根据2020年7月23日提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的文件。
注册号码333-239971
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
生效前的第1号修正案
至
表格F-1
注册声明
在……下面
1933年证券法
BioNTech SE
(注册人的确切姓名 如其章程所规定)
不适用
(注册人姓名英文译本)
德意志联邦共和国 | 2836 | 98-151-1032 | ||
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
(主要标准工业 分类代码编号) |
(税务局雇主 识别号码) | ||
Ugur Sahin教授,医学博士。 An der Goldgrube 12 D-55131 Mainz 德国 电话:+496131-9084-0 (注册人主要执行办公室的地址,包括邮政编码和电话号码,包括区号) |
BioNTech美国公司
伊利大街40号,110套房
马萨诸塞州剑桥02139
+1 (617) 337-4701
(服务代理的名称、地址(包括邮政编码)和电话号码(包括区号))
复制到:
保罗·克莱登 布莱恩·K·罗森茨韦格 马修·T·盖尔(Matthew T.Gehl) Covington&Burling LLP 265股 伦敦WC2R 1BH 英国 +44 20 7067 2000 |
约亨·迪塞尔霍斯特(Jochen Dieselhorst) 彼得·韦尔斯蒂根(Peter Versteegen) Freshfield Bruckhaus Deringer LLP 呼和浩特布莱辰7号 20354 汉堡 德国 +49 40 36 90 60 |
卡贾·考拉莫(Katja Kaulamo) 斯卡登,阿普斯,斯莱特 Meagher&Flom LLP TaunusTurm Taunustor 1 60310美因河畔法兰克福 德国 +49 69 74 22 00 |
迪安娜·柯克帕特里克 牙生·克什瓦尔加 Davis Polk&Wardwell LLP 列克星敦大道450号 纽约, 纽约10017 +1 (212) 450-4000 |
建议向公众销售的大概开始日期:在本注册声明生效日期后尽快向公众出售 。
如果根据1933年证券法规则415 ,本表格中注册的任何证券将以延迟或连续方式发售,请选中以下复选框。
如果根据证券法下的规则462(B)提交此表格是为了注册发行的额外证券 ,请选中以下框,并列出同一发行的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐
如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订,请选中以下框并列出同一产品的较早生效注册表的 证券法注册表编号。☐
如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订,请选中以下框,并列出同一产品的较早生效注册表的证券法注册表编号 。☐
用复选标记表示注册人是否为1933年证券法规则405中定义的新兴成长型公司。
新兴成长型公司
如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表,请用复选标记表示注册人是否已 选择不使用延长的过渡期来遵守任何新的或修订的财务会计准则 根据证券法第7(A)(2)(B)条提供。☐
新的或修订的财务会计准则一词是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后对其会计准则编码 发布的任何更新。
注册费的计算
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每一级的标题 证券须予注册(1) |
总额为 被注册(2) |
拟议数 极大值 供奉 |
拟议数 极大值 发行价(2)(3) |
金额 注册费(5) | ||||
普通股,每股无面值 |
7,505,596 | $93.00 | $698,020,428 | $90,604 | ||||
认购普通股的权利 |
| | | (4) | ||||
总计 |
| | $698,020,428 | $90,604 | ||||
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(1) | 所有普通股将由美国存托股份(ADS)代表,每股ADS代表一股 普通股。在此登记的普通股存入时可发行的美国存托凭证根据F-6表格中的单独登记声明进行登记(文件 第333-233898号)。 |
(2) | 包括普通股、普通股认购权和美国存托凭证认购权。 |
(3) | 根据修订的1933年证券法或证券法下的第457(G)条,以认购价为基础。 |
(4) | 认购权是在没有对价的情况下发行的。根据证券法第457(G)条的规定,不需要就本协议提供的认购权支付单独的注册费。 |
(5) | 与本登记声明有关的登记费为70,607美元。兹额外支付 美元19997美元。 |
注册人 特此修改本注册声明的生效日期,以推迟其生效日期,直至注册人提交进一步的修正案,明确规定本注册声明此后将根据修订后的1933年证券法第8(A)条生效,或直至注册声明于委员会根据该第8(A)条决定的日期生效。
解释性注释
本注册声明涉及向我们的普通股股东和美国存托股份(ADS)持有者(代表我们的普通股)进行的配股发行,我们称之为配股发行。配股发行是全球发售的一部分,全球发售将包括(I)配股发售和(Ii)确定承诺包销发售,或 包销发售。根据德国法律,如果一家公司从某些现有股东那里获得了具有约束力的、不可撤销的协议,即不转让或行使将在未来配股中授予的权利,则该公司被允许在配股之前或之后尝试 出售此类权利所代表的新股。基于不转让或行使吾等从若干普通股持有人(占吾等已发行普通股(包括由美国存托凭证代表的普通股) 74.83%)取得的权利的具约束力的不可撤销协议,吾等于本注册书所登记的供股开始前根据另一份注册声明及招股说明书进行包销发售 。
承销产品中设定的公开价格是权利 产品的认购价。截至各自普通股记录日期的股东和ADS持有人以及尚未同意放弃行使权利的代表我们普通股的美国存托凭证(ADS)将有机会在配股中 按认购价认购最多1,889,189股新普通股或新美国存托凭证(相当于我们已发行普通股的约0.81%)。在包销发售中购买的美国存托凭证无权获得在供股中认购普通股或美国存托凭证的权利。因此,本公司可于全球发售中出售最多7,389,189股普通股(包括由新美国存托凭证代表的新普通股)。
配股最多7,505,596股普通股,包括以美国存托股份为代表的普通股
我们向普通股东提供认购新普通股的权利,并通过纽约梅隆银行、我们的托管人和ADS 权利代理向美国存托股份(ADS)持有人提供根据供股或供股认购新ADS的不可转让权利。若干普通 股东已不可撤销地同意在本次发售中不转让或行使其购买总计5,616,407股普通股的权利,代表我们普通股的5,500,000股新美国存托凭证以承销 公开发售或包销发售的方式发售,价格与本次供股中发售的新普通股和新美国存托凭证相同。因此,我们预计在供股中发行最多1,889,189股新普通股,包括以美国存托凭证为代表的 股普通股。每一股新的ADS代表一股新的普通股,每股没有面值。这些美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场上市,代码是BNTX。2020年7月22日,纳斯达克全球精选市场上美国存托凭证的最新报告售价为104.12美元/ADS。我们的普通股没有在任何国家的证券市场或交易所上市。
向美国存托凭证持有人提供
美国存托凭证持有者将 在下午5:00收到每一个已登记ADS的ADS版权。(纽约市时间)2020年7月24日。31 ADS权利持有人将有权以每ADS 93美元的价格认购和购买一个新的ADS。 要认购新的美国存托凭证,ADS权利持有人必须向纽约梅隆银行支付该认购价。部分美国存托凭证将不会发行。ADS转播权将于上午12:01到期。(纽约时间)2020年8月14日。请参阅向美国存托凭证持有人提供的配股说明。
向普通股持有人要约
普通股持有者将在晚上11点59分之后的一分钟内,以每股登记在册的普通股换取一股普通股权利。(德国美因茨 时间)2020年7月29日。31股普通股将使此类权利的持有人有权认购和购买一股新普通股,认购价为每股新普通股80.32欧元,相当于每股新ADS的 美元价格,根据2020年7月22日的有效汇率换算。或者,普通股持有者可以改为支付每股新普通股93美元,这是每股新ADS的美元价格。不会发行 股零碎普通股。认购新普通股的权利将在晚上11点59分后一分钟到期。(德国美因茨时间)2020年8月14日。请参阅向 普通股持有人提供配股的说明。
全球服务
如本招股说明书所述,供股和包销发售是最多7,505,596股普通股(包括由美国存托凭证代表的普通股 )的单一全球发售的一部分。
投资我们的普通股和代表我们普通股的美国存托凭证涉及高度风险。请参阅本招股说明书第22页开始的风险因素。
我们是一家新兴的成长型公司,也是一家根据美国联邦证券法定义的外国私人发行人,因此,我们有资格 降低上市公司的披露要求。有关更多信息,请参阅招股说明书摘要和作为新兴成长型公司和外国私人发行商的影响。
美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券,也没有确定本 招股说明书是否真实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。
配股中的普通股和美国存托凭证预计将于2020年8月27日左右交付。
经销商经理
摩根大通 |
美国银行证券 |
贝伦伯格 |
日期为2020年7月23日的招股说明书
目录
关于这份招股说明书 |
i | |||
关于全球产品的信息 |
i | |||
财务资料的列报 |
i | |||
商标、服务标记和商号 |
II | |||
市场和行业数据 |
II | |||
招股说明书摘要 |
1 | |||
危险因素 |
22 | |||
有关前瞻性陈述的警示说明 |
31 | |||
收益的使用 |
33 | |||
股利政策 |
35 | |||
大写 |
36 | |||
稀释 |
38 | |||
选定的合并财务数据 |
40 | |||
未经审计的备考浓缩合并财务信息 |
42 | |||
生意场 |
49 | |||
主要股东 |
186 | |||
股本及公司章程说明(SATZUNG) |
189 | |||
配股说明 |
204 | |||
美国存托股份说明 |
210 | |||
有资格在未来出售的股份和美国存托凭证 |
218 | |||
征税 |
220 | |||
配送计划 |
233 | |||
全球发售的费用 |
237 | |||
法律事务 |
238 | |||
专家 |
238 | |||
法律程序文件的送达及法律责任的强制执行 |
238 | |||
在那里您可以找到更多信息 |
240 | |||
以引用方式并入某些资料 |
241 |
我们、交易商经理和认购代理均未授权任何人向您提供与本招股说明书、本招股说明书的任何修订或补充、或我们授权向您交付或提供的任何免费书面招股说明书中包含的信息不同的 信息。我们经销商经理和 订阅代理均不对他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性负责或提供任何其他信息。我们授予认购普通股和美国存托凭证的权利,并仅在允许要约和销售的 司法管辖区出售普通股和美国存托凭证。本招股说明书中包含的信息仅截至本招股说明书封面上的日期为准确,无论本招股说明书的交付时间或任何普通 股票或美国存托凭证的出售情况如何。我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能自本招股说明书封面上的日期起发生变化。
对于美国以外的投资者:我们、交易商经理和认购代理均未采取任何行动,允许 在除美国以外的任何司法管辖区发行或持有或分发本招股说明书。获得本招股说明书的美国境外人士必须通知 自己,并遵守与发行代表本公司普通股的普通股和美国存托凭证以及将本招股说明书分发到美国境外有关的任何限制。特别是,ADS权利不得 由或代表位于欧洲经济区且不是欧盟招股说明书条例(条例(EU)2017/1129)中定义的合格投资者的任何人或欧盟合格投资者行使。通过签署ADS 认购表,您将确认如果您或您代理的受益所有人是或位于欧洲经济区或居住在欧洲经济区,您就是或它是欧盟合格投资者。
本文第1页开始的招股说明书摘要重点介绍了 本招股说明书中其他部分包含的信息,并不包含您在做出投资决策时应考虑的所有信息。在决定投资我们的普通股或美国存托凭证之前,您应仔细阅读整个 招股说明书,包括本招股说明书中的风险因素部分和业务部分,以及风险因素、业务部分和管理层对 财务状况和经营结果的讨论和分析,以及我们的合并财务报表和相关注释,这些报表以20-F和6-K表格的形式并入本文作为参考 。你亦应阅读以引用方式并入注册说明书的其他文件,而本招股说明书是注册说明书的一部分。查看哪里可以找到更多信息。
关于这份招股说明书
除非另有说明或上下文另有要求,否则本招股说明书中提及的术语BioNTech、The The Company、?We、?us?和?都是指BioNTech SE和我们的全资子公司。
关于全球服务
本招股说明书涉及向我们的普通股东和代表我们普通股的 美国存托股份(ADS)持有者进行的供股,我们称之为供股。配股发行是全球发售的一部分,全球发售包括(I)配股发售和(Ii)确定承诺 包销发售或包销发售。根据德国法律,如果一家公司从某些现有股东那里获得了具有约束力的、不可撤销的协议,即不转让或行使将在未来配股中授予的权利, 公司可以在配股之前或之后尝试出售这些权利所代表的股份。基于不转让或行使吾等 普通股(占本公司已发行普通股(包括美国存托凭证代表的普通股)74.83%)某些持有人的权利的具约束力的不可撤销协议,吾等于 供股开始前根据另一份注册声明及招股说明书进行包销发售。
在包销发行中设定的公开价格是配股发行的认购价。于本公司普通股及代表本公司普通股的美国存托凭证的股东 及ADS持有人(截至各自记录日期),尚未同意放弃行使其权利者,将有机会在供股中按认购价认购最多 1,889,189股新普通股或新美国存托凭证(约占我们已发行普通股的0.81%)。在包销发售中购买的美国存托凭证无权获得认购配股中普通股或美国存托凭证的权利。因此,本公司于全球发售中最多可出售7,389,189股普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)。
财务资料的列报
本招股说明书包括来自我们截至2019年12月31日和2018年12月31日以及截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的经审计综合财务报表的财务信息,这些财务信息是根据国际会计准则委员会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的,这些准则在 某些重大方面与美国公认会计准则(U.S.GAAP)不同,并通过引用并入本文。它还包括来自我们截至2020年3月31日以及截至2020年和2019年3月31日的三个月的未经审计的中期简明综合财务报表的财务信息,这些财务信息是按照与经审计的财务报表相同的基础编制的,并通过引用并入本文。
我们的财务信息是用欧元表示的。为了方便读者,我们将部分财经信息翻译成 美元。除非另有说明,否则这些换算是按照纽约联邦储备银行2020年5月29日中午买入汇率1澳元至1.1107美元的汇率进行的。此类美元金额不一定代表在指定日期兑换欧元时实际购买的美元金额 。本招股说明书中提及的所有?$?表示美元,所有提及的?表示欧元,以及本招股说明书中提及的所有 提及的?k$和?k?分别指数千美元和数千欧元。?
我们对这份招股说明书中的一些数字进行了四舍五入的调整。因此,在某些 表中显示为总计的数字可能不是其前面数字的精确算术聚合。
i
商标、服务标记和商号
BioNTech SE徽标,FixVac®, RiboMab®,核细胞因子®,MammaTyper®,侦察®和NEO-STIM本招股说明书中出现的BioNTech的其他商标或服务标志均为公司财产。仅为方便起见,本招股说明书中提及的某些商标、服务标记、徽标和商号不含®和但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们或适用许可人 对这些商标、服务标记和商号的权利。本招股说明书包含其他公司的其他商标、服务标志和商号。据我们所知,本招股说明书中出现的所有商标、服务标志和商号均为其各自所有者的 财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、服务标记、版权或商号来暗示我们与任何其他公司的关系,或暗示任何其他公司对我们的支持或赞助。
市场和行业数据
本招股说明书包含行业、市场和竞争地位数据,这些数据基于行业出版物和第三方进行的研究,以及我们自己的内部评估和研究。这些行业出版物和第三方研究一般声明,它们包含的信息是从被认为可靠的来源获得的,尽管它们不保证 此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些出版物和第三方研究都是可靠的,但我们没有独立核实从这些第三方来源获得的市场和行业数据。 从这些来源获得的预测和其他前瞻性信息与本招股说明书中包含的其他前瞻性陈述受到相同的限制和不确定性。这些预测和前瞻性 由于各种因素(包括风险因素中描述的因素)而受到不确定性和风险的影响。这些因素和其他因素可能会导致结果与我们的预测或估计中或独立第三方的预测或估计中表达的结果大不相同 。虽然我们相信我们的内部研究是可靠的,我们对市场和行业的定义是适当的,但这些研究或这些定义都没有得到任何独立消息来源的核实。
II
招股说明书摘要
本摘要重点介绍了本招股说明书和我们在此引用的文档中包含的精选信息 。此摘要并不包含您在做出投资决策之前应考虑的所有信息。您应该仔细阅读整个招股说明书,特别是投资于我们的普通股和代表我们普通股的美国存托凭证(ADS)的风险,见 风险因素从第23页开始以及我们的合并财务报表和合并财务报表的附注,以及通过引用并入本招股说明书中的其他信息 。
概述
BioNTech成立于2008年,我们深知每个癌症患者的肿瘤都是独一无二的,为了有效应对这一挑战,我们必须为每个患者创造个性化的治疗方法。为了实现这一愿景,我们结合了几十年来在免疫学方面的开创性研究、尖端的治疗平台以及一套患者概况和生物信息学工具,以开发癌症和其他疾病的免疫疗法。我们利用强大的新治疗机制,利用多种生物靶点,利用每个患者免疫系统的力量,解决每个患者潜在疾病的独特 分子特征。我们广泛的免疫治疗技术和专业知识也使我们能够开发治疗方法来应对一系列罕见和传染性疾病,我们最近迅速动员了这些技术,以应对新冠肺炎大流行。我们相信,我们在开发和商业化下一代免疫疗法方面具有得天独厚的优势,有可能显著改善患者的临床结果 ,并开启个性化药物的新时代。
我们对肿瘤学治疗发展的方法是基于癌症异质性的关键驱动因素。癌症和免疫系统之间的相互作用是由各种宿主、肿瘤和环境因素决定的。患者间异质性的这些来源之间的复杂相互作用既影响病程,也决定了最合适的治疗选择。
1
利用我们在免疫学领域的专业知识,我们和我们的合作者已经推进了20多种候选产品的开发 管道,其中12种已经进入了13项正在进行的临床试验。我们最先进的项目集中在肿瘤学上,到目前为止,我们已经治疗了17种肿瘤类型的500多名患者。在我们的第一阶段试验中,我们 观察到接受BNT111治疗的90%以上的晚期黑色素瘤患者出现了单剂抗原特异性免疫反应,BNT111是我们的FixVac平台提供的全资领先的现成免疫治疗候选产品。此外,我们还观察到接受BNT121(RO7198457(BNT122)的前身)治疗的患者的单剂抗原特异性免疫反应。BNT121是我们与Genentech,Inc.或Genentech共同开发的iNeST平台的领先个性化新抗原特异性免疫治疗产品候选产品。对于这两种候选产品,我们还观察到在单一治疗和检查点联合治疗设置下,肿瘤体积持续减少,包括客观反应。
我们相信,我们的技术和专业知识可广泛应用于多个治疗领域,例如传染病和罕见的 疾病。2020年4月,我们为我们的BNT162疫苗计划启动了一项首个人类临床试验计划,以预防新冠肺炎,该计划包括基于三种不同mRNA格式的四种候选疫苗变体。我们正在与辉瑞公司(Pfizer Inc.)在全球(不包括中国)以及中国上海复星医药(集团)有限公司(Fosun Pharma)共同开发BNT162。我们发起了BNT162计划
2
在2020年1月下旬,为应对全球新冠肺炎大流行,并在临床前研究之后和启动研究计划后大约三个月内启动了人体试验 。我们快速设计和测试多种疫苗变体的能力充分利用了我们在mRNA疫苗方面的丰富经验和我们之前在传染病领域的临床前工作。
我们的候选免疫疗法产品涵盖四个不同的药物类别:
| 信使核糖核酸治疗学。我们已经开发了多种专有形式和配方的信使核糖核酸或mRNA,将遗传信息传递给细胞,在细胞中它被用来表达蛋白质以达到治疗效果。 |
| 细胞疗法。我们正在开发一系列细胞疗法,包括CAR-T细胞、基于新抗原的T细胞疗法和TCR疗法,在这些疗法中,患者的T细胞被修饰或启动以靶向癌症特异性抗原。 |
| 抗体。我们正在开发下一代抗体,包括双特异性抗体,旨在针对免疫检查点和新的癌症抗原。 |
| 小分子免疫调节剂。我们使用小分子通过诱导特定和离散的免疫调节模式来增强其他药物类别的活性。 |
我们的方法
在肿瘤学方面,我们专注于为癌症患者提供个性化免疫治疗的承诺。我们相信,我们可以通过应用以下原则来实现这一点 :
| 通过利用多种药物类别和解决多种 互补免疫途径来充分利用免疫系统的潜力。 |
| 扩大从癌症免疫治疗中受益的患者的范围。 |
| 通过开发和设计高效、精确和靶向特异的候选药物(无论是现成的还是个性化的免疫疗法)来提高治疗成功率。 |
| 通过解决个体间差异和癌症异质性,专注于治疗方法。 |
同样,在传染病方面,我们正在部署我们的全套技术和免疫治疗知识 ,以开发针对新冠肺炎等新兴传染病的信使核糖核酸疫苗,其设计方式比传统疫苗开发更快、更容易扩展,结构也更灵活。
3
我们以患者为中心的方法首先利用目标 识别引擎进行分析和诊断。该引擎结合了下一代测序、基因组学、生物信息学、机器学习和人工智能,以(A)识别感兴趣的基因靶标,(B)表征这些靶标的功能相关性 (即,提高针对或通过靶标的免疫反应的能力),以及(C)展示它们的可药性。从我们成立以来,我们一直在开发将确定的目标与最佳个性化治疗方法相匹配所需的新技术。我们以病人为中心的模式如下所示。
4
我们的管道
我们正在推进从我们的四个药物类别派生的深入而广泛的候选产品组合。
5
我们相信,我们技术的广度使我们能够以一种 协调的、潜在的协同作用的方式结合行动模式,以比目前现有疗法更有效的方式治疗癌症。例如,通过将我们的CAR-T细胞开发与我们FixVac平台上基于 的CARVac底漆相结合,我们充分利用了产品组合中的协同效应。我们进一步相信,我们以患者为中心的方法和我们广泛的、潜在协同的药物平台组合使我们处于肿瘤学向个性化免疫疗法的范式转变的前沿,并使 我们能够潜在地解决更大比例的癌症患者,如下所示:
我们已经与七家制药合作伙伴建立了合作关系,其中包括Genentech、赛诺菲(Sanofi)、赛诺菲(Sanofi)、Genmab A/S或Genmab、Genevant Sciences GmbH、Genevant AG、拜耳(Bayer AG)、拜耳(Pfizer Inc.)或辉瑞(Pfizer)以及上海复星制药(集团)有限公司(Fosun Pharmtics(Group)Co.,Ltd.),以提升我们的科研开发能力并提供资金,其中大部分已此外,我们还与宾夕法尼亚大学(University Of Pennsylvania)和美因茨大学(Translationale Onkologie an der Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg University Mainz gemeinnützige GmbH)的翻译肿瘤学建立了研究合作关系(Translationale Onkologie an der Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg Universityät Mainz gemeinnützige GmbH,简称TRON)。我们完全拥有或保留对我们所有临床阶段项目的重大权利, 形式为在某些市场与我们的合作者分享全球利润和共同商业化权利,或支付高额版税和里程碑费用。
我们开发、控制和优化候选产品制造的能力是核心战略支柱和竞争优势, 尤其适用于我们的个性化mRNA候选产品。我们在德国经营着三家经过GMP认证的制造工厂,为我们自己的流水线和外部客户生产mRNA疗法和工程细胞疗法。 我们在德国经营着三家获得GMP认证的制造工厂,为我们自己的流水线和外部客户生产mRNA疗法和工程细胞疗法。我们在德国经营着第四家制造工厂,我们在那里生产定制肽,以支持我们广泛的免疫监测活动,这对我们的开发计划至关重要。此外,我们还与西门子股份公司(Siemens AG)合作,开发高效的半自动流程,按需生产我们的个性化mRNA免疫疗法。
我们的团队由免疫学和肿瘤学领域的先驱和企业家组成,他们在新的、前瞻性的治疗应用方面拥有领先的尖端技术 的经验,以便
6
抓住新机遇。我们的每一位科学创始人都有超过25年的经验来描述癌症的分子特征,并发现有效的高精度免疫疗法。 他们正在将这些知识结合在一起,开发高度个性化的治疗方法,以针对特定的癌症和其他疾病的患者。我们的联合创始人,首席执行官Ugur Sahin教授,医学博士和监事会成员Christoph Huber教授,医学博士,以及我们的首席医疗官,医学博士,在免疫学和肿瘤学领域发表了广泛的文章,并被公认为各自学科的思想领袖。
最新发展动态
2020年6月30日初步财务结果
截至2020年6月30日,我们的现金和现金等价物为5.73亿欧元 (6.364亿美元)。截至2020年6月30日的现金和现金等价物是初步的、未经审计的,有待完成,可能与截至2020年6月30日的三个月未经审计的中期财务报表中反映的情况不同。我们截至2020年6月30日止三个月及六个月之未经审核中期简明综合财务报表,将不会在供股普通股行权期或ADS行权期 结束前向阁下提供。
除了截至2020年6月30日的5.73亿欧元(6.364亿美元)现金和现金等价物外,我们预计还将收到2.239亿欧元(2.51亿美元,按当时德国央行公布的汇率折算)(德意志联邦银行)作为2020年6月私募的收益 ,预计将于2020年8月结算。
辉瑞新冠肺炎合作
2020年4月9日,我们宣布我们和辉瑞公司达成了一项合作协议,共同开发我们潜在的一流新冠肺炎mRNA疫苗计划,BNT162,旨在预防新冠肺炎。根据协议条款,辉瑞同意支付1.85亿美元的预付款,包括1.039亿欧元(1.13亿美元)的股权投资(1.13亿美元,按德国中央银行(BC.N:行情)公布的当时有效汇率折算).德意志联邦银行)),2020年4月下旬收到,现金付款6550万欧元(7200万美元,按德国中央银行公布的当时有效汇率折算),以及现金付款6550万欧元(7200万美元,折算为德国中央银行公布的当时有效汇率)(德意志联邦银行)),于2020年5月收到。发行了2,377,446股普通股,票面金额 为2,377,446股,已在商业登记簿上登记(处理程序寄存器)截至2020年5月5日。我们有资格获得未来高达5.63亿美元的里程碑付款,潜在总对价为7.48亿美元 亿美元。辉瑞和我们将平分开发成本。最初,辉瑞将为100%的开发成本提供资金,如果达到基于成功的里程碑,我们将偿还辉瑞50%的费用,或者如果获得批准,我们将用疫苗商业化产生的收益 偿还辉瑞50%的费用。如果疫苗项目不成功或没有产生足够的收益,我们将不需要偿还我们所产生的50%的研发成本。
我们和辉瑞公司正在联合进行四种新冠肺炎候选疫苗变种的临床试验,最初是在美国和欧洲 跨多个地点。2020年4月下旬,我们和辉瑞公司宣布,德国监管机构Paul-Ehrlich-Institut批准了1/2期临床试验,我们的1/2期临床试验的第一批队列中的第一批患者随后不久就开始服药。2020年5月初,辉瑞和我们在美国启动了BNT162的临床试验,不久之后,第一批参与者接受了剂量治疗。2020年7月13日,我们 和辉瑞公司宣布,我们的BNT162b1和BNT162b2候选疫苗变种获得了FDA的快速通道称号。在临床开发阶段,我们和我们的合作伙伴将从我们在欧洲的GMP认证的mRNA生产设施提供疫苗的临床供应。我们和辉瑞公司正在共同努力扩大面临风险的制造能力,以提供全球供应,以应对大流行。如果候选疫苗获得批准,我们和辉瑞公司还将共同努力将疫苗商业化。
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全球(不包括中国,这是我们与复星医药的合作范围)。如果候选疫苗获得批准,我们和辉瑞预计到2020年底将生产1亿剂,到2021年底可能超过13亿剂。
2020年7月20日,我们宣布我们与辉瑞就与英国的供应协议签订了 具有约束力的条款说明书。根据条款说明书,如果获得批准,我们和辉瑞公司预计将向英国供应3000万剂BNT162。根据具有约束力的条款说明书的条款,我们和辉瑞 有资格在签署最终供应协议后获得每剂可全额退款的预付款。预付款将被视为合同数量BNT162的总费用的预付款,合同价格的剩余部分将在合同剂量交付时支付。
2020年7月22日,我们宣布, 美国政府已同意购买1亿剂BNT162的首批订单,并有权从我们和辉瑞购买至多5亿剂额外的BNT162。根据FDA的授权或批准,美国政府将在收到第一批1亿剂疫苗后支付19.5亿美元。
我们还在与其他政府和 政府机构就建立BNT162供应协议(如果获得批准)进行后期谈判。我们预计,我们和辉瑞最早将于2020年和2021年签订进一步的具有约束力和非约束性的协议,以提供额外剂量的BNT162。 某些协议还可能提供在特定情况下购买额外剂量的选择权。
2020年7月BNT162数据公告
2020年7月1日,我们和辉瑞公司宣布了我们正在进行的BNT162b1在美国的1/2期试验的初步数据。 这项随机、安慰剂对照、观察者盲法研究的初始部分是评估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我们BNT162计划的四种候选疫苗变体之一,正在开发中,在45名年龄在18至55岁的健康成年人中使用。
参与者接受了相隔21天的两剂安慰剂,即10微克或30微克的BNT162b1,或单剂100微克的候选疫苗。由于有较强的疫苗强化作用,中和滴度在接种后第28天的第2次10µg或30µg后7d最高。在10µg和30µg剂量水平下,中和GMT分别为168和267,相当于在38份感染患者的血清中观察到的94的中和GMT的1.8倍和2.8倍SARS-CoV-2。
在所有24名接受BNT162b1 10µg和30µg两次免疫的受试者中,在免疫后第7天的第28天,分别接种4813和27872单位/ml的GMC后,观察到RBD结合IgG浓度的升高。在38份来自感染者的血清中,这些浓度分别是602单位/毫升GMC的8倍和46.3倍 SARS-CoV-2。
在单次注射后第21天,接受100µg BNT162b1的12名受试者的RBD结合IgG GMC为1778个单位/ml,SARS-CoV中和GMT为33,分别是恢复期血清组GMC和GMT的3倍和0.35倍。
在10µg或 30µg剂量水平下,第二次注射后的不良反应(包括低烧)比第一次注射后更常见。在剂量2之后,接受10µg BNT162b1的参与者中有8.3%和接受30µg BNT162b1的参与者中有75.0%的人报告发烧38.0°C。注射10µg和30µg BNT162b1后的局部反应和全身事件是剂量依赖性的,通常是轻度到中度的,并且是短暂的。最常见的局部反应是注射部位疼痛,除12例中的1例外,均为轻度至中度。
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接受100微克剂量的受试者,这是严重的。没有严重不良反应的报道。考虑到在单次100µg剂量后出现局部反应和全身事件的受试者数量较多,且免疫原性与30µg剂量水平相比没有显著增加,100µg组的12名参与者没有接受第二次剂量。
2020年7月20日,我们和辉瑞公司宣布了我们正在进行的德国BNT162b1 1/2期试验的初步数据。这项 开放、非随机、非安慰剂对照研究的初始部分是评估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我们BNT162计划中正在开发的四种候选疫苗变体之一,在60名年龄在18至55岁之间的健康成年人中,BNT162b1是正在开发的四种候选疫苗变体之一。我们报告的初步数据来自12名受试者,他们分别接受了1微克、10微克、30微克和50微克的两次剂量(除了10微克和50微克中各有一人因非研究药物相关原因而停用外),以及12名受试者接受了60微克的单次剂量。参与者接受的两次剂量 相隔21天。
36名受试者中有34人分别接种了10µg、30µg、 或50µg剂量的BNT162b1疫苗,观察到RBD特异性CD4+T细胞反应。除最低剂量水平的两个例外外,所有受试者都有RBD特异性CD4+T细胞的细胞因子谱,显示这些细胞具有TH1显性谱。虽然不同个体的记忆反应程度不同,但CD4+T细胞对RBD反应最强的参与者在巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、流感病毒和破伤风类毒素衍生的免疫优势肽板刺激下,在同一参与者中观察到的记忆反应是相同参与者的10倍以上。RBD特异性CD4+T细胞反应的强度与RBD结合IgG和SARS-CoV-2中和抗体滴度。在疫苗诱导的CD8+T细胞反应中,在36名参与者中有29人观察到,大多数参与者都有强烈的反应,与同一参与者对CMV、EBV、流感病毒和破伤风类毒素的记忆反应相当。RBD特异性CD8+T细胞反应的强度与疫苗诱导的CD4+T细胞反应呈正相关,但与SARS-CoV-2中和抗体滴度。此外,尽管接种1微克BNT162b1的免疫原率较低(8名参与者中有6名),但在一些参与者中,疫苗诱导的CD4+和CD8+T细胞的数量几乎与50µg BNT162b1的水平一样高。
高程SARS-CoV-2 在第21天观察到RBD结合IgG浓度,相应的GMC从265个单位/毫升到1,672个单位/毫升。在第二次注射后7天的第29天,与RBD结合的IgG GMCs从2015个单位/ml到25,006个单位/ml。在第43天,与RBD结合的IgG GMCs从3920个单位/ml到18,289个单位/ml。这些浓度 是38名感染者一组血清中602个单位/ml的GMC的6.5-30.4倍 SARS-CoV-2。在第29天,SARS-CoV-2中和GMT达到36(1µg剂量)、158 (10µg剂量)、308(30µg剂量)和578(50µg剂量),而恢复期血清组观察到94个中和GMT。在第43天,SARS-CoV-2 中和GMT达到0.7倍(1微克剂量)至3.2倍(50微克剂量)SARS-CoV-2感染恢复期的人血清。此外,在假病毒中和试验中,接种疫苗的受试者的血清在16个小组中显示出广泛的中和活性。SARS-CoV-2公开提供的RBD变体SARS-CoV-2序列,并对抗 新显性的D614G菌株。总之,BNT162b1在我们的德国临床试验中引起的抗体反应在很大程度上反映了我们在美国临床试验中观察到的抗体反应。
在10µg、30µg和50µg剂量水平下,某些不良反应,包括低烧,在第二次注射后比第一次注射后更常见。在第二次注射后,分别接受10µg、30µg和50µg剂量的参与者中,分别有25.0%、25.0%和33.3%的人报告发烧至少38.0摄氏度。注射10µg、30µg和50µg BNT162b1后的局部反应和全身反应是剂量依赖性的,一般是轻度到中度和一过性的,偶尔会出现流感样 症状和注射部位反应的严重事件(3级)。最常见的局部反应是注射部位疼痛,轻度到中度,除了接受60微克剂量的12名受试者中的一名,这是严重的。没有报告严重的不良事件,也没有因疫苗相关的不良事件而停药。基座
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关于50微克增强剂量后报告的不良反应,最初接受60微克剂量的参与者没有接受第二次60微克剂量。
有关这些初步结果的更多信息,请查看我们于2020年7月1日和2020年7月20日提交给证券交易委员会的Form 6-K报告 ,并将其并入本文作为参考。
根据迄今观察到的临床前和临床数据 ,我们和辉瑞已决定将我们的BNT162开发计划推进到2b/3阶段试验,预计将于2020年7月下旬开始,这取决于 适当监管机构的投入和批准。对于初始阶段2b/3试验,我们打算选择BNT162b1或BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候选疫苗都获得了FDA的快速通道状态。由于BNT162b2候选药物的临床评估比BNT162b1晚几周开始,目前只有BNT162b2候选药物的初步临床数据可用。用10微克BNT162b2免疫18-55岁的受试者所获得的一组数据表明,BNT162b2能引起与BNT162b1相似的病毒中和抗体反应。初步观察结果有待进一步的数据收集和分析。对依赖剂量的免疫反应和安全性的评估以及对T细胞反应的分析目前尚待解决。根据预计将在未来几天收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多数据,以及FDA的投入,我们打算选择一名主要候选者进行2b/3期试验。我们和辉瑞公司目前希望在此次上市结束前通知FDA我们选择了BNT162候选变种。根据我们在美国和德国正在进行的BNT162b1 1/2期试验的临床数据,BNT162b1似乎是进入2b/3期试验的可行变种。然而,鉴于有关BNT162b2的更多信息将在未来几天内提供, 我们和辉瑞计划根据多个因素(包括总体观察到的安全性)对最终候选方案做出最终决定, 每个候选疫苗在不同剂量水平下的耐受性和免疫原性概况,完整的免疫原性数据集,以及FDA对为每个候选疫苗收集的数据的反馈。如果我们最终推进BNT162b2变体,这将是因为,根据我们在选择时获得的全部临床前数据和临床数据以及上述其他因素的科学判断,BNT162b2变体在临床和商业成功方面具有更好的潜力。在我们获得FDA批准开始2b/3期临床试验之前,我们不打算透露选择了哪种BNT162变体 ,在我们做出选择之前,我们可能不会公布任何关于BNT162b2变体的数据。
2020年6月iNeST数据更新
2020年6月,我们公布了我们的RO7198457(BNT122)1期多实体肿瘤单一疗法剂量发现队列的数据,其中观察到RO7198457(BNT122)具有可控的安全性,并在低和中等突变负荷肿瘤类型的患者中诱导了强烈的新抗原特异性免疫反应。这项数据涉及31名患者,这些患者的剂量从25-100µg不等。最常见的肿瘤类型是HR+/HER2+乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌,以前的治疗中位数为5行(范围1-17)。通过免疫组织化学检测,大多数入选的患者肿瘤中PD-L1的表达水平较低(在接受RO7198457(BNT122)作为单一治疗的患者中,约86%的患者检测到97%的体外T细胞反应患者。对MHC多聚体的分析显示,在外周血中诱导了高达5.3%的具有效应记忆表型的新表位特异性CD8T细胞。在治疗后的肿瘤活检组织中检测到RO7198457(BNT122)诱导的抗多种新抗原的T细胞。在26名接受过至少一次肿瘤治疗的患者中
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评估,1例胃癌和转移性肝病变患者在1.5年后(3.8%)获得持续的最佳应答,且仍在研究中,12例患者(46.2%)病情稳定。
同样在2020年6月,我们公布了132名患者的数据,这些患者登记在队列中,剂量从15µg到50µg的RO7198457(BNT122)和1200 mg的阿替唑单抗联合使用。入选的最常见的肿瘤类型是非小细胞肺癌(NSCLC),三阴性乳腺癌,或TNBC,黑色素瘤和结肠癌,中位数为以前治疗的3行 (范围1-11)。通过免疫组织化学检测,大多数入选的患者肿瘤中PD-L1表达水平较低(63例患者中有46例(73%)外周血中观察到93%的体外T细胞反应。在外周血中观察到高达5.7%的MHC 多聚体染色的具有效应记忆表型的CD8+T细胞的诱导。在治疗后的肿瘤活检组织中检测到RO7198457(BNT122)诱导的抗多种新抗原的T细胞。在108例至少接受一次肿瘤评估的患者中,1例完全缓解(0.9%),8例部分缓解(7.4%),53例病情稳定(49.1%)。
基于我们对BNT121作为转移性黑色素瘤患者手术辅助治疗的研究数据,我们认为RO7198457(BNT122)可能非常适合于控制肿瘤负担较低的患者的转移性复发。此外,RO7198457(BNT122)作为一种单一疗法,与阿替唑单抗联合使用,迄今已被观察到具有可控的安全性,并能诱导显著水平的新抗原特异性免疫反应,即使在晚期、大量预治疗的患者中也是如此。因此,我们和我们的合作者Genentech打算在2020年下半年启动另外两个随机2期试验,在早期和佐剂期非小细胞肺癌和结直肠癌中进行,我们认为RO7198457(BNT122)的作用机制最适合这些试验。我们还在继续研究RO7198457(BNT122)与培溴利珠单抗联合治疗一线黑色素瘤的第二阶段试验。
2020年6月私募
2020年6月29日,我们宣布与淡马锡资本管理有限公司(Temasek Capital Management Pte)相关基金签署私募投资协议。有限公司,或淡马锡, 和另一个经认可的投资者,我们称之为2020年6月私募。2020年6月的私募规模约为1.239亿欧元(1.389亿美元,按德国央行(BR)公布的当时有效汇率计算)。德意志联邦银行)普通股和1.121亿澳元(1.121亿美元,按德国央行公布的当时有效汇率计算)和1.121亿澳元(合1.121亿美元)的普通股和1.121亿澳元(合1.121亿美元)。德意志联邦银行))四年 强制性可转换票据。根据惯例的成交条件,预计于2020年8月进行的2020年6月私募结束后,投资者将获得总计2595,996股我们的普通股,并将 接受180天的禁售期。四年期强制性可转换票据的票面年利率为4.5%,转换溢价为参考价之上20%。
收购霓虹灯治疗公司(Neon Treateutics,Inc.)
2020年5月6日,我们宣布通过股票交易完成对Neon Treeutics,Inc.或Neon的收购,Neon是一家开发基于新抗原的新型T细胞疗法的生物技术公司,包括De Minimis现金对价或合并。合并最初是在2020年1月16日宣布的。霓虹灯,现在是BioNTech US Inc.,或BioNTech US,作为我们的 全资子公司运营。这项交易将两个组织结合在一起,它们拥有共同的翻译科学先驱文化,并有共同的愿景
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癌症免疫疗法的未来。通过此次收购,我们利用Neon在开发新抗原疗法方面的深厚专业知识,同时具备疫苗和T细胞能力。我们在合并中获得的最先进的计划是NEO-PTC-01,这是一种个性化的新抗原靶向T细胞治疗候选方案,由多个T细胞群体组成,靶向来自每个患者肿瘤的最具治疗相关性的新抗原。我们 还获得了一项精确的T细胞治疗计划,目标是在基因定义的患者群体中共享新抗原。这一方法的主要项目NEO-STC-01是一种针对共享RAS新抗原的T细胞治疗候选方案。此外,霓虹灯还组装了针对常见HLA上各种共享新抗原的高质量TCR文库。这条管道的基础是Neon的平台技术,包括Recon®、其 机器学习生物信息学平台和NEO-STIM,它的专利过程是在体外直接启动、激活和扩增新抗原靶向的T细胞。
根据收购日期股价,合并对价的隐含合计价值约为8990万 (9710万美元),通过发行新普通股作为股票交易提供资金,并包括为结算Neon的已发行股票期权而支付的De Minimis现金对价。新子公司位于马萨诸塞州剑桥市 ,是我们的美国总部。
“新冠肺炎”带来的影响
2020年3月11日,世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行,疫情继续在美国、欧盟和世界各地蔓延。随着我们临床项目的推进,我们与我们的主要研究人员和临床站点保持密切联系,他们位于受新冠肺炎大流行影响的司法管辖区,并正在 持续评估新冠肺炎大流行对我们临床试验、预期时间表和成本的影响。鉴于最近与新冠肺炎大流行相关的事态发展,医疗保健提供者和医院目前的主要重点是抗击这种新型冠状病毒。此外,为了应对新冠肺炎的传播,我们已经修改了我们的业务做法,包括限制员工出差、为员工制定社交距离计划以及取消 实际参加会议、活动和会议。此外,对于我们的某些早期项目,包括BNT141和BNT142(核抗体),BNT151和BNT152/153(核细胞因子),BNT161(流感),BNT171(罕见疾病)和BNT411 (TLR7),我们推迟了试验的开始,经历了患者招募放缓或由于新冠肺炎大流行而出现的其他延误。这种部分中断,甚至是暂时的,可能会延迟我们的临床试验和临床前研究的进度,从而严重影响我们的运营和整体业务 。由于新冠肺炎疫情的影响,本招股说明书中列出的所有预期里程碑都可能在未来进行进一步调整。参见风险因素。
与我们的业务相关的风险
我们的 业务面临许多风险,您应该在做出投资决定之前意识到这些风险。这些风险在紧接本招股说明书摘要之后的本招股说明书标题为Risk Functions 摘要的章节以及我们截至2019年12月31日的Form 20-F年度报告中题为Risk Fees的章节中进行了更全面的讨论,通过引用将其并入本招股说明书 摘要之后。这些风险包括(但不限于)以下风险:
| 我们新冠肺炎疫苗开发项目的数据不能预测任何候选疫苗的安全性或有效性 。即使新冠肺炎疫苗获得批准使用,我们也需要投入大量资源来扩大我们的制造和分销能力,这将转移我们 其他临床和临床前项目的资源。即使新冠肺炎疫苗被批准使用,也不能保证它会变得有利可图,原因包括政府的兴趣、公众对疫苗的看法以及正在开发的竞争疗法。 |
| 我们是一家临床阶段的生物制药公司,没有任何药品被批准用于商业销售。 我们自成立以来遭受了重大损失,我们预计我们将 |
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在可预见的未来继续遭受重大损失,这使得我们很难评估未来的生存能力。 |
| 我们将需要大量额外资金来实现我们的目标,如果不能以 可接受的条款或根本不能获得这笔资金,可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他运营。 |
| 我们需要发展和扩大我们的公司,在管理这种发展和扩张方面可能会遇到困难 ,这可能会扰乱我们的运营。 |
| 目前还没有获得批准的mRNA免疫疗法,也可能永远不会获得批准。由于这类新疗法的新颖和史无前例的性质,mRNA药物开发具有相当大的临床开发和监管风险。 |
| 我们的候选产品可能无法按预期工作,可能会导致不良副作用,或可能具有其他特性 ,这些特性可能会延迟或阻碍其监管审批,限制已批准标签的商业形象,或在上市审批(如果有的话)后导致重大负面后果。 |
| 临床开发涉及一个漫长且昂贵的过程,结果不确定,并且可能由于我们无法控制的各种原因而延迟 。我们候选产品的临床试验可能会延迟,某些计划可能永远不会在临床上取得进展,或者执行成本可能比我们预期的更高,这些都可能影响我们为公司提供资金的能力,并将对我们的业务产生实质性的不利影响。 |
| 我们 不时公布或公布的研究或试验的临时顶线和初步数据可能会随着更多数据的出现而发生变化,并受审计和验证程序的约束,这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。 |
| 我们面临与卫生流行病相关的风险,例如当前的新冠肺炎 疫情,这可能会对我们的运营产生不利影响。 |
| 我们计划中的临床试验或我们合作者的试验可能会揭示我们的 临床前或非临床研究中未见的重大不良事件,并可能导致安全状况,从而延迟或终止临床试验,或延迟或阻止监管部门批准或阻止我们的任何候选产品获得市场认可。 |
| 我们的一些候选产品被FDA和EMA归类为基因疗法,FDA已表示 我们的候选产品将在其生物制品评估和研究中心(CBER)内进行审查。尽管我们的mRNA候选产品被设计为具有与基因疗法不同的作用机制,但我们的 候选产品与基因疗法的关联可能会导致监管负担增加,损害我们候选产品的声誉,或对我们的平台或业务产生负面影响。 |
| 根据适用的国际 法规要求,我们的候选产品可能无法获得法规批准。拒绝或推迟此类批准将推迟我们候选产品的商业化,并对我们创造收入的潜力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。 |
| 在快速的技术和科学变革环境中,我们面临着激烈的竞争,如果我们不能有效竞争,我们将无法实现显著的市场渗透。我们的大多数竞争对手拥有比我们多得多的资源,我们可能无法成功竞争。 |
| 即使我们的候选产品获得监管部门的批准,这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他商业成功所必需的市场接受度 。 |
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| 我们的mRNA候选产品基于新技术,我们开发的任何候选产品都可能很复杂 并且难以制造。我们可能会在制造、产品发布、保质期、测试、储存、供应链管理或运输方面遇到困难。如果我们或与我们合作的任何第三方制造商遇到此类困难, 我们为临床试验或任何经批准的产品提供材料的能力可能会被推迟或停止。 |
| 我们的某些候选产品是为每个患者独特制造的,我们可能会在 生产中遇到困难,特别是在扩大我们的制造能力方面。如果我们或与我们签约的任何第三方制造商遇到此类困难,如果获得批准,我们为临床 试验提供我们的候选产品或为患者提供我们的产品的能力可能会被推迟或停止,或者我们可能无法保持商业上可行的成本结构。 |
| 我们已经与相关方就执行非临床研究项目达成了几项安排,这些安排存在潜在的利益冲突。 |
| 我们现有的协作或我们可能达成的任何未来协作安排可能不会 成功,这可能会显著限制从协作中获得潜在经济效益的可能性,并对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。 |
| 如果我们在获取、维护、保护、捍卫和/或执行与我们的 候选产品和技术相关的知识产权方面的努力不够,我们可能无法在我们的市场上有效竞争。 |
| 我们可能无法完全实现Neon收购的预期收益或在预期的 时间内实现这些收益。 |
| 美国存托凭证的价格可能波动很大,这可能会给美国存托凭证的购买者造成重大损失。 |
企业信息
我们于2008年6月2日注册成立,名称为彼得斯堡91,V V AG,一家德国股份公司(阿克提恩格斯尔斯哈夫特)。我们于2008年12月11日更名为BioNTech AG。2019年3月8日,我们改制为一家欧洲股份公司(欧洲社会(Societas Europaea),或SE),根据德国和欧盟的法律,称为BioNTech SE。我们于2019年10月完成首次公开募股 。代表我们普通股的美国存托凭证目前在纳斯达克全球精选市场上市,代码为BNTX。
我们的主要执行办事处位于德国美因茨D-55131德戈德格鲁贝12号。我们的 电话号码是+49 6131-9084-0。我们的网址是http://www.biontech.de.本 招股说明书中不包含本网站包含的信息或可通过本网站访问的信息,并未通过引用将其合并到本招股说明书中。我们仅将我们的网站地址作为非活动文本参考。
作为一家新兴成长型公司和一家外国私人发行人的含义
新兴成长型公司
作为一家上一财年收入不到10.7亿美元的公司,我们是一家新兴的成长型公司,正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中所定义的 。因此,我们可以利用适用于非新兴成长型公司的上市实体的各种报告要求的某些豁免。 这些豁免包括:
| 只能包含两年的经审计财务报表和相关的两年 管理层对财务状况和运营披露结果的讨论和分析; |
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| 根据经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act),在评估我们对财务报告的内部控制时,豁免审计师认证要求; |
| 在我们不再有资格作为外国私人发行人的范围内,(I)减少了我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务 ,以及(Ii)免除了就高管薪酬(包括黄金降落伞薪酬)举行不具约束力的咨询投票的要求;以及 |
| 豁免遵守上市公司会计监督委员会通过的关于提供有关审计和财务报表额外信息的审计师报告附录的要求 。 |
因此,此招股说明书中包含的信息可能与您从您持有股份的 其他上市公司收到的信息不同。
就业法案第107条还规定,新兴成长型公司可以利用延长的 过渡期,遵守适用于上市公司的新的或修订后的会计准则。这一规定允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则,直到这些准则 适用于私营公司。此过渡期仅适用于美国公认会计准则。因此,我们将在国际会计准则理事会要求或允许采用这些准则的相关日期采用新的或修订的会计准则。
我们可能会在首次公开募股(IPO)完成后最多五年内利用这些条款,或者直到我们不再是一家新兴成长型公司的更早 时间。如果出现以下情况,我们将不再是一家新兴成长型公司:(I)我们的年度总收入超过10.7亿美元的第一个财年的最后一天, (Ii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期,以及(Iii)截至我们最近结束的第二财季的最后一个工作日,我们由非关联公司持有的普通股市值超过 第一年的次年第一天。截至2020年6月30日,也就是我们最近完成的第二财季的最后一个工作日,我们非附属公司持有的普通股市值超过7亿美元。因此,我们预计在2020年12月31日之前,我们将不再是一家新兴成长型公司,我们预计从该日期起,我们将有资格成为大型加速申请者。因此,我们预计,自2020年12月31日起,除其他事项外,我们将被要求遵守 财务报告内部控制评估中的审计师认证要求,以及遵守上市公司会计监督委员会通过的关于提供有关 审计和财务报表的更多信息的审计师报告附录的要求。有关更多信息,请参阅我们截至2019年12月31日的Form 20-F年度报告中的风险因素,通过引用将其并入本文。
外国私人发行商
根据修订后的1934年证券交易法或交易法,我们将 报告为具有外国私人发行人身份的非美国公司。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格,但只要我们继续符合《交易所法》规定的外国私人发行人资格,我们就不受《交易所法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束,包括:
| 《交易法》规定,国内申报机构必须发布根据美国公认会计原则(GAAP)编制的财务报表; |
| 交易法中有关 根据交易法注册的证券的委托书、同意书或授权的征求意见的章节; |
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| 交易法中要求内部人提交其股权和交易活动的公开报告的条款,以及在短时间内从交易中获利的内部人的责任;以及 |
| 《交易法》中要求向美国证券交易委员会(SEC)提交包含未经审计财务报表和其他指定信息的Form 10-Q季度报告以及发生 重大事件时的当前Form 8-K报告的规则规定了重大事件的发生。 |
尽管有这些豁免,我们仍将在每个会计年度结束后四个月内,或SEC要求的适用时间内,向SEC提交包含由独立注册会计师事务所审计的财务报表的Form 20-F年度报告。
我们可能会利用这些豁免,直到我们不再是外国私人发行人为止。如果超过50%的未偿还有表决权证券由美国居民持有,且以下三种情况之一适用:(I)我们的大多数高管或董事是美国公民或居民, (Ii)我们50%以上的资产位于美国,或(Iii)我们的业务主要在美国管理,则我们将不再是外国私人发行人。 我们将不再是外国私人发行人,且以下三种情况之一适用:(I)我们的大多数高管或董事是美国公民或居民, (Ii)我们50%以上的资产位于美国,或者(Iii)我们的业务主要在美国管理。
外国私人发行人和新兴成长型公司也不受某些更严格的高管薪酬披露规则的约束 。因此,只要我们仍然是外国私人发行人,即使我们不再有资格成为新兴成长型公司,我们也将继续免除对既不是新兴成长型公司也不是外国私人发行人的公司所要求的更严格的薪酬披露。
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配股发行
向美国存托凭证持有人提供
ADS版权代理 |
纽约梅隆银行 |
ADS版权 |
代表我们普通股的美国存托股份的持有者,截至下午5:00。(纽约市时间)2020年7月24日,也就是ADS记录日期,在ADS记录日期拥有的每个ADS都将获得一个ADS版权。 |
ADS录制日期 |
下午5:00(纽约时间)2020年7月24日 |
ADS行权期 |
从凌晨12:01开始(纽约市时间)2020年7月28日至凌晨12:01(纽约时间)2020年8月14日 |
ADS认购倍数 |
31 ADS权利将使此类权利的持有者有权订阅和购买一个新的ADS。 |
ADS订阅价 |
订阅价格为每台新ADS 93美元。 |
最低订阅要求 |
没有最低订阅要求。我们将在到期日前完成配股,无论行使ADS权利或普通股权利所筹集的金额。 |
可转让性 |
购买美国存托凭证的权利不可转让。 |
期满 |
如果您没有在ADS权利行使期限内行使ADS权利,这些权利将会过期,并且没有进一步的价值。 |
不得撤销
在适用法律的约束下,ADS权利的所有行使都是不可撤销的,即使您后来了解到您认为不利于您行使ADS权利的信息。除非您确定希望以上述ADS订阅价格购买美国存托凭证,否则您不应行使ADS权利。 ?参见向美国存托凭证持有人提供的权利提供说明?无撤销或更改。
向普通股持有人提供 普通股
普通股权利 |
截至晚上11:59后一分钟,我们普通股的持有者。(德国美因茨时间)2020年7月29日,也就是普通股记录日期,普通股记录日期所拥有的每股普通股将获得一项普通股权利。 |
普通股记录日期 |
晚上11点59分过1分钟(德国美因茨时间)2020年7月29日 |
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普通股行权期 |
从凌晨12点01分前1分钟开始。(美因茨德国时间)2020年7月28日至晚上11:59过1分钟(德国美因茨时间)2020年8月14日。 |
普通股认购倍数 |
31股普通股将使您有权认购和购买一股新普通股。 |
普通股认购价 |
认购价为每股新普通股80.32欧元,相当于每股新ADS的美元价格,根据2020年7月22日的有效汇率换算。或者,普通股 持有者也可以支付每股新普通股93美元,也就是每股新ADS的美元价格。 |
最低订阅要求 |
没有最低订阅要求。我们将在到期日前完成配股,无论行使普通股或ADS权利所筹集的金额。 |
终止、取消和修改 |
在某些情况下,吾等或认购代理可以根据交易商-经理和认购代理协议中规定的条款终止经销商-经理和认购代理协议,该协议的形式载于本协议附件1.1 。如果交易商经理和认购代理协议在商业登记簿上该股票的增资登记实施前终止 (处理程序寄存器),所有普通股权利将无偿失效,我们将及时安排退还从普通股持有人那里收到的所有资金,无息或扣除。如果交易商经理和 认购代理协议在与本次配股发行有关的增资的第二部分在商业登记册上登记后终止(处理程序寄存器),新普通股将产生 ,行使普通股权利的股东和认购权购买者将有权按认购价获得认购的新普通股。如有任何终止或取消,将在可行的情况下立即发布公告 。 |
可转让性 |
购买新普通股的权利是可以转让的。我们不会安排这些权利在任何证券交易所上市或交易。 |
期满 |
如果您在普通股行权期内不行使您的普通股权利,这些权利将到期,并且没有进一步的价值。 |
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全球服务
在供股中,我们提供购买最多7,505,596股普通股(包括美国存托凭证代表的普通股)的权利。 然而,我们普通股的某些持有人(占我们已发行普通股(包括美国存托凭证代表的普通股)的74.83%)已不可撤销地同意不转让或行使他们在供股中认购普通股的权利 。因此,5,616,407股新普通股(代表新美国存托凭证)中的5,500,000股改为以包销公开发售或包销发售的方式发售,价格与供股中发售的普通股和美国存托凭证相同 。在包销发售中购买的美国存托凭证无权获得配股发售的权利。承销发售和供股发售是单一的全球发售的一部分,我们 在本招股说明书中将其称为全球发售。由于不会行使相当于5,616,407股普通股的权利,我们预计在供股发售中出售的普通股(包括美国存托凭证代表的普通股)不超过1,889,189股(包括美国存托凭证代表的普通股) ,我们在全球发售中出售的普通股(包括由美国存托凭证代表的普通股)总数最多为7,389,189股。
除非另有说明,否则我们在全球发售后将发行的普通股数量基于截至2020年3月31日的226,779,744股已发行普通股,不包括:
| 截至2020年3月31日行使已发行期权时可发行的普通股16,338,305股 ; |
| 根据我们截至2020年3月31日的长期激励计划,在行使预计于2021年和 2022年授予的期权时,可发行254,065股普通股; |
| 截至2020年3月31日,根据我们的员工持股计划或任何未来的股票期权计划,可供未来发行的普通股为5,282,436股(考虑到预计将于2021年和2022年授予的期权的发行); |
| 与复星医药合作向复星医药发行1,580,777股普通股; |
| 就我们与辉瑞的合作向辉瑞发行2,377,446股普通股; |
| 1,935,488张美国存托凭证,相当于我们在合并中向Neon前股东发行的普通股;以及 |
| 国库持有的5,524,506股普通股。 |
除非另有说明,否则本招股说明书中包含的所有信息:
| 不包括将在2020年6月私募中发行的2595,996股普通股,预计将于2020年8月结束 ; |
| 假设不行使上述未偿还期权; |
| 假设不行使授予承销商的选择权,在承销发行中从与MIG Verwaltungs AG或出售股东相关的某些基金购买最多825,000份额外的美国存托凭证;以及 |
| 不包括我们收购Neon的影响;有关更多信息,请参阅未经审计的形式浓缩 综合财务信息。 |
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汇总合并财务数据
下表汇总了截至2019年12月31日、2018年和2017年截至2020年3月31日的年度以及截至2020年3月31日和2019年3月31日的三个月的历史综合财务数据。我们根据经审计的合并财务报表 得出截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度业绩摘要,以供参考。截至2020年3月31日及截至2020年及2019年3月31日止三个月的汇总综合财务数据,取自我们未经审核的中期简明综合财务报表 ,并按与经审核财务报表相同的基准编制。管理层认为,未经审计的中期数据反映了在该等报表中公平列报财务 信息所需的所有调整。我们按照国际会计准则委员会发布的“国际财务报告准则”,以欧元列报合并财务报表。
下面的汇总合并财务数据应与我们的合并财务报表和相关注释一起阅读,以及本招股说明书中其他地方包含的未经审计的中期精简合并财务报表,以及本招股说明书中标题为“精选合并财务数据”的部分和名为“管理层讨论和分析财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分,其中的20-F和6-K表格通过引用并入本文。我们之前任何时期的历史业绩不一定代表未来任何时期的预期业绩,截至2020年3月31日的三个月的业绩也不一定代表截至2020年12月31日的全年预期业绩。
在截至的三个月内 三月三十一号, |
在过去的几年里 十二月三十一日, |
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2020 | 2019 | 2019 | 2018 | 2017 | ||||||||||||||||
(除每股数据外,以千为单位) | (未经审计) | |||||||||||||||||||
合并业务报表: |
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与客户签订合同的收入 |
| 27,663 | | 26,154 | | 108,589 | | 127,575 | | 61,598 | ||||||||||
销售成本 |
(5,842 | ) | (3,205 | ) | (17,361 | ) | (13,690 | ) | (9,318 | ) | ||||||||||
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毛利 |
| 21,821 | | 22,949 | | 91,228 | | 113,885 | | 52,280 | ||||||||||
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研发费用 |
(65,122 | ) | (57,241 | ) | (226,466 | ) | (143,040 | ) | (85,496 | ) | ||||||||||
销售和营销费用 |
(486 | ) | (560 | ) | (2,718 | ) | (3,041 | ) | (6,603 | ) | ||||||||||
一般和行政费用 |
(15,815 | ) | (9,276 | ) | (45,547 | ) | (26,334 | ) | (23,520 | ) | ||||||||||
其他营业收入 |
425 | 331 | 2,724 | 5,396 | 2,349 | |||||||||||||||
其他运营费用 |
(100 | ) | (38 | ) | (739 | ) | (720 | ) | (288 | ) | ||||||||||
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营业亏损 |
| (59,277 | ) | | (43,835 | ) | | (181,518 | ) | | (53,854 | ) | | (61,277 | ) | |||||
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财政收入 |
6,417 | 3,578 | 4,122 | 8,046 | 2,133 | |||||||||||||||
财务费用 |
(103 | ) | (74 | ) | (326 | ) | (48 | ) | (26,007 | ) | ||||||||||
与租赁负债有关的利息支出 |
(415 | ) | (425 | ) | (1,718 | ) | (1,721 | ) | (676 | ) | ||||||||||
权益损失法被投资人份额 |
| | | (84 | ) | (78 | ) | |||||||||||||
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税前亏损 |
| (53,378 | ) | | (40,756 | ) | | (179,440 | ) | | (47,662 | ) | | (85,905 | ) | |||||
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所得税 |
(8 | ) | (6 | ) | 268 | (600 | ) | (45 | ) | |||||||||||
当期亏损 |
| (53,386 | ) | | (40,762 | ) | | (179,172 | ) | | (48,262 | ) | | (85,950 | ) | |||||
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母公司股东应占亏损 |
(53,386 | ) | (40,646 | ) | (179,056 | ) | (48,019 | ) | (85,653 | ) | ||||||||||
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可归因于非控股权益的损失 |
| (116 | ) | (116 | ) | (243 | ) | (297 | ) | |||||||||||
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每股基本和摊薄亏损 |
| (0.24 | ) | | (0.20 | ) | | (0.85 | ) | | (0.25 | ) | | (0.51 | ) | |||||
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下表显示我们截至2020年3月31日的综合财务状况摘要(I)按实际计算,(Ii)按预计计算,以实施(A)发行1,935,488股代表我们收购Neon普通股的美国存托凭证,(B)以私募方式向复星医药发行1,580,777股普通股,所得款项为4,560万瑞郎(合5,000万美元,按当时有效汇率换算德意志联邦银行)和 (C)以私募方式向辉瑞公司发行2377,446股普通股,收益1.039亿澳元(1.13亿美元,使用德国央行公布的当时有效汇率折算) (德意志联邦银行)及(Iii)按经调整的备考基准,进一步落实吾等以公开发售或认购价每股普通股或ADS出售最多7,389,189股普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股),并在扣除承销折扣及佣金、手续费及估计吾等应付的发售开支后,进一步出售吾等于全球发售中出售的最多7,389,189股普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)。
截至2020年3月31日 | ||||||||||||
实际 | 形式上的(1) | 形式上的 调整后的(1) |
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(单位:千) | (未经审计) | |||||||||||
综合财务状况表: |
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现金和现金等价物 |
| 451,597 | | 601,055 | | 1,181,385 | ||||||
总资产 |
732,208 | 971,214 | 1,551,544 | |||||||||
总负债 |
284,078 | 284,078 | 284,078 | |||||||||
股本 |
232,304 | 238,198 | 245,587 | |||||||||
资本公积 |
686,714 | 919,826 | 1,492,767 | |||||||||
累计损失 |
(478,213 | ) | (478,213 | ) | (478,213 | ) | ||||||
总股本 |
448,130 | 687,136 | 1,267,466 |
(1) | 未反映发行2,595,996股普通股和四年期强制性可转换票据,预计总收益为2.239亿卢比(2.51亿美元,按当时德国央行公布的汇率折算为2.51亿美元), 预计总收益为2.239亿卢比(合2.51亿美元)。德意志联邦银行))在2020年6月进行私募,预计将于 8月完成。2020年。 |
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危险因素
投资我们的普通股和代表我们普通股的美国存托凭证涉及高度风险。您应仔细考虑以下 风险,以及本招股说明书和我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的文件中包含的所有其他信息,我们已通过引用将这些信息并入本招股说明书中。如果实际发生以下任何风险 ,我们的业务、前景、经营业绩和财务状况都可能受到重大影响。在这种情况下,代表我们普通股的美国存托凭证的交易价格可能会下跌,您可能会损失全部或部分投资。
与我们的新冠肺炎疫苗开发计划和我们的知识产权相关的风险
在我们正在开发BNT162作为潜在的新冠肺炎疫苗的公告和数据发布之后,我们代表普通股的美国存托凭证的市场价格可能会出现大幅波动。
正在开发潜在疗法和疫苗以对抗新冠肺炎的生物制药公司 和SARS-CoV-2,包括BioNTech SE在内的许多公司在发布临床前和临床数据以及有关其开发计划的消息后,其证券价格都出现了大幅波动 。例如,在宣布我们与辉瑞和复星制药合作开发BNT162(我们的新冠肺炎预防候选疫苗计划)之后,代表我们普通股的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场上的最后一次报告销售价格从宣布前一天的2020年3月13日的30.93美元上涨到2020年3月18日的92.0美元,然后下降到2020年3月20日的46.5美元。 在宣布之前一天,代表我们普通股的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场上的最后一次报告销售价格从2020年3月13日的30.93美元上涨到2020年3月18日的92.0美元,然后又下降到2020年3月20日的46.5美元。除了我们和辉瑞已经披露的与我们的BNT162开发计划相关的临床前和临床数据外,我们和辉瑞还打算在接下来的几个月里公开几个额外的新冠肺炎疫苗数据读数和临床更新。我们还希望在适当的时候公布其他三种候选疫苗变种的数据,作为BNT162计划的一部分,我们目前正在测试这些变种对新冠肺炎的预防作用。2020年7月20日,我们宣布我们和辉瑞公司已与英国签订了具有约束力的供应协议条款单,并于2020年7月22日宣布美国政府已同意从我们和辉瑞公司购买剂量的BNT162。此外,如果 获得批准,我们正在与其他政府和政府机构就建立BNT162供应协议进行后期谈判。一旦任何或全部这些供应安排的条款公布,我们无法预测公众的反应或代表我们普通股的美国存托凭证的市场价格受到的影响。我们也不能保证我们签订的最终供应 协议(如果有的话), 这将是我们目前估计的剂量,根据任何此类供应协议将收到的总对价最终将是我们目前预期的。鉴于人们对 新冠肺炎疫情的关注,以及迄今为止公众对新冠肺炎发展公告和数据发布的审查,我们预计我们和辉瑞 打算在未来几个月就BNT162的正在进行的开发发布的公开公告将引起极大的关注和审查,因此,代表我们普通股的美国存托凭证的价格在此 期间可能会特别不稳定。
我们目前正在开发BNT162计划中的多个候选变种,这些变种依赖于不同的作用机制,一个变种的有效性或安全性并不能预示或预测另一个变种的有效性或安全性。
作为BNT162计划的一部分,我们目前正在开发四种预防新冠肺炎的候选疫苗变体。第一个是BNT162b1,这是我们和辉瑞在2020年7月1日和7月20日公布的1/2期数据的变体,它利用核苷修饰的mRNA(ModRNA)并编码受体结合结构域抗原。我们的四种候选疫苗变体中有两种,包括BNT162b1,包括一种核苷修饰的mRNA(ModRNA),一种包括含有mRNA(Urna)的尿苷 ,第四种变体利用自扩增mRNA(Sarna)。每种mRNA形式与脂质纳米颗粒(LNP)配方相结合。较大的尖峰序列包括在两个候选疫苗变异体中,而来自尖峰蛋白的较小的优化受体结合域包括在另外两个候选变异体中。每种变体都有不同的作用机制,因此,从一种变体观察到的临床活性或安全性结果可能不能 指示或预测另一种变体的疗效或安全性概况或观察到的结果。例如,我们最近为我们的
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BNT162b1变种在本质上可能与其他候选疫苗变种的安全性或有效性不同,不应被视为我们其他候选疫苗变种的安全性或有效性的预测。
我们不能保证我们选择推进到后期临床开发的BNT162变种将 表现得比我们没有选择推进的任何变种都要好。此外,即使我们证明BNT162具有足够的安全性,我们也可能无法在随后的试验中证明足够的有效性以获得监管部门的批准。
根据迄今观察到的临床前和临床数据,我们和辉瑞已经决定将我们的BNT162开发计划 推进到2b/3阶段试验,我们计划于2020年7月下旬开始,具体时间取决于相关监管机构的投入和批准。在最初的2b/3期试验中,我们打算选择我们已经公开公布数据的疫苗候选变异体BNT162b1,或者我们针对2P突变的全尖峰蛋白的modRNA疫苗候选变异体BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候选疫苗都获得了FDA的快速通道状态。由于BNT162b2候选药物的临床评估比BNT162b1晚几周开始,目前只有BNT162b2候选药物的初步临床数据可用。用10微克BNT162b2免疫18-55岁的受试者的一组数据显示,BNT162b2可诱导强烈的病毒中和抗体反应,其滴度与BNT162b1相似。初步观察还有待进一步的数据收集和分析。 剂量依赖性免疫反应和安全性的评估以及T细胞反应的分析目前尚待解决。根据预计将在未来几天收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多数据,以及FDA的投入,我们打算选择一名主要候选者进行2b/3期试验。我们和辉瑞公司目前希望在此次上市结束前通知FDA我们选择了BNT162候选变种。根据我们在美国和德国正在进行的BNT162b1的1/2期临床试验的临床数据,BNT162b1似乎是进入2b/3期试验的合适变种。如果我们和辉瑞最终决定推出BNT162b2变种, 我们打算 基于多个因素做出这一决定,包括每个候选疫苗在不同剂量水平下的总体观察安全性、耐受性和免疫原性概况,以及FDA对为每个候选疫苗收集的数据的反馈。 如果我们最终推进BNT162b2变种,这将是因为根据我们在选择时获得的全部临床前数据和临床数据以及上述其他因素进行的科学判断 ,BNT162b在我们获得FDA批准开始2b/3期临床试验之前,我们不打算公布选择了哪种BNT162变体,我们也不打算在做出选择之前公布有关BNT162b2变体的任何数据。
我们不能保证我们选择的候选 变体最终证明是最佳变体。我们和辉瑞打算根据我们当时获得的临床前和临床数据,根据我们的科学判断,选择最有可能取得成功的 变体。关于我们选择的变体的后续数据可能被证明不那么有利,或者来自不先进的变体的后续数据可能被证明是更有利的。此外, 公众对我们选择推进的变种后续发布数据的看法可能是负面的,并可能导致我们的股价下跌,而不管2b/3阶段试验的进展如何。FDA也可能 不同意我们的变种选择或对我们的变种选择有疑问,这可能会推迟我们2b/3期试验的开始。
无论我们为阶段2b/3选择的 变体如何,我们都不能保证后续数据分析和公告的结果与我们之前发布的数据一致。此外,与我们打算在2b/3期评估的患者数量相比,第一阶段评估的患者总数 较少,这可能不表明BNT162在更大和更多样化的患者群体中的安全性或免疫原性。同样,用于评估在临床研究中接受BNT162的受试者产生的抗体水平的恢复期血清样本,或新冠肺炎康复者的血液样本,也是从少数人身上提取的,可能不能代表更广泛的新冠肺炎康复者的抗体水平。与其他恢复期血清样本中的抗体水平相比,未来BNT162的临床试验结果可能不会那么阳性。
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此外,由于用于测量和分析新冠肺炎疫苗有效性的分析方法是最近才开发出来的,并且还在继续发展,因此在我们的1/2期试验中观察到的免疫原性和免疫持续时间可能不能预测临床相关终点的实现。
此外,根据定义,我们的1/2期临床试验只评估安全性,而不评估疗效。 这些1/2期试验的阳性结果不能保证我们能够在2b/3期试验中证明BNT162是有效的。更具体地说,我们还不知道预防新冠肺炎感染所需的免疫水平,也还没有测试我们的候选疫苗预防人类感染的能力。未能充分证明BNT162的安全性或最终证明BNT162的足够有效性可能会延误或阻止我们获得BNT162的监管批准, 不能保证BNT162会及时获得批准(如果有的话)。
我们BNT162计划的开发可能会将资源 从我们其他候选产品的临床开发中分流出来,并且我们可能无法收回在该计划中的投资。
虽然我们 相信我们的BNT162计划可以产生一种有效的新冠肺炎疫苗,但临床试验涉及一个漫长而昂贵的过程,结果不确定。鉴于新冠肺炎疫情的严重性和紧迫性,我们已承诺投入大量资金和资源来资助和供应BNT162的开发。然而,BNT162的发展将需要我们花费财力、人力和其他资源,并可能导致延迟或以其他方式对我们的其他发展计划产生负面影响,尽管围绕新冠肺炎作为全球卫生问题的寿命和程度存在不确定性。此外,我们的业务可能会受到 我们为全球健康威胁分配大量资源的负面影响,这一威胁是不可预测的,可能会迅速消散,或者我们的疫苗如果开发出来,可能不会部分或完全有效。
如果我们成功生产了针对新冠肺炎的疫苗,我们可能需要投入大量资源来扩大和开发它。
如果BNT162的任何临床试验被认为是成功的,我们可能需要通过各种政府机制,如美国的紧急使用授权计划,努力实现这种候选疫苗的大规模技术开发、生产扩大和更大规模的部署。我们可能还需要获得能够快速制造BNT162的设施,以支持大规模临床试验或商业销售。如果我们无法进行 生产和制造活动,或者如果我们的疫苗需要比预期更多的剂量才能达到足够的效果,我们可能无法及时完成产品开发或商业化工作。此外,在需要控制疾病传播的全球性 健康危机(如新冠肺炎大流行)期间,关闭或严格监管国家边界将给我们的开发和生产活动带来挑战和潜在延迟,并可能需要我们采取战略,在独立的国家或国际边界内开发和生产我们的候选疫苗变种,这可能会花费更高的费用, 公开分发的时间也会更长。
由于政府的兴趣和公众对疫苗的看法,不能保证BNT162即使获得批准也会盈利。
由于许多国家的紧急情况,新冠肺炎疫苗在某些国家可能受到政府不利行动的风险增加,包括知识产权征收、强制许可、严格的价格管制或其他行动。此外,我们 可能需要,或者政府或非政府机构可能要求我们留出特定剂量的BNT162用于指定的用途或地理区域。我们很可能面临与BNT162供应分配有关的挑战,特别是地理分布方面的挑战。因此,即使BNT162获得批准,这样的政府行动也可能限制我们收回当前和未来费用的能力。
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此外,公众对新冠肺炎疫苗商业化的情绪可能会限制或否定我们通过销售BNT162获得收入的能力。鉴于新冠肺炎已被指定为流行病,并代表着紧迫的公共卫生危机,我们可能会面临公众 对未来与BNT162相关的任何商业模式和定价决策的高度关注和审查。如果我们不能成功管理这些风险,我们可能会面临严重的声誉损害,这可能会对代表我们普通股的 美国存托凭证的价格产生负面影响。
BNT162的调控途径是高度动态的,并在继续演变,可能会导致意想不到或 无法预见的挑战。
到目前为止,BNT162已经迅速通过了FDA和外国监管机构的监管审查程序。各方正在采取行动创造和测试许多治疗方法和疫苗的速度SARS-CoV-2而且 新冠肺炎是不寻常的,美国食品和药物管理局和外国监管机构内部不断演变或改变的计划或优先事项,包括基于对新冠肺炎 的新知识以及该疾病如何影响人体的变化,可能会对BNT162的监管时间表产生重大影响。临床测试的结果可能会提出新的问题,并要求我们重新设计拟议的临床试验,包括修改拟议的终点 或增加新的临床试验地点或受试者队列。
例如,FDA在2020年6月30日通过了指南,概述了FDA关于促进疫苗临床开发和许可以预防新冠肺炎所需数据的当前建议。特别是,2020年6月30日的指南建议, 安慰剂对照疗效试验的主要疗效终点估计应至少为50%。该指南还包括对化学品、制造和控制以及安全问题的讨论。虽然我们打算根据这一指南为BNT162设计任何未来的临床试验,但我们不能确定,随着调控途径的不断发展,我们是否能够根据FDA当时有效的指南和法规完成临床试验。如果未能根据当时有效的指南和法规在 中完成临床试验,可能会削弱我们获得BNT162批准的能力,这可能会对我们的运营结果、声誉和筹集资金以及进行或保持合作以推动我们的其他候选产品 的能力产生不利影响。
此外,FDA有权授予紧急使用授权,允许未经批准的 医疗产品在紧急情况下使用,以诊断、治疗或预防严重或危及生命的疾病或状况,但没有足够、批准和可用的替代方案。如果我们获得了 BNT162的紧急使用授权,我们将能够在FDA批准之前将BNT162商业化。但是,FDA可能会在确定基本医疗紧急情况不再存在或需要此类授权的情况下撤销紧急使用授权,而我们 无法预测紧急使用授权将保留多久(如果有的话)。此类撤销可能会以各种方式对我们的业务产生不利影响,包括如果BNT162尚未获得FDA的批准,以及如果我们和我们的制造 合作伙伴已根据紧急使用授权在供应链中投资以提供BNT162。
即使获得监管部门对候选BNT162疫苗的批准,后来发现与BNT162相关的以前未知的问题也可能导致限制,包括将该产品从市场上召回,并导致重大责任和声誉损害。
由于任何新冠肺炎疫苗的上市审批途径尚不清楚,因此在我们收到上市审批之前,我们可能会有一种广泛使用的疫苗 在美国或其他国家/地区流通。意想不到的安全问题,包括我们在BNT162的1/2期临床试验中尚未观察到的任何问题,可能会导致BioNTech和我们的技术平台在未来遭受重大声誉 损害,以及其他问题,包括我们其他计划的延迟、需要重新设计我们的临床试验以及需要大量额外的 财政资源。
我们也可能被限制或禁止销售或制造BNT162疫苗,即使在获得 产品批准之后,如果产品或其制造存在以前未知的问题,则我们也可能被限制或禁止销售或制造BNT162疫苗
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随后发现。我们不能保证监管部门批准后不会出现新发现或新开发的安全问题。随着广大患者 使用任何疫苗,可能会不时发生严重的不良事件,这些事件在产品的临床试验中没有出现,或者最初似乎与疫苗本身无关,只有在收集后续信息后才发现与该产品有因果关系。任何此类安全问题都可能导致我们暂停或停止销售我们批准的产品,可能使我们承担重大责任,并对我们的创收能力和我们的 财务状况产生不利影响。
在竞争对手或新冠肺炎疫情得到有效控制或冠状病毒感染风险显著降低之前,我们可能无法生产出成功的新冠肺炎疫苗,并为我们的疫苗建立具有竞争力的 市场份额。
大量疫苗生产企业、学术机构等组织目前都有开发新冠肺炎候选疫苗的方案。虽然我们并不了解我们所有竞争对手的努力,但我们相信牛津大学/阿斯利康公司、灿华生物公司、赛诺菲/葛兰素史克公司、英诺威制药公司、中国医药集团/北京生物制品研究所和武汉生物制品研究所、现代公司、强生公司、诺华公司和其他公司都在 我们追求候选疫苗的竞争对手可能比我们拥有更多的资金、候选产品开发、制造和营销资源。较大的制药和生物技术公司在其产品的临床测试和获得监管批准方面拥有丰富的经验,并且可能拥有大量投资来加速其候选疫苗的发现和开发。
如果竞争对手在我们之前开发并商业化一种或多种新冠肺炎疫苗,或者如果他们开发并商业化一种或多种新冠肺炎疫苗,这些疫苗比我们可能开发的任何候选疫苗都更安全、更有效、对新冠肺炎产生更长的免疫力、需要更少的管理、或更少的副作用、更广泛的市场接受度、更方便或更便宜,那么我们开发BNT162以供监管批准和商业化的努力可能会失败。
其他公司或组织可能会挑战我们的知识产权,或可能主张阻止我们 开发和商业化我们的候选产品和其他技术的知识产权。
我们在新的和不断发展的科学领域开展业务, 这些领域的持续发展和潜在用途已导致寻求在该领域获得知识产权保护的组织和个人提出了许多不同的专利和专利申请。我们拥有和许可专利 申请,并颁发了描述和/或要求某些技术的专利,包括产品、试剂、配方和方法(包括用途和制造方法),或其中任何技术的功能或方面。这些已颁发的专利和 正在申请的专利申请要求与治疗方式和我们的输送技术(包括LNPs)的发现、开发、制造和商业化相关的某些物质和方法的成分。如果我们、我们的共同所有者或 我们的许可人无法获得、维护、保护、捍卫或执行关于我们的候选产品和其他技术以及我们开发的任何候选产品和技术的专利保护,我们的业务、财务状况、运营和前景 可能会受到严重损害。
随着科学领域的成熟,我们的已知竞争对手和其他第三方 已经并将继续提交专利申请,声称在美国和国外该领域的发明。哪些专利将颁发,如果它们颁发,何时颁发,授予谁,以及要求什么,都存在不确定性。关于许可内知识产权和自有知识产权,我们无法预测我们和我们的许可人目前正在申请的专利申请是否会作为专利在任何特定司法管辖区颁发,或者任何已颁发专利的权利要求是否会提供足够的保护以免受竞争对手的侵害。
我们、我们的共同所有人或我们的许可人未来可能成为美国、欧洲或其他司法管辖区专利诉讼或优先权纠纷的一方。“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America发明法)
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2011年9月颁布的《美国发明法》包括一些重大变化,这些变化将影响专利申请的起诉方式,也可能影响专利诉讼。这些 包括在专利诉讼期间允许第三方向USPTO提交现有技术,以及通过USPTO管理的授权后程序(包括授权后审查、各方间审查和派生程序)攻击专利有效性的附加程序。我们预计我们的竞争对手和其他第三方将对我们以及我们拥有和许可内的专利和专利申请提起诉讼和其他诉讼,例如干扰、复审和反对诉讼,以及各方之间和授权后审查 诉讼。例如,不同的第三方已经提交了反对文件,挑战我们颁发的EP专利2714071,该专利与我们的iNeST候选产品有关,并且 其权利要求列举了与新抗原选择相关的步骤。
我们预计,在欧洲或其他外国司法管辖区,我们将面临与我们投资组合中的专利和专利申请相关的类似诉讼或优先权纠纷,包括异议。
如果我们、我们的共同所有人或我们的许可人在任何干扰诉讼或其他优先权或有效性争议中失败,包括我们或他们所受的任何 派生、授予后审查、各方审查或反对意见,我们可能会因缩小或丢失拥有或未获许可的一项或多项专利而失去宝贵的知识产权,或者我们所拥有的或 未获许可的专利权利可能被缩小、无效或无法强制执行。在许多情况下,我们或我们的对手都有上诉的可能性,可能需要数年时间才能在某些司法管辖区对这些 专利做出不可上诉的最终裁决。这些和其他诉讼的时间和结果是不确定的,如果我们不能成功地捍卫我们未决和已发布的专利权利要求的专利性和范围,可能会对我们的业务产生不利影响。此外,第三方可能会试图使我们的知识产权无效。即使我们的权利没有受到直接挑战,纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。我们对第三方规避或使我们知识产权无效的任何企图的辩护对我们来说可能代价高昂,可能需要我们管理层投入大量时间和精力,并可能对我们的业务以及我们成功 与当前和未来竞争对手竞争的能力产生重大不利影响。
我们的mRNA产品候选产品或其他候选产品可能需要许多已发布和正在申请的专利申请,其中包括与相关交付技术相关的专利申请。 这些专利申请要求我们的技术 。还有许多已颁发的专利声称靶向基因或部分基因可能与我们希望开发的免疫疗法相关。此外,可能存在已发布和待决的专利申请,这些专利申请可能会在法庭程序中或基于主张方认为我们可能需要此类 专利来开发、制造和商业化我们的候选产品而对我们提出异议。因此,一个或多个组织,从我们的竞争对手到非执业实体或专利主张实体,有可能拥有或将拥有我们可能需要许可的 专利权,或者拥有可能对我们主张不利的专利权。此类许可可能无法按商业合理条款获得,也可能根本不存在,或者可能是非排他性的。如果这些组织拒绝以合理条款授予我们此类专利权的许可,或者法院裁定我们需要针对我们主张的此类专利权,而我们无法以合理条款或根本无法获得许可,则我们可能无法进行研究和 开发或其他活动或销售此类专利所涵盖的产品,并且我们可能需要停止我们可能开发的一个或多个候选产品的开发、制造和商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景造成 实质性的不利影响。
与美国存托凭证和全球产品所有权相关的风险
全球发售后,我们已发行普通股总数的很大一部分将被限制立即转售,但可能在不久的将来出售。即使我们的业务表现良好 ,但大量符合出售条件的股票或受要求我们注册出售的权利约束的大量股票可能会导致美国存托凭证的市场价格大幅下跌 。
出售大量普通股或美国存托凭证可随时进行,但须受下文所述的某些限制 。这些出售,或者说市场上的看法是,持有大量股票的人
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打算出售股票,可能会降低美国存托凭证的市场价格。假设供股全部认购(不包括向持有人提供的不可撤销地同意不转让或行使其权利的普通股和美国存托凭证相关权利),根据截至2020年7月23日的已发行普通股数量,全球发售后我们将有240,062,644股已发行普通股。
关于包销发售,吾等、吾等全体董事及高级管理人员及若干重要股东已与承销商就包销发售订立锁定协议,根据该协议,除特别例外外,吾等同意在与包销发售有关的 招股说明书公布之日起至少90天内,不出售我们的任何股份。剩余的普通股将在此次全球发售后出售,因为它们不受转售的合同和法律限制。受禁售期协议约束的部分或全部股票,可由承销发行的主承销商酌情决定在禁售期届满前解除。如果股票 在禁售期结束前被释放,并且这些股票被出售到市场上,美国存托凭证的市场价格可能会下降。
我们打算根据经 修订的1933年证券法或证券法提交一份或多份表格S-8注册声明,以注册根据我们的股权计划发行或可发行的所有普通股。任何此类S-8格式的注册声明将在提交后自动生效。 因此,在适用的禁售期结束后,根据此类注册声明注册的股票将可在公开市场出售。有关出售股票的限制的更详细说明,请参阅本招股说明书中其他地方出现的有资格 未来出售的股票和美国存托凭证。
限制终止或根据注册权出售美国存托凭证或我们的普通股可能会使我们更难在未来以我们认为合适的价格通过出售股权证券来为我们的运营融资。 这些出售还可能导致美国存托凭证的交易价下跌,使您更难出售美国存托凭证。
如果您在供股中行使 认购权购买新的普通股或美国存托凭证,您的投资的账面价值将立即大幅稀释。此外,如果您不行使 权利产品中授予您的权利,您的利益将受到稀释。
如果您在供股中购买新的普通股或美国存托凭证,您的普通股或美国存托凭证的有形账面净值将立即大幅稀释 。根据全球发售公开发售或认购价每股普通股或ADS 93美元计算,全球发售普通股或美国存托凭证的购买者将立即经历每股普通股或ADS有形账面净值87.57美元的稀释。此外,在全球发售生效并假设悉数认购供股后 (不包括向不可撤销地同意不转让或行使其权利的持有人发售的新普通股和美国存托凭证相关权利),在全球发售中购买普通股或美国存托凭证的投资者将贡献股东自成立以来投资总额的34.67%,但只拥有已发行普通股的3.08%。有关在全球发售中向新投资者稀释的更详细说明,请参阅稀释?
此外,如果您不行使您在供股中获得的权利,您的利益将被稀释至 其他现有股东和ADS持有人在供股中分别行使购买新普通股和美国存托凭证的权利的程度。此摊薄将与我们股本增加的百分比 以及股东不参与增资的程度成正比。
美国存托凭证持有人可能无法参与未来的任何优先认购权发行或选择收取股票股息,这可能会导致其所持股份进一步稀释。
根据德国法律,一家公司的现有股东在发行任何普通股、可转换债券、债券时,一般都有按其持有的股份数量的比例优先购买权。
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认股权证、利润分享权和参与债券。然而,我们的股东可以在股东大会上以代表出席会议的 股本的至少四分之三的多数投票放弃这项优先购买权,前提是从公司的角度来看,有充分和客观的理由放弃这种放弃。
存款协议规定,除非向ADS持有人分销 权利和任何相关证券已根据证券法注册或根据证券法豁免注册,否则托管机构不需要向您提供权利。我们没有义务就任何此类权利或证券提交注册声明,也没有义务 努力使此类注册声明宣布生效。此外,我们可能无法根据证券法建立注册豁免。因此,ADS持有者可能无法参与我们未来的权利发行 ,并且他们持有的股份可能会被稀释。此外,如果托管机构无法出售未行使或未分发的权利,或者如果出售不合法或不合理可行,它将允许权利失效,在这种情况下,您将不会收到这些权利的任何价值。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的普通股 ,并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制权。
我们的高管、 董事、5%的股东及其关联公司实益拥有我们约69.99%的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股),并在全球发售结束时承担对配股发行的全额认购(不包括向不可撤销地同意不转让或行使其权利的持有人提供的普通股和美国存托凭证标的权利),并假设承销商不行使其选择权,在包销发售中向出售股东购买额外的美国存托凭证 。因此,即使在全球发售之后, 这些股东仍有能力通过其所有权地位影响我们。例如,这些股东一起行动,可能会对董事选举、修改我们的 组织文件,或者批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易等事项产生重大影响。这可能会阻止或阻止您认为符合您作为我们股东之一的最佳 利益的对我们普通股的主动收购建议或要约。
认购新美国存托凭证的权利不可转让。
在供股中认购新美国存托凭证的权利不可转让。因此,如果不行使认购权并为您订阅的任何新ADS支付适用的认购价,您将无法实现认购权的固有 价值。未行使认购权的现有ADS持有者将不会因其认购权获得 经济价值,因为此类未行使的认购权将在适用的权利行使期限结束时失效且一文不值。
如果您不在分配的时间内行使您的认购权,您的认购权将到期并变得一文不值。
您必须采取行动,从您的ADS权利或普通股权中实现任何价值。如果您在适用权利认购期内未行使购买我们新的 普通股和/或新美国存托凭证的权利,您的ADS权利或普通股权利将毫无价值地到期。如果您不采取行动,您的ADS权限或普通股权将失效,并且您 将不会因任何过期的权限而获得补偿。
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美国存托凭证的市价可能在 适用行权期届满前跌破ADS和普通股认购价。
美国存托凭证的市价可能会在适用供股行权期届满前跌至每股普通股及ADS的认购价以下,原因包括(其中包括)市场因素及供股中将发行的新普通股(包括美国存托凭证所代表的普通股)数目。 此外,您不得撤销对您的ADS权利的任何行使,即使您后来了解到您认为不利于行使您的ADS权利的信息,或者如果ADS的市场价格此后降至低于 ADS订阅价格。如果您不可撤销地行使您的ADS权利,并且在就此类权利向您发放新的美国存托凭证之日,美国存托凭证的市场价低于ADS认购价,则您将以高于市场价的价格购买了这些 美国存托凭证。配股完成后,市场价格的任何下降都可能继续。
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有关前瞻性陈述的警示说明
本招股说明书包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述,以及 我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本招股说明书中包含的许多前瞻性表述都可以通过使用预测、相信、可能、估计、预期、意图、可能、目标、 等前瞻性词汇来识别,这些词汇都是对未来事件和未来趋势的预测或暗示,不过并不是所有的前瞻性表述都包含这些标识性词汇。
前瞻性陈述基于我们管理层的信念和假设,以及我们 管理层目前可获得的信息。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响,由于各种因素,实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在实质性差异,这些因素包括但不限于本招股说明书中“风险因素”一节以及我们在截至2019年12月31日的20-F表格年度报告(通过引用并入本文)中识别的那些 。这些风险和不确定性包括与以下因素相关的因素:
| 我们研发计划的启动、时间、进度、结果和成本,以及我们当前和 未来的临床前研究和临床试验,包括有关研究或试验和相关准备工作的开始和完成时间、试验结果将在多长时间内可用以及我们的 研究和开发计划的声明; |
| 获得和维护我们候选产品的监管批准的时机和能力; |
| 我们的新冠肺炎疫苗开发计划,包括其时间(包括与候选变体的选择和FDA接受我们的候选变体以进入2b/3期试验有关的时间)、从中获得的数据,以及我们成功将任何批准的疫苗商业化的能力; |
| 我们供应BNT162数量的能力,以支持临床开发和(如果获得批准)市场需求, 包括我们对2020年和2021年的产量估计; |
| 根据美国政府从美国和辉瑞购买额外剂量的选择权,向美国政府提供高达5亿剂额外剂量的BNT162 ; |
| 我们对进入市场的时间、潜在剂量覆盖的数量以及 供应我们的新冠肺炎候选疫苗BNT162的潜在协议下的对价金额的预期,如果获得批准; |
| 新冠肺炎疫情演变的影响,以及全球对此的反应 ; |
| 我们识别研究机会以及发现和开发研究药物的能力; |
| 我们的第三方合作者继续研发活动的能力和意愿 与我们的开发候选药物和研究药物相关; |
| 我们对候选产品的患者数量的期望,如果被批准用于商业用途的话; |
| 我们对费用、持续亏损、未来收入和资本需求的估计,以及我们需要或 获得额外融资的能力; |
| 我们识别、招聘和留住关键人员的能力; |
| 我们和我们的合作伙伴是否有能力为我们的 专有和协作候选产品保护和执行我们的知识产权保护,以及此类保护的范围; |
| 与我们的竞争对手或我们的行业相关的发展和预测; |
| 如果获得批准,我们将我们的候选产品商业化的能力; |
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| 如果获得批准,我们的研究药物的定价和报销; |
| 我国研究药物的市场接受率和程度; |
| 使用净营业亏损和研发抵免来抵消未来应纳税所得额和我们的能力 ; |
| 我们管理发展和扩张的能力; |
| 美国和其他国家的监管动态; |
| 我们制造候选产品的能力在周转时间或制造成本方面具有优势; |
| 我们实施、维持和改进有效内部控制的能力; |
| 能够及时或完全实现与我们收购霓虹灯和其他 收购、重组活动(包括与我们收购霓虹灯相关的)或其他计划相关的交易的预期收益; |
| 配股认购的程度; |
| 我们使用全球发售所得款项;以及 |
| 我们对成为外国私人发行人的时间的预期。 |
以上列表并不是我们所有前瞻性陈述的详尽列表。本招股说明书中包含的 前瞻性陈述仅代表截至本招股说明书发布之日的情况,除非法律另有要求,否则我们不承担任何义务根据新信息或未来发展进行更新,或公开发布对这些 陈述的任何修订,以反映后来发生的事件或情况,或反映意外事件的发生。
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收益的使用
在扣除 承销折扣和佣金以及我们预计应支付的发售费用后,我们从承销发行中获得的净收益约为4.78亿美元(4.304亿英镑)。
如果供股获得全额认购 (不包括向不可撤销地同意不转让或行使其权利的持有人提供的普通股和美国存托凭证基本权利),我们将获得约1.666亿美元(1.5亿欧元)的额外净收益, 扣除费用和我们应支付的预计发售费用后,我们将获得额外的净收益约1.666亿美元(约合1.5亿欧元)。我们目前打算使用全球发售的净收益来:
| 将我们的iNeST计划候选者RO7198457(BNT122)推进到后期试验; |
| 为我们的FixVac候选产品BNT111、BNT112、 BNT113、BNT114、BNT115和我们的靶向癌症抗体MVT-5873(BNT321)推进我们正在进行的和目前计划中的临床试验,并资助我们与赛诺菲、GEN1046(BNT311)和GEN1042(BNT312)合作开发的SAR441000(BNT131)的研究和开发费用部分,SAR441000(BNT131)是与赛诺菲(Sanofi)、GEN1046(BNT311)和GEN1042(BNT312)合作开发的 |
| 启动其他候选产品的临床试验,包括我们的CAR-T、RiboMabs、RiboCytokines和TCR肿瘤学平台的候选产品; |
| 进一步加快和扩大我们的传染病免疫治疗项目; |
| 推进我们在肿瘤学之外的罕见病蛋白质替代治疗平台; |
| 推进更多临床前候选产品,利用我们的 治疗平台开发更多候选产品,并为我们核心技术的进一步开发提供资金;以及 |
| 提供资金,进一步扩大我们的制造和实验室能力,继续发展我们的基础设施,并为BNT162的商业化准备(如果获得批准)进行投资。 |
我们预计将 全球发售的任何净收益的剩余部分,以及我们现有的现金和现金等价物,用于一般企业用途。我们还可以单独或与协作者一起使用部分净收益进行许可或 收购或投资于互补技术、产品、业务或资产。然而,我们目前没有这样做的计划、承诺或义务。
根据我们目前的计划和业务状况,我们对全球发售净收益的预期用途代表了我们目前的意图, 这些计划和业务条件可能会随着我们计划和业务条件的发展而变化。我们实际使用净收益的金额和时间将取决于众多因素,包括我们候选产品的临床开发进度,包括 我们正在进行的临床试验。因此,我们无法确切预测在全球发售结束时将收到的净收益的所有特定用途,或我们将在上述用途上实际支出的金额 。我们的管理层将在运用全球发售的净收益方面拥有广泛的酌处权。
我们预计,为了继续推进我们的渠道,我们将 需要在全球产品之外筹集大量额外资金。特别是,我们需要额外的资金,以推动我们的候选产品通过第三阶段临床试验,并实现 潜在的商业化。我们可能寻求通过公共或私募股权或债务融资、政府或其他第三方赠款或资金、出售资产、营销和分销安排、其他合作或这些方式的组合来筹集资金。
根据我们计划使用全球发售的净收益以及我们现有的现金和现金等价物 ,我们估计这些资金将足以为我们的运营费用和资本提供资金
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至少在未来18个月内的支出要求。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这一估计,我们可以比目前预期更快地使用可用的资本资源 。
在我们使用全球发售的净收益之前,我们计划将净收益投资于短期和 中期计息金融工具。
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股利政策
我们从未对我们的普通股支付或宣布任何现金股息,我们预计在可预见的未来也不会对我们的普通股 支付任何现金股息。我们打算保留所有可用的资金和未来的任何收益,为我们业务的发展和扩张提供资金。此外,根据我们与比尔和梅琳达·盖茨基金会达成的协议条款,我们支付现金股息的能力在某些情况下也是有限的。 根据我们与比尔和梅琳达·盖茨基金会达成的协议条款。本招股说明书提供的美国存托凭证所代表的所有股票通常与我们所有其他已发行的 股票享有相同的股息权利。
根据德国法律,我们只能从可分配利润(比兰格温)反映在我们未合并的 财务报表(与我们和我们子公司的合并财务报表相反)中,这些财务报表是根据《德国商法典》(Handelsgesetzbuch),并由我们的管理委员会采纳 (Vorstand)和监事会(自闭症大鼠),或(视情况而定)由我们的股东在股东大会上表决。参看《股本说明》和《公司章程》(萨宗),更详细地解释了我们必须遵循的程序以及决定我们是否有权宣布股息的德国法律条款。
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大写
下表列出了我们的现金和现金等价物以及截至2020年3月31日的总资本:
| 在实际基础上; |
| (I)发行1,935,488股美国存托凭证,相当于我们收购Neon中的普通股 ;(Ii)以私募方式向复星医药发行1,580,777股我们的普通股,所得款项为4560万澳元(合5,000万美元,按德国中央银行当时公布的有效汇率折算) ,以预计方式实施(I)发行1,935,488股代表我们普通股的美国存托凭证 ;(Ii)以私募方式向复星医药发行1,580,777股普通股,所得款项为4560万澳元(合5,000万美元德意志联邦银行)和(Iii)以私募方式向辉瑞公司发行2377,446股普通股,所得收益1.039亿欧元(1.13亿美元,按德国中央银行公布的当时有效的汇率折算为 )(德意志联邦银行));及 |
| 按经调整的备考基准计算,以进一步落实吾等在扣除吾等应支付的估计承销折扣、手续费及发售开支后,以公开发售或每股普通股或ADS的认购价出售最多7,389,189股普通股(包括以美国存托凭证为代表的 普通股)。 |
下表未反映2020年6月私募发行2,595,996股普通股和强制性 可转换票据的影响,私募预计将于2020年8月结束,我们收到的收益为2.239亿欧元(2.51亿美元,使用德国中央银行公布的当时有效汇率换算)(德意志联邦银行))从那里。
我们在全球发售后的资本将根据 全球发售的实际条款进行调整,包括实际认购的普通股或美国存托凭证数量以及实际发售费用高于或低于预期的金额。您应结合本招股说明书中包含的 合并财务报表和相关注释,以及本招股说明书中标题为收益的使用和所选合并财务数据的章节,以及我们的20-F和6-K表格中管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析的章节阅读此表,以供参考。
截至2020年3月31日 | ||||||||||||
实际 | 形式上的 | 形式上的 作为调整后的 |
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(未经审计) | ||||||||||||
(除共享数据外,以千为单位) | ||||||||||||
现金和现金等价物 |
| 451,597 | | 601,055 | | 1,181,385 | ||||||
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债务总额 |
19,548 | 19,548 | 19,548 | |||||||||
权益 |
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普通股,每股无面值:232,304,250股,实际;238,197,961股,预计 ;245,587,150股,调整后预计 |
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股本 |
232,304 | 238,198 | 245,587 | |||||||||
资本公积 |
686,714 | 919,826 | 1,492,767 | |||||||||
库存股 |
(5,525 | ) | (5,525 | ) | (5,525 | ) | ||||||
累计损失 |
(478,213 | ) | (478,213 | ) | (478,213 | ) | ||||||
其他储备 |
12,850 | 12,850 | 12,850 | |||||||||
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总股本 |
448,130 | 687,136 | 1,267,466 | |||||||||
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总市值 |
| 467,678 | | 706,684 | | 1,287,014 | ||||||
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我们实际发行和发行的普通股数量是根据截至2020年3月31日的232,304,250股普通股(包括国库持有的5,524,506股)计算的,不包括:
| 截至2020年3月31日行使已发行期权时可发行的普通股16,338,305股 ; |
| 根据我们截至2020年3月31日的长期激励计划,在行使预计于2021年和 2022年授予的期权时,可发行254,065股普通股;以及 |
| 截至2020年3月31日,根据我们的员工持股计划或任何未来的 股票期权计划,可供未来发行的普通股为5,282,436股(计入预计将于2021年和2022年授予的期权的发行)。 |
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稀释
如果您不行使权利在供股中认购新的普通股或美国存托凭证,您的权益将被稀释。此外,即使您在供股中行使认购新普通股或美国存托凭证的权利,您的权益也会被摊薄至每股普通股或ADS认购价与我们在全球发售完成后的每股普通股或ADS的经调整有形账面净值之间的差额。本节中的讨论没有反映2020年6月私募发行的2595,996股普通股和强制性可转换票据 的发行效果,以及我们收到的2.239亿卢比(2.51亿美元,使用德国央行公布的当时有效汇率换算)的影响(预计将于2020年8月结束)。德意志银行 德国央行))从那里获得收益。
ADS有形账面净值是指我们的总资产减去我们的总负债(不包括无形资产)的金额除以截至2020年3月31日我们已发行的普通股数量。截至2020年3月31日,我们的历史有形账面净值为3.542亿卢比(合3.934亿美元), 相当于每股普通股有形账面净值1.56亿卢比(合1.73美元)(相当于每股ADS 1.73美元)。我们截至2020年3月31日的预计有形账面净值为5.932亿澳元(合6.589亿美元),相当于预计每股普通股有形账面净值2.55亿澳元(相当于每股ADS 2.83美元),这是根据截至2020年3月31日我们已发行的普通股总数计算的,并在实施(I)发行了代表我们普通股的1,935,488股美国存托凭证(ADS)后,这些美国存托凭证相当于我们收购Neon的普通股。(Ii)以私募方式向复星医药发行1,580,777股普通股,所得款项为4,560万欧元 (5,000万美元,使用德国中央银行当时公布的汇率(德意志联邦银行)及(Iii)以私募方式向辉瑞发行2,377,446股普通股,所得款项 1.039亿欧元(1.13亿美元,使用德国央行当时公布的汇率(德意志联邦银行)).
在实施本公司以公开发售或认购价每股ADS 93.00美元(或按每股普通股欧元价格计算)发行及出售最多7,389,189股普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)后,扣除承销折扣及佣金、手续费及估计应支付的发售费用后,截至2020年3月31日,我们的预计有形账面净值预计为11.736亿欧元(合13.035亿美元),而截至2020年3月31日,经调整的有形账面净值为11.736亿欧元(合13.035亿美元),扣除承销折扣和佣金、手续费及预计应支付的发售费用后,预计截至2020年3月31日,我们的预计有形账面净值为11.736亿欧元(合13.035亿美元)。相当于每股普通股有形账面净值4.89欧元(合5.43美元)(相当于每股ADS 5.43美元)。这意味着对现有股东来说,每股普通股的有形账面净值立即增加2.34澳元(合2.6美元)(相当于每股ADS 2.6美元),对在全球发售中购买普通股或美国存托凭证的新投资者来说,每股普通股或ADS的账面净值立即稀释87.57美元。 每股普通股或ADS对新投资者的摊薄是通过从新投资者支付的每股普通股或ADS的认购价中减去我们的备考金额,即调整后的每股有形账面净值或ADS来确定的。
下表说明了此稀释以每个ADS 为单位:
每股普通股认购价或ADS |
$ | 93.00 | ||
截至2020年3月31日的每股普通股或ADS的历史有形账面净值 |
$ | 1.73 | ||
截至2020年3月31日的预计每股普通股有形账面净值或ADS |
$ | 2.83 | ||
可归因于全球发售的每股普通股或ADS有形账面净值的增加 |
$ | 2.60 | ||
预计为全球发售后调整后每股普通股或ADS的有形账面净值 |
$ | 5.43 | ||
每股普通股或ADS向参与全球发售的新投资者摊薄 |
$ | 87.57 |
调整后的信息仅供参考,我们将根据全球发售的实际 条款进行调整,包括实际认购的普通股或美国存托凭证数量以及实际发售费用高于或低于预期的金额。
38
下表按截至2020年3月31日的预计调整基准列出,在实施(I)发行1,935,488股代表我们收购Neon的普通股的美国存托凭证后,(Ii)以私募方式向复星医药发行1,580,777股我们的普通股, 收益4560万澳元(合5,000万美元,使用德国中央银行当时公布的汇率)(德意志联邦银行)和(Iii)以私募方式向辉瑞发行2,377,446股普通股,收益1.039亿澳元(合1.13亿美元,使用德国央行当时公布的汇率)(德意志联邦银行)),现有 股东拥有并将由购买全球发售普通股或美国存托凭证的新投资者拥有的普通股数量,现有股东及购买全球发售普通股或美国存托凭证的新投资者支付的总代价,我们现有股东支付的每股普通股平均价格,以及购买全球发售普通股或美国存托凭证的新投资者将支付的每股普通股或ADS平均价格。以下计算是基于全球发售中的公开发售 或认购价每股普通股或ADS 93美元,然后扣除我们预计应支付的发售费用:
普通股 购得 |
总对价 | 平均值 价格 每股 |
每件商品的平均价格 广告 |
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数 | 百分比 | 金额 | 百分比 | |||||||||||||||||||||
现有股东 |
232,673,455 | 96.92 | % | $ | 1,294,746,948 | 65.33 | % | $ | 5.56 | $ | 5.56 | |||||||||||||
参与全球发售的投资者 |
7,389,189 | 3.08 | % | $ | 687,194,577 | 34.67 | % | $ | 93.00 | $ | 93.00 | |||||||||||||
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总计 |
240,062,644 | 100 | % | 1,981,941,525 | 100 | % | $ | 8.26 | $ | 8.26 |
我们已发行和已发行普通股的实际数量是基于截至2020年3月31日的226,779,744股已发行普通股 ,不包括:
| 截至2020年3月31日行使已发行期权时可发行的普通股16,338,305股 ; |
| 根据我们截至2020年3月31日的长期激励计划,在行使预计于2021年和 2022年授予的期权时,可发行254,065股普通股; |
| 截至2020年3月31日,根据我们的员工持股计划或任何未来的股票期权计划,可供未来发行的普通股为5,282,436股(考虑到预计将于2021年和2022年授予的期权的发行);以及 |
| 国库持有的5,524,506股普通股。 |
由于市场状况或战略考虑,我们可能会选择筹集额外资本,即使我们相信我们有足够的资金 我们当前或未来的运营计划。如果通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本,发行此类证券可能会进一步稀释我们股东的权益。
39
选定的合并财务数据
下表显示了截至2019年12月31日、截至2018年和2017年12月31日的年度、截至2020年3月31日的年度以及截至2020年3月31日和2019年3月31日的三个月的精选综合财务数据。我们从经审计的合并财务报表中得出截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的精选综合经营表以及截至2019年12月31日的精选 综合财务状况数据。截至2020年3月31日及2019年3月31日止三个月的选定综合经营报表数据及截至2020年3月31日的选定综合财务状况表数据,均取自本公司未经审核的中期简明综合财务报表,并以此作为参考, 已按与经审核财务报表相同的基准编制。管理层认为,未经审计的中期数据反映了在该等报表中公平列报财务信息所需的所有调整。我们 按照国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则,以欧元列报合并财务报表。
40
以下选定的合并财务数据应与我们的合并 财务报表和相关附注、我们未经审计的中期精简合并财务报表,以及本文引用的20-F 和6-K表格中题为财务状况和运营结果的讨论和分析的章节,以及本招股说明书中标题为资本化的章节一起阅读。我们之前任何时期的历史业绩不一定表示未来任何时期的预期业绩,以及 的业绩
在截至的三个月内 三月三十一号, |
在过去的几年里 十二月三十一日, |
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2020 | 2019 | 2019 | 2018 | 2017 | ||||||||||||||||
(除每股数据外,以千为单位) | (未经审计) | |||||||||||||||||||
合并业务报表: |
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与客户签订合同的收入 |
| 27,663 | | 26,154 | | 108,589 | | 127,575 | | 61,598 | ||||||||||
销售成本 |
(5,842 | ) | (3,205 | ) | (17,361 | ) | (13,690 | ) | (9,318 | ) | ||||||||||
|
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毛利 |
| 21,821 | | 22,949 | | 91,228 | | 113,885 | | 52,280 | ||||||||||
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研发费用 |
(65,122 | ) | (57,241 | ) | (226,466 | ) | (143,040 | ) | (85,496 | ) | ||||||||||
销售和营销费用 |
(486 | ) | (560 | ) | (2,718 | ) | (3,041 | ) | (6,603 | ) | ||||||||||
一般和行政费用 |
(15,815 | ) | (9,276 | ) | (45,547 | ) | (26,334 | ) | (23,520 | ) | ||||||||||
其他营业收入 |
425 | 331 | 2,724 | 5,396 | 2,349 | |||||||||||||||
其他运营费用 |
(100 | ) | (38 | ) | (739 | ) | (720 | ) | (288 | ) | ||||||||||
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营业亏损 |
| (59,277 | ) | | (43,835 | ) | | (181,518 | ) | | (53,854 | ) | | (61,277 | ) | |||||
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财政收入 |
6,417 | 3,578 | 4,122 | 8,046 | 2,133 | |||||||||||||||
财务费用 |
(103 | ) | (74 | ) | (326 | ) | (48 | ) | (26,007 | ) | ||||||||||
与租赁负债有关的利息支出 |
(415 | ) | (425 | ) | (1,718 | ) | (1,721 | ) | (676 | ) | ||||||||||
权益损失法被投资人份额 |
| | | (84 | ) | (78 | ) | |||||||||||||
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税前亏损 |
| (53,378 | ) | | (40,756 | ) | | (179,440 | ) | | (47,662 | ) | | (85,905 | ) | |||||
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所得税 |
(8 | ) | (6 | ) | 268 | (600 | ) | (45 | ) | |||||||||||
当期亏损 |
| (53,386 | ) | | (40,762 | ) | | (179,172 | ) | | (48,262 | ) | | (85,950 | ) | |||||
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母公司股东应占亏损 |
(53,386 | ) | (40,646 | ) | (179,056 | ) | (48,019 | ) | (85,653 | ) | ||||||||||
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可归因于非控股权益的损失 |
| (116 | ) | (116 | ) | (243 | ) | (297 | ) | |||||||||||
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每股基本和摊薄亏损 |
| (0.24 | ) | | (0.20 | ) | | (0.85 | ) | | (0.25 | ) | | (0.51 | ) | |||||
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自.起 | ||||||||
三月三十一号, 2020 |
十二月三十一日, 2019 |
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(单位:千) | (未经审计) | |||||||
综合财务状况表: |
||||||||
现金和现金等价物 |
| 451,597 | | 519,149 | ||||
总资产 |
732,208 | 797,647 | ||||||
总负债 |
284,078 | 304,155 | ||||||
股本 |
232,304 | 232,304 | ||||||
累计损失 |
(478,213 | ) | (424,827 | ) | ||||
总股本 |
| 448,130 | | 493,492 |
41
未经审计的备考压缩合并财务信息
2020年5月6日,BioNTech SE或BioNTech宣布完成对Neon治疗公司或Neon的收购。合并 协议于2020年1月16日首次宣布。根据收购日期股价,合并对价的隐含合计价值约为9,710万美元(按截至 收盘时的汇率计算为8,990万美元),通过发行新普通股作为股票交易融资,并包括为结算Neon的已发行股票期权而支付的de Minis现金对价。
以下未经审核的备考简明合并财务信息基于BioNTech根据国际会计准则委员会(IFRS)发布的国际财务报告准则编制的历史综合财务报表 ,以及Neon为实施我们对Neon的收购而调整的历史综合财务报表。由于Neon根据美国公认会计原则(U.S.GAAP)编制其财务报表,并采用美元作为其报告货币,因此进行了调整,将Neon的财务报表转换为IFRS,并将其 报告货币转换为欧元。有关将Neon公司的财务信息从美国公认会计准则转换为国际财务报告准则所作的调整的讨论,请参阅未经审计的备考简明合并财务信息的附注2和3。
截至2019年12月31日的年度和截至2020年3月31日的三个月的未经审计的备考简明综合营业报表使本次交易生效,就像它发生在2019年1月1日一样。截至2020年3月31日的未经审计的备考简明合并财务状况表使这项交易生效,就像它发生在2020年3月31日一样。
未经审核的备考简明综合财务资料包括Neon将收购的资产和将承担的负债的最新公允价值估计,以及根据成交时的实际情况对收购价格的相关分配。这些数字适用于截至2020年3月31日的未经审计的简明合并财务状况表 。由于详细的估值研究仍在进行中,这些估计和假设可能会发生变化。
如未经审核备考简明综合财务资料附注5所示,BioNTech已作出若干调整,以调整Neon资产及负债的历史账面价值,以反映编制未经审核备考简明综合财务资料所需公允价值的初步估计,以及估计购买价格超出Neon净资产(经调整以反映估计公允价值,记为商誉)的差额 。
此外,如未经审核备考简明合并财务信息附注 2所示,与应用国际财务报告准则有关的估计影响是基于初步评估,并如未经审核备考简明合并财务信息附注3所示,报告货币是基于简化方法应用的。一旦BioNTech完成必要的估值研究 以最终确定所需的收购价分配并最终确定Neon的符合性会计变更,实际结果预计将与这份未经审计的备考简明合并财务信息有所不同。这样的差异可能是实质性的。
未经审核的备考简明综合财务资料调整的假设及估计载于附注 ,附注应与备考简明综合财务资料一并阅读。未经审计的备考简明合并财务信息应与以下内容一起阅读:
| BioNTech截至2019年12月31日和2018年12月31日以及截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日的经审计的合并财务报表和相关附注,通过引用并入本 注册表; |
42
| BioNTech截至2020年3月31日的三个月和截至2019年3月31日的三个月的未经审计的中期简明合并财务报表和相关注释, 在本注册声明中引用; |
| NEON截至2019年12月31日和2018年12月31日的经审计综合财务报表和相关附注,以及当时截止的年度 通过引用并入本注册说明书;以及 |
| 霓虹灯截至2020年3月31日及截至2020年和2019年3月31日止三个月的未经审核中期简明综合财务报表及相关附注,通过引用并入本注册说明书。 |
未经审计的备考简明合并财务信息不包括预期因合并而实现的任何未来成本节约或重组 或整合费用。
未经审核的备考简明合并财务资料 并不代表或指示合并公司的综合经营业绩及财务状况(倘若收购已于呈列日期完成),且不应 被视为代表合并公司未来的综合经营业绩或财务状况。
未经审计的备考简明合并财务状况表
截至2020年3月31日
(单位: 千)
BioNTech公司 硒 历史学 IFRS 欧元 |
霓虹灯 治疗学, 公司 历史学 美国公认会计原则 美元 |
霓虹灯 治疗学, 公司 历史学 美国公认会计原则 欧元1 |
霓虹灯 治疗学, 公司 IFRS 调整 欧元1 |
形式上的 调整 欧元1 |
备注 | 形式上的 联合 欧元1 |
||||||||||||||||||||
无形资产 |
93,932 | | | | 83,618 | 5a)、5e) | 177,550 | |||||||||||||||||||
财产、厂房和设备 |
96,290 | 6,694 | 6,110 | | (482 | ) | 5 e) | 101,918 | ||||||||||||||||||
使用权 资产 |
49,131 | 7,228 | 6,597 | 290 | | 2 a) | 56,018 | |||||||||||||||||||
其他非流动资产 |
| 471 | 430 | | | 430 | ||||||||||||||||||||
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非流动资产总额 |
239,353 | 14,393 | 13,137 | 290 | 83,136 | 335,916 | ||||||||||||||||||||
盘存 |
9,629 | | | | | 9,629 | ||||||||||||||||||||
贸易应收账款 |
10,310 | | | | | 10,310 | ||||||||||||||||||||
递延费用和其他流动资产 |
21,319 | 1,962 | 1,791 | | | 23,110 | ||||||||||||||||||||
现金和现金等价物 |
451,597 | 15,047 | 13,734 | | | 465,331 | ||||||||||||||||||||
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总资产 |
732,208 | 31,402 | 28,662 | 290 | 83,136 | 844,296 | ||||||||||||||||||||
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股东权益总额 |
448,130 | 14,431 | 13,172 | 290 | 74,868 | 2a)、5a)、5d) | 536,460 | |||||||||||||||||||
合同责任 |
75,187 | | | | | 75,187 | ||||||||||||||||||||
递延税项负债 |
| | | | 7,931 | 5 b) | 7,931 | |||||||||||||||||||
其他非流动负债 |
66,848 | 6,204 | 2 | 5,663 | | | 72,511 | |||||||||||||||||||
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非流动负债总额 |
142,035 | 6,204 | 5,663 | | 7,931 | 155,629 | ||||||||||||||||||||
贸易应付款 |
19,417 | 3,043 | 2,777 | | | 22,194 | ||||||||||||||||||||
合同责任 |
94,824 | | | | | 94,824 | ||||||||||||||||||||
其他流动负债 |
27,802 | 7,724 | 3 | 7,050 | | 337 | 5 c) | 35,189 | ||||||||||||||||||
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总负债 |
284,078 | 16,971 | 15,490 | | 8,268 | 307,836 | ||||||||||||||||||||
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负债和权益总额 |
732,208 | 31,402 | 28,662 | 290 | 83,136 | 844,296 | ||||||||||||||||||||
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(1) | 请参阅未经审计的备考简明合并财务信息的附注3。 |
(2) | 包括6200美元的经营租赁负债和4美元的其他负债。 |
(3) | 包括应计费用6437美元和经营租赁负债1287美元。 |
43
未经审计的备考简明合并业务表
截至2019年12月31日的年度
(单位为千,每股信息除外)
BioNTech公司 硒 历史学 IFRS 欧元 |
霓虹灯 治疗学, 公司 历史学 美国公认会计原则 美元 |
霓虹灯 治疗学, 公司 历史学 美国公认会计原则 欧元1 |
霓虹灯 治疗学, 公司 IFRS 调整 欧元1 |
形式上的 调整 欧元1 |
备注 | 形式上的 联合 欧元1 |
||||||||||||||||||||
收入 |
108,589 | | | | | 108,589 | ||||||||||||||||||||
销售成本 |
(17,361 | ) | | | | | (17,361 | ) | ||||||||||||||||||
研发费用 |
(226,466 | ) | (59,718 | ) | (53,768 | ) | (226 | ) | (1,117 | ) | 2 a)、2 b) | (281,577 | ) | |||||||||||||
销售和营销费用 |
(2,718 | ) | | | | | (2,718 | ) | ||||||||||||||||||
一般和行政费用 |
(45,547 | ) | (21,420 | ) | (19,286 | ) | (715 | ) | | 2 a)、2 b) | (65,548 | ) | ||||||||||||||
其他营业收入 |
2,724 | | | | | 2,724 | ||||||||||||||||||||
其他运营费用 |
(739 | ) | | | | | (739 | ) | ||||||||||||||||||
|
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营业亏损 |
(181,518 | ) | (81,138 | ) | (73,054 | ) | (941 | ) | (1,117 | ) | (256,630 | ) | ||||||||||||||
财务收入,净额 |
2,078 | 1,401 | 1,261 | (660 | ) | | 2 a) | 2,679 | ||||||||||||||||||
其他费用 |
| (39 | ) | (35 | ) | | | (35 | ) | |||||||||||||||||
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|||||||||||||||
税前亏损 |
(179,440 | ) | (79,776 | ) | (71,828 | ) | (1,601 | ) | (1,117 | ) | (253,986 | ) | ||||||||||||||
所得税 |
268 | | | | | 268 | ||||||||||||||||||||
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当期亏损 |
(179,172 | ) | (79,776 | ) | (71,828 | ) | (1,601 | ) | (1,117 | ) | (253,718 | ) | ||||||||||||||
可归因于非控股权益的本期亏损 |
(116 | ) | | | | | (116 | ) | ||||||||||||||||||
普通股股东应占净亏损 |
(179,056 | ) | (79,776 | ) | (71,828 | ) | (1,601 | ) | (1,117 | ) | (253,602 | ) | ||||||||||||||
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每股基本和摊薄亏损 |
(0.85 | ) | (1.19 | ) | ||||||||||||||||||||||
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加权平均股价 |
211,499 | 1,935 | 213,434 |
(1) | 请参阅未经审计的备考简明合并财务信息的附注3。 |
44
未经审计的备考简明合并业务表
截至2020年3月31日的三个月(单位为千,每股信息除外)
BioNTech公司 硒 历史学 IFRS 欧元 |
霓虹灯 治疗学, 公司 历史学 美国公认会计原则 美元 |
霓虹灯 治疗学, 公司 历史学 美国公认会计原则 欧元1 |
霓虹灯 治疗学, 公司 IFRS 调整 欧元1 |
形式上的 调整 欧元1 |
备注 | 形式上的 联合 欧元1 |
||||||||||||||||||||
收入 |
27,663 | | | | | 27,663 | ||||||||||||||||||||
销售成本 |
(5,842 | ) | | | | | (5,842 | ) | ||||||||||||||||||
研发费用 |
(65,122 | ) | (9,446 | ) | (8,566 | ) | 407 | (279 | ) | 2 a)、2 b) | (73,560 | ) | ||||||||||||||
销售和营销费用 |
(486 | ) | | | | | (486 | ) | ||||||||||||||||||
一般和行政费用 |
(15,815 | ) | (7,220 | ) | (6,548 | ) | 518 | | 2 a)、2 b) | (21,845 | ) | |||||||||||||||
其他营业收入 |
425 | | | | | 425 | ||||||||||||||||||||
其他运营费用 |
(100 | ) | | | | | (100 | ) | ||||||||||||||||||
|
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营业(亏损)收入 |
(59,277 | ) | (16,666 | ) | (15,114 | ) | 925 | (279 | ) | (73,745 | ) | |||||||||||||||
财务收入,净额 |
5,899 | 68 | 62 | (167 | ) | | 2 a) | 5,794 | ||||||||||||||||||
其他费用 |
| | | | | | ||||||||||||||||||||
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税前(亏损)收入 |
(53,378 | ) | (16,598 | ) | (15,052 | ) | 758 | (279 | ) | (67,951 | ) | |||||||||||||||
所得税 |
(8 | ) | | | | | (8 | ) | ||||||||||||||||||
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普通股股东应占净(亏损)收入 |
(53,386 | ) | (16,598 | ) | (15,052 | ) | 758 | (279 | ) | (67,959 | ) | |||||||||||||||
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每股基本和摊薄亏损 |
(0.24 | ) | (0.30 | ) | ||||||||||||||||||||||
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加权平均股价 |
226,779 | 1,935 | 228,714 |
(1) | 请参阅未经审计的备考简明合并财务信息的附注3。 |
45
关于未经审计的备考简明合并财务信息的说明
1 | 制备基础 |
BioNTech和Neon的历史综合财务报表已在未经审核的备考浓缩合并财务信息中进行了调整,以实施(1)直接归因于业务合并、(2)可事实支持和(3)关于 业务的未经审核备考简明合并报表的备考事件,预计这些事件将对业务合并后的合并结果产生持续影响。该业务合并按照国际财务报告准则3,业务合并的会计收购法进行会计核算。作为会计上的收购方,BioNTech对Neon收购的资产和承担的负债的公允价值进行了初步估计,并进行了初步转换,以使Neon 的美国GAAP会计政策符合其根据国际财务报告准则制定的会计政策。
2 | 会计政策整合变化 |
霓虹灯的历史财务信息是根据美国公认会计准则编制的。以下初步调整将Neon的财务信息从美国GAAP转换为IFRS,并使Neon的会计政策与BioNTech应用的会计政策保持一致。
a) | 霓虹灯自2019年1月1日起采用ASC 842进行租赁会计。在截至2019年12月31日的年度 和截至2020年3月31日的三个月,BioNTech应用IFRS 16进行租赁会计。以下调整反映出,截至2019年1月1日,Neon似乎已经采用了IFRS 16: |
| 截至2019年12月31日的年度,由于增加折旧和将经营租赁利息费用重新分类为财务费用,研发费用减少了349克朗,一般和行政费用减少了 78克朗,财务费用增加了660克朗。 |
| 在截至2020年3月31日的三个月中,由于增加折旧和将经营租赁利息费用重新分类为财务费用,研发费用减少99克朗,一般和行政费用减少22克朗,财务费用增加167克朗。 |
| 增加使用权截至2020年3月31日,资产 和股东权益总额为290 k。 |
b) | 以下调整反映了根据IFRS 2从直线法改为加速法确认 股票薪酬费用,以及按市值计价授予非员工的股票期权费用: |
| 截至2019年12月31日的年度,研发费用增加575 k?,一般和管理费用增加 793 k? |
| 截至2020年3月31日的三个月,研发费用减少308克朗,一般和行政费用减少496克朗。 |
3 | 外币调整 |
霓虹灯的历史综合财务报表以美元表示。使用以下历史汇率将历史财务信息 从美元转换为欧元:
$ / | ||||
截至2019年12月31日的年度平均汇率 |
1.11 | |||
截至2020年3月31日的三个月的平均汇率 |
1.10 | |||
截至2020年3月31日的期末汇率 |
1.10 | |||
截至收盘的汇率 |
1.08 |
46
4 | 企业合并 |
融资交易
生物科技完成以0.063股新美国存托凭证收购Neon,换取Neon每股已发行普通股,并以现金结算Neon的已发行股票期权。
初步购进价格分配
BioNTech对Neon的资产和负债的公允市场价值进行了初步估值分析。下表 汇总了截至2020年3月31日的初步采购价格分配,包括基于截至成交日期的实际情况的对价(以千为单位)。总对价是根据截至 收盘时发行的新股计算的,其中包括收购日期股价以及将用于结算Neon已发行股票期权的现金对价。美元对价使用截至2020年3月31日的期末汇率 换算为2020年3月31日的欧元。
总对价 |
| 88,667 | ||
无形资产 |
| 482 | ||
财产、厂房和设备 |
| 5,628 | ||
使用权 资产 |
| 6,887 | ||
正在进行的研究和开发 |
| 29,032 | ||
预付费用和其他资产 |
| 2,221 | ||
现金和现金等价物 |
| 13,734 | ||
长期负债 |
| (5,663 | ) | |
应付帐款 |
| (2,777 | ) | |
其他负债 |
| (7,050 | ) | |
递延税项负债,净额 |
| (7,931 | ) | |
|
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商誉 |
| 54,104 | ||
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这一初步采购价格分配已用于在未经审计的预计合并财务状况表和经营报表中编制预计调整 简明合并财务状况表和业务表。最终的收购价格分配将在BioNTech完成详细的估值和必要的计算后确定。最终分配可能 与预计调整中使用的初步分配有很大不同。最终分配可能包括对无形资产(如许可证、技术和客户关系)分配的重大变化,以及商誉 和资产和负债的其他变化。
5 | 形式调整 |
预计调整基于BioNTech的初步估计和假设,这些估计和假设可能会发生变化。以下 调整已反映在未经审计的备考简明合并财务信息中:
a) | 反映了BioNTech收购的无形资产按其估计公允价值进行的调整。作为初步估值分析的一部分,BioNTech以正在进行的研发项目的形式确定了无形资产。可确认无形资产的公允价值主要采用收益法确定。由于截至本文件提交之日,尚无法获得对霓虹灯无形资产进行详细估值分析所需的所有信息,因此,就这些未经审计的形式简明合并财务信息而言,BioNTech使用了基于行业公开数据的某些假设。截至2019年12月31日的年度和截至2020年3月31日的三个月的正在进行的研究和开发的摊销金额分别为1,117克朗和279克朗,已反映在压缩的未经审计的备考表格中。 |
47
综合操作报表。这些对公允价值的初步估计可能与BioNTech在完成详细估值分析后计算的最终金额不同, 差异可能对附带的未经审计的备考浓缩合并财务信息产生重大影响。无形资产估值的变化将对应商誉余额的增加或减少。 |
b) | 调整因收购而产生的递延税项负债。递延税负债预计增加至7,931 k?主要源于基于27.32%的估计税率对不可抵扣无形资产进行的公允价值调整。递延所得税余额的这一估计是初步的,可能会根据管理层对所收购资产和司法管辖区承担的负债的公允价值的最终确定而发生变化。 |
c) | 表示结算Neon已发行股票期权将支付的现金对价。 |
d) | 表示取消Neon的历史股本并发行普通股为收购提供资金,具体如下(以千为单位): |
发行本公司每股0.063股Neon美国存托股份和现金结算Neon已发行股票期权所得净权益 |
| 88,330 | ||
减去:截至2020年3月31日,历史霓虹灯股东换算为欧元和IFRS调整后的股本 |
| (13,462 | ) | |
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股东权益的形式调整 |
| 74,868 | ||
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e) | 此次调整将k?482的软件资产从财产、厂房和设备重新分类为无形资产,以 符合BioNTech的报告余额的报告。 |
48
生意场
I. | 概述 |
BioNTech成立于2008年,我们深知每个癌症患者的肿瘤都是独一无二的,为了有效应对这一挑战,我们必须为每个患者创造个性化的治疗方法。为了实现这一愿景,我们结合了几十年来在免疫学方面的开创性研究、尖端的治疗平台以及一套患者概况和生物信息学工具,以开发癌症和其他疾病的免疫疗法。我们利用强大的新治疗机制,利用多种生物靶点,利用每个患者免疫系统的力量,解决每个患者潜在疾病的独特 分子特征。我们广泛的免疫治疗技术和专业知识也使我们能够开发治疗方法来应对一系列罕见和传染性疾病,我们最近迅速动员了这些技术,以应对新冠肺炎大流行。我们相信,我们在开发下一代免疫疗法并将其商业化方面具有得天独厚的优势,有可能显著改善患者的临床结果,并开启个性化药物的新纪元。
我们和我们的合作者已经推进了20多种候选产品的 开发流程,其中12种已进入13项正在进行的临床试验。虽然我们相信我们的方法广泛适用于许多治疗领域,但我们最先进的项目侧重于肿瘤学,到目前为止,我们已经治疗了17种肿瘤类型的500多名患者。我们的免疫治疗药物类别包括信使核糖核酸(或mRNA)、治疗药物、细胞治疗药物、抗体和小分子免疫调节剂。我们的产品 涵盖肿瘤学、传染病和罕见疾病。
我们组建了一支由1400多名员工组成的杰出团队,并与七家制药合作伙伴建立了 关系,其中包括Genentech,Inc.或Genentech,Sanofi S.A.或Sanofi,Genmab A/S,Genmab,Genevant Sciences GmbH,Genevant,Bayer AG,或Bayer,Pfizer Inc.,或Pfizer,以及上海复星制药(集团)有限公司,或复星制药(集团)有限公司我们建立了全面、高度自动化的按需内部制造能力,以补充我们个性化免疫疗法的开发 。
我们的候选免疫疗法产品涵盖以下四个不同的药物 类别:
| 信使核糖核酸治疗学。我们正在利用信使核糖核酸或mRNA将遗传信息传递给 细胞,在那里它被用来表达蛋白质以达到治疗效果。我们正在开发一系列免疫疗法,利用四种不同的mRNA格式和三种不同的配方,衍生出五种不同的治疗癌症的平台。其中三个平台目前正在进行人体测试:(I)我们的现成的其中包括:(I)与基因泰克合作的共享抗原免疫疗法(FixVac);(Ii)新抗原特异性免疫疗法(INeST)的个体化治疗;(Iii)与赛诺菲(Sanofi)合作的肿瘤内免疫疗法。此外,我们正在开发两个平台,在这两个平台中,我们使用mRNA在患者体内直接表达(A)特定的抗体或RiboMab,或(B)特定的细胞因子或核细胞因子。我们还与辉瑞公司、宾夕法尼亚大学、基因万特公司和复星制药公司合作,利用我们的信使核糖核酸技术,使其超越肿瘤学 ,用于治疗新冠肺炎、流感、其他传染病和罕见疾病。 |
| 细胞疗法。我们正在开发一系列细胞疗法,包括嵌合抗原受体(CAR)、T细胞、基于新抗原的T细胞疗法和T细胞受体(TCR)疗法,在这些疗法中,患者的T细胞被修饰或预备以靶向癌症特异性抗原。我们还将我们的mRNA FixVac平台与我们的第一个候选CAR-T产品相结合,使用CARVac免疫增强剂来增强CAR-T细胞的持久性体内. |
| 抗体。我们正在与Genmab合作开发下一代双特异性抗体,这种抗体 旨在针对调节患者对癌症的免疫反应的免疫检查点。我们还在利用我们的内部和最近获得的抗体能力,探索更多的靶向癌症抗体方法。 |
49
| 小分子免疫调节剂。我们使用小分子通过诱导特定和离散的免疫调节模式来增强其他药物类别的活性。我们正在开发一种小分子Toll样受体7,或TLR7,用于治疗实体肿瘤的免疫调节剂。 |
我们利用这四类药物建立了强大的候选产品渠道。我们的产品线包括正在进行的13项 临床试验中的12种候选产品。我们最先进的项目集中在肿瘤学上,到目前为止,我们已经治疗了17种实体肿瘤类型的500多名患者。我们还在开发10多个额外的 临床前项目,并预计在不久的将来启动其中几个项目的临床测试。我们的目标是在2020年将最多三个候选产品推向临床,预计到2020年底将更新多达四个额外 计划的临床数据。在我们的第一阶段试验中,我们观察到超过90%的晚期黑色素瘤患者接受我们的铅修复Vac BNT111治疗后的抗原特异性免疫反应。现成的产品候选人,作为单一代理商。此外,我们还观察了接受BNT121治疗的患者的单剂抗原特异性免疫反应,BNT121是我们的主要候选iNeST产品RO7198457(BNT122)的前身。在这两个试验中,我们都观察到了在单一治疗和检查点联合治疗环境下的持久客观反应(肿瘤体积减少)。
我们相信,我们的技术和专业知识可广泛应用于多个治疗领域,例如传染病和罕见的 疾病。2020年4月,我们发起了一项人类第一人我们预防新冠肺炎的BNT162疫苗计划的临床试验计划, 包括基于三种不同信使核糖核酸格式的四种候选疫苗变体。我们正在与辉瑞全球(不含中国)和中国复星医药 共同开发BNT162。我们在2020年1月下旬启动了BNT162计划,以应对全球新冠肺炎大流行,并在临床前研究之后和启动研究计划后大约三个月内启动了人体试验。2020年7月1日和7月20日,我们和辉瑞公司宣布了BNT162的1/2期临床试验的初步数据。我们快速设计和测试多种疫苗变体的能力充分利用了我们在mRNA疫苗方面的丰富经验和我们之前在传染病领域的临床前工作。
我们已经建立了多个合作 以提升我们的科学和开发能力并提供资金,其中大部分是非稀释的。我们已经与领先的制药公司进行了选择性合作,合作者可能会带来我们目前没有的增量专业知识或 资源。到目前为止,我们已经与七家制药公司建立了合作关系,其中包括基因泰克、赛诺菲、Genmab、Genevant、拜耳、辉瑞和复星制药。我们已经加入了其中一些合作,以推动我们的技术和业务走出最初专注于癌症的领域。我们正在与辉瑞公司合作开发流感疫苗,并与辉瑞公司和复星制药公司合作开发新冠肺炎疫苗,每种疫苗都利用了我们基于信使核糖核酸的免疫疗法技术。我们还与Genevant合作,在多达5种罕见疾病适应症中开发蛋白质替代疗法。 此外,我们还与宾夕法尼亚大学(Penn)合作,在多达10种其他传染病适应症中开发基于mRNA的疫苗。我们与美因茨大学美因茨分校(Translationale Onkologie an der University sitätsmedizin der Johannes Gutenberg University Mainz gemeinnützige GmbH)的大学医学中心(Translationale Onkologie an der Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg University gemeinnützige GmbH)的转化肿瘤学建立了合作关系,以进一步推进我们的免疫疗法研究。我们全资拥有或 保留对我们所有临床阶段项目的重大权利,其形式是在某些市场与我们的合作者分享全球利润和共同商业化权利,或支付高额 版税和里程碑。
我们开发、控制和优化制造流程的能力是我们整个产品组合的核心战略支柱和 竞争优势,尤其是对于我们的个性化产品候选产品而言。我们在德国经营着三家经过GMP认证的制造工厂,为我们自己的流水线和外部客户生产mRNA疗法和细胞疗法。我们在德国经营着第四家制造工厂,在那里我们生产定制的多肽,以支持我们在开发计划中广泛的免疫监测活动。我们与西门子股份公司(Siemens AG,简称西门子)合作,开发高效、半自动的流程,按需生产我们的个性化mRNA免疫疗法。
50
我们队
我们的团队结合了久经考验的生物技术企业家、世界知名的免疫学家和经验丰富的生物制药投资者。我们是由我们的科学创始人,医学博士Ugur Sahin教授、医学博士Christoph Huber教授和医学博士Ozlem Türeci于2008年创立的,由Strüngmann家族通过其投资工具AT Impf和MIG Fonds(简称MIG)提供1.5亿澳元的种子投资。安德烈亚斯和托马斯·斯特伦格曼(Andreas Strüngmann)是连续创业家,他们共同创立了德国制药公司Hexal AG,并将其出售给诺华公司,同时他们还以56亿元人民币(当时为83亿美元)的价格持有美国上市制药公司意昂实验室(Eon Labs,Inc.)的多数股权。在出售Hexal后,他们创建了一家专注于医疗保健的家族理财室。Strüngmann家族办公室和MIG单独或共同投资、帮助建立和出售了许多生物技术和医疗保健公司,如SuppreMol、Ganymed AG或Ganymed、CorImmun、Sivantos(前西门子助听器业务)、Press Ganey(手术调查公司) 和Apceth(细胞治疗制造公司)。Helmut Jegger和Michael Motschmann分别代表Strüngmann家族和MIG,以及Huber博士,是我们监事会的创始成员。
BioNTech自成立以来一直得到医学博士Rolf Zinkernagel教授和博士Hans Hengartner教授的支持,他们是我们 科学顾问委员会的成员。Zinkernagel博士是苏黎世大学医院的荣誉退休教授,也是苏黎世实验免疫学研究所的前所长。1996年,Zinkernagel教授因发现免疫系统如何识别受病毒感染的细胞而获得诺贝尔奖。亨加特纳教授是世界著名的免疫学家,也是苏黎世联邦理工学院和苏黎世大学的荣誉退休教授。
在BioNTech成立时,Sahin博士和Türeci博士分别是Ganymed的首席科学官和首席医疗官,Ganymed是一家私营生物技术公司,成立于2001年,专注于开发针对CLDN18.2(唑贝妥昔单抗)的单克隆抗体。Strüngmann家族理财室和MIG是Ganymed的主要投资者。当沙欣博士成为BioNTech的首席执行官时,他辞去了甘尼德管理委员会的职务,成为其科学顾问委员会的主席。Türeci博士继续领导Ganymed担任首席执行官 ,直到2016年Ganymed以高达14亿美元的价格被出售给Astellas Pharma Inc.。
我们首批科学创始人 已有经验丰富的制药高管、免疫学家和生物技术专业投资者加入。我们的首席商务官兼首席商务官Sean Marett领导Evotec的业务开发团队,之前是美国葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的 高管。我们的首席财务官兼首席运营官Sierk Poeting博士从Sandoz加入我们,他在Sandoz担任北美首席财务官。瑞安·理查森(Ryan Richardson)是我们的首席战略官,从摩根大通证券有限责任公司(J.P.Morgan Securities LLC)加盟BioNTech,他在摩根大通证券有限责任公司担任医疗保健投资银行业务执行董事。我们还吸引了才华横溢的科学家,如我们的高级副总裁兼RNA蛋白质替代负责人Katalin Karikó,他拥有30多年的RNA工作经验,发表了70多篇同行评议的论文,是mRNA相关专利的共同发明人,其中包括一项与修饰mRNA相关的基础性专利。
51
我们的候选产品渠道
我们正在推进一系列深入而广泛的候选产品组合,这些候选产品来自我们的四个药物类别,主要用于治疗癌症、传染病和罕见疾病。
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1.肿瘤学
固定真空。我们的FixVac候选产品包含经过药物优化的尿苷mRNA的精选组合,编码已知的癌症特异性共享抗原。它们以我们专有的免疫原性mRNA骨架和专有RNA-脂复合物或RNA-LPX递送配方为特色,旨在增强稳定性和翻译性,靶向树突状细胞,并触发先天和获得性免疫反应。我们和调查人员目前正在评估5种FixVac候选产品的临床试验,包括BNT111用于晚期黑色素瘤的1期试验,BNT112用于前列腺癌的1/2期试验,BNT113用于HPV+头颈部癌症的1期试验,BNT114用于三阴性乳腺癌的1期试验,BNT115用于卵巢癌的1期试验。
截至2019年7月的临时截止日期,95名转移性黑色素瘤患者在我们的BNT111第一阶段临床试验中至少服用了一次 。其中42名患者在入选时有肉眼肿瘤病变,这些患者接受了初步的临床活动评估,其中25名患者接受BNT111作为单一治疗,17名患者接受BNT和检查点抑制剂的联合治疗。在接受BNT111单一治疗的25名患者中,有3名患者表现出部分反应,1名患者的代谢完全反应通过FGD-PET成像 测量,7名患者在治疗后病情稳定。在接受BNT111联合检查点抑制剂治疗的17名患者中,有6名患者在治疗后出现部分反应,2名患者病情稳定。我们打算在2020年发表一篇同行评议的文章,其中包含我们正在进行的BNT111黑色素瘤试验的更多数据。
我们希望在2020年下半年启动BNT111在转移性黑色素瘤中的注册潜力的2期试验。我们在2019年下半年招募了 第一位BNT112(我们针对前列腺癌的FixVac候选产品)1/2期试验的患者。此外,我们计划在2020年底之前启动BNT113在HPV阳性的头部和颈部癌症中的注册潜力的第二阶段试验。
个体化新抗原特异性免疫治疗(INeST)。我们的iNeST免疫疗法包含 未经修饰的、经过药理优化的mRNA,编码多达20个患者特定的新抗原,并以我们专有的RNA-LPX配方为特色。我们正在与基因泰克合作,对我们的iNeST候选产品RO7198457(BNT122)进行多项 临床试验。INeST 1a期(单一疗法)/1b期(与atezolizumab联合)试验是一项非注册的信号寻找研究,主要招募了 名晚期癌症患者,其中包括多个先前治疗失败的患者。我们认为iNeST特别适合肿瘤负担较低的患者。这一定位得到了我们之前报道的第一阶段试验中显示的临床活性的支持,在该试验中,13名转移性黑色素瘤患者接受了BNT121的结内注射。在这项试验中,截至2019年10月,我们观察到9名患者在手术和BNT121治疗后稳定、无进展存活长达60 个月。此外,五分之三的患者有客观反应,两名患者单独接受iNeST治疗,第三名患者也接受检查点免疫治疗。我们还观察到,与治疗前相比,治疗后累积复发率显著降低。基于这些发现,我们与基因泰克合作,启动了一项针对转移性黑色素瘤一线患者的iNeST第2期随机试验,联合使用培溴利珠单抗(Pembrolizumab,Pembrolizumab)。2020年6月,我们报告了我们的RO7198457(BNT122)1期试验在多个实体肿瘤中进行的单一疗法剂量发现队列的数据,数据显示离体在接受RO7198457(BNT122)作为单一疗法治疗的患者中,大约有86%的患者检测到T细胞应答 ,后来在2020年6月,我们提供了与阿替唑珠单抗联合使用的额外队列的数据更新。我们和基因泰克希望在2020年下半年提供RO7198457(BNT122)2期一线黑色素瘤试验的最新登记情况。我们预计本次登记更新将包括正在进行的研究的最新情况,包括患者登记数量,并预计在2021年下半年的中期更新中提供疗效和安全性 数据。我们和基因泰克计划在2020年启动RO7198457(BNT122)在佐剂NSCLC和佐剂性结直肠癌的另外两项临床试验。
MRNA瘤内免疫治疗。与赛诺菲合作,我们正在进行SAR441000(BNT131)的一期试验,这是我们第一个基于mRNA的肿瘤内免疫疗法,作为一种单一疗法,并与cymplimab联合用于实体瘤患者。SAR441000(BNT131)由一个修饰的mRNA组成,编码IL-12sc、IL-15sushi、GM-CSF和IFN-α细胞因子。SAR441000(BNT131)设计用于管理
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直接进入肿瘤以改变肿瘤微环境并增强免疫系统识别和抗击肿瘤内(近端)以及其他未治疗部位(远端)癌症的能力。
CLDN6CAR-T细胞免疫治疗。我们正在开发一种专有的嵌合抗原受体T细胞,或CAR-T,候选产品BNT211,靶向Claudin-6,或CLDN6,一种新的实体肿瘤特异性抗原。我们利用我们的目标发现引擎开发了 BNT211,我们计划将其与CARVac?引物一起使用,以增强免疫反应并促进CAR-T细胞的持久性。我们预计在2020年下半年启动BNT211在晚期CLDN6+实体瘤患者中的1/2期临床试验。
以新抗原为基础的T细胞治疗。我们最近 获得了一个基于新抗原的T细胞平台。我们在这个平台下的主要候选产品,NEO-PTC-01(BNT221)是一种针对新抗原的个性化过继T细胞治疗候选方案,由多个T细胞群组成,靶向来自每个患者肿瘤的最具治疗相关性的新抗原。我们预计将在#年启动一期临床试验。NEO-PTC-01(BNT221)在2020年下半年发生转移性黑色素瘤。
下一代检查点免疫调节剂。我们正在与Genmab合作开发新一代双特异性抗体,旨在有条件地激活免疫刺激性检查点分子。我们的第一个双特异性候选基因是GEN1046(BNT311),它结合4-1BB靶向PD-L1,以及GEN1042(BNT312),它结合CD40与4-1BB靶向。虽然4-1BB是一个已知的免疫检查点靶点,它表达在T细胞和自然杀伤细胞(NK)上,但以前用单克隆抗体靶向4-1BB的尝试受到肝脏毒性的严重限制。我们的4-1BB靶向候选产品旨在通过有条件地激活4-1BB受体以及PD-L1或CD40的结合来避免毒性。我们已经启动了GEN1046(BNT311)和GEN1042(BNT312)在实体肿瘤的1/2a期试验。我们预计在2020年下半年报告GEN1046(BNT311)的中期数据。
靶向抗癌抗体。2019年5月,我们获得了一种具有新作用模式的抗体, MVT-5873(BNT321)。BNT321是一种针对胰腺和其他实体肿瘤特异性表达的新表位sialyl Lewis A(SleA)的全人IgG1单克隆抗体。MVT-5873(BNT321)目前正处于胰腺癌的一期临床开发阶段,我们于2019年12月在第一例患者登记后恢复了这一阶段的临床研究。2018年2月公布了积极的中期数据 。
此外,我们还有其他几个癌症免疫治疗项目正在开发中,包括:
| RiboMabs:基于信使核糖核酸(MRNA)的新型疗法,旨在将抗体直接编码在患者体内。我们预计将在2021年上半年为我们的前两个候选RiboMab产品BNT141和BNT142启动第一阶段临床试验。 |
| 核细胞因子:基于信使核糖核酸(MRNA)的新型疗法,旨在将细胞因子直接编码在患者体内 。我们预计将在2021年上半年为我们的第一个候选核细胞因子产品BNT151和BNT152/BNT153(组合)启动第一阶段临床试验。 |
| TCR疗法:带有专门针对癌细胞的工程TCR的T细胞。 |
| 精确T细胞疗法:针对许多实体肿瘤中普遍存在的共享RAS新抗原的自体、非工程T细胞 。 |
| 小分子免疫调节剂:新型肿瘤内药物,可引发炎症并改善抗原提呈细胞的抗原提呈。我们在2019年第四季度为我们的第一个小分子免疫调节剂候选产品BNT411提交了IND,并于2020年7月为我们第一阶段临床试验中的第一名患者提供了BNT411治疗实体肿瘤的剂量。 |
2.传染病免疫疗法
我们已与第三方合作,开发我们的mRNA药物类别的免疫治疗特性,用于治疗和预防传染病 。值得注意的是,我们最近开始开发四个
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预防新冠肺炎的候选疫苗变体。我们预计我们的流感疫苗将在2021年底进入临床,我们在宾夕法尼亚大学合作的第一个项目 将在2021年上半年进入临床。
| 新冠肺炎疫苗:为了应对新冠肺炎大流行,我们正在开发一种基于信使核糖核酸技术的候选疫苗,以诱导免疫并预防新冠肺炎,以应对该疾病构成的日益严重的全球健康威胁 。在我们与辉瑞现有合作的基础上,我们于2020年4月宣布,我们和辉瑞达成了一项合作协议,共同开发我们的潜力一流的新冠肺炎基因疫苗计划,BNT162,旨在预防新冠肺炎。我们和辉瑞公司正在联合进行四种新冠肺炎候选疫苗变种的临床试验,最初是在美国和欧洲的多个地点。如果候选疫苗获得批准,我们和 辉瑞还将共同努力将疫苗在全球范围内商业化(不包括与复星制药合作覆盖的中国)。如果候选疫苗获得批准,我们和辉瑞预计到2020年底将生产1亿剂 ,到2021年底可能超过13亿剂。2020年3月,我们与复星医药达成战略联盟,在中国共同开发新冠肺炎疫苗。一旦监管部门批准,复星医药将在中国将疫苗商业化,同时我们保留在世界其他地区研发和商业化疫苗的全部权利 (与辉瑞联合)。2020年7月1日和7月20日,我们和辉瑞公司宣布了BNT162的1/2期临床试验的初步数据。 |
| 流感疫苗:2018年8月,我们与辉瑞公司合作开发基于mRNA的免疫疗法来预防流感,候选产品BNT161。 |
| 传染病:2018年10月,我们与宾夕法尼亚大学达成了一项研究合作,根据该合作,我们 拥有开发和商业化mRNA免疫疗法的独家选择权,用于治疗多达10种传染病适应症。2019年8月,我们与比尔和梅林达·盖茨基金会(Bill&Melinda Gates Foundation)签订了一项书面协议和投资协议,以推进预防和/或治疗艾滋病毒和结核病以及多达三种其他传染病的免疫疗法的开发。 |
3.罕见病蛋白替代疗法
我们正在与Genevant合作,以便利用我们的mRNA技术在罕见疾病适应症方面的机会, 具有快速进入市场的特点。我们正在将我们的mRNA技术与Genevant的脂质纳米颗粒(LNP)传递技术相结合,创建最多五种mRNA蛋白替代疗法,用于治疗高度未得到满足的医疗需求的罕见疾病。我们预计我们的第一个化合物将在2021年下半年进入临床。
二、我们的优势所在
我们正在开发广泛的技术和候选产品组合,我们相信这些技术和产品将使我们处于下一代靶向、特异性免疫疗法的前沿 。我们的主要优势包括:
我们是下一代免疫治疗强国,开创了个性化免疫疗法 ,以解决癌症和其他具有重大未满足需求的适应症的现有治疗方法的缺点。
| 我们已经在免疫学和肿瘤学方面建立了领导地位和专业知识。通过11年严格的科学研究和临床翻译,我们开发了一系列颠覆性免疫治疗技术,旨在应对疾病异质性和患者多样性的挑战。 |
| 我们的团队一直是先行者,已在领先的同行评审期刊上发表了150多篇科学论文 。我们是第一个开发静脉给药的基于mRNA的人类疗法,第一个将基于mRNA的个体化癌症免疫疗法推进到临床试验,第一个为这种候选产品建立规模化的内部生产。 |
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| 自2008年成立以来,我们已将我们的四个治疗平台推进到人体临床试验中, 产生了几种癌症临床活性的可喜早期证据,从知名的全球生物制药投资者那里筹集了16亿美元的资本,与七家领先的制药公司建立了合作关系,并收购了 从研发和制造部门到临床项目的互补资产。 |
| 我们的努力由1,400多名员工推动,其中包括600多名研发人员, 由我们的创始人监督,他们在各自领域是国际公认的思想领袖。 |
我们正在开发针对高度特定的免疫肿瘤学靶点的候选产品 ,采用与技术无关的方法。
| 我们的产品组合包括四类药物,跨越mRNA疗法、细胞疗法、抗体和小分子免疫调节剂,它们可以单独使用或联合使用,以增强疗效并产生潜在的协同效应,正如我们将BNT211 CAR-T候选产品 与CARVac免疫引物结合使用所证明的那样。 |
| 我们的肿瘤学产品线包括12个正在进行的临床试验中的11个候选产品,以及10多个临床前 项目。 |
| 我们在为特定癌症的特定和个体化治疗选择最佳靶点组合方面已经发展出重要的专业知识。我们已经组装了200多个专有或已知共享抗原的文库,并开发了预测算法,能够在个性化的基础上为任何患者有效地识别多个新抗原。通过收购Neon,我们进一步增强了这些能力。 |
| 我们的方法能够在生物监测的反馈回路中实时监测免疫系统的治疗效果,我们相信这有可能进一步提高个性化免疫治疗方法的成功。 |
我们已经在500多名患者中测试了我们的候选Lead mRNA,并且在我们的两个Lead 计划中已经显示出单剂临床活性的迹象。
| 我们最先进的项目集中在肿瘤学上,到目前为止,我们已经为17种实体肿瘤类型的500多名患者提供了剂量。 |
| 在我们的第一阶段试验中,我们观察到超过90%的晚期黑色素瘤患者使用我们的领先药物BNT111治疗时出现了单剂抗原特异性免疫反应。现成的免疫治疗产品候选利用我们全资拥有的FixVac平台。此外,我们还观察了接受BNT121治疗的患者的单剂抗原特异性免疫反应,BNT121是我们的领先个性化新抗原特异性免疫治疗产品候选产品的前身,源自我们的iNeST平台。2020年6月,我们报告了我们的RO7198457(BNT122)1期试验在多个实体肿瘤中的单一治疗剂量发现队列的数据,数据显示离体在接受RO7198457(BNT122)作为单一疗法治疗的患者中,大约有86%的患者检测到T细胞应答, 2020年6月晚些时候,我们提供了与阿替唑珠单抗联合使用的额外队列的数据更新。对于这两位候选人,我们在单一治疗和检查点组合设置中都观察到了持久的客观反应。 |
我们已经开发了一种非常广泛和先进的mRNA治疗组合,用于癌症的治疗。
| 我们有十多年的经验,开创了将mRNA作为药物类别的先河,在肿瘤学中产生了五个不同的mRNA 平台,每个平台都有可能产生多个一流的候选产品。 |
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| 我们已经开发了四种不同的mRNA形式,每一种都是为特定的治疗应用量身定做的。我们还 为我们的mRNA候选产品(包括我们专有的非病毒RNA-LPX)开发和优化了多种递送配方,以系统地递送我们的mRNA,并 将其靶向身体的相关器官。 |
| 这些平台、格式和给药配方的组合旨在解决广泛的疾病靶点,为全身或肿瘤内给药量身定做药物产品,以及在体内直接编码mAb或细胞因子。 |
| 广泛的mRNA专业知识是我们公司的核心战略资产。它受到全球专利组合 以及我们的专有技术知识和商业秘密的保护。 |
我们有一个深入、多样化的渠道,预计到2020年底最多 四个肿瘤学项目和一个传染病项目的数据更新。
| 我们已经将我们的产品组合推进到了成熟的关键阶段,多个计划同时进行 。我们预计近期会有大量候选产品开发更新,包括: |
| 到2020年底,最多更新5个临床项目的数据;以及 |
| 在2020年将最多三个候选产品推向临床。 |
| 我们的临床前肿瘤学渠道进展迅速。我们于2019年启动了我们两个候选的Lead 检查点免疫调节剂抗体产品的临床试验,并招募了首批患者参加BNT112和BNT321(MVT-5873)的临床试验。我们在2020年上半年为新冠肺炎启动了BNT162的临床试验,并在2020年7月启动了我们的小分子产品候选药物BNT411的临床试验。我们预计将在2020年下半年启动我们的主要CAR-T候选产品BNT211和我们最近收购的采用T细胞疗法候选产品 neo-PTC-01(BNT221)的临床试验。我们还预计在2021年上半年启动我们的RiboMab和RiboCytokine候选产品的临床试验。 |
| 我们在2020年上半年启动了针对新冠肺炎的BNT162的临床试验。我们预计将在2020年报告我们的传染病和罕见疾病平台的目标 适应症和首批候选产品。 |
我们与领先的制药公司建立了多次 合作关系,并在我们的产品组合中保留了重要的开发、商业和财务权利。
| 我们选择在肿瘤学领域建立合作,以快速推进我们的科学,增强我们的开发能力 ,更快地将我们潜在的颠覆性疗法带给患者,并提供资金,其中大部分是非稀释的。 |
| 我们目前正在与三家在肿瘤学方面拥有专业知识的制药公司合作,这三家公司分别是基因泰克(Genentech)、赛诺菲(Sanofi)和基因泰克(Genmab),并在我们的每一项合作中都保留了重要的权利。 |
| 此外,我们还与领先的制药公司建立了合作关系,将我们的足迹扩大到肿瘤学以外的领域。我们与辉瑞(Pfizer)在流感和新冠肺炎方面有合作,与复星制药(Fosun Pharma)在新冠肺炎方面有合作。我们正在与宾夕法尼亚大学合作,为多达10种额外的传染病适应症开发基于mRNA的免疫疗法。我们还与Genevant就多达五种罕见疾病的适应症进行了合作。 |
| 我们保留FixVac、RiboMabs、RiboCytokines和CAR-T 平台下所有候选产品的全球版权。 |
我们创建了具有全面内部制造能力的垂直整合业务 。
| 我们认为,要成功地将个性化免疫疗法带给患者,关键是要控制生产和供应过程。因此,我们选择及早投资,以扩大我们的内部能力。 |
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| 我们目前在德国运营着四家制造工厂,涵盖mRNA和肽生产、病毒载体 和工程T细胞,我们将继续在这些活动上投入大量人力和财力。 |
| 与西门子合作,我们正在优化我们的iNeST生产流程,将周转时间从目前的三个多月减少到不到六周,目标是提供按需商业供应。 |
我们公司的科学DNA是BioNTech方法的基础,吸引了来自全球50多个国家的优秀团队。
| 我们的联合创始人兼首席执行官Ugur Sahin医学博士和我们的首席医疗官Ourzlem Türeci医学博士是医生、科学家和创新者。他们在个性化癌症免疫治疗领域做出了突破性的科技贡献,是100多项专利的共同发明人。他们日常工作的动力来自于他们作为研究人员和癌症医生的经验,他们致力于利用科学洞察力和推动技术进步来开发 可以帮助个别患者的商业可行产品,这种态度和文化已经成为BioNTech的DNA。 |
| 我们的DNA有着深厚的求知欲和创新文化,使我们成为科学先驱的首选目的地。这种文化吸引了来自世界50多个国家的一支才华横溢的团队。 |
| 我们参与了近300种科学出版物,其中100多种是领先的同行评议期刊 。 |
三、我们的战略
我们的愿景是利用人类免疫系统的力量,为癌症和其他严重疾病开发真正个性化和以患者为中心的治疗方法。我们的目标是迅速开发、制造和商业化一系列新型免疫疗法,包括这两种疗法。现成的药物 和个体化治疗。我们为实现这一愿景而制定的战略的主要内容如下:
迅速提升我们的潜力一流的从我们的FixVac和iNeST平台派生的候选产品将在肿瘤学领域获得市场批准,无论是我们自己还是与我们的合作者合作。
| 我们和研究人员正在与我们的全资子公司进行五项一期临床试验现成的修复Vac mRNA免疫治疗。我们目前最先进的FixVac候选产品BNT111目前正在115名晚期黑色素瘤患者身上进行评估, 我们预计将在2020年下半年启动具有注册潜力的第二阶段试验。 |
| 我们还与基因泰克合作,在两项针对八种以上肿瘤类型的临床试验中推进我们的iNeST个性化新抗原特异性mRNA 免疫疗法,并计划在2020年进行另外两项临床试验。我们最先进的iNeST计划是我们的候选产品RO7198457(BNT122)在132名转移性黑色素瘤患者 中的第二阶段试验,评估iNeST与pembrolizumab联合作为一线疗法。 |
| 我们相信FixVac和iNeST都有治疗多种实体肿瘤的潜力。我们已在其他适应症中确定了 个重要的市场机会,并计划寻求可能加快市场审批的途径。 |
通过临床开发取得更多候选产品,利用我们的多种药物类别以及它们之间的协同效应, 扩展我们的肿瘤学渠道。
| 除了FixVac和iNeST,我们还与赛诺菲合作,对我们的肿瘤内免疫治疗产品候选SAR441000(BNT131)进行了一期临床试验,作为 |
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晚期黑色素瘤患者的单一疗法和联合疗法 抗PD-1/PD-L1抗体检查点抑制剂在某些实体肿瘤患者中的应用。 |
| 除了mRNA,我们还计划将其他候选产品从我们的免疫治疗药物类别迅速推向临床。概念验证实体肿瘤适应症研究。 |
| 与Genmab合作,我们已经启动了我们的候选产品GEN1046 (BNT311)和GEN1042(BNT312)的1/2a期临床试验。这些候选产品是基于我们的新型检查点免疫调节剂双特异性单克隆抗体,我们相信这种抗体在广泛的癌症中具有潜力。 |
| 我们还为我们的小分子产品候选BNT411启动了实体肿瘤的第一阶段临床试验 ,并计划为我们全资拥有的CAR-T产品候选BNT211启动一期/二期临床试验,目标是一种新的实体肿瘤特异性抗原CLDN6,并计划为我们最近获得的过继T细胞治疗候选产品启动一期临床试验 。NEO-PTC-01(BNT221)在2020年下半年。 |
最大限度地发挥和利用我们的mRNA药物类别在癌症以外的其他治疗领域的广泛适用性,包括通过 选择性合作。
| 除了肿瘤学,我们打算利用我们的mRNA技术来指导免疫系统对抗一系列传染病,并解决某些罕见疾病中缺失或缺陷的蛋白质问题。 |
| 我们与辉瑞公司在流感和新冠肺炎方面的合作,复星制药在新冠肺炎方面的合作,以及与吉尼万特在罕见疾病方面的合作,突显了我们方法的潜力。我们打算继续寻求与领先的行业参与者的增值合作,他们贡献了自己的能力和技术诀窍,以补充我们强大的技术套件,以应对我们在肿瘤学核心治疗重点之外的挑战性疾病。 |
巩固我们在高度自动化、按需个性化治疗制造领域的领先地位 ,目标是在全球范围内提供我们的治疗。
| 我们将继续投资以缩短周期,提高流程的自动化程度,并在所有平台上扩展我们的 制造能力,以支持我们的候选产品高效地进入后期临床试验和商业化。 |
| 我们将继续投资并扩大我们先进的内部GMP 在mRNA和细胞治疗生产方面的制造能力和产能。 |
建立一个商业组织,将我们的癌症和传染病免疫疗法 产品组合带给患者。
| 我们相信,发展我们自己的商业基础设施将是使我们的计划价值最大化的关键。 我们打算共同参与我们保留重要商业权利的协作计划的商业化。 |
| 我们扩大了在美国的足迹,并通过收购Neon继续这样做, 创建了一个美国研发中心。 |
通过继续开发现有和新的药物 类别和平台,并有选择地采用与我们现有渠道互补的许可内技术,来扩展我们当前的技术套件。
| 随着我们对免疫学和肿瘤学的理解不断发展,我们计划继续开发符合我们战略的现有和新的 药物类别和平台,特别关注那些可以从我们的内部专业知识中受益的药物。 |
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| 正如我们最近对Neon的收购所证明的那样,我们还不断评估新的 药物类别、平台和候选产品的外部环境,这些环境可以进一步扩大和改进我们的创新免疫疗法渠道,并帮助我们执行我们的战略。 |
保持我们卓越的科学文化,继续推动未来的创新。
| 我们致力于与科学界和学术界保持密切联系,通过培养我们许多 长期的大学关系。 |
| 我们还打算继续保持我们在癌症免疫治疗协会(CIMT)的领导地位,该协会为我们提供了潜在的创新来源和学术合作机会。 |
四、癌症的免疫治疗
免疫系统经过数亿年的进化,以极高的效率识别和根除身体中的外来物质。免疫系统的功效归功于大约一万亿个高度多样化的免疫细胞,这些细胞不断地在全身传播,并以协调的方式相互作用。它们依靠广泛的免疫识别受体,能够高精度地检测和消除 病细胞和病原体。它们强大的机制既相互协同又相互调节。
肿瘤学领域的免疫治疗的目标是利用免疫系统的力量将恶性肿瘤细胞识别为异物,克服癌症采用的免疫逃避机制,根除癌细胞,从而消除肿瘤。
癌症的免疫治疗方法有很长的历史。近年来,这一领域的科学进步和临床突破都在加速。过去十年推出的检查点抑制剂(如Yervoy、Opdivo、Keytruda和Tecentriq)以及CAR-T疗法(如Yescarta和Kymriah)已经证明,即使利用一种单一机制来驾驭免疫系统,也可能为部分患者带来前所未有的、显著改善的临床结果。
虽然这些第一代免疫疗法点燃了向免疫肿瘤学的范式转变,但它们也有局限性。例如,只有不到40%的患者对检查点抑制剂有反应,而CAR-T疗法主要局限于部分患者的血癌,并受到毒副作用的阻碍。
充分发挥免疫治疗的潜力是下一代免疫肿瘤学药物开发的目标。
五、癌症治疗面临的挑战和机遇
癌症的原因是,随着时间的推移,细胞基因组中的异常(称为体细胞突变)积累,导致恶性转化,再加上免疫系统未能检测和根除这种转化的细胞。由于它们的随机性,这些畸变中的绝大多数是个别患者特有的。
因此,异质性是癌症的固有特征,给癌症治疗带来了关键挑战:
| 个体间肿瘤异质性。肿瘤,即使在同一种癌症类型中,也在分子水平上有所不同。例如,两名患有相同类型癌症的患者通常有不到5%的突变。因此,患者对同一种药物的反应往往非常不同。 |
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| 瘤内异质性。在同一患者体内,癌症也会随着时间的推移而进化,因此不同的肿瘤细胞克隆会以一种称为克隆进化的方式共存。因此,患者的癌症可能是肿瘤内的,也可能是肿瘤间的异质性的。治疗可能只针对 个肿瘤细胞克隆的一小部分。这可能导致免疫逃逸和治疗失败。 |
| 癌症进化和免疫逃逸。癌细胞能够适应治疗压力,从而产生抗药性。在免疫治疗过程中,肿瘤细胞克隆可能不再表达T细胞识别的抗原或其抗原提呈机制存在缺陷。 |
| 肿瘤微环境。肿瘤诱导各种形式的免疫抑制微环境,阻止T细胞增殖和执行其抗肿瘤效应功能。 |
| 宿主、环境和免疫系统。每个患者免疫系统的功能状态取决于患者的年龄、基因构成和环境暴露。例如,人类白细胞抗原(HLA)单倍型,或编码主要组织相容性复合体的基因组成,是高度个体化和决定性的,其抗原表位被呈递给T细胞。虽然一种给定的肿瘤抗原在一名患者身上可能是一个很好的靶点,但另一名患者可能根本不能对其产生反应。 |
下图描述了影响患者独特肿瘤特征的三个关键因素之间的相互作用:
患者个体间的异质性。肿瘤与免疫系统之间的相互作用受宿主、肿瘤和环境因素的影响。患者间异质性的这些来源之间复杂的相互作用影响着病程和免疫治疗的疗效。
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这些因素加在一起,使癌症成为一种极其复杂和异质的疾病。因此,在大多数癌症类型中,只有不到40%的接受治疗的个体从高度有效的批准疗法中受益,而且反应往往不持久。虽然癌症的这些特征对癌症治疗是一个挑战,但它们也为免疫治疗提供了机会。这些相互关联的复杂性和变异性需要对单个癌症有深刻的了解,并需要以患者为中心的方法,以便找到最佳的治疗方法。
癌症治疗的变革
我们相信,最近生命科学中突破性技术的融合使创新的概念能够解决核心癌症的免疫生物学问题。其中一项突破是在癌症治疗的宝库中建立了癌症免疫疗法。另一个原因是个体化医疗的新进展。诸如下一代测序(NGS)等技术已经毫无疑问地证实了患者间水平上肿瘤的问题多样性。同时,NGS能够快速、经济高效和精确地绘制每个患者的单个疾病的高分辨率地图。我们 相信这些突破性技术的应用具有改变药物开发和深刻改变肿瘤治疗格局的潜力。
将单个肿瘤的全面分子图谱转化为治疗决策的能力,以及提供个性化定制疗法的能力,已成为下一代癌症治疗的重点。肿瘤学跨越式发展所需的技术现在已经存在,但要实现其潜力,需要在药物开发方面进行彻底的范式转变。
VI.生物技术方法
在肿瘤学方面,我们致力于将癌症免疫疗法带入下一代。我们相信,我们可以通过应用 以下原则来实现这一点:
| 充分发挥免疫系统的潜力。我们广泛的产品线包括基于mRNA的免疫激活剂、抗原靶向T细胞和抗体,以及确定的各种免疫细胞机制的免疫调节剂。此产品组合旨在反映免疫系统依赖于多条互补途径的进化过程。 |
| 扩大从癌症免疫治疗中受益的患者的范围。我们发现并开发了新的 目标和目标组合。我们的目标是将免疫疗法的效用扩大到目前不能接受免疫疗法或不能从当前免疫疗法的目标中受益的患者群体。一个例子是低突变负荷的肿瘤患者,例如胰腺癌和前列腺癌,我们用肿瘤相关抗原来解决这些问题。 |
| 提高成功率。我们设计和开发高度有效的候选药物,旨在实现特定目标的精确度 。我们通过将化合物与非重叠、协同作用机制相结合,例如将我们的FixVac 免疫疗法(CARVac)与我们的新型CAR-T疗法相结合,进一步增强了活性并抵消了耐药性机制。 |
| 注重治疗方法。复发或无法根除肿瘤的根本原因是个体间的差异和肿瘤的异质性。解决这一生物现实是我们开发的候选产品的强制性设计方面之一。例如,我们的每一种癌症免疫疗法在 中都包含多个靶点,以解决这种变异性。 |
我们已将这四项指导原则应用于广泛的治疗性 平台,针对独特的行动模式、高精确度靶向、高效力和有效性进行了优化。我们希望每个平台都能产生一条候选药物管道,以供进一步开发。
我们相信,这一系列与技术无关的平台和候选产品使我们能够始终站在肿瘤学向个性化定制、以患者为中心的治疗方法转变的前沿。
同样,在传染病方面,我们正在部署我们的全套技术和免疫治疗知识,以开发针对新冠肺炎等新兴传染病的信使核糖核酸疫苗,其设计方式比传统疫苗开发更快、更容易扩展, 并且结构更灵活。
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以患者为中心的方法
我们相信,下一代癌症免疫疗法将从单个患者身上发生的分子变化的角度出发,然后为该患者提供一种特定的治疗方法。我们相信,BioNTech是推动这一转变的理想选择。
我们以患者为中心的方法首先利用目标识别引擎进行分析和诊断。该引擎结合了下一代测序、基因组学、生物信息学、机器学习和人工智能,以(A)识别感兴趣的基因靶标,(B)表征这些靶标的功能相关性(即,对靶标或通过靶标引发免疫 应答的能力),以及(C)展示它们的可药性。从一开始,我们就一直在开发将确定的目标与最佳个性化治疗方法相匹配所需的新技术。
我们以患者为中心的方法如下所示和描述:
我们以病人为中心的方法。利用患者档案、诊断和生物信息学,我们从我们的药物类别 中进行选择,以提供最佳的个性化治疗。我们的治疗包括现成的药物以及高度量身定做的免疫疗法,是按需为个别患者生产的。
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利用此方法:
1. | 我们开发并利用我们在靶标发现、生物标记物科学和计算医学方面的能力, 全面分析患者的肿瘤样本和免疫细胞,以选择合适的靶点和治疗方法。结合我们在免疫肿瘤学和产品愿景方面的深厚专业知识,我们能够利用这些数据开发 下一代候选产品。 |
2. | 我们已经开发并正在反复优化利用四种药物 类的下一代治疗平台。每个治疗平台都捆绑了创新,旨在提供一种独特的行动模式,具有高精度的靶向性、高效力和有效性。每个平台都在开发中,以提供具有互补和潜在协同作用模式的候选药物管道。 |
3. | 我们的药物平台具有高度的通用性,支持可扩展制造流程的快速开发。 我们开发并建立了高度数字化和自动化的制造技术和质量控制流程,能够快速交付定制疗法,包括 现成的药物、按需免疫疗法及其组合。 |
每当我们遇到可能限制临床成功的技术障碍时,我们就会投资于创新。我们不了解技术,我们寻求 利用最适合各自目的的技术。通过专注于过去十年中讨论的上述三大支柱,我们已将免疫疗法的所有组成部分整合到一个屋檐下,从而实现了与 优化患者结果的潜力相结合的方法。
广泛且具有潜在协同性的平台套件
我们相信,我们对免疫系统和癌症生物学的理解的深度和广度使我们能够创建一条广泛的管道,提供特定的 和潜在有效的候选产品。我们正在开发已知的和专有的治疗相关免疫肿瘤学靶点的综合曲目,并正在开发不同的免疫治疗方法,如下图所示。
我们认为,利用互补的、潜在的协同作用模式增加了治疗成功的可能性,降低了出现二次耐药机制的风险,也释放了一个更大的潜在市场。最重要的是,这种方法使我们能够追求一种技术不可知的方法,为预期的患者和目的提供最合适的 治疗平台或其组合。
例如,我们相信我们的新抗原 免疫疗法特别适合在辅助环境下治疗高突变载量癌症,以防止肿瘤在手术等初步治疗后扩散或复发。在这种情况下,肿瘤体积往往较低,而且由于患者的免疫系统没有受到先前的治疗路线和检查点的削弱,因此仍有可能产生强烈的T细胞反应。
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单靠抑制往往风险效益不佳或应答率低。同样,我们相信我们的FixVac、CAR-T、新抗原靶向T细胞和 下一代检查点免疫调节器平台可能在卵巢癌或前列腺癌等突变负担较低的肿瘤中具有特别强的潜力,这些肿瘤占肿瘤的很大比例,而且通常对检查点抑制反应较差。同样,我们认为单克隆靶向癌症抗体和CAR-T细胞疗法特别适用于抗原呈递机制有缺陷的肿瘤。
我们相信,我们的技术广度使我们能够以协调的方式将多种行动模式结合起来,以比目前现有疗法更有效的方式治疗癌症。我们进一步相信,我们以患者为中心的方法和我们广泛的、潜在协同的药物平台组合使我们处于向个性化免疫疗法的范式转变的前沿。
癌症患者群体的多样性、挑战和我们的治疗策略。我们相信,我们多样化的 产品组合使我们有可能满足很大一部分癌症患者的需求。缩写:B2M,β-2微球蛋白,MHC的一种成分。
七、治疗靶点和治疗方法的选择
免疫治疗的靶点可以归类为抗原对于具有基于抗体或T细胞的效应器的靶向免疫治疗 机制和免疫调节靶点可用于提高免疫细胞的抗肿瘤功能。
A.靶向 癌症抗原
为了应对尽可能多的患者,我们的治疗靶向癌症抗原库 包含肿瘤相关抗原、病毒新抗原和突变新抗原:
1.肿瘤相关抗原
肿瘤相关抗原,或TAA,是癌症的选择性靶点,通常在正常组织中有高度限制性的表达模式 ,但在广泛的人类癌症中经常表达。在过去的一段时间里
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15年来,我们已经建立了一个包含大约200个癌症选择性抗原的数据库,其中包括可以用作基于免疫治疗方法的靶点的专有疾病靶点。
| 癌症-生殖系和癌症-胚胎-胎儿抗原,通常在胚胎发育期间表达,出生后沉默或仅限于生殖系细胞。这些抗原在各种人类恶性肿瘤中异常表达,通常在健康组织中不表达,这使得它们特别适合我们基于FixVac、抗体和CAR-T细胞的治疗方法。 |
| 分化抗原,通常在正常组织中以高度组织特异性的方式表达 (例如:在黑色素细胞或前列腺细胞上),但也存在于从这些组织衍生的高比例肿瘤中,它们非常适合用FixVac和抗体方法进行靶向治疗。 |
| 肿瘤相关碳水化合物抗原是由肿瘤细胞特异性异常糖基化产生的基于碳水化合物的细胞表面肿瘤抗原,它使抗体和CAR-T细胞疗法的发展成为可能。 |
2.病毒新抗原
病毒癌蛋白,或病毒新抗原,是病毒衍生的蛋白,可以驱动病毒对感染细胞的致癌转化, 可以致癌。例如来自人乳头瘤病毒(HPV)的E6和E7癌蛋白。病毒癌蛋白通常被认为是安全和有希望的免疫治疗靶点,因为它们(I)不存在于任何非感染组织中,(Ii)高度免疫原性,因为它们不倾向于中枢耐受机制,(Iii)不会因为基因沉默而免疫逃逸,因为它们对维持肿瘤细胞的转化状态至关重要。我们利用病毒新抗原作为我们治疗HPV16+头颈癌的BNT113 FixVac计划的靶点。
3.突变型新抗原
体细胞突变,或非生殖系细胞的突变,是癌症的标志。驱动突变 促进致癌过程,而乘客突变被认为是功能无关的。然而,这两种类型的突变都可以改变蛋白质的序列,并产生新的表位,这些表位被加工并呈现在专门的主要组织相容性复合体(MHC)分子上。被T细胞识别的突变表位称为新表位,其衍生的序列改变的蛋白称为新抗原。它们是很有前途的肿瘤免疫治疗靶点,因为(Br)(I)针对这些抗原的免疫系统的激活具有高度特异性(它们只在癌细胞上表达),(Ii)突变的新抗原不受中枢耐受的影响,因此T细胞对新抗原的亲和力可能显着优于 。我们利用个性化突变新抗原作为我们iNeST候选产品的靶点。
B.免疫调节靶点
免疫细胞的活动可以通过以受体为靶点来控制或操纵,这些受体控制着这些细胞中的关键生物学过程,即所谓的免疫调节。免疫调节靶向策略包括:
1.检查点禁止
检查点抑制是一种治疗方法,通过mAb来刺激T细胞的功能,mAb可以阻断其抑制性的 受体,癌细胞可以利用mAb来关闭T细胞的活性。检查点目标的示例有PD-1、PD-L1、 CTLA-4、TIGIT、LAG3等。这一概念被称为松开刹车,已被证明对免疫细胞浸润较强的肿瘤具有治疗效果。我们的GEN1046(BNT311)候选产品是下一代双特异性检查点免疫调节剂,单臂针对PD-L1。
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2.免疫刺激
免疫刺激方法是针对已知可直接激活免疫细胞的受体。这些靶点的例子包括CD40和4-1BB等共刺激分子或IL-2R、IL-7R和IL-12R等细胞因子受体。免疫刺激方法提供了一个增强免疫激活的强大机会,即使是在由于缺乏免疫细胞浸润而对检查点抑制没有反应的癌症类型中也是如此。 然而,这种方法通常受到与剂量限制毒性相关的狭窄治疗窗口的限制。
我们相信,通过开发精确设计的分子,例如我们的BNT151 RiboCytokine程序或我们针对CD40和4-1BB的下一代双特异性检查点免疫调节剂GEN1042(BNT312),这两个 概念可以以潜在的协同和安全方式结合在一起。
C.个性化免疫治疗的计算方法
生物信息学在个性化治疗的生产中起着至关重要的作用。通过我们正在进行的研究、临床前研究和临床试验,我们在突变检测、癌症基因组学和免疫治疗的生物信息学 方法方面积累了高水平的经验。
我们经过验证的以患者为中心的生物信息学过程,如下所示,允许在药品生产环境中将复杂算法应用于患者的 数据。我们的生物信息学流程稳健且可扩展,融合了我们在高通量环境中处理基因组数据的经验,我们的目标是使个性化免疫疗法的按需生产在商业上可行。
从病人到分析。我们选择新表位的生物信息学过程。
1.排序
我们 使用NGS技术对患者的肿瘤和健康组织样本进行排序。通过比较患者肿瘤和健康样本的序列,我们可以从中确定个体化癌症免疫疗法设计的靶点。这是一个多步骤的过程,其中突变检测和新抗原预测尤为重要。
2.突变检测
突变检测定义了任何癌症中存在的肿瘤特异性突变,是确定个体化免疫治疗靶点的起点。从NGS数据中高精度和高灵敏度地确定突变是具有挑战性的,因为许多因素可能导致假阳性,这可能会掩盖突变。尽管该领域取得了进展,但常用的突变检测算法仍然显示出很高的假阳性突变检测。为了应对这些挑战,我们独家授权了一项技术
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来自Tron的,将肿瘤建模和突变检测相结合的技术,称为MyMUT。MyMUT是下一代突变检测系统,我们认为它具有以下关键特点:
| 高特异性和稳健性。通过结合肿瘤建模、复杂的统计和基因组过滤器以及重复采样,MyMUT在检测突变方面实现了临床精确度,同时对 具有相当的敏感度最先进的突变检测系统。更高的特异性转化为潜在的更有效的免疫疗法,生产速度更快,成本更低。MyMUT旨在为所有患者提供统一的性能,而不考虑肿瘤复杂性、突变负担或样本纯度。MyMUT在低突变肿瘤方面的表现也使我们能够为肿瘤突变负担较低的患者提供个性化免疫治疗。 |
| 瘤内异质性。通过进行肿瘤建模,MyMUT还可以高精度地识别克隆性和亚克隆性 突变,使我们能够在新抗原导向的免疫疗法中优先考虑前者,并通过针对在肿瘤内较高比例的癌细胞中常见的突变来解决肿瘤内的异质性。 |
| 质量控制(QC)。通过分析测序样本的基因组特性,MyMUT可以检测出通过标准测序QC的错误 ,确保个性化免疫治疗的质量和安全性。 |
3. 新表位选择
只有一部分突变肽(新表位)适合提高免疫应答。体内。 我们的方法侧重于激发涉及CD8+T细胞和CD4+T细胞的反应。我们通过使用mRNA表达水平 和MHC结合亲和力预测等因素的数据来识别新表位作为MHC肽复合物呈现给T细胞受体的可能性。例如,在我们的第一项个体化新表位免疫治疗临床研究中,所有13名选择接受治疗的III和IV期黑色素瘤患者都产生了CD4+和/或CD8+T细胞 应答,对预测的新表位的总体免疫应答率达到60%。
然而,在MHC分子上呈现新的表位并不能保证T细胞的识别,综合考虑影响免疫原性的几种特性是必要的。我们的算法随着各种来源的数据收集而不断改进和扩展,例如我们过去和现在的临床研究以及HLA数据。通过将机器学习方法应用于这些大型数据集,我们的目标是进一步提高针对患者特定的HLA 类型定制的新表位整体呈现的预测。通过收购Neon,我们通过添加Neon的Recon生物信息学引擎进一步增强了我们的新表位选择能力。Recon使用来自每个患者的大量输入,包括来自肿瘤和正常组织样本的DNA序列、来自肿瘤样本的RNA序列以及患者特定的MHC等位基因图谱。Recon使用专有的算法组合处理来自这些输入的数据,以便生成可生产用于我们的候选产品的 新抗原靶向多肽的优先列表。
八、我们的信使核糖核酸类药物
一瞥:mRNA作为一种治疗药物类别
| 天然分子,普遍存在于细胞内,具有良好的特性。 |
| 适合于对抗体、抗原、细胞因子和任何其他类型的蛋白质进行编码。 |
| 短暂的,具有适应性的活性和半衰期。避免了基因 治疗中有时出现的基因组整合问题,潜在地导致了更好的安全性。 |
| 可在药理学和免疫学上进行设计和优化,使其适用于广泛的 应用。 |
| 快速可制造性,使其成为一种经济高效且灵活的治疗产品。 |
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在过去的十年中,mRNA已经发展成为一种很有前途的新的药物类别,具有治疗多种疾病的潜力,这些疾病具有高度未得到满足的医疗需求。信使核糖核酸是一种长的聚合分子,由四种不同的核苷酸组成。在mRNA中,成百上千个这样的核苷酸以独特的顺序连接在一起,将遗传信息传递给细胞,在细胞中它被用来表达具有生物效应的蛋白质。
考虑到所有的 mRNA都是由四个不同的构建单元产生的,但具有独特的序列顺序,所以所有治疗性mRNA具有高度相似的组成,同时具有编码各种不同蛋白的能力。这些特性使得mRNA疗法得以迅速发展,广泛应用于许多疾病的治疗,包括癌症、传染病和罕见疾病。我们的mRNA管道解决了所有这些治疗领域。
A.信使核糖核酸药理学的一般原理
作为一种药物,制造的mRNA向靶细胞提供指令,以产生所需的治疗性蛋白。MRNA药物将暂时 改变靶细胞的状态,在那里这些指令被翻译成蛋白质。根据mRNA编码的信息,蛋白质要么分泌,要么留在细胞内。这种信使核糖核酸药物最终会被降解并从体内排出。
我们的信使核糖核酸药物是从DNA模板合成的。除5个封口外,模板 确定mRNA的所有结构元素。该mRNA分子包括:
| 一个开放阅读框架,或称ORF,编码目的蛋白; |
| ORF两侧的未翻译区域或UTR;以及 |
| 帽和聚(A)尾是线性mRNA的两个末端结构,它们负责提高mRNA的稳定性和翻译效率。 |
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MRNA药物需要适当的配方,以保护其免受细胞外核糖核酸酶的破坏。根据预期的应用和递送路线选择配方。在被靶细胞摄取后,mRNA分子被装载到核糖体中,在那里翻译成蛋白质。随后, mRNA被细胞机制降解。在免疫治疗应用的情况下,蛋白质被降解成免疫原性表位。它们被装载到专门的分子上,即MHC I或MHC II。这些分子将表位呈递给免疫细胞,以激发所需的免疫反应。在其他信使核糖核酸的应用中,信使核糖核酸编码由细胞分泌的蛋白质,如抗体,并在细胞外发挥作用。
信使核糖核酸药理学总则。第一步:mRNA要么在缓冲溶液中以裸分子的形式输送,要么以纳米颗粒的形式被配制成纳米颗粒,以保护细胞外酶的降解,并被细胞吸收。第二步:随后,mRNA从内体释放到细胞质中。第三步:mRNA由宿主细胞的蛋白质合成机制翻译。步骤4:由于mRNA的降解而终止翻译。步骤5:翻译的蛋白质产物在产生它的细胞中起作用。第六步:或者,蛋白质产物被分泌,并可能通过自分泌、旁分泌或系统的、全身的机制起作用。步骤7和8:为了疫苗活性,mRNA编码的抗原被降解成较短的片段,并装载到MHC I类和II类分子上。第9步:MHC I类和MHC II类分子可以将蛋白质衍生的表位呈现在细胞表面,从而刺激CD8+和CD4+T细胞。
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MRNA的结构元素对其性能有影响。这包括 潜在的免疫原性、翻译效率和分子的稳定性。我们利用我们丰富的经验来设计、合成、制造和配制我们的治疗性mRNA,并调整其成分以适应所需的应用。
我们优化mRNA效价的策略。通过 分子的生化优化,可以改善mRNA的药理性质:(1)延长mRNA的半衰期,即mRNA在降解前经过较长时间的翻译,从而在mRNA传递后持续产生蛋白质;(2)提高mRNA的翻译效率,即提高蛋白质的峰值产量。我们的优化方法依赖于将这两种策略结合起来,以最大化mRNA的治疗效果。
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B.我们的mRNA主干概念和技术
我们的mRNA都含有基本的结构元件,包括5个帽、非翻译区和Poly(A)尾巴,以及一个 编码序列,这些都是由DNA模板编码的。
| 在合成过程中,将该帽添加到mRNA的5个末端。我们的研究表明, 在mRNA中加入独特的CAP类似物有助于通过稳定mRNA分子和指导免疫反应来实现优越的翻译性能。这种独特的CAP类似物对我们的免疫疗法非常有用 。 |
| MRNA分子的5个非翻译区和3个非翻译区的组成和结构是决定mRNA细胞内稳定性的重要因素。作为对不同mRNA序列的严格筛选的结果,我们确定了特定的UTR,它们可以在较长时间内促进蛋白质翻译的增加。 |
| 我们对Poly(A)尾巴的结构和 mRNA的翻译性能进行了广泛的研究,并相应地定制了我们的模板设计。 |
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从mRNA中去除污染的双链RNA可以提高mRNA的翻译性能。我们在不同的mRNA纯化程序方面拥有广泛的专业知识。我们还发明了一种新的mRNA纯化方法,极大地影响了我们mRNA的可译性。根据疾病治疗所需的蛋白质 特性,我们通过专有密码子优化过程优化DNA模板,在不改变编码蛋白质的氨基酸组成的情况下改变模板的核苷酸序列。我们 在mRNA的生产过程中做了进一步的调整。我们相信,各个分子的这些微调对于我们的mRNA的适应性能是必不可少的。
我们的mRNA格式。如上所述,我们开发了四种mRNA格式,每种格式都针对不同的治疗应用进行了优化。缩写:Y,1-甲基假尿苷;UTR,非翻译区。
我们的mRNA格式 包括:
1.优化的尿苷mRNA(Urna)
MRNA的核苷酸序列决定了蛋白质的氨基酸序列。此外,用于生产mRNA药物的核苷的性质也会影响免疫系统对该分子的识别。在我们优化的尿苷mRNA中存在天然的尿苷(U),通过激活免疫感受器使其具有免疫原性。我们进一步优化了我们的尿苷mRNA的免疫原性(增强了MHCⅠ和MHCⅡ的抗原提呈)和药理活性(增强了稳定性和翻译效率)。当mRNA作为免疫治疗佐剂用于免疫治疗时,mRNA的免疫原性是一个额外的好处。这使得我们对iNeST和FixVac的治疗更加有效,我们还在我们的新冠肺炎候选疫苗 变体中额外使用了这种mrna形式。
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2.核苷修饰的mRNA(ModRNA)
在产生治疗性蛋白的应用中,例如在我们的RiboMab和RiboCytokine平台上,需要避免针对mRNA药物的免疫原性反应。我们在将自然产生的修饰核苷融入我们的治疗性mRNA方面拥有深厚的专业知识。我们已经证明,在制造的mRNA中存在各种修饰的核苷会抑制其固有的免疫激活,同时导致长时间的优质蛋白质生产。通过加入修饰的核苷来降低mRNA的免疫力,有助于避免产生抗药抗体,拓宽这类mRNA药物的治疗应用。我们相信这种定制化已经产生了既有效又耐受性好的治疗性信使核糖核酸。我们还在多个新冠肺炎候选疫苗变体中测试这种信使核糖核酸形式,包括BNT162b1和BNT162b2。BNT162b1是我们和辉瑞于2020年7月1日和7月20日公布的1/2期临床试验的初步数据。
3.自扩增信使核糖核酸(Sarna)
我们的自我放大信使核糖核酸(SARNA)药物使用病毒复制的概念,而不是传染性的致病因子。 SARNA类似于编码目标蛋白的传统信使核糖核酸,但也编码一种名为复制酶的聚合酶,该聚合酶在靶细胞内复制部分信使核糖核酸。在细胞内自我扩增的过程中,会产生一种双链RNA 中间体,细胞内免疫感受器可以识别该中间体。这使得Sarna成为一种非常有效的免疫系统激活剂,因此是一种优秀的免疫疗法。正如我们已经证明的那样,我们的SARNA只需少量的初始mRNA输入即可确保高水平的持续抗原产生。我们的科研团队设计了这项mRNA技术,作为预防性疫苗的有力工具,在医疗需求较高的传染病中具有潜在的应用前景。因此,我们正在新冠肺炎候选疫苗的一个变种中测试这种信使核糖核酸形式。
4.反式扩增mRNA(TARNA)
我们还扩展了自我扩增mRNA的能力,开发了一种新的mRNA扩增技术,通过分离要扩增的目标mRNA 和编码mRNA的复制酶来实现。这一进展使治疗性mRNA的开发变得更加灵活,从而拓宽了应用范围,因为复制酶不仅可以扩增编码一种蛋白质的mRNA,而且可以扩增几种不同蛋白质的mRNA编码。在疫苗的情况下,这使我们可以提前生产复制酶,以便与不同的疫苗一起使用。我们的反式放大信使核糖核酸是一种专有的信使核糖核酸形式,特别适合用于预防传染病的预防性疫苗。
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C.我们的mRNA传递配方技术
我们在信使核糖核酸治疗药物的靶向传递方面拥有深厚而广泛的专业知识。我们坚信,与我们自己的治疗性mRNA相结合,开发合适的递送 配方是一项关键的竞争优势。
我们的信使核糖核酸传递配方技术。我们利用一系列信使核糖核酸制剂来满足不同的治疗需求 。
我们采用多种mRNA传递配方,每种配方设计用于不同的功能,并针对治疗性 产品需求进行优化:
| Lipoplex:我们的Lipoplex配方,或LPX,将mRNA嵌入脂质双层之间,用于我们的FixVac和iNeST平台。我们使用一种专有的大小和电荷为基础的非病毒mRNA脂质体,该脂质体被开发为将mRNA输送到淋巴组织(如脾脏)中的树突状细胞,以实现最佳的抗原呈递和免疫反应激活。 |
| LNPs:对于其他应用,我们将我们的mRNA包裹在脂质纳米颗粒(LNPs)中。这些配方 适用于我们的RiboMab、RiboCytokine和罕见疾病蛋白质替代平台。我们的LNP配方可以根据我们的需要进行调整,以输送到特定的目标组织,例如在我们罕见疾病的情况下的肝脏 蛋白质替代平台。 |
| 多聚体:我们的产品组合还包括多聚体,这些多聚体被用于我们的某些发现 项目,在这些项目中,mRNA与聚合物结合,然后形成纳米颗粒。 |
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如下图所示,我们的信使核糖核酸平台利用我们广泛的信使信使格式、信使核糖核酸传递配方和信使核糖核酸传递途径来优化和量身定制治疗。
我们的治疗性mRNA技术工具箱。我们的候选产品使用多种信使核糖核酸格式、广泛的 递送配方以及使用各种递送路线的应用。
D.我们的mRNA平台
我们正在开发多种基于mRNA的治疗平台。这些药物包括FixVac、iNeST、基于mRNA的肿瘤内免疫疗法、肿瘤学领域的核单抗和核细胞因子。此外,我们还建立了mRNA平台,用于开发传染病疫苗和罕见病的蛋白质替代疗法。
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重要的是,这些平台中的每一个都支持开发多个制药 候选产品或计划。
我们的mRNA平台。我们有多个基于mRNA的平台,利用不同的mRNA格式和传递配方, 针对肿瘤学以及传染病和罕见疾病中的一系列生物靶点。
1.癌症免疫疗法
我们的目标是开发安全、有效、有效和成本效益高的癌症免疫疗法,刺激并有效地扩大癌症患者肿瘤细胞特异性的CD4+和CD8+T细胞。我们的癌症免疫治疗开发整合了我们在mRNA骨架优化、配方开发和免疫学研究方面的能力。
我们已经开发了新的免疫治疗方法来复制免疫系统在应对病毒感染时高度有效的自然激活。我们的第一代mRNA癌症免疫疗法是在超声引导下将裸露的mRNA注射到患者的淋巴结中,并在针对晚期黑色素瘤患者的突变新抗原时诱导T细胞反应和抗肿瘤活性。为了进一步提高这种效力和抗原特异性,我们开发了一种用于静脉注射的纳米颗粒mRNA脂质体免疫疗法。
RNA-LPX技术
RNA-LPX肿瘤免疫治疗技术一览
| 电势一流的临床 静脉注射纳米颗粒mRNA免疫疗法,允许全身给药。 |
| 通过全身靶向淋巴组织中的树突状细胞而产生很强的效力。 |
| 普遍适用于所有癌症抗原。 |
| 并行传递多种抗原的机会,从而能够诱导多特异性T细胞应答。 |
| Toll样受体7(TLR7)触发和I型干扰素驱动的先天性和获得性免疫刺激介导的同步佐剂效应。 |
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| 临床前抗肿瘤活性被证明是针对多种肿瘤的。 |
| 针对共享TAA的史无前例的临床免疫反应。 |
| 在晚期黑色素瘤患者中表现出有益的临床活动。 |
为了从局部到系统树突状细胞(DC)靶向,我们开发了一种创新的基于脂质体的RNA-Lipoplex配方,RNA-LPX,它允许静脉注射我们的mRNA癌症免疫疗法。我们已经在临床上证明,以mRNA为靶点的系统性DC 癌症免疫疗法可以在极低剂量下产生强大的活性。因此,治疗大量患者所需的材料更少,从而使制造更具成本效益。
我们的RNA-LPX技术。我们专有的RNA-LPX配方旨在将疫苗mRNA精确地输送到脾脏和其他淋巴室的DC和巨噬细胞中。RNA-LPX具有固有的佐剂功能,刺激细胞因子如IFN-α的释放,从而促进DC的活化和诱导强烈的T细胞反应。缩写:BM,骨髓;LN,淋巴结;DC,树突状细胞;PDC,浆细胞样树突状细胞;Mø,巨噬细胞;IFN-α,干扰素α。
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RNA-LPX保护mRNA不会在细胞外降解,并介导其在不同树突状细胞群中对编码抗原的有效摄取和表达。我们的RNA-LPX技术旨在针对多种抗原,并针对具有所有可能的HLA单倍型的癌症患者。利用RNA-LPX,我们可以通过我们的FixVac平台针对固定的已知共享抗原组,通过我们的iNeST平台针对一类全新的患者特异性新抗原靶点。
a) | 固定Vac |
一目了然:我们的FixVac平台
| 概念:针对共同抗原的癌症免疫疗法,我们已经确定这些抗原经常在特定癌症类型的患者中表达。 |
| 信使核糖核酸形式:优化的尿苷信使核糖核酸具有优越的免疫原性。 |
| 信使核糖核酸递送制剂:针对DC的专有的基于大小和电荷的RNA-LPX。 |
| 发展方针:全球权利;全资拥有。 |
| 主要候选者:转移性黑色素瘤的BNT111。 |
| 数据要点:BNT111单一治疗后,25名登记时有转移病灶的患者中有3个部分应答,1个完全应答和7个稳定的疾病 。 |
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我们的FixVac方法涉及 现成的针对选定患者群体的针对癌细胞特异性共享肿瘤相关抗原的mRNA免疫疗法。我们的FixVac产品候选对象为 TAA,它通常由特定癌症类型中的相当一部分患者表达。我们开发了一种复杂的靶点选择过程,使我们能够生产多特异性FixVac免疫疗法,覆盖高达95%的特定癌症类型的 患者。对.的使用现成的FixVac免疫疗法允许大批量生产并及时供应给患有以下疾病的患者现成的药物,确保直截了当的成本和时间效率的制造过程和有利的物流。
除了针对通常表达的TAA,我们的靶点选择策略还有助于识别合适的病毒癌蛋白,用于HPV+头颈癌等病毒诱导的癌症的治疗。如果需要,可以在临床现场或中心实验室使用标准生物技术方法轻松地进行患者分层,从而降低治疗成本。由于 病毒基因组相对较小,仅编码少数蛋白质,我们相信我们的FixVac方法非常适合治疗病毒诱导的癌症。
我们的FixVac发展计划
我们 目前有6个FixVac项目正在开发中,其中5个处于人体试验阶段,包括我们正在进行的晚期黑色素瘤的1期试验、HPV+头颈癌的1期试验和三阴性乳腺癌的1期试验。我们希望在2020年下半年将我们的高级黑色素瘤计划进展到具有注册潜力的第二阶段临床试验。我们招募了第一名患者参加前列腺癌的1/2期试验,第一名患者在2019年下半年参加了卵巢癌的一期试验 。此外,我们计划在2020年底之前启动一项具有FixVac在HPV+癌症中注册潜力的第二阶段研究。
侯选人 |
抗原 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
BNT111 | 黑色素瘤特异性抗原:NY-ESO-1,酪氨酸酶、MAGE-A3和TPTE | 1期:晚期黑色素瘤 | 报告第一阶段数据:即将发布;2020年下半年启动具有注册潜力的第二阶段试验 | |||
BNT112 | 五种前列腺癌特异性抗原,包括PAP和三种内部识别的抗原 | 1/2期:前列腺癌 | | |||
BNT113 | 人乳头瘤病毒E6和E7癌蛋白 | 1期:HPV+头颈部癌(IST) | 到2020年底启动具有注册潜力的第二阶段试验 | |||
BNT114 | 选定的乳腺癌特异性抗原 | 第1阶段:TNBC | 2020年下半年报告数据更新 | |||
BNT115 | 选定的卵巢癌特异性抗原 | 阶段1 | | |||
BNT116 | 非小细胞肺癌 | 临床前 | |
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B)个体化新抗原特异性免疫疗法(INeST)
一目了然:我们的iNeST平台
| 概念:针对新抗原的个体化癌症免疫治疗,由患者根据患者的情况确定,并根据免疫原性进行选择。 |
| 信使核糖核酸形式:优化的尿苷信使核糖核酸具有优越的免疫原性。 |
| 信使核糖核酸递送制剂:针对DC的专有的基于大小和电荷的RNA-LPX。 |
| 开发方式:与基因泰克各占一半的成本。 |
| 主要适应症:RO7198457(BNT122)作为黑色素瘤的一线治疗药物,与培溴利珠单抗联合使用。 |
| 数据亮点:在BNT121之前的第一阶段试验中,我们观察到人类第一人13名转移性黑色素瘤患者的数据显示,9名患者的稳定无进展生存期长达60个月,5名转移性黑色素瘤患者中有3名在接受iNeST治疗时出现了额外的客观反应,其中包括1名接受联合治疗的患者。我们还观察到,与治疗前相比,治疗后累积复发率显著降低。2020年6月,我们报告了我们的RO7198457(BNT122)1期试验在多个实体肿瘤中进行的单一疗法剂量发现队列的数据,数据显示离体在接受RO7198457(BNT122)作为单一疗法治疗的患者中,大约86%的患者检测到T细胞应答,后来在2020年6月,我们提供了与阿替唑珠单抗联合使用的额外队列的数据更新。 |
我们是开发完全个性化癌症免疫疗法的先驱和全球领导者。我们已经开发出首个基于患者肿瘤突变特征的按需生产工艺来治疗每个患者。我们正在与基因技术公司合作,在临床上研究这种治疗方法。
我们的iNeST流程。上图描述了我们的iNeST流程,用于按需生产个性化的mRNA癌症免疫疗法。
我们的iNeST流程总结如下:
| 从患者身上采集血液样本和肿瘤活检,以获取健康细胞和肿瘤组织。我们从患者的血液样本中提取健康细胞,从肿瘤样本中提取肿瘤细胞。我们使用NGS来分析这些细胞的遗传物质(DNA和RNA),以确定与健康细胞相比,癌细胞中存在哪些突变。 |
| 我们应用专有的生物信息学算法来识别肿瘤特异性突变。癌症细胞内的突变在不同患者之间差异很大,并形成每个肿瘤的独特特征。这些基因组信息可以进一步用于分析肿瘤的异质性和微环境,以及免疫系统的各个方面,如HLA类型。 |
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| 基于这些生物信息学算法,然后我们选择最有希望的治疗靶点的突变。患者免疫系统的特异性,包括人类白细胞抗原(HLA)类型,是选择最合适的靶点的关键。选择多个突变会增加诱导强大T细胞反应的机会,并降低肿瘤随着时间的推移逃脱T细胞攻击的风险 。我们通过优先选择在所有肿瘤细胞上表达的突变来解释每个肿瘤的异质性。重要的是,选定的突变旨在确保CD4+和CD8+T 细胞的诱导。 |
| 在突变选择之后,我们设计了iNeST产物的结构。所选突变必须按特定顺序 排列,并且必须优化突变的DNA序列。这对于确保iNeST产品的GMP生产所需的起始材料或DNA基质的稳健生产非常重要。 |
| 接下来,我们在GMP条件下生产针对患者的iNeST产品,该iNeST产品经过无数次 不同的质量控制测试。 |
| 医生将iNeST产品转移到医院并注射到同一患者体内。 |
| 此流程专为按需交付我们的iNeST 产品而设计,目前大约需要六周时间。 |
我们的iNeST发展计划
我们目前正在开发iNeST疗法,用于治疗转移性黑色素瘤和多发性实体瘤。我们正在与基因泰克合作进行iNeST的两项 临床试验,其中一项是一线黑色素瘤的随机2期试验,联合使用培布罗利珠单抗,另一项是针对局部晚期或转移性肿瘤(包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和其他实体肿瘤)患者的1a/1b期试验,作为单一疗法与阿替唑珠单抗联合使用。2020年6月,我们公布了我们的RO7198457(BNT122)1a/1b期多发性实体肿瘤试验的单一治疗剂量发现队列的数据,后来在2020年6月,我们提供了与阿替唑单抗联合使用的另一个队列的数据更新。此外,我们预计将在2020年下半年提供一线 黑色素瘤试验的登记更新,并在2021年下半年提供中期数据更新。我们和基因泰克计划在2020年启动RO7198457(BNT122)在非小细胞肺癌和结直肠癌佐剂环境下的另外两项临床试验 。
侯选人 |
抗原 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
RO7198457(BNT122) | 每名患者最多选择20种新抗原 | 2期:一线黑色素瘤联合培溴利珠单抗 | 2020年下半年更新招生计划;12021年下半年中期数据更新 | |||
1a/1b期:多发性实体瘤 | 计划于2020年下半年在非小细胞肺癌和结直肠癌辅助治疗中进行第二阶段试验 |
1 | 我们预计此次登记更新将包括正在进行的研究的更新,包括患者登记 号,以及预计在2021年下半年进行的中期更新的完整疗效和安全性数据。 |
C)瘤内信使核糖核酸免疫治疗
一览无余:我们的肿瘤内信使核糖核酸平台
| 概念:将编码免疫调节剂的mRNA直接注射到肿瘤内,以避免非靶向毒性。 |
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| MRNA格式:核苷修饰的mRNA被设计为最低限度的免疫原性,以避免免疫 检测,并允许编码的细胞因子在细胞内发生翻译。 |
| 信使核糖核酸制剂:多种剂型,瘤内注射。 |
| 发展方式:根据我们的选择,与赛诺菲合作,共同开发和共同商业化。 |
| 主要候选者:SAR441000(BNT131),用于晚期实体肿瘤的单一疗法,并与cymplimab联合使用。 |
与赛诺菲合作,我们正在利用我们的mRNA技术开发瘤内免疫疗法,用于实体瘤的治疗。肿瘤内免疫治疗的目的是促进针对肿瘤的先天和获得性免疫反应,而没有与全身给药相关的毒性。我们的肿瘤内免疫治疗包括将编码细胞因子的mRNA直接注射到肿瘤中,以改变肿瘤微环境,促进更大的T细胞活性。这种方法已在临床前研究中发现,可以增强局部癌症特异性免疫反应,同时由于适当激活的抗肿瘤免疫细胞的循环,也会在身体的偏远部位产生肿瘤反应,这被称为异常效应。
我们合作的第一个肿瘤内免疫治疗产品SAR441000(BNT131)包括编码IL-15寿司、IL-12sc、GM-CSF和IFN-α细胞因子的修饰基因。在临床前研究中,SAR441000(BNT131)促进了肿瘤微环境中局部细胞因子的表达水平,并激活了针对肿瘤的先天和获得性免疫反应。
肿瘤内信使核糖核酸免疫治疗的作用模式。上图展示了SAR441000(BNT131) 如何促进肿瘤自身细胞因子的表达。
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我们的肿瘤内发展计划
我们合作的主要肿瘤内mRNA协作产品正在由赛诺菲赞助的一期临床试验中进行研究 。这项试验预计将招募大约264名患有某些晚期实体肿瘤的患者,作为一种单一疗法,并与西米普利单抗联合使用。这项试验目前正在欧洲的四个地点进行。此试验的数据更新可能会在2020年下半年上报 。由于试验是由赛诺菲赞助和进行的,数据更新的时间不在我们的控制之下,赛诺菲可能会改变。
侯选人 |
编码细胞因子 |
发展阶段 |
接下来的步骤 | |||
SAR441000(BNT131) | IL-15寿司、IL-12sc、GM-CSF和IFN-α | 阶段1:晚期实体肿瘤作为单一疗法并联合西米普利单抗 | 2020年下半年数据更新* |
* | 由于试验是由赛诺菲赞助和进行的,数据更新的时间不在我们的控制之下,赛诺菲可能会 进行更改。 |
2.传染病疫苗
一览无余:我们的传染病疫苗接种平台
| 概念:针对传染病病原体的mRNA疫苗。 |
| MRNA格式:多个。 |
| 信使核糖核酸递送配方:LNPs。 |
| 开发方式:与辉瑞和复星医药合作,与宾夕法尼亚大学达成独家选择权安排。 |
| 领先候选:新冠肺炎候选疫苗BNT162; 流感疫苗候选BNT161。 |
除了我们的肿瘤学研究,我们正在利用我们的mRNA 技术更有效地指导免疫系统对抗传染病。我们的传染病候选疫苗包含针对目标病原体的自我复制或反式复制的经修饰的mRNA编码抗原,以不同的LNP配方递送 ,以激活和引导T细胞和B细胞对抗病原体。
新冠肺炎疫苗
2020年3月,我们与复星医药达成战略联盟,在中国推进新冠肺炎疫苗 。2020年7月,我们收到了BNT162b1在中国开始临床试验的验收通知。一旦监管部门批准,复星医药将在中国将该疫苗商业化,同时我们保留在世界其他地区研发和商业化该疫苗的全部权利。 同样在2020年3月,我们和辉瑞开始合作,共同开发我们的潜力 一流的新冠肺炎基因疫苗计划,BNT162旨在预防新冠肺炎 。我们和辉瑞公司正在联合进行新冠肺炎候选疫苗的临床试验,最初是在美国和欧洲的多个地点。 作为该计划的一部分,我们目前正在利用多种不同的信使核糖核酸格式开发四种潜在的候选疫苗。2020年4月下旬,我们和辉瑞宣布,德国监管机构Paul-Ehrlich-Institut批准了1/2期临床试验,我们1/2期临床试验的第一批队列随后不久就开始用药。2020年5月初,辉瑞和我们在美国启动了BNT162的临床试验,随后不久,第一批 参与者接受了剂量治疗。我们在2020年1月下旬启动了BNT162计划,以应对全球新冠肺炎大流行,并在临床前研究之后和启动研究计划后大约三个月内启动了人体试验。
在临床开发阶段,我们和我们的 合作伙伴将从我们在欧洲的GMP认证的mRNA生产设施提供疫苗的临床供应。我们和辉瑞公司正在共同努力扩大 面临风险的制造能力,以提供全球供应,以应对大流行。如果候选疫苗
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获批后,我们和辉瑞还将共同努力,在全球范围内(不包括与复星医药合作覆盖的中国)将疫苗商业化。如果候选疫苗获得批准,我们和辉瑞预计到2020年底将生产1亿剂,到2021年底可能超过13亿剂。
2020年7月数据公布
2020年7月1日,我们和辉瑞宣布了我们正在进行的BNT162b1在美国的1/2阶段试验的初步数据。这项随机、安慰剂对照、观察者盲法研究的初始部分是在45名18至55岁的健康成年人中评估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我们的BNT162计划中正在开发的四种候选疫苗变体之一。
参与者接受了相隔21天的两剂安慰剂、10微克或30微克的BNT162b1,或单剂100微克的候选疫苗。由于疫苗有较强的加强免疫作用,中和效价在接种后第28天的第2次10µg或30µg后7天达到最高。在10µg和30µg剂量水平下,中和GMT分别为168和267,相当于在38份感染患者的38份血清中观察到的94的中和GMT的1.8倍和2.8倍SARS-CoV-2。
在所有24名接受了10µg和30µg剂量BNT162b1的2次疫苗接种的所有受试者中,在免疫后第28天,即免疫后7天,分别接种4813和27872 单位/ml的GMC后,RBD结合IgG浓度均有升高。在38份感染了 病毒的受试者的血清中,这些浓度分别是602单位/毫升GMC的8倍和46.3倍SARS-CoV-2。
在单次注射BNT162b1后第21天,接受100µg BNT162b1的12名受试者的RBD结合IgG GMC为1778个单位/ml,SARS-CoV中和GMT为33,分别是恢复期血清组GMC和GMT的3倍和0.35倍。
在10µg或 30µg剂量水平下,第二次注射后的不良反应(包括低烧)比第一次注射后更常见。在剂量2之后,接受10µg BNT162b1的参与者中有8.3%和接受30µg BNT162b1的参与者中有75.0%的人报告发烧38.0°C。注射10µg和30µg BNT162b1后的局部反应和全身事件是剂量依赖性的,通常是轻度到中度的,并且是短暂的。最常见的局部反应是注射部位疼痛,轻度到中度,除了接受100微克剂量的12名受试者中的一名,这是严重的。没有严重不良反应的报道。考虑到在单次100微克剂量后出现局部反应和全身事件的受试者数量较多,且免疫原性与30微克剂量水平相比没有显著增加,因此100微克剂量组的12名参与者没有接受第二次剂量。
2020年7月20日,我们和辉瑞公司宣布了我们正在进行的德国BNT162b1 1/2期试验的初步数据。 这项开放标签、非随机、非安慰剂对照研究的初始部分是评估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我们BNT162计划中正在开发的四种候选疫苗变体之一,在60名18岁至55岁的健康成年人中使用。我们报告的初步数据来自12名受试者,他们分别接受了1微克、10微克、30微克和50微克两种剂量(除了10微克和50微克中各有一人因非研究药物相关原因而停用外)和12名受试者分别接受了60微克的单次剂量。 参与者接受的两次剂量相隔21天。
在36名接受10µg、30µg或50µg剂量BNT162b1两次接种的受试者中,有34人观察到RBD特异性CD4+T细胞反应。除最低剂量水平的两个例外外,所有受试者都有RBD特异性CD4+T细胞的细胞因子谱,显示这些细胞具有TH1显性谱。虽然不同个体的记忆反应程度不同,但CD4+T细胞对RBD反应最强的参与者在刺激时,在同一参与者身上观察到的记忆反应是相同参与者的10倍以上
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巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、流感病毒和破伤风类毒素衍生的免疫优势肽组。RBD特异性CD4+T细胞反应的强度与RBD结合IgG和SARS-CoV-2中和抗体滴度。在疫苗诱导的CD8+T细胞反应中,36名参与者中有29名被观察到,大多数参与者产生了强烈的反应,与同一参与者对CMV、EBV、流感病毒和破伤风类毒素的记忆反应相当。RBD特异性CD8+T细胞反应的强度与疫苗诱导的CD4+T细胞反应呈正相关,但与 无关。SARS-CoV-2中和抗体滴度。此外,尽管1微克的免疫原率较低(8名参与者中有6名),但在一些参与者中,疫苗诱导的CD4+和CD8+T细胞的数量几乎与50微克的BNT162b1一样高。
高程SARS-CoV-2观察到RBD结合IgG浓度,第21天的GMC分别为265个单位/毫升至1,672个单位/毫升。在第二次接种7天后的第29天,与RBD结合的IgG GMCs从2015个单位/ml到25,006个单位/ml。在第43天,与RBD结合的IgG GMCs从3920个单位/ml到18,289个单位/ml。这些浓度是38名感染者一组血清中602个单位/ml的GMC的6.5-30.4倍SARS-CoV-2。在第29天,SARS-CoV-2中和GMT达到36(1µg剂量)、158 (10µg剂量)、308(30µg剂量)和578(50µg剂量),而恢复期血清组观察到94个中和GMT。在第43天,SARS-CoV-2 中和GMT达到0.7倍(1微克剂量)至3.2倍(50微克剂量)SARS-CoV-2感染恢复期的人血清。此外,在假病毒中和试验中,接种疫苗的受试者的血清在16个小组中显示出广泛的中和活性。SARS-CoV-2公开提供的RBD变体SARS-CoV-2序列,并对抗 新显性的D614G菌株。总之,BNT162b1在我们的德国临床试验中引起的抗体反应在很大程度上反映了我们在美国临床试验中观察到的抗体反应。
在10µg、30µg和50µg剂量水平下,某些不良反应,包括低烧,在第二次注射后比第一次注射后更常见。在第二次注射后,分别接受10µg、30µg和50µg剂量的参与者中,分别有25.0%、25.0%和33.3%的人报告发烧至少38.0摄氏度。注射10µg、30µg和50µg BNT162b1后的局部反应和全身反应是剂量依赖性的,一般是轻度到中度和一过性的,偶尔会出现流感样 症状和注射部位反应的严重事件(3级)。最常见的局部反应是注射部位疼痛,轻度到中度,除了接受60微克剂量的12名受试者中的一名,这是严重的。没有报告严重的不良事件,也没有因疫苗相关的不良事件而停药。根据50µg强化剂量后报告的不良反应,最初接受60µg剂量的受试者不再接受60µg剂量的第二次60µg剂量。
有关这些初步结果的更多信息,请查看我们于2020年7月1日和2020年7月20日提交给证券交易委员会的Form 6-K报告,并在此引用作为参考。
根据迄今观察到的临床前和临床数据,我们和辉瑞公司已决定将我们的BNT162开发计划进展为2b/3阶段试验,预计将于2020年7月下旬开始,具体时间取决于相关监管机构的投入和批准。对于初始阶段2b/3试验,我们打算选择BNT162b1或 BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候选疫苗都获得了FDA的快速通道状态。由于对BNT162b2候选药物的临床评估比BNT162b1晚几周,目前只有BNT162b2候选药物的初步临床数据。对18-55岁的受试者进行10微克BNT162b2免疫的一组数据表明,BNT162b2诱导的病毒中和抗体反应与BNT162b1相似。初步观察结果有待进一步的数据收集和分析。剂量依赖性免疫反应和安全性的评估以及T细胞反应的分析目前尚待解决。根据预计将在未来几天收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多数据,以及FDA的投入,我们打算选择一名主要候选者进行2b/3期试验。我们和辉瑞目前 希望在本次发售结束前通知FDA我们选择了BNT162候选变种。根据我们在美国和德国正在进行的BNT162b1的1/2期试验的临床数据,BNT162b1似乎是一种可行的 变种,可以进入2b/3期试验。然而,鉴于有关BNT162b2的更多信息将在未来几天内提供,我们和辉瑞公司计划做出最终的
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根据多个因素决定最终候选疫苗,这些因素包括每个候选疫苗在不同剂量水平下的总体观察安全性、耐受性和免疫原性概况、完整的免疫原性数据集以及FDA对为每个候选疫苗收集的数据的反馈。如果我们最终推进BNT162b2变体,这将是因为,根据我们在选择时获得的全部临床前数据和临床数据以及上述其他因素的科学判断,BNT162b2变体在临床和商业成功方面具有更好的潜力。在我们获得FDA批准开始2b/3期临床试验之前,我们不打算透露选择了哪种BNT162变体 ,在我们做出选择之前,我们可能不会公布任何关于BNT162b2变体的数据。
流感疫苗
我们正在与辉瑞公司合作,利用我们基于mRNA的免疫疗法技术开发流感疫苗。目前的流感疫苗由灭活流感病毒抗原、重组流感血凝素(HA)蛋白或减毒活流感病毒组成,分为三价(含两株甲型流感和一株乙型流感)或四价(含两株甲型流感和两株乙型流感)疫苗。目前可用的流感疫苗是在鸡蛋或细胞培养中生产的,大约需要5到6个月的时间才能生产出来。这要求世界卫生组织(WHO)提前很久选择下一季疫苗的成分,以便按时提供疫苗,这降低了这一预测的可靠性。
我们预计,我们的基于mRNA的疫苗可以在建议发布后的三个月内生产,包括克隆和生产,因此世卫组织对疫苗成分的审查可以在接近流感季节时进行,以获得更可靠的 预测。此外,mRNA制造过程被设计为生产一种与正在传播的流感病毒株的HA相匹配的HA疫苗抗原,而不是基于鸡蛋或细胞的过程,后者可以 在HA氨基酸序列中引入突变。MRNA疫苗平台的灵活性可以产生针对基因漂移的季节性病毒或大流行毒株的疫苗。由于我们新冠肺炎疫苗开发工作的优先顺序,我们和辉瑞已经将预期的mRNA流感疫苗计划的第一阶段 开始推迟到2021年。
其他传染病
2018年10月,我们与宾夕法尼亚大学达成了一项研究合作,根据这项合作,我们拥有开发预防性mRNA免疫疗法并将其商业化的独家选择权,可治疗多达10种传染病适应症。我们希望在此合作下报告我们的第一个候选产品,并在2021年上半年将我们的第一个候选产品推向临床。
2019年8月,我们与比尔和梅琳达·盖茨基金会(Bill&Melinda Gates Foundation)签订了一项书面协议和投资协议,以推进预防和/或治疗艾滋病毒和结核病以及多达三种其他传染病的免疫疗法的开发。
3.基于mRNA的罕见病蛋白质替代平台
一览无余:我们针对罕见疾病的蛋白质替代平台
| 概念:由mRNA编码的治疗性蛋白在患者体内产生,作为重组蛋白替代的替代品。 |
| MRNA形式:核苷修饰的mRNA,去免疫以避免免疫激活,以允许治疗蛋白在细胞中的 翻译。 |
| 信使核糖核酸递送制剂:肝靶向LNPs。 |
| 发展思路:与吉尼万特各占一半的成本和利润。 |
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通过在我们的mRNA中加入修饰的核苷,我们能够降低候选产品的免疫原性,从而允许将其用于治疗蛋白生产。此外,我们利用先进的信使核糖核酸传递方法来保护信使核糖核酸货物。在途中并促进其在肝脏 细胞中的摄取。目前基于蛋白质的替代疗法是通过注射重组蛋白来治疗罕见疾病的。这种疗法仅限于缺失蛋白质功能在细胞外的疾病。然而,基于mRNA的蛋白质替代疗法也有可能治疗细胞内蛋白质缺陷的疾病,只要mRNA能够被输送到受影响的细胞中。
我们基于mRNA的蛋白质替代疗法具有以下特点:
| 核苷修饰的mRNA。用修饰的类似物替换mRNA中的尿苷对于避免免疫激活很重要,因为免疫激活会引起抗药物抗体的产生,并会限制治疗的效果。 |
| 肝靶向表达。编码治疗性蛋白的信使核糖核酸(MRNA)利用Genevant公司拥有的经许可、经临床验证的LNP递送技术制成LNP。MRNA负载的LNPs的大小小于100 nm。当静脉注射时,这些颗粒被肝细胞选择性地吸收,肝细胞是肝脏的主要细胞成分。 |
我们基于mRNA的蛋白质替代技术。上图描绘了我们基于mRNA的蛋白质替代 治疗罕见疾病的过程。
我们的蛋白质替代技术专为治疗以下疾病而设计:
| 由于蛋白质缺失或缺陷而表现出来的遗传性疾病,其中mRNA需要在一生中定期给药 。 |
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| 由蛋白质(如荷尔蒙)短暂耗尽引起的急性疾病,用一剂或几剂编码mRNA来治疗这类疾病是可以治愈的。 |
由mRNA编码的治疗性蛋白既可以在细胞内作用,也可以在细胞内分泌和细胞外作用,以达到预期的治疗效果。
基于mRNA的蛋白质替换 技术比重组蛋白质有几个优势:
| 不需要开发蛋白质纯化程序。重组蛋白的开发是一个费力且昂贵的过程,因为每种蛋白都需要一个独特的纯化方案。在基于mRNA的蛋白质替换过程中,蛋白质是由患者产生的,我们认为这避免了纯化的需要,也加速了药物的开发。 |
| 该蛋白具有适当的翻译后修饰。为了正常发挥功能,大多数重组蛋白 需要在合成后进行修饰。患者从mRNA产生的蛋白质比培养的细菌或哺乳动物细胞产生的重组蛋白质更有可能获得正确的修饰。 |
| 连续式体内提供编码蛋白质。重组蛋白,特别是那些半衰期短的重组蛋白,可以非常快地从体内清除,从而限制了治疗效果。在基于mRNA的治疗中,编码的治疗性蛋白产生的持续时间更长(E.g., 10-14天)。 |
| 胞内蛋白质的产生。重组蛋白在细胞内的治疗效果有限。 相比之下,mRNA编码的蛋白可以到达任何细胞隔间,可能有助于治愈治疗蛋白需要在不同的亚细胞位置(包括线粒体、细胞核或细胞膜)发挥作用的疾病。 |
我们的罕见病蛋白质替代发展计划
我们预计在2021年下半年启动我们的第一个罕见疾病临床试验。
4.核抗体(RiboMabs)
一目了然:我们的RiboMab平台
| 概念:由mRNA编码的抗体,在患者体内产生,作为重组抗体的替代品 。 |
| MRNA格式:核苷修饰的mRNA设计为最低限度的免疫原性,以避免免疫 检测,并允许编码抗体在细胞内发生翻译。 |
| MRNA递送制剂:各种肝靶向LNP制剂,静脉递送,以确保系统可利用度和抗体的长时间生产。体内. |
| 发展方针:全球权利;全资拥有。 |
| 主要候选:多发性实体瘤的BNT141。 |
我们的候选RiboMab产品设计用于编码分泌抗体以供表达体内通过病人的细胞。我们 相信我们的RiboMab技术代表了下一代基于抗体的药物。抗体药物是治疗各种疾病的主要生物制品,但有一些局限性。抗体的开发目前面临着生产、纯化和配制重组蛋白的高要求和昂贵的程序的挑战,我们认为这阻碍了这类新药的快速开发和临床测试。重组蛋白抗体需要发展一种细胞系,建立和适应生产、纯化和分析测试的过程。整个过程通常需要18到30个月的时间来优化、扩大规模并生产首批临床批次。其中一些抗体的产量很低,因此不适合用于治疗。
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相比之下,mRNA不仅涉及更简单和更便宜的制造过程,而且比使用重组蛋白产生类似效果所需的量要小得多。核单抗提供抗体的mRNA序列,身体自己进行生产工作。这种简单性旨在让 既缩短开发时间,又增加可用药靶点的多样性。为了高效生产RiboMab,编码的mRNA被包裹在LNPs中,LNPs将mRNA运送到肝细胞。对于癌症治疗,我们将重点放在肿瘤相关抗原上,以尽量降低对患者的不良反应。我们相信我们可以在编码RiboMab的mRNA中整合任何抗体序列。
我们已经证明了我们的RiboMab技术对多种抗体形式的可行性,例如全免疫球蛋白(Ig)、主要是IgG或不同的双特异性抗体变体,所有这些抗体都能利用患者自身的免疫细胞来清除抗原阳性的肿瘤细胞。
我们的RiboMab技术。上图描述了体外培养转录型(IVT)IgG和bi-(ScFv)2核抗体。编码治疗性抗体的IVT-mRNA被包裹在LNPs中,并静脉注射到患者体内。MRNA被运送到肝脏,在那里它被转化为抗体,并分泌到血液中。缩写:A100,多聚腺苷尾;bi-(ScFv)2,双特异性单链可变区;C, C末端;CH,恒定重域;CL,恒定轻域;IgG,免疫球蛋白G;IVT,体外培养转录;L,接头;LNP,脂质纳米粒;m1y, 1-甲基假尿苷;N,N-末端;TAA,肿瘤相关抗原;VH,可变重域;VL,可变轻域;UTR,非翻译区。
我们相信,我们广泛的抗体格式组合将使我们能够生产出编码适当抗体格式的mRNA,以满足患者的医疗需要和所需的治疗方案(例如,单一疗法或联合疗法)。
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我们的RiboMab发展计划
我们的第一个开发候选药物BNT141是一种IgG抗体,我们预计将在2021年上半年进入临床,进行一项针对多种实体肿瘤类型的篮子试验 。我们目前还在评估临床前环境中的多个额外的RiboMab开发候选药物,包括编码双特异性抗体的RiboMab,其中一种是BNT142,我们预计将在2021年上半年进入 临床。
侯选人 |
靶子 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
BNT141(单特异性) | 未披露 | 临床前 | 在2021年上半年启动第一阶段试验 | |||
BNT142(双特异性) | CD3xCLDN6 | 临床前 | 在2021年上半年启动第一阶段试验 |
5.核细胞因子
一目了然:我们的RiboCytokine平台
| 概念:由mRNA编码的细胞因子在患者体内产生,作为重组细胞因子的替代品。 |
| MRNA格式:核苷修饰的mRNA被设计为最低限度的免疫原性,以避免免疫 检测,并允许编码的细胞因子在细胞内发生翻译。 |
| 信使核糖核酸制剂:各种肝靶向LNP制剂,静脉给药,以确保系统可利用度和细胞因子的长时间产生。体内. |
| 发展方针:全球权利;全资拥有。 |
| 主要候选:BNT151,治疗多种晚期恶性肿瘤。 |
我们的候选核细胞因子产品利用编码所需细胞因子的mRNA进行表达体内通过患者的细胞。 细胞因子代表一大组相对较小的蛋白质(
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我们已经开发了一种全资拥有的、基于mRNA的新型平台技术,称为核细胞因子(RiboCytokines), 旨在解决重组表达的细胞因子的局限性。
我们核细胞因子技术的概念。上图描绘了我们的核细胞因子技术,包括在LNPs中配制并注射使用的mRNA ,具有有益的药代动力学特征。
我们的RiboCytokine平台允许 持续传递编码的细胞因子,半衰期延长,包括通过:
| N1-甲基假尿苷修饰mRNA的应用N1-甲基假尿苷作为核苷类似物,可以阻止TLR识别mRNA,从而避免对核细胞因子的免疫攻击。 |
| 肝靶向表达。核细胞因子是使用Genevant拥有的经过临床验证的LNP递送技术 配制而成的。LNPs选择性地以肝脏为靶点,导致高水平的表达。 |
我们相信,除了 有益的药代动力学特征外,我们基于mRNA的核细胞因子技术与其他类型的细胞因子疗法相比还有许多额外的优势:
| 免疫原性低于重组细胞因子。由于独特的抗炎微环境,肝脏中自身和外源抗原的表达与免疫耐受有关。我们预计,与重组核细胞因子相比,核细胞因子不太可能引发免疫反应。 |
| 更短的开发时间和更大的多样性。重组细胞因子的开发是一个挑战 ,因为CMC的生产、纯化和配制过程要求高且成本高。我们的mRNA制造的简单性允许更短的开发时间和更多的可用药靶点的多样性。 |
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我们相信,我们的RiboCytokine技术特别适合识别 与我们专有的CAR-T细胞和癌症免疫治疗平台联合治疗的候选药物。
我们的核细胞因子发展计划
我们预计我们的前两个候选核细胞因子产品BNT151和BNT152/BNT153(组合)将在2021年上半年进入临床,进行针对多种晚期恶性肿瘤的篮子试验 。
侯选人 |
细胞因子 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
BNT151 | 优化的IL-2 | 临床前 | 在2021年上半年启动第一阶段试验 | |||
BNT152/BNT153 | IL-7/IL-2 | 临床前 | 2021年上半年启动1/2期试验 |
IX.我们的细胞疗法药物班
对癌症患者的自体T细胞进行量身定制的重新编程,以识别和攻击他们的肿瘤,已经成为一项颠覆性的医学创新。T细胞的重定向可以通过将肿瘤特异性受体导入患者来源的T细胞来实现。为此,T细胞主要是通过逆转录病毒基因转移来表达T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CARS)。最近,表达CAR基因的T细胞(或CAR-T细胞)成为首个获得FDA批准用于某些B细胞性血液系统恶性肿瘤的工程化T细胞疗法。 此外,通过我们的Neon收购,我们最近获得了一个针对患者特异性和共享新抗原的过继T细胞平台。该平台利用专有的离体共培养 过程,NEO-STIM,以启动、激活和扩增针对每个患者的一组个人新抗原或一组选定的共享新抗原的自体新抗原特异性T细胞。
A.CAR-T细胞
一目了然:我们的CAR-T平台
| 概念:第二代CAR-T疗法旨在克服实体瘤CAR-T疗法的缺点。 |
| 机制:带有CARS的T细胞被设计成针对癌症特异性抗原,包括从我们的专有抗原库中选择的新抗原 ,并与基于mRNA的免疫增强剂(我们称为CARVac)一起使用,以增强CAR-T细胞的增殖和持久性。 |
| 发展方针:全球权利;全资拥有。 |
| 主要候选:BNT211用于多发性实体瘤。 |
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CARS是一种人工受体,由与细胞内T细胞信号域相连的肿瘤特异性抗体 衍生的抗原识别结构域组成。CARS通过特异性识别肿瘤细胞上表达的天然表面蛋白,重定向T细胞以根除肿瘤。非MHC限制举止。因此,CAR-T细胞可以用于肿瘤表达相应靶点的所有个体的治疗,而与个体的HLA基因型无关。CARS既可以用于CD4+T细胞的重定向,也可以用于CD8+T细胞的重定向。
第二代车。上图显示了第二代汽车的基本结构,例如我们的BNT211和BNT212候选产品中包含的那些 汽车。
虽然CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤患者中显示出强大的抗肿瘤反应,但到目前为止对实体瘤的临床疗效有限。在实体肿瘤中应用CAR-T疗法的主要障碍是:
| 缺乏安全有效的肿瘤靶向所需的高度肿瘤选择性靶点;以及 |
| 由于工程化T细胞扩增不足,导致抗肿瘤活性低下。 |
我们正在开发下一代工程T细胞疗法,它可以:
| 靶向新的和已知的肿瘤特异性抗原,包括突变的新抗原,以及在广泛的癌症中表达的广泛的肿瘤相关抗原;以及 |
| 利用我们专有的CARVac技术体内刺激、激活和扩增工程T细胞。 |
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我们开发下一代工程化T细胞疗法的平台。我们的工程细胞疗法将我们的抗原选择能力与我们的疫苗免疫疗法相结合,以增强T细胞的激活和扩增。
CAR-T细胞强大的 特性,包括它们清除靶肿瘤细胞的潜力,以及它们在宿主体内的潜在终身存续期,都需要仔细的靶点选择。我们认为 基于T细胞的免疫疗法的理想抗原的基本特征是:
| 在任何毒性相关的非恶性组织中不表达,以防止 肿瘤外/靶上毒性;以及 |
| 在肿瘤细胞表面的表达水平足以被CAR-T细胞识别和裂解。 |
我们正在开发针对Claudin家族两个不同成员(即CLDN6和CLDN18.2)的CAR-T计划 。克劳丁,或CLDNs,是调节上皮细胞屏障功能和极性的紧密连接的中心成分。大多数CLDN广泛表达,而CLDN6和CLDN18.2仅在不同的高度需要医疗的癌症中表达。紧密连接分子的紊乱和失调是癌细胞的一个常见标志,通常与恶性转化和转移有关,因此与疾病进展有关。
CLDN6是胚胎干细胞在胎儿发育过程中表达的一种癌胎儿细胞表面抗原。编码CLDN6的基因是严格沉默的,在健康的成人组织中不表达,但在不同的癌症中重新激活,这些癌症有很高的医学需求,包括卵巢癌、子宫内膜癌、睾丸癌和肺癌。
与CLDN6不同,CLDN18.2是一种组织限制性标记物,仅在胃粘膜短暂分化的细胞中表达。CLDN18.2在很大一部分胃癌中被观察到。此外,CLDN18.2在多种肿瘤实体中被异常激活,包括食道癌、胰腺癌和胆管癌。
体内利用脂质体mRNA扩增工程T细胞
除了以理想的肿瘤特异性抗原为靶点外,患者体内CAR-T细胞的频率和持久性是决定抗肿瘤疗效的关键因素。在几个针对CD19的CAR-T试验中,临床结果与CAR-T细胞植入和持久性呈正相关。两者在实体瘤环境中都往往受到更多的限制,可能是因为缺乏循环抗原提呈细胞(APC),如表达靶CAR抗原的树突状细胞( 树突状细胞)。
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为了解决这个关键因素,我们开发了一种方法体内通过我们的专有FixVac技术与我们的CAR-T候选产品相结合,系统地传递mRNA,从而刺激CAR-T细胞。静脉注射编码肿瘤抗原的FixVac可诱导次级淋巴组织中抗原提呈细胞表达所需靶点。FixVac治疗方便体内CAR-T细胞以 剂量依赖方式扩增。此外,重复使用FixVac可改善CAR-T细胞的持久性,并增强抗肿瘤活性。
我们的CAR-T细胞免疫疗法与CARVac介导的联合治疗在 活体中扩张。(A)将用于表达CAR的自体T细胞过继转移到患者体内。(B)编码全长CAR靶基因的mRNA与脂质体络合形成RNA-LPX脂质体(CARVac)。(C)静脉注射CARVac可选择性地针对次级淋巴器官中的APC,促进APC的摄取、抗原表达和成熟。CAR-T细胞暴露于靶细胞后产生CAR-T细胞体内扩张。(D)CARVac可以重复使用,以实现治疗窗口内CAR-T细胞的可控扩张和持久性。
我们的CAR-T发展计划
我们的第一款CAR-T候选产品BNT211包括针对CLDN6的第二代汽车。我们的第二个候选产品是BNT212,其中包括一款针对CLDN18.2的汽车。我们希望在2020年下半年启动我们的新组合CLDN6 CAR-T细胞和CLDN6 CARVac候选产品在多发性实体肿瘤中的1/2期篮子试验。
侯选人 |
抗原靶点 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
BNT211 | CLDN6 | 临床前 | 2020年下半年启动1/2期试验 | |||
BNT212 | CLDN18.2 | 临床前 | |
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B.新抗原靶向T细胞
概览:我们的新抗原靶向T细胞平台
| 概念:针对个人或共享的癌症新抗原集合的过继T细胞疗法。 |
| 机制:利用专有的抗原特异性T细胞诱导方案(NEO-STIM)启动、激活和扩增自体的新抗原特异性T细胞,以针对每个患者的一组个人新抗原或一组选定的共享新抗原。 |
| 发展方针:全球权利。 |
| 主要候选:BNT221用于转移性黑色素瘤和其他潜在癌症适应症。 |
通过我们最近获得的Neon,我们获得了一个新的抗原靶向T细胞平台。该平台可 使用两种不同的方法在几种新抗原靶向的非工程和工程T细胞疗法中开发候选产品:
| 一种个性化的方法,使新抗原靶向治疗能够针对每个患者肿瘤的个体特征而量身定做。 |
| 一种共享的新抗原方法,使新抗原疗法能够针对在不同患者亚群或肿瘤类型之间共享的流行新抗原进行治疗。 |
我们的Recon生物信息学引擎旨在预测与每个患者的肿瘤相关的最具 治疗相关性的新抗原靶点。有效的预测是至关重要的,因为尽管患者肿瘤内的许多突变会导致突变蛋白的产生,但并不是所有突变的 蛋白都会导致合适的治疗新抗原靶点。Recon使用来自每个患者的大量输入,包括来自肿瘤和正常组织样本的DNA序列、来自肿瘤样本的RNA序列以及患者特定的MHC等位基因 图谱。Recon使用一种专有的算法组合来处理这些输入的数据,以便产生一份新抗原靶向多肽的优先列表,这些多肽可以被制造出来用于候选产品。在选择了 目标新抗原之后,我们的专利方法离体T细胞刺激,我们称之为neo-STIM,允许我们直接启动、激活和扩增抗原特异性T细胞。
我们以新抗原为靶点的T细胞过程。上面的插图显示了我们在个性化和共享的新抗原方法下,针对新抗原的T细胞 的开发过程。
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我们的新抗原靶向T细胞发展计划
我们在这个平台下的主要候选产品是我们的个性化新抗原靶向T细胞疗法,NEO-PTC-01(BNT221)。我们预计将启动一项第一阶段剂量递增试验NEO-PTC-01(BNT221)在2020年下半年的转移性黑色素瘤中。第二个计划中的适应症是NEO-PTC-01(BNT221)是转移性卵巢癌。
侯选人 |
抗原靶点 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
BNT221 |
个性化 | 临床前 | 2020年下半年启动第一阶段试验 |
C.TCR
T细胞受体,或TCR,是复杂信号机制的一部分,包括负责抗原识别的TCRα和B链,辅助受体CD4+或CD8+,以及CD3信号转导复合体。TCR将细胞表面的抗原识别为负载在患者HLA分子上的小肽。 这些肽是由细胞内降解后的蛋白质衍生而来的。与仅识别天然膜蛋白的CARS不同,合适的TCR靶抗原包括TAA和突变的新抗原。
TCR复合体。上图显示了TCR复合体的基本结构。
我们的TCR发现和验证平台
我们已经开发了一个集成的技术平台,用于从单个抗原反应性T细胞中系统地鉴定具有功能的、完全人类的TCR。这项技术包括一种专有的高通量方法,用于快速检索、克隆和快速验证新的成对T细胞受体序列。我们的方法有助于分离抗多种抗原和各种HLA I、II类等位基因的肿瘤细胞特异性TCR。
我们相信,我们的TCR发现技术有潜力 解锁一系列适合临床使用的针对患者和肿瘤的TCR。我们相信这项技术具有潜在的效用:
| 含有针对特定抗原的单个TCR的治疗性TCR产品; |
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| 包含多个TCR以靶向一个或多个肿瘤抗原的治疗性TCR仓库;或 |
| 个性化T细胞治疗包括按需识别和 及时制造定制的工程T细胞,这些T细胞带有针对新表位的自体TCR,用于过继转移。 |
十、我们的 抗体药物类别
在过去的几十年里,单克隆抗体(MAb)已经从科学工具转变为强大的人类疗法。作为增长最快的药物之一,到目前为止,已有40多种单抗被批准用于治疗多种疾病,包括癌症、炎症、自身免疫性疾病等。此外,识别的抗原结合 结构域也是构建新的治疗形式和制剂的基本要素,例如CAR-T细胞、双特异性治疗和靶向纳米颗粒。
我们开发了多种互补抗体和抗体模拟蛋白技术,并将其整合到我们的整体治疗方法组合 中。
答:我们的下一代检查点免疫调节器
一目了然:我们的下一代检查点免疫调节器
| 概念:用于双重免疫调节的双特异性抗体,最初针对4-1BB,4-1BB是一种表达在T细胞和NK细胞上的免疫检查点,可以促进免疫细胞的增殖和激活,同时联合抑制检查点。 |
| 机制:只有当PD-L1或CD40同时结合时,4-1BB检查点才有条件地激活(在我们最初的候选病例中),通过将4-1BB激活定位于肿瘤环境,潜在地避免了先前尝试的4-1BB激动剂的毒性。 |
| 开发方法:与Genmab各占一半的成本和利润,将Our和Genmab的免疫刺激抗体和广泛的免疫学专业知识与Genmab的DuoBody相结合。®双特异性抗体平台。 |
| 主要候选人:GEN1046(BNT311),我们的 PD-L1x4-1BB多发性实体瘤的候选产品。 |
随着针对CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫检查点阻断抗体在癌症治疗中的成功,双特异性抗体方法代表了下一代新兴的免疫疗法,具有进一步提高临床疗效的潜力。除了双特异性T细胞结合形式将T细胞的细胞毒作用重定向到恶性肿瘤细胞外,双特异性抗体还可以形成肿瘤靶向免疫调节剂和双重免疫调节剂 。肿瘤靶向免疫调节剂直接对肿瘤浸润的免疫细胞进行有效的免疫共刺激,而双重免疫调节剂同时作用于两个免疫调节靶点,导致抑制靶点的阻断、抑制细胞的耗尽或免疫效应细胞的激活。
我们正在与Genmab合作,应用Genmab的专利DuoBody,开发起肿瘤靶向和双重免疫调节剂作用的双特异性抗体。®技术与我们的联合目标识别和 产品概念专业知识相结合。这些下一代检查点免疫调节剂被认为可以诱导有益的共刺激,促进特异性T细胞的激活、存活、增殖和T细胞效应器的功能。我们的合作包括三类潜在的免疫治疗性双特异性抗体:
| 肿瘤靶向DuoBody®分子是针对恶性肿瘤细胞表达的肿瘤特异性抗原和肿瘤浸润性免疫细胞表达的免疫调节受体的双特异性抗体。这有望诱导肿瘤特异性效应免疫细胞的强大激活,降低免疫相关不良事件的风险。 |
| 顺式激活 多体®分子是双特异性抗体,结合同一细胞上的两个不同的免疫调节靶点。这些靶点特异性地表达在激活的免疫细胞上,其原理是通过双重免疫调节的相加或协同效应来增强现有的免疫反应。 |
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| 反式激活多体®分子是双特异性 抗体,结合在两个不同细胞亚群上表达的两个不同的免疫调节靶点。例如,通过同时针对效应器免疫细胞和抗原呈递细胞,这些化合物被认为可以放大免疫细胞的启动过程,并增强后续的效应器反应。 |
下一代检查点免疫调节剂。我们与Genmab的合作可能包括来自三个不同类别的双特异性抗体 :反式激活抗体、顺式激活抗体和肿瘤靶向抗体。
我们的下一代检查点免疫调节器开发计划
我们目前正在与Genmab合作开发两个下一代检查点 免疫调节剂候选产品:我们共同拥有的PDL1x4-1BB双特异性抗体GEN1046(BNT311)和我们共同拥有的 CD40x4-1BB双特异性抗体GEN1042(BNT312)。
侯选人 |
目标 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
GEN1046(BNT311) |
PD-L1x4-1BB | 多发性实体肿瘤的1/2a期试验 | 2020年下半年数据更新 | |||
GEN1042(BNT312) |
CD-40x4-1BB | 多发性实体肿瘤的1/2a期试验 | |
B.我们的抗体发现引擎
我们相信,我们的多抗体发现引擎极大地扩展了我们的靶向曲目,使我们能够直接、快速和 高效地产生新的mAb候选。此外,通过我们的抗体发现引擎识别出的抗原结合结构域序列还可以提供给我们专有的CAR-T细胞和mRNA编码的RiboMab 平台,以及我们与下一代检查点免疫调节剂的合作。例如,作为我们与Genmab合作的下一代检查点免疫调节剂的一部分,人类4-1BB的结合体是从之前的抗体生成活动中鉴定出来的,目前正在 临床和临床前开发中。我们于2019年从MabVax Treeutics收购的人类抗体发现引擎HuMab导致了针对sialyl Lewisa(SLEA)的 全人IgG1单克隆抗体候选产品的临床开发,sialyl Lewisa(SLEA)是一种碳水化合物部分,存在于90%以上的胰腺癌和很大一部分胃肠癌中。
100
1.基于兔子的抗体发现引擎
随着2019年收购MAB Discovery GmbH的抗体生成部门,我们集成了一个独特的、专有的基于兔子的 抗体发现平台,该平台可以生成和开发针对传统蛋白质和受体以及各种更具挑战性的靶点的高质量、功能性mAb。兔单克隆抗体种类繁多,不需要亲和力成熟,因为亲和力一直很高。他们经常识别在啮齿类动物身上不具有免疫原性的人类抗原表位,从而增加了靶向表位的总数。兔抗体多样化的机制使临床前数据可以轻松、快速地转化为临床数据,并提高了成功的可能性。为了高效生产高亲和力的兔单抗,我们建立了一套高效的兔免疫半自动流程。
我们基于兔子的抗体发现引擎。上图描述了我们发现和生产高亲和力兔单抗的半自动流程。
2.我们的全人抗体发现引擎
我们的HuMab发现技术专注于实体肿瘤上上调的异常碳水化合物靶点。糖基化异常是一种常见的癌细胞表型改变,主要影响糖链的外层。这些异常的碳水化合物结构被称为肿瘤相关碳水化合物抗原(TACA),它们与肿瘤的恶性程度、侵袭、转移和不良预后有关。TACA被认为是利用单克隆抗体或CAR-T细胞进行治疗干预的有前途的新靶点。然而,TACA通常只诱导低亲和力的体液免疫反应,因为碳水化合物部分不会触发必要的T细胞反应。
通过B细胞分选、HIT鉴定、测序、抗体生产和高通量抗体筛选,我们能够从多个临床确诊的患者中选择最佳的TACA特异性抗体
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免疫治疗应答者。从这个平台发出的所有抗体都是完全人类的,不需要额外的人源化,免疫原性的风险最小。
我们的全人类抗体发现引擎。上图显示了我们发现和开发新型全人抗体治疗和诊断试剂的专利方法。
我们的靶向肿瘤抗体开发计划
侯选人 |
目标 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
MVT-5873(BNT321) |
Slea | 多发性实体肿瘤的1期篮子试验;第一名患者入选 | |
习。我们的小分子免疫调节剂类药物
一目了然:我们的小分子免疫调节剂
| 概念:小分子疗法,特别侧重于TLRs,可与其他癌症疗法(包括我们产品组合中的其他候选产品)协同使用。 |
| 发展方针:全球权利;全资拥有。 |
| 主要候选药物:BNT411,我们的TLR7激动剂候选产品,用于单一治疗或与化疗和/或检查点抑制剂联合使用。 |
小分子癌症疗法可用于调节癌症生长、阻止肿瘤中的血管形成、向癌细胞输送毒素以及标记癌细胞以供免疫系统破坏。与更大的基于抗体的癌症治疗不同,小分子化合物通常是针对位于细胞内的靶点而开发的,因为它们的物理性质和低分子量使它们可以更容易地进入细胞。与较大的化合物相比,小分子通常也有其他固有的好处,包括相对容易和生产成本,以及更经常地有可能给患者口服。它们还可以与其他疗法协同使用,如mRNA、检查点抑制剂、放射治疗和化疗。
我们的目标是发现和开发下一代小分子免疫调节化合物,以提高护理水平。我们有一支由大约25名科学家和技术人员组成的团队,他们拥有丰富的小分子经验,专注于药物发现。
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我们的免疫调节性小分子产品类别专注于一系列已知可刺激多种免疫细胞活性的胞内和胞内靶点。我们特别强调TLR。TLR是一个模式识别受体家族,其功能是作为先天免疫系统的主要传感器来识别病原体。我们相信TLRs代表了癌症免疫治疗的一个很有前途的靶类,特别是对于肿瘤微环境的炎症性重新编程。在许多癌症中,肿瘤受到抗炎环境的保护,这降低了免疫系统攻击癌细胞的能力。TLR7激动剂能够启动直接的细胞免疫反应,例如,通过激活未成熟的树突状细胞、细胞毒性T细胞和NK细胞,以及刺激信号分子的释放,如细胞因子和趋化因子,包括IFN-a和IP-10,可以直接针对肿瘤细胞。天然免疫系统和获得性免疫系统的激活以及细胞因子和趋化因子的释放,例如我们的小分子TLR7激动剂,导致对抗原特异性T细胞、B细胞和天然免疫细胞(如NK细胞和巨噬细胞)的有效刺激。
我们最初的重点是小分子候选产品,它们通过TLR7激活先天免疫系统和适应性免疫系统,并被设计为与化疗药物以及检查点抑制剂联合使用。
我们的小分子免疫调节剂开发计划
我们最初开发的候选药物是一种有效的TLR7激动剂,我们正在开发它作为小细胞肺癌的单一疗法或联合疗法,以及其他实体肿瘤的单一疗法。
侯选人 |
靶子 |
发展阶段 |
下一个潜在的里程碑 | |||
BNT411 |
TLR7 | 广泛期小细胞肺癌的1/2a期试验 | |
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十二、我们的候选产品
我们正在开发一条广泛而深入的渠道,涵盖我们四个药物类别的20多种候选产品。我们的候选产品目前正在进行12项临床试验 调查。
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A.我们在肿瘤学方面的mRNA产品类
1.固定Vac
FixVac是我们全资拥有的,系统的,现成的基于mRNA的癌症免疫治疗平台,我们正在开发几个人类第一人和潜力 一流的候选产品。我们的FixVac候选产品包含经过药物优化的尿苷mRNA的精选组合,这些mRNA编码已知的癌症特异性 共有抗原。FixVac候选产品采用我们专有的免疫原性mRNA主干和专有RNA-LPX递送配方,旨在增强稳定性和翻译性,并触发先天和获得性免疫反应。
A)BNT111:我们治疗晚期黑色素瘤的FixVac癌症免疫疗法
我们正在开发我们的基于mRNA的FixVac候选产品BNT111,用于治疗转移性肿瘤患者的晚期黑色素瘤,并作为肿瘤切除后的辅助治疗。我们目前正在进行1期临床试验,研究BNT111。
黑色素瘤
黑色素瘤是一种日益流行的致命皮肤癌,黑素细胞是皮肤着色的细胞,形成恶性细胞。全球每年新增确诊病例13.2万例,黑色素瘤在所有皮肤癌中所占比例不到5%。然而,近几十年来,黑色素瘤的发病率几乎比任何其他癌症类型上升得都快,在过去10年中平均每年增长1.5%。2018年,美国新诊断的黑色素瘤病例约为91,000例,占美国所有新发癌症病例的5.3%。
黑色素瘤是最致命的皮肤癌,占皮肤癌死亡人数的大部分。据估计,2018年美国有9300人死于黑色素瘤。无论疾病分期如何,黑色素瘤的五年存活率约为91.8%,而III期黑色素瘤患者的五年存活率约为63%。转移性黑色素瘤(IV期)的五年存活率约为20%。
目前的治疗方案包括早期阶段的手术切除,而一些靶向治疗,如BRAF和MEK 抑制剂,以及检查点抑制剂,或CPIs,被批准用于晚期疾病。消费物价指数包括用于晚期或转移性黑色素瘤切除后的nivolumab(Opdivo),以及用于无法切除或转移性疾病的pembrolizumab(Keytruda)。
我们的BNT111目标
BNT111旨在诱导对以下四种抗原的免疫应答,这四种抗原均已被发现与黑色素瘤有关:
| 纽约食管鳞状细胞癌1,或 NY-ESO-1,一种众所周知的癌症-睾丸抗原,在许多癌症中也有表达,包括黑色素瘤; |
| 黑色素瘤相关抗原A3,或MAGE-A3,在除睾丸和胎盘外的正常组织中不表达; |
| 酪氨酸酶,一种黑色素产生所需的酶,在黑色素瘤中水平升高;以及 |
| 具有紧张素同源的跨膜磷酸酶,或TPTE,我们在内部发现的一种新的癌症/睾丸抗原 。 |
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我们对337个黑色素瘤肿瘤进行了测序,并在超过90%的黑色素瘤肿瘤中检测到这四种抗原中的至少一种。
在90%以上的黑色素瘤中检测到BNT111抗原。上图显示了BNT111目标抗原在不同患者中的表达 。图形底部的每一行代表一个抗原,每条垂直线代表一个患者,描述该患者是否表达每种抗原。
我们的BNT111临床试验
正在进行的晚期黑色素瘤患者的1期试验(LIPOMERIT研究)
我们正在进行一个多中心的,开放标签的,第一个人类,第一阶段剂量递增研究评估晚期黑色素瘤患者多次静脉注射BNT111的安全性和耐受性。这是世界上第一个通过静脉注射mRNA为基础的癌症免疫疗法进行系统治疗的临床试验 。
该试验采用传统的3+3设计,在剂量递增阶段,患者按递增剂量以3人为一组给药,直到确定最大耐受剂量,随后是扩大剂量队列。患者接受治疗的剂量从7.2微克到最高剂量400微克的总mRNA。
2019年7月中期数据
截至2019年7月临时截止日期,95名转移性黑色素瘤患者在德国四个中心之一至少接受了一次剂量 。基线和人口学特征在招募有无可测量疾病的IIIB-IIIC晚期和IV期黑色素瘤患者的试验中基本符合预期。在基线时,大约有一半的患者被切除,并且有放射学上无法评估的疾病。另一半的患者在基线时有放射学可评估的疾病,这些患者中的大多数都接受了大量的预处理。只有在基线水平上有可评估疾病的患者子集被评估为初步的临床活动。
免疫原性。用不同的正交试验系统分析治疗前后患者血液中针对疫苗抗原的T细胞,评估BNT111诱导的免疫应答。到目前为止,在这项正在进行的研究中,大约一半的服药患者已经被分析了免疫反应。对18例患者进行的第一次亚群分析评估了干扰素-αELISpot检测CD4+和CD8+T细胞的疫苗抗原反应性。体外培养刺激。所有接受测试的患者都表现出对至少一种BNT111编码的肿瘤抗原的从头免疫反应或增强免疫反应(与基线相比)。大多数患者对单个疫苗靶点表现出CD4+或同时表现出CD4+和CD8+T细胞反应。第二个分析研究了个体水平上的免疫反应的大小 ,方法是使用离体干扰素-CD8ELISpot,由于其敏感性水平,它只能捕捉非常强的T细胞反应,并显示超过75%的患者表现出疫苗诱导的α+或CD8+T细胞反应。它的动力学特性从头在选定的感兴趣的患者中,通过第三种方法进一步表征了诱导的CD8+T细胞X vivo对接种前和接种后不同时间点采集的血样进行MHC肽多聚体染色。大多数情况下,抗原特异性T细胞计数在最初的4-8周内从基线无法检测到的水平快速上升到每百万循环CD8+T细胞1,000到100,000以上的水平。在每月维持治疗的情况下,单个抗原特异性T细胞的频率继续缓慢增加,或稳定到一年以上。
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临床活动。截至2019年7月 截止日期,在我们对中期数据的审查中,我们根据实体肿瘤1.1版或RECIST v1.1中的反应评估标准 ,评估了42名在基线时放射学可评估、可测量的疾病患者的初步临床活动度。在这42名患者中,25名患者接受BNT111作为单一治疗,17名患者接受BNT111联合安慰剂 抗PD-1抗体检查点抑制剂,或CPI(pembrolizumab或nivolumab)。
在BNT111单一治疗队列中,我们观察了所有25名患者的临床活动。所有这些患者之前都接受过至少一种检查点抑制剂的治疗,25名患者中有24名在之前的序贯治疗或联合治疗中失败。抗PD-1抗体25例患者中3例(12%)部分缓解(PR),1例FGD-PET显像显示代谢完全缓解,7例(28%)病情稳定。临床受益率(CBR)为44%。其中两个PR出现在治疗早期(成像第90天);另外两个分别出现在成像第180天和第360天。
在BNT111中与抗PD-1抗体Checkpoint 抑制剂队列,17名患者中有16名曾接受CPI治疗。6名患者(35%)部分缓解,2名患者(12%)病情稳定。CBR为47%。在扩展队列(14µg、50µg和100µg)中观察到了所有剂量水平的客观反应 。接受最高目标剂量100微克的10名患者中有5名(50%)出现PR。相比之下,在有抗PD1经验的患者群体中,抗PD1 治疗的预期ORR在10%的范围内。
安全问题。截至2019年7月截止日期 ,没有BNT111的剂量限制毒性报告。研究的最高剂量水平是400微克总信使核糖核酸,高达100微克总信使核糖核酸的剂量在 扩展队列中进行了进一步测试。总体不良事件概况主要由以下因素构成轻度到中度,短暂且可控的流感样症状 。这一特征可能是由RNA-LPX的作用模式驱动的,RNA-LPX通过TLR信号激活抗原提呈细胞,导致静脉注射时一系列不同的促炎细胞因子的暂时自限释放。这些症状是通过预先服用非甾体退烧药(如布洛芬和对乙酰氨基酚)来控制的。8名服用BNT111的受试者经历了相关治疗-紧急严重不良事件(TESAE)。相关TESAE包括:2级发热2例,2级乏力、2级头晕、3级过敏反应、3级头晕、3级晕厥、3级渗出性视网膜病变、3级后部可逆性脑病综合征、3级癫痫发作和2级疑似胰腺炎各1例。对于与TESAE相关的受试者来说,有混杂的因素,比如用其他疗法或潜在的医疗条件进行治疗。我们不能确定BNT111与过敏反应、视网膜病变、脑病综合征、癫痫和疑似胰腺炎之间的明确因果关系。在这项研究中,没有研究人员评估为与BNT111有关的死亡。
晚期黑色素瘤患者已完成1期试验(PRECT研究)
2016年,我们发布了一项人类第一人剂量升级研究评估早期BNT111结内给药治疗晚期黑色素瘤患者的安全性和耐受性。在本研究中,BNT111的早期配方仅针对 NY-ESO-1还有酪氨酸酶。
这项国际多中心开放标签干预研究的主要终点是多次给药的最大耐受量、安全性和不良反应以及多次给药的耐受性概况。次要终点是:(I)观察多个治疗周期后免疫治疗诱导的免疫反应;(Ii)临床受益(完全缓解、部分缓解和病情稳定)。
按顺序给患者注射了五种剂量:50微克、100微克、300微克、600微克和1000微克。前三种剂量的样本量 各三个。600µg剂量队列由13名患者组成,1000µg剂量队列由7名患者组成。在100微克、300微克和600微克剂量队列中,总共有7名患者接受了继续治疗。总体个体化治疗周期为43至51天,
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包括8个治疗周期,分别在第1、4、8、11、15-17、22-26、29-35和43-51天在超声引导下进行结内注射。对于没有表现出不可接受的药物相关毒性或疾病进展的患者,如果进行可选的继续治疗,则按患者在其队列中接受的相同剂量额外实施四个治疗周期。第一个继续治疗周期安排在最后一次就诊后14-42天,第二个和第三个额外治疗周期分别在一个月间隔后进行。然后在间隔三个月后进行第四个治疗周期 。
在1000微克剂量队列中,只有一名患者出现了新的可测量病变,而在7名患者中发现了新的不可测量病变。21名患者(75%)被归类为免疫相关稳定疾病,6名患者(21.4%)患有免疫相关进展性疾病。
最常见的不良事件包括用药部位条件、感染和感染、肌肉骨骼和结缔组织疾病、鼻咽炎、疲劳、头痛和背痛。在这项研究中没有发生危及生命的不良事件或死亡。报告了13个严重的不良事件,包括感染、感染和血管紊乱。16名患者受到不良事件的影响,怀疑与研究药物有关。这些症状最常见的是疲劳、涂抹部位红斑和涂抹部位疼痛。所有与药物相关的不良事件都没有被归类为严重的。未观察到剂量限制毒性。
接下来的步骤
我们预计将报告LIPOMERIT试验的第一阶段数据,并在2020年下半年启动具有BNT111注册潜力的第二阶段临床试验。
B)BNT112:我们治疗前列腺癌的FixVac癌症免疫疗法
我们正在开发BNT112,用于治疗前列腺癌。
前列腺癌
前列腺癌 是全球第二大最常见的男性癌症,也是全球第四大最常见的癌症,2018年全球记录的新病例约为130万例,预计2019年仅美国就有174,650例。前列腺癌(I-IV)的分期、前列腺特异性抗原和格里森评分是确定个别病例治疗方案的关键因素。手术或放射疗法通常用于一线治疗,然而在复发后(高达30%-40%的患者),采用雄激素剥夺疗法,这反过来也往往变得多余(转移性去势耐受前列腺癌,或mCRPC),此时患者要么进一步使用激素药物治疗,要么接受化疗。
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我们的BNT112目标
BNT112被设计用来诱导对五种前列腺癌特异性抗原的免疫反应,包括前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)和另外三种肿瘤相关抗原。PSA是一种几乎所有前列腺癌都表达的跨膜蛋白。
我们的BNT112临床试验
1/2期临床试验
我们在一家开放标签的多中心招募了 第一名患者,人类第一人2019年下半年BNT112在mCRPC和高危局限性前列腺癌(LPC)患者中的1/2期个人剂量滴定研究。符合条件的患者患有新诊断的、高风险的局限性前列腺癌,将使用BNT112作为单一药物,与西米普利单抗和醋酸格列林联合治疗,或单独使用醋酸格列林治疗。我们预计在多达20个研究地点总共招募60到80名患者。
本研究旨在评价BNT112在mCRPC和LPC患者中的安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效。这项研究的主要目的将是确定BNT112单独使用,或与醋酸格列林联合使用或不使用西米普利单抗的安全性和耐受性。该试验的次要目标将是检查BNT112单独或与醋酸戈塞莱林联合使用或不使用西米普利单抗的免疫原性,并根据前列腺特异性抗原(PSA)水平来评估抗肿瘤活性。
这项研究将由三个手臂组成。第一个ARM将从剂量滴定阶段开始,以进行 初始安全评估和建议的扩展剂量范围评估。我们预计ARM一组将有大约20名患者参加,他们将单独接受BNT112治疗,最多有9名患者参与ARM的剂量滴定部分 (交错开始组,每组3名患者,每组间隔一周)。滴定将继续进行,直到不可接受的毒性或疾病进展。第一个手臂的疗效将通过治疗中成像进行评估,第二个和第三个手臂的疗效将通过肿瘤体积测量进行评估。
在至少6名患者接受了至少一个 治疗周期的治疗和评估之后,我们计划开始招募第二和第三组患者,每组招募大约20名新诊断为LPC的患者。
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第二臂的患者将接受BNT112联合醋酸格列林和西米普单抗治疗,第三臂的患者将接受BNT112联合醋酸格列林的治疗,而第三臂的患者将单独接受BNT112联合醋酸格列林的治疗。第二和第三臂的治疗 周期将持续到不可接受的毒性或第八周期结束,之后将进行有计划的根治性前列腺切除术。
c) | BNT113:我们的FixVac癌症免疫疗法治疗HPV阳性头颈癌 |
我们正在开发BNT113,用于治疗HPV阳性的头颈部癌症。南安普顿大学目前正在对BNT113进行研究,这是一项由研究人员赞助的针对HPV+癌症(包括头颈癌)的1/2期篮子研究。
HPV+头颈癌
头颈癌定义的是一组异质肿瘤,起源于位于头颈部内潮湿的粘膜表面的鳞状细胞。头颈癌是全球第六大常见恶性肿瘤,约占所有癌症病例的6%,占所有癌症死亡人数的1-2%。在美国和欧洲,越来越多的癌症被归因于HPV感染,特别是口咽部的HPV感染。在美国,HPV相关的口咽癌,或OPC,是发病率和流行率上升的仅有的五种癌症之一。与HPV有关的OPC的百分比从1984年到1989年的大约16%上升到2000年到2004年的大约72%。早期头颈部癌症通常只接受手术或放射治疗,然而,大约66%的晚期患者,其中治愈的不到30%。晚期疾病的治疗包括手术、放疗和化疗的综合治疗。在过去的30年里,这些患者的长期存活率并没有显著增加:5年存活率为60-80%。
我们的BNT113目标
BNT113旨在诱导针对HPV16衍生的癌蛋白E6和E7的免疫反应,E6和E7是在HPV16+实体癌(如头颈部鳞状细胞癌)中发现的具有很强免疫原性的病毒新抗原。
我们的BNT113临床试验
正在进行的第1/2阶段 篮子研究(调查人员赞助)
BNT113正在研究人员赞助的开放标签、1/2期剂量递增 篮子研究中,在大约44名HPV阳性的头颈部和其他癌症患者中使用两种不同的手臂进行研究。第一支手臂将使用两个剂量队列,对以前治疗过的HPV阳性头颈部癌症患者进行剂量递增,以确定安全、耐受和推荐剂量的BNT113。第二个手臂将在晚期HPV阳性癌症患者(包括头颈癌、肛门癌、阴茎癌和宫颈癌)中进行剂量递增,使用单一队列建立安全、可耐受和推荐的剂量。
接下来的步骤
我们打算在2020年底之前启动一项注册潜力为BNT113的第二阶段试验,用于HPV+癌症。
d) | BNT114:我们的FixVac癌症免疫疗法治疗三阴性乳腺癌 |
我们目前正在进行一项三臂临床试验,研究为BNT114选择的抗原,既可以作为单一疗法,也可以与我们的RO7198457(BNT122)个体化iNeST免疫疗法联合用于三阴性乳腺癌患者。
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三阴性乳腺癌(TNBC)
乳腺癌是女性最常见的癌症,也是第二大常见癌症,2018年全球新增病例超过200万例 ,预计2019年仅美国就有268,600例。有三种广泛定义的乳腺癌。大约80%的乳腺癌被定义为ER+,这意味着它们的生长是对雌激素激素的反应,而其中65%的乳腺癌也被定义为PR+,因为它们也是对另一种激素黄体酮的反应而生长。这类癌症可以通过癌细胞表面雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)的存在来识别, 与ER或PR阴性的癌症相比,激素疗法更有可能治疗这些癌症。在大约20%的癌症中,肿瘤可以通过产生过量的HER2蛋白来识别。这种HER2+癌症倾向于侵袭性强,移动速度快 。既不表达ER或PR,也不过度表达HER2-的乳腺癌被称为三阴性乳腺癌,简称TNBCs。TNBC患者约占所有乳腺癌病例的12-15%, 然而,鉴于它通常是最具侵袭性的乳腺癌,它仍然是一个高度未得到满足的医疗需求领域。目前尚无治疗TNBC的有效方法。虽然最初的治疗选择包括手术或化疗,但TNBC的特点是对化疗迅速耐药,此后剩下的治疗选择所剩无几。
我们的BNT114目标
BNT114被设计用来激发对乳腺癌中发现的特定抗原的免疫反应。
我们的BNT114临床试验
正在进行的1期临床试验 (BNT114单一疗法和联合RO7198457(BNT122))
我们目前正在进行一项国际性的、 多中心、开放标签、三臂的BNT114一期研究,作为一种单一疗法,并与我们的RO7198457(BNT122)个体化iNeST免疫疗法相结合,对39名以前接受过 标准护理治疗(即手术、化疗和/或放射治疗)。这项研究的主要目的是评估安全性和耐受性。安全性将通过不良事件记录和临床观察进行分析,耐受性将基于患者的生命体征和临床化学进行分析。这项研究的次要终点是观察治疗诱导的免疫反应,表现为治疗诱导的T细胞反应,由多个治疗周期产生 。
第一组患者接受BNT114,第二组患者接受BNT114和RO7198457(BNT122)的联合治疗,第三组患者接受BNT114和编码破伤风毒素帮助表位的mRNA的联合治疗。
下一步
我们预计在2020年下半年报告最新数据,并评估选定抗原的免疫原性。
E)BNT115:我们的FixVac癌症免疫疗法治疗卵巢癌
我们正在开发BNT115,用于治疗卵巢癌。BNT115目前正在进行一项由研究人员赞助的卵巢癌1期研究。
我们的BNT115目标
BNT115被设计用来激发对卵巢癌中发现的特定抗原的免疫反应。
111
我们的BNT115临床试验
正在进行的第一阶段试验(调查员赞助)
BNT115正在由10名患者研究人员赞助, 第一个人类,卵巢癌患者符合条件的开放式标签第一阶段剂量递增研究 护理标准采用新辅助化疗治疗。8剂BNT115将在新辅助化疗之前使用,并与新辅助化疗结合使用,以诱导抗肿瘤免疫反应。系统免疫反应将使用在接种前、接种期间和接种后采集的外周血单核细胞来确定。识别疫苗编码的肿瘤相关抗原的T细胞在肿瘤活检接种之前、化疗3个周期和第5次接种后(Br)将被确定为识别疫苗编码的肿瘤相关抗原的T细胞在肿瘤内的积聚。
F)其他固定电压适应症
我们还在探索其他癌症适应症的FixVac开发候选药物,包括非小细胞肺癌。
2.个体化新抗原特异性免疫治疗(INeST)
我们的iNeST候选产品是一种针对患者肿瘤上存在的特定新抗原的个体化癌症免疫疗法。我们的iNeST免疫疗法包含药物优化的尿苷mRNA,编码多达20个患者特定的新抗原,以及我们专有的RNA-LPX配方。我们正在与基因泰克合作开发我们的iNeST 癌症免疫疗法。
A)BNT122:我们针对多种潜在适应症的iNeST癌症免疫疗法
我们和我们的合作者Genentech正在开发RO7198457(BNT122),用于治疗转移性黑色素瘤和其他实体肿瘤。我们目前正在与基因泰克合作进行RO7198457(BNT122)与培溴利珠单抗联合治疗一线黑色素瘤的随机第二阶段试验。我们还与基因泰克合作,将RO7198457(BNT122)作为单一疗法进行研究,并与阿替唑单抗联合进行1a/1b期研究,研究对象为局部晚期或转移性实体肿瘤(包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌以及其他实体肿瘤)患者。1a/1b期试验是一项非注册、寻找信号的研究,招募的主要是晚期癌症患者,其中包括多个先前治疗失败的患者。
我们的RO7198457(BNT122)目标
RO7198457(BNT122)是一种个体化的新抗原特异性免疫疗法。每个RO7198457(BNT122)剂量包括多达20个不同的新表位 逐个病人根据。我们认为RO7198457(BNT122)诱导的新表位特异性T细胞可以增强免疫检查点阻断的治疗效果。
我们的RO7198457(BNT122)临床试验
正在进行的第二阶段临床试验(培溴利珠单抗一线治疗)
2019年1月,我们和基因泰克启动了一项2期、开放标签、多中心、随机临床试验,调查RO7198457(BNT122)联合培布罗利珠单抗治疗132例未经治疗的转移性黑色素瘤患者的安全性和有效性。试验组的患者将每三周静脉滴注一次培溴利珠单抗,外加指定间隔的选定剂量的RO7198457(BNT122)。积极对照组的患者将每三周静脉滴注200毫克培溴利珠单抗。在对照组接受治疗后,患者将被允许交叉 接受RO7198457(BNT122)的联合治疗。
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主端点是:
| 根据RECIST v1.1,接受RO7198457(BNT122)治疗的患者与单独接受培溴利珠单抗治疗的患者相比,无进展生存期(PFS)。 |
次要端点包括:
| 在接受RO7198457(BNT122)治疗的患者中,客观有效率(ORR)与单独接受培溴利珠单抗治疗的患者相比,定义为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的参与者比例; |
| 接受RO7198457(BNT122)治疗的患者与仅接受培溴利珠单抗治疗的患者相比,总体存活率或OS; |
| 根据RECIST v1.1,接受RO7198457(BNT122)治疗的患者与仅接受培溴利珠单抗治疗的患者的有效时间进行比较; |
| 健康相关生活质量的平均变化,接受RO7198457(BNT122)治疗的患者得分与仅接受培溴利珠单抗治疗的患者相比; |
| 根据RECIST v1.1,从培溴利珠单抗交叉治疗到联合治疗的CR或PR患者在交叉治疗后的百分比 ;以及 |
| 不良事件的发生率和严重程度。 |
正在进行的1期临床试验
INeST(br}1a期(单一疗法)/1b期(与atezolizumab联合)试验是一项非注册的信号寻求研究,招募了患有局部晚期或转移性实体肿瘤的患者,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、结直肠癌、TNBC、肾癌、头颈癌和肉瘤的患者。这项研究的目的是招募使用和不使用先前检查点抑制剂方案的患者。
这项研究的主要目标是评估安全性(包括剂量限制毒性),其他目标包括免疫原性评估和抗肿瘤活性的初步评估。试验包括1a期(单一疗法)剂量递增,1b期(联合)剂量递增,以及多期1b扩展队列。 患者在诱导阶段每周和每两周间隔接受9剂疫苗静脉注射,在维持阶段每8个周期注射一次。在 试验的1b期部分,在每21天周期的第一天给药。
BNT122是在每个患者的基础上生产的,包括内部癌症突变图谱的测定、新抗原的计算预测、基于脂质体RNA(RNA-LPX)的iNeST疫苗 的设计和制造。每种疫苗包含多达20个患者特异性新表位。重要的是,在符合临床实践的周转时间内为个别患者制造BNT122被证明是可行的,它使用临床活检或常规临床样本,涵盖了一系列肿瘤类型,包括那些具有低或中等肿瘤突变负担的肿瘤。
2020年6月数据更新
2020年6月,我们公布了我们的RO7198457(BNT122)1期多实体肿瘤单一疗法剂量发现队列试验的数据 ,观察到RO7198457(BNT122)具有可控的安全性,并在低和中等突变负荷肿瘤类型的患者中诱导了强烈的新抗原特异性免疫反应。这项数据涉及31名患者,这些患者参加了 个队列,剂量从25-100µg不等。免疫组织化学检测,大多数患者肿瘤中PD-L1的表达水平较低。 大多数不良事件为1级或2级以及发生在
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超过20%的患者出现输液相关反应(IRR)、乏力、细胞因子释放综合征(CRS)、恶心和腹泻。IRR和CRS是一过性和可逆性的,主要表现为1级或2级寒战和发热。在100µg剂量水平上出现3级CRS的单剂量限制性毒性。无1例患者因不良反应停用RO7198457(BNT122)。离体单用RO7198457(BNT122)治疗的患者中,约有86%的患者检测到T细胞应答。在治疗后的肿瘤活检组织中检测到RO7198457(BNT122)诱导的抗多种新抗原的T细胞。在26名至少接受过一次肿瘤评估的患者中,1名胃癌和转移性肝病变患者在1.5年后(3.8%)和12名病情稳定的患者(46.2%)获得了持续最好的应答,并在1.5年后仍在研究中。
2020年6月晚些时候,我们公布了132名患者的数据,这些患者登记在队列中,剂量从15微克到50微克RO7198457 (BNT122)与1200毫克阿替唑单抗联合使用。入选的最常见的肿瘤类型是NSCLC、TNBC、黑色素瘤和结肠癌,中位数为三种既往治疗方法(范围1-11)。免疫组织化学检测大多数患者肿瘤组织中PD-L1的表达水平较低(63例患者中有46例(73%)外周血中观察到93%的体外T细胞反应。在外周血中观察到高达5.7%的MHC多聚体染色的具有效应记忆表型的CD8+T细胞的诱导,在治疗后的肿瘤活检组织中检测到RO7198457(BNT122)诱导的抗多种新抗原的T细胞。在108例至少接受一次肿瘤评估的患者中,1例完全缓解(0.9%),8例部分缓解(7.4%),53例病情稳定(49.1%)。
基于我们对BNT121作为转移性黑色素瘤患者手术辅助治疗的研究数据,我们认为RO7198457(BNT122)可能非常适合于控制肿瘤负担较低的患者的转移性复发。此外,RO7198457(BNT122)作为一种单一疗法,与阿替唑单抗联合使用,迄今已被观察到具有可控的安全性,并能诱导显著水平的新抗原特异性免疫反应,即使在晚期、大量预治疗的患者中也是如此。因此,我们和我们的合作者Genentech 打算在2020年下半年启动另外两个随机2期试验,在早期和佐剂期NSCLC和结直肠癌中进行,我们认为RO7198457(BNT122)的作用机制最适合这些试验。我们还在继续研究RO7198457(BNT122)与培溴利珠单抗联合治疗一线黑色素瘤的第二阶段试验。
完成第一阶段临床试验 (BNT121第一代iNeST)
2017年,我们公布了一名13名患者的研究结果,人类第一人我们的第一代结内iNeST候选产品BNT121在晚期恶性黑色素瘤患者中的试验。本临床试验的目的是研究iNeST的可行性、安全性、耐受性、免疫原性和潜在的抗肿瘤活性。所有患者在登记时都有稳定的疾病,复发的风险很高。
所有13名患者都对多重免疫治疗新表位产生了高达个位数百分比的T细胞免疫反应。如下所示 ,60%的选定新表位可激发T细胞应答。检测到的免疫反应是由CD4+和CD8+T细胞引起的,并且大多数是诱导的从头,我们认为这是有效的免疫反应的一个重要要求,也是一个额外的好处,而不仅仅是检查点抑制。
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研究中没有严重药物不良反应的报道。常见的不良事件包括流感样症状。
免疫反应记录在我们之前的BNT121研究中。患者对多种新抗原表现出免疫应答,包括CD4+和CD8+ 应答。来源:自然547,222-226(2017年7月13日)。
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此外,两名患者在接受BNT121治疗后切除的转移灶显示,有证据表明治疗诱导了BNT121诱导的新表位特异性T细胞的浸润和肿瘤细胞的新表位特异性杀伤。治疗开始后,转移事件的累积发生率显著降低, 导致持续的无进展生存。在参加试验的13名患者中,8名在新表位疫苗接种开始时没有放射学可检测到的病变的患者没有复发,而且在整个随访期间(12-23个月)一直没有复发。5名患者在纳入试验后不久就经历了黑色素瘤复发,尽管开始了标准治疗,但在新表位治疗开始时仍有进展性转移。其中,3名患者出现了与新表位治疗相关的客观临床反应。其中一名患者完全缓解,26个月内无复发。 第二名患者出现免疫治疗相关的部分反应。该患者晚期复发是由于作为获得性耐药机制的β2-微球蛋白缺陷黑色素瘤细胞的生长。第三位患者在结合PD-1阻断治疗后出现完全反应。
BNT121治疗前后转移性复发。上图显示了患者在接受BNT121治疗前后的转移性复发情况 。每条水平线代表单个患者的时间进程。垂直线表示BNT121的治疗开始。来源:自然547,222-226(2017年7月13日 )。
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截至2019年10月,13名患者中有9名在接种疫苗后长达41个月的随访中保持无复发。
接下来的步骤
我们预计将在2020年下半年报告RO7198457(BNT122)2期一线黑色素瘤试验的最新入选情况。我们和Genentech计划在2020年启动RO7198457(BNT122)在佐剂环境下治疗一线实体癌症的另外两项临床试验,一项与阿替唑单抗联合使用,另一项作为单一疗法。
3.瘤内免疫治疗
我们正在与赛诺菲合作,利用我们专有的mRNA技术开发肿瘤内免疫疗法。这些免疫疗法 旨在直接注射到肿瘤内,以改变肿瘤微环境,并增强免疫系统识别和抗击肿瘤内(近端)以及其他未治疗部位 (远端)癌症的能力。
a) | SAR441000(BNT131):我们首次肿瘤内免疫疗法治疗实体瘤 |
我们和赛诺菲正在开发SAR441000(BNT131)作为治疗实体肿瘤的瘤内免疫疗法。SAR441000(BNT131)由直接注射到肿瘤中的修饰的mRNA组成,在肿瘤中它被认为表达细胞因子来改变肿瘤的微环境。SAR441000(BNT131)正在赛诺菲赞助的1期临床试验中进行研究,作为晚期黑色素瘤患者的单一疗法,并联合抗PD-1/PD-L1抗体检查点抑制剂在晚期黑色素瘤和某些晚期实体瘤患者中的应用
我们的SAR441000(BNT131)目标
SAR441000(BNT131)编码细胞因子IL-12sc、IL-15sushi、IFN-α和GM-CSF。通过在肿瘤微环境中表达这些细胞因子,免疫系统可以更容易地识别和抗击癌症。
我们的SAR441000(BNT131)临床试验
正在进行的1期临床试验
赛诺菲与BioNTech合作,已经开始第一个人类,多中心、开放标签、1期、剂量递增和扩大试验,以评估其安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤作用
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SAR441000(BNT131)的活性作为单一的肿瘤内治疗和与cymplimab联合使用,估计有264名患有某些晚期实体肿瘤的患者登记入组。
我们的SAR441000(BNT131)临床前研究
我们与赛诺菲合作,在小鼠肿瘤模型中进行了SAR441000(BNT131)的临床前研究。在这些体内在肿瘤模型中,由mRNA编码的细胞因子的抗肿瘤活性是由T细胞和NK细胞共同驱动的,同时伴随着干扰素γ的强烈诱导,抗原特异性T细胞的全身性增殖和颗粒酶B阳性CD8+T细胞浸润的增加。
SAR441000(BNT131)能对优势和次要抗原形成免疫记忆,保护长期存活者免受自体肿瘤的再次攻击。重要的是,尽管肿瘤内注射了细胞因子mRNAs,导致了局部靶点的表达,但在双肿瘤模型和实验性肺转移模型中,抗肿瘤活性延伸到了注射肿瘤之外,有效地控制了远端肿瘤的生长。最后,在几种临床前模型中,SAR441000(BNT131)显示总存活率提高,肿瘤完全消退率更高。
小鼠模型的全身抗肿瘤作用。如上所述,BNT131显示了肿瘤内细胞因子mRNA的局部和全身抗肿瘤作用。在这项研究中,小鼠的左右两侧各植入了一个肿瘤。其中一个瘤体内注射细胞因子mRNA(或对照mRNA),另一个瘤内未注射细胞因子mRNA。顶部中心图形显示了治疗肿瘤(红线)与对照(蓝线)的 肿瘤体积。右上角的数字显示了未经治疗的肿瘤(红线)与对照(蓝线)的抗肿瘤效果。底部的数字显示了与对照mRNA(右下)相比,瘤内细胞因子mRNA(中心底部)对远端肺转移瘤的异常影响。来源:Wagenaar等人,使用编码促炎细胞因子的mRNAs的混合物进行局部免疫治疗,可促进多种临床前肿瘤模型的强大抗肿瘤免疫和肿瘤根除;海报在SITC 2018上展示。
基于这些临床前结果,我们打算调查我们的合成mRNA技术是否有潜力提供基于细胞因子的局部癌症免疫疗法,对已治疗和未治疗的皮损具有广泛的抗肿瘤活性。
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接下来的步骤
这项试验的数据更新可能会在2020年下半年公布。由于试验是由赛诺菲赞助和进行的,数据 更新的时间不在我们的控制之下,赛诺菲可能会更改。
4.核抗体(RiboMabs)
我们的候选RiboMab产品设计用于编码分泌抗体以供表达体内通过病人的细胞。RiboMab 候选产品由我们专有的核苷修饰的mRNA组成,其设计目的是将mRNA的免疫调节活性降至最低,这些候选产品是使用肝靶向LNPs配制的,用于静脉注射。RiboMabs 潜在地解决了重组抗体的局限性,包括昂贵的制造工艺和不利的药代动力学,例如较短的血浆半衰期。我们正在对两个候选开发项目进行临床前研究,并且已经发表了令人信服的临床前数据。
核单抗临床前研究
我们已经制备了针对不同肿瘤抗原的核抗体,并在移植了人类肿瘤的小鼠身上测试了它们的治疗效力,这些肿瘤重新植入了人类免疫细胞。我们在临床前研究中证明,注射编码针对CD3和CLDN6抗原的双特异性核单抗的候选RiboMab产品可以消除侵袭性生长的大肿瘤。静脉注射微克剂量的编码核单抗(RiboMabs)的mRNA后,肝细胞产生双特异性核单抗,并迅速分泌到循环中,在数小时内达到峰值血药浓度,并维持在治疗有效水平一周。产生类似效果所需的重组双特异性抗体的剂量和频率要大得多。这是第一项临床前研究证明体内 成功治疗癌症的mRNA编码抗体的应用。
A)BNT141:我们最初的用于治疗实体肿瘤的核单抗
BNT141是我们治疗实体肿瘤的候选核单抗产品。BNT141是为编码分泌的IgG抗体而设计的。
我们的BNT141目标
BNT141被设计用来编码针对多种上皮性实体肿瘤(包括胃癌和胰腺癌)的分泌型抗体。
接下来的步骤
我们预计将在2021年上半年启动BNT141的1期篮子试验,用于治疗各种实体肿瘤,包括胃肠道肿瘤。
B)BNT142:我们的第二个治疗实体肿瘤的核单抗
BNT142是我们治疗实体肿瘤的RiboMab候选产品。BNT142被设计用来编码一种分泌的针对CD3和CLDN6的双特异性抗体。
我们的BNT142目标
BNT142被设计成编码针对CD3和CLDN6的双特异性抗体,CD3是一种T细胞受体,在CD8+和CD4+T细胞的激活中起关键作用。CLDN6是一种高度特异的癌胎儿细胞表面抗原,存在于实体瘤中,但在正常细胞中不存在。
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接下来的步骤
我们预计在2021年上半年启动BNT142的一期篮子试验,用于治疗大量实体肿瘤。
5.核细胞因子
我们的候选核细胞因子产品利用编码所需细胞因子的mRNA进行表达体内核细胞因子候选产品由修饰的mRNA组成,其设计目的是编码分泌的细胞因子,这些细胞因子的配方是使用肝靶向LNP静脉给药的。 核细胞因子候选产品由修饰的mRNA组成,设计用于编码分泌的细胞因子,用于使用肝靶向LNP静脉给药。
我们的核细胞因子候选产品旨在解决重组表达的细胞因子的局限性,包括有限的血清半衰期和生产成本。我们正在开发核细胞因子,主要用于与其他药物联合使用,包括我们正在研发的其他候选药物。
在临床前小鼠模型中,我们观察到核细胞因子增强了我们的RNA-LPX疫苗接种的活性,并在大肿瘤中阻断了PD-L1。在我们的RNA-LPX疫苗和抗PD-L1单独治疗的11只小鼠中,有两只获得了完全应答。我们观察到,11只小鼠中有3只在我们的RNA-LPX疫苗接种后完全应答,1只抗PD-L1和IL7核细胞因子完全应答,6只在接受RNA-LPX疫苗接种后完全应答,11只小鼠在接种RNA-LPX疫苗、抗PD-L1和IL7和IL2核细胞因子后完全应答。
A)BNT151:我们用于治疗实体瘤的首批核细胞因子
我们正在开发BNT151,我们的核细胞因子旨在编码人类白细胞介素-2的改良版本,或优化的IL-2细胞因子,用于治疗实体肿瘤。BNT151旨在刺激T细胞,而不会在肿瘤微环境中引发免疫抑制 。
我们的BNT151目标
BNT151包括我们的核苷修饰的mRNA,它编码功能修饰的IL-2的mRNA。IL-2是T细胞免疫中的关键细胞因子,支持T细胞的分化、增殖、存活和效应功能。
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重组IL-2,白介素,是第一个被批准的癌症免疫疗法,几十年来一直在全球上市,用于治疗晚期黑色素瘤和肾癌。大多数在IL-2治疗后完全缓解的患者在最初治疗后保持了25年以上的无复发,但总体应答率较低,部分原因是重组细胞因子的限制。重组IL-2的半衰期很短,需要高而频繁的剂量和部分不利的活性谱,这导致副作用增加,从而限制了其作为癌症治疗的用途。
接下来的步骤
我们预计将在2021年上半年启动BNT151治疗多发性实体肿瘤的一期临床篮子试验。
B)BNT152:我们的第二个治疗实体肿瘤的核细胞因子
我们正在开发BNT152,这是我们的核细胞因子,旨在编码IL-7用于实体肿瘤的治疗。
接下来的步骤
我们预计在2021年上半年启动BNT152联合BNT153治疗多发性实体瘤的1/2期临床试验。
C)BNT153:我们的IL-2变异型核细胞因子治疗实体瘤
我们正在开发BNT153,这是我们的核细胞因子,旨在分泌IL-2用于治疗实体肿瘤。
接下来的步骤
我们预计 将在2021年上半年启动BNT153联合BNT152治疗多发性实体瘤的1/2期临床试验。
B. 我们的肿瘤学细胞治疗候选产品
1.CAR-T
我们正在推进多个CAR-T候选产品,其中最先进的BNT211针对的是实体肿瘤中新颖且高度特异的靶点CLDN6+,我们预计将于2020年下半年进入临床,用于治疗CLDN6+实体肿瘤,包括卵巢癌。我们计划将我们最初的CAR-T细胞候选产品与FixVac免疫疗法结合使用,该疗法编码与CAR-T相同的靶点。FixVac选择性地以树突状细胞为靶点,导致树突状细胞的摄取、抗原表达和成熟。临床前研究表明,树突状细胞成熟所提供的协同刺激可以扩增和扩增CAR-T细胞。体内,导致CAR-T的持久性增加。
A)BNT211:我们的CAR-T细胞疗法治疗CLDN6+实体瘤
BNT211是我们治疗CLDN6+实体瘤的CAR-T细胞疗法。BNT211 以CLDN6为目标,最初将结合编码CLDN6的CARVac进行评估。
我们的BNT211目标
BNT211针对Claudin 6或CLDN6,这是一种高度特异的癌胎儿细胞表面抗原,存在于多种癌症中,包括卵巢癌、睾丸癌和肺癌,但在正常细胞中不存在。
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我们的BNT211试用版
计划中的1/2期临床试验
我们 预计在2020年下半年启动BNT211的1/2期开放标签、多中心剂量递增和剂量扩展篮子研究,无论是否使用CLDN6 CARVac免疫疗法。我们预计会招募表达CLDN6的晚期实体肿瘤患者 。虽然我们的临床前重点一直放在卵巢癌上,但我们预计子宫癌、睾丸癌、肺癌和胃癌的患者也可能参加我们即将进行的CAR-T试验。
临床前研究
我们已经观察到令人信服的BNT211临床前数据显示出强大的抗肿瘤活性,包括在卵巢癌异种移植模型中根除晚期肿瘤。
强大的抗肿瘤活性。如上所述,BNT211在小鼠模型中显示了晚期肿瘤的根除。
2020年1月,我们发表了一项临床前研究的结果,在该研究中,BNT211在肿瘤细胞系的体外和在人卵巢癌移植的小鼠体内进行了评估。在小鼠中,BNT211在治疗开始后的两周内显示移植的人类大肿瘤完全消退。此外,CARVac联合CARVac可改善CAR-T细胞在体内的植入、增殖和扩增,即使在亚治疗剂量下也能使肿瘤消退。CARVac还成功地用于靶向泛癌抗原CLDN18.2和CD19的CAR-T细胞,CD19是已批准的CAR-T细胞治疗的靶点。CAR-T细胞疗法与CARVac的结合突显了跨平台协同作用的价值,以应对癌症治疗中的关键发展挑战。
接下来的步骤
我们计划在2020年下半年启动BNT211和CLDN6编码的CARVac联合治疗CLDN6+实体肿瘤(包括卵巢癌、睾丸癌、子宫癌和肺癌)的1/2期临床试验。
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B)BNT212:我们的CAR-T细胞疗法治疗CLDN18.2+实体瘤
BNT212是我们的CAR-T细胞疗法,用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤。BNT212最初将与编码CLDN18.2的CARVac一起评估。
我们的BNT212目标
BNT212以Claudin 18.2或CLDN18.2为靶点,CLDN18.2是一种高度特异的靶点,仅在癌症和胃粘膜分化的上皮细胞中表达,但在胃干细胞区缺失。CLDN18.2在许多上皮性实体肿瘤中都有表达,包括胃、胰腺、食管、卵巢和肺肿瘤。
2.新抗原靶向T细胞。
我们正在开发多种针对新抗原的T细胞候选产品,其中最先进的,NEO-PTC-01(BNT221)的目标是个体化的选定新抗原,我们预计将于2020年下半年进入临床治疗转移性黑色素瘤。我们也在 开发NEO-STC-01(BNT222),靶向在许多实体肿瘤类型中普遍存在的共享RAS新抗原。
a) | NEO-PTC-01(BNT221):我们针对肿瘤的个体化新抗原靶向T细胞疗法 |
NEO-PTC-01(BNT221)是我们针对癌症治疗的个体化新抗原靶向T细胞疗法。NEO-PTC-01 (BNT221)针对选定的个体化新抗原。第二个计划中的适应症是NEO-PTC-01(BNT221)是转移性卵巢癌。
我们的NEO-PTC-01(BNT221)目标
NEO-PTC-01(BNT221)针对使用我们的Recon生物信息学引擎选择的多组个性化新抗原 。
我们的NEO-PTC-01 (BNT221)试用
计划中的第一阶段临床试验
我们将重点放在最初的临床开发上。NEO-PTC-01 (BNT221)在实体肿瘤中,我们相信我们可以产生从头新抗原T细胞群离体。CTA于2019年12月提交给荷兰卫生局,以评估NEO-PTC-01(BNT221)在人类第一人对检查点抑制剂无效的患者进行临床试验。我们计划 在2020年下半年与荷兰癌症研究所合作,在对检查点抑制剂无效的转移性黑色素瘤患者中启动一期剂量递增临床试验。这项 试验的主要目标将是评估给药的安全性和可行性NEO-PTC-01(BNT221)给病人。其他目标将是评估免疫原性和临床疗效。
根据第一次探索性试验的数据,我们将决定如何以最佳方式进行进一步的临床 开发NEO-PTC-01(BNT221),包括扩展到其他肿瘤类型和在美国的潜在发展。
临床前研究
与以下内容相关的临床前数据 NEO-PTC-01(BNT221)在癌症免疫治疗学会2019年会议上发表,强调了我们NEO-STIM诱导协议的可行性证明。这些数据在多个患者样本中重复显示了生成多个CD8的能力+和CD4+ T
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每个患者样本中的细胞数量来自记忆和幼稚的隔间。这些T细胞具有很高的功能,对突变的新抗原具有特异性。此外,这些数据显示 这些细胞能够体外培养细胞杀灭和NEO-PTC-01诱导T细胞培养可直接识别自体肿瘤样本材料。我们现在可以在治疗性生产规模上从患者材料中重复产生这些细胞群。
我们的NEO-STIM诱导方案产生了T细胞的多克隆群体。一旦生成,我们 将对该细胞产物进行深入分析,以了解诱导细胞的特异性和功能性。来自一位黑色素瘤患者的数据分析显示,neo-STIM可以诱导CD8。+自体患者外周血单个核细胞(PBMC)中T细胞对患者特异性新抗原的反应。具体地说,在这位患者中,正如下面和左边的图表 所示,先前存在的内存响应从CD8的4.5%扩大了16倍+T细胞占CD8的72.1%+T细胞对选定的新抗原是特异的。此外,如下面和右侧的图表所示,我们推导出两个CD8+来自幼稚隔室的T 细胞反应,产生6.5%和13.4%的CD8+T细胞。最后,在这位患者中,我们诱导了三种新抗原特异性的cd4。+T细胞反应也是如此。
接下来的步骤
我们计划在2020年下半年启动neo-PTC-01(BNT221)的一期剂量递增试验,用于治疗转移性黑色素瘤。
C.我们在肿瘤学领域的候选抗体产品
1.下一代检查点免疫调节器
在我们与Genmab的50:50合作计划中,我们目前正在研究两种双特异性抗体检查点免疫调节剂。
a) | GEN1046(BNT311):我们共同拥有的DuoBody®PD-L1x4-1BB双特异性抗体在实体瘤治疗中的应用 |
GEN1046(BNT311),我们共同拥有PD-L1x4-1BB产品 候选产品是潜在的一流的结合PD-L1检查点抑制和4-1BB检查点激活的双特异性抗体。GEN1046(BNT311)治疗恶性实体肿瘤的1/2a期试验中的第一名患者于2019年5月服用。
我们的GEN1046(BNT311)目标
GEN1046(BNT311)是一种PD-L1x4-1BB通过4-1BB刺激诱导T细胞有条件激活的双特异性抗体,依赖于与PD-L1的同时结合。此外,
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PD-L1特定手臂的DuoBody-PD-L1x4-1BB作为一种经典的免疫检查点抑制剂,通过阻断PD-1/PD-L1轴,也在 缺少4-1BB结合的情况下。PD-L1是一个在肿瘤细胞上表达的有效靶点。4-1BB是一种跨膜受体,属于TNF超家族,主要表达于活化的T细胞上。多体®是Genmab的注册商标。
GEN1046(BNT311)试验
正在进行的1/2a期临床试验
正在进行的1/2a期开放标签单臂GEN1046(BNT311)试验与Genmab合作进行了 多个扩展队列试验,预计将招收大约192名恶性实体肿瘤患者。该试验由剂量递增部分和扩大部分组成。剂量递增部分将 确定GEN1046(BNT311)在某些复发或难治性、晚期和/或转移性恶性实体肿瘤患者中的安全性,这些肿瘤不再是标准治疗的候选对象。扩张部分将在第一阶段确定推荐的第二阶段剂量后开始。在扩张部分,GEN1046(BNT311)将每21天静脉注射一次。试验的主要终点是剂量限制毒性、不良事件和安全性 实验室参数,包括血液学、生化、凝血和内分泌学。
临床前研究
在临床前环境中,GEN1046(BNT311)通过4-1BB 刺激诱导T细胞有条件激活,这依赖于同时与PD-L1结合。此外,PD-L1特定手臂的DuoBody-PD-L1x4-1BB作为一种经典的免疫检查点抑制剂,通过阻断PD-1/PD-L1轴心。
接下来的步骤
我们预计将在2020年下半年报告正在进行的1/2阶段试验的数据更新。
b) | GEN1042(BNT312):我们共同拥有的DuoBody®CD40x4-1BB双特异性抗体治疗实体瘤 |
我们共同拥有的CD40x4-1BB抗体候选产品GEN1042 (BNT312)是很有潜力的一流的设计用于通过交联CD40和4-1BB阳性细胞来诱导条件性免疫激活的双特异性抗体。我们和Genmab于2019年8月开始招募和筛选GEN1042(BNT312)治疗恶性实体肿瘤的1/2a期试验。
GEN1042(BNT312)目标
GEN1042(BNT312)是一种双功能抗体,通过CD40介导的条件刺激抗原提呈细胞和条件刺激4-1BB+T细胞来增强抗肿瘤免疫应答。已证实在人类肿瘤组织培养中肿瘤浸润性淋巴细胞增殖增加。离体其诱导小鼠肿瘤消退的作用优于单纯PD-L1阻断,并伴随肿瘤特异性CD8T细胞的增加。细胞表面分子CD40是肿瘤坏死因子受体超家族的成员。
GEN1042(BNT312)临床前研究
GEN1042(BNT312)被设计成针对CD40和4-1BB,以增强树突状细胞和抗原依赖性T细胞的激活。在临床前环境中,GEN1042(BNT312)激活了抗原呈递细胞并增强了T细胞的激活。临床前研究还表明,GEN1042(BNT312)能够有条件地激活和(克隆)扩增先前激活的CD8+T细胞,并产生细胞因子。
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2.靶向抗癌抗体
a) | MVT-5873(BNT321):我们治疗胰腺癌的靶向肿瘤抗体 |
2019年5月,我们从MabVax Treateutics Holding,Inc. 收购了某些抗体资产,包括临床阶段靶向癌症抗体MVT-5873(BNT321)。
胰腺癌
2019年,美国癌症协会(American Cancer Society)估计,美国每年约有56,770人被诊断出患有胰腺癌 。胰腺癌是一种侵袭性癌症,诊断后的五年存活率(所有阶段加起来)为9%。
我们的MVT-5873(BNT321)目标
MVT-5873(BNT321)是一种针对唾液酸路易斯A(sialyl Lewis A,SleA)的全人IgG1单克隆抗体,唾液酸路易斯A(sialyl Lewis A,SleA)是CA19-9的一个表位,表达于胰腺癌和其他胃肠道癌中,在肿瘤黏附和转移形成中起作用,是侵袭性肿瘤表型的标志。
我们的MVT-5873(BNT321)试用版
MVT-5873(BNT321)正在进行一项开放标签、多中心、 非随机化剂量递增1/2阶段研究,评估MVT-5873(BNT321)作为单一疗法和结合 标准护理化疗在大约68名胰腺和其他CA19-9+恶性肿瘤患者中的安全性和推荐的第二阶段剂量。次要目标包括通过RECIST 1.1评估肿瘤应答率、反应持续时间和确定药代动力学。本研究采用传统的3+3设计来确定推荐的2期剂量。
组合队列的中期数据于2018年2月报告。在这个队列中,MVT-5873(BNT321)联合NAB-紫杉醇和吉西他滨治疗新诊断为CA19-9+胰腺癌的患者。在一线化疗中加入MVT-5873(BNT321)0.125 mg/kg的剂量对所有受试者的耐受性一般都很好。 所有被评估的6名患者通过RECIST都有可测量的肿瘤减少,其中4名患者符合部分反应标准,2名患者符合稳定疾病标准。
我们已经恢复了这项试验,剂量已经开始。
D.我们的肿瘤学小分子免疫调节剂候选产品
1.BNT411:我们的小分子TLR7激动剂,用于治疗实体瘤,包括小细胞肺癌、结直肠癌和膀胱癌。
BNT411是我们的新型小分子TLR7激动剂候选产物。BNT411旨在通过TLR7途径激活适应性免疫系统和先天免疫系统。我们正在设计BNT411,既可以作为单一疗法使用,也可以与化疗和检查点抑制剂联合使用。我们于2019年11月提交了BNT411的IND申请,并于2020年7月给我们1期试验中的第一名患者开出了剂量。
我们的BNT411目标
BNT411是一种TLR7激动剂,旨在通过TLR7途径激活适应性免疫系统和先天免疫系统。这种活性以及细胞因子和趋化因子的释放被设计为对抗原特异性CD8+T细胞、B细胞和天然免疫细胞(如NK细胞和巨噬细胞)的有效刺激。
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我们的BNT411临床前研究
在临床前研究中,BNT411(SC1.2/Ago1.2)被证明比临床竞争对手化合物Resiquimod(R848)更有效地诱导IFN-α,即使在较低浓度(BNT411的最低有效浓度)的情况下也是如此体外培养为4 nm)。与被测竞争对手 化合物相比,BNT411在低浓度时尤其是干扰素-α被诱导,而其他(促炎)和CRS相关的 细胞因子(IL-6、IL-10、TNF-α、IL-8)仅在较高浓度下被观察到。
E.我们的传染病mRNA候选产品
1.预防新冠肺炎的预防性疫苗
我们正在与辉瑞和复星制药合作,根据我们的BNT162计划开发一种预防新冠肺炎的疫苗。我们和辉瑞公司正在联合进行新冠肺炎候选疫苗的临床试验,最初是在美国和欧洲,分布在多个地点。
根据我们的BNT162计划,我们已经开始开发四个候选产品变体,包括一个仅素数免疫策略和三个素数增强免疫策略,使用不同的mRNA格式。此外,我们还在继续开发更多的候选产品变种,如果临床前数据 支持,我们可能会将更多的候选产品引入临床。
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我们的BNT162目标和mRNA格式
我们正在开发多种候选疫苗变体,其中一些针对整个2P突变的完整刺突蛋白抗原,另一些针对抗原蛋白中更特异的受体结合域亚单位。
此外,我们正在研究我们的四种候选疫苗变种中的三种不同的mRNA形式。
BNT 162候选 |
靶子 | MRNA格式 | ||
162a1 |
RBD亚基 | URNA(优质/增强型) | ||
162b1 |
RBD亚基 | ModRNA(初始/增强) | ||
162b2 |
2p突变的全长刺突蛋白(Full Spike Protein) | ModRNA(初始/增强) | ||
162c2 |
2p突变的全长刺突蛋白(Full Spike Protein) | SARNA(单次注射) |
下图说明了我们的候选 变体中使用的每种mRNA格式的潜在优势和基本原理。
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我们的BNT162临床试验
我们正在进行一项多点、开放标签、1/2期、两部分、剂量递增试验, 调查我们的四种BNT162候选变异体在健康成年人中使用不同剂量方案的安全性和免疫原性。这项试验正在德国和美国的多个地点进行。试验分为两个部分:剂量发现部分 (A部分),每个候选疫苗变体有四个剂量队列(治疗组),一个预先定义的剂量水平和一个可选的剂量水平用于降级方法,以及 第二部分(B部分),专门招募剂量水平从A部分产生的数据中选择的扩展队列。疫苗候选变体BNT162a1、BNT162b1和BNT162b2将使用主要/增强方案进行管理。候选疫苗变种BNT162c2将使用单剂方案进行接种。
2020年7月数据公布
2020年7月1日,我们和辉瑞公司宣布了我们正在进行的BNT162b1在美国的1/2阶段试验的初步数据。这项 随机、安慰剂对照、观察者盲法研究的初始部分是评估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我们BNT162计划中正在开发的四种候选疫苗变体之一,在45名18岁至55岁的健康成年人中使用。
参与者接受了相隔21天的两剂安慰剂、10微克或30微克的BNT162b1,或单剂100微克的候选疫苗。由于有很强的疫苗强化作用,第二次接种10µg或30µg后的第7天中和效价最高,接种后第28天中和效价最高。在10µg和30µg剂量水平下,中和GMT分别为168和267,相当于在38份感染受试者的38份血清中观察到的94份中和GMT 的1.8倍和2.8倍SARS-CoV-2。
在所有24名接受BNT162b1 10µg和30µg两次免疫的受试者中,在免疫后第7天的第28天,分别接种4813和27872单位/ml的GMC后,观察到RBD结合IgG浓度的升高。在38份来自感染者的血清中,这些浓度分别是602单位/毫升GMC的8倍和46.3倍 SARS-CoV-2。
在单次注射后第21天,接受100µg BNT162b1的12名受试者的RBD结合IgG GMC为1778个单位/ml,SARS-CoV中和GMT为33,分别是恢复期血清组GMC和GMT的3倍和0.35倍。
在10µg或 30µg剂量水平下,第二次注射后的不良反应(包括低烧)比第一次注射后更常见。在剂量2之后,接受10µg BNT162b1的参与者中有8.3%和接受30µg BNT162b1的参与者中有75.0%的人报告发烧38.0°C。注射10µg和30µg BNT162b1后的局部反应和全身事件是剂量依赖性的,通常是轻度到中度的,并且是短暂的。最常见的局部反应是注射部位疼痛,轻度到中度,除了接受100微克剂量的12名受试者中的一名,这是严重的。没有严重不良反应的报道。考虑到在单次100微克剂量后出现局部反应和全身事件的受试者数量较多,且免疫原性与30微克剂量水平相比没有显著增加,因此100微克剂量组的12名参与者没有接受第二次剂量。
2020年7月20日,我们和辉瑞公司宣布了我们正在进行的德国BNT162b1 1/2期试验的初步数据。 这项开放标签、非随机、非安慰剂对照研究的初始部分是评估BNT162b1的安全性、耐受性和免疫原性。BNT162b1是我们BNT162计划中正在开发的四种候选疫苗变体之一,在60名18岁至55岁的健康成年人中使用。我们报告的初步数据来自12名受试者,他们分别接受了1微克、10微克、30微克和50微克两种剂量(除了10微克和50微克中各有一人因非研究药物相关原因而停用外)和12名受试者分别接受了60微克的单次剂量。 参与者接受的两次剂量相隔21天。
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在36名接受10µg、30µg或50µg剂量水平BNT162b1的两次疫苗接种的36名受试者中,有34人观察到RBD特异性CD4+T细胞反应。除最低剂量水平的两个例外外,所有受试者都有RBD特异性CD4+T细胞的细胞因子谱,显示这些细胞的TH1占优势。虽然个体间的大小不同,但CD4+T细胞对RBD的反应最强的参与者在巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、流感病毒和破伤风类毒素衍生的免疫优势肽板刺激下,在同一参与者中观察到的记忆反应是相同参与者的10倍以上。RBD特异性CD4+T细胞反应的强度与RBD结合IgG和SARS-CoV-2中和抗体滴度。在疫苗诱导的CD8+T细胞反应中,在36名参与者中有29人观察到,大多数参与者都有强烈的反应,与同一参与者对CMV、EBV、流感病毒和破伤风类毒素的记忆反应相当。RBD特异性CD8+T细胞反应的强度与疫苗诱导的CD4+T细胞反应呈正相关,但与SARS-CoV-2中和抗体滴度。此外,尽管接种1微克BNT162b1的免疫原率较低(8名参与者中有6名),但在一些参与者中,疫苗诱导的CD4+和CD8+T细胞的数量几乎与50µg BNT162b1的水平一样高。
高程SARS-CoV-2 在第21天观察到RBD结合IgG浓度,相应的GMC从265个单位/毫升到1,672个单位/毫升。在第二次注射后7天的第29天,与RBD结合的IgG GMCs从2015个单位/ml到25,006个单位/ml。在第43天,与RBD结合的IgG GMCs从3920个单位/ml到18,289个单位/ml。这些浓度 是38名感染者一组血清中602个单位/ml的GMC的6.5-30.4倍 SARS-CoV-2。在第29天,SARS-CoV-2中和GMT达到36(1µg剂量)、158 (10µg剂量)、308(30µg剂量)和578(50µg剂量),而恢复期血清组观察到94个中和GMT。在第43天,SARS-CoV-2 中和GMT达到0.7倍(1微克剂量)至3.2倍(50微克剂量)SARS-CoV-2感染恢复期的人血清。此外,在假病毒中和试验中,接种疫苗的受试者的血清在16个小组中显示出广泛的中和活性。SARS-CoV-2公开提供的RBD变体SARS-CoV-2序列,并对抗 新显性的D614G菌株。总之,BNT162b1在我们的德国临床试验中引起的抗体反应在很大程度上反映了我们在美国临床试验中观察到的抗体反应。
在10µg、30µg和50µg剂量水平下,某些不良反应,包括低烧,在第二次注射后比第一次注射后更常见。在第二次注射后,分别接受10µg、30µg和50µg剂量的参与者中,分别有25.0%、25.0%和33.3%的人报告发烧至少38.0摄氏度。注射10µg、30µg和50µg BNT162b1后的局部反应和全身反应是剂量依赖性的,一般是轻度到中度和一过性的,偶尔会出现流感样 症状和注射部位反应的严重事件(3级)。最常见的局部反应是注射部位疼痛,轻度到中度,除了接受60微克剂量的12名受试者中的一名,这是严重的。没有报告严重的不良事件,也没有因疫苗相关的不良事件而停药。根据50µg强化剂量后报告的不良反应,最初接受60µg剂量的受试者不再接受60µg剂量的第二次60µg剂量。
有关这些初步结果的更多信息,请查看我们于2020年7月1日和2020年7月20日提交给证券交易委员会的Form 6-K报告,并在此引用作为参考。
下一步 步
根据迄今观察到的临床前和临床数据,我们和辉瑞已决定 将我们的BNT162开发计划推进到2b/3阶段试验,预计将于2020年7月下旬开始,具体时间取决于相关监管机构的投入和批准。对于初始阶段2b/3试验,我们打算选择 BNT162b1或BNT162b2。BNT162b1和BNT162b2候选疫苗都获得了FDA的快速通道状态。由于对BNT162b2候选药物的临床评估比BNT162b1晚几周,目前只有BNT162b2候选药物的初步临床数据。对18-55岁的受试者接种10微克BNT162b2的一组数据表明,BNT162b2能引起与BNT162b1相似的病毒中和抗体反应。初步观察结果有待进一步的数据收集和分析。剂量依赖性免疫反应的评估
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安全概况以及T细胞反应分析目前尚待解决。根据预计将在未来 天内收集和分析BNT162b1和BNT162b2的更多数据,以及FDA的投入,我们打算选择一名主要候选者进行2b/3期试验。我们和辉瑞公司目前希望在此次上市结束前通知FDA我们选择了BNT162候选变种。根据我们在美国和德国正在进行的BNT162b1 1/2期试验的临床数据,BNT162b1似乎是进入2b/3期试验的可行变种。然而,考虑到有关BNT162b2的更多信息将在未来几天内提供,我们和辉瑞公司计划根据多个因素做出最终决定,这些因素包括每个候选疫苗在 不同剂量水平下的总体观察安全性、耐受性和免疫原性概况,完整的免疫原性数据集,以及FDA对为每个候选疫苗收集的数据的反馈。如果我们最终推进BNT162b2变种,这将归因于这样一个事实,即根据我们在选择时可获得的全部临床前数据和临床数据以及上述其他因素的科学判断,BNT162b2变种在临床和商业成功方面具有更好的潜力。在我们获得FDA批准开始2b/3期临床试验之前,我们不打算 透露选择了哪种BNT162变体,在我们做出选择之前,我们可能不会公布任何有关BNT162b2变体的数据。
2.预防流感的预防性疫苗
我们正在与辉瑞公司合作,根据我们的mRNA药物类别开发一种流感疫苗。候选产品BNT161将编码世卫组织在流感季节之前选择的流感病毒抗原。由于我们新冠肺炎疫苗开发工作的优先顺序,我们和辉瑞公司已经将预期的mRNA流感疫苗计划的第一阶段开始时间推迟到2021年。
接下来的步骤
我们预计在2021年开始BNT161的第一次临床试验。
3.其他传染病
我们与宾夕法尼亚大学有研究合作,根据该合作,我们拥有独家选择权来开发和商业化预防性mRNA 免疫疗法,用于治疗多达10种传染病适应症。2019年9月20日,宾夕法尼亚大学宣布了一种使用其mRNA技术的候选疫苗产品的临床前阳性结果。这项临床前研究给小鼠和豚鼠接种了2型单纯疱疹病毒疫苗。宾夕法尼亚大学报告说,免疫导致了对病毒的大部分灭菌免疫。
接下来的步骤
我们预计将在宾夕法尼亚大学的合作下于2021年上半年启动我们的第一阶段 1临床试验。
F.我们的罕见病蛋白替代mRNA产品 候选产品
我们正在与Genevant合作,将我们的mRNA技术与Genevant的LNP递送技术相结合, 创建最多五种mRNA蛋白替代疗法,用于治疗高度未得到满足的医疗需求的罕见疾病。我们预计这次合作的第一个化合物将在2021年下半年进入临床。Genevant合作的第一个候选产品BNT171目前正在开发中,用途不详。我们的mRNA替代产品候选与良好的耐受性和良好的蛋白表达(在小鼠中)有关, 在小鼠疾病模型中证明了表型挽救。
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G.其他
我们传统的商业舞台产品MammaTyper是一种分子体外培养定量检测乳腺癌组织中ERBB2、ESR1、PGR和MKI67 mRNA表达的诊断试验MammaTyper已经出现在各种科学出版物上,与传统的免疫组织化学检测方法相比,它提供了更好的诊断洞察力。
第十三条制造业
我们正在打造一家完全集成的生物技术公司,业务范围从研究到临床开发,以及 生产到销售和营销。我们在德国经营着三家通过GMP认证的制造工厂,在那里我们为自己的生产线和外部客户生产mRNA疗法和工程细胞疗法。我们在德国经营着第四家工厂,在那里我们生产定制的多肽,以支持我们在开发计划中广泛的免疫监测活动。我们的子公司BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH或 BioNTech IMF自1999年以来一直生产GMP认证的蜂窝产品。该公司于2011年获得了第一个制造mRNA的GMP许可证,并自2014年以来一直在生产个性化的mRNA产品 。
我们已经扩大了生产和供应药物产品的能力,以支持我们和我们的 合作者开发候选产品的临床开发。到目前为止,我们已经在我们的生产设施中生产了大约1000个药品批次。
我们的方法一直是根据内部研发以及我们的 合作者的需求,积极主动地建设能力。我们已经做到了这一点,我们继续在制造基础设施方面进行重大投资,并日益扩大我们制造mRNA、病毒载体、细胞产品和肽的能力。我们相信,在药物开发的同时,开发和优化我们的制造流程对我们的成功至关重要。我们还与西门子合作开发了一种全自动化、按需生产 mRNA疗法的流程。
我们的制造业务
mRNA我们认为,扩大mRNA的生产规模最好作为专有制造方法的一部分来执行,而不是作为外包战略的一部分。我们相信,这种方法使我们能够保持对我们专有工艺的控制,并为我们安排药品批量生产所需的灵活性,以配合我们的开发计划。 我们的mRNA制造目前在我们内部的BioNTech IMFS工厂和我们的BioNTech东翼工厂进行,后者专门用于iNeST和Bulk mRNA的制造。(br}我们的mRNA制造目前在我们内部的BioNTech IMFS工厂和我们的BioNTech东翼工厂进行,后者专门用于iNeST和Bulk mRNA制造。我们的信使核糖核酸制造 过程涉及所有信使核糖核酸构建物的标准化生产和对构建物长度的最小限制。我们有能力进行无菌过滤和最终灌装多达1200个不同大小的瓶子。批量大小从几毫克到 毫克不等,适用于个性化应用(即,iNeST)至10g,用于标准mRNA应用(即、FixVac、瘤内免疫疗法和传染病,例如新冠肺炎),计划在2020年第四季度批量 最多250克。
到目前为止,我们已经生产了大约1000批次的mRNA药材来支持我们的研究。我们 目前有基础设施,每月可生产100多批次的mRNA药材和处方药品,从序列鉴定到发布产品的周转时间约为30至40天。我们相信,我们 目前有能力满足我们的候选产品在临床试验中的需求,直至注册。
近年来,我们成功地缩短了为患者提供个性化免疫治疗所需的时间。2014年,我们花了三个多月的时间手动制造并向患者提供个性化的免疫疗法。自2017年12月起,随着半自动GMP的实施
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通过与西门子合作生产,我们在不到六周的时间里一直在生产和提供个性化免疫疗法。这一进步代表着我们在不到28天的目标商业制造周转时间方面取得了重大进展 。我们相信这是可以实现的,我们计划继续开发更多的流程改进,我们预计这将进一步减少我们的周转时间,因为 我们在临床开发过程中取得了进展。
细胞治疗产品。我们有端到端在细胞治疗制造方面有超过20年的经验和能力。我们的细胞产品制造流程包括分离原代人类细胞和亚群, 包括CD34+和CD3+细胞。我们从事原代人类细胞和哺乳动物细胞系的培养、扩增和基因改造。我们的过程包括用CARS基因转染细胞的载体生产、细胞库和冷冻保存。
我们已经建立了一系列用于细胞治疗产品表征的质量控制分析方法,使我们能够在短时间内对生产的药物产品进行认证。我们在生产伽马逆转录病毒载体方面处于领先地位。到目前为止,我们已经生产了50多种不同的细胞治疗产品。
肽。我们的定制肽合成业务在过去三年中开发了生产数百万肽的独特技术,以支持我们不断增长的临床流水线。这包括快速、小规模地制造多肽,用于靶标和表位发现,以及新表位的表征和高含量阵列的生产。在我们的mRNA免疫治疗试验中,为了避免免疫监测中的假阳性,合成高纯度的多肽是很重要的。我们也使用这些肽作为我们工程细胞疗法的起始材料。我们已经开发出了生产高度复杂和纯化的肽库的技术,这些肽库由跨越整个抗原或新表位的重叠多肽组成。我们计划建立一个新的生产设施,这将使我们目前的产能大约翻一番 。
我们的制造设施
我们在德国经营着四家制造和包装工厂。在这些设施中,我们生产和包装个性化的mRNA、散装的mRNA、逆转录病毒载体、细胞产品和肽。在美因茨,我们目前正在建设另一个商业规模的iNeST制造设施,计划于2022年开始生产,主要供应 欧洲和美国市场。
BioNTech IMF。我们的逆转录病毒载体、细胞治疗产品和mRNA的制造业务 由我们的全资子公司BioNTech IMF负责。BioNTech IMFs成立于1997年,专门从事创新治疗方法的服务。2009年,BioNTech IMF成为我们的全资子公司,使我们能够在开发、测试和制造服务方面获得协同 平台和互补的专业知识。BioNTech IMF及其前身自1999年起就具备了GMP认证的细胞和基因治疗制造能力 ,并于2011年获得了生产mRNA的GMP制造授权。2017年,BioNTech IMF开始自动化制造iNeST候选产品,并签订了第一份逆转录病毒载体的商业供应合同。BioNTech IMFS设施位于美因茨附近,占地超过30,000平方英尺。该设施雇用了220名工作人员,他们拥有分子生物学、细胞生物学和病毒学方面的集体专业知识。
BioNtech iNeST和Bulk mRNA临床制造(东翼)。我们在德国美因茨总部的GMP认证 制造工厂专门生产iNeST免疫疗法和原装mRNA。2015年,我们的全资子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,或BioNTech RNA,或BioNTech RNA,与西门子宣布合作 ,为个性化mRNA开发自动化、无纸化和数字化的生产场所。我们于2018年6月在我们的东翼工厂获得了生产iNeST的GMP制造授权,并于次月 在那里发布了我们的第一个药物产品。我们计划在2020年第三季度扩大批量mRNA的生产许可证。
该设施拥有约17,000平方英尺的实验室和办公空间,其中包括4,300平方英尺的GMP设施。约有200名工作人员受雇于该设施,每天运营7天。
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周。在运营的第一年,该设施生产和释放了250多批信使核糖核酸,自成立以来已经生产和释放了450多批信使核糖核酸。
BioNTech临床制造。我们位于德国美因茨Kupferbergterrasse的GMP认证制造工厂有权进行二次包装、贴标签、储存和批量放行初级包装的研究用药品。该设施拥有约11,500平方英尺的实验室和办公空间 ,其中包括1,250平方英尺的GMP设施。
JPT。我们的肽生产工厂JPT成立于2004年, 于2008年成为BioNTech的全资子公司。JPT位于德国柏林,拥有超过16,000平方英尺的洁净房间、实验室和办公空间。
其他认证
BioNTech Diagnostics拥有符合ISO 13485:2016年认证的质量管理体系,日本烟草公司保持着ISO9001:2015认证的质量管理体系,以允许生产欧洲CE认证的配套诊断产品。
质量保证
我们 实施并维护了多个质量保证体系。BIONTECH IMF、BIONTECH临床制造和BIONTECH iNeST临床制造已经实施了GMP认证的质量保证体系。 BIONTECH Diagnostics拥有通过ISO 13485:2016认证的质量管理体系,JPT保持着ISO9001:2015认证的质量管理体系。
制造业融资
在 2020年6月,我们与欧洲投资银行签署了第二份融资安排。这笔融资的目的是部分支持BNT162的发展,并为扩大我们的制造能力提供资金,以提供BNT162的全球供应,以应对 大流行,即第二次投资。根据这一安排,欧洲投资银行同意向我们提供最高1亿美元的信贷,为第二次投资提供部分资金,条件是信贷金额不超过第二次投资成本的50% 。信贷包括(I)一笔金额为5,000万澳元的定期贷款,可在某些里程碑事件完成后一次性提取(信贷A),以及 (Ii)一笔金额为5,000万澳元的定期贷款,可一次提取(信贷B)。 (I)一笔金额为5,000万澳元的定期贷款,可在实现某些里程碑事件后一次性提取(信贷A), (Ii)可一次提取金额为5,000万澳元的定期贷款(信贷B)。信用B只有在信用A已被支取并达到某些里程碑事件后才能提取。信贷A和信贷B项下的每笔款项必须在付款之日起六年内偿还。
第十四条。第三方协作
我们与拥有领域专业知识和 资源的制药公司和学术研究机构建立了卓有成效的合作关系,努力推进和加快我们在肿瘤学方面的发现和开发计划,并利用我们的药物类别进入更多的疾病适应症,同时将我们的增量成本降至最低。
我们的合作包括:
| 在我们的mRNA药物类别中,为我们的iNeST平台提供基因泰克(Genentech); |
| 赛诺菲用于我们的信使核糖核酸药物类的肿瘤内治疗平台; |
| 在我们的抗体药物类别中,为我们的下一代检查点免疫调节器平台提供Genmab; |
| 辉瑞用于我们的新冠肺炎和流感疫苗项目,它利用了我们基于传染病基因平台的技术; |
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| 复星医药为我们的新冠肺炎疫苗项目; |
| 宾夕法尼亚大学在我们基于传染病mRNA的平台上提供多达10个预防适应症;以及 |
| 在我们的mRNA药物类中,Genevant用于我们的罕见疾病蛋白质替代治疗平台。 |
我们完全拥有或保留对我们所有临床阶段项目的重大权利,无论是以在某些市场与我们的合作者分享全球利润和共同商业化权利的形式,还是以高额特许权使用费和里程碑的形式。我们计划继续寻找潜在的合作者,他们可以为我们的计划贡献有意义的资源和 见解,并使我们能够更快地将我们的影响扩大到更广泛的患者群体。
基因泰克-iNeST协作
协作协议
2016年9月20日,我们和BioNTech RNA与Genentech和F.Hoffman-La Roche Ltd签订了一项合作协议,该协议于2018年6月1日和2019年12月6日修订,我们称为 Genentech协作协议,以联合研究、开发、制造和商业化某些包含新表位RNA的制药产品,或者包括我们的iNeST开发候选产品的Genentech协作产品 。根据基因泰克合作协议,我们和基因泰克同意根据一项研究计划进行联合研究,以进一步改善我们制造基因泰克协作产品的技术平台 。根据基因泰克合作协议的条款,基因泰克支付了3.1亿美元的预付款和近期里程碑付款。
我们和基因泰克必须根据商定的全球发展计划,以商业上合理的努力共同开发一款或多款基因泰克协作产品,并平分开发成本。我们将自费继续进行在执行合作协议之前启动的某些临床研究,未来此类临床研究操作中的任何重大更改都需要得到基因泰克的批准。基因泰克可以访问和使用这些正在进行的临床研究中产生的任何数据。
除了包括在全球发展计划中的临床研究外,我们还可以针对未包括在全球发展计划中的适应症 建议进行某些额外的临床研究,如果缔约方组成的联合开发委员会不选择将建议的研究纳入全球发展计划,则我们可以在某些条件下并受某些限制而自费 进行研究。基因泰克有权选择此类研究中的任何候选者,由基因泰克作为基因泰克协作产品进一步联合开发和/或商业化。 如果基因泰克希望进行基因泰克协作产品的临床开发,但表明我们没有兴趣进行,则在某些条件下,我们可以选择退出此类开发的联合资助,基因泰克可以继续这样做,费用自费,但如果该产品随后获得监管部门批准,我们有义务偿还基因泰克的开发成本 。
基因泰克拥有在全球范围内将基因泰克协作产品商业化的独家权利,所有因商业化而产生的盈亏将与我们平分。如果我们行使不平分任何基因泰克协作产品未来开发成本的权利,则我们将不再与基因泰克平分此类基因泰克协作产品的所有此类利润和亏损,而是将获得此类基因泰克协作产品全球年净销售额的特许权使用费,这些授权包含在我们的某些 专利和因合作而产生的某些联合专利中包含的有效索赔所涵盖的范围内。此外,对于我们与Genentech共享共同促销权的某些Genentech协作产品,我们可以选择 承担美国和某些其他国家(包括德国和其他主要欧洲市场)总销售队伍的百分比。此外,
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在某些法规和其他情况下,我们有权将基因泰克协作产品独立商业化,前提是联合开发委员会拒绝进行 追求,基因泰克随后也不会选择商业化,前提是我们使用由 缔约方成立的联合商业化委员会批准的单独品牌和商标销售该等基因泰克协作产品,且该商标与基因泰克正在商业化的产品没有令人混淆的相似之处。如果我们发生控制权变更,我们研究、开发、共同推广和/或独立商业化Genentech 协作产品的能力可能会终止或受到限制。
我们授予基因泰克在某些知识产权项下的独家 许可,以及我们在根据本协议开发的任何共同所有知识产权中的权益,以研究、开发、制造、销售和进口任何包含新表位RNA的药品。 基因泰克根据某些基因泰克知识产权授予我们独家、不可转让、可再授权的许可,我们的知识产权独家许可给基因泰克,他们在根据本协议开发的任何共同所有知识产权中享有 权益,以履行我们正在进行的工作。
在首次批准Genentech协作产品上市之前,我们已授予Genentech第一个谈判独家 许可证的权利,以开发、制造和商业化使用基于新表位RNA的药物和基于非新表位RNA的药物的联合疗法,用于治疗人类癌症 。
只要基因泰克协作产品处于 开发或商业化阶段,或者如果BioNTech行使了退出联合开发基因泰克协作产品的选择权,则基因泰克协作协议将一直有效。如果 协议到期,授予基因泰克的许可将变为全额支付、免版税且不可撤销。如果我们未能实现某些里程碑目标,或为方便起见,基因泰克可能会在60天前发出书面通知或 无故随时终止合作协议。如果发生任何此类终止,根据合作开发的基因泰克协作产品的所有开发和商业化权利将归我们所有,基因泰克 将根据其知识产权授予我们进一步开发和商业化基因泰克协作产品的许可。我们将被要求向基因泰克支付某些版税以获得此类许可。此外,任何一方均可在另一方重大违约或资不抵债时终止协议 。
制造业开发和供应协议
与基因泰克合作协议同时,我们和BioNTech RNA与基因泰克和F.Hoffman-La Roche Ltd签订了制造开发和供应协议,或管理基因泰克协作产品的制造、相关制造开发活动和供应的基因泰克制造协议。 根据基因泰克制造协议,我们负责临床制造和供应,开发和实施制造流程(包括根据指定的目标周转时间),以及构建、 调试。我们被允许将临床制造过程中的某些步骤分包给我们的附属公司BioNTech IMF。
此外,我们还负责开发商业制造流程,这需要比 临床制造流程更严格的周转时间。基因泰克通常将负责商业制造。我们有义务使用商业上合理的努力来实现某些预先确定的临床制造能力承诺。
根据基因泰克制造协议,我们和基因泰克将共同制定制造网络计划,详细说明商业制造设施的位置、产能、横向扩展、相关时间和其他适当细节。我们可以通过我们的权利参与商业生产
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将我们在欧盟或美国的一家工厂和我们在另一个地区的一家工厂作为商业制造网络的一部分与基因泰克达成协议(前提是我们在每个地区的工厂不是第一家被纳入商业制造网络的工厂)。
赛诺菲-肿瘤内治疗合作
2015年11月2日,BioNTech RNA与赛诺菲签订了合作和许可协议,我们称之为赛诺菲 协议。根据赛诺菲协议,我们和赛诺菲将在肿瘤内应用mRNA治疗人类实体肿瘤方面进行合作。
赛诺菲协议设想:(I)研究,(Ii)开发和商业化,以及(Iii)可能与我们共同开发和共同商业化活动。
在研究阶段,缔约方寻求识别、表征和验证最多五种由两个或更多编码不同蛋白质的mRNA 在同一溶液中一起使用的混合物。赛诺菲可自行决定选择在研究计划下创建的最多五种混合物进行进一步开发和商业化,我们将其称为赛诺菲 协作产品。
选定赛诺菲协作产品后,赛诺菲将负责该产品的所有开发和 商业化活动。通过支付运动费,我们可以选择主要在美国和一些欧洲国家(包括英国、法国、德国、意大利和西班牙)共同开发和共同商业化最多两个赛诺菲协作 产品。如果我们行使这样的选择权,选定的赛诺菲协作产品的共同开发和共同商业化的成本将在各方之间分摊。反过来,赛诺菲可以选择共同开发和共同商业化由我们或与第三方开发的某些混合物,这些混合物含有一定数量的赛诺菲协作产品的RNA。
2018年3月,赛诺菲选择了第一款赛诺菲协作产品进行进一步开发和商业化,我们行使了共同开发和联合商业化赛诺菲协作产品的 选择权。自2018年3月起,双方就共同开发此赛诺菲协作产品签订了单独的开发 协议。
根据赛诺菲 协议,赛诺菲已经支付了大约6000万欧元的预付款和近期里程碑付款。在实现某些开发、法规和 商业里程碑时,我们有权获得每种产品最高约2.6亿欧元。如果成功商业化,我们还将有资格获得中个位数到非常低的两位数分级版税逐个国家/地区和逐个产品在(I)涵盖该 产品的最后一项相关专利在该国家/地区到期,(Ii)该产品在该国家/地区首次商业销售10年后,(Iii)该产品在该国家/地区的法规数据排他性到期,以及(Iv)相对于该产品在该国家/地区具有一定市场份额的仿制药生物 产品进入市场之前。
赛诺菲协议将一直有效,直到最后一个到期的特许权使用费期限(或在共同开发选项已行使的情况下,即完成所有 共同开发和共同商业化活动)。双方可为方便起见,无故或无故终止全部赛诺菲协议或终止某些 共同开发活动。
赛诺菲协议 规定,我们不能从事与肿瘤内注射mRNA相关的某些研究和开发活动。
Genmab-新一代免疫调节剂协作
2015年5月19日,我们与Genmab签订了许可和合作协议(连同所有修正案和附函,统称为Genmab协议),以共同研究、
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利用特定的Genmab技术,开发和商业化针对某些目标组合的多肽双特异性抗体,用于治疗全球人类癌症或Genmab协议领域。与我们签订Genmab协议有关,Genmab向我们预付了1000万美元的费用。
根据 Genmab协议,我们和Genmab必须使用商业上合理的努力来研究和开发临床候选药物,包括我们的下一代检查点免疫调节剂,并在研究和评估阶段平分成本。我们在此阶段的联合活动由一项研究计划管理,该计划每年都会进行审查和更新,并指定要开发的临床候选药物。此研究和评估阶段目前将于2022年5月19日到期,但过去已延长。
在研究和评估阶段,我们和Genmab可能会提出临床候选方案,供联合研究委员会审议,以进一步进行临床前和临床开发。如果一方通过联合研究委员会表示对任何临床候选产品的进一步开发和商业化不感兴趣,另一方可以单方面继续开发和商业化此类产品,费用自负。继续此类开发和商业化的一方有义务就适用单边产品的净销售额向另一方支付一定的 开发、监管和销售里程碑付款以及版税。在任何一方开发和商业化单边产品期间,如果该双特异性抗体是作为本协议合作的一部分产生的,则另一方不得开发或 商业化针对该Genmab单边产品的相同目标组合的任何双特异性抗体。
我们和Genmab必须通过商业上合理的努力,通过临床前和临床开发,开发由联合研究委员会挑选的候选者或Genmab 协作产品。此外,联合研究委员会可以选择另一个候选者或Genmab后备候选者作为每个Genmab Collaboration产品的后备,并可随时决定将Genmab Collaboration Product替换为其Genmab后备候选者。Genmab协作产品的临床前和 临床开发将根据我们和Genmab达成一致的开发计划进行,成本平分。联合指导委员会可指定第三方作为Genmab Collaboration产品或其任何组件的 制造商。
我们和Genmab必须做出商业上合理的努力, 共同将Genmab协作产品商业化,并平分由此商业化产生的所有费用和利润。我们和Genmab在 逐个产品在预期的Genmab协作产品关键临床试验开始前至少12个月,我们双方将共同指定 作为牵头方,负责在每个地理区域建立分销和营销业务。根据双方同意谈判的单独谈判的全球商业化协议,双方将有权平等地共同推广产品。
除非根据协议成立的联合 指导委员会另有协议,否则Genmab负责所有监管行动,并拥有Genmab协作产品获得的所有监管批准。Genmab有义务定期向我们提供有关 监管活动的最新信息。
双方根据此类第一方的某些知识产权(包括某些专利和专有技术)向另一方授予全球范围内的、共同独家的、可再许可的、免版税的许可,以便根据本协议进行研究,并根据Genmab协议的条款在Genmab协议领域研究、 开发、制造、进口、使用和销售Genmab协作产品。这些许可证将在 上继续逐个国家/地区和逐个产品只要Genmab协议项下考虑进行开发或 商业化活动,即可在此基础上进行开发或 商业化活动。
在选择Genmab协作产品之前的研究和评估阶段,我们和Genmab都不能在Genmab协议领域从事与开发针对我们联合主题的任何组合的任何双特异性抗体相关的任何研究和开发活动。 我们和Genmab都不能在Genmab协议领域从事任何与开发针对我们联合主题的任何组合的双特异性抗体相关的研究和开发活动
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研究计划。在任何Genmab Collaboration产品的临床前和临床开发阶段,与Genmab Collaboration产品或其Genmab备份候选或任何针对该Genmab Collaboration产品或Genmab备份候选开发的相同目标组合的双特异性抗体相关的一方单方面参与Genmab协作域 中的研究和开发活动,将需要另一方事先书面同意。
每一方都有权在以下两点停止参与Genmab协作产品的进一步开发和商业化 :(I)当双方就IND提交包达成一致时,以及(Ii)当第一阶段1/2临床试验的临床试验报告草案可用时。希望退出此类进一步开发和商业化 的一方可以选择允许另一方继续开发和商业化Genmab Collaboration产品,或放弃其在该Genmab Collaboration产品中的权益。如果退出方允许继续开发和商业化,另一方可以选择将Genmab Collaboration产品单独作为单边产品进行开发和商业化,其费用为 ,并受预定义里程碑和版税支付以及某些额外预定义条款的约束。如果另一方不希望在此类预先定义的付款和附加条款下继续进行此类 开发和商业化,则双方将共同将其在Genmab Collaboration Product中的权益剥离给第三方,如果此类 剥离失败,双方将停止此类Genmab Collaboration Product的所有开发和商业化。或者,如果选择退出方寻求单方面剥离其在 适用的Genmab协作产品中的权益,另一方有权首先进行排他性谈判,以获得开发和商业化该Genmab协作产品的全球独家权利。如果在 另一方行使其第一次排他性谈判权后,这种单方面资产剥离失败, 选择退出方可以继续开发该Genmab协作产品并将其商业化,或向另一方提供如上所述的预定义付款和附加条款以继续该等开发和商业化。
Genmab协议将一直有效,直至(I)最后一个到期的任何单边产品的版税条款,以及(Ii)没有Genmab协作产品根据本协议进行开发或商业化的时间。任何一方都可以全部终止协议,也可以在以下情况下终止 协议逐个产品对另一方未治愈的实质性违约或资不抵债立即生效。
辉瑞-新冠肺炎合作
于2020年4月9日(自2020年3月17日起生效),我们与辉瑞公司签订了一项合作协议,以研究和开发含有编码SARS-CoV-2多肽或其片段的RNA的免疫原性组合物,用于在人类中预防SARS-CoV-2,我们将其称为辉瑞电晕场。我们还签订了一份具有约束力的条款单,将上述成分商业化,我们将其与合作协议一起称为辉瑞 科罗纳协议。我们计划在这样的条款说明书的基础上签订商业化协议。
我们和辉瑞同意在不包括复星地区(我们称为辉瑞地区)的全球辉瑞电晕场进行 研发合作。此类活动的细节在一个由联合 指导委员会管理的研发计划中阐述。各方承担自己的人员和资本支出成本,但双方将平均分担所有其他商定的开发活动的成本(包括用于临床试验的制造材料的成本)。 各方将真诚地向政府基金、非政府组织和其他第三方组织寻求资金,以支持其研发活动。 每一方将真诚地向政府基金、非政府组织和其他第三方组织寻求资金,以支持其研发活动。根据辉瑞Corona协议,辉瑞将在美国领导任何候选或产品的临床开发并寻求监管批准,我们将领导欧盟任何候选或产品的临床开发并寻求监管批准,我们将就所有其他 国家的战略达成一致。
如果候选疫苗已获得批准,我们计划在辉瑞 区域内持有该疫苗的营销授权,并可以在德国和土耳其以及
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指定的发展中国家(统称为BioNTech领域),只要我们或第三方资助组织在此类 国家进行疫苗商业化,并受未来与第三方资助组织的任何协议的约束。我们可以选择不在德国和/或土耳其将疫苗商业化,这样这些国家将成为辉瑞公司领土的一部分。
如果候选疫苗获得批准,辉瑞有权在辉瑞 区域的其他地区将该疫苗和相关产品商业化。在与阿拉伯联合酋长国和东南亚某些国家相关的国家/地区基础上,如果我们从第三方政府、非政府组织或其他组织获得资金,使我们有义务在这些国家 将批准的疫苗商业化,我们有义务要求辉瑞公司书面决定辉瑞公司是否希望根据与第三方资助者商定的要求在该国将此类疫苗商业化。如果辉瑞公司选择不在该国家商业化该疫苗,那么该国家将成为生物科技领域的一部分。
如果复星协议到期或因任何原因终止,例如我们与总部设在中国境外的任何国际制药集团 之间的协议,我们授予辉瑞公司第一次谈判的权利,将辉瑞地区扩大到包括复星地区。有关复星协议的更多信息,请参见下面的v复星-新冠肺炎合作。
如果获得批准,我们和辉瑞将共同承担生产和供应疫苗的责任。如果供应不足以满足 辉瑞地区对疫苗的全部需求,我们和辉瑞同意经双方同意,在任何适用法律、出口管制、任何政府供应 义务或与第三方资助组织达成的任何协议中包括的供应义务的约束下,在公平和公平的基础上确定供应分配。
根据辉瑞Corona 协议,我们根据我们的某些知识产权(包括我们在辉瑞Corona 领域中与尿苷RNA、修饰RNA和复制物相关的专利和技术诀窍),以及我们从第三方获得的某些知识产权,授予辉瑞在辉瑞地区使用、研究、开发、制造、商业化和以其他方式开发根据辉瑞Corona协议选择的候选和产品的独家、可再许可的许可。我们承诺: 在我们签订协议时,我们持有的所有知识产权许可均保持完全有效,并且不会以会对辉瑞根据辉瑞《科罗娜协议》授予的任何权利产生不利影响的方式修改或修改任何此类许可。 我们有义务通知辉瑞任何违反我们当前许可证的行为,并可能有义务采取措施维护辉瑞对根据此类许可证获得的任何知识产权的访问权限。
在《辉瑞电晕协议》期间及之后的一段时间内,我们和辉瑞已承诺不会研究、开发、 制造、商业化或以其他方式利用辉瑞电晕领域含有rna的免疫原性成分,也不会将根据该协议开发的候选疫苗或产品用于任何用途,但前提是辉瑞有权作为第三方的合同制造商工作,且辉瑞不得被禁止获得在收购时, 在辉瑞电晕场中积极开发包含mRNA的免疫原性组合物或将其商业化。
2020年4月9日,辉瑞还根据另一项投资协议认购了1.13亿美元的普通股。此外,根据辉瑞Corona协议,辉瑞预付了7200万美元,并同意在达到指定的监管和商业里程碑后支付最高5.63亿美元的潜在款项。我们和辉瑞同意平分开发成本。但是,辉瑞将为100%的开发成本提供资金,我们将偿还辉瑞50%的 份额,作为根据辉瑞光环协议我们应收到的里程碑和其他付款中的扣除,或者在我们被某些实体收购或辉瑞因某种原因终止协议的情况下作为一次性付款 。根据这一偿还义务,我们和辉瑞将平均分担疫苗商业化的成本和利润。
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辉瑞Corona协议在(I)双方完成所有开发和制造义务和(Ii)单独签署的商业化协议终止或期满时终止,或者,如果双方未签订此类协议,辉瑞将根据 具有约束力的条款单停止将疫苗产品商业化。除了在另一方重大违约未治愈的情况下授予每一方的解约权外,辉瑞还可以(I)在我方破产时或(Ii)为方便起见而终止协议,或在生效日期六个月周年之后的任何时间(180天前发出书面通知)终止协议,或 无故终止协议。
辉瑞-流感合作
2018年7月20日,我们和BioNTech RNA与辉瑞签订了 研究合作和许可协议,或辉瑞协议,研究、开发包含用于预防人类流感的修饰RNA和/或复制子技术的免疫原性成分,并将其商业化,我们将其称为辉瑞协议领域。
我们和辉瑞同意在 辉瑞协议领域合作进行研究,最初为期三年。这类研究的细节在一个由联合指导委员会管理的研究计划中阐述,辉瑞拥有最终决策权。根据研究计划,各方将承担自己的 费用。如果研究计划下的活动或交付内容因我们严重违反 研究计划规定的研究义务而延迟,研究期限将自动延长一段合理的时间。此外,辉瑞可以通过向我们支付额外费用,单方面将研究期限延长至多一年。
研究期限结束后,辉瑞拥有所有候选产品和产品的开发、制造和商业化的唯一责任、权限和控制权。辉瑞承诺以商业上合理的努力,在美国和法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本以外的两个国家/地区为一种产品寻求监管 批准,并在此类产品获得监管批准的国家/地区将此类产品商业化。
根据辉瑞协议,我们根据我们的某些知识产权(包括我们的专利和技术诀窍,与辉瑞协议领域中的复制品和经修饰的RNA相关),以及我们从 第三方获得的内部许可,授予辉瑞独家、全球范围内的可再许可许可,以使用、研究、开发、制造、商业化和以其他方式开发根据辉瑞协议选择的候选产品和产品。我们还根据我们或其附属公司控制的所有知识产权授予辉瑞非独家、免版税、 可再许可的许可,允许其在辉瑞协议领域使用、开发、制造、商业化或以其他方式开发根据辉瑞协议选择的候选产品和产品。我们 承诺在签订协议时完全保留我们持有的所有知识产权许可,并且不会以会对辉瑞 根据辉瑞协议授予的任何权利产生不利影响的方式修改或修改任何此类许可。我们有义务通知辉瑞任何违反我们当前许可证的行为,并可能有义务采取措施维护辉瑞对根据此类许可证获得的任何知识产权的访问权限。
我们还授予辉瑞第一谈判权,根据我们控制的某些知识产权 ,辉瑞可以开发、制造和商业化含有用于预防呼吸道合胞病毒或人类巨细胞病毒的RNA的免疫原性产品,从而获得独家的全球许可。第一谈判权可行使至 研究期限结束。
考虑到根据协议授予辉瑞的权利,辉瑞根据一项单独的投资协议认购了BioNTech AG的股份。此外,根据辉瑞协议,辉瑞支付了5000万美元的预付款,并同意在实现指定的开发、监管和 商业里程碑时支付最高3.25亿美元的潜在款项。辉瑞进一步同意,如果产品商业化,净销售额的中位数至非常低的两位数分级特许权使用费。版税需要叠加
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供应。辉瑞支付特许权使用费的义务在逐个国家/地区以及一个一件一件产品,以(I)涵盖该产品类别的最后一项有效许可专利权在该国家/地区到期时、(Ii)该产品类别的产品在该国家/地区首次商业销售后10年和(Iii)该产品类别中的第一个产品在该国家/地区的法规数据排他性失效时为准。只有两个产品类别:一个用于 修饰RNA,另一个用于复制子产品。
在辉瑞协议期限内,我们承诺除根据辉瑞协议外,不研究、开发、 制造、商业化或以其他方式开发辉瑞协议领域中危害RNA的免疫原性成分。
辉瑞协议以逐个国家/地区根据该国家/地区任何产品的最后一个版税期限 到期。此后,辉瑞在该国家/地区获得的有关此类产品的许可证将转换为永久、独家、全额 付费和免版税的许可证。除了在另一方未治愈的材料违约的情况下授予每一方的解约权外,辉瑞还可以为方便起见,在60天前发出书面通知,随时终止协议的全部或部分 ,无论有无理由。此外,如果辉瑞的主要 竞争对手之一获得对我们的控制权,辉瑞有权终止协议并启动某些知识产权的技术转让。
复星-新冠肺炎合作
于2020年3月13日,我们与上海复星医药工业发展有限公司或复星医药签订了一项开发和许可协议,用于在中华人民共和国(包括香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾)或复星地区开发和商业化由BioNTech产生的免疫原性成分,包括尿苷RNA、 修饰RNA和/或复制子技术,用于预防人类感染SARS-CoV-2。我们把这个协议称为复星协议。
复星医药将开展的开发活动的细节将在一个由 联合指导委员会监督的发展计划中阐述。复星医药的开发活动将自费进行。复星制药有义务根据开发计划使用商业上合理的努力来开发候选疫苗,目标是根据开发计划中规定的时间表,在复星领地获得监管部门对候选疫苗的批准。复星制药独家负责为复星地区的候选疫苗准备、获取和维护监管审批 。我们同意在这些活动的监管方面给予复星医药合理的协助。
复星制药拥有在复星地区将候选疫苗商业化的唯一责任、权力和控制权,但 必须根据商定的商业化计划采取商业上合理的努力,包括在获得疫苗上市批准后三个月内在复星地区推出疫苗产品,前提是已交付足够数量的疫苗 。
我们保留在复星地区生产(或已经制造)和供应任何疫苗 候选疫苗和产品用于开发和商业销售的独家权利。我们同意从GMP认证的RNA制造工厂生产和供应所有数量的疫苗。作为疫苗供应的补偿 复星医药将补偿我们的制造成本,外加10%至19%的管理费。
根据复星 协议,我们在我们拥有或许可的某些知识产权下向复星制药授予独家许可,包括我们与复制物、尿苷RNA和修饰RNA以及其他mRNA技术或疫苗相关的专利,以便在复星地区使用、 开发、商业化和以其他方式利用候选疫苗。如果疫苗研发失败,我们同意授予
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复星制药有权在复星地区就另一种合格的新冠肺炎预防疫苗进行第一次谈判。
考虑到根据复星协议授予复星医药的权利,复星医药根据另一项投资协议认购了我们5000万美元的普通股 。此外,根据复星协议,复星医药支付了100万美元的预付款,并同意在实现特定开发和 监管里程碑时支付最高1,400万美元的潜在款项,以及在实现指定销售里程碑时支付最高7,000万美元的潜在付款。复星医药还同意,如果获得批准,将向我们支付疫苗产品净销售额的30%至39%的特许权使用费,期限为自该疫苗在复星地区推出之日起15年内的 。
复星协议在特许权使用费期限届满后终止。 复星医药可以选择继续支付特许权使用费,并延长协议及其规定的权利。除了在另一方未治愈的实质性违约或资不抵债的情况下授予每一方的解约权外,复星医药 可为方便起见,在180天前书面通知的任何时间,无论是否有理由,随时终止本协议。如果协议被复星医药因故终止,复星制药的许可证仍然有效,我们将 制造并交付候选疫苗或产品一年,我们将向合理可接受的合同制造组织授予非独家许可,以制造候选疫苗或产品,然后由复星制药在复星地区进行 开发和商业化。
在复星协议有效期内,我们承诺 不会也不会将许可的知识产权授权给任何第三方在复星区域内开发或商业化相同的候选疫苗或疫苗。
比尔和梅林达·盖茨基金会-艾滋病毒和结核病合作
2019年8月30日,我们与比尔和梅林达·盖茨基金会(BMGF)达成了一项书面协议和一项投资协议,根据该协议,BMGF以我们B系列融资的价格以5500万美元收购了我们3038,674股普通股。BMGF的投资的主要目的是促进其慈善目的,这笔投资将 用于推动艾滋病和结核病预防和/或治疗产品的开发。大约三分之一的投资将用于帮助为我们的基础设施建设提供资金;该公司传染病能力的扩大对于我们开展BMGF项目是必要的。
除了艾滋病毒和结核病项目外,BMGF有权在伙伴关系的头五年内启动最多三个以传染病为重点的额外项目(从双方商定的疾病清单中)。BMGF还可能在最初的资金协议之外继续为某些项目提供资金。这些额外的活动可以通过BMGF提供的高达4500万美元的赠款提供资金。我们必须接受对艾滋病毒和结核病项目的资助,直到确定的事件戳出现,并接受对其他项目的资助,直到投资结束八周年。事件邮票涉及在健康和/或受感染的个体中完成显示特定结果的第一阶段安全性和免疫原性研究 。
如果我们在完成活动邮票后选择不继续 任何项目,则新合作伙伴可能会进一步开发该项目并生产任何结果产品。将通过一系列定义的步骤确定此类合作伙伴,并进行 技术转让。如果没有确定合适的制造伙伴,我们必须在确定合作伙伴之前生产任何产品的临床和商业供应。这样的制造可能需要我们提高我们的制造能力,这可能由BMGF 提供资金。我们保留随时生产的权利。
BMGF的主要目标是提供资金,以加速开发挽救生命的低成本药物,以减轻发展中国家的疾病负担。此目标称为全局访问
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承诺,或GAC。此合作伙伴关系中的项目与我们当前的专有和合作候选产品是分开的;但是,所有BMGF项目都将使用我们的 专有技术平台。我们保留发达国家产品商业化的权利。我们也可以在新的专有项目下独立开发任何项目成果。由此 合作伙伴关系资助的成果始终可由BMGF访问,并受GAC的约束。
我们已向我们的平台技术授予了 非独家、永久、免版税的许可(子许可的权利有限),该平台技术专门用于定义的项目中,目的是 造福发展中国家的人民。本许可证称为全球健康许可证,仅在发生慈善违约(如下所述)或我们资不抵债时才可行使。BMGF已向我们授予 解锁许可证,以确保我们平台技术的操作自由。如果新的合作伙伴 提出要求,我们将本着诚意进行谈判,以扩大全球卫生许可证的地理范围,将发达国家包括在内。
其目标是生产出发展中国家负担得起、容易获得的产品。但是, 最终价格不会低于我们制造产品的全部成本。
我们需要根据 某些开放获取条款和条件发布在项目下开发的结果和信息。
在某些特定情况下,BMGF有权从其投资中撤出 ,包括如果我们破产或发生慈善违约,即实质性违反GAC或违反协议中的其他指定要求。如果我们不能在规定的时间内(如果可以治愈)纠正 慈善违约,我们必须在符合适用法律的范围内回购BMGF持有的所有股票,前提是我们有足够的免费准备金和可用流动性,或者我们必须找到这些股票的 第三方买家。如果我们无法回购股份或找不到第三方买家,我们必须尽最大努力尽快实现BMGF的提存权,这可能意味着随着时间的推移分 批收购股份。在法律允许的范围内,如果出售给第三方的价格低于BMGF最初的投资,我们必须补偿BMGF的任何差额。在慈善违约发生之前,我们可以为我们的股票支付 股息,前提是我们的现金储备超过BMGF支付的每股价格乘以BMGF持有的股票数量(最初为5500万美元),并且在法律允许的范围内,我们必须将该 金额的年度利润贡献给现金储备。慈善违约发生后,在提款权全部满足之前,如果BMGF没有行使任何选择权 要求我们回购其持有的任何剩余股份,我们只能支付超过总最低收购价的股息。对于因慈善违约而导致的任何购买,BMGF股票的总最低收购价将按 股票的原始收购价或该等股票的公允市值中较大者进行估值。
书面协议的期限永久有效。
Genevant-罕见病蛋白替代疗法战略合作
2018年7月,我们的全资子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH或BioNTech RNA与Genevant Sciences GmbH或Genevant签订了许可和共同开发协议,共同开发某些制药产品,并向BioNTech RNA授予Genevant脂质纳米颗粒递送 技术的特定权利。我们将该协议称为Genevant协议。
根据Genevant协议,BioNTech RNA和Genevant 已同意合作开发包含BioNTech RNA创建的五种mRNA有效载荷中的任何一种的制药产品,这些有效载荷封装在Genevant(或,如果双方同意,第三方)LNP或 联合开发产品中,用于治疗、预防和诊断肝病(不包括任何肿瘤性疾病)或共同开发领域。每一方均向另一方授予 全球范围内的共同独占许可或分许可,但有限制
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根据其某些专利和专有技术进行研究、开发、制造、制造、使用、分销、销售、要约出售的再许可权,已按照 联合指导委员会批准的开发和商业化计划中的规定销售、 进口、出口和以其他方式商业化共同开发领域中的联合开发产品,并受Genevant协议的某些限制。
此外,BioNTech rna获得了Genevant的lnp交付技术下的全球独家、有版税的许可或再许可,用于研究、开发、制造、制造、使用、分销、销售、提供销售、销售、进口、出口和以其他方式商业化含有封装在lnp中的BioNTech mRNA有效载荷的制药产品,或BioNTech产品,用于治疗、预防和诊断肿瘤学领域的疾病,或BioNTech产品。
每一方都保留某些权利,可以在共同开发领域之外或在共同开发领域内使用非共同开发产品的任何产品实践其知识产权,但有关BioNTech的下一句 除外。在每个共同开发产品或BioNTech产品的Genevant协议期限内,BioNTech RNA已同意,除非根据 基因协议与Genevant合作,否则不会进行或启用任何涉及将LNP与共同开发产品或BioNTech产品中包含的BioNTech mRNA有效载荷一起使用的产品的临床开发、推广或商业化。Genevant还保留在BioNTech领域以外的所有目的或在BioNTech领域使用任何非BioNTech产品的知识产权的权利。
双方共同负责共同开发产品,并且必须根据联合指导委员会批准的开发计划,使用商业上合理的努力来开发共同开发产品。Genevant负责联合开发产品的临床前、临床和商业生产,BioNTech RNA有义务提供用于制造的联合开发产品的mRNA有效载荷。双方平均分担共同开发产品的 开发的所有成本以及任何损益。对于每个联合开发产品,其中一方或另一方将负责共同开发领域中联合开发产品的 商业化。各方必须在商业上合理努力,执行联合指导委员会批准的商业化计划中分配给它的商业化 活动。
在联合开发产品的IND或 等价物提交后的任何时间,每一方均可在提前90天通知的情况下选择退出该联合开发产品。在这种情况下,除支持制造和任何正在进行的临床研究的特定义务外,另一方可以自行继续开发联合开发产品,费用和 费用除外,但必须向选择退出联合开发产品的预定义法规和销售里程碑的一方支付费用,该预定义的法规和销售里程碑的总金额最高可达九位数,并在联合开发产品的总净销售额上分级收取低至中位数的个位数百分比版税。如果一方选择退出任何联合开发产品的联合开发, 选择退出的一方授予另一方的许可将成为独家许可,即使是选择退出的一方也是如此。
BioNTech RNA独自负责BioNTech产品的开发和商业化,包括临床前和临床试验的执行、所有监管活动以及营销和销售,并承担所有相关成本。BioNTech RNA必须使用 商业上合理的努力来开发和获得美国、德国、英国、法国、西班牙和意大利BioNTech领域的BioNTech产品的监管批准。Genevant负责BioNTech产品的制造,此类制造的细节将在单独的制造和供应协议中达成一致。BioNTech RNA有义务向Genevant支付每个BioNTech产品的监管和销售里程碑付款,以及基于所有BioNTech产品净销售额合计的特许权使用费。
Genevant协议有效期至(I)到期 最后一个到期的全球任何BioNTech产品的版税条款,以及(Ii)所有联合开发产品停止开发的日期 或
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商业化。为了方便起见,BioNTech RNA可以在提前90天或180天通知您的情况下,随时终止与一个或多个BioNTech产品有关的协议,具体取决于 是否已获得监管部门批准。Genevant协议授予每一方终止权:如果另一方对根据Genevant协议向其许可的任何专利的有效性、可执行性或范围提出质疑; 另一方未治愈的材料违规;另一方破产;或者如果另一方在Genevant协议签署时、在2021年7月4日早些时候的 早些时候或在另一方进行首次公开募股之前发生控制权变更,通过该控制权由竞争对手控制,则另一方将享有终止权:如果另一方在Genevant协议中指定,则在2021年7月4日之前或当另一方进行首次公开募股时
在某些情况下,如果BioNTech RNA 终止关于特定BioNTech产品的Genevant协议,则在向第三方授予BioNTech产品中包含的BioNTech mRNA有效载荷许可证之前,Genevant有权与BioNTech谈判。在 某些情况下,如果Genevant终止Genevant协议,Genevant将保留所有许可证,并拥有某些权利(但没有义务)继续共同开发产品的开发和商业化,BioNTech RNA有某些义务提供帮助、文档以及某些技术诀窍和发明,以使Genevant 继续开发和商业化共同开发产品。
第十五条。政府 法规
美国联邦、州和地方各级以及欧盟和其他 国家和司法管辖区的政府当局对药品(包括生物制品)的研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、 批准后监控和报告以及进出口等方面进行广泛监管。此外,一些司法管辖区对医药产品的定价进行监管。在美国及其他国家和司法管辖区获得营销批准的流程 ,以及随后遵守适用的法律法规和监管机构的其他要求,都需要花费大量的时间和财力 。
美国药品和生物制品审批的法规和程序
在美国,FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法案》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管,并根据FDCA、公共卫生服务法案(Public Health Service Act)或PHSA及其实施条例对生物制品进行监管。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管 批准以及随后遵守适用的联邦、州和地方法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批之后的任何时间未能遵守适用的美国要求 可能会使赞助商受到行政或司法制裁。这些制裁措施包括FDA拒绝批准待决申请、 撤销批准、吊销执照、临床封存、无标题或警告函、自愿或强制性产品召回、市场撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、退还、退还以及民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
寻求批准在美国销售和分销新药或生物制品的赞助商通常必须令人满意地 完成以下每个步骤:
| 临床前实验室测试、动物研究和配方研究均按照适用的法规进行,包括FDA的良好实验室规范或GLP法规; |
| 向FDA提交人体临床试验的IND申请,该申请必须在人体临床试验开始前生效 ; |
| 在启动每个临床试验之前,由代表每个临床地点的IRB批准; |
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| 根据适用法规(包括GCP法规)进行充分且控制良好的人体临床试验,以确定每个建议适应症的候选产品的安全性、效力和纯度; |
| 制备并向FDA提交药品的NDA或生物制品的BLA,请求 一个或多个建议适应症的上市批准,包括提交有关临床开发中产品的制造和成分的详细信息、临床前试验和临床试验的安全性、纯度和有效性的证据,以及建议的标签; |
| 如果适用,由FDA顾问委员会对产品进行审查; |
| 令人满意地完成FDA对生产产品或其组件的一个或多个制造设施(包括第三方)的一次或多次检查,以评估是否符合当前的GMP要求,并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度; |
| 令人满意地完成FDA对临床研究现场的任何审核,以确保符合GCP,以及支持NDA或BLA的临床数据的完整性; |
| 支付使用费,并确保FDA批准NDA或BLA;以及 |
| 遵守任何审批后要求,包括实施REMS和执行FDA要求的任何审批后研究的潜在要求。 |
临床前和临床测试和审批流程 需要大量的时间、精力和财力,我们不能确定我们的研究药物和任何未来的研究药物的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。
临床前研究与探索性新药应用
在人体上测试任何候选药物或生物制品之前,候选产品必须经过临床前测试。临床前试验 包括产品化学、配方和稳定性的实验室评估,以及评估活性和毒性潜力的动物研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须 符合联邦法规和要求。临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起作为IND申请的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效,除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题,包括担心 人体研究对象将面临不合理的健康风险,并将试验搁置临床。在这种情况下,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。
因此,提交IND可能导致FDA不允许试验按照发起人在IND中最初指定的 条款开始或不进行。如果FDA在最初的30天内或IND过程中的任何时候提出担忧或问题,它可以选择实施部分或完全的临床搁置 。如果FDA强制实施临床搁置,那么在没有FDA授权的情况下,试验可能不会重新开始,然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此,FDA发布的临床搁置可能会推迟拟议的临床研究或导致正在进行的研究 暂停,直到所有悬而未决的问题得到充分解决,FDA已通知该公司可能会继续进行调查。这可能会给及时完成计划中的临床试验 带来很大困难。
FDA可以在临床试验之前或期间的任何时间,出于安全性考虑或不符合要求,对生物制品候选产品实施临床封存。
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支持NDA或BLA的人体临床试验
临床试验涉及根据GCP要求(包括要求所有研究对象提供参与的知情同意书),在合格的主要调查员(通常是未受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生)的监督下,将研究产品候选给健康志愿者或疾病患者 进行治疗。临床试验是根据研究方案进行的,其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数、剂量 程序和要评估的有效性标准。作为IND的一部分,必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。
希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA授权,根据IND进行临床 试验。如果外国临床试验不是根据IND进行的,只要临床试验设计良好且符合GCP要求(包括独立伦理委员会的审查和批准),赞助商可以向FDA提交临床试验数据,以支持NDA或BLA,并且FDA能够通过现场检查(如有必要)验证研究数据。
此外,每项临床试验都必须由将进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会会考虑多项因素,包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素和人体安全。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或 临床试验赞助商可以随时出于各种原因暂停或中止临床试验,包括发现临床试验未按照FDA的要求进行,或者受试者或患者 面临不可接受的健康风险。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。IRB还批准知情同意书的形式和内容,该同意书必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署,并且必须监督临床试验直到完成。此外,一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督,该小组被称为DATA 安全监测委员会或委员会,简称DSMB。该小组可能会建议按计划继续研究,改变研究进行方式,或基于对研究中某些数据的访问,在指定的检查点停止研究。
临床试验通常分三个连续阶段进行,但这三个阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要 其他研究。
| 第一阶段临床试验(或第一阶段)最初在有限人群中进行,以测试候选产品 在健康人中的安全性,包括不良反应、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、分布、排泄和药效学,有时也在患者中进行,例如某些治疗严重或危及生命的疾病的产品 ,特别是当该产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用的情况下。 |
| 第二阶段临床试验(或第二阶段)通常在有限的患者群体中进行,以确定可能的不良反应和安全风险,初步评估特定目标适应症的候选产品的疗效,并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可能会进行多个2期临床试验,以 在开始更大的3期临床试验之前获取信息。当一种药物旨在治疗危及生命或严重虚弱的疾病时,FDA可能会接受控制良好的第二阶段临床试验,认为其足以提供关于该药物安全性和有效性的足够 数据,以支持对其上市审批的决定,在这种情况下,将不需要进行第三阶段临床试验。 |
| 如果第二阶段临床试验证明候选产品的特定剂量或 剂量范围潜在有效并具有可接受的安全性,则继续进行第三阶段临床试验(或第三阶段临床试验)。3期临床试验是在扩大的患者群体中进行的,通常是在地理上 |
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分散的临床试验地点,收集有关安全性和有效性的其他信息,以评估产品的总体效益-风险关系,并为产品标签提供充分的基础。 |
在某些情况下,FDA可能会批准候选产品的NDA或BLA,但 要求赞助商进行额外的临床试验,以在批准后进一步评估候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验(或4期)。这些 研究可用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得更多经验,并在根据加速审批条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。如果FDA批准了 产品,而公司正在进行不需要批准的临床试验,则公司可以使用这些临床试验的数据来满足任何4期临床试验的全部或部分要求,或者请求更改 产品标签。未能就进行所需的第4阶段临床试验进行尽职调查可能会导致撤销对产品的批准。
在临床开发的所有阶段,监管机构都要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。书面的IND安全报告必须及时提交给FDA和调查人员,以发现严重的和意想不到的不良事件、其他试验的任何发现、实验室动物试验或体外培养显示对人类受试者有重大风险的测试,或与方案或研究人员手册中列出的测试相比,严重疑似不良反应 的发生率在临床上有任何重要增加。赞助商必须在确定该信息符合报告条件后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在首次收到信息后七个日历日内通知FDA 任何意外、致命或危及生命的疑似不良反应。FDA或赞助商或其DSMB可随时基于各种 理由暂停临床试验,包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样,如果临床试验不是按照IRB的要求进行的,或者如果候选新药或候选生物制品与患者受到意外的严重伤害有关,IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。
此外,还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。 FDA监管的产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息,这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开。 有关产品、患者群体、调查阶段、试验地点和研究人员的信息随后将作为注册的一部分公开。赞助商还有义务在完成后讨论其临床试验的 结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。
符合GMP要求
在 批准NDA或BLA之前,FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施完全符合GMP要求,并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。除其他事项外,赞助商必须制定测试最终药物或生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外,必须选择和测试适当的包装,并进行稳定性研究,以证明药物或生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。特别是,PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行生产控制的重要性。
制造商和其他涉及药品和生物制品制造和分销的企业也必须向FDA和某些州机构进行登记 。无论是国内还是国外的制造企业,都必须在首次参与生产过程时向FDA注册并提供附加信息。
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制造设施可能会受到 政府部门的定期突击检查,以确保符合GMP和其他法律。制造商可能必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会 导致产品被视为掺假。
审查和批准保密协议或BLA
候选产品开发、临床前测试和临床试验的结果,包括否定或不明确的结果以及 阳性发现,将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA,请求获得销售该产品的许可证。这些应用程序必须包含大量制造信息以及有关产品组成和 建议标签的详细信息。FDA每年调整处方药使用费法案(PDUFA)。在某些情况下可以减免费用,包括免除小型企业首次申请的申请费 。此外,被指定为孤儿药物的产品的NDA或BLAS不会评估使用费,除非该产品还包括非孤儿适应症。
FDA在提交申请后有60天的时间进行初步审查,以确定NDA或BLA是否足以 根据机构确定其基本完成的阈值接受申请,以便进行实质性审查。一旦提交的申请被接受备案,FDA就会开始对申请进行深入审查 。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策,FDA的目标是在60天的提交日期后10个月内完成对标准申请的初步审查,并对赞助商做出回应,并在6个月内对优先审查申请做出回应。FDA并不总是满足标准和优先NDA或BLA申请的PDUFA目标日期,其审查 目标可能会不时更改。FDA对补充信息或澄清的要求通常会大大延长审查过程。如果FDA提出要求,或者赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供了关于提交文件中已经提供的信息的其他信息或澄清,则审查过程和PDUFA目标日期也可以延长三个月。
FDA审查NDA和BLA申请,以确定建议的产品对于其预期用途是否安全、有效或有效,是否具有可接受的纯度概况,以及产品是否按照GMP要求生产,以确保和保持产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。根据FDA对申请的评估和附带信息(包括对生产设施的检查结果和FDA对临床试验地点的审核结果,以确保符合GCP),FDA可签发批准函、拒绝函或完整回复信。批准函授权该产品的商业营销,并提供特定适应症的具体处方信息。根据FDCA,如果FDA确定 该产品对于其预期用途是安全有效的,该药物的益处大于任何风险,并且用于制造该药物的方法和用于保持该药物质量的控制措施足以保持该药物的特性、强度、质量和纯度,则FDA可以批准该NDA。 该产品对于其预期用途是安全有效的,该药物的益处大于任何风险,并且用于维持该药物质量的控制措施足以保持该药物的特性、强度、质量和纯度。根据PHSA,如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的,并且将生产产品的设施符合旨在确保 产品继续安全、纯净和有效的标准,则FDA可以批准BLA。如果申请未获批准,FDA可能会发出一封完整的回复信,其中将包含确保申请获得最终批准所必须满足的条件,并在可能的情况下, 将列出赞助商可能采取的建议行动,以获得申请的批准。如果发出了完整的回复信,赞助商可以重新提交保密协议或BLA,以解决信中指出的所有不足之处,或者 撤回申请。
收到完整回复信并选择解决缺陷的赞助商可以向FDA 提交代表对FDA在回复信中确定的问题的完整回应的信息。根据赞助商在 对行动函的回复中提交的信息,此类重新提交被归类为PDUFA 1类或2类。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策,FDA的目标是在收到1类重新提交的两个月后审查并采取行动,对于
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2类重新提交,在收到后六个月内。FDA不会批准申请,直到完整的回复信中确定的问题得到解决。
FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议,以决定是否应批准该申请以及在哪些条件下批准该申请。特别是,FDA可能会将提出安全性或有效性难题的新药或生物制品或药物或生物制品的申请提交咨询委员会。通常,咨询委员会是由独立专家组成的小组,包括临床医生和其他科学专家。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
如果FDA批准一种新产品,它可能会限制该产品的批准适应症,或将批准限制在特定的 剂量。它还可能要求在产品标签中包含某些禁忌症、警告或预防措施。此外,FDA可能会要求进行批准后研究,包括4期临床试验,以便在批准后进一步评估该产品的安全性。该机构还可能要求测试和监控计划在产品商业化后对其进行监控,或施加其他条件,包括分销限制或其他风险管理机制(包括风险评估和缓解策略,或REMS),以帮助确保产品的益处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划,以及确保安全使用或ETASU的要素。ETASU可以包括但不限于,针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。如果FDA断定需要 REMS,NDA或BLA的赞助商必须提交建议的REMS;如果需要,FDA将不会在没有REMS的情况下批准NDA或BLA。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果来阻止或限制产品的进一步销售。经批准后,批准产品的许多类型的更改,如增加新的适应症、制造更改和附加标签声明,均需遵守进一步的测试要求以及FDA的审查和 批准。
快速通道、突破性疗法和优先审查称号
FDA可以指定某些产品进行快速审查,如果这些产品旨在满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。
如果某一产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症,并且该产品显示出解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力,FDA可指定该产品进行快速通道审查。快速通道指定适用于产品与其正在研究的特定 指示的组合。新药或生物制剂的赞助商可以在产品临床开发期间的任何时候要求FDA将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。对于Fast Track产品, 赞助商可能与FDA有更多的互动,FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效,则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表,并且FDA必须批准,并且赞助商必须 支付适用的使用费。然而,FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交后才开始。如果FDA认为 临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定,FDA可能会撤销该指定。
2012年,国会颁布了《食品和药物管理安全与创新法案》(FDASIA)。这项法律建立了一个新的监管方案,允许加快对被指定为突破性疗法的产品的审查。如果一个产品打算单独或与一个或多个其他产品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况,则该产品可被指定为突破性疗法
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初步临床证据表明,该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出与现有疗法相比的显著改善,例如在临床开发早期观察到的显著 治疗效果。对于突破性疗法,FDA可能会采取某些行动,包括在整个开发过程中与赞助商举行会议;及时向产品 赞助商提供有关开发和批准的建议;让更多高级人员参与审查过程;为审查团队指派一个跨学科的项目负责人;以及采取其他步骤,以高效的方式促进临床试验的设计 。
FDA可以指定一种产品进行优先审查,如果该产品治疗严重疾病,并且如果获得批准,将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA决定,在逐个案例与其他可用的疗法相比,建议的产品是否有显著的 改善。显著的改善可能表现在以下几个方面:治疗某种疾病的有效性提高,限制治疗的产品反应消除或大幅减少,记录在案的患者依从性的提高,这可能导致严重结果的改善,以及新亚群中安全性和有效性的证据。优先级指定旨在将整体注意力和资源集中到此类申请的评估上,并将FDA对营销申请采取行动的目标缩短至6个月(标准审查下为10个月)。
快速通道指定、优先审查和突破性治疗指定可能会加快开发或审批过程,但不会 更改审批标准。
加速审批途径
FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品,该产品可为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势 ,其基础是确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。如果 产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响,并且合理地有可能预测IMM或其他临床益处的影响,考虑到该疾病的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗,FDA也可批准加速批准此类情况。(br}产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响,并且合理地有可能预测对IMM或其他临床益处的影响。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。
出于加速审批的目的,替代终点是一种标记,例如实验室测量、 射线图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标,但其本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量,被认为合理地有可能预测一种产品的临床益处,例如对IMM的影响。FDA表示,尽管它在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限,但如果 有根据得出结论认为治疗效果合理地可能预测产品的最终临床效益,则如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础,则此类终点通常可以支持加速审批。
加速审批路径最常用于病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中。因此,加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品,这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率,典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验才能证明临床或生存益处。
加速审批途径通常取决于赞助商是否同意以勤奋的方式进行额外的 批准后验证性研究,以验证和描述该产品的临床益处。作为一个
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结果,在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规性要求,包括完成4期或批准后临床试验以确认对临床终点的影响 。没有进行必要的批准后研究,或者在上市后研究期间没有确认临床益处,可能会导致FDA将该产品从市场上召回。根据加速法规批准的候选产品 的所有促销材料都必须经过FDA的事先审查。
满足特定条件的再生医学疗法可通过加速审批途径获得 。再生医学疗法包括细胞疗法(包括同种异体和自体)、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品,以及使用任何此类疗法或产品的组合产品 ,但PHSA第361条规定的除外。人类基因疗法,包括对细胞或组织产生持续影响的转基因细胞,也可能符合再生医学疗法的定义,就像异种细胞产品一样。
旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的再生医学疗法符合FDA加速计划的条件,包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批,前提是它们符合此类计划的标准。他们也可能 有资格获得再生医学高级治疗认证或RMAT认证。
研究药物如果符合再生医学疗法的定义,旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病,并且初步临床证据表明,再生医学疗法有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求,则有资格获得RMAT 指定。未得到满足的医疗需求是指其治疗或诊断不能通过现有的治疗方法得到充分解决的情况。
RMAT指定提供了快速通道和突破性治疗指定计划的所有好处,包括与FDA的早期行动。美国食品和药物管理局对每一项申请都进行了审查逐个案例在确定临床证据是否足以支持RMAT指定的基础上,考虑数据收集的严谨性、结果的一致性和说服性、患者或受试者的数量以及病情的严重性、稀有性或流行率等因素 。如果FDA发现临床证据不足,可能会拒绝授予RMAT称号 。
指定RMAT可能会加快开发或审批流程,但不会改变审批标准 。
紧急使用授权
卫生与公众服务部部长有权授权未经批准的医疗产品(包括疫苗)在政府官员指定的实际或潜在紧急情况下销售。新冠肺炎大流行已被指定为国家紧急状态。紧急状态宣布后,卫生与公众服务部部长可授权颁发紧急使用授权(EUA),FDA专员可根据法规规定的标准颁发使用特定产品的紧急使用授权(EUA),包括在没有足够、经批准和可用的替代产品的情况下, 发布的产品可能有效地诊断、治疗或预防严重或危及生命的疾病。EUA受附加条件和限制,并且是特定于产品的。 EUA的紧急决定终止时,EUA也将终止。EUA不是获得FDA批准、许可或产品许可的长期替代方案。FDA可以在确定潜在的卫生紧急情况不再存在或需要此类授权的情况下撤销EUA,因此无法预测EUA可以保留多长时间。
审批后规例
如果获得监管部门 批准的产品上市或现有产品的新适应症,赞助商将被要求遵守严格和广泛的审批后监管要求以及
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作为审批流程的一部分,FDA对特定产品施加的任何审批后要求。赞助商除其他事项外,将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题,提供最新的安全性和有效性信息,并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册 其工厂,并接受FDA和某些州机构的定期突击检查,检查是否符合持续的法规要求,包括GMP法规,这些法规对制造商施加了某些程序和文档要求。因此,BLA持有者及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力,以保持符合GMP法规和其他法规要求 。此外,对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施,对已批准产品的其他类型的更改(如增加新的适应症和附加标签声明)也需要FDA的进一步审查和批准。
一旦获得批准,如果没有遵守监管要求和标准,或者产品上市后出现问题,FDA 可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题,包括未预料到的严重程度或频率的不良事件 ,或生产过程中的不良事件,或未能遵守法规要求,可能会导致修订已批准的标签以添加新的安全信息;强制实施上市后研究要求 或临床试验要求以评估新的安全风险;或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外,其他潜在后果包括:
| 限制产品的销售或制造,完全从市场上撤出产品 或产品召回; |
| 罚款、无标题函或警告函,或者暂停批准后的临床试验; |
| 不良宣传; |
| FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请,或暂停或 撤销产品许可证批准; |
| 扣押、扣留产品或者拒绝允许产品进出口的; |
| 禁令、罚款、取缔、返还利润或施加民事或刑事处罚。 |
FDA严格规范上市产品的营销、标签、广告和促销活动。 药品只能按照批准的适应症并按照批准的标签的规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规,被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
孤儿药物名称
美国的孤儿药物名称 旨在鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国,根据法律规定,罕见疾病或病症是指在美国影响少于200,000人或在美国影响超过200,000人的疾病或病症,但无法合理预期开发和提供针对该疾病或病症的产品的成本将从产品在美国的销售中收回。
孤儿药物指定使公司有资格获得某些 财务奖励,包括税收优惠,如果产品获得FDA对其具有孤儿药物指定的适应症的第一次批准,则自产品上市批准之日起七年内享有市场独占权 。被指定为孤儿产品的申请可以在申请批准该产品上市之前的任何时候提出。一旦产品获得FDA孤儿产品开发办公室的孤儿药物指定 ,该产品必须像任何其他产品一样通过审查和审批流程。
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此外,如果赞助商的产品在其他方面与已经 批准的孤儿药物相同,则该产品的赞助商可以申请并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物称号,前提是该产品可以提出合理的假设,即其产品可能在临床上优于第一个产品。 多个赞助商可能会因同一罕见疾病或疾病而获得同一产品的孤儿药物指定,但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。
专营期从FDA批准上市申请之日开始,仅适用于该产品已指定的 指示。FDA可能会批准同一产品的第二次申请用于不同的用途,或者第二次申请该产品的临床高级版本用于相同的用途。但是,FDA不能在市场独占期内批准由另一制造商生产的相同产品的相同适应症,除非它得到赞助商的同意,制造商展示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势,或者 赞助商无法提供足够的数量。
孤立产品指定不会传达任何优势,也不会缩短监管审批流程的 持续时间。
儿科研究与排他性
根据2003年的《儿科研究公平法》,NDA或BLA或其补充物必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性的数据,并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。计划 提交含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药品或生物制品的营销申请的赞助商,也必须在 评估数据之前提交儿科研究计划,且不迟于评估后60个历日提交期末2与FDA会面,或者,如果没有这样的会议,则在启动第三阶段或第二/3阶段研究之前尽可能早地与FDA会面。 开始第三阶段或第二/3阶段研究之前。儿科研究计划必须包含提议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲,包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他 信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息,相互协商,并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时请求修改该计划 。
FDA可以主动或应赞助商的要求,批准推迟提交部分或全部儿科数据,直至批准该产品用于成人,或完全或部分免除儿科数据要求。关于延期请求和延期请求的附加要求和程序 包含在FDASIA中。除非法规另有要求,否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。
儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专有权,如果获得批准,则可在任何现有法规专营权(包括非专利和孤儿专有权)的条款上附加额外六个月的市场保护。如果NDA或BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求,则可以授予这六个月的排他性。数据不需要显示该产品对 被研究的儿科人群有效;相反,如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求,则给予额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在 法定时限内提交给FDA并被FDA接受,则无论产品的法定或监管独家或专利保护期延长六个月。这不是专利期延长,但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。
生物仿制药与参考产品排他性
经《医疗保健和教育和解法案》(或统称ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(ACA)于2010年签署成为法律,其中包括一个名为《生物制品》(Biologics)的副标题
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2009年价格竞争与创新法案,或BPCIA,为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。到目前为止,许多生物仿制药已根据BPCIA获得许可,许多生物仿制药已在欧洲获得批准。
根据BPCIA,生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外,FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内,如果FDA批准竞争产品的完整BLA,且该竞争产品包含赞助商自己的临床前 数据和充分且控制良好的临床试验数据,以证明其产品的安全性、纯度和效力,则另一家公司仍可销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些专有期。在这一点上, 尚不清楚FDA认为可互换的产品实际上是否会很容易被受州药剂法管辖的药店取代。
FDA已经发布了几份指导文件,概述了审查和批准生物仿制药的方法。生物相似性要求 生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异,这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。 互换性要求产品与参比产品生物相似,并且该产品必须证明,在任何给定的患者中,它都可以产生与参比产品相同的临床结果,对于多次给药的产品,生物和参考生物可以在先前给药后交替或交换,而不会增加安全风险或相对于参考生物的独家使用 而降低药效的风险。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性,以及此类产品的制造流程,对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。
BPCIA很复杂,FDA将继续对其进行解释和实施。此外,政府最近的提案寻求缩短12年参考产品专营期。BPCIA的其他方面,其中一些可能会影响BPCIA 排他性条款,也是最近诉讼的主题。因此,BPCIA的最终实施和影响受到很大的不确定性。
美国对组合产品的监管
某些产品可能由通常由不同类型的监管机构监管的组件组成,并且通常由FDA的不同中心 监管。这些产品被称为组合产品。具体地说,根据FDA发布的法规,组合产品可能是:
| 由两个或两个以上受监管的成分组成的产品,这些成分通过物理、化学或其他方式结合在一起,或者混合在一起作为单一实体生产; |
| 两种或两种以上单独的产品,包装在一起或作为一个单元,包括药品和器械产品、器械和生物制品或生物和药品产品; |
| 单独包装的药品、器械或生物制品,根据其研究计划或 拟议的标签,仅用于经批准的单独指定的药品、器械或生物制品,如果两者都需要达到预期的用途、适应症或效果,并且在提议的产品获得批准后,批准产品的 标签需要更改,则该药品、器械或生物制品必须与批准的单独指定的药品、器械或生物制品一起使用。E.g.,以反映预期用途、剂型、强度、给药途径的变化或剂量的重大变化;或 |
| 根据其建议的 标签单独包装的任何研究用药物、装置或生物制品只能与另一种单独指定的研究用药、装置或生物制品一起使用,而这两种药物、装置或生物制品都需要达到预期的用途、适应症或效果。 |
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根据FDCA,FDA负责指定具有主要管辖权的中心,或 牵头中心,对组合产品进行审查。这一确定是基于组合产品的主要作用模式。因此,如果设备-生物组合产品的主要作用模式归因于生物制品,负责生物制品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还设立了联合产品办公室,以解决围绕 联合产品的问题,并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审查员和行业联合产品问题的焦点。它还负责制定指南和法规,以 阐明组合产品的监管规定,并负责指派对管辖权不明确或有争议的组合产品进行主要管辖权审查的FDA中心。
为了在美国境外营销任何产品,公司还必须遵守 其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性方面众多且各不相同的法规要求,其中包括临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得FDA对产品的批准, 申请人都需要获得可比外国监管机构的必要批准,然后才能在这些国家或司法管辖区启动临床试验或营销和销售该产品。
欧盟药品审批的法规和程序
欧盟对医药产品(包括生物医药产品和高级治疗医药产品,简称ATMP)(包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品)的审批程序与美国大致相同。它需要令人满意地完成制药 开发、非临床和临床研究,以确定药品对每个建议适应症的安全性和有效性。此外,申请者还必须证明有能力将产品制造到合适的质量。
临床试验批准
根据目前适用的临床试验指令2001/20/EC和关于GCP的指令2005/28/EC,欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验审批制度。
临床试验必须按照欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)关于GCP的指南进行。欧盟委员会特别注重可追溯性的附加GCP指南适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人未在欧盟内设立,则必须在欧盟内指定一个实体作为其法定代表人。
在此 系统中,赞助商必须获得要进行临床试验的欧盟成员国的国家主管部门的批准,或者如果要在多个成员国进行临床试验,则赞助商必须获得其国家主管部门的批准。此外,赞助商只有在独立的伦理委员会发表了赞成的意见后,才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请必须附有试验方案副本和 具有2001/20/EC号指令和2005/28/EC号指令以及成员国相应国家法律规定的支持信息的研究药品档案,并在适用的指导文件中进一步详细说明。 此外,发起人必须购买临床试验保险单,在大多数欧盟国家,发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供无过错赔偿。 此外,发起人必须购买临床试验保险单,并且在大多数欧盟国家,发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供不存在过错赔偿的支持信息。 此外,发起人必须购买临床试验保险单。
2014年4月,欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号,该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。预计新的临床试验条例最早将于2020年适用。它将彻底改革目前的临床试验审批制度。
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欧盟。具体地说,这项将直接适用于所有成员国的新规定旨在简化和简化欧盟临床试验的审批。 例如,新的临床试验条例规定了简化的申请程序,使用单一切入点并严格限定临床试验申请的评估截止日期。这意味着一个国家当局 带头审查申请,其他国家当局只有有限的参与。临床试验申请中提交的试验方案或其他信息的任何实质性更改必须通知相关主管部门和伦理委员会,或由其批准。
临床试验赞助商必须提前 注册临床试验,并将有关产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验其他方面的信息作为注册的一部分予以公开。临床试验结果 最迟必须在试验结束后12个月内提交主管部门,这些结果中的某些信息(非儿科一期试验除外)将 公之于众。
在医药产品的开发过程中,欧洲药品管理局(EMA)和欧盟内的国家药品监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面,这通常是以科学建议的形式进行的,这是由人用药品委员会(CHMP)的科学建议工作组提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用。EMA提供的建议通常基于质量(化学、制造和控制 测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等方面的问题。对于相关产品未来的任何营销授权申请,建议不具有法律约束力。
营销授权
要在欧盟监管体系下获得产品的营销授权,赞助商必须提交营销授权申请(MAA),该申请由EMA管理的集中程序或欧盟成员国主管部门管理的程序(分散程序、国家程序或互认程序)之一执行。
所有申请程序都需要以通用技术文档或CTD格式提交申请,其中包括提交有关产品制造和质量的详细 信息,以及非临床和临床试验信息。欧盟越来越倾向于提高透明度,虽然生产或质量信息目前通常被保护为机密信息,但EMA和国家监管机构现在有责任在营销授权档案中披露许多非临床和临床信息,包括完整的临床研究报告 ,以回应营销授权获得后的信息自由请求。2014年10月,EMA通过了一项政策,根据该政策,在批准、拒绝或撤回MAA后,临床研究报告将发布在该机构的网站上,但须遵守有限编辑和保护免受不公平商业使用的程序。新的临床试验条例中也包含了类似的要求,目前预计最早将于2020年生效。
营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。关于儿科用药品的(EC) 第1901/2006号条例规定,赞助商在以集中程序获得欧盟营销授权之前,必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的儿科调查计划中包括的所有措施,除非EMA已就 儿科调查计划中包括的一项或多项措施批准了特定产品的豁免、类别豁免或延期。
集中程序规定由欧洲 委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例,对特定产品,包括某些公司生产的药品,必须实行集中管理。
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生物技术产品、指定为孤儿药物的产品、高级治疗药物产品以及用于治疗某些 疾病的新活性物质产品,包括癌症治疗产品。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品,以及具有高度创新性或对患者有利的集中处理的产品,集中处理可能是可选的。
根据集中程序,在EMA设立的CHMP负责 对产品进行评估,以确定其风险/收益概况。在中央程序下,评估MAA的最长时限为210天,不包括申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外信息或书面或口头解释 的时间。在特殊情况下,当从公共卫生的角度来看,一种医药产品具有重大价值时,中国药品监督管理局可以批准加速评估。 由三个累积标准确定:(I)疾病的严重性(E.g(Ii)缺少或缺乏适当的替代治疗方法, 和(Iii)预期有很高的治疗效益。
如果CHMP接受这样的请求,210天的期限将被压缩 至150天,但如果CHMP确定不再适合进行加速评估,它可能会恢复到集中程序的标准期限。
高级治疗委员会(CAT)与CHMP一起负责ATMP的评估。CAT主要负责对ATMP进行科学评估,并就提交MAA的每个ATMP的质量、安全性和有效性起草意见草案。然后,CHMP在考虑到利益和风险之间的平衡后,在给出关于产品授权的最终建议时,会考虑CAT的意见。尽管禁止酷刑委员会的草案意见提交给CHMP进行最终批准,但如果CHMP 提供了详细的科学理由,则CHMP可能会偏离草案意见。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南,并出版了许多指南,包括关于基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些指南( 不具有法律约束力)就EMA将考虑的与ATMP的开发和评估相关的因素提供了额外的指导,除其他外,还包括确定ATMP的特征所需的临床前研究、应在MAA中提交的生产 和控制信息;以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。
欧盟委员会可在特殊情况下授予所谓的营销授权 。此类授权适用于申请人能够证明其在正常使用条件下无法提供有关有效性和安全性的全面数据的产品,因为相关 产品的适应症非常罕见,以至于无法合理地期望申请人提供全面的证据,或者在目前的科学知识状态下,无法提供全面的信息,或者收集此类信息将 违反公认的医学道德原则。因此,特殊情况下的营销授权可能会受到某些特定义务的限制,这些义务可能包括 以下内容:
| 申请人必须在主管当局指定的时间内完成确定的学习计划,其结果构成重新评估收益/风险概况的基础; |
| 有关药品只能根据医疗处方供应,在某些情况下,只能在严格的医疗监督下使用,可能是在医院,如果是放射药物,则由授权人员进行管理;以及 |
| 包装传单和任何医疗信息必须提醒医生注意以下事实: 有关该药品的现有详细信息在某些特定方面尚不充分。 |
在特殊情况下,上市许可须接受年度审查,以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度
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重新评估和负面评估可能会导致营销授权被暂停或吊销。在 特殊情况下续签医药产品的营销授权遵循与正常营销授权相同的规则。五年后,营销授权将在特殊情况下无限期续签,除非EMA基于 正当理由决定再续签一次五年。
欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前,批准所谓的有条件营销授权。如果CHMP发现满足以下所有要求,则可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品)授予此类条件营销授权 :
| 产品的收益-风险平衡为正; |
| 申请人很可能能够提供全面的数据; |
| 未得到满足的医疗需求将得到满足;以及 |
| 由于需要进一步的数据,该医药产品立即上市对公众健康的好处超过了 风险。 |
有条件的营销授权可能包含营销授权持有人必须 履行的具体义务,包括关于完成正在进行的或新的研究以及关于收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年 ,如果风险-收益平衡保持为正,并且在评估是否需要附加或修改条件和/或特定义务后,可以每年续签一次。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。一旦获得有关医药产品的全面数据,营销授权就可以转换为不再受特定义务约束的标准营销授权 。最初,有效期为五年,但可以续签,有效期不受限制。
欧盟药品规则明确允许成员国通过国家立法,禁止或限制销售、供应或使用含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞的任何医药产品,如胚胎干细胞。
授权期和续约期
营销授权原则上有效期为五年,根据EMA或授权成员国主管当局对风险收益余额的重新评估,可在五年后续签。为此, 营销授权持有人必须至少在营销授权失效前六个月,向EMA或主管当局提供有关质量、安全和功效的文件的合并版本,包括自授予营销授权以来引入的所有变化。 营销授权停止生效前至少六个月,营销授权持有人必须向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本,包括自授予营销授权以来引入的所有变更。 一旦续签,上市授权的有效期为无限期,除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续延长一个额外的五年续约期。任何授权未在授权失效后三年内将产品投放欧盟市场(在集中式程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放。
营销授权后的监管要求
批准后,上市授权持有人必须遵守适用于 医药产品的制造、营销、促销和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则,根据这些规则,可以实施授权后研究和额外的 监测义务。上市许可持有人必须建立和维持药物警戒制度,并任命一名个人。
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负责监督该系统的药物警戒合格人员。主要义务包括快速报告疑似严重不良反应,并提交 定期安全更新报告(PSURs)。所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP,该计划描述公司将实施的风险管理系统,并记录预防或最大限度降低与产品相关的风险的措施。 监管部门也可以规定特定的义务,作为批准上市的条件。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监控,更频繁地 提交PSURs,或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用,但需要进行有限的编辑。
此外,授权产品的制造还必须严格遵守EMA的GMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求,这些要求规定了产品制造、加工和包装过程中使用的方法、设施和控制 ,以确保产品的安全性和身份。具体地说,医药产品只能由持有国家主管部门的制造/进口授权的人在欧盟制造或从其他国家进口到欧盟。制造商或进口商必须有一名合格人员负责证明每批产品在欧盟商业分销或临床试验中使用之前,都是按照欧盟良好制造规范标准或GMP生产的。 该产品在欧盟进行商业分销或用于临床试验之前,必须有一名合格的人员负责证明每批产品都是按照欧盟良好制造规范标准或GMP标准生产的。生产设施要接受主管部门的定期检查,以确保符合GMP。
最后,欧盟严格监管授权产品的营销和推广,包括行业赞助的继续医学教育和面向产品处方者和/或普通公众的广告 。原则上,产品的所有广告和促销活动必须与经批准的产品 特性摘要一致,因此禁止所有标签外促销。直接面向消费者欧盟也禁止处方药广告。尽管修订后的2001/83/EC指令规定了医药产品广告和促销的一般要求,但细节受每个成员国的法规管辖,各国可能 有所不同。
人体细胞和组织
用于人类应用但不属于管理医疗产品或医疗器械的规则范围的人体细胞和组织不受上市前审查和批准,也不需要进行广泛的临床前和临床测试。然而,欧盟对人类细胞和组织的捐赠、采购、测试和储存有规定,无论它们是不是ATMP。这些规则还涵盖了非ATMP的人体细胞和组织的加工、保存和分配。从事此类活动的场所必须获得许可证 ,并接受监管部门的检查。此类场所必须实施适当的质量体系并保持适当的记录,以确保细胞和组织可以从捐赠者追溯到接受者,反之亦然。 还要求报告与细胞和组织的质量和安全相关的严重不良事件和反应。国家层面可能会有更详细的规定。
指定的病人用品
欧洲联盟药品规则允许个别成员国允许在没有营销授权的情况下供应医药产品以满足特殊需求,如果产品是根据 根据医疗保健专业人员的规范配制并由个人直接负责的真诚主动订单提供的。在某些国家,这也可能适用于在欧盟以外的国家生产的产品 ,这些产品是为治疗特定的患者或小部分患者而进口的。
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孤儿药物名称和排他性
条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定,产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物,前提是其赞助商能够证明:该产品旨在诊断、预防或治疗(I)在提出申请时影响不超过万分之五的欧盟人口的危及生命或慢性衰弱的疾病,或(Ii)危及生命的疾病。如果没有激励措施,该产品在欧盟的销售不可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的。对于上述任何一种情况,赞助商必须证明没有令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法,即 已在欧盟获得授权,或者,如果存在该方法,则该产品必须与适用于该疾病的产品相比具有显著的益处。
孤儿药物指定提供了许多好处,包括降低费用、监管协助以及申请欧盟集中营销授权的可能性 。孤儿药物的上市授权将导致10年的市场排他期。在此市场独占期内,EMA、欧盟委员会或成员国均不能接受类似医药产品的申请或授予营销授权。?类似医药产品的定义为含有与当前授权的孤儿医药产品中所含的类似活性 物质的医药产品,且用于相同的治疗适应症。然而,如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准,则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至 六年,因为例如,该产品的利润足够高,不足以证明市场独占性是合理的。
欧洲数据收集和数据保护法
我们必须遵守我们所在司法管辖区严格的数据保护和隐私法规,包括一般 数据保护条例(EU)2016/679,或GDPR。GDPR监管我们在欧盟收集和使用与个人有关的个人数据(E.g..、患者)。GDPR对处理此类数据的组织提出了几项要求,包括:遵守核心数据处理原则;遵守各种问责措施;向个人提供有关数据处理活动的更详细信息;建立处理个人 数据的法律基础(包括加强同意要求);维护个人数据的完整性、安全性和保密性;以及报告个人数据泄露事件。GDPR还限制将个人数据转移到欧洲经济区(Br)以外(E.g..,适用于美国和其他被认为在其国内法律中没有提供足够保护的国家)。GDPR可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任, 要求我们建立额外的机制,以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的,并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。如果不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的 要求,可能会导致各种执法措施,包括巨额罚款和其他行政措施。GDPR对违反数据保护规则的行为实施了巨额罚款,增加了监管机构的权力,增强了个人权利,并制定了关于司法补救和集体补救的新规则。我们可能会受到第三方(如患者或 监管机构)的索赔,称我们或我们的员工或独立承包商无意中或以其他方式违反了GDPR和相关数据保护规则。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。无法保证 成功捍卫这些索赔,如果我们不胜诉,我们可能会被要求支付巨额罚款和/或损害赔偿,并可能遭受重大声誉损害。即使我们成功了,诉讼也可能导致巨额成本,并 分散管理层和其他员工的注意力。
欧盟对诊断产品的监管
在欧盟,体外培养诊断产品被规定为体外培养诊断医疗设备,或IVD。静脉注射用药的营销必须遵守“体外诊断医疗器械指令”(External Diagnostic Medical Devices Directive)。
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98/79/EC(IVD指令)。只有在符合某些基本要求并带有CE标志的情况下,IVD才能在欧盟内投放市场。最基本和最基本的要求是,IVD的设计和制造方式必须不会损害患者的临床条件或安全,或使用者和其他人的安全和健康。此外,IVD必须 达到制造商规定的性能,并以合适的方式设计和制造。
制造商必须 通过符合性评估程序证明其IVD符合相关的基本要求。评估的性质取决于设备的分类。对于旨在确定特定条件或 检测特定疾病的静脉注射用药,合格评定程序涉及通知机构。被通知的机构通常是私人实体,并得到政府当局的授权或许可进行此类评估。符合性评估程序 要求评估现有的临床证据、产品的文献数据以及与已上市的类似产品相关的上市后经验。通知机构也可以审查制造商的质量体系。如果 确认产品符合相关的基本要求,通知机构将签发合格证书,制造商将以此作为其自身符合性声明和CE标志应用的基础。对于所有其他IVD, 制造商在应用CE标志之前执行自己的符合性评估程序并自我声明符合性。CE标志的应用允许IVD在欧盟全面商业化。制造商或 制造商(如果制造商位于欧盟以外)在欧盟的授权代表也必须向其所在的欧盟成员国的主管当局注册。
2017年5月,欧盟通过了新的体外诊断医疗器械条例(EU)2017/746,或IVD条例,将 从2022年5月26日起适用于欧盟。IVD条例“并未规定一个全新的系统,但除其他事项外,明确设想对IVD进行更严格的控制,包括通知机构参与对更多类别的IVD的符合性评估,以及提高对IVD临床数据的期望。IVD法规还设想加强对通知机构及其标准的控制、提高透明度、更严格的设备警戒要求 以及澄清临床调查规则。根据过渡性条款,根据IVD指令在2022年5月26日之前颁发的已通知机构证书的IVD可以继续投放市场,以获得证书的剩余有效期,最迟可持续到2024年5月27日。在任何适用的过渡期届满后,只有根据IVD条例获得CE标志的静脉注射用药才能投放到欧盟市场。
承保范围、定价和报销
对于我们可能获得监管部门 批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。即使我们的候选产品获准上市,这些候选产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人,包括美国的政府医疗计划(如Medicare和Medicaid)、商业健康保险公司和管理型医疗保健组织为这些候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度,这将在一定程度上取决于第三方付款人,包括美国的政府医疗计划(如Medicare和 Medicaid)、商业健康保险公司和管理型医疗机构。在美国、欧盟成员国和其他 国家/地区的市场上,根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供商通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关医疗费用。欧盟的报销规则和级别 不统一,因此各成员国的报销规则和级别各不相同。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选产品,除非提供保险并且报销足以支付此类候选产品成本的很大一部分 。确定付款人是否为产品提供保险的过程可能与设置价格或报销费率的过程不同,一旦 保险获得批准,付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战价格,审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益,并实施控制以管理成本。
为了确保任何可能获准销售的产品的承保范围和报销范围,公司可能需要进行昂贵的 药物经济学研究,以证明医疗必要性和成本-
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产品的有效性,这些研究的费用将是获得FDA或其他类似市场批准所需的费用之外的费用。即使在进行了药物经济学研究 之后,候选产品也可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品,可能会在 获得批准后减少医生对此类候选产品的使用率,并对我们的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外,付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。以 为例,付款人可能要求患者自付的费用高得令人无法接受。此外,一个付款人决定为产品提供保险并不能保证此类保险将继续,或者 其他付款人也将为该产品提供保险和报销,而且不同付款人的保险和报销水平可能会有很大差异。第三方报销和覆盖范围可能不足以使我们 保持足够的价格水平来实现产品开发投资的适当回报。新批准的孤儿疾病产品的保险覆盖范围和报销状态尤其不确定,如果不能 为任何此类候选产品获得或保持足够的承保范围和报销,可能会限制公司的创收能力。
控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府以及法定医疗保险基金等其他第三方付款人 的优先事项,药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣,包括价格控制、限制 报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施,以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策,可能会进一步限制 公司销售任何经批准的产品的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使公司 或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态,未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率或终止承保。
在美国以外,我们将面临挑战,以确保我们 开发的任何候选产品都能获得足够的承保范围和付款。处方药的定价在许多国家都受到政府的管制,特别是包括欧盟成员国。与政府当局或其他第三方付款人(如法定健康保险基金)进行的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围,并可能要求我们进行临床试验,将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较 。进行这样的临床试验可能代价高昂,并导致我们商业化努力的延迟。
在欧盟,各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家/地区规定,只有在商定报销价格之后,才能 销售产品。有些国家可能需要完成额外的研究,将特定候选产品的成本效益与当前可用的疗法进行比较(所谓的健康 技术评估),以便获得报销或定价批准。此外,欧盟成员国可以限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围,并控制供人使用的医药产品的价格 。成员国可以批准产品的具体价格,也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国 允许公司自行确定产品价格,但监控处方数量并向医生发布限制处方的指导。最近,欧盟许多国家都提高了药品折扣要求 ,随着各国试图管理医疗支出,这些努力可能会继续下去,特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上,尤其是处方药的医疗成本下行压力很大。因此,对新产品进入市场设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会 使定价谈判进一步复杂化,在获得报销后,定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考价格和平行贸易(在低价和
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高价成员国)可以进一步降价。特殊定价和报销规则可能适用于孤儿药品。与任何产品一样,将孤儿药物纳入报销系统往往侧重于 患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济效益。接受任何医药产品的报销可能会伴随着成本、使用以及通常的数量限制,这些限制也可能因国家而异 。此外,可能适用基于结果的报销规则。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区,如果在这些国家/地区获得批准,将允许对我们的任何产品进行优惠的报销和定价 安排。
医疗保健法律法规
医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和开具已获得市场批准的药品的处方中扮演主要角色。我们目前和未来与提供者、研究人员、顾问、第三方付款人和客户之间的安排受到广泛适用的联邦和州欺诈和滥用、反回扣、虚假声明、透明度 和患者隐私法律法规以及其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗法律法规的约束。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括但不限于以下内容:
| 美国联邦反回扣法规,除其他事项外,禁止个人和实体在知情的情况下 故意以现金或实物形式直接或间接地索要、接受、提供或支付报酬,以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务,而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解法规或有违反法规的特定 意图即可实施违规。此外,政府可以断言,包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔,对于 民事虚假索赔法而言,构成虚假或欺诈性索赔; |
| 联邦民事和刑事虚假申报法,包括民事虚假申报法和民事货币惩罚法律,禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔,或故意制造、使用或 导致做出或使用虚假记录或声明以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务; |
| HIPAA制定了额外的联邦刑法,禁止在知情和故意的情况下 执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划或做出与医疗保健事项相关的虚假陈述的计划。与联邦反回扣法规类似,个人或实体不需要实际了解该法规或具有违反该法规的具体意图即可实施违规; |
| 经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》修订的HIPAA及其各自的实施条例,包括2013年1月发布的最终综合规则,该规则规定了在未经受法律约束的实体(如医疗保健提供者、医疗计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴)适当授权的情况下,保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的义务,包括强制性合同条款; |
| ACA下的联邦透明度要求称为联邦医生支付阳光法案, 要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与该实体向医生和教学医院进行的付款和其他价值转移有关的信息,以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益; |
| 联邦消费者保护和不正当竞争法,广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动; |
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| 联邦政府价格报告法,要求我们计算并向 政府计划报告复杂的定价指标,并可用于计算市场产品的报销和/或折扣; |
| “反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act),这是一部美国法律,规定了与外国政府官员(例如,可能包括某些医疗专业人员)之间的某些财务关系; |
| 国家反贿赂法律和管理与欧盟成员国医疗保健专业人员互动的法律 ; |
| 英国“2010年反贿赂法案”;以及 |
| 类似的州和外国法律法规,例如州反回扣和虚假索赔法律, 可能适用于由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务。 |
一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的 相关合规指南,此外还要求制药商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出和定价有关的信息 。在某些情况下,州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全,其中许多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不会被HIPAA抢先,从而使合规工作复杂化 。
这些法律的范围和执行都是不确定的,在当前医疗改革的环境下会迅速变化,特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查,这 导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。
违反这些法律可能 使我们受到刑事、民事和行政制裁,包括罚款、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁和被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外, 如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束,以解决有关不遵守这些法律的指控、声誉损害,并且我们 可能被要求缩减或重组我们的业务,那么我们将面临额外的报告要求和监督。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律,他们可能会受到类似的 行动、处罚和制裁。确保业务安排符合适用的医疗法律,以及应对政府当局可能进行的调查,可能会耗费时间和资源,并可能分散公司 对业务的注意力。此外,我们预计将继续有联邦和州法律法规提出并实施,这可能会影响我们未来的运营和业务。
当前和未来的医疗改革立法
在美国和其他司法管辖区,有关 医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化,这些变化可能会阻止或推迟我们的研究药物的上市审批,限制或规范审批后的活动,并影响我们有利可图地销售我们获得 上市批准的任何研究药物的能力。我们预计,当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准,并对我们或任何 合作者可能获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。
例如,ACA包含的条款使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争,并可能通过增加医疗补助计划报销药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的护理计划、强制性的
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某些联邦医疗保险D部分受益人的折扣,以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算的年费。对于当前的总统政府和国会,可能会有额外的行政或立法变化,包括修改、废除或取代ACA的全部或某些条款,这可能会影响药品和生物制品的报销。2017年1月20日,签署了一项行政命令,指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。2017年10月13日,签署了一项行政命令,终止根据ACA向保险公司报销的 费用分摊补贴。几个州总检察长提起诉讼,要求阻止政府终止补贴,但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官驳回。 此外,CMS最近提出的法规将给予各州在个人和小团体市场为保险公司设定基准方面更大的灵活性,这可能会放松ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利 。此外,国会两院今年都提出了多项法案,旨在废除或废除并取代ACA的部分内容。虽然国会还没有通过废除法案, TCJA包括一项条款,该条款废除了ACA对未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险(通常称为个人强制医保)的某些个人实施的基于税收的分担责任支付。国会可能会考虑其他立法来废除和取代ACA的内容。有关ACA的诉讼和立法可能会继续,结果不可预测和不确定。
此外,自ACA颁布以来,美国还提出并通过了其他联邦医疗改革措施:
| 2011年的预算控制法案(Budget Control Act)等,为国会削减开支创造了措施。赤字削减联合 特别委员会的任务是建议2013至2021年至少1.2万亿美元的赤字削减目标,但该委员会无法达到所需的目标,因此触发了立法对多个政府项目的自动削减 。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总金额最高减少2%,自2013年4月起生效,除非采取额外的国会 行动,否则将一直有效到2025年。 |
| 2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付, 将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。 |
| 2012年的中产阶级减税和创造就业法案要求CMS在2013年将联邦医疗保险临床 实验室费用时间表降低2%,这是2014年及以后几年的基础。此外,自2014年1月1日起,CMS还开始捆绑在患者在医院门诊接受 服务时订购的某些实验室测试的医疗保险付款。 |
此外,政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查,这导致了最近的几次国会调查和拟议的法案,这些法案旨在提高产品定价的透明度,审查 定价与制造商患者计划之间的关系,并改革产品的政府计划报销方法。此外,联邦政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣,包括价格控制、限制报销和要求用仿制药替代品牌处方药,以限制政府支付的医疗成本的增长。例如,联邦 政府已通过立法,要求制药商向某些实体和政府付款人提供回扣和折扣,以参与联邦医疗保健计划。美国各个州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面也越来越积极,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露和透明度措施的限制 ,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
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美国的包装和分销
如果我们的产品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户,则适用额外的法律 和要求。产品必须符合美国“防止毒物包装法”中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。
医药产品的分销受到额外要求和 法规的约束,包括旨在防止未经授权销售医药产品的广泛记录保存、许可、储存和安全要求。
如果不遵守这些法律或法规要求中的任何一项,公司将面临可能的法律或法规行动。根据具体情况,未能满足适用的法规要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准,或拒绝允许公司签订供应合同,包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的行为,即使我们成功地防御了 ,也可能导致我们招致巨额法律费用,并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的 业务产生重大影响。
法规、法规的更改或对现有法规的解释可能会影响我们未来的业务,例如,要求(I)更改我们的制造安排,(Ii)添加或修改产品标签,(Iii)召回或停产我们的产品,或(Iv)额外的记录保存要求 。如果有任何这样的改变,可能会对我们的业务运营产生不利影响。
其他美国环境、健康和安全法律法规
我们可能受到众多环境、健康和安全法律法规的约束,包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。有时和将来,我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料,包括 化学品和生物材料,还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处理这些材料和废品的合同,我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险 。如果因使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害,我们可能要对由此造成的任何损害负责,并且任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能 招致与不遵守此类法律法规的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。
我们 维护员工补偿雇主责任保险,以支付我们因员工受伤而可能产生的成本和费用,但该保险可能不足以承担潜在责任。
此外,为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规,我们可能会产生巨额成本。 当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外,不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
第十六条。知识产权
A.引言
我们 奉行分层知识产权战略,以保护我们的各种技术平台及其在癌症和其他严重疾病治疗中的应用。我们知识产权战略的一个重点是
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为我们目前正在开发的平台和候选产品提供保护。我们还对可能用于未来开发计划 和/或我们的合作者可能感兴趣或可能在该领域证明有价值的资产进行知识产权保护。
专利申请对我们的技术 平台和我们的候选产品的各个方面提出了要求。我们还酌情寻求其他形式的保护,包括商标和商业秘密保护。我们的许多知识产权资产都是由我们单独开发和拥有的 ,有些是通过合作开发并共同拥有的,有些是通过收购和/或从第三方获得许可的。我们预计,我们将继续提交更多专利申请,并将 继续寻求获得和许可更多知识产权资产、技术、平台或候选产品的机会,随着事态的发展或确定。
无论如何,鉴于我们候选产品的开发还处于早期阶段,我们不能确定我们追求或获得的任何专利申请或其他 知识产权是否会为最终可能商业化的候选产品提供保护。我们最先进的候选产品目前正在进行临床测试,不确定 它们是否会成功,也不确定成功商业化可能不需要重大修改或调整。
我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护;保护和执行我们的专利和其他知识产权;保护我们的商业秘密的机密性;以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方的有效和可强制执行的专利和其他知识产权的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效且可强制执行的专利、商业秘密或其他知识产权 享有的权利的程度。就我们拥有的和许可的知识产权而言,我们不能确定是否会就我们、我们的共同所有人或我们的许可人未来可能提交的任何拥有或许可的未决专利申请或任何 专利申请颁发专利,我们也不能确保我们的任何拥有或许可的专利或将来可能向我们或我们的 许可人颁发的任何专利在保护我们最终试图商业化的任何产品或制造或使用此类产品的任何方法方面是否具有商业用途,我们也不能确定我们的任何拥有或许可的专利是否会在保护我们最终试图商业化的任何产品或任何制造或使用此类专利的方法方面发挥商业作用,我们也不能确定我们的任何拥有或许可的专利或将来可能向我们或我们的许可人颁发的任何专利是否在商业上有用此外,我们可能无法对我们的某些候选产品 以及某些适应症获得专利保护。有关与我们知识产权相关的风险的更全面描述,请参阅我们在此引用的Form 20-F年度报告中的风险因素和与我们知识产权相关的风险。
截至2020年1月15日,我们总拥有和 许可内的专利组合包括200多个专利系列,每个系列至少包括一个在美国或欧洲的申请,其中几个正在多个司法管辖区等待或授予 专利。专利系列包括至少100个由BioNTech独资或共同拥有的专利系列,包括我们通过从MabVax治疗控股公司收购抗体资产和基础设施而获得的某些系列,以及通过我们收购Lipoalyx GmbH和Neon治疗公司而获得的知识产权资产,以及我们从第三方获得许可的其余专利系列。
已颁发专利的所有者(或可能是其被许可人)有权在专利颁发所在的司法管辖区内,在指定的一段时间(专利的术语)内,排除他人制造、使用或销售专利中要求的产品(专利的术语?在美国和许多其他国家/地区,专利的推定期限为自其 有效申请日(即专利主张优先的最早非临时申请日)起20年。但是,包括美国在内的许多司法管辖区要求定期支付 维护费,以使专利在完整的20年期限内保持有效。美国也有条款规定,如果其权利要求与同一方拥有的另一项专利期较短的 专利过于相似,则需要缩短专利期。美国和某些其他司法管辖区也有条款允许延长要求药物或药物产品或其批准用途的专利的专利期,如果
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专利是在临床试验完成并满足某些其他要求之前颁发的。在美国,这样的延长被称为专利期延长(PTE), 期限限制为不超过五年,或者包括PTE在内的总专利期不能超过监管批准之日后的14年;每个产品批准只能延长一项专利。美国还提供一种不同的 形式的专利期限延长,称为专利期限调整(PTA),即如果美国专利商标局(USPTO)在审查过程中造成延迟,特定专利的期限将自动延长到20年后;但是,潜在可用的PTA会因专利申请人造成的任何延迟而减少。
下面,我们汇总了我们当前专利组合的轮廓,因为它与相关技术的不同方面有关, 包括注明与这些方面相关的组合中包括的申请的所有权和20年期条款。特别是考虑到我们的商用前状态 开发,我们不能确定我们的产品组合中的任何专利申请是否会为我们最终尝试商业化的任何产品提供有意义的保护。
B.专利组合
我们最先进的程序的专利组合汇总如下。专利诉讼是一个漫长的过程,在此过程中, 最初由美国专利商标局及其国外同等机构提交审查的权利要求的范围可以在发布时显著缩小(如果它们真的发布了的话)。我们预计下面提到的一些未决专利 申请可能会出现这种情况。
1.信使核糖核酸(MRNA)
我们的信使核糖核酸治疗平台和候选产品的专利组合包括针对治疗性信使核糖核酸 结构特征的专利申请,其中一些已包括在当前的候选开发中。我们的专利组合还包括针对mRNA制剂的专利申请,包括目前在我们的FixVac和iNeST平台上使用的Lipoplex配方 和目前在我们的RiboMab和RiboCytokine平台上使用的脂质纳米颗粒,以及针对mRNA制造和mRNA疗法使用的专利申请。我们在下面提供有关针对这些功能的专利申请的更多详细信息 。
MRNA结构
我们的专利组合包括针对mRNA结构的各种特征的专利申请,例如,这可能有助于提高 免疫原性(E.g..、抗原呈递)、翻译效率和/或包括它们的mRNA构建体的稳定性。例如,这些特征包括抗原-MHC融合、5个帽结构、3个UTR结构、Polya尾巴和尿嘧啶含量降低的mRNA。美国和各个外国司法管辖区已经提交了针对这些特征中的每一个的文件,或者共同提交的mRNA结构文件。有些 此类mRNA结构文件由BioNTech SE或BioNTech RNA独资拥有,在本节中统称为BioNTech,有些由BioNTech和一个或多个第三方联合拥有,有些由BioNTech许可方(如路易斯安那州立大学或路易斯安那州立大学)拥有,与路易斯安那州立大学(LSU)的适用协议条款在下文中进一步汇总。
MRNA制剂
我们的专利 组合包括针对mRNA交付的各种配方的专利申请,其中一些用于当前的开发候选产品。例如,我们的产品组合包括针对Lipoplex配方的专利申请,如果发布,期限为20年,直到2038年,或者共同提交mRNA Lipoplex申请,尽管这些申请目前都不是已颁发的专利。此类mRNA脂质体文件由BioNTech RNA独家拥有。
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此外,我们的投资组合还包括针对脂质 纳米粒子和复合技术的美国和外国专利申请,这些专利由BioNTech RNA和Tron共同拥有,或共同提交给mRNA脂质纳米颗粒/复合技术。已发布的mRNA脂质纳米颗粒/多维复合体文件具有,如果发行,待定的mRNA Lipid纳米颗粒/多维复合体文件的期限将为20年,延长至本世纪30年代中期至后期。一些这样的mRNA脂质纳米颗粒/多聚体申请在某些外国司法管辖区获得批准,但目前不包括任何美国颁发的专利。与TRON共同拥有此类专利申请的条款概述如下。 in-License。 in-License。
MRNA制造
如下所述,我们将商业秘密保护用于我们的mRNA制造技术的许多方面,包括目前用于生产我们的某些候选开发产品的 。此外,我们的专利组合包括与mRNA制造相关的某些专利申请,或统称为mRNA制造申请,我们认为这些专利申请可能提供商业价值 以保护候选产品和/或支持合作或其他许可安排。例如,我们的信使核糖核酸制造申请包括与信使核糖核酸纯化和生产的某些方面相关的美国和外国专利申请。这些 mRNA制造申请要么由BioNTech RNA独资拥有,要么由BioNTech RNA和TRON共同拥有,如果发布,期限将延长至本世纪30年代中后期,尽管目前没有一项申请是已颁发的专利。
候选mRNA产物
我们最先进的mRNA候选产品开发项目在肿瘤学领域,涉及多个平台。我们正在研发的产品还包括用于治疗某些传染病的候选mRNA 产品和用于某些罕见疾病的蛋白质替代疗法的候选mRNA产品。
肿瘤mRNA候选产物
我们目前的临床项目都是肿瘤学。最先进的包括与我们的合作者Genentech共同开发的iNeST免疫治疗候选产品。我们还有处于第一阶段临床试验的FixVac候选产品,并且已经启动了我们通过与赛诺菲合作开发的基于mRNA的肿瘤内免疫疗法的第一阶段临床试验。
固定Vac
我们的FixVac候选产品具有许多与我们的iNeST候选产品相同的结构元素。因此,上面讨论的与我们的iNeST候选产品相关的部分或全部mRNA 结构文件也与我们的FixVac候选产品相关。这些专利文件或FixVac平台文件包括与抗原-MHC融合相关的mRNA结构文件、特定的5个顶盖结构、3个包含特定序列元素的UTR结构以及由BioNTech或BioNTech的许可方独家或共同拥有的中断Polya尾巴。 这些专利申请或FixVac平台申请包括与抗原-MHC融合相关的mRNA结构文件、特定的5个帽结构、3个包含特定序列元素的UTR结构和中断的Polya尾巴。已发布的FixVac平台申报文件,以及待定的FixVac平台申报文件,如果发布,有效期为20年,延长至2020年代中期至2020年代中期。虽然我们已经申请或获得了涵盖FixVac候选产品组件、与制造相关的方法和/或配方的专利保护,但我们目前没有对我们的FixVac候选产品中使用的整体结构的自有或 授权授权专利提出任何要求。
我们的专利组合还包括与我们的FixVac和iNeST候选产品组合使用相关的美国和外国专利申请。 此类已发布的专利申请(如果已发布)的有效期为20年,直至2033年,由BioNTech RNA和TRON共同拥有。
我们目前针对FixVac候选产品的第一阶段临床试验正在研究这些候选产品,用于治疗晚期黑色素瘤、头颈部癌症、乳腺癌(特别是三重阴性乳腺癌)、
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前列腺癌和卵巢癌。虽然我们目前在拥有或授权的专利中没有任何涉及在这些临床试验的适应症中使用我们的 FixVac候选产品的权利要求,但某些FixVac平台备案文件中包含对每个适应症的治疗的具体引用。此外,我们与FixVac候选产品相关的专利组合 还包括与使用特定肿瘤抗原治疗第一阶段临床试验中的三阴性乳腺癌相关的美国和外国专利申请,或三阴性乳腺癌FixVAC申请。已发布的三重 负面乳腺癌修复Vac申请已经和即将发布的三重负面乳腺癌修复Vac申请如果发布,期限为20年,延长至本世纪30年代初至中期,由BioNTech SE和TRON共同拥有。 BioNTech SE和TRON共同拥有的三份负面乳腺癌修复Vac文件,如果发布,期限将为20年前至本世纪30年代中期,由BioNTech SE和TRON共同拥有。
INeST
我们与iNeST候选产品相关的专利申请包括与增加抗原 呈递功能相关的mRNA结构申请(E.g..、抗原-MHC融合)以及用于提高mRNA构建体的翻译效率和/或稳定性的特征(例如:, 某些5个帽子结构,3个包含特定序列元件的UTR 结构,以及特定长度的Polya尾巴或中断的Polya尾巴);与负电荷脂复合物有关的mRNA脂质体文件(E.g..,用于脾靶向);以及mRNA制造 文件,或统称为iNeST mRNA平台文件。虽然我们已经申请或获得了涵盖iNeST候选产品组件、与制造相关的方法和/或配方的专利保护,但我们目前在 我们拥有或授权的专利中没有任何权利要求涵盖我们的iNeST候选产品中使用的整体结构。
我们的专利组合还包括针对在患者样本中识别新抗原和/或 预测将在iNeST免疫疗法产品中呈免疫反应的新抗原的美国和外国申请,或统称为新抗原申请。某些已发布的新抗原申请,以及某些未决的新抗原申请,如果发布,期限将延长至本世纪30年代,尽管没有一项是美国颁发的专利。许多新抗原档案由BioNTech RNA独资拥有,或由BioNTech RNA和TRON共同拥有;我们对Neon 的收购增加了各种新抗原档案,包括BioNTech美国拥有的和许可内的档案。BioNTech RNA和TRON共同拥有颁发的EP专利号2714071,其权利要求列举了与新抗原选择相关的步骤,最近遭到多个第三方的反对;相关美国案件的权利要求最近已被允许。如果我们在这些反对意见中失败,我们的iNeST 候选产品的专利申请可能会缩小,或者根本不会颁发专利。有关这些风险的更全面的 描述,请参阅我们以引用方式并入本文的Form 20-F年度报告中与我们知识产权相关的风险。
我们目前正在研究我们的iNeST产品候选产品,用于治疗转移性黑色素瘤的第二阶段临床试验 ,以及用于治疗各种实体肿瘤的第一阶段临床试验。某些iNeST mRNA平台文件和新抗原文件涵盖了这些适应症的治疗。但是,我们目前在 我们拥有或授权的专利中没有任何针对在这些临床试验的适应症中使用iNeST候选产品的权利要求。
瘤内免疫治疗
某些mRNA结构文件(包括一些与iNeST和/或FixVac候选产品相关的文件,如上所述)也针对我们的肿瘤内免疫疗法的一个或多个特征,包括我们通过与赛诺菲的合作开发的最先进的肿瘤内免疫疗法,该疗法最近进入了第一阶段临床试验。例如,与包含特定序列元件的3个UTR结构、中断的Polya尾部结构和尿嘧啶含量降低的mRNAs相关的mRNA结构文件,如上所述,由BioNTech独家或共同拥有,如果 发布,期限将延长至本世纪30年代中期,为我们目前的肿瘤内免疫治疗开发候选对象提供保护。但是,这些申请 目前不包括任何已颁发的专利。
我们还获得了与肿瘤内免疫疗法相关的mRNA结构的某些特征相关技术的第三方许可。其中包括两个非排他性的再许可--其中一个来自
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mRNA RiboTreeutics,Inc.或MRT,以及一个来自其附属公司CellScript,LLC的许可证(这些许可证加在一起,称为MRT-CellScript子许可证)。MRT-CellScript分许可允许我们使用、制造和/或销售由宾夕法尼亚大学受托人拥有的美国和欧洲专利局专利申请或宾夕法尼亚大学修改的RNA专利权所涵盖的核苷修饰的mRNA产品,这些分许可将在下面的第3部分中进一步概述。
此外,我们的合作还产生了某些专利申请,涉及的组合物包括编码用于治疗实体肿瘤的特定细胞因子 的mRNA,或mRNA细胞因子申请。这类信使核糖核酸(MRNA)细胞因子申报文件如果发布,期限将延长至2038年,期限为20年。但是,这些申请目前不包括任何 颁发的专利。
核抗体与核细胞因子
我们拥有或授权许多针对我们的RiboMab和RiboCytokine项目的专利申请。许多是我们独资拥有的,有些是共同拥有的 ,还有一些是被收购或许可的。
与我们的RiboMab和RiboCytokine计划相关的专利申请包括与我们的iNeST和/或FixVac候选产品相关的某些mRNA 结构申请,具体涉及包含特定序列元件的3个UTR结构、中断的Polya尾部结构和尿嘧啶含量降低的mRNA;mRNA Lipid纳米颗粒/Polyplex申请;以及MRT-CellScript分许可下与核苷修饰mRNA相关的专利申请。
我们最近还从MabVax治疗公司或MabVax申请文件中获得了与各种抗体相关的专利资产,包括针对唾液酸路易斯A和神经节苷脂GD2的某些抗体,以及编码它们的核酸。已发布的MabVax申请文件,如果已发布,则待定的MabVax申请文件的期限为20年, 将延长至本世纪30年代中期。
传染病
正如在其他地方讨论的那样,我们已经与包括辉瑞、宾夕法尼亚大学和复星制药在内的第三方合作,开发传染病基因疫苗,包括新冠肺炎基因疫苗。
可能对我们的 传染病mRNA疫苗有用的某些专利申请包括某些mRNA结构申请和mRNA脂质纳米颗粒/多聚体申请,以及MRT-CellScript分许可下的某些专利申请,其中包括针对 核苷酸修饰的mRNA的专利申请。与自我放大RNA的某些特征相关的某些专利申请也可能是相关的,包括由BioNTech RNA和Tron共同拥有的申请;此类申请在本文中统称为自我放大RNA申请。这种自我放大的RNA申报文件如果发布,期限将为20年,一直延伸到本世纪30年代末。这些自我放大的RNA申请目前至少包括一项在欧洲授予的专利。
我们还获得了与某些脂质和/或脂质纳米颗粒相关的技术许可,这些技术和制剂可能对某些 传染病基因疫苗有用,包括新冠肺炎基因疫苗。
罕见疾病
我们正在通过与Genevant的合作,为几种罕见疾病适应症开发基于mRNA的蛋白质替代疗法。
MRT-CellScript再许可下的某些mRNA结构申请(包括与iNeST和/或FixVac候选产品相关的部分,如上所述)和 专利申请包括针对核苷修饰的mRNA的专利申请,还为基于mRNA的蛋白质替代候选产品的一个或多个特征提供保护。例如,mRNA Structure 申请包括指向以下项目的专利申请
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3包含特定序列元件、中断的聚A尾部结构和尿嘧啶含量降低的mRNAs的3个UTR结构,如上所述,这些结构由BioNTech独家或共同拥有 ,如果发布,期限将延长至本世纪30年代中期。然而,这些申请目前不包括任何已颁发的专利。
我们与罕见病项目相关的专利组合还包括我们从Genevant获得许可的某些专利申请,或Genevant申请。具体地说,Genevant申报文件由作为Genevant附属公司的Arbutus Biophma公司所有,主要涉及在这些计划中可能有用的脂质或非脂质体制剂 ,主要在美国和欧洲备案,已发布的Genevant申报文件和尚未发布的Genevant申报文件的有效期为20年期中期至 2020年代中期。
2.细胞疗法
工程细胞疗法
我们设计的细胞治疗产品类别采用嵌合抗原受体,或CAR-、T细胞或个性化T细胞受体用于肿瘤治疗。我们与这些平台和产品相关的专利申请或CAR-T/TCR申请通常由BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH或BioNTech C>和Tron共同拥有。例如,CAR-T/TCR申请包括针对各种CAR-T格式和通过核酸疫苗增强CAR-T细胞的方法的专利申请,以及针对识别和/或制造个性化T细胞受体的过程的专利申请。CAR-T/TCR专利申请如果发布,将有 20年的期限,将延长到本世纪30年代中后期。然而,这些申请目前不包括任何已颁发的专利。
某些CAR-T计划涉及针对Claudin家族不同成员的CAR-T细胞候选产品 。我们的专利组合包括与我们的Claudin专用CAR-T细胞候选产品特别相关的某些专利申请,由BioNTech C>、TRON和Ganymed共同拥有,或Claudin专用CAR-T细胞申请。已发布的克劳丁特定CAR-T细胞文件,以及即将发布的克劳丁特定CAR-T细胞文件,如果发布,期限将为20年,延长至本世纪30年代中期。但是,这些申请目前不包括 任何美国颁发的专利。我们与TRON和Ganymed共同拥有此类专利申请的条款概述如下:in-License(许可内许可)。
活化的T细胞
我们对Neon的收购包括使用外周血单个核细胞(PBMC)的技术。E.g..、从患者的分离材料中收集)作为诱导和/或扩展的起始材料离体针对与治疗相关的新抗原的功能性T细胞。
霓虹灯 NEO-PTC-01该计划(现在称为BNT221)是一种个性化的过继T细胞疗法,它使用从单个患者的PBMC扩增的多个T细胞群体,这些T细胞群体共同靶向该患者肿瘤表达的一组新抗原。
与BNT221相关的专利申请, 这里称为T细胞诱导/扩展申请,通常由BioNTech US独资拥有,或由BioNTech US和荷兰癌症研究所(NKI)共同拥有。例如,T细胞 诱导/扩增申请包括针对治疗性T细胞组合物和方法的专利申请离体抗原特异性T细胞的诱导和/或扩增,例如,使用特定表型的T细胞进行 诱导/扩增。T细胞诱导/扩展文件如果发布,期限将为20年,从本世纪30年代末到本世纪40年代初。这些申请目前不包括任何已颁发的专利。 与NKI的某些此类专利申请的共同所有权条款汇总在下面的许可中。
某些新抗原申请也可能与BNT221有关。
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3.抗体
我们的抗体产品类别具有用于肿瘤治疗的双特异性检查点免疫调节剂,它是通过与Genmab合作 开发的。我们开发的候选抗体包括双特异性抗体,可在与PD-L1或CD-40同时结合时激活4-1BB。我们的专利组合包括与我们和Genmab共同拥有的此类双功能抗体或双功能检查点调节器申请相关的某些专利申请。 此类双功能检查点调节器申请如果发布,有效期将延长至本世纪30年代末,目前不包括任何已发布的专利。
4.小分子免疫调节剂
我们的小分子疗法产品类别以肿瘤学治疗为特色,使用可通过TLR7激动剂激活免疫系统的候选小分子产品。我们的专利组合包括与这些TLR7激动剂或TLR7激动剂相关的专利申请。某些TLR7 Agonist文件针对的是取代的咪唑喹啉类药物,如果发布,期限将延长至本世纪30年代末。然而,这些申请目前不包括任何已颁发的专利。
C.授权内
我们的一些知识产权资产是通过收购和/或内部许可获得的。
我们一直奉行识别和授权第三方专利的战略,我们认为这些专利与我们自己的知识产权组合是 互补的,或者在其他方面与我们的知识产权组合有协同作用。我们已经与宾夕法尼亚州立大学、Tron、路易斯安那州立大学和MRT-CellScript签订了实质性知识产权许可或选择权安排。
这些安排的关键条款概述如下。
宾夕法尼亚协议
2018年10月,BioNTech RNA与宾夕法尼亚大学的受托人签订了一项合作和许可协议,内容涉及某些mRNA疫苗和mRNA诊断技术的开发和商业化,用于传染病的诊断、检测、评估、预防和治疗。我们把这个协议称为宾夕法尼亚协议。
根据宾夕法尼亚协议, BioNTech RNA和宾夕法尼亚大学同意在研究和开发活动方面进行合作,并有义务使用商业上合理的努力来开发产品,这些产品使用针对传染病领域的10种疾病的一种或多种免疫原编码的配方mRNA(各一种宾夕法尼亚产品)。宾夕法尼亚州立大学负责在IND研究完成之前的所有研发工作以及IND支持 临床前工作,BioNTech RNA负责制造mRNA数量以支持临床前研究和IND支持研究。如果根据研究计划开发的宾夕法尼亚大学产品达到了指定适应症的 某些验收标准,BioNTech RNA有权根据宾夕法尼亚大学的专利权获得全球独家许可(以及根据宾夕法尼亚大学的 技术诀窍和材料获得非独家许可),以研究、开发、制造、使用或商业化该适应症的宾夕法尼亚大学产品。根据宾夕法尼亚大学协议,宾夕法尼亚大学保留在任何许可知识产权下进行和授权非商业性 第三方研究、教育和患者护理活动的某些权利。此外,宾夕法尼亚州立大学授予的许可证受授予美国政府与美国提供的政府资金相关的某些权利的约束,包括要求在美国销售的由美国政府资助的知识产权产生的产品必须大量在美国制造。
BioNTech RNA有义务使用商业上合理的努力,对宾夕法尼亚大学授权的每个适应症进行临床开发、获得监管部门批准并将其商业化 至少一种宾夕法尼亚大学产品
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协议。此外,BioNTech RNA有义务在指定的时间段内达到某些临床和监管里程碑,如果不能做到这一点,宾夕法尼亚大学将有权 终止宾夕法尼亚大学的《宾夕法尼亚协议》。逐个指示根据。
BioNTech RNA向宾夕法尼亚大学支付了500万美元的预付款,用于资助研究活动,并同意在之前预付的资金耗尽后,通过 季度付款向宾夕法尼亚大学支付额外资金,总额不超过1500万美元。根据宾夕法尼亚大学的协议,BioNTech RNA还同意向宾夕法尼亚大学支付每年的联盟管理费。此外,如果宾夕法尼亚大学的任何产品 受宾夕法尼亚大学专利保护,BioNTech RNA将向宾夕法尼亚大学支付根据本协议获得许可的每个宾夕法尼亚产品最高4440万美元的开发和商业化里程碑付款,以及根据宾夕法尼亚协议获得许可的所有宾夕法尼亚产品净销售额的 个位数低百分比的版税。此外,宾夕法尼亚大学将从授予第三方的分许可BioNTech RNA赠款中获得一定比例的收入, 受宾夕法尼亚协议中规定的某些上限的限制。
BioNTech RNA拥有与合作产生的任何宾夕法尼亚大学产品相关的 临床开发和商业化活动的独家责任和决策权。BioNTech RNA还负责制造mRNA,以支持临床开发和商业化努力。
宾夕法尼亚协议在宾夕法尼亚大学涵盖任何许可产品或开发产品的最后一项专利到期之前一直有效。 候选产品。为了方便起见,BioNTech RNA可能会终止宾夕法尼亚协议的全部内容或逐个指示根据提前90天通知宾夕法尼亚大学。 宾夕法尼亚协议还授予双方对未治愈的材料违规行为的终止权,包括BioNTech RNA未能履行其义务以实现某些尽职调查里程碑以及资不抵债。
TRON协议
2015年,我们和我们的子公司BioNTech RNA、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH、Eufets GmbH和JPT多肽技术有限公司与 TRON签订了研究服务主协议。在本研究服务主协议或TRON研究协议的同时,我们与Ganymed、TRON、约翰尼斯·古滕贝格-美因茨大学和约翰尼斯·古腾堡-美因茨大学签订了许可协议或TRON许可协议。TRON研究协议和TRON许可协议共同取代和取代了我们与美因茨大学2008年的合作、购买和许可协议,或2008年的合作协议 。2019年,我们及其子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treateies GmbH、BioNTech Innovation Manufacturing Services GmbH 和JPT多肽技术有限公司与TRON签订了框架合作协议或TRON合作协议。
Tron Research 协议
根据TRON研究协议,TRON不时根据工作指令为我们提供某些服务,这些服务可能 包括创新的应用研究项目、预先定义的研发或临床研究服务。我们和TRON定期会面,但不少于每年一次,以准备一份总体非约束性项目计划,该计划规定了在此期间考虑的相关项目的范围、期限和成本。各个工单设定了每个项目或服务的具体约束条款。TRON 有义务按照科学标准、所有适用的实验室和法律规定以及行业惯例提供服务。
我们有权独家享有TRON或我们和TRON根据TRON研究协议共同开发或发现的所有发明、方法、规格、材料、文档、数据、 专有技术和其他结果(统称结果)的专有权,但这些发明、方法、规格、材料、文档、技术诀窍和其他成果(统称结果)构成TRON在相关项目中应用的 技术改进的情况除外。根据TRON研究协议,TRON授予我们
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如果继续开发和利用 结果或制造或营销包含任何结果且受要求任何结果的专利所涵盖的产品,需要使用TRON改进的非排他性、免版税许可。
根据TRON研究协议,TRON在应用研究领域提供的服务按成本开具发票。对于其他服务, 固定价格将在个别工单中规定。TRON每月给我们开发票,我们的付款日期不晚于10天。此外,我们有义务就根据TRON研究协议开发的任何 产品的净销售额向TRON支付低个位数的分级版税,该产品受要求任何成果的专利所涵盖。
TRON研究协议 将双方对另一方的责任限制为故意和严重疏忽行为,在严重疏忽的情况下,不包括间接和后果性损害以及利润损失的责任。我们有义务为 与产品相关的所有产品责任索赔以及声称结果侵犯第三方知识产权的第三方索赔赔偿TRON。
TRON研究协议有无限期,但任何一方均可在六个月通知后终止。如果我们的一个 子公司终止其在Tron Research协议中的角色,该协议将在没有该子公司的情况下继续生效。
2017年11月,我们与TRON达成协议,将有关新表位RNA免疫疗法的某些研发活动纳入TRON研究协议。
TRON许可协议
TRON 许可协议管辖在我们与TRON、Johannes Gutenberg-University Mainz和Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg-University Mainz(统称为大学各方)和Ganymed根据2008年合作协议 在2015年1月1日之前提交和创建的某些专利、发明、专有技术、技术和其他知识(统称为开发结果)的所有权和许可。 我们与TRON、Johannes Gutenberg-University Mainz(统称为大学各方)和Ganymed合作的过程中,TRON 管理在此之前提交和创建的某些专利、发明、诀窍、技术和其他知识(统称为开发结果)的所有权和许可。
TRON许可协议规定了各方对开发结果的权利, 主要取决于哪些各方对此类开发结果做出了贡献。将开发成果以及某些股份的任何专利和其他知识产权的所有权分配给Tron,以及BioNTech和/或Ganymed(包括在其中的其他方面)。每一方均可将其在共有开发成果中的份额转让给其关联公司,前提是该方向其他共有人提供转让通知和 新共有人的身份。然而,如果将该股份转让给第三方(重大资产出售除外),出让方必须 责成受让人遵守Tron许可协议的条款,转让方将继续受TRON许可协议义务的约束,除非其他共有人已同意 解除出让方的该等义务。
TRON许可协议各方根据其在开发结果中的份额 相互授予许可,具体如下。Ganymed独家有权将开发结果用于某些抗体和抗体片段,这些抗体和抗体片段与某些特定的目标或Ganymed的使用领域相结合。我们 有权在任何其他使用领域(包括免疫疗法、小分子化合物、基于siRNA的疗法、微型蛋白质、基于抗体的疗法)独家使用开发成果体外培养除Ganymed(br}使用领域外)、基于长链RNA的诊断和治疗以及其他细胞治疗应用、通过针对特定特定靶点或嵌合抗基因受体的重组而转基因的免疫细胞和基于RNA的药物)中的应用(例如,Ganymed 使用的领域除外)、基于长链RNA的诊断和治疗以及其他细胞治疗应用(针对特定确定的靶点或嵌合的抗基因受体和基于RNA的药物)。大学各方仅可将开发成果用于内部研究目的。我们有义务在全球范围内以合理的努力开发和商业化我们的 使用领域的产品。
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根据TRON许可协议,我们和Ganymed必须就哪一方在提交、起诉、维护和保护共同拥有的专利方面 起主要作用达成一致。我们和Ganymed各自拥有在各自的使用领域强制执行开发结果的独家权利,但受其他各方的某些 介入权利的约束。
我们有义务就包括在开发结果中的某些专利所涵盖的任何产品的净销售额向大学方支付较低的 个位数分级版税。如果许可授予第三方,我们有义务向大学各方支付作为许可对价从此类第三方获得的所有预付款、里程碑付款和其他报酬的个位数中位数份额。仅就预付款而言,大学 各方的份额将抵销净销售额的后续许可费。此外,我们有义务向约翰尼斯·古滕贝格-美因茨大学支付某些开发和监管里程碑,最高可达七位数。
TRON许可协议包含双方之间的责任限制,其中双方仅对故意和严重疏忽的行为负责 ,在严重疏忽的情况下,不包括间接和后果性损害以及利润损失的责任。我们有义务赔偿大学各方和Ganymed的第三方 基于我们的产品分销或违反适用法律而提出的产品责任或违反适用法律的索赔,或者如果我们违反TRON许可协议,或者如果我们或我们的一名代理行为有过错。
只要我们或Ganymed有支付许可费的义务,TRON许可协议将继续有效。 TRON许可协议到期后,各方将拥有使用开发成果的永久、非独家、免版税许可。TRON许可协议可由任何一方在六个月通知后终止 。双方之间授予的许可证在终止后仍然有效。TRON许可协议还授予各方未固化材料违规的终止权。如果只有一方终止其在本协议中的角色,则 本协议将在其他各方之间继续生效。
TRON协作协议
根据TRON合作协议,TRON不时根据单独的项目 特定协议与我们合作承担某些项目,包括创新的非临床研发项目。我们和TRON定期会面,审查和更新项目计划,每年不少于一次,就下一历年正在进行的项目的预算达成一致。各个项目协议规定了每个项目的具体约束性条款。TRON有义务按照科学标准、所有适用的技术实验室和法律规定以及非临床生物技术研究行业惯常的护理方式履行其义务。
除由TRON或RNT项目独家资助的特定研究项目的结果外,TRON或我们与TRON根据TRON合作协议共同开发或发现的所有发明、 方法、规格、材料、文档、数据、技术诀窍和其他结果(统称为结果)均为 共同所有。RNT项目的成果由TRON独家拥有。根据TRON协作协议,TRON根据其对结果的兴趣授予我们独家的、全球范围的、可再许可的许可,用于研究、 开发和开发、制造和制造、使用、以其他方式商业化或以其他方式商业化或以其他方式商业化开发相应项目协议中指定的领域的产品。使用领域是:(A)人类和动物所有适应症的预防、诊断和治疗;(B)肿瘤疾病、传染病和罕见遗传病的预防、诊断和治疗;或(C)仅由RNT项目产生的人类直肠神经内分泌肿瘤的预防、诊断和治疗。我们必须做出合理的努力,开发利用这一成果的产品,并将其商业化。
根据TRON协作协议,TRON的活动按成本开具发票。TRON每月向我们开具发票,我们的付款截止日期不晚于 10天。此外,我们有义务向
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TRON根据TRON协作协议开发的任何产品的净销售额的TRON低个位数分级版税,该产品受要求任何结果的专利保护,或者在某些 情况下,由构成我们选择作为商业秘密保留的部分结果的可专利发明保护。如果结果项下的许可授予第三方,我们有义务向TRON支付作为许可对价从此类第三方获得的所有预付款、里程碑付款和其他报酬的个位数中位数份额。此外,当根据TRON协作协议开发的产品的年销售额首次达到低九位数时,我们有义务向TRON一次性支付七位数的低金额里程碑。
TRON协作协议将双方对另一方的责任限制在故意不当行为和严重疏忽的情况下,在 严重疏忽的情况下,间接和后果性损害以及利润损失的责任不包括在内。我们有义务赔偿TRON与产品相关的所有产品责任索赔,以及声称 结果侵犯第三方知识产权的第三方索赔。
TRON协作协议自2015年1月起生效,具有追溯力 ,期限无限期,但任何一方均可在9个月通知后终止。如果我们的一家子公司终止其在Tron协作协议中的角色,该协议将继续有效,并且在没有该子公司的情况下继续 。
路易斯安那州立大学许可协议
2015年5月,我们与路易斯安那州立大学、农业和机械学院(LSU)和华沙大学(UW)监事会签订了专利许可协议。该协议(我们称为LSU协议)取代并取代了双方之间早先的许可协议。
根据路易斯安那州立大学协议,华盛顿大学和路易斯安那州立大学根据与美国、欧盟和其他国家的某些司法管辖区的mRNA CAP 类似物以及合成和使用mRNA CAP的反反向硫代类似物相关的某些专利权,向我们授予独家版税许可。作为授予许可的对价,我们有义务为使用许可专利的产品的所有净销售额支付 较低个位数的运行版税,并向路易斯安那州立大学支付年度维护费。
我们有义务以商业上合理的努力,利用许可的专利开发一种或多种适销对路的产品,因此 我们将向路易斯安那州立大学支付额外的里程碑式付款。
路易斯安那州立大学协议在许可专利到期前一直有效。为方便起见,我们 有权提前60天通知终止路易斯安那州立大学协议,路易斯安那州立大学和密歇根州立大学可能会因我们未治愈的重大违规行为而终止。
CellScript和mRNA RiboTreatetics许可协议
BioNTech RNA加入了上面讨论的两个MRT-CellScript子许可。总而言之,MRT-CellScript再许可根据宾夕法尼亚大学修改的mRNA专利权(如MRT-CellScript再许可中的定义)授予BioNTech RNA全球范围内的非排他性再许可,以研究、开发、制造、进口、使用和商业化以下产品体内用于人类和非人类动物,包括治疗和预防应用,以及在诊断和预后使用领域以及某些实验室研究或筛查用途中的某些用途。根据这些从属许可,BioNTech RNA有权向附属公司 和第三方授予从属许可。
BioNTech RNA必须使用合理的努力来开发和商业化再许可下的产品。此外, BioNTech RNA有义务支付最高约2600万美元的MRT和CellScript开发里程碑付款,以及许可产品净销售额的低至中个位数的特许权使用费,具体取决于使用领域。
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这些协议将一直有效,直到 最后一项许可专利到期或被放弃为止。为了方便起见,BioNTech RNA可以提前60天书面通知终止所有或某些专利权的协议。MRT或CellScript可能会因付款违约、未治愈材料违规或BioNTech RNA破产而终止各自的子许可协议 。
与布罗德学院签订的许可协议
通过收购Neon Treateutics,Inc.,BioNTech US成为与布罗德研究所(简称布罗德)签订的许可协议的一方,该许可协议于2015年11月13日生效,并于2018年1月和11月修订,至今已修订。根据远大协议,BioNTech US已获得由远大、达纳-法伯癌症研究所(DFCI)和马萨诸塞州总医院(MGH)拥有或控制的某些知识产权的全球独家许可 ,以开发和商业化用于人类的任何诊断、预后、预防或治疗性 产品,包括任何新抗原疫苗产品。 该知识产权由布罗德、达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute,简称DFCI)和马萨诸塞州总医院(General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital,简称MGH)拥有或控制。特别是,BioNTech US已经获得了由12个专利系列组成的专利组合的独家和非独家许可,其中包括在美国和外国司法管辖区的某些已授权专利和 未决专利申请。
根据远大协议的条款,BioNTech US还 获得(I)每个机构在许可期内开发该地区该领域的许可产品的若干专利权中各自的权益的非独家许可,以及(Ii)每个机构的许可技术项下的 非独家许可,以在许可期内开发该地区该领域的任何诊断、预测、预防或治疗产品。BioNTech US还有权 再许可根据远大协议授予它的权利。关于远大协议,BioNTech US与远大拥有非独家软件许可,根据该许可,生物科技美国公司为多个软件 程序许可某些对象和源代码。这些许可证和权利受某些限制和保留的权利的约束,包括现场限制。
作为许可的 对价,BioNTech US必须支付远大非实质的年度许可维护费。根据远大协议,BioNTech US同意报销远大未来与许可协议涵盖的专利相关的专利费用 。如果在许可协议期限内实现了某些开发里程碑,BioNTech US可能有义务向远大支付高达1260万美元的开发里程碑付款。此外,根据 许可协议的条款,BioNTech US有义务在实现指定的销售里程碑时支付总计1.05亿美元的款项,并根据该协议许可的产品的净销售额支付低至中个位数百分比的分级版税。BioNTech US需要向布罗德支付较低的两位数百分比,这是BioNTech US从分许可人那里收到的任何对价的对价,作为对从属许可的对价。到目前为止,尚未实现任何开发或商业里程碑 。BioNTech US有权以任何理由终止协议,无论是否有理由。
荷兰癌症研究所
协作和许可协议
通过收购Neon,BioNTech US与荷兰癌症研究所(NKI)签订了某些许可和合作协议,授予其知识产权的某些许可和/或转让权利,包括T细胞诱导/扩增文件中的知识产权。
制造协议
通过我们 收购Neon,BioNTech US也成为了与NKI的制造协议或NKI制造协议的一方,根据该协议,NKI提供与BioNTech US的自体T细胞治疗药物产品制造相关的制造、分析测试和质量保证服务NEO-PTC-01(现为BNT221),用于临床前和临床活动。NKI制造协议的有效期为 三年,可由BioNTech US全权决定再延长六个月,并可由BioNTech US为方便起见提前三个月通知终止。根据NKI制造 协议发生的所有金额均在发生时确认为研发费用。
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D.商标组合
我们业务和候选产品的某些功能受商标保护。我们的商标组合包括但不限于每个FixVac的注册®,IVAC®,MammaTyper®,核细胞因子®和RiboMab®。我们对霓虹灯的收购包括某些商标的注册,包括霓虹灯治疗®,侦察®,neo-STIM®,Precision NEO-STIM®和MAPTAC®,以及某些其他商标,包括这些商标中某些商标的设计版本。
E.商业秘密保护
我们的某些技术,特别是某些专有制造工艺或技术和/或新抗原预测技术,作为商业秘密受到保护。
除了专利保护,我们还依靠非专利的商业秘密和机密技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们保护我们的某些技术,特别是某些专有制造工艺和 技术和/或新抗原预测技术,作为商业秘密。然而,商业秘密和机密技术很难保护。我们寻求通过 与任何未来的合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议,以及与员工签订发明转让协议来保护我们的专有信息。我们还与选定的 顾问、科学顾问和合作者签订了要求转让发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反,而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。此外,我们的商业秘密和/或 机密技术可能会被第三方知道或独立开发,或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的 知识产权,但未经授权的各方可能会试图复制我们产品的各个方面,或获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息,但第三方可以独立 开发相同或相似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此,我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权相关的风险的更全面描述,请参阅我们在此引用的Form 20-F年度报告中与我们知识产权相关的风险因素和风险 。
第十七条。竞争
我们所在的行业以快速发展的技术、激烈的竞争和复杂的知识产权格局为特征。 我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争,包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。
以下是围绕我们每项技术的竞争描述。
信使核糖核酸疗法。MRNA疗法是一个新的医学前沿,我们预计这一领域的竞争在不同的治疗领域将是强劲的 。我们与多家专注于为广泛应用开发mRNA技术的公司展开竞争,这些公司包括Modern na、CureVac、eTheRNA免疫疗法、Translate Bio、Arcturus Treeutics、Esris、Genevant和葛兰素史克(GlaxoSmithKline)。
肿瘤学。总体而言,肿瘤学治疗领域竞争激烈,包括大型和专业的制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。它既包括来自市场上的疗法的竞争,也包括 开发中的潜在新疗法。我们可能会与具有不同作用机制的产品竞争,也可能与既定的护理标准竞争。阿斯利康(AstraZeneca)、安进(Amgen)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、Celgene、礼来公司(Eli Lilly)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、Incell、扬森制药公司(Janssen PharmPharmticals)、默克公司(Merck&Co.)、诺华公司(Novartis)、辉瑞公司(Pfizer)、罗氏公司(Roche)和赛诺菲公司(Sanofi)等公司正在开发多样化的免疫肿瘤学计划,我们
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预计我们治疗实体肿瘤的瘤内免疫疗法候选方案将面临来自现代和CureVac等公司的直接竞争。
我们还预计我们的FixVac和iNeST候选公司将面临来自规模较小的专业肿瘤学公司的竞争,如与默克公司(Merck&Co.)、Aduro Biotech、Advaxis免疫疗法公司、阿喀琉斯治疗公司(Achilles Treeutics)、NousCom、ISA制药公司、CureVac与礼来公司(Eli Lilly)、基因生物科学公司(Genocea Biosciences)、Vaccibody、PACT Pharma和ZIOPHARM(br}肿瘤学公司合作的小型专业肿瘤学公司Agenus、Gritstone、Vaccibody、PACT Pharma和ZIOPHARM
细胞治疗药物类。我们与许多专注于采用细胞疗法的公司展开竞争,包括诺华制药公司、吉利德科学公司、Celgene公司、同种异体基因治疗公司、CRISPR治疗公司、蓝鸟生物公司、Medigene公司、Adaptimmune治疗公司、安进公司、Atara生物治疗公司、Autolus Limited公司、Cellectis公司、PACT公司、野马生物公司、Iovance生物治疗公司、TCR2治疗公司、Editas Medicine公司、Celolus Limited公司、Cellectis公司、PACT公司、野马生物公司、Iovance BioTreatetics公司、TCR2治疗公司、Editas Medicine公司、Celolus Limited公司。
抗体类药物。我们与许多业务集中在检查点免疫调节剂的公司展开竞争,包括阿斯利康、默克、辉瑞、诺华、罗氏和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)。
小分子免疫调节剂类药物。我们知道还有其他一些公司在开发TLR激动剂,包括Checkmate制药公司、Dynavax Technologies公司、Exicure公司、Gilead公司、葛兰素史克公司、Hoffmann-La Roche公司、Mologen公司和Nektar治疗公司。
传染病。传染病领域包括来自艾伯维(AbbVie)、拜耳(Bayer)、吉利德(Gilead)、扬森制药(Janssen PharmPharmticals)、默克公司(Merck&Co.)和诺华(Novartis)等知名制药公司的一般竞争。此外,Seqirus UK、赛诺菲·巴斯德(Sanofi Pasteur)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、魁北克生物医学公司(Biomedical Corp.)和阿斯利康(AstraZeneca)生产流感疫苗。
具体来说,大量疫苗生产企业、学术机构等组织目前都有新冠肺炎候选疫苗研发项目。虽然我们并不了解我们所有竞争对手的努力,但我们相信牛津大学/阿斯利康(AstraZeneca Plc)、中信生物、赛诺菲/葛兰素史克(Sanofi/GlaxoSmithKline plc)、英诺维奥制药(Inovio PharmPharmticals,Inc.)、中国医药集团(Sinopharm)/北京生物制品研究所和武汉生物制品研究所、现代公司、强生公司、Novavax,Inc.和其他公司都处于开发的早期阶段。
罕见疾病。我们与许多专注于罕见疾病 的公司竞争,包括罗氏、Alexion制药、诺华、百时美施贵宝、赛诺菲、诺和诺德和辉瑞。
我们的许多 竞争对手和潜在竞争对手,无论是单独还是与他们的合作者,都拥有比我们更强大的科学、研究和产品开发能力,以及更多的财务、营销、销售和人力资源和经验。此外,规模较小或处于早期阶段的公司,包括专注于免疫治疗的治疗公司,也可能被证明是重要的竞争对手,特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。我们的一些 合作伙伴,如Genmab、辉瑞和赛诺菲,也可能是同一市场或其他市场的竞争对手。因此,我们的竞争对手在技术开发和潜在商业化以及获得广泛的市场接受度方面可能比我们更成功。此外,我们的竞争对手可能会设计出比我们更有效、更安全或更有效的市场技术,或者副作用更少,或者可能比我们更快地获得监管批准, 这可能会消除或降低我们的商业潜力。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床 试验建立临床试验站点和患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。
我们预计影响我们技术的关键竞争 因素将是功效、安全性、成本和便利性,以及我们打造完全集成的生物技术公司的能力。可供使用的
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政府和其他第三方付款人的报销也将显著影响我们产品的定价和竞争力。我们产品和 竞争产品的上市时机也会影响产品之间的竞争。我们预计,开发我们的产品、完成临床试验和审批流程以及向 市场供应产品的商业批量的相对速度将是重要的竞争因素。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准,这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位 。
第十八条。雇员
截至2020年5月31日,我们有1474名全职相当于BioNTech的员工,其中400人拥有博士学位或更高学历。 下表提供了截至2020年5月31日我们的全职当量员工按职能和地区的细分(全职当量数字四舍五入为最接近的整数,因此加起来可能不等于1,474):
功能 |
数 | |||
临床研究与开发 |
113 | |||
科学研究与开发 |
523 | |||
运营 |
440 | |||
质量 |
166 | |||
支持功能 |
203 | |||
商业和商业发展 |
29 |
区域 |
数 | |||
美因茨(总部) |
1,037 | |||
慕尼黑(Neured,Martinsred) |
40 | |||
伊达尔-奥伯斯坦 |
222 | |||
哈莉 |
9 | |||
柏林 |
100 | |||
美国 |
65 |
自2016年12月以来,我们的劳动力增长了300%。在接下来的几年里,计划在美因茨和伊达尔-奥伯斯坦再建两个新的 生产基地。
我们的员工中没有一人参加过任何罢工。我们与员工没有 集体谈判协议,但我们在Idar-Obarstein网站上维护有关某些主题的公司协议(Betriebsvireinbarungen)。我们在伊达尔-奥伯斯坦和美因茨工厂有一个工人理事会。 但是,我们认为我们与员工的关系是积极的,没有遇到任何重大的劳资纠纷。
第XIX号。特性
我们的总部 位于德国美因茨,我们的办公地点:
| 约9,416平方米(相当于约101,353平方英尺)的实验室、GMP 制造、存储和办公空间,租赁对象是位于美因茨的德戈德格鲁贝12,55131号大楼,租约的初始期限将于2027年10月31日到期,但我们可以选择延长至2042年10月。 |
| 根据2022年3月31日到期的租约,约1,069平方米(相当于约11,507平方英尺)的写字楼和GMP 位于库珀伯格特拉斯15,17019,44116美因茨的部分建筑签订了租赁协议,提供约1,069平方米(相当于约11,507平方英尺)的办公和生产空间。 |
| 根据 租约,约4,882平方米(相当于约52,549平方英尺)的灵活使用空间将用于亚当-欧宝-街10,55129美因茨-赫克斯海姆的整个建筑,该建筑拥有 |
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初始期限将于2024年12月31日到期,但我们可以选择延长至2027年12月31日。如果租赁在2024年12月31日之前未终止 且在此日期之前未行使选择权,则租赁将转换为可由任何一方提前12个月书面通知终止的无限制期限。 |
| 约82,881平方米(相当于约892,124平方英尺)的办公空间和 另外约12,600平方米(相当于约135,625平方英尺)的土地,该办公空间归BioNTech所有。 |
| 我们还在美因茨55131号海克斯海默大街拥有一块约8,753平方米(相当于94,216平方英尺)的土地。 |
此外,我们位于德国Idar-Oberstein的BioNTech IMFS设施占地约2800平方米(相当于约30140平方英尺)。这包括650平方米(约7000平方英尺)的洁净室面积,以及700平方米(约7500平方英尺)的开发和质量控制实验室。根据一份初始到期日为2021年10月1日的租约,我们占用了大约575平方米(相当于约6,200平方英尺)的主要用于存储的空间,但 我们有权将其再延长五年。根据一份租约,我们占用了大约100平方米(相当于约1,075平方英尺)的主要用于存储的空间, 任何一方都可以在六个月的书面通知后(但不早于2020年5月1日)终止租约。我们占用约80平方米(相当于约860平方英尺)的空间作为办公空间,租赁可由任何一方在三个月书面通知后 终止。该工厂的其余部分,包括GMP认证的制造套件,归BioNTech所有。我们最近还在我们位于伊达尔-奥伯斯坦的IMFS设施附近购买了一栋 约802平方米(相当于8,632平方英尺)的建筑,将用作办公空间。
在我们位于德国柏林的JPT工厂,我们占用了大约1,794平方米(相当于大约19,299平方英尺)的 办公、实验室和其他空间。其中约250平方米(相当于约2690平方英尺)根据租约占用,租约的到期日为2020年6月20日,除非任何一方提前三个月书面通知终止,否则租约将再持续六个月。约1,523平方米(相当于约16,199平方英尺)根据租约被占用,租期不定 ,但任何一方均可提前12个月书面通知终止租约。剩余约20平方米(相当于约215平方英尺)的存储空间按月租用 ,任何一方均可在两周内书面通知终止。
在德国慕尼黑郊外的德国马丁斯瑞德,我们租用了大约1,681平方米(相当于大约18,100平方英尺),租约的初始期限将于2020年12月31日到期,但我们可以选择延长至2022年12月31日。
在德国慕尼黑郊外的Neured,根据2021年12月31日到期的租约,我们占用了约725平方米(相当于约7800平方英尺)的实验室和办公空间 ,但我们可以选择将其延长至2026年12月31日。如果租约未在2021年12月31日(未行使选择权)或2026年12月31日(行使选择权)之前终止,租约将自动续签一年,直至任何一方提前发出12个月书面通知终止租约。
在德国哈勒(Saale),根据2022年2月28日到期的租约,我们自2020年初以来已占用了约415平方米(相当于 约4467平方英尺)的写字楼和其他空间。根据也将于2022年2月28日到期的租约,我们还占用了90平方米(相当于约968平方英尺)的实验室空间。每份租约将自动续订一年,直到任何一方在租赁期结束时提前书面通知到期6个月为止 (或其任何延期)。
184
在圣地亚哥,我们租用了位于加利福尼亚州圣地亚哥索伦托谷路11535号的一栋建筑的一部分,租用了约14,971平方英尺的实验室和办公空间 ,该建筑将于2022年2月28日到期。
我们打算 按如下方式扩展我们的容量:
| 2020年第三季度,我们预计将在我们将拥有的德国Idar-Oberstein的BioNTech IMFS 工厂完成两座新建筑的建设,因此我们将额外占用780平方米(相当于约8,395平方英尺)的洁净室空间和550平方米(相当于约5,900平方英尺)的实验室空间,从而扩大我们生产GMP细胞疗法的能力和650平方米(相当于约7,000平方英尺)的办公空间 |
| 我们预计最早可能在2023年为我们在德国柏林的JPT业务完成一个新建筑群的建设。 建设项目完成后,我们将在实验室、办公室和 仓库之间额外占用多达约5,000平方米(相当于约53,820平方英尺)的可用建筑面积。 |
我们致力于继续发展世界级实验室和制造业务,以 支持我们的研发和临床制造需求,为我们候选产品的商业化生产做准备,并实现外部商业机会。我们预计到2023年将再投入约2.5亿美元。我们计划的实验室和制造投资包括:
| 我们的BioNTech IMFS设施有两栋新建筑,包括每栋三层的无尘室和额外的开发和质量控制实验室; |
| 我们计划在美因茨的商业规模的设施,将占地超过10万平方英尺,将容纳 洁净室,实验室和办公室; |
| 扩建我们的JPT设施,旨在使我们的产能增加一倍以上;以及 |
| 美因茨校区研发实验室空间的扩展。 |
XX。法律程序
在正常的业务过程中,我们可能会不时地卷入法律程序。我们目前未参与任何重大法律或行政诉讼 。此外,我们不知道有任何针对我们的重大法律或行政诉讼。无论结果如何,由于辩护和 和解成本、管理资源转移和其他因素,诉讼可能会对我们产生不利影响。
185
主要股东
下表列出了截至2020年6月30日,我们普通股的实益所有权信息(I)在全球发售 完成之前,以及(Ii)为反映全球发售而进行的调整:
| 我们所知的实益拥有我们已发行普通股5%或以上的每个人或关联人集团 ; |
| 我们监事会的每一位成员; |
| 我们管理委员会的每一位成员;以及 |
| 作为一个整体,我们监事会和管理委员会的所有成员。 |
我们监事会和管理委员会的每个实体、个人和成员实益拥有的普通股数量是根据证券交易委员会的规则 确定的,这些信息不一定表明实益所有权用于任何其他目的。根据此类规则,受益所有权包括个人拥有 独家或共享投票权或投资权的任何普通股,以及个人有权在2020年6月30日起60天内通过行使任何期权、认股权证或其他权利获得的任何普通股。除另有说明外, 在符合适用的社区财产法的情况下,表中所列人士对其持有的所有普通股拥有独家投票权和投资权。
全球发行前已发行普通股的百分比是根据截至2020年6月30日的232,673,455股已发行普通股 计算的。这一数额不包括以国库持有的5524,506股,也不反映将于2020年6月私募发行的2,595,996股普通股,预计将于2020年8月结束。
186
在包销 发售后实益拥有的股份百分比是根据包销发售完成后已发行的股份计算的,假设承销商没有行使选择权在包销发售中购买额外的美国存托凭证 ,并假设本节所列任何人士没有购买全球发售中的证券。于全球发售后实益拥有的股份百分比按240,062,644股于全球发售后于完成包销发售及假设悉数认购供股后将会发行的240,062,644股股份计算。一个人有权在2020年6月30日起60天内收购的普通股 在计算持有该权利的人的所有权百分比时视为已发行,但在计算任何其他人的所有权百分比时不被视为已发行,但关于我们监事会和管理委员会全体成员作为一个整体的所有权百分比 除外。除非另有说明,否则每个受益所有人的地址是德国美因茨D-55131,Der Goldgrube 12。
股东 |
实益拥有的股份 在全球发售之前 |
实益股份 在全球之后拥有 优惠,假设 已满 认购(1)在 配股发行 |
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数 | 百分比 | 数 | 百分比 | |||||||||||||
5%的股东 |
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阿托斯KG(2) |
114,141,520 | 49.06 | % | 114,141,520 | 47.52 | % | ||||||||||
梅丁股份有限公司(3) |
41,690,970 | 17.92 | % | 41,690,970 | 17.37 | % | ||||||||||
监事会和管理委员会成员 |
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Ugur Sahin教授,医学博士。(4) |
41,690,970 | 17.92 | % | 41,690,970 | 17.37 | % | ||||||||||
肖恩·马雷特(5) |
1,091,502 | * | 1,091,502 | * | ||||||||||||
Sierk Poeting博士(6) |
711,828 | * | 711,828 | * | ||||||||||||
奥兹莱姆·图雷奇博士 |
| | | | ||||||||||||
瑞安·理查森 |
| | | | ||||||||||||
赫尔穆特·杰格尔(7) |
116,798,941 | 50.20 | % | 116,798,941 | 48.66 | % | ||||||||||
迈克尔·莫奇曼(Michael Motschmann) |
| | | | ||||||||||||
克里斯托夫·胡贝尔教授,医学博士。(8) |
2,552,040 | 1.10 | % | 2,552,040 | 1.06 | % | ||||||||||
乌尔里希·旺施奈德博士(9) |
4,680 | * | 4,680 | * | ||||||||||||
作为一个整体,我们监事会和管理委员会的所有成员 |
162,849,961 | 69.99 | % | 162,849,961 | 67.85 | % |
* | 不到1% |
(1) | 不包括不可撤销地同意不转让或行使权利的持有者的权利。 |
(2) | 由AT Impf GmbH持有的114,141,520股普通股组成。AT Impf GmbH的唯一成员为Athos KG,因此,Athos KG被视为AT Impf GmbH所持证券的实益拥有人。赫尔穆特·杰格尔(Helmut Jegger)和托马斯·迈尔(Thomas Maier)分别是(K完成工具),并可被视为AT Impf GmbH所持证券的受益 所有者。杰格尔先生和迈尔先生均拒绝实益拥有这些股份,除非他们在其中有金钱上的利益。 |
(3) | Medine GmbH的唯一股东是Sahin教授,因此,Sahin教授被视为Medine GmbH所持证券的 实益拥有人。 |
(4) | 由上文附注3所述股份组成。沙欣教授是Medine GmbH的唯一股东。 |
(5) | 由RLG GmbH持有的1,091,502股普通股组成。马雷特先生是RLG GmbH的唯一股东。 |
(6) | 由Tofino GmbH持有的711,828股普通股组成。Poeting博士是Tofino GmbH的唯一股东。 |
(7) | 包括(A)上文附注2所述股份、(B)由 杰格尔先生直接持有的332,316股普通股、(C)Salvia GmbH持有的2,273,886股普通股及(D)Nils GmbH持有的51,219股普通股。 |
187
杰格尔先生对上文附注1所述的该等股份并无投票权或处分权,并放弃该等股份的实益拥有权,但他在该等股份中的金钱权益除外。杰格尔先生是Salvia GmbH的唯一股东,杰格尔先生和他的妻子是Nils GmbH的唯一股东。 |
(8) | 由CHuber 2008 GmbH持有的2,552,040股普通股组成。胡伯教授和他的妻子是CHuber 2008 GmbH的唯一股东。 |
(9) | 由BeebustCapital GmbH持有的4680股组成。 |
美国股东持有的股份
在 全球发售完成之前,我们估计约23.89%的已发行普通股由三名美国纪录保持者持有。
188
股本及章程说明 (SATZUNG)
一般信息
我们被 注册为一家德国股份公司(阿克提恩格斯尔斯哈夫特),法定名称为彼得斯堡91。V V AG根据德意志联邦共和国法律,于2008年6月2日生效。我们于2008年12月11日更名为BioNTech AG。 自2019年3月8日起生效,也就是变更法律形式和公司在商业登记处注册的日期(处理程序寄存器)当地法院(Amtsgericht德国美因茨),我们将其转换为欧洲协会 欧洲协会法定名称为BioNTech SE。我们于2019年10月完成了首次公开募股(IPO)。我们运作和股票发行所依据的主要立法是2001年10月8日关于欧洲公司(SE)章程的(EC)第2157/2001号理事会条例 、2001年10月8日关于欧洲公司(SE)章程的德国关于实施理事会(EC)第2157/2001号条例的法律(Gesetz zur Ausführung der Verordnung(EG)NR.2157/2001 des rate vom 8.Oktober 2001über das statut der Europäischen Gesellschaft(SE)(SE-Ausführungsgesetz-SEAG))和德国证券公司法(阿克提恩格塞茨(Aktiengesetz)),在 每个修改后的案例中。
我们已在商业登记处登记(处理程序寄存器)当地法院(Amtsgericht)在德国美因茨,编号HRB 48720。我们的法定所在地是德国美因茨,注册办事处是德国美因茨德戈德格鲁贝12,55131。本公司的公司章程副本(萨宗)将从 商业登记簿(处理程序寄存器),在德国美因茨地方法院,以电子方式登录www.unternehmensregister.de,并作为注册说明书的证物,本招股说明书是其中的一部分。
股本,股本
我们已将股本 登记在商业登记簿(处理程序寄存器),金额为238,197,961.00,分为238,197,961股登记股票(Namensaktien)。所有股票都是没有面值的股票(Stückaktien ohne Nennexelg),每股普通股名义金额为1.00欧元。已发行的每股普通股均已全额支付。
形式, 股票的认证和可转让性
我们的股票、集体股票和全球 股票的形式和内容由我们的董事会决定。股东对其股票进行认证的权利被排除在法律允许的范围内,以及允许其股票或代表其的权利或证书进入交易的证券交易所不需要认证的范围内。我们被允许发行代表我们多个或全部股票的集体股票和全球股票。
根据德国法律,我们的股份可以自由转让。
过去三个财政年度的股本变动情况
我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器)总计238,197,961人。自2017年1月1日起,(上调 至2019年8月16日(含)增资,不实施18比1股票拆分于2019年9月18日生效), 我们的股本变动如下:
| 于二零一七年九月十四日,本公司在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器) 增发9,083,000股; |
| 2018年2月1日,我们在商业登记处注册的股本(处理程序寄存器) 增发1,254,884股; |
| 2018年9月12日,我们在商业登记处注册的股本(处理程序寄存器) 增发32,373股; |
189
| 2018年10月18日,我们在商业登记处注册的股本(处理程序寄存器) 增发186,715股; |
| 2019年1月29日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器) 增发282,678股; |
| 2019年4月24日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器)通过发行131,933股作为实物捐助(我们公司的股票与我们的一家子公司的股票互换)增加了 ; |
| 2019年6月26日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器)通过发行666,123股增加了 ; |
| 2019年8月16日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器) 增发333,310股; |
| 2019年9月18日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器) 通过基金增资增发206,595,492股,投资者不出资; |
| 2019年9月26日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器) 增发3,038,674股; |
| 2019年10月14日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器) 增发1000万股; |
| 2019年11月6日,我们在商业登记处登记的股本(处理程序寄存器) 增发517,408股; |
| 2020年4月23日,我们在商业登记处注册的股本(处理程序寄存器)通过发行1,580,777股增加了 ; |
| 2020年5月5日,我们在商业登记处注册的股本(处理程序寄存器)通过发行2,377,446股增加了 ;以及 |
| 2020年5月8日,我们在商业登记处注册的股本(处理程序寄存器)通过发行1,935,488股增加了 。 |
我国宪章文件中的反收购条款
我们的公司章程(萨宗)不包括任何会对推迟、推迟或阻止控制权变更产生直接影响的条款。然而,如果发生敌意收购,我们可以利用我们的授权资本来增加我们的股本,以溢价向投资者发行新股。流通股数量的增加可能会对一方实施敌意收购的能力产生 负面影响。德国法律中与公开投标和收购相关的条款要求,任何此类投标必须以旨在保障对所有股东的平等和公平待遇的方式进行,并赋予他们在一方获得对相关公司的控制权(该术语在该条款中定义)时以适当补偿被买断的权利,这些条款不适用。
股本的未来变化
授权资本
根据有关法律,欧洲股份公司的股东大会(欧洲社会(Societas Europaea))受德国 法律管辖,可授权董事会在监事会同意下,发行指定总面值的股票,最高可达决议生效时该公司已发行股本的50%。股东授权自在商业登记簿登记之日起生效(处理程序寄存器),此后可延长不超过五年。根据本公司章程第(4)款第(5)款 (萨宗),董事会有权在一次或多次增资最多99,924,291.00股,发行最多99,924,291股无面值的新登记股票 (吉涅米特斯“资本论”),在每种情况下,都要征得监事会的同意。此授权将于2024年8月18日到期。
190
以法定资本发行的任何新股,将从实施增资登记时尚未向股东大会提交年度财务报表的会计年度起 开始分享利润。授权增资 的更多细节可由管理委员会具体说明。
条件资本
根据本公司章程第4条第(6)款(萨宗),我们的股本通过发行无面值的新登记股票有条件地增加21,874,806.00 (贝丁茨“资本论” 2017/2019年员工持股计划)。有条件资本只能用于向根据我们的员工持股计划授予期权的持有者、我们的 董事会成员和我们的某些员工发行股票。
有条件增资将仅在我们的员工持股计划下的股票 期权被行使,并且股票期权不通过我们提供的库存股或现金支付来提供服务的范围内实施。根据本公司章程第(Br)条第4(6)款根据有条件资本发行的任何新股(萨宗如股息是因行使认购权而产生,则)自上一财政年度开始至本公司股东周年大会开始为止,以及自因行使购股权而设立股息的财政年度开始起计 。
根据本公司章程第(Br)4(7)款(萨宗),我们的股本通过发行无面值的新记名股票有条件地增加87,499,260.00欧元(贝丁茨“资本论”WSV 2019)。 有条件资本只能用于发行股票给期权或转换权的持有人或债权人,或根据认股权证挂钩或可转换债券负有转换义务的持有人或债权人利用其期权或转换 权利,或者在他们履行转换义务的范围内,或者在我们行使权利选择全部或部分授予我们的股票而不是支付到期金额的情况下, 并且在每个相关情况下不授予现金补偿的范围内 。 该有条件资本只能用于向期权或转换权的持有人或债权人发行股票, 如果他们利用其期权或转换权 ,或者在他们履行转换义务的情况下负有转换义务的,或者在我们行使权利选择全部或部分授予股票而不是支付到期金额的情况下,
根据本公司章程上述第4(7)节,根据上述有条件资本发行的任何新股,从其设立的财政年度开始,应享有 股息的权利;然而,只要法律允许,董事会可以授予新股股息权,以减损前述规定。
优先购买权
德国法律 一般规定股东在发行新股可转换债券、带认股权证债券、利润分享权或参与债券时享有优先购买权。然而,这一要求也可以通过信贷机构认购证券,然后将其提供给股东购买(贝祖格斯雷希特的未婚妻).
此外,在股东大会本身决定将发行的新证券和与授权资本有关的情况下,由四分之三股本投票通过的股东决议可以排除 优先购买权。即,授权管理委员会在征得监事会同意的情况下决定发行新证券;但是,在每种情况下,排除优先购买权或授权排除优先购买权必须分别以具体事实为依据,并符合德国联邦法院(Br)的既定判例法(BGH)。德国联邦法院(FED:行情)BGH)如果(I)服务于符合公司利益的目的,(Ii)适合于实现该目的,以及(Iii)是必要和适当的,则认为排除认购权是合理的。此外,管理委员会必须向股东大会提交书面报告,说明排除认购权的原因。
191
因此,根据我们的组织章程(萨宗),在下列情况下,经监事会同意,管理委员会可将增资中的此类优先购买权排除在法定资本之外:
| 将零头金额排除在认购权之外; |
| 在以现金出资进行增资的情况下,如果新股的发行价没有 明显低于最终确定发行价时公司股票在证券交易所上市的市场价格。但是,此授权仅适用于根据第186(3)条第4句AktG发行的不包括认购权的股票 在此授权生效时或在此金额较低的情况下,在此授权生效时或在行使此 授权时,不超过总股本10%的规定。股本的10%这一限制包括在本授权有效期内(直至其行使之日)直接或等效适用第186(3)条 第4句AktG时发行或处置的股票。用于偿还具有可转换或期权权利或可转换义务的债券的股票,如果这些债券是在权利期限内根据第186(3)条第4句AktG在排除股东认购权的情况下发行的,则这些债券将抵消10%的限制。库存股将抵销10%的限额,在本授权期限内,库存股由公司处置,但不包括 根据或类似适用第186(3)条第4句AktG的认购权; |
| 以实物出资换取增资的,特别是为了在购买公司、部分公司或公司权益以及许可证或工业产权时能够 将股份提供给第三方; |
| 向公司或其所属境内或境外集团公司发行的债券的换股或期权持有人授予新股认购权,范围为他们在行使换股或期权权利或履行约定的换股义务后所享有的权利; |
| 实施选举股息,股东可选择将其股息(全部或部分)作为新股发行时的实物出资 ; |
| 如果股票将发行给我们的管理委员会成员或受雇于我们或我们的一家关联公司的另一人,则至少有一年的最短持有期,如果受益人在整个持股期或任何其他商定的期限内没有受雇于我们或我们的一家关联公司,则有义务将股票转回。 在整个持股期或任何其他商定的期限内,如果受益人没有受雇于我们或我们的任何一家关联公司,则有义务将股票转回。可以约定对已发行股票的额外限制; |
| 在纳斯达克上市后,如果不包括认购权,根据一家国际知名投资银行的书面声明,鉴于符合条件的投资者的要求,以及根据该声明,股票发行价可能低于董事会通过使用授权资本决议时的当前证券交易所价格的折让不超过成功配售所需的程度;以及 |
| 为了能够满足购买额外普通股或美国存托股份的选择权, 已与发行银行就以美国存托股份的形式公开发行我们的股票达成协议。 |
根据上述项目一至 三和七项规定,在不包括认购权的情况下,授权资本发行的新股总数不得超过股本的20%,无论是在本授权生效时,还是在使用授权时(如果低于此比例),均不得超过股本的20%。应计入上述20%限额的是:(一)发行人根据债券发行的服务转换或期权权利或转换或期权义务或投标权利而发行的股票或 债券已发行的股票或 债券项下的服务转换或期权权利、转换或期权义务或投标权利
192
本授权期至行使时止,不包括股东认购权,以及在一定程度上(Ii)在本授权期内根据排除认购权而出售的库藏股 (本决议案除2019年8月19日股东大会第8项外的若干例外情况外)。
在商业登记处登记(处理程序寄存器)更改本公司的公司章程(萨宗) 经我们的股东于2020年6月26日决议,排除认购权的授权清单将修改如下:
| 这个倒数第二名上述 列表中的项目符号将被删除;以及 |
| 根据管理委员会的评估,在每种情况下,如果根据合格投资者的要求,排除认购权对股票成功配售有利,以及如果股票发行价可能低于董事会通过使用授权资本决议时的当前证券交易所价格的折让,将增加一项授权,排除增资中的认购权 。(br}根据管理委员会的评估,如果排除认购权有利于成功配售股票,根据管理委员会的评估,股票发行价可能低于董事会通过有关使用授权资本的决议时的当前证券交易所价格 ,则不包括增资认购权,如果根据管理委员会的评估,排除认购权对成功配售股票是有利的,不超过成功配售所需的范围,在任何情况下, 都不超过发行价确定时最新可用收盘价的10%,也不超过截至发行价确定之日最多五个交易日的成交量加权平均价的10%。 |
为了将不包括认购权的股票发行量限制在20%(如上所述 ),这一新引入的授权将在商业登记处登记后生效(处理程序寄存器),替换将被删除的文件。此外,为了计算 这方面的实际最高股数(如上所述),公司章程(萨宗)将不再引用最初授权生效时的股本,而是本次修改 协会章程时的股本(萨宗),经2020年6月26日大会决议,将以在商业登记处登记(处理程序寄存器).
我公司的企业宗旨
我们的 业务目标,如我们的公司章程(萨宗),以及制造和销售用于诊断、预防和治疗癌症、传染病和其他严重疾病的免疫学和基于RNA的药物和检测方法 。
股东大会和投票权
根据我们的组织章程(萨宗),股东大会可以在我们的座位上举行,也可以在德国任何居民超过50万的直辖市 举行。一般来说,股东大会是由我们的管理委员会或监事会召集的。在满足某些正式先决条件的情况下,总共至少占我们普通股5%的股东可以要求召开股东大会。代表我们普通股总数至少5%的股东或持有总面值至少为500,000.00欧元的股票的股东可以要求在任何股东大会的议程上增加一个或多个项目。股东大会可以通过在德国联邦公报(德国联邦调查局(Bundesanzeiger))或通过邮寄 或(在我们2020年度股东大会决议的公司章程相关修订生效后),甚至通过电子邮件,每种情况下通常至少在会议召开前36天。
股东在本公司 股份登记簿登记为股东,即可参加股东大会并在会上表决。有意亲身或委派代表出席股东大会的股东,亦可由本公司委任(Stimmrechtsvertreter)必须注册参加会议,注册必须不晚于会议前六天(如果我们的管理委员会决定,也可以在较晚的日期进行)。
193
每股股票在股东大会上有一票。决议根据我们的公司章程(萨宗),一般以所投选票的简单多数取胜。然而,根据适用的德国和欧洲法律,许多决议必须以所投选票的四分之三多数 或出席会议的股本的四分之三多数通过。在这些情况下,法定人数是根据现有股本或股份(而不是例如所有有资格投票的股份)确定的,这意味着我们少数股份的持有者可能会控制决议的结果。
针对董事和股东的索赔 衍生诉讼
根据德国法律,通常情况下,在针对公司所犯错误的诉讼中,或在公司内部管理或监督存在违规情况的情况下,公司(而不是其股东)是适当的索赔人。因此,此类索赔只能由其管理委员会代表的公司提出,如果管理委员会成员犯了错误,则只能由监事会提出。这特别涉及针对管理委员会或监事会成员的索赔。
然而,根据德国判例法,监事会有义务向管理委员会提出公司索赔, 除非公司的利益阻止他们这样做。此外,如果在股东大会上以简单多数票解决了公司对指定 个人的索赔,则管理委员会(或如果是针对管理委员会成员的索赔,则是监事会)有义务继续向指定的 个人提出索赔。在简单多数票的情况下,股东也可以要求代表公司提出索赔。法院可应持有公司至少10%股本的股东或至少参与100万欧元股本的股东的请求,任命 这样的代表。
如果公司无法履行其第三方义务,公司的债权人可以就某些不当行为向管理委员会成员提出损害赔偿要求 。
在某些情况下,股东可以代表自己向公司管理层提出损害赔偿 。为了提出这样的主张,一名股东单独或与其他股东一起需要持有公司至少1%的股本或参与 约10万欧元的股本。此外,索赔人必须遵守在主管法院进行的特别索赔审批程序,只有在有理由认为公司因不当行为或严重违反法律或公司章程而受到损害的假设 时,该法院才会批准相关请求。
股息权
根据德国法律,特定财年的股票股息分配通常由管理委员会和监事会向公司在下一财年召开的年度股东大会提交提案,并在该年度股东大会上通过决议的过程确定。(br}管理委员会和监事会向公司在下一财年举行的年度股东大会提交提案,并在该年度股东大会上通过决议。
德国法律规定,只有在按照德国法律编制的未合并财务报表显示净留存利润的情况下,才能通过有关股息及其分配的决议。在确定可供分配的利润时,相关年度的结果必须根据上一年结转的损益以及从准备金中提取或转移到准备金中的利润和亏损进行调整。一定的准备金是法律规定的,在计算可供分配的利润时必须扣除。
股东通常按照他们持有的股份数量的比例参与利润分配。 股东大会决议的股票股息每年在股东大会后不久支付,符合各自结算系统的规则。股息支付要求受三年诉讼时效的约束 以公司为受益人。
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授权买卖我们自己的股份
我们不得购买我们自己的股票,除非得到股东大会的授权或在 德国证券公司法规定的其他非常有限的情况下。本公司于2019年8月19日召开的股东大会授权管理委员会至2024年8月18日为止,只要符合平等待遇的法律要求,可在相关决议案或授权行使时收购最多占本公司股本10%的库藏股 。本公司持有的这些股份(包括根据 AktG应属于本公司的股份)不得超过股本的10%。这些股份可以(I)通过证券交易所购买,(Ii)通过面向本公司所有股东的公开要约购买,(Iii)以公开邀请 股东提出出售要约的方式购买,或(Iv)在授权书规定的非常有限的情况下从比尔和梅琳达·盖茨基金会购买。不得以交易为目的购买此类股票。管理委员会 仅被授权使用授权中指定的共享。
排挤小股东
根据德国法律,股份公司的股东大会可以根据持有至少95%股本的股东的要求,决议在支付足够的现金补偿后,将剩余少数股东持有的股份转让给大股东(Ausschluss von Minderheitsaktionären)。此 金额必须考虑到决议时公司的全部价值,通常使用未来收益价值法(ERTGRAGSWERT方法).
合并背景下的排挤(挤压机 挤压机)只要求大股东持有至少90%的股本。
清算 权利
除了清算,例如,由于破产程序的结果,我们可能会被清算,由至少 股东大会上代表的股本的四分之三的持有人投票表决。如果我们被清算,我们所有债务清偿后剩余的任何资产都将根据德国成文法按持股比例分配给我们的 股东。“德国证券公司法”为债权人提供了某些保护,在清算时必须遵守这些保护。
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公司法中的差异
适用于在德国拥有法定所在地的欧洲股份公司 的《SE法规》和《德国证券公司法》的适用条款不同于适用于美国公司及其股东的法律。以下是SE法规与适用于我们的德国证券公司法和特拉华州一般公司法之间有关股东权利和保护的规定之间的某些差异的摘要。本摘要并不是对各自权利的完整讨论,根据特拉华州法律以及欧洲和德国法律 其全部内容是有保留的。
欧盟/德意志联邦共和国 |
特拉华州 | |||
董事会制度 | 欧洲股份公司可以选择双层董事会结构,由管理层 董事会(Vorstand)和监事会(自闭症大鼠)。我们选择了这个结构。
管理委员会负责管理公司事务,并代表公司与第三方打交道。
根据德国法律,欧洲股份公司的监事会具有控制和监督职能。监事会并不积极管理公司,但董事会的某些行动需要得到监事会的批准。 |
根据特拉华州的法律,公司实行单一的董事会结构,董事会有责任代表公司股东并根据公司股东的最佳利益任命和监督公司的管理。
管理层负责管理公司并监督其 日常工作运营部。 | ||
董事的委任及人数 | 根据适用的欧洲和德国法律,受德国法律管辖、股本一般至少为300万欧元的欧洲股份公司必须在其董事会中至少有两名成员, 成员的数量应由公司的组织章程或按照公司章程规定的方式确定。 | 根据特拉华州的法律,一家公司必须至少有一名董事,董事人数应由章程或按章程规定的方式确定。 | ||
监事会必须至少由三名成员组成,但根据股本的不同,监事会成员不得超过21名。 根据这一规定,如果满足共同决定要求,监事会成员的人数必须被三整除。公司章程必须明确监事会成员人数是否超过三人。
监事会成员 由股东大会任命或 |
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特拉华州 | |||
由一名或多名个人股东授权的,如果公司的公司章程有这样的规定的话。如果监事会成员少于达到决议法定人数(法定或根据公司章程)所要求的人数,有管辖权的法院可以根据需要任命其他成员以达到法定人数。德国法律中有关员工共同决定的规定不适用于本公司。 | ||||
罢免董事 | 欧洲股份公司的董事会成员由监事会任命,任期最长为六年, 有机会连任。公司章程可以规定一个较短的期限,在我们的情况下,期限最长为五年。管理委员会的成员可以连任,甚至可以反复选举。监事会可在管理委员会成员任期届满前将其免职,原因仅限于严重违反职责(Grobe Pflichtverletzung),无法正确管理业务(UNFähigkeit zur Ornungsgemäß恩恩 Pflichtausübung)或股东大会期间的不信任投票(Vertrauensentzug)。股东本身无权任命或解聘管理委员会成员。
根据欧洲法律,一家公司的监事会成员可以当选,任期最长为六年。公司章程可以规定较短的期限。如果股东大会没有就较短的 任期作出决议,我们的监事会成员将被选举产生,任期至选举后第四个财政年度的股东大会结束时为止。连任,包括反复连任,都是允许的。监事会成员可通过股东大会决议以有理由或无理由的方式 免职,适用的多数要求取决于相关公司的章程。 |
根据特拉华州法律,任何董事或整个董事会都可以由当时有权在董事选举中投票的大多数股份的持有者无故或无故罢免,但以下情况除外:(I)除非公司注册证书另有规定,在董事会分类的公司,股东只能在有理由的情况下才能罢免;或(Ii)如属有累积投票权的公司,如拟罢免的人数少于整个董事会的 人,而反对罢免的票数足以在整个董事会选举中累积投票选出该董事,或如 有不同类别的董事在其所属类别的董事选举中投票,则不得无故罢免该董事。(Ii)如属有累积投票权的公司,而罢免的人数少于全体董事会成员,而反对罢免的票数足以在全体董事会选举中选出该董事,则不得无故罢免该董事。 |
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董事会的空缺 | 根据法律,管理委员会的空缺职位由监事会根据 任命的一般规则填补,该规则规定,空缺由出席投票或由代理人代表投票的监事会成员(在某些情况下,主席有权投决定票)以简单多数票填补,除非 公司章程另有规定。遇有紧急情况,管理委员会的空缺职位可由法院委任的人士填补。 监事会空缺职位按照聘任通则予以填补。 |
根据特拉华州法律,空缺和新设立的董事职位可由当时在任的大多数董事(即使不足法定人数)或由唯一剩余的董事填补,除非(I)公司注册证书或公司章程另有规定,或(Ii)公司注册证书指示由特定类别的股票选举该董事,在这种情况下,由该类别选出的 名其他董事中的大多数或由该类别选出的唯一剩余董事将填补该空缺。 | ||
周年大会 | 受德国法律管辖的欧洲股份公司必须在其财政年度结束后6个月内召开年度股东大会。年度股东大会必须在公司章程规定的地点举行。如果公司章程没有规定具体地点,股东大会应在公司所在地或(如果适用)其股票上市地点(在德国)举行。 | 根据特拉华州法律,股东周年大会应在董事会不时指定或公司注册证书或章程规定的地点、日期和时间举行。 | ||
股东大会 | 根据法律,除年度股东大会外,特别股东大会可以由管理委员会或监事会召开。持有 公司至少5%股本的股东有权要求召开特别股东大会。如果会议当时不是这样召开的,主管法院可以命令召开会议,或者授权 股东或其代表自己召开会议。 | 根据特拉华州的法律,股东特别会议可以由董事会召开,也可以由公司注册证书或章程授权的一名或多名人士召开。 | ||
有关一般事宜的公告 会议 |
根据适用的欧洲和德国法律,除非公司章程另有规定或因公司章程规定的登记要求而适用,否则必须至少提前30天通知股东 | 根据特拉华州法律,除非公司注册证书或章程另有规定,否则任何股东会议的书面通知必须在会议日期前不少于10天或 超过60天向每一位有权在会议上投票的股东发出,并应 |
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股东大会。此类通知必须至少注明公司名称、公司法定所在地以及股东大会的 地点、日期和时间。此外,邀请函必须包含议程项目以及管理委员会和监事会对每个议程项目的投票建议,并根据 情况提供某些进一步信息。
如果所有有权出席 股东大会的股东都出席或派代表出席,并不反对召开股东大会,则召开股东大会的手续不适用。 |
指定会议的地点、日期、时间和目的。 | |||
代理 | 股东可以委托他人代表该 股东出席公司股东大会、发言和表决。
关于管理委员会会议, 管理委员会成员可以通过其他管理委员会成员传递其(书面或口头)投票。
监事会会议,监事会成员可以向其他监事会成员 或者有权出席监事会会议的第三人出具书面表决书参加表决。 |
根据特拉华州的法律,在任何股东大会上,股东可以指定另一人代表该股东,但该委托书自其日期起三年后不得投票或代理,除非委托书 规定了更长的期限。特拉华州公司的董事不得签发代表董事作为董事的投票权的委托书。 | ||
优先购买权 | 根据适用于受德国法律管辖的欧洲股份公司的法律,现有股东对任何额外发行的股份或可转换为股份的任何证券拥有法定认购权,按其各自所持公司股份的面值 计算,除非(I)出席股东大会的代表注册股本四分之三的股东已就全部或部分排除认购权作出决议,以及(Ii)存在排除认购权的充分和客观原因。如果所有股东放弃其法定认购权,则不需要就排除认购权单独做出决议。 | 根据特拉华州法律,股东没有优先认购额外发行的股票或任何可转换为此类股票的证券的权利,除非公司注册证书中明确规定了此类权利。 |
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分配权限 | 根据适用的欧洲及德国法律,管理委员会不得配发股份、授予认购任何证券或将任何证券转换为股份的权利,除非 公司股东大会已通过有关决议案,授予管理委员会该等权力,但须根据德国证券公司法的规定获监事会批准。 | 根据特拉华州的法律,如果公司的公司注册证书有这样的规定,董事会有权授权发行股票。它可以授权发行股本以供对价 ,包括现金、任何有形或无形财产或对公司的任何利益或其任何组合。它可以通过批准一个公式来确定这种对价的金额。在交易中没有实际欺诈的情况下,董事对此类对价价值的判断是决定性的。 | ||
董事的法律责任及 官员 |
根据德国法律,任何声称 免除管理或监事会成员因与公司有关的任何疏忽、过失、失职或失信行为而承担的任何责任的条款,无论是在公司章程中还是在任何合同或其他条款中,都是无效的。
根据德国法律,管理委员会成员和监事会成员均对公司负有责任,在某些情况下,还应对第三方或股东因违反其注意义务而对其造成的任何损害负责。除破产或特殊情况外,只有公司有权 向任一董事会成员索赔。只有在三年期满后,公司才可以放弃对疏忽的管理人员或监事会成员的损害赔偿要求。 |
根据特拉华州法律,公司的公司注册证书可以包括一项条款,取消或限制董事对公司及其股东因违反董事的受托责任而造成的损害赔偿的个人责任 。然而,任何条文都不能限制董事对以下事项的责任:
* 任何违反董事对公司或其股东忠诚义务的行为;
* 非善意或涉及故意不当行为或明知违法的行为或不作为 ;
* 故意或 疏忽支付非法股息或股票购买或赎回;或
* 董事从中获得不正当个人利益的任何交易。 | ||
表决权 | 根据相关欧洲和德国法律,除法定无投票权优先股(我还不知道这是不是一件很重要的事呢?--《Vorzugsaktien》),使其持有人有权在 股东大会上投票,如果是无票面价值的股票,每股可投一票。虽然德国法律没有规定股东大会的最低出席法定人数,但 公司的章程可能规定了这一点。在 | 特拉华州法律规定,除非公司注册证书另有规定,否则每位股东持有的每股股本有权投一票。 |
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一般情况下,股东大会上通过的决议可以简单多数票通过,除非法律或公司的组织章程要求获得更高的多数。 | ||||
股东对某些交易的投票 | 根据适用的欧洲和德国法律,某些具有根本重要性的股东决议案要求在通过决议案时至少有四分之三的出席或参与表决的股本投票 。具有根本重要性的决议尤其包括在不包括认购权的情况下增资、减资、设立法定或有条件股本、解散一家公司、合并到另一家公司或与另一家公司合并、拆分和拆分、签订公司间协议(下一步),特别是支配协议 (Beherrschungsverträge)和损益转移协议(Ergebnisabführungsverträge). | 一般而言,根据特拉华州法律,除非公司注册证书规定有较大一部分股票的投票权,否则完成公司全部或几乎所有资产的合并、合并、出售、租赁或交换或解散需要:
* 董事会的批准;以及
* 由持有流通股多数的 持有人投票批准,或者,如果公司注册证书规定每股有多于或少于一票的投票权,则是有权就此事投票的公司流通股的多数投票权。 | ||
董事行为准则 | 根据适用的欧洲和德国法律,管理层和监事会成员必须以审慎商人的谨慎和勤奋处理事务,并以公司的最佳利益行事。管理和监事会成员的受托职责范围通常由欧洲和德国立法以及法院确定。 | 特拉华州的法律没有具体规定董事的行为标准。董事受托责任的范围一般由特拉华州法院确定。一般而言, 董事有义务在知情的基础上,以他们合理地认为最符合股东利益的方式,在不谋取私利的情况下行事。 | ||
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管理委员会成员对公司的法定和受信职责包括:
* 按照 法律、公司章程和管理委员会议事规则(如果有)行事; - 定期以及在某些重要场合向监事会报告 ;
让 保持合理的谨慎、技能和勤奋 ; |
特拉华州公司的董事对公司及其股东负有注意和忠诚的受托责任。注意义务通常要求董事真诚行事,谨慎行事,就像通常谨慎的人在类似情况下会表现的那样。根据这一义务,董事必须告知自己关于重大交易的所有合理可获得的重要信息。忠诚义务要求董事以他合理地认为符合公司最佳利益的方式行事。他不能利用公司职位谋取私利。 |
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* 维持适当的会计制度; *未经监事会许可, 不得直接或间接与公司竞争 董事会;以及
* 确保 在破产情况下不再进行交易。
监事会成员对公司的法定和受托职责包括:
- 有效监督董事会对公司事务的处理;
* 对某些交易进行评估并发布 决议,这些交易只有在监事会批准后才能由管理委员会进行;
* 批准公司的财务报表;
* 任命管理层 董事会成员,并在公司与管理委员会成员之间的交易中代表公司;以及
批准监事会个人成员与 公司之间的服务合同。 |
或是优势。一般而言,但在某些例外情况下,董事的行动被推定为在知情的基础上,本着善意和真诚地相信所采取的行动符合公司的最佳利益。然而,这一推定可能会因违反其中一项受托责任的证据而被推翻。特拉华州法院还对特拉华州一家公司的董事实施了更高的行为标准,这些董事采取任何旨在挫败公司控制权变更威胁的行动。
此外,根据特拉华州法律,当特拉华州公司的董事会批准出售或拆分公司时,董事会在某些情况下可能有责任获得股东合理获得的最高价值。 | |||
股东诉讼 |
根据德国法律,一般来说,在针对公司所犯错误的诉讼中,或在公司的内部管理或监督存在违规情况的情况下,公司而不是其股东是适当的索赔人。因此,此类索赔只能由其董事会代表的公司提出,如果董事会成员犯了错误,则只能由监事会提出。 | 根据特拉华州法律,如果公司本身未能强制执行权利,股东可以发起派生诉讼来强制执行公司的权利。投诉必须: 声明,原告在原告投诉的交易 时是股东,或此后根据法律的实施将原告的股份转授给原告;以及
* 或者(I)具体地声称原告 所做的努力 |
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此外,根据德国判例法,监事会有义务追究公司向管理委员会提出的索赔, 除非公司的利益阻止他们这样做。
如果在股东大会上以简单多数票解决了公司对指定个人的索赔,则管理委员会( 或如果是针对管理委员会成员的索赔,则由监事会)有义务继续追究公司的索赔。 如果在股东大会上以简单多数票解决了这一问题,则监事会有义务追究公司对指定个人的索赔。 只需简单多数票,股东就可以请求代表公司进行索赔。
如果公司无法履行其第三方义务,公司的债权人可以就某些不当行为向 管理委员会成员提出损害赔偿要求。
在某些情况下, 股东可以代表自己向公司管理层提出损害赔偿要求。为了提出这样的主张,一名股东单独或与其他股东一起需要持有公司至少1%的股本或100000欧元的参股股本。此外,索赔人还需要通过特别索赔审批程序。 |
原告希望向董事提起的诉讼,以及原告未能取得诉讼的原因,或者(Ii)或陈述未尽努力的原因。(二)原告希望从董事那里获得诉讼,并说明原告未能取得诉讼的原因(br})或(Ii)或陈述未尽努力的原因。
此外,原告在衍生品诉讼期间必须保持股东身份。未经特拉华州衡平法院 批准,该诉讼不会被驳回或妥协。 |
证券交易所上市
代表我们普通股的美国存托凭证(ADS)在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)上市,代码为BNTX。
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配股说明
一般资料
我们向普通股持有人(已不可撤销地同意不转让或行使其权利的持有人除外)提供 认购新普通股的权利,并根据供股向代表我们普通股的美国存托凭证持有人 提供认购代表我们新普通股的新美国存托凭证的权利。我们可在供股中发行最多7,505,596股新普通股,包括由新美国存托凭证代表的普通股。每一股新ADS代表一股我们的新普通股,没有面值,每股面值为1.00欧元。
截至2020年3月31日,在实施(I)发行1,935,488股美国存托凭证(相当于吾等收购Neon的普通股)、(Ii)以私募方式向复星医药发行1,580,777股吾等普通股及(Iii)以私募方式向辉瑞发行2,377,446股普通股(包括普通股)后,按预计基准计算,吾等已发行及已发行普通股共232,673,455股,包括普通股。假设本次发售的所有普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)在本次发售结束后立即售出,我们将有239,355,304股普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)已发行和流通股。
如果您在下午5:00持有美国存托凭证(纽约市时间)2020年7月24日,也就是ADS注册日期,您将获得一个ADS版权 对应于该日期拥有的每个ADS。31 ADS版权将使您有权订阅和购买一个新ADS,每个新ADS的价格为93美元。不会发行零碎的美国存托凭证。ADS版权代理将在 或大约ADS记录日期向每位注册的美国存托凭证持有人发送一份ADS订阅表,以及一封行使ADS权利的说明书。
如果您是在晚上11:59后1分钟存在的普通股的 持有者。(德国美因茨时间)2020年7月29日,也就是普通股登记日期,您将获得一项普通股权利,换取在该日期登记在册的每股普通股。 31股普通股将使您有权(除非您不可撤销地同意不转让或行使您的权利)认购和购买一股新普通股,认购价为每股新普通股80.32欧元,这相当于 相当于每股新ADS美元价格的欧元,根据以下实际汇率换算为或者,普通股持有者可以改为支付每股93美元的新普通股,这是每股新ADS的美元 价格。不会发行零碎普通股。我们不会安排普通股在任何证券交易所上市或交易。
普通股东和ADS持有者在配股时通常会受到同等对待,但以下情况除外:
| ADS权利持有人和普通股权利持有人采取某些行动的时间和期限将有所不同 。特别是,对于ADS权利人来说,最后一次行使和支付是在较早的时间。 |
| 如上所述,普通股权利持有人必须以欧元或美元支付认购价,而ADS权利持有人根据与ADS权利代理达成的协议,必须以美元支付认购价。 |
| 认购新普通股的权利将可转让,而认购新美国存托凭证的权利将不可转让 。 |
我们普通股的某些持有人(占我们已发行普通股(包括美国存托凭证所代表的普通股)的74.83%)已不可撤销地同意不转让或行使他们在供股中认购新普通股的权利。因此,这5,616,407股新普通股中的5,500,000股(相当于5,500,000股新美国存托凭证)改为以包销公开发售或包销发售的方式发售,价格与供股中发售的新普通股和新美国存托凭证相同。在 承销发售中购买的美国存托凭证无权获得配股发售中的权利。包销发售和配股发售是单一的全球发售的一部分,我们在本招股说明书中将其称为全球发售。由于代表5,616,407股新普通股的权利 将不会被行使,而以新美国存托凭证为代表的新普通股在包销发售中已售出5,500,000股,我们预计本次供股发售的新普通股(包括以美国存托凭证为代表的 股)不超过1,889,189股,我们在全球发售中出售的普通股总数最多为7,389,189股。
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信息代理人
乔治森有限责任公司(Georgeson LLC)担任配股发行的信息代理。如果您对ADS权利或普通股票权利有任何疑问,请联系:+1-888-219-8320(美国)或+1-781-575-2137(国际)免费。
向美国存托凭证持有人提供
总结时间表
下面的时间表摘要 列出了与ADS配股相关的一些重要日期。除非另有说明,本时间表中所指的所有时间均为纽约市时间。
ADS备案日期确定获得ADS权利的美国存托凭证持有人的日期 |
下午5:00(纽约时间)2020年7月24日 | |
ADS认购表和说明书发送给ADS注册持有人,并向美国存托凭证的实益拥有人提供 |
2020年7月28日左右 | |
ADS配股开始日期等于ADS配对者可以 订阅和购买新美国存托凭证的期限开始 |
凌晨12:01(纽约时间)2020年7月28日 | |
ADS版权到期时间为ADS版权所有者可以订阅 和购买新美国存托凭证的期限结束。请注意,您的经纪人、银行或其他证券中介机构可能会规定必须在更早的日期之前收到您的指示。 |
凌晨12:01(纽约时间)2020年8月14日 | |
预计将存入新的普通股 |
2020年8月27日左右 | |
预计将交付新的美国存托凭证 |
2020年8月27日左右 |
以下为ADS供股的重要条款摘要。
向美国存托凭证持有人配股
如果您在ADS记录日期持有美国存托凭证,您在该日期持有的每一个ADS将获得一个ADS权益。31个ADS版权将使您 有权订阅和购买一个新ADS。部分美国存托凭证将不会发行。
ADS录制日期
确定有权获得ADS转播权的美国存托凭证持有者的创纪录日期为下午5点。(纽约市时间)2020年7月24日 。只有在下午5:00有美国存托凭证记录的持有者。(纽约市时间)在ADS备案之日将有权获得ADS转播权。
ADS权利 行权期限
ADS权利可在美国东部时间上午12:01起行使。(纽约市时间)2020年7月28日 至凌晨12:01(纽约市时间)2020年8月14日,是ADS权利到期时间。如果您未在ADS权利行使期限内行使ADS权利,则您的ADS权利将过期,并且不再具有任何价值。
ADS订阅价
ADS订阅价格为每台新ADS 93美元。您必须用美元支付ADS订阅费。
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ADS权利行使程序
DTC参与者订阅。如果您通过经纪商或其他证券中介机构持有美国存托凭证,并希望行使您的ADS 权利,您应该联系您的证券中介机构,并指示其在美国东部时间上午12:01之前通过存托信托公司的自动化系统代表您认购。(纽约市时间)2020年8月14日,也将 称为ADS权利到期时间。您的证券中介机构将向您的账户收取适用的ADS认购价。您的经纪人或其他证券中介可以设置早于上述ADS权利到期时间 的截止日期和时间来接收指令。您应该联系您的证券中介机构,以确定适用于您的截止日期和时间。
由ADS注册持有者认购。如果您是美国存托凭证的注册持有人,您可以通过以下方式行使您的ADS权利:向 托管银行递交一份填妥并签署的ADS认购表原件,并全额支付新美国存托凭证的ADS认购价。您可以通过支付给纽约梅隆银行的保兑或官方银行支票或电汇到ADS版权认购表中提供的地址进行支付,该认购表的格式作为附件99.4附在本文件之后。
正确填写的ADS订阅表和付款应送达:
以挂号信、挂号信或特快专递的方式: | 通过隔夜快递: | |
纽约梅隆银行 | 纽约梅隆银行 | |
自愿企业行动--Suite V | 自愿企业行动--Suite V | |
邮政信箱43031 | 罗亚尔街150号 | |
罗德岛普罗维登斯02940-3031号 | 马萨诸塞州坎顿市,邮编:02021 | |
美利坚合众国 | 美利坚合众国 |
ADS版权代理必须在 ADS版权到期时间或之前收到ADS订阅表格正本和ADS订阅价格。邮寄押金不构成对ADS版权代理的交付。
ADS版权代理有 自由裁量权拒绝接受任何填写不正确或未签名的ADS订阅表格。欲了解更多信息,请参阅ADS订阅表和附函。
由于托管机构不能交付ADS的任何零头,我们将通知ADS权利代理,可能会 行使ADS权利来购买下一个较少的完整数量的新美国存托凭证。
我们和ADS版权代理将确定有关 任何ADS权利行使的及时性、有效性、形式和资格的所有问题。我们可以自行决定放弃任何缺陷或违规,或允许您在我们确定的时间内纠正缺陷或违规。在我们放弃所有违规行为或您及时纠正之前,ADS订阅表格 将不会被视为已收到或接受。我们和ADS版权代理都不会在提交ADS订阅表格时通知您任何缺陷或违规行为。我们和ADS 版权代理不会因未能做到这一点而承担任何责任。
您将选择向ADS版权代理提交ADS订阅表格并支付 ADS订阅价格的方式,并且您将承担与此相关的任何风险。如果您通过邮寄方式发送ADS订阅表或付款,则应使用挂号信,并适当投保,并要求提供回执,并留出充足的时间以确保在适当的时间之前将邮件送达ADS版权代理并清除付款。
ADS权利不可转让
ADS权利不可转让,任何声称转让ADS权利的行为都将是无效的。
美国存托凭证的交付
托管人将在托管人收到普通股后,在切实可行的范围内尽快交付根据ADS配股购买的新美国存托凭证,预计将于2020年8月27日左右。
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ADS版权代理
纽约梅隆银行除了担任我们ADS项目的存托机构外,还将担任ADS的版权代理。ADS 权利将根据我们与纽约梅隆银行之间关于此次发行的ADS版权代理协议的条款发行。我们已将定金协议副本和ADS权利代理协议副本作为证物提交给 注册说明书,本招股说明书是其补充部分。
不得撤销或更改
在适用法律的约束下,ADS权利的所有行使都是不可撤销的,即使您后来了解到您认为不利于您行使ADS权利的信息 。除非您确定希望以上述ADS认购价购买新的美国存托凭证,否则您不应行使ADS权利。
向普通股持有人要约
摘要 时间表
以下时间表列出了与普通股发行相关的一些重要日期。除非另有说明, 本时间表中提及的所有时间均为德国美因茨时间。
普通股记录日期确定享有普通股权利的普通股持有人的日期 |
晚上11点59分过1分钟(德国美因茨时间)2020年7月29日 | |
普通股发行开始日期 普通股持有人可以认购和购买新普通股的期限开始 |
凌晨12点01分前一分钟(德国美因茨时间)2020年7月28日 | |
普通股权利Clearstream交付日期:普通股权利 (ISIN DE000A289B98)将由Clearstream Banking Aktiengesellschaft,Mergenthalerallee 61,65760 Eschborn自动登记到参与银行的账户中的日期,根据晚上11:59 后一分钟的持股量。(德国美因茨时间)2020年7月29日。 |
2020年7月30日 | |
普通股到期日:普通股持有者可以认购新普通股的期限结束 |
晚上11点59分过1分钟(德国美因茨时间)2020年8月14日 | |
普通股认购价支付日期普通股 权利持有人(纽约梅隆银行除外)可以支付新普通股(按当日资金计算)的期限结束 |
晚上11点59分过1分钟(德国美因茨时间)2020年8月14日 | |
增资日期增资在商业登记簿登记的日期 (处理程序寄存器) |
2020年8月21日 | |
向普通股股东交付新普通股 |
2020年8月27日左右 |
向普通股持有人配股
如果您持有在晚上11:59后1分钟存在的普通股。(德国美因茨时间)2020年7月29日,也就是普通股登记日期,您持有的每一股普通股将获得一股普通股权利。31股普通股将使您有权认购和购买一股新普通股,认购价为每股新 普通股约合80.32欧元,相当于每股新ADS的美元价格,根据2020年7月22日的有效汇率换算。或者,普通股持有者可以支付每股93美元的新普通股价格, 这是每股新ADS的美元价格。不会发行零碎普通股。从2020年1月1日起,新普通股将有权获得股息(如果有的话)。
207
普通股权利
普通股不会有权证证明,也不会在任何国家的证券市场或交易所上市。
普通股记录日期
确定享有普通股权利的普通股股东的备案日期为晚上11点59分后1分钟。(德国美因茨时间)2020年7月29日。只有在普通股登记日期登记在册的普通股东才有权 获得普通股权利。提取普通股美国存托凭证的美国存托凭证持有人如果在普通股记录日期前没有持有普通股,将无权获得普通股权利。
普通股行权期
普通股可以在凌晨12点01分前一分钟内行使。(德国美因茨时间)2020年7月28日至 晚上11:59后1分钟(德国美因茨时间)2020年8月14日。在普通股权利到期日之后,普通股权利将到期,普通股东将没有权利参与配股 。
普通股认购价
行使普通股权利时购买的新普通股的普通股认购价为每股新普通股80.32欧元,相当于每股新ADS的美元价格,根据2020年7月22日的有效汇率换算。或者,普通股持有者可以支付每股93美元的新普通股价格, 这是每股新ADS的美元价格。
普通股行使及认购新普通股办法
将授予纽约梅隆银行作为美国存托凭证 的配股发行中新普通股的认购权,将由我们作为直接认购权授予。
所有其他 持有者认购普通股的权利将以间接认购权(贝祖格斯雷希特的未婚妻)根据德国法律,通过摩根大通证券公司(J.P.Morgan Securities Plc)、美林国际(Merrill Lynch International)和Joh。贝伦伯格,戈斯勒公司(Berenberg,Gossler&Co.Kg)担任认购代理。
提供持有您普通股的证券账户的托管银行负责将认购新普通股的权利 记录在您的账户中。关于由认购代理促成的间接认购权,您可以通过您的托管银行对Joh行使认购权。Berenberg,Gossler&Co.KG作为 认购权管理员(Bezugsstelle)。乔伊。Berenberg,Gossler&Co.KG代表认购代理并代表认购代理的账户,承诺认购间接认购权已正式行使的新普通股,并在与供股有关的增资的第二部分在商业登记处登记后向各自股东交付如此认购的股份 (处理程序寄存器).
普通股持有人应与托管人联系,确认托管人行使权利的程序和时间要求 。提供持有您普通股的证券账户的托管银行可能会向您收取服务佣金。
208
如果您在晚上11:59之后一分钟内仍未行使您的普通股权利,(德国美因茨 时间)于2020年8月14日,除纽约梅隆银行外,安排您的新普通股付款,以便我们在晚上11:59后1分钟收到全额付款。(德国美因茨时间)2020年8月14日, 您的权利将失效,不再有任何价值。
普通股权利的可转让性
普通股是可以转让的。
新普通股的交付
我们预计增资将在商业登记处登记(处理程序寄存器)大约在2020年8月21日。您在普通股发行中认购和购买的 新普通股预计将于2020年8月27日左右登记到您在托管银行的证券账户中。所有与配股相关而发行的新普通股,但承销发行的股票除外,这些股票将被证券化(杂乱的),将被证券化(杂乱的),并存放在Clearstream Banking AG,大概在2020年8月27日左右。
209
美国存托股份说明
美国存托股份
纽约梅隆银行(Bank Of New York Mellon)作为存托机构,将登记并交付美国存托股份(ADSS)。每一张ADS将代表一股(或接受一股)存放在纽约梅隆银行SA/NV作为德国托管机构的 。每个ADS还将代表托管机构可能持有的任何其他证券、现金或其他财产。存托股份连同托管人持有的任何其他证券、现金或其他财产,称为存入证券。管理美国存托凭证的托管办事处及其主要执行办事处位于纽约格林威治街240号,邮编:New York 10286。
您可以(I)直接(A)持有美国存托凭证(ADR),或持有美国存托凭证(ADR)(证明在您名下登记的特定数量的ADS),或(B)通过在您名下注册的未经证明的ADS持有ADS,或(Ii)通过您的经纪人或作为存托信托公司(DTC)直接或间接参与者的其他金融机构持有ADS的担保权利,间接持有ADS。如果您直接持有美国存托凭证,您就是注册的ADS持有者或ADS持有者。此描述假定您是ADS持有者。如果您间接持有美国存托凭证,您必须依靠您的经纪人或其他金融机构的 程序来维护本节所述ADS持有者的权利。你应该咨询你的经纪人或金融机构,了解这些程序是什么。
未经认证的美国存托凭证的注册持有者将收到存托机构的声明,确认他们的持有量。
作为ADS的持有者,我们不会将您视为我们的股东之一,您也不会拥有股东权利。欧洲和德国法律管辖 股东权利。存托机构将是您的美国存托凭证相关股票的持有者。作为美国存托凭证的注册持有人,您将拥有ADS持有者权利。吾等、托管人、ADS持有人及所有其他间接或实益持有美国存托凭证的人士之间的存款协议列明ADS持有人的权利以及托管人的权利和义务。纽约州法律管辖存款协议和美国存托凭证。
以下是存款协议的实质性条款摘要。有关更完整的信息,请阅读完整的 存款协议和ADR表格。这些文件作为注册说明书的证物存档,本招股说明书是注册说明书的一部分。
股息和其他分配
ADS 持有者将如何获得股息和股票的其他分配?
托管人同意在支付或扣除ADS手续费和开支后,将其或托管人从股票或其他存款证券中收到的 现金股息或其他分派支付或分配给支付宝持有人。您将根据您的美国存托凭证 所代表的股票数量按比例获得这些分配。
现金。存托机构将把我们为股票支付的任何现金股息或其他现金分配转换成美元, 如果它能在合理的基础上这样做,并能将美元转移到美国。如果这是不可能的,或者如果需要任何政府批准,但无法获得,存款协议允许托管机构只能将 外币分发给那些有可能这样做的ADS持有者。它将持有无法转换的外币,将其存入尚未支付的ADS持有者的账户。它不会投资外币,也不会对任何利息承担 责任。
在分发之前,将扣除必须支付的任何预扣税或其他政府费用 。请参阅本招股说明书中其他地方包含的税收。托管人将只分配整美元和美分,并将分数美分舍入到最接近的整数美分。如果汇率波动 在托管机构无法兑换外币的 期间,您可能会损失部分分销价值。
210
股票。托管人可以派发代表我们 作为股息或免费派发的任何股票的额外美国存托凭证。存托机构将只分发整个美国存托凭证。它将出售股票,这将需要它交付ADS(或代表这些股票的美国存托凭证)的一小部分,并以与现金相同的方式 分配净收益。如果存托机构不派发额外的美国存托凭证,已发行的美国存托凭证也将代表新股。托管人可以出售一部分已分配的股份(或代表这些股份的美国存托凭证),足以 支付与该分配相关的费用和开支。
购买额外股份的权利。如果我们向我们的 证券持有人提供认购额外股份的任何权利或任何其他权利,托管机构可以(I)代表ADS持有人行使这些权利,(Ii)将这些权利分配给ADS持有人,或(Iii)出售这些权利并将净收益分配给ADS持有人,在每种情况下,在扣除或支付费用后,这些净收益都会分配给ADS持有人。如果托管机构不做任何这些事情,它就会允许权利失效。在这种情况下,您将不会收到 它们的值。只有当我们要求保管人行使或分配权利,并向保管人提供令人满意的保证,即这样做是合法的,保管人才会行使或分配权利。如果托管机构将行使权利,它将购买与 权利相关的证券,并将这些证券或(如果是股票)代表新股的新美国存托凭证(ADS)分发给认购ADS的持有人,但前提是ADS持有人已向托管机构支付了行使价格。美国证券法可能会限制托管机构 向所有或某些ADS持有人分发权利或美国存托凭证或其他行使权利时发行的证券的能力,所分发的证券可能会受到转让限制。
其他分发。托管机构将以其认为 合法、公平和实际的任何方式,向ADS持有人发送我们在托管证券上分发的任何其他信息。如果它不能以这种方式进行分配,托管机构可以选择。它可能会决定出售我们分配的东西,并分配净收益,就像它对现金所做的那样。或者,它可能决定持有我们分发的 ,在这种情况下,ADSS也将代表新分发的属性。但是,除非我们提供令人满意的证据,证明 这样做是合法的,否则托管人不需要向ADS持有人分销任何证券(美国存托凭证除外)。保管人可以出售所分配的证券或财产的一部分,足以支付与该分配有关的费用和开支。美国证券法可能会限制 托管机构向所有或某些ADS持有者分销证券的能力,所分销的证券可能会受到转让限制。
如果托管银行认为向任何ADS持有者提供分销是非法或不切实际的,它不承担任何责任。根据证券法,我们 没有义务注册美国存托凭证、股票、权利或其他证券。我们也没有义务采取任何其他行动,允许向ADS持有者分发美国存托凭证、股票、权利或任何其他东西。这 意味着,如果我们向您提供股票是非法或不切实际的,您可能不会收到我们对股票所做的分发或这些股票的任何价值。
存取款及注销
如何发放美国存托凭证 ?
如果您或您的经纪人向 托管人存放股票或获得股票权利的证据,托管机构将交付美国存托凭证。在支付其费用和任何税费(如印花税或股票转让税或手续费)后,托管机构将在您要求的名称中登记适当数量的美国存托凭证,并根据存款人的命令将美国存托凭证交付或 。
ADS持有者如何提取存放的证券?
您可以将您的美国存托凭证交回存户以作提款之用。在支付其费用和任何税费(如印花税或股票转让税或手续费)后,托管机构将把股票和任何其他以美国存托凭证为基础的证券交付给ADS持有人或ADS持有人指定的托管人办公室的一名人员。或者,根据您的要求、风险和费用,托管人将在可行的情况下将存放的证券送到其办公室。然而,如果存托机构需要交付存放的 股份或其他证券的一小部分,则不需要接受交出美国存托凭证。托管人可以向您收取指示托管人交付托管证券的费用和费用。
211
ADS持有者如何在有证和未证美国存托凭证之间进行兑换?
您可以将您的美国存托凭证交给托管银行,以便将您的美国存托凭证兑换成未经认证的美国存托凭证。托管银行将取消该 美国存托凭证,并将向ADS持有者发送一份声明,确认ADS持有者是无证美国存托凭证的登记持有者。当托管银行收到无证美国存托凭证登记持有人的适当指示,要求将无证美国存托凭证换成有证明的美国存托凭证 时,托管银行将签署一份证明这些美国存托凭证的美国存托凭证,并向ADS持有人交付证明该等美国存托凭证的美国存托凭证。
投票权 权利
ADS持有者如何投票?
ADS持有者可以指示存托机构如何投票他们的美国存托凭证所代表的存托股票数量。如果我们要求托管人 征求您的投票指示(我们不需要这样做),托管人将通知您召开股东大会,并向您发送或提供投票材料。这些材料将描述待表决的事项,并 解释ADS持有者如何指示存托机构如何投票。为使指令有效,指令必须在保管人设定的日期前送达保管人。托管人将尽可能根据纽约州法律和我们的公司章程或类似文件的规定,按照ADS持有人的指示投票或让其代理人投票股票或其他已存入的证券。如果我们不要求寄存人征求您的投票指示 ,您仍可以发送投票指示,在这种情况下,寄存人可以尝试按照您的指示投票,但不需要这样做。
除非您如上所述指示托管机构,否则您将无法行使投票权,除非您交出您的美国存托凭证 并撤回股票。然而,你可能不会提前足够早地了解会议情况,从而无法撤回股票。在任何情况下,托管人都不会对已存入的证券行使任何自由裁量权,它只会按照指示或以下句子中描述的方式投票或尝试投票 。如果(I)我们要求托管人在会议日期前至少30天征求您的指示,(Ii)托管人在指定日期之前没有收到您的投票指示,以及(Iii)我们向托管人确认:
| 我们希望存托机构投票表决无指示的股票; |
| 我们合理地不知道任何主要股东对特定问题的反对意见;以及 |
| 这一特定问题对股东的利益没有实质性的不利影响, |
托管机构将认为您已授权并指示其对您的美国存托凭证所代表的存入证券数量进行投票,支持我们在股东大会邀请函中提出的任何 决议。
我们无法向您保证您将及时收到投票材料 ,以确保您可以指示存托机构对您的股票进行投票。此外,存托机构及其代理人对未能执行投票指令或执行投票指令的方式不承担任何责任。 这意味着您可能无法行使投票权,如果您的股票没有按您的要求投票,您可能无能为力。
为了让您有合理的机会指示托管人行使与托管证券相关的投票权, 如果我们要求托管人采取行动,我们同意在会议日期前至少30天向托管人发出任何此类会议的托管通知以及待表决事项的细节。
212
费用和开支
人存放或
退出 股票或ADS持有者必须付钱: |
为: | |
每100张美国存托凭证(不足100张美国存托凭证)$5.00(或不足100张美国存托凭证) | 发行美国存托凭证,包括因分配股份、权利或其他财产而发行的美国存托凭证
以提款为目的取消美国存托凭证,包括存款协议终止 | |
每个ADS 0.05美元(或更少) | 对ADS持有者的任何现金分配 | |
一项费用,相当于如果分发给您的证券是股票,并且这些股票是为发行美国存托凭证而存入的,则应支付的费用 | 发行给存托证券持有人的证券(包括权利),该证券由存托机构分配给ADS持有人 | |
每历年每个ADS 0.05美元(或更少) | 托管服务 | |
注册费或转让费 | 当您存入或提取股票时,我们的股票登记簿上的股票以存托人或其代理人的名义进行转让和登记。 | |
保管人的费用 | 电报和传真传输(如果押金协议中有明确规定)
将外币兑换成美元 | |
存托或托管人必须为任何美国存托凭证或美国存托凭证相关股票支付的税款和其他政府费用,如股票转让税、印花税或预扣税。 | 必要时 | |
托管人或其代理人为已交存的证券提供服务而产生的任何费用 | 必要时 |
托管机构直接向存入股票 或为提取目的而交出美国存托凭证的投资者或为其代理的中介机构收取交还和交出美国存托凭证的费用。托管机构通过从分配的金额中扣除这些费用,或通过出售可分配财产的一部分来支付费用,来收取向投资者分配的费用。托管人可以通过从现金分配中扣除,或者直接向投资者收费,或者向代表投资者的参与者的记账系统账户收取存托服务年费。 托管银行可以通过从应付(或出售一部分证券或其他可分配财产)给ADS持有者的任何现金分配中扣除有义务支付这些费用的现金来收取这些费用。托管机构通常可以 拒绝提供收费服务,直到支付这些服务的费用。
托管银行可能会不时向我们付款,以偿还我们因建立和 维护ADS计划而产生的费用和开支,免除托管银行向我们提供的服务的费用和开支,或分享从ADS持有人那里收取的费用收入。托管人在履行存款协议项下的职责时,可以使用托管人所有或与托管人有关联的经纪人、交易商、外汇交易商或其他服务提供者,他们可能赚取或分享费用、利差或佣金。
托管人可以自己或通过其任何附属机构兑换货币,在这种情况下,它将作为自己账户的委托人,而不是 代表任何其他人作为代理人、顾问、经纪人或受托人,并赚取收入,包括但不限于交易价差,这些收入将保留在自己的账户中。除其他外,收入基于根据存款协议进行的货币兑换分配的汇率与存款人或其附属机构在为自己的账户买卖外币时收到的汇率之间的差额 。托管机构未 表示交易所
213
根据存款协议在任何货币转换中使用或获得的利率将是当时可获得的最优惠利率,或者 确定该利率的方法将对ADS持有人最有利,但受存款协议下的托管机构义务的限制。用于确定货币兑换中使用的汇率的方法可根据要求提供。
缴税
您将负责 为您的美国存托凭证或您的任何美国存托凭证所代表的存款证券支付的任何税款或其他政府费用。存托机构可能拒绝登记您的美国存托凭证的任何转让,或允许您提取由您的美国存托凭证代表的已存入证券 ,直到支付这些税款或其他费用。它可能使用欠您的款项或出售您的美国存托凭证所代表的存款证券来支付任何欠税,您仍将对任何不足承担责任。如果托管人 出售存放的证券,它将在适当的情况下减少美国存托凭证的数量,以反映出售情况,并向ADS持有人支付其纳税后剩余的任何收益,或向ADS持有人支付任何财产。
投标和交换要约;赎回、替换或取消已交存证券
托管人不会在任何自愿投标或交换要约中投标已交存的证券,除非得到交出美国存托凭证的ADS持有人的指示 并且符合托管人可能设立的任何条件或程序。
如果托管证券在作为托管证券持有人的强制性交易中被赎回为现金 ,托管机构将要求交出相应数量的美国存托凭证,并在交出 这些美国存托凭证时将净赎回资金分配给被催缴美国存托凭证的持有人。
如果托管证券发生任何变化,如拆分、合并或其他重新分类,或影响托管证券发行人的任何合并、合并、资本重组或重组,其中托管机构以旧的托管证券交换或取代旧的托管证券,托管机构将持有这些替换证券作为托管协议项下的托管证券。但是,如果托管机构认为持有替换证券不合法、不可行,原因是这些 证券不能分发给ADS持有人或任何其他原因,则托管机构可以转而出售替换证券,并在美国存托凭证交回时分配净收益。
如果更换了已交存的证券,并且托管机构将继续持有被替换的证券,则托管机构可以 分发代表新的已交存证券的新的美国存托凭证,或要求您交出未偿还的美国存托凭证,以换取识别新的已交存证券的新的美国存托凭证。
如果没有存入的美国存托凭证(包括存入的证券被注销),或者如果存入的美国存托凭证已明显变得一文不值,托管机构可以在通知ADS持有人后要求退回或注销该等美国存托凭证或注销该等存入的美国存托凭证。
修订及终止
如何修改存款 协议?
我们可能会同意托管机构修改存款协议和美国存托凭证,而无需您的同意 任何原因。如果一项修订增加或提高了除税费和其他政府收费或托管人在注册费、传真费、送货费或类似项目方面的支出以外的其他费用,或者损害了ADS持有人的实质性权利,该修订直到托管机构通知ADS持有人后30天才会对未完成的美国存托凭证生效。在修订生效时,通过继续持有您的美国存托凭证,您将被视为同意该修订,并受修订后的美国存托凭证和存款协议的约束。
214
如何终止存款协议?
如果我们指示托管人终止存款协议,托管人将主动终止。符合下列条件的,托管人可以提出终止 存款协议:
| 托管人告诉我们要辞职已经过去60天了,但是还没有任命继任的托管人,也没有接受他的任命; |
| 我们不会将美国存托凭证从其上市的美国交易所退市,也不会将存托凭证在美国的 另一家交易所挂牌,也不会安排美国存托凭证在美国的交易。非处方药市场; |
| 我们的普通股从其上市的美国以外的交易所退市,并且不 在美国以外的另一个交易所上市; |
| 存托机构有理由相信,根据1933年证券法,美国存托凭证已经或将没有资格在F-6表格上注册; |
| 我们似乎资不抵债或进入破产程序。 |
| 全部或几乎所有已交存证券的价值已以现金或证券的形式分发; |
| 没有美国存托凭证标的证券或标的存入证券明显变得一文不值;或 |
| 已经有了存款证券的更换。 |
如果存款协议将终止,托管机构将至少在终止日期前90天通知ADS持有人。在终止日期后的任何时间 ,托管人可以出售已交存的证券。在此之后,存托机构将持有出售时收到的资金,以及根据存款协议持有的任何其他现金,不单独且不承担利息责任,以按比例造福于未交出美国存托凭证的ADS持有者。通常情况下,保管人将在终止日期后在切实可行的范围内尽快出售。
在终止日期之后至托管人出售之前,ADS持有人仍可退还其美国存托凭证并接受已交存证券的交割 ,但托管人可以拒绝接受用于提取已存放证券的退还,或在会干扰出售过程的情况下拒绝接受之前接受的尚未结算的此类退还。 在所有已存入的证券全部售出之前,托管人可以拒绝接受以提取出售收益为目的的退还。 在所有已存放的证券均已售出之前,托管人可以拒绝接受为提取出售收益而退还的退还。 托管人将继续收取存款证券的分派,但在终止日期 之后,托管人无需登记任何美国存托凭证的转让,或向美国存托凭证持有人分发任何股息或已存款证券的其他分派(直到他们交出其美国存托凭证为止),或根据存款协议发出任何通知或履行任何其他职责 ,但本款所述除外。
对义务和法律责任的限制
对我们的义务和托管人的义务的限制;对美国存托凭证持有人的责任限制
存款协议明确限制了我们的义务和保管人的义务。它还限制了我们的责任和 保管人的责任。我们和保管人:
| 只有在没有疏忽或恶意的情况下才有义务采取存款协议中明确规定的行动,并且托管人不是受托人,也不对美国存托凭证持有人负有任何受托责任; |
| 如果我们或它被法律或事件或情况阻止或延迟,而超出我们或它的 能力范围,以合理的谨慎或努力阻止或抵消我们或它在存款协议项下的义务,则我们不承担任何责任; |
215
| 如果我们或它行使存款协议允许的酌处权,我们或它不承担责任; |
| 对于任何美国存托凭证持有人无法从存款协议条款下未提供给美国存托凭证持有人的任何存款证券分销中获益,或对任何违反存款协议条款的特殊、后果性或惩罚性赔偿,不承担任何责任; |
| 没有义务代表您或代表任何其他人卷入与美国存托凭证或定金协议有关的诉讼或其他程序; |
| 可以信赖我们相信或善意相信的任何单据是真实的,并且是由适当的人签署或 提交的; |
| 对任何证券存管机构、结算机构或结算系统的作为或不作为不负任何责任;以及 |
| 对于ADS持有者因拥有或持有美国存托凭证而可能招致的任何税收后果,或ADS持有者无法或未能获得外国税收抵免、降低预扣费率或退还预扣税款或任何其他税收优惠所导致的任何税收后果,托管银行没有义务就我们的税收状况做出任何决定或提供任何信息,也没有责任 对支付宝持有者因拥有或持有美国存托凭证或任何其他税收优惠而可能招致的任何税收后果承担任何责任,也没有义务就ADS持有者无法或未能获得外国税收抵免、降低预扣税率或退还预扣税款或任何其他税收优惠承担任何责任。 |
在存款协议中,我们和托管人 同意在一定情况下相互赔偿。
关于存托诉讼的要求
在托管人交付或登记美国存托凭证转让、对美国存托凭证进行分配或允许股票退出之前,托管人 可以要求:
| 支付股票转让或其他税费或其他政府收费,以及第三方因转让任何股份或其他存入的证券而收取的转让或登记费 ; |
| 其认为必要的任何签名或其他信息的身份和真实性的令人满意的证明;以及 |
| 遵守其可能不时确定的与存款协议一致的规定,包括 提交转账文件。 |
当托管人的转让账簿或我们的转让账簿关闭时,或者在托管人或我们认为合适的任何时候,托管人可以拒绝交付美国存托凭证或美国存托凭证的登记转让。
您有权 收到与您的美国存托凭证相关的股票
ADS持有者有权随时注销其美国存托凭证并撤回相关股票 ,但以下情况除外:
| 因(一)托管人已结清转让账簿或我们已结清 转让账簿,(二)股票转让受阻,允许在股东大会上表决,或(三)我们正在为股票支付股息而出现临时延误的; |
| 欠款支付手续费、税金及类似费用;或 |
| 为遵守 适用于美国存托凭证或股票或其他存款证券的任何法律或政府法规而需要禁止撤资时。 |
此提款权利不受存款协议任何其他条款的限制 。
直接注册系统
在存款协议中,存款协议各方承认直接注册系统(DRS)和配置文件 修改系统(配置文件)将适用于美国存托凭证。DRS是一个系统
216
由DTC管理,便于通过DTC和DTC参与者在注册持有无证美国存托凭证和持有美国存托凭证担保权利之间进行交换。配置文件是DRS的一项 功能,它允许声称代表无证美国存托凭证登记持有人行事的直接存托凭证参与者,指示托管机构登记将这些美国存托凭证转让给直接存托凭证或其代名人,并将这些美国存托凭证交付到该直接存托凭证参与者的直接存托凭证账户 ,而无需托管机构收到ADS持有人的事先授权来登记该转让。
关于并按照有关存托凭证/档案的安排和程序,存管协议各方理解,存管机构将不会确定声称代表ADS持有者 如上所述代表ADS持有者请求登记转让和交付的存托凭证参与者是否拥有代表ADS持有者行事的实际权限(尽管统一商法典有任何要求),但存款协议各方理解,存管协议参与方不会确定声称代表ADS持有者请求登记转让和交付的存托凭证参与者是否有实际权力代表支付宝持有者行事(尽管统一商法典有任何要求)。在 存款协议中,双方同意,托管人依赖并遵守托管人通过DRS/Profile系统收到的指令并按照存款协议的规定,不会构成托管人的疏忽或不良信用 。
股东通信;查阅美国存托凭证持有人登记册
托管机构将向您提供它作为已存款证券持有人从我们收到的所有通信,供您在其办公室查阅。 我们通常向已存款证券持有人提供这些信息。如果我们要求,托管机构将向您发送这些通信的副本或以其他方式向您提供这些通信。您有权检查美国存托凭证持有人的 登记册,但不能用于就与我们的业务或美国存托凭证无关的事项联系这些持有人的目的。
陪审团审判 弃权
存款协议规定,在法律允许的范围内,ADS持有者放弃对因我们的股票、美国存托凭证或存款协议而对我们或托管人提出的任何索赔 进行陪审团审判的权利,包括根据美国联邦证券法提出的任何索赔。如果我们或保管人反对基于 放弃的陪审团审判要求,法院将根据适用的判例法确定放弃是否可以在本案的事实和情况下强制执行。
您同意存款协议的条款不会被视为放弃了我们或托管机构对美国联邦证券法及其颁布的规则和条例的遵守。
217
有资格在未来出售的股份和美国存托凭证
在我们首次公开募股之前,我们的普通股或代表我们普通股的美国存托凭证没有市场。未来在公开市场上大量出售我们的普通股或代表我们普通股的美国存托凭证(ADS),或认为可能发生此类出售,可能会对我们普通股或代表我们普通股的美国存托凭证(ADS)的现行市场价格产生不利影响 。
基于2020年3月31日已发行的226,779,744股普通股,在 全球发售结束时,240,062,644股普通股(包括代表普通股的美国存托凭证)将发行在外,假设已全额认购供股(不包括向不可撤销地 同意不转让或行使其权利的持有人提供的普通股相关权利),并包括(I)发行1,935,488股代表我们与收购Neon相关的普通股的美国存托凭证。使用德国央行(ECB)公布的当时有效的汇率(德意志联邦银行)和(Iii)以私募方式向辉瑞发行2377,446股我们的普通股,收益1.039亿澳元(合1.13亿美元,使用德国央行当时公布的汇率)(德意志联邦银行)。我们在全球发售中出售的7,389,189股普通股(包括美国存托凭证代表的普通股)将可以自由交易,不受限制,也可以根据修订后的1933年证券法或证券法进一步登记,但我们的联属公司购买的任何普通 股份或美国存托凭证除外,该术语在证券法第144条或第144条中定义,其销售将受到下文第144条转售限制的约束。我们 在首次公开募股(IPO)前发行的216,262,336股普通股只有在根据豁免注册(如证券法第144条或第701条或第701条)注册或出售的情况下才能在公开市场出售。
规则第144条
一般而言,根据第144条, 非我们的联营公司且持有普通股至少六个月(包括我们的联营公司以外的任何先前所有人的持股期)的人可以不受限制地出售这些股份,条件是 可以获得有关我们的最新公开信息。此外,根据第144条,任何并非吾等联属公司且在前三个月内任何时间并非吾等联营公司且持有其普通股至少 一年(包括除吾等联营公司以外的任何前所有人的持股期)的人士,均有权在供股结束后立即出售无限数量的股份,而不论是否有关于吾等的最新公开 资料。
任何人如果是我们的联属公司或在之前 三个月内的任何时间都是我们的联营公司,并且实益拥有受限证券至少六个月(包括除我们的联属公司之外的任何先前所有人的持有期),则有权在任何三个月内仅出售数量不超过以下任何一项中较大者的 证券:
| 我们当时已发行普通股数量的1%,包括以美国存托凭证为代表的普通股,假设配股发行获得全额认购, 将在紧接全球发售后相当于约2,400,626股普通股(不包括向不可撤销地同意 转让或行使其权利的持有人提供的普通股和美国存托凭证相关权利);以及 |
| 在提交有关出售的表格144通知之前的4个日历周内,美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场的每周平均交易量 。 |
关联公司和非关联公司的此类销售也必须遵守销售方式,规则144的当前公开信息和通知规定,在 适用的范围内。第144条规则还要求,依赖第144条出售非限制性证券的附属公司必须遵守适用于限制性证券的相同限制,而不是持有期 要求。
218
S条
证券法下的法规S规定,任何人拥有的普通股或美国存托凭证可以在没有在美国注册的情况下出售 ,前提是出售是在离岸交易中完成的,并且不在美国进行定向出售努力(这些术语在法规S中定义),但受某些其他条件的限制。一般来说,这意味着我们的 股票或美国存托凭证可以在美国境外销售,无需在美国注册。
规则第701条
一般而言,根据第701条,吾等任何雇员、董事会成员、行政管理人员、顾问或顾问于供股结束前就补偿股份或购股权计划或其他书面协议向吾等购买普通股 ,均有权转售该等股份。
美国证券交易委员会表示,第701条规则将适用于发行人在受到修订后的1934年证券交易法的报告 要求之前授予的典型股票期权,以及在行使该等期权时获得的股票,包括在本招股说明书发布之日之后的行使。依据规则701发行的证券属于受限证券 ,可根据规则144通过以下方式出售:
| 联营公司以外的人士,不受限制,只受销售方式规则第144条的规定;及 |
| 附属公司,受 销售方式,规则144的当前公开信息和备案要求,在每种情况下,均未遵守规则144的 六个月持有期要求。 |
选项和表格S-8注册声明
截至2020年3月31日,购买普通股的期权共发行和发行了16,338,305股 。在已发行和未偿还期权的总数中,已授予2101,842份。
我们打算 根据证券法提交表格S-8的注册声明,以注册根据员工持股计划发行或保留发行的普通股。表格 S-8中的注册声明将在备案后自动生效。在行使购股权后发行并根据S-8表格登记 声明登记的普通股,将根据归属条款和适用于我们联属公司的第144条成交量限制立即在公开市场出售,除非它们受与全球发售相关的90天禁售期的限制。
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征税
德国税收
以下讨论 涉及接收、拥有和处置新普通股或新美国存托凭证(ADS)认购权的某些德国税收后果(贝祖格斯雷切特)、新的普通股和新的美国存托凭证。除了下面概述了与德国居民持有人有关的股息税和资本利得税之外,本讨论仅适用于在此次发行中获得新普通股或新美国存托凭证的美国条约受益人(定义如下 )。本讨论并不旨在全面描述可能与德国税务居民或美国条约受益人(定义见下文 )获得新普通股或新美国存托凭证、新普通股或新美国存托凭证认购权相关的所有税务考虑因素。特别是,本讨论不涉及适用于根据德国税法可能受到特殊待遇的某些类型的美国条约受益人(定义如下) 的税收考虑因素,例如金融或保险行业的公司。
本讨论 以德国国内税法为基础,包括但不限于德国税务机关发布的通知(例如对德国法院不具约束力)和条约(定义见下文)。它基于 提交本招股说明书时生效的税法。这些法律可能会发生变化,可能具有追溯力。例如,欧盟某些成员国正在考虑开征金融交易税(金融交易斯图尔(FinanzTransaktionsSteuer)), 一旦推出,也可能适用于新普通股或新美国存托凭证、新普通股或新美国存托凭证认购权的销售和/或转让。此外,例如,在德国,目前正在讨论提高最高税率 ,这也可能对收购、拥有和处置新普通股或新美国存托凭证、新普通股或新美国存托凭证认购权的德国税收后果产生影响。不能保证 德国税务机关不会对本节中描述的一个或多个税收后果提出质疑。
此外,本讨论基于存款协议和任何相关协议中的每项义务都将按照其条款履行的假设 。
本招股说明书中提供的税务信息不能替代税务建议。普通股或美国存托凭证的潜在持有人应根据其特定情况, 就新普通股或新美国存托凭证认购权的接收、所有权、处置、捐赠或继承,或新普通股和新美国存托凭证的购买、所有权、处置、捐赠或继承, 咨询其自己的税务顾问,包括任何州、地方或其他外国或国内法律或税法或解释变更的影响。这同样适用于管理退还任何德国预扣税的 规则(卡皮特雷特斯泰斯图尔)扣留。只有个人税务咨询才能恰当地说明每个投资者的具体税务情况。
一般信息
根据德国联邦财政部(BMF-Schreiben),编号为IV C1-S2204/12/10003,并经2018年12月18日的通告 修订(编号为IV C1 S2204/12/10003),就国内股票的美国存托凭证(ADR)或美国存托凭证(ADR)征税而言,就德国税务而言,ADS应代表生物科技相关股票的实益所有权权益,并符合美国存托凭证(ADR)的资格,就美国存托凭证(ADR)而言,美国存托凭证(ADR)应代表生物技术相关股票的实益所有权权益,并符合ADR的资格如果美国存托凭证符合《美国存托凭证税务通告》规定的美国存托凭证资格,则出于德国税务目的,股息将相应归属于美国存托凭证持有人 ,而不是普通股的合法所有者(I.e..,代表其普通股存放在ADS持有人境内存管处的金融机构)。此外,根据《美国存托凭证税务通告》,美国存托凭证的持有者应被视为生物科技资本和新普通股或新美国存托凭证资本认购权的实益拥有人。
220
收益(见下文第#节):美国存托凭证的美国条约受益者的德国资本收益税)。然而,投资者应该注意到,德国税务机关发布的通告(包括ADR税务通告)对德国法院(包括德国税务法院)没有约束力,目前尚不清楚德国法院是否会遵循ADR税务通告来确定 新ADS或ADS认购权的德国税收待遇。就本德国税务章节而言,假设美国存托凭证符合“美国存托凭证税务通告”所指的美国存托凭证。
就德国所得税而言,新普通股或新美国存托凭证认购权的发行、行使和到期一般不应被视为 应税交易(但在某些情况下可能会对新普通股或美国存托凭证的税基产生影响)。
对非德国纳税居民的持有者征税
以下讨论描述了收购、拥有和处置新普通股或新美国存托凭证 或将新普通股或新美国存托凭证认购权出售给美国条约受益人持有人的部分德国税收后果。就本次讨论而言,就德意志联邦共和国和美利坚合众国之间的《关于避免对所得税和资本税及某些其他税种双重征税和防止逃税的1989年公约》而言,美国条约受益人是美国居民,该公约于2008年6月4日经 议定书修订(德意志联邦共和国的abkommen zwitchen der deutschland and den Vereinigten Staten von amerika zur Vermeidung der dopelbesteuerung der zur Verhinderung der Steuerverkürzung auf Def Dem Gebiet der Steuern vom[br]Einkommen and vom Vermögen und Einiger Ander Steuern in der Fassung vom 4.2008年6月),以下简称“条约”,根据“条约”有资格享受相关福利。
持有者将是有权享受普通股或美国存托凭证全额条约利益的美国条约受益人,条件包括:
| 美国存托凭证的实益所有人(及其支付的股息); |
| 美国税务居民公司或个人; |
| 不是德国税收方面的德国居民;以及 |
| 不受福利限制(即,反条约采购)在有限情况下适用的条约条款 。 |
特殊规则适用于养老基金和某些其他免税投资者。
本讨论不涉及对 新普通股或美国存托凭证、普通股、美国存托凭证认购权的处理,这些新普通股或美国存托凭证是(I)与美国条约受益人在德国开展业务或提供个人服务的常设机构或固定基地相关持有的,或 (Ii)已任命常驻德国代表的部分商业资产。
非德国居民持税人征税通则
持有普通股或美国存托凭证(ADS)的非德国居民持有者 须就来自德国的收入 缴纳德国税(Beschränkte Steuerpflicht)。根据美国存托凭证税务通告,发行美国存托凭证的普通股收益应归于美国存托凭证持有人,以供德国征税 。因此,来自美国存托凭证的收入应被视为来自德国的收入。
德国对新普通股或新美国存托凭证的美国条约受益人的股息预扣税
一般来说,BioNTech 向非德国居民持有者分配的股息的全部金额,如果该持有人在德国没有常设机构或其他应税存在,则受(最终)德国政府的约束。
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预扣税,总税率为26.375%(该金额包括分配股息的25%,外加预扣税额5.5%的团结附加费)。 预扣税的基础是我们的股东大会批准分配的股息。
德国预扣税金由(I)支付机构代扣代缴 并汇给德国税务机关(即、德国信贷机构、金融服务机构、证券交易企业或证券交易银行(每一家均由德国银行业 法案(Kreditwesengesetz在每种情况下,包括外国企业的德国分支机构,但不包括德国企业的外国分支机构)持有或管理托管的标的股票,并(A)支付或贷记标的股票的股息收入,(B)在交付股息券时支付或贷记标的股票的股息收入,或(C)将此类股息收入支付给外国代理人;或(Ii)中央 证券托管机构(WertPapiersammelbank)根据德国《存托管理法》(Depotgesetz)以集体存款形式持有标的股票,前提是此类中央证券托管机构将标的股票的股息收入支付给外国代理,无论持有人是否出于税收目的必须报告股息,也不管持有人是否为德国居民。股息支付,资金来自BioNTech的纳税确认贡献账户(BNTech:行情)(BNT.N:行情)斯图里奇·埃因拉格科多(Einlagekonto)),在某些前提条件下,不构成应纳税股息收入的一部分,但应降低持有人对 新普通股或新美国存托凭证的收购成本。
根据该条约,德国预扣税一般不得超过(I)美国条约受益人收到的股息总额的15%,但持有BioNTech公司10%或以上有表决权股份的普通股或美国存托凭证的公司除外,以及(Ii)持有BioNTech公司10%或以上有表决权股份的普通股或美国存托凭证的美国条约受益人收到的股息总额的5%。 美国条约受益人持有的普通股或美国存托凭证占BioNTech有表决权股份的10%或以上,德国预扣税不得超过(I)美国条约受益人收到的股息总额的15%,但持有普通股或美国存托凭证占BioNTech有表决权股份10%或以上的公司除外。超过条约允许的最高预扣税率的预扣税总额(包括团结附加费) 应申请退还给美国条约受益人。例如,如果宣布股息为100%,美国条约受益人最初将获得73.625(100减去26.375%的预扣税,包括团结 附加费)。美国条约受益人有权从德国税务机关获得总股息(100%)的11.375%的部分退款。因此,在退还超额预扣款后,美国条约受益人最终将获得总计85英镑( 已宣布股息的85%)。然而,应该指出的是,德国税务当局将如何将退款程序应用于非德国居民持有的美国存托凭证的股息,存在不确定性。此外,此类退款还受德国反避税条约购物规则的约束(如下文“为美国条约受益人预扣退税”中所述)。
德国对新普通股或新美国存托凭证的美国条约受益人的资本利得税预扣税
非德国居民持有人出售新普通股或新美国存托凭证(及其相关认购权)所得的资本收益,如该等普通股或美国存托凭证 符合资格参与,则该等新普通股或新美国存托凭证(及其相关认购权)如符合资格参与,将被视为德国来源收入,并须缴交德国税。如果持有人在出售前五年内的任何时间直接或间接拥有BioNTech至少1%的股本,则符合资格参与,无论 是通过ADS还是通过BioNTech的股票。如果该持有人在没有对价的情况下收购普通股或美国存托凭证,则将考虑前所有人的持有期和额度。
然而,根据该条约,由美国条约受益人出售符合条件的参与所获得的资本收益通常免税 。根据该条约,即使在上述 段所述的情况下,美国条约受益人也无需就出售符合条件的参与所获得的资本收益缴纳德国税,因此不应就出售新普通股或新美国存托凭证(或与之相关的认购权)获得的资本收益缴纳德国税。
222
德国成文法要求支付代理对出售普通股或美国存托凭证(以及与之相关的认购权)或德国托管账户中持有的其他证券所得的资本收益征收预扣税 。关于德国对资本利得的征税,支付代理人是指德国信贷机构、金融服务机构、证券交易企业或证券交易银行(每一家均根据德国银行法的定义,如果是外国企业,则包括一家德国分行,但不包括 德国企业的外国分行),该机构保管美国存托凭证(及其相关认购权),或为投资者管理普通股或美国存托凭证,或进行销售或其他处置,并支付或贷记收益普通股或 。德国国内税法未明确将对资本利得征收预扣税的义务与德国国内税法规定的纳税义务或适用所得税条约规定的 德国对此类资本利得的税权挂钩。
然而,德国联邦财政部于2016年1月18日发布的一份通知,参考号为IV C1-S2252/08/10004:017,最近由2019年9月16日的通知修订,参考号为IV C1-S2252/08/10004:027,或统一税率通知,规定当托管账户的持有人出于税收目的不是德国居民且收入不受德国税收 影响时,无需预扣税款。通知进一步指出,即使非居民持有人拥有一家德国公司至少1%的股本,也没有义务预扣此类税款。虽然德国联邦财政部发布的通知 仅对德国税务当局具有约束力,但对德国法院没有约束力,但在实践中,支付机构通常依赖此类通知中包含的指导意见。因此,如果支付代理没有 遵循上述指导,支付代理只会对美国条约受益人通过出售德国托管账户中持有的新普通股或新美国存托凭证而获得的资本收益预扣26.375%的税。在这种情况下,美国条约受益人可能有权根据本条约向德国税务机关要求退还预扣税,如下文《为美国条约受益人预扣税款》中所述。还可以根据德国法定国内法要求退还因处置不符合资格的新普通股或新美国存托凭证而预扣的资本利得税。
为美国条约受益者预扣退税
根据本条约,美国条约受益人一般有资格享受条约福利,如上文关于非德国居民税收持有人的税收所述。因此,美国条约受益人一般有权要求退还(I)适用的26.375%德国预扣税(卡皮特雷特斯泰斯图尔) 超过适用条约税率的股息和(Ii)全额德国预扣税(卡皮特雷特斯泰斯图尔)出售新普通股或新美国存托凭证(或与之相关的认购权)所得的资本收益。此类申请一般应提交给联邦中央税务局(德国联邦储备银行(Bundeszentralamt für Steuern)).
但是,就股息而言,前款所述的退还必须符合以下三个累积要求:(I)持有者必须在股息到期日前45天至股息到期日后45天内不间断地作为新普通股或新美国存托凭证的实益所有人, 必须符合限制预扣税抵免的特殊规定,才有可能退还前款规定的股息。(I)持有者必须有资格成为新普通股或新美国存托凭证的实益所有人,持有期不间断,持有期为45天,从股息到期日前45天开始,至股息到期日后45天止。(Ii)在本段(I)所述的最低持有期内,持有人须承担与新普通股或新美国存托凭证有关的至少70%的价值变动风险 ,且并无(自行或透过关联方)进行将价值风险变动降低超过30%的对冲交易,及(Iii)持有人毋须直接或大部分 直接或间接补偿分红给第三方的股息。(Ii)持有人须承担本段(I)所述的最低持有期内与新普通股或新美国存托凭证有关的至少70%的价值变动风险,且未有(自行或透过关连人士)订立对冲交易,将价值变动风险降低超过30%。如果不符合这些要求,则对于根据双重征税条约申请全额或部分退还 预扣税的非德国纳税居民的持有人,不能退还。这一限制通常只在以下情况下适用:(A)退税申请所依据的税率低于基于股息总额的15%的税率, (B)持有人不直接拥有BioNTech 10%或更多的股份,并且在其居住州缴纳所得税,而不是免税的。如果持有人在收到新普通股或新美国存托凭证之前至少实益拥有了一年,则不适用预扣税抵免限制 (祖弗拉斯)的股息。
223
总体而言,正如前面所讨论的,投资者应该注意到,目前尚不清楚德国税务管理部门将如何将退款流程应用于新美国存托凭证的股息。此外,这种退款受德国反避税条约购物规则的约束。一般来说,该规则要求美国条约受益人(如果是非德国居民公司)维持自己的行政实体,并开展自己的商业活动。特别是,如果持有BioNTech所有权权益的人直接获得收入,并且外国公司实现的毛收入不是由外国公司的商业活动造成的,并且外国公司没有经济或其他重大原因介入,或者外国公司没有通过拥有与其业务目的相适应的资源的商业组织参与一般商业活动,则外国公司无权获得全额或部分退款。 然而,如果外国公司的主要股票类别定期在公认的证券交易所进行大量交易,或者如果外国公司受德国投资税法 (投资商:斯图尔盖塞茨(Steuergesetz))。反避税条约购物规则是否适用于新的普通股或新的美国存托凭证,以及在多大程度上适用于新的美国存托凭证,必须在个案的基础上进行分析,并考虑所有相关的测试。此外,对这些测试的解释是有争议的,到目前为止,德国联邦税务法院在这方面还没有公开的裁决。
由于美国存托凭证的法律结构,关于美国存托凭证的实际应用和各自的限制,德国税务当局只提供了有限的指导意见。
最近,德国税务机关表示,对于美国存托凭证 计划(被认为与ADS计划相当),应外国存托代理的要求,股票的国内存托机构可能不再签发集体纳税证明。此外,基于电子数据交换的简化退款程序 (Datenträgerverfahren)因药品不良反应报销,已被税务机关暂停报销。
在德国居住的持税人的征税
本节概述了股息税和资本利得税(涉及适用于 在德国纳税的普通股东或ADS持有者)的一般原则。还讨论了与向德国居民持有人发行的新普通股或美国存托凭证认购权有关的资本利得税。持有人是德国税务居民 如果是个人,他或她保持住所(沃西茨)或通常居住(Gewöhnlicher Aufenthalt)在德国,或者如果是一家公司,它有自己的管理地点(Geschäftsleitung)或 注册座位(西茨)在德国。
适用于德国税务居民的德国股息和资本利得税规则要求 区分作为私人资产持有的普通股或美国存托凭证(或与之相关的认购权)(普里瓦特弗尔根(Privatvermögen))以及作为业务资产持有的资产(Betriebsvermögen).
作为私人资产的普通股或美国存托凭证(或与之相关的认购权)(Privatvermögen)
如果新的普通股或新的美国存托凭证由德国税务居民作为私人资产持有,股息和资本利得(除资本 处置符合资格的参股所获得的资本收益)将作为投资收入征税,并主要对资本收入征收25%的德国统一所得税(阿比格尔通斯托(Abeltungsteuer))(外加5.5%的团结附加费 (Solidaritätszuschlag),合计税率为26.375%),以预扣税的形式征收(卡皮特雷特斯泰斯图尔)。换言之,一旦扣除,持有者对 股息的所得税责任将得到清偿。股息支付由BioNTech的纳税确认贡献账户(BNT.N:行情)提供资金.斯图里奇·埃因拉格科多(Einlagekonto)),在某些前提条件下,不构成应税股息收入的 部分,但应降低持有人购买美国存托凭证的成本。德国税务居民出售作为私人资产持有的新普通股或美国存托凭证认购权所获得的资本收益也应 缴纳上述26.375%的亚麻所得税。在计算出售认购权的资本收益时,认购权的取得成本被视为零。
224
新普通股或新美国存托凭证的持有人可以申请按照一般规则和个人个人所得税税率评估其资本投资收入 ,如果这将导致较低的税负,在这种情况下实际发生的费用不能扣除。持有者将按个人总投资收入(包括新普通股或新美国存托凭证的股息或收益)征税,减去储户801欧元的免税额,或已婚夫妇和登记民事结合的1,602欧元的免税额(Eingetragene Lebenspartnerschaft)共同报税。私人投资者一般不能扣除与投资收益相关的费用(包括新普通股或新美国存托凭证的股息或收益)。
如果符合条件参与,则任何已实现的资本收益都被视为业务收入,因此对资本收益征收的预扣税不会免除纳税义务。取而代之的是,60%的资本利得应按此类股东的个人税率纳税。扣缴的预扣税款和团结附加费将计入该 股东的纳税义务,或退还其在纳税评估时多付的税款。
上述征税规则相应地适用于大股东 出售认购权。与统一税制下不同的是,认购权的收购成本是按标的股份的原始收购成本的一小部分计算的,标的股份是从股票中分离出来的,并归因于认购权(格萨姆特沃特法(Gesamtwert Method),合计值法)。认购权行使后,其收购成本增加了新收购股份的收购成本。
出售新普通股或新美国存托凭证产生的亏损只能与出售任何股票的资本收益相抵销 (阿克蒂安)和其他美国存托凭证。然而,如果持有者持有符合条件的股份,出售和转让产生的任何资本收益的60%应按持有者的个人所得税税率(外加5.5%的团结附加费)纳税。 相反,任何资本损失的60%都将被确认为税收目的。
教会税一般必须根据自动数据存取程序扣缴(如果适用),除非新普通股或新美国存托凭证的持有者已提交阻止通知(Sperrvermerk)与联邦中央税务局(Federal Central Tax Office)合作。如果教会税不是以预扣方式征收的,则由 所得税评估方法确定。
普通股或美国存托凭证(或与之相关的认购权)作为企业资产(Betriebsvermögen)
如果新普通股或新美国存托凭证作为营业资产持有,应按持有人的法定形式征税 (即,无论持有人是公司还是个人)。
无论股东的法律形式如何,股息都适用
26.375%的总预扣税率。预扣税通常可以抵扣各自持有人的企业所得税或所得税债务。由于对股息
的预扣税抵免有特殊规定,全额预扣税抵免要求满足以下三个累计要求:(I)持有者必须有资格成为新普通股或新美国存托凭证的实益所有人,在股息到期日前45天至股息到期日45天内不间断地持有45天的最低持有期。(Ii)在本段第(I)项所述的最低持有期内,持有人须承担与新普通股或新美国存托凭证有关的至少70%的价值变动风险
,且并无(自行或透过关联方)订立将价值风险变动降低超过30%的对冲交易,及(Iii)
持有人毋须全额或大部分直接或间接补偿向第三方派发的股息。
持有人须承担最少70%的与新普通股或新美国存托凭证有关的价值变动风险
,且未有(自行或透过关联方)订立将价值变动风险降低超过30%的对冲交易。如果不符合这些要求,对股息征收的预扣税的五分之三不得从
持有人的企业所得税或所得税负债中抵扣,但经申请,可以从持有人在相关纳税评估期间的税基中扣除。一般应缴纳德国所得税或企业所得税
的持有者,如果因免税而未扣除任何预扣税而获得毛利,但根据上述要求没有资格享受全额税收抵免,则必须相应地通知当地主管税务局,并
进行支付。
持有者必须相应通知当地主管税务局,并
进行支付
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在省略的预扣税扣除额中。限制预扣税抵免的特别规则不适用于在 评估期内总股息收入不超过20,000卢比的持有人,或者在收到新普通股或新美国存托凭证之前至少一年内一直是新普通股或新美国存托凭证实益拥有人(祖弗拉斯)的股息。
如果预扣金额超过所得税负担,只要满足某些要求 (包括上述要求),预扣税款将予以退还。
特别规则适用于信贷机构(KreditInstitute)、金融 服务机构(英国金融学院(FinanzdienstleistungsInstitute))、金融企业(Finanzunternehmen)、人寿保险和健康保险公司以及养老基金。
原则上,公司从德国或外国公司获得的股息应按15.825%的税率缴纳公司税(及其团结附加费 ),同时还应缴纳7.0%至19.0%的贸易税,具体取决于相关市政当局适用的乘数。然而,对于合法形式的公司持有者,资本利得通常可以免征95%的企业所得税(包括团结附加费)。 通常情况下,资本利得可以免征95%的企业所得税(包括团结附加费)。股息一般也免征95%的企业所得税(包括团结附加费),特别是如果股东持有注册股本的至少10%(br})(《大资本论》)在日历年初(合格股息)。资本利得的5%和合格股息的5%分别被视为不可抵扣的业务费用,因此应缴纳企业所得税(包括团结附加费);产生股息的实际业务费用可以扣除。 收购日历年至少10%的股份被视为发生在该日历年年初,以确定股息是否为合格股息。参与BioNTech通过合伙企业持有的股份 ,包括共同创业(米通特内赫默斯卡夫顿),只能按其 应得权益与合伙企业利润的比率按比例归于各自的合伙人。
此外,德国税务居民公司的资本利得和股息收入通常要缴纳德国贸易税。上述95%的资本利得税免税额一般也适用于贸易税目的。
但是,如果公司 在相关纳税评估期初至少持有BioNTech注册股本的15%,则扣除与股息相关的业务费用后的任何股息金额无需缴纳贸易税。在后一种情况下,上述股息收入95%的免税也适用于贸易税目的。出售新普通股或新美国存托凭证造成的损失一般不能在企业所得税和贸易税中扣税。
出售公司持有的认购权实现的收益 全额缴纳公司所得税和贸易税。出售认购权造成的损失和利润的其他减少减少了应税收入。认购权的资本损益必须按照合计价值法计算(见上文第?节?普通股或美国存托凭证或与之相关的私人资产认购权(普里瓦特弗尔根(Privatvermögen))).
对于持有新普通股或新美国存托凭证(或与之相关的认购权)的个人,60%的股息和资本利得按个人个人所得税税率(外加5.5%的团结附加费)征税。相应地,只有60%的与股息和资本利得相关的业务支出以及 出售新普通股或新美国存托凭证的亏损可主要用于所得税扣除。认购权的资本损益必须按照合计价值法计算(见上文第 节)普通股或美国存托凭证或与之相关的私人资产认购权(普里瓦特弗尔根(Privatvermögen)))。股息收入和60%的资本利得通常要缴纳贸易税,通过一次性支付的方式,可以全部或部分抵扣个人的个人所得税。如果持有者在相关纳税评估期间开始时持有的股息至少为BioNTech注册股本的15%,则股息(扣除与其经济相关的业务费用)可免征贸易税。
226
如果新的普通股、新的美国存托凭证(或与之相关的认购权)被作为合伙企业的 业务资产持有,则课税将被视为合伙人持有该公司的直接权益。所得税或公司所得税不是在共同创业企业的层面征收,而是在各自合伙人的层面征收。 因此,各自合伙人的税收取决于其纳税状况,即合伙人是公司(见上文)还是个人(见上文)。
德国遗产税和赠与税(Erbschaft-und Schenkungsteuer)
以继承或赠与方式将新普通股或新美国存托凭证、新普通股或新美国存托凭证认购权转让给他人一般仅在以下情况下缴纳德国遗产税和赠与税:
(i) | 遗赠人或捐赠人或继承人、受益人或其他受让人(A)在德国保持住所或通常居住,(B)在转移时在德国有管理地点或注册办事处,(C)是在德国境外连续居住不超过5年而没有在德国保持住所的德国公民,或(D)是为根据公法设立的德国实体服务并从德国公共资金中获得报酬的德国公民(如果他们是德国公民),只需在其住所国或通常居住国就位于该国的资产缴纳遗产税或遗产税(特殊规则适用于 既未在德国保持住所,也未在德国通常居住的某些前德国公民); |
(Ii) | 转让时,新普通股或新美国存托凭证(或与之相关的认购权) 由死者或捐赠人作为企业资产持有,构成德国常设机构的一部分,或已任命常驻德国代表;或 |
(Iii) | 转让后的新普通股或新美国存托凭证(或与之相关的认购权)构成投资组合的 部分,该投资组合在转让时相当于BioNTech注册股本的10%或以上,并由遗赠人或捐赠人直接或间接持有,无论是单独持有还是与相关人士一起持有。 |
自2000年12月21日起,《德意志联邦共和国与美利坚合众国关于避免遗产税和赠与税双重征税的协定》(Abkommen zwischen der BundesreRepublic ik Deutschland and den Vereinigten Staten von amerika zur Vermeidung der dopelbesteuerung auf Dem Gebiet der Nachlass-, Erbschaft-und Schenkungssteuern in der Fassung vom, Erbschaft-und Schenkungssteuern in der Fassung vom 21.2000年12月),以下简称《美国-德国遗产税和赠与税条约》,其中规定,德国遗产税或赠与税 只有在上述(I)和(Ii)的情况下才能征收,但有一定的限制。特别规定适用于居住在德国境外的某些德国公民和前德国公民。
其他税种
购买、出售或以其他方式转让新普通股、新普通股或新美国存托凭证认购权不征收德国转让 税、增值税、印花税或类似税。但是,如果满足某些要求,企业家可以选择对其他免税的交易征收增值税。 然而,企业家可以选择对原本免税的交易征收增值税。财富税净额(Vermögensteuer)目前并未在德国实施。
重要的美国联邦所得税考虑因素
以下讨论描述了美国持有者(定义见下文)的重大美国联邦所得税考虑事项,涉及通过本次供股获得的认购权的接收、 行使(或到期)和处置,以及美国存托凭证和我们在行使权利时收到的普通股(在本节中为 供股股份)的收购、所有权和处置。本讨论适用于根据本权利要约获得认购权并持有认购权的美国持有者
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资本资产,如果是配股股份,则根据认购权的行使获得该等股份,并将该等股份作为资本资产持有。本讨论基于 美国税法,包括修订后的1986年《国税法》,或根据该法颁布或提议的《国税法》、财政部条例及其行政和司法解释,所有这些均于本协议生效日期 。这些税法可能会发生变化,可能具有追溯力,并可能受到不同的解释,这些解释可能会影响本文所述的税收后果。本节不涉及非美国持有者的待遇,也不涉及任何州、地方或外国税收管辖区法律下的税收待遇。
在本讨论中,美国持有者是我们认购权和权利股票的实益所有者,对于美国 联邦所得税而言,这些权利和权利股票是:
| 是美国公民或居民的个人; |
| 境内公司(或其他应作为公司征税的实体); |
| 其收入应缴纳美国联邦所得税的遗产,无论其来源如何;或 |
| 如果(I)美国境内的法院能够对 信托的管理进行主要监督,并且一名或多名美国人有权控制该信托的所有重大决定,或者(Ii)根据《财政部条例》进行的有效选举,则该信托被视为美国人有效。 |
本讨论并不涉及根据美国持有者的特殊情况或地位而适用于他们的美国联邦所得税的所有方面 (例如,包括银行和其他金融机构、保险公司、证券或货币经纪和交易商、选择按市价计价的交易员、受监管的投资公司、房地产投资信托基金、合伙企业或其他直通实体、积累收益以逃避美国联邦所得税的公司、免税组织、养老金 计划、持有10%或更多股份的个人持有我们认购权或配股作为跨境、对冲或其他综合投资一部分的人,缴纳替代性最低税额的人,或其职能货币不是美元的人 )。
如果合伙企业(包括在美国联邦所得税方面被视为 合伙企业的任何实体或安排)持有我们的认购权或权利股份,则就美国联邦所得税而言,合伙企业中被视为合伙人的个人的税收待遇一般将取决于 合伙企业的地位和合伙企业的活动。合伙企业(以及为美国联邦所得税目的而如此对待的其他实体或安排)及其合伙人应咨询自己的税务顾问。
本讨论仅针对美国持有者,不讨论除美国联邦所得税考虑因素以外的任何其他税收考虑因素。建议潜在的 美国持有者就接收、行使和处置认购权以及购买、拥有和处置配股股份所产生的美国联邦、州、地方和外国税收后果咨询其自己的税务顾问。
认购权的收据
此次配股发行的美国联邦所得税后果将取决于配股发行是否被视为本准则所指的不成比例分配的一部分。?不成比例的分配是指公司的分配(或一系列分配),包括视为分配,其效果是一些股东 收到现金或其他财产,并增加其他股东在公司资产或收益和利润中的比例权益。我们相信并打算采取这一立场,以下 讨论假定(除非另有明确说明)认购权的发放不属于不成比例的分配。在这种情况下,美国持有者不应因收到认购权而被要求在 收入中计入任何与认购权相关的美国联邦所得税金额。然而,不成比例的分布规则是复杂的,它们的应用也是不确定的。因此,美国国税局 有可能挑战我们的地位。
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认购权中的计税依据
在就某类普通股收到认购权的情况下,如果美国持有者就该类别收到的认购权的公平市值(在分配 日期确定)小于美国持有者在分发日持有的该类别股票的总公平市值的15%,则认购权将 分配零基数用于美国联邦所得税,除非美国持有者做出不可撤销的选择,在股票和认购权之间按其在分派日的相对公平 市值的比例分配其在此类股票中的基础。这一不可撤销的选择必须根据美国持有人收到认购权的纳税年度纳税申报单中包含的声明作出。
但是,如果美国持有人就 类普通股获得的认购权(在分配日期确定)的公平市值是该美国持有人在分配日持有的该类别股票的公平市值的15%或更多,则该美国持有人必须根据分配日收到的股份和认购 权利的相对公平市价,在这些股票和认购权之间分配其基准。认购权在分发日的公平市价是不确定的,我们不打算在该日获得认购权的公平市价的评估 。因此,美国持有者应咨询他们自己的税务顾问,以确定认购权和收到认购权的股票之间的基准的适当分配。 在确定认购权的公平市场价值时,美国持有者应考虑所有相关事实和情况,包括分发日期、认购权可以行使的期限 、认购权可转让的事实以及认购权的交易价格(如果有交易的话)。
美国持有人在认购权中的持有期将包括美国持有人在收到认购权的 股票中的持有期。
行使认购权
美国持有人一般不会确认行使认购权时的损益,通过行使认购权获得的供股股份 的税基将等于股票认购价和该美国持有人在认购权中的调整税基(如果有的话,如上文确定)之和。根据行使认购权获得的 配股股份的持有期将自行使认购权之日起计算。如果美国持有人行使认购权,并在行权日前30天至行权日后30天止的 61天期间内出售我们普通股或美国存托凭证的其他股票或美国存托凭证,则清洗销售规则可能不允许确认普通股出售时的任何损失。
认购权到期
如果美国持有者的认购权到期,美国持有者一般不会在认购权到期时确认任何用于美国联邦所得税的损益 。如果美国持有者在到期的认购权中有计税基础,则应将该计税基础重新分配到收到认购权的普通股的计税基础 。如果认购权在美国持有人处置收到认购权的普通股后到期,该美国持有人应就认购权到期时确认亏损的能力咨询其税务顾问 (如果有)。
出售或以其他方式处置认购权
如果美国持有者在到期日之前出售或以其他方式处置认购权,美国持有者将确认等于美国持有者收到的任何财产的现金金额与公平市值之间的差额以及该美国持有者在此类认购权中的纳税基础(如果有)的资本收益或 损失。任何
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如果美国持有者在处置时认购权的持有期超过一年,资本损益将是长期资本损益。美国持有者认购权持有期的确定在上面的认购权税制基础一节中进行了讨论。非公司美国持有者的长期资本收益通常按较低的税率征税。资本损失的扣除额是有限制的。
分红
根据美国联邦所得税法,并受下面讨论的被动外国投资公司(PFIC)规则的约束,我们从当前或累积的收益和利润(根据美国联邦所得税目的确定)中就任何配股股份支付的任何股息总额 可计入美国股东的收入中,并受美国联邦所得税的影响。 支付给非公司美国股东的股息构成合格股息收入,将按适用于长期资本利得的优惠税率征税。只要美国持股人在除息日期前60天开始的121天内持有期超过60天,并满足其他持有期要求。我们就配股支付的股息 一般为合格股息收入。
美国持有者必须将从股息支付中预扣的任何德国税包括在内,如上文第 项下所述,即在股息支付总额中包括非居住在德国纳税的持有者的税收一般规则,即使持有者实际上并未收到股息。当存款人实际或建设性地收到股息时,股息应向持有人征税 。由于我们不是美国公司,因此股息将不符合通常允许美国公司就从其他美国公司获得的股息 进行的股息扣除的资格。可包含在美国持有者收入中的股息分配金额将是支付的欧元付款的美元价值,以股息分配可包含在收入中的现货欧元/美元汇率确定,无论支付是否实际上已兑换成美元。一般而言,从股息支付计入收入之日起至股息支付兑换成美元之日止期间,因汇率波动而产生的任何损益都将被视为普通收入或损失,不符合适用于合格股息收入的特别税率。出于外国税收抵免限制的目的,损益通常是来自美国境内来源的收入 或损失。
如果 配股股票的分配超过我们当前或累计的收益和利润(根据美国联邦所得税原则确定),则该分配将首先被视为美国 持有人投资的免税回报,直到持有人在其配股股票中的调整计税基础,然后被视为资本收益,这取决于以下销售收益、交换收益或其他应税 处置中所述的税收处理。
在受到某些限制的情况下,根据本条约扣缴并上缴给德国 税务机关的德国税款可抵扣或抵扣美国持有者的美国联邦所得税义务。如果根据德国法律或本条约,美国持有人可以退还预扣税款,则可退还的预扣税款 将没有资格抵扣美国持有人的美国联邦所得税义务。有关 获得退税的程序,请参阅上面为美国条约受益者预扣退税的德国税收。
出售、交换或其他应纳税的股权处置收益
受制于下述被动外国投资项下所述的PFIC规则 根据公司考虑事项,在应税处置中出售、交换或以其他方式处置配股股份的美国 持有者一般将确认资本收益或亏损,用于美国联邦所得税目的,等于 变现金额的美元价值与持有者在配股股份中以美元确定的纳税基础之间的差额。通过行使认购权而获得的供股股份的税基和持有期的确定在上文 标题下讨论了认购权的行使。得失
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如果美国持有者在配股股份中的持有期超过一年,在此类出售、交换或其他配股股份中确认的一般将是长期资本收益。 非公司美国持有者的长期资本收益通常按优惠税率征税。损益通常是出于外国税收抵免限制的目的,来自美国境内的收入或损失。 美国持有者扣除资本损失的能力受到限制。
被动型外商投资公司 考虑事项
我们不认为我们应该被视为,也不要期望成为PFIC。由于我们的PFIC地位是每年根据以下描述的事实测试确定的,因此,我们不能就本纳税年度或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证,也不能保证美国国税局同意我们关于我们的 PFIC地位的结论。
如果我们在任何课税年度被归类为PFIC,美国持股人将受到有关配股股份的分配和销售、交换和其他处置的特殊规则的约束。我们将在任何纳税年度被视为PFIC,在该纳税年度内,我们总收入的至少75%是被动收入,或者在纳税年度内至少占我们总资产的50%(基于每个季度末确定的资产的公平市场价值的平均值)是产生或持有用于产生被动收入的资产。为此,被动收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、商品和证券交易收益,以及产生被动收入的资产收益等。但是,就PFIC测试而言,从与积极开展贸易或业务相关的无关方 收到的租金和特许权使用费不被视为被动收入。在确定我们是否为PFIC时,我们直接或 间接拥有的每个公司的收入和资产的一部分按比例计算,至少25%的利息(按价值计算)被考虑在内。
如果我们是美国持有人的PFIC,则除非该 美国持有人做出下述选择之一,否则特殊税收制度将适用于美国持有人:(I)任何超额分派(通常是任何一年的合计分派大于持有人在前三年或权利股份持有期较短的一年中收到的平均年分派的125%),以及(Ii)出售或以其他方式处置权利所获得的任何收益;以及(Ii)在出售或以其他方式处置权利时获得的任何收益(通常是指任何一年的合计分派大于持有人在之前三年或持股人对权利股份的持有期中较短的一年所收到的平均年分派的125%)和(Ii)出售或以其他方式处置权利所获得的任何收益任何超额分配和已实现收益将被视为普通收入,并将按如下方式纳税:(A)超额分配或超额收益是在美国持有者持有期间按比例实现的, (B)每年被视为已实现的金额已按该年的最高边际税率在该持有期的每一年纳税(不包括分配给本期或我们成为PFIC之前的任何应税期间的收入,(br}应按本年度美国持有人的正常普通收入税率缴税,且不受以下讨论的利息费用的影响),以及(C)一般适用于少缴税款的利息费用 已对该年度被视为应缴的税款征收。如果我们被确定为PFIC,这种针对美国持有者的税收待遇也将适用于美国持有者就我们被确定为PFIC的任何子公司的股票 实现的间接分配和收益。此外,股息分配将没有资格享受上文??股息税制下讨论的适用于长期资本利得的较低税率。
在我们通常被归类为PFIC的纳税年度内的任何时候,持有配股股份的美国持有人将被要求 继续将此类配股股份视为PFIC的股票,即使我们不再满足上述收入和资产测试,除非美国持有人选择确认收益,这将根据超额分配规则征税,就像此类 配股股份是在我们是PFIC的上一个纳税年度的最后一天出售的一样。
如果我们是一家PFIC,可能会减轻PFIC地位的一些不利影响,并导致对配股股份的替代待遇, 美国持股人可能会参加某些选举。
231
敦促美国持有人就我们作为PFIC的地位以及如果我们是PFIC给他们带来的税收后果 咨询他们的税务顾问,包括申报要求和进行合格选举基金选举或 选举的可取性和可用性 按市值计价关于配股股份的选举。
净投资所得税
作为个人、遗产或信托的非法人美国持有者,其收入超过某些门槛,通常要对其全部或部分净投资收入征收3.8%的税,其中可能 包括他们的总股息收入和处置认购权或配股的净收益。鼓励个人、遗产或信托的美国人咨询其税务顾问,了解此净投资所得税是否适用于其在认购权或配股股份投资方面的收入和收益。
关于外国金融资产的信息报告
个别美国持有人可能须遵守美国国税局表格8938 (指定外国金融资产说明书)中有关认购权和权利股份的某些报告义务,在此期间,美国持有人的这些资产和某些其他指定外国金融资产的合计价值超过了随个人申报状况而异的门槛金额。这一报告义务也适用于成立或利用其直接或间接持有特定外国金融资产(包括认购权和配股)的国内实体 。如果美国持有者被要求披露这一信息,但没有这样做,可能会受到重大处罚。
信息报告和备份扣缴
一般而言,IRS Form 1099中的信息报告将适用于向美国境内(以及在某些情况下,在美国境外)的持有人支付的配股股份的股息以及出售、交换或赎回认购权或配股股份的收益,除非该持有者是获得豁免的接受者,如公司。如果认购权或配股持有者未能提供纳税人识别号(通常在IRS表格W-9上)或 其他豁免身份证明,或未能全额报告股息和利息收入,则备份预扣 (目前为24%的费率)可能适用于此类付款。
备用预扣不是附加税。美国持有者 通常可以通过向美国国税局提出退款申请,获得根据备份预扣规则扣缴的超过美国持有者所得税责任的任何金额的退款。
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配送计划
一般概述
我们向我们普通股的 持有人提出认购新普通股的权利,并根据权利 发售向代表我们普通股的美国存托凭证持有人提出认购代表我们新普通股的新美国存托凭证的权利。认购新普通股的权利是可以转让的,认购新美国存托凭证的权利是不可转让的。我们预计将在供股中发行最多1,889,189股新普通股, 包括由新美国存托凭证代表的普通股。代表我们普通股的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场上市,代码为BNTX。在2020年7月22日,代表我们普通股的美国存托凭证 在纳斯达克全球精选市场的最新报告售价为每ADS 104.12美元。
代表我们普通股的美国存托凭证持有人 将在下午5:00从每一个登记在册的ADS持有者获得一个ADS权利。(纽约市时间)2020年7月24日。31 ADS版权持有者将有权订阅和购买一个新的ADS,每个新ADS的价格为93美元。要认购 新的美国存托凭证,ADS版权持有者必须向纽约梅隆银行、我们的存托机构和ADS版权代理支付每认购一笔新ADS 93美元。部分美国存托凭证将不会发行。ADS转播权将于上午12:01到期。(纽约市 时间)2020年8月14日。请参阅权利提供说明(Description Of The Rights Offering)。
我们普通股的持有者将在晚上11:59之后的一分钟内,以每股登记在册的普通股换取1股普通股权利 。(德国美因茨时间)2020年7月29日。31股普通股将使您有权认购和购买一股新普通股,每股新普通股80.32欧元,相当于每股新ADS的美元价格,根据2020年7月22日的有效汇率换算。或者,普通股持有者可以改为支付每股93美元的新普通股 ,这是每股新ADS的美元价格。有关更多详细信息,请参阅权利产品说明。零碎普通股将不会发行。普通股将于 晚上11点59分后1分钟到期。(德国美因茨时间)2020年8月14日。请参阅配股产品说明。
我们估计,全球发售的总费用,包括注册费、备案和挂牌费、印刷费、托管人费用以及法律和会计费用,将约为440万美元。我们已同意向交易商-经理补偿最高40,000美元,用于向金融业监管局清算配股发行的相关费用。
我们预计 新普通股和代表新普通股的新美国存托凭证将于2020年8月27日交付。根据交易法第15c6-1条,二级市场的交易一般要求在两个工作日内结算,除非任何此类交易的当事人另有明确约定。因此,希望在美国存托凭证交付之前交易本协议项下提供的美国存托凭证的购买者,将被要求在任何此类交易时指定替代的 结算安排,以防止结算失败。美国存托凭证的购买者如希望在本合同规定的交割日期之前交易美国存托凭证,应咨询其顾问。
摩根大通证券公司(J.P.Morgan Securities LLC)、美国银行证券公司(BofA Securities,Inc.)和贝伦伯格资本市场公司(Berenberg Capital Markets LLC)将担任配股发行的交易商经理。根据 交易商-经理和认购代理协议中包含的条款和条件,交易商-经理将提供与配股发行相关的营销服务,并将征集权利的行使。交易商经理不会承销供股,也没有义务购买或促使购买特此提供的权利,也没有以任何身份作为承销商行事。
我们将授予纽约梅隆银行作为美国存托凭证 的配股发行中新普通股的认购权,作为直接认购权。
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所有其他持有人认购新普通股的权利将通过 间接认购权(贝祖格斯雷希特的未婚妻)根据德国法律,通过摩根大通证券公司(J.P.Morgan Securities Plc)、美林国际(Merrill Lynch International)和Joh。Berenberg,Gossler&Co.kg,作为认购代理(统称为认购代理)。
乔伊。Berenberg,Gossler&Co.KG代表认购代理并代表认购代理的账户,承诺认购间接认购权已正式行使的普通股,并在与供股有关的增资的第二部分在商业登记册上登记后,将如此认购的股份交付给各自的股东(处理程序寄存器).
我们 同意就其营销和招揽服务向交易商经理支付相当于行使ADS权利每股4.8266美元和行使普通股权利每股4.1685澳元的费用。
我们同意,我们将赔偿交易商经理和认购代理的某些责任,包括根据 证券法规定的责任,或支付交易商经理可能被要求就这些债务支付的款项。
交易商经理及认购代理并无就供股事宜向吾等或代表吾等普通股的普通股持有人或代表吾等普通股的美国存托凭证持有人拟备任何报告或意见, 交易商经理或认购代理亦未就认购价或供股条款的公平性准备意见。交易商经理和认购代理不会就任何人购买本公司普通股或代表本公司普通股的美国存托凭证向持有本公司普通股或代表本公司普通股的美国存托凭证的持有人发表任何意见,也不向其推荐 任何人购买本公司普通股或代表本公司普通股的美国存托凭证。交易商经理及认购代理亦对普通股或代表吾等普通股的美国存托凭证(ADS)透过购买及行使供股所提供的权利而取得的普通股或代表本公司普通股的美国存托凭证(ADS)在其发行时或未来任何时间可进行交易的价格,并无 发表意见。
某些交易商经理、认购代理和/或其各自的关联公司已向我们和我们的关联公司提供,并可能在未来 在其正常业务过程中不时为我们和该等关联公司提供某些商业银行、财务咨询、投资银行和其他服务,他们已经收到并可能继续收到常规费用和佣金 。例如,某些交易商经理、认购代理及其附属公司在承销发行中担任承销商。此外,某些交易商经理、 认购代理和/或他们各自的关联公司可能会不时地为他们自己的账户或客户的账户进行交易,并代表他们自己或他们的客户持有我们的债务或股权证券或贷款的多头或空头头寸, 并可能在未来这样做。
全球服务
在供股中,我们提供购买最多7,505,596股新普通股(包括美国存托凭证代表的普通股)的权利。 然而,我们普通股的某些持有人(占我们已发行普通股(包括美国存托凭证代表的普通股)的74.83%)已不可撤销地同意不转让或行使他们在供股中认购新普通股的权利 。因此,以新美国存托凭证(ADS)为代表的5,500,000股新普通股转而在包销发售中发售,价格与配股发售的新普通股和新美国存托凭证相同。 在包销发售中购买的新美国存托凭证无权获得配股发售中的权利。包销发售和配股发售是全球发售的一部分。由于将不会行使相当于5,616,407股新普通股的权利 ,而新美国存托凭证所代表的5,500,000股新普通股将于包销发售中出售,吾等预期在供股发售中出售的新普通股(包括美国存托凭证所代表的普通股) 不超过1,889,189股,我们于全球发售的普通股总数最多为7,389,189股。
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代表我们普通股的美国存托凭证(ADS)在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)挂牌交易,交易代码为?BNTX。
除美国外,我们或任何交易商经理都没有采取任何行动,允许本招股说明书提供的证券在任何司法管辖区公开发行,只要有必要采取行动。本招股说明书提供的证券不得直接或间接地在任何司法管辖区进行发售或出售,也不得在任何司法管辖区分发或发布与发售或出售任何此类证券有关的任何 其他发售材料或广告,除非在符合该司法管辖区适用规则和 规定的情况下。建议拥有本招股说明书的人告知自己,并遵守与本招股说明书的发行和分发有关的任何限制。本招股说明书并不 构成在任何司法管辖区出售或邀请购买本招股说明书提供的任何证券的要约,在任何司法管辖区,此类要约或要约都是非法的。
致欧洲经济区和英国潜在投资者的通知
就欧洲经济区的每个成员国和联合王国(每个相关国家)而言,在发布有关证券的招股说明书之前,没有或将根据招股说明书在该相关国家向公众发行任何证券,该招股说明书已获该相关国家的主管当局批准,或在适当的情况下,在另一个相关国家批准并通知该相关国家的主管当局,但证券要约可在招股说明书发布前在该相关国家向公众发行,所有这些都符合招股说明书条例的规定。
(a) | 对招股说明书规定的合格投资者的任何法人实体; |
(b) | 向150名以下的自然人或法人(招股说明书 规定的合格投资者除外)出售,但须事先征得代表的同意;或 |
(c) | 招股章程规例第一条第(四)项所列其他情形的, |
提供任何该等证券要约均不得要求吾等或任何代表根据招股章程 规例第3条刊登招股章程或根据招股章程规例第23条补充招股章程,而每名初步收购任何证券或获提出任何要约的人士将被视为已代表、确认及同意每名代表及本公司为招股章程规例第2(E)条所指的合资格投资者。对于招股说明书中使用的向金融中介机构要约的任何证券,每个此类金融中介机构将被视为已代表、承认并同意其在要约中收购的证券不是基于 非酌情基础代表收购的,也不是为了要约或转售而收购的,也不是为了以下目的而收购,即招股说明书中使用的该术语 ,每个此类金融中介机构将被视为已陈述、承认并同意其在要约收购中收购的证券不是以非酌情方式收购的,也不是为了进行要约或转售,在可能导致向公众出售任何证券以外的任何证券的情况下 其在相关国家向如此定义的合格投资者的要约或转售,或在事先征得代表同意的情况下提出的每一项建议的要约或转售。
就本条款而言,就任何相关国家的证券向公众提供要约是指 以任何形式和方式就要约条款和将要约提供的任何证券进行的充分信息的沟通,以使投资者能够决定购买或认购任何证券,而词语招股说明书法规是指(EU)2017/1129号法规(EU)2017/1129的意思是指以任何形式和方式就要约条款和将要约的任何证券进行充分信息的沟通,以使投资者能够决定购买或认购任何证券,而招股说明书法规是指(EU)2017/1129号条例。
英国潜在投资者须知
此外,在联合王国,本文件仅分发给,且仅面向合格投资者(如招股说明书规定)(I)在与经修订的《2000年金融服务和市场法案2005(金融促进)令》第19(5)条范围内的投资相关事项方面具有专业经验的人员,并且随后提出的任何要约仅可针对这些人。 随后提出的任何要约可能只针对以下人员:(I)在与经修订的《金融服务和2005年市场法(金融促进)令》第19(5)条有关的投资方面具有专业经验的人
235
(该令)及/或(Ii)属 令第49(2)(A)至(D)条所指的高净值公司(或以其他方式合法传达该令的人士)(所有此等人士合称为相关人士)或其他情况,而该等情况并未导致亦不会导致在英国向公众发售 金融服务及市场法案所指的证券。
在英国,任何非相关人员都不应采取行动或依赖 本文档中包含的信息,或将其用作采取任何行动的基础。在英国,与本文件有关的任何投资或投资活动均可由相关人士独家进行或进行。
236
全球发售的费用
下表载列吾等预期于全球发售中发售普通股及美国存托凭证而产生的总成本及开支(承销折扣及佣金及费用除外),构成吾等在包销发售中的成本及开支,以及吾等于供股发售中的成本及开支。除 证券交易委员会注册费和FINRA申请费外,所有这些金额都是估计数:
费用 |
金额 | |||
美国证券交易委员会注册费 |
$ | 166,955 | ||
FINRA备案费用 |
193,937 | |||
印刷费和雕刻费 |
450,000 | |||
律师费及开支 |
1,900,000 | |||
会计费用和费用 |
300,000 | |||
托管费 |
700,000 | |||
杂项费用 |
689,108 | |||
|
|
|||
总计 |
$ | 4,400,000 | ||
|
|
237
法律事务
普通股、认购权和德国法律的某些其他事项的有效性将由德国汉堡的Freshfield Bruckhaus Deringer LLP为我们传递。美国法律的某些事项将由纽约的Covington&Burling LLP为我们传递。与配股发行相关的交易商和经理人的法律顾问是德国法兰克福的Skadden,Arps, Slate,Meagher&Flom LLP和美国法律方面的纽约Davis Polk&Wardwell LLP。富而德律师事务所(Freshfield Bruckhaus Deringer LLP)的成员是我们不到1%普通股的实益所有者。
专家
BioNTech SE于2019年12月31日及2018年12月31日及截至2019年12月31日止三年内各年度的综合财务报表已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所Wirtschaftsprüfungsgesellschaft于其报告中所载,并以参考方式并入本文中,该等综合财务报表于BioNTech SE于二零一零年十二月三十一日及二零一八年十二月三十一日的Form 20-F年报中纳入本公司的综合财务报表。该等合并财务报表在此引用作为参考,以所述公司作为会计和审计专家的权威给出的报告为依据。安永(Ernst&Young GmbH)Wirtschaftsprüfungsgesellschaft的注册营业地址是德国科隆Börsenplatz 1,50667号。
霓虹灯治疗公司的财务报表参考霓虹灯治疗公司截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告并入本招股说明书,是根据独立注册公共会计师事务所普华永道会计师事务所的报告(其中包含一段关于霓虹灯治疗公司 继续作为持续经营的企业的能力,如财务报表附注1所述)而如此并入本招股说明书的。Pricewaterhouse Coopers LLP是一家独立注册会计师事务所,给出了以下信息:Pricewaterhouse Coopers LLP是一家独立的注册会计师事务所,它的报告(其中包含一个关于Neon治疗公司 能力的说明性段落)继续作为一项持续经营的业务进行下去,如财务报表附注1所述。
法律程序文件的送达及法律责任的强制执行
我们是根据欧洲法律和德意志联邦共和国的法律注册成立的,目前也存在于欧洲法律和德意志联邦共和国的法律之下。此外,我们所有的 董事和管理人员都居住在美国以外,我们和我们的非美国子公司的资产都位于美国以外。因此,投资者可能无法 向我们或该等在美国的人士送达法律程序文件,或在美国执行根据美国证券法或其他法律的民事责任或其他条款在美国法院获得的针对我们或该等人士的判决。
在美国或其他地方提起的诉讼中,惩罚性赔偿的裁决在德国可能无法执行。此外,德国法院针对BioNTech或我们的监事会和管理委员会成员、我们的高级管理层以及本文中提到的专家根据美国联邦证券法执行责任而提起的诉讼可能会受到 某些限制;尤其是,德国法院一般不会判给惩罚性赔偿。根据美国证券法作出的金钱损害赔偿裁决,如果不寻求赔偿索赔人遭受的损失或损害,则将被视为惩罚性赔偿 ,其目的是惩罚被告。在德国,任何判决的可执行性都将取决于案件的具体事实以及当时生效的法律和条约。
在德意志联邦共和国的诉讼也受不同于美国规则的程序规则的约束,包括 证据的采集和可采性、诉讼程序的进行和费用的分配。在德国的诉讼程序必须用德语进行,所有提交给法院的文件原则上都必须 翻译成德语。基于这些原因,它
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根据美国联邦证券法的民事责任条款,美国投资者可能很难向德国法院提起针对我们、我们管理和监事会的某些成员、高级管理层以及本招股说明书中点名的专家的原创诉讼。美国和德国目前没有条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外),但根据适用的德国法律,可以在德国承认和执行外国判决。即使根据美国联邦证券法的民事责任条款,获得了对我们公司、我们的管理委员会成员、 监事会成员、高级管理层或本招股说明书中提到的专家不利的判决,美国投资者也可能无法在美国或德国法院执行该判决。
239
在那里您可以找到更多信息
我们已根据证券法向证券交易委员会提交了关于配股发行的表格F-1的注册声明 。本招股说明书是注册说明书的一部分,不包括注册说明书中包含的所有信息以及注册说明书的证物、附表和修正案。有关我们和我们的普通股以及代表我们普通股的美国存托凭证的更多信息,请参阅注册说明书以及在注册说明书中以引用方式包含和并入的证物和附表 。本招股说明书中关于任何合同、协议或其他文件内容的陈述是关于汇总文件的所有重要信息的摘要,但不是对这些 文件的所有条款的完整描述。如果我们将这些文件中的任何一份存档或引用为注册声明的证物,我们建议您参考已存档的文件副本,以获取其条款的完整描述。本 招股说明书中与通过引用提交或合并为证物的文件有关的每一项陈述均由提交的证物在所有方面进行限定。
我们 受适用于外国私人发行人的《交易法》的信息报告要求的约束。因此,我们必须向SEC提交报告和其他信息,包括Form 20-F年度报告和Form 6-K报告。SEC维护一个网站,其中包含以电子方式向SEC提交 文件的注册人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。这些文件和我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.向公众查阅。
作为一家外国私人发行人,我们根据“交易所法案”(Exchange Act)豁免遵守有关委托书的提供和内容的规则 ,我们的董事会成员、高管和主要股东也不受“交易所法案”第16条中包含的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外,根据交易法,我们不需要 像其证券根据交易法注册的美国公司那样频繁或及时地向SEC提交定期报告和财务报表。
我们将向我们的转让代理发送一份我们股东大会的所有通知以及向股东提供的其他报告、通信和 信息的副本。转让代理已同意向所有股东邮寄一份通知,其中包含转让代理收到的任何股东大会通知中包含的信息(或信息摘要) ,并将向所有股东提供该等通知以及转让代理收到的所有其他报告和通信。
我们在https://www.biontech.de.上维护着一个公司网站本招股说明书中包含或可通过本网站访问的信息不构成本招股说明书的 部分,本招股说明书中包含的本网站地址仅作为非活动文本参考。
240
以引用方式并入某些资料
我们向证券交易委员会提交年度和特别报告以及其他信息(档案号001-39081)。这些 文件包含本招股说明书中未显示的重要信息。SEC允许我们通过引用将信息合并到此招股说明书中,这意味着我们可以通过让您 查阅我们已经或将向SEC提交的其他文件来向您披露重要信息。我们在本招股说明书中引用以下文件:
| 我们于2020年3月31日向证券交易委员会提交的截至2019年12月31日的财政年度Form 20-F年度报告; |
| 我们于2020年5月12日向SEC提交的Form 6-K,包含截至2020年3月31日的三个月的未经审计的中期简明合并财务报表,我们于2020年7月1日向SEC提交的Form 6-K,以及于2020年7月20日、2020年7月20日和2020年7月22日提交给SEC的Form 6-K; |
| 霓虹灯治疗公司截至2019年12月31日和2018年12月31日以及当时截止的年度的经审计的合并财务报表,以及独立注册公共会计师事务所的审计报告,包括在霓虹灯治疗公司于2020年3月2日提交给证券交易委员会的Form 10-K表格的F-1至F-28页上; |
| 霓虹灯治疗公司截至2020年3月31日的未经审计的中期简明合并财务报表 以及截至2020年3月31日和2019年3月31日的三个月期间,包括在霓虹灯治疗公司于2020年5月1日提交给证券交易委员会的10-Q表格第1项中;以及 |
| 我们于2019年10月7日提交给证券交易委员会的表格 8-A中包含的对美国存托凭证和普通股的描述,包括为更新此类描述而提交的任何修订或报告。 |
如果您发现这些文件与本招股说明书之间存在不一致之处,则应以本招股说明书中的陈述为准。本招股说明书中出现的所有 信息全部由本文引用的文件中包含的信息和财务报表(包括其附注)限定。
如果收到书面或口头请求,我们将免费向收到本招股说明书的每个人(包括任何受益所有人)提供一份这些文件的副本,地址如下:
BioNTech SE
An der Goldgrube 12
D-55131 Mainz
德国
注意:James Ryan,法律和知识产权副总裁
我们的证券交易委员会文件也可以从我们的网站上(免费)获得,网址是:Www.biontech.de。 本招股说明书中包含或可从本网站访问的信息不构成本招股说明书的一部分。
您应仅依赖 本招股说明书中包含的信息或通过引用并入本招股说明书中的信息。我们没有授权任何其他人向您提供不同的信息。如果任何人向您提供不同或不一致的信息,您不应依赖它 。我们不会在任何不允许出售这些证券的司法管辖区提出出售这些证券的要约。您应假定本招股说明书中显示的信息仅截至本 招股说明书封面上的日期或本招股说明书中注明的较早日期才是准确的。自那以后,我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。
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配股最多 7,505,596股普通股,包括以美国存托股份为代表的普通股
招股说明书
经销商经理
摩根大通 |
美国银行证券 |
贝伦伯格 |
2020年7月23日
第二部分
招股章程不需要的资料
项目6.对董事和高级职员的赔偿
作为一家德国欧洲上市有限责任公司,根据《证券交易所条例》和关于实施证券交易所(SEAG)的德国法律(br}),我们在适用的范围内遵守《德国证券公司法》(阿克提恩格塞茨(Aktiengesetz)),经修订。根据德国法律,我们不能赔偿我们的管理委员会和监事会成员因成员违反对我们的职责而产生的相关索赔或损失 。否则,法律要求我们赔偿我们的管理委员会和监事会成员因他们为我们提供的服务而产生的或与之相关的任何责任。
我们为我们的管理层和监事会成员提供董事和高级管理人员责任保险,以避免他们在代表我们公司开展活动时可能招致的民事责任。
在交易商-经理和认购代理协议(其格式作为本注册声明的附件1.1存档)中,交易商-经理和认购代理将同意在特定条件下赔偿我们、我们的 监事会成员、管理委员会成员和证券法意义上控制我们的公司的某些责任,但仅限于此类责任是由向我们以书面明确提供以供本次注册使用的与交易商-经理和认购代理有关的信息引起的。
鉴于根据证券法产生的责任的赔偿可能允许我们的董事会、高管或根据前述条款控制我们的人 ,我们已被告知,SEC认为此类赔偿违反证券法中表达的公共政策,因此不能强制执行。
项目7.近期出售的未注册证券
以下是我们自2017年1月1日以来根据证券法发行的所有未经注册的证券的信息。 我们认为,根据证券法第4(A)(2)节或根据证券法颁布的规则506作为发行人不涉及公开发行的交易,我们认为每一种此类发行都获得了根据证券法的豁免注册。 在每笔交易中,证券的接受者仅为投资而购买证券,而不是为了与其任何分销相关的目的或用于销售,并附上了适当的图例这些交易中的每一位证券接受者要么是证券法下法规D规则501所指的认可投资者,要么是我们的雇员、董事或顾问,并根据我们的股权激励计划获得了 证券。这些交易都不涉及任何承销商、承销折扣或佣金或任何公开募股。所有收件人都可以通过与我们的关系充分访问有关我们的信息 。这些证券的出售是在没有任何一般征集或广告的情况下进行的。
| 2018年2月,我们以私募方式向一群现有和新的 投资者发行了22,587,912股普通股,总收益为2.709亿美元,我们称之为A系列融资。 |
| 2018年9月,我们发行了582,714股普通股,作为我们股票增值权计划的一部分,总对价为590万澳元(650万美元)。 |
| 2018年10月,我们以私募方式向辉瑞(Pfizer)、富达(Fidelity)和一家现有投资者发行了3360870股普通股,总收益为5500万美元。 |
| 2019年1月,我们以私募方式向赛诺菲和一家现有投资者发行了5088,204股普通股,总收益为9210万美元。 |
II-1
| 2019年4月,我们以私募方式向礼来公司发行了2374,794股普通股。这些股票是由礼来公司根据BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH的实物股票认购的,价值4300万美元。 |
| 2019年6月和8月,我们以私募方式向一群 现有和新投资者发行了总计12,465,288股普通股,总收益为2.256亿美元,我们称之为B系列融资。 |
| 我们还发行了5524506股,预计收益8930万欧元给一家香港投资者 ,与B系列私募相关。根据B系列投资协议的条款,投资者同意在2019年8月23日之前为此类股票的成交提供资金,但未能做到这一点。这些股份是在 无对价的情况下转让给我们的,并以国库形式持有。 |
| 2019年8月,我们同意以私募方式向比尔和梅林达·盖茨基金会发行至多3038,674股普通股,总对价为4990万澳元(5500万美元)。该等发行是在商业登记册上登记股份时进行的(处理程序寄存器). |
| 于2020年4月,于商业登记册上登记股份时(处理程序寄存器),我们以私募方式向复星医药发行了1,580,777股普通股,总对价为4,560万澳元(合5,000万美元,按德国央行(DECB)公布的当时有效汇率换算),总对价为4,560万欧元(合5,000万美元)。德意志银行 德国央行)). |
| 于2020年5月,于商业登记册上登记股份时(处理程序寄存器),我们以私募方式向辉瑞发行了2,377,446股普通股,总对价为1.039亿欧元(合1.13亿美元,按德国央行公布的当时有效汇率折算为1.13亿美元)。德意志银行 德国央行)). |
| 2020年6月,我们同意发行2595,996股普通股,预期收益为1.239亿欧元 (1.389亿美元,使用德国央行(德意志联邦银行)和1.00亿欧元(1.121亿美元,使用德国中央银行(BR)公布的当时有效汇率)和1.121亿美元(约合1.121亿美元)。德意志联邦银行))向某些投资者私募的强制性可转换票据。该等发行将于股份于商业登记册登记后进行(处理程序寄存器),预计将在2020年8月 发生。 |
项目8.展品
(A)以下文件作为本登记声明的一部分提交:
证物编号: |
展品 | |
1.1* | 交易商-经理和认购代理协议的格式 | |
1.2* | 权利代理协议的格式 | |
2.1* | 注册人、Endor Lights,Inc.和Neon Treateutics,Inc.之间的合并协议和计划,日期为2020年1月15日(通过参考2020年3月31日提交给证券交易委员会的注册人F-4表格注册声明(文件编号333-237515)合并而成) | |
3.1* | 注册人公司章程 | |
4.1* | 美国存托凭证样本格式(附于附件4.3) | |
4.2* | 注册人普通股证书样本(通过引用2019年9月9日提交给证券交易委员会的F-1表格注册人注册声明(文件编号333-233688)的附件 4.2并入本文) | |
4.3* | 美国存托股份登记人、存托人、持有人和实益所有人之间的存款协议,日期为2019年10月9日 | |
5.1** | Freshfield Bruckhaus Deringer LLP对正在登记的普通股有效性的意见 |
II-2
证物编号: |
展品 | |
5.2** | Freshfield Bruckhaus Deringer LLP对被登记权利有效性的意见 | |
10.1* | 注册人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treateies GmbH、Eufets GmbH、JPT多肽技术有限公司和Ton-Translationale Onkologie an der University Onkologie an der University Mainz der Johannes Gutenberg University Mainz 之间的研究服务主协议 | |
10.2* | 注册人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH和Tron-Translationale Onkologie an der University的确认函,日期为2016年9月15日(通过引用注册人于9月9日提交给证券交易委员会的F-1表格注册说明书(文件编号333-233688)的第10.2号附件并入本文件),确认函由注册人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH和Tron-Translationale Onkologie an der University Der Johannes Gutenberg Universityät Mainz gemeinnützige GmbH于2016年9月15日提交给美国证券交易委员会 | |
10.3* | 注册人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treateies GmbH、BioNTech Innovation Manufacturing Services GmbH(f/k/a Eufets GmbH)、JPT多肽技术有限公司和Tron-Translationale之间的研究服务主协议的IVAC开发补充协议{br | |
10.4* | 注册人Ton-Translationale Onkologie an der University der Johannes Gutenberg University(Br)Mainz gemeinnützige GmbH、Johannes Gutenberg-University Mainz、Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg-University和Ganymed PharmPharmticals AG之间的许可协议,日期为2015年1月1日(在此引用{br | |
10.5* | 注册人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH、BioNTech Diagnostics GmbH、BioNTech Protein Treeutics GmbH、BioNTech Cell&Gene Treaties GmbH、BioNTech Innovation Manufacturing Services GmbH、JPT多肽技术有限公司和Ton-Translationale Onkologie an der University and der University的框架合作协议 | |
10.6* | 注册人、路易斯安那州立大学监事会和农业大学以及机械学院和沃兹佐夫斯基大学之间修订的专利许可协议,日期为2015年5月12日(通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1表格注册声明(文件编号333-233688)的附件10.6并入本文) | |
10.7* | 注册人与Genmab A/S之间的许可和合作协议,日期为2015年5月19日(通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.7(文件号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.8* | 注册人与Genmab A/S之间的许可和合作协议的第1号修正案,日期为2017年5月18日(通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.8(文件号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) |
II-3
证物编号: |
展品 | |
10.9* | 修正案编号 2注册人和Genmab A/S之间的许可和合作协议,日期为2017年8月4日(本文引用注册人于2019年9月9日提交给证券交易委员会的F-1表格注册声明(文件编号333-233688)附件10.9) | |
10.10* | 注册人与Genmab A/S之间的许可和合作协议修正案3,日期为2018年5月18日 (通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.10合并于此(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.11* | 注册人与Genmab A/S之间的许可和合作协议第4号修正案,日期为2019年11月25日 | |
10.12* | 注册人与Genmab A/S之间的许可和合作协议第5号修正案,日期为2020年5月8日 | |
10.13* | 赛诺菲公司和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之间的合作和许可协议,日期为2015年11月2日(通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.11(文件号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.14* | 对赛诺菲公司和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之间的合作和许可协议的修正案,日期为2018年12月22日 (通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的F-1表格注册声明(文件编号333-233688)附件10.12并入本文) | |
10.15* | 赛诺菲公司和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之间的开发协议,日期为2018年3月29日(在此引用注册人F-1表格注册声明的附件10.13(文件编号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.16* | 注册人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,Genentech,Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd之间的合作协议,日期为2016年9月20日(通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.14(文件号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.17* | 注册人BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,Genentech,Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd之间合作协议的第一修正案,日期为2018年6月1日(通过参考2020年3月31日提交给证券交易委员会的注册人年度报告Form 20-F的附件4.15并入本文) | |
10.18* | 注册人BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH,Genentech,Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd之间合作协议的第二修正案,日期为2019年12月6日(通过引用2020年3月31日提交给证券交易委员会的注册人年度报告Form 20-F的附件4.16并入本文) | |
10.19* | 由CellScript,LLC和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH签订的专利子许可协议,日期为2017年7月19日 (通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.15(文件编号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.20* | MRNA RiboTreateutics,Inc.和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH之间的专利子许可协议,日期为2017年7月19日 (通过引用F-1表格注册人注册声明的附件10.16合并于此(文件号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) |
II-4
证物编号: |
展品 | |
10.21* | Genevant Sciences GmbH和BioNTech RNA PharmPharmticals之间的许可和共同开发协议,日期为2018年7月4日(通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1注册声明(文件编号333-233688)的附件10.17并入本文) | |
10.22* | 注册人、BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH和辉瑞公司之间的研究合作和许可协议,日期为2018年7月20日 (通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1注册声明(文件编号333-233688)的附件10.18并入本文) | |
10.23* | 宾夕法尼亚大学和BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH受托人之间的合作和许可协议,日期为2018年10月9日(通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1注册声明(文件编号333-233688)的附件10.19并入本文) | |
10.24* | 注册人和美因茨大学之间的分租协议,日期为2013年1月14日(通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1表格注册声明(文件第333-233688号)附件10.21并入本文) | |
10.25* | 注册人和美因茨大学之间的分租协议修正案,日期为2014年7月5日(通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1表格注册声明(文件第333-233688号)附件10.22并入本文) | |
10.26* | 注册人和美因茨大学之间的分租协议修正案,日期为2015年6月8日(通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1表格注册声明(文件第333-233688号)附件10.23并入本文) | |
10.27* | 注册人和美因茨大学之间的分租协议修正案,日期为2017年1月18日(通过参考2019年9月9日提交给证券交易委员会的注册人F-1表格注册声明(文件编号333-233688)的附件10.24并入本文) | |
10.28* | 注册人和Wolfram Richter之间的租赁协议,日期为2011年8月17日 (在此引用注册人F-1表格注册声明的附件10.25(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.29* | 注册人和Wolfram Richter之间的租赁协议第1号修正案,日期为2012年2月17日 (在此引用注册人的F-1表格注册声明的附件10.26(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.30* | 注册人和Wolfram Richter之间的租赁协议第2号修正案,日期为2013年2月1日 (在此引用注册人的F-1表格注册声明的附件10.27(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.31* | 注册人和Wolfram Richter之间的租赁协议第3号修正案,日期为2013年3月6日 (通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.28合并于此(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.32* | 注册人和Wolfram Richter之间的租赁协议第4号修正案,日期为2013年12月10日 (在此引用注册人的F-1表格注册声明的附件10.29(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) |
II-5
证物编号: |
展品 | |
10.33* | 注册人和Wolfram Richter之间的租赁协议第5号修正案,日期为2016年3月29日 (在此引用注册人的F-1表格注册声明的附件10.30(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.34* | 注册人和Wolfram Richter之间的租赁协议第6号修正案,日期为2017年10月6日 (通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.31合并于此(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.35* | 注册人和Wista-Management GmbH之间的租赁协议,日期为2005年4月12日(通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.32合并于此(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.36* | 注册人和Wista-Management GmbH之间的租赁协议修正案,日期为2018年12月27日 (在此引用注册人的F-1表格注册声明附件10.33(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.37* | 注册人和Wista-Management GmbH之间的租赁协议修正案,日期为2019年10月24日 (通过引用2020年3月31日提交给证券交易委员会的注册人年度报告Form 20-F的附件4.35并入本文) | |
10.38* | 注册人和Wista-Management GmbH之间的租赁协议修正案,日期为2020年6月1日 | |
10.39* | BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH和Deutsche Bank AG之间于2017年11月21日签订的贷款协议(通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.34(文件号)并入本文中),该协议由BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH与德意志银行(Deutsche Bank AG)签订,日期为2017年11月21日。 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.40* | JPT多肽技术有限公司与德意志银行之间于2018年7月18日签订的贷款协议(本文引用注册人在F-1表格中的注册说明书附件10.35(文件号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.41* | 注册人与比尔和梅林达·盖茨基金会之间的投资协议,日期为2019年8月30日(在此引用注册人F-1表格注册声明的附件10.36(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.42* | 注册人与比尔和梅林达·盖茨基金会之间的信件协议,日期为2019年8月30日(通过引用注册人F-1表格注册声明的附件10.37(档案号: 333-233688),于2019年9月9日提交给证券交易委员会) | |
10.43* | 注册人与欧洲投资银行之间签订的融资合同,日期为2019年12月12日 (本文引用注册人于2020年3月31日提交给证券交易委员会的20-F表格年度报告附件4.41) | |
10.44* | 注册人和欧洲投资银行之间的融资费信函,日期为2019年12月12日 (本文引用注册人于2020年3月31日提交给证券交易委员会的20-F表格年度报告附件4.42) | |
10.45* | 注册人和辉瑞公司之间的合作协议,日期为2020年3月17日 | |
10.46* | 欧洲投资银行和注册人之间签订的抗病毒疫苗RDI财务合同,日期为2020年6月10日 | |
10.47* | 注册人与欧洲投资银行之间的融资费用函,日期为2020年6月10日 |
II-6
证物编号: |
展品 | |
10.48* | 远大研究所公司和BioNTech美国公司(作为Neon治疗公司的合并继承人)签订和之间的许可协议,日期为2015年11月13日 | |
10.49* | 布罗德研究所公司和BioNTech美国公司(作为Neon治疗公司的合并继承人)之间的许可协议的第一修正案,日期为2018年1月18日 | |
10.50* | 布罗德研究所公司和BioNTech美国公司(作为Neon治疗公司的合并继承人)之间的许可协议的第二修正案,日期为2018年11月14日 | |
21.1* | 注册人子公司名单 | |
23.1** | 独立注册会计师事务所安永会计师事务所(Ernst&Young GmbH Wirtschaftsprüfunsgesellschaft)的同意 | |
23.2** | 独立注册会计师事务所普华永道律师事务所同意 | |
23.3** | Freshfield Bruckhaus Deringer LLP同意(见附件5.1和5.2) | |
24.1* | 授权书 | |
99.1** | 致美国存托股份持有人的函件格式 | |
99.2** | 致持有美国存托股份的经纪及其他证券中介人的函件格式 | |
99.3** | 致代名人持有人客户的信件格式 | |
99.4** | ADS版权认购表 |
| 某些信息已被排除在展品之外,因为它(I)不具实质性,且 (Ii)如果公开披露,可能会对注册人造成竞争损害。 |
* | 之前提交的。 |
** | 谨此提交。 |
项目9.承诺
以下签署的 承诺:
(A)以下签署的登记人特此承诺在 中指定的截止日期向保险人提供承销协议证书,其面额和登记名称由保险人要求,以便于迅速交付给每位买方。
(B)根据上述条款,注册人的董事、高级管理人员和控制 人员可以对根据1933年证券法产生的责任进行赔偿,但注册人已被告知,美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission,简称SEC)认为,这种赔偿违反了法案中表达的公共政策,因此, 无法强制执行。如果注册人的董事、高级职员或控制人就正在登记的证券提出赔偿要求(注册人支付注册人的董事、高级职员或控制人为成功抗辩任何诉讼、诉讼或法律程序而招致或支付的费用除外),除非注册人的律师认为此事已通过控制先例解决,否则注册人将向具有适当管辖权的法院提交是否进行此类赔偿的问题。
(C)以下签署的注册人特此承诺:
(1)为确定根据1933年证券法所承担的任何责任,根据第430A条提交的招股说明书表格中遗漏的信息(br}为本注册说明书的一部分)以及
II-7
注册人根据证券法第424(B)(1)或(4)或497(H)条提交的招股说明书中所包含的内容,应自本注册声明宣布生效之日起 视为本注册声明的一部分。
(2)为确定根据1933年证券法承担的任何责任,包含招股说明书形式的每一项生效后的 修正案应被视为与其中提供的证券有关的新的注册声明,而当时发售该等证券应被视为其首次真诚发售 。
(D)以下签署的注册人特此承诺:
(1)在提出要约或出售期间,提交本登记说明书的生效后修正案:
(I)包括“1933年证券法”第10(A)(3)条所规定的招股章程;
(Ii)在招股说明书中反映在注册说明书生效日期(或注册说明书生效后的最新修订)之后出现的、个别地或合计代表注册说明书所载信息发生根本改变的任何事实或事件;
(Iii)将以前未在登记声明中披露的有关分配计划的任何重大信息或 对该等信息的任何重大更改包括在登记声明中。
(2)就确定1933年证券法规定的任何责任而言,每次该等生效后的修正案均应被视为与其中所提供的证券有关的新的登记声明,而当时发行该等证券应被视为其首次诚意要约。 该等修订在生效后的每一次修订均应被视为与其中所提供的证券有关的新的登记声明,而该等证券的发售应被视为其最初的善意 发售。
(3)通过生效后的修订,将发行终止时仍未售出的任何正在注册的证券从注册中删除。(三)通过生效后的修订,将在发行终止时仍未售出的任何正在注册的证券从注册中删除。
(4)在任何延迟发售开始时或在整个连续发售期间,提交注册说明书的生效后修正案,以包括表格20-F第8.A项所要求的任何 财务报表。
(5) 为了确定注册人根据1933年证券法在证券初次分销中对任何买方的责任,以下签署的注册人承诺,在根据本注册声明向 签署的注册人首次发售证券时,无论用于向购买者出售证券的承销方式如何,如果证券是通过下列任何 通信方式提供或出售给购买者的,则以下签署的注册人将是
(I)下述注册人的任何初步招股章程或招股章程,而该初步招股章程或招股章程与根据第424条规定须提交的发售有关;
(Ii)任何与以下签署的注册人或其代表拟备的发售有关的免费书面招股章程,或由下文签署的注册人使用或提述的任何免费书面招股说明书 ;
(Iii)任何其他免费撰写的招股说明书中与发售有关的部分,其中载有以下签署的注册人或其代表提供的关于下文签署的注册人或其证券的重要信息 ;及
(Iv)任何其他 作为以下签署登记人向买方提出的要约中的要约的通信。
II-8
签名
根据1933年《证券法》的要求,注册人证明其有合理理由相信其符合提交F-1表格的所有要求,并已于2020年7月23日在德国美因茨正式安排本注册书由下列签署人(正式授权人)代表其签署。
BioNTech SE | ||
由以下人员提供: | /s/PROF. U古尔 S阿欣、M.D. | |
姓名:Ugur Sahin教授,医学博士 | ||
头衔:首席执行官 |
根据修订后的1933年证券法的要求,本注册声明 已于2020年7月23日由以下人员以指定身份签署:
名字 |
标题 |
日期 | ||
/s/PROF. U古尔 S阿欣、M.D. Ugur Sahin教授,医学博士。 |
首席执行官(首席执行官) | 2020年7月23日 | ||
/s/DR. SIERK POet(设置), PH.D. Sierk Poeting博士,博士。 |
首席财务官兼首席运营官 (首席会计官) |
2020年7月23日 | ||
* 赫尔穆特·杰格尔 |
监事会主席 | 2020年7月23日 | ||
* 迈克尔·莫奇曼(Michael Motschmann) |
导演 | 2020年7月23日 | ||
* 克里斯托夫·胡贝尔教授,医学博士。 |
导演 | 2020年7月23日 | ||
* 乌尔里希·旺施奈德博士 |
导演 | 2020年7月23日 |
*由: | /s/PROF. U古尔 S阿欣、M.D. Ugur Sahin教授,医学博士。 | |
事实律师 |
注册人授权美国代表签字
根据修订后的1933年证券法的要求,以下签署人,即BioNTech SE在美国的正式授权代表已于2020年7月23日签署了本注册声明。
BioNTech美国公司 |
/秒/B里安 K伊克汉姆 |
姓名:布莱恩·克汉姆(Brian Kickham) 职务:秘书 |