美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

形式10-K

截至的财政年度2020年12月31日 

或

在从日本到日本的过渡期内，日本和日本之间的过渡期，日本和日本之间的过渡期，美国和日本之间的过渡期。                     

委员会档案号：0-21392

阿玛林公司(Amarin Corporation Plc)

(注册人的确切姓名载于其章程)

77约翰·罗杰森爵士的码头, C座,

大运河码头, 都柏林2, 爱尔兰

(主要行政办公室地址)

+353 (0) 16699 020

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。是  ☑    不是  ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据法案的第13节或第15(D)节提交报告。是  ☐    不是  ☑

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第13节或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。是  ☑    不是  ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T条例第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☑    不是  ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用复选标记标明注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守任何新的或修订的财务会计。标准根据《交易法》第13(A)条提供。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。☑

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。是  ☐    不是  ☑

截至2020年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为美元。2,644.9300万美元，基于纳斯达克资本市场(NASDAQ Capital Market)当天报告的收盘价。

截至2021年2月19日，已发行股票393,635,467股，包括393,436,525以美国存托股份(ADS)形式持有的股票，每股相当于一股普通股，每股面值50便士198,942普通股。

目录

第一部分

关于以下内容的特别说明

前瞻性陈述和行业数据

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本10-K年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述，包括有关我们的临床计划的进展和时间、监管申报和商业化活动、我们候选产品的潜在临床益处、安全性和市场潜力的陈述，以及有关我们对未来财务和运营表现、监管环境和市场趋势的预期的更一般性的陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“预期”、“目标”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜在”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述；这些术语的否定意义；或其他类似术语。这些陈述包括但不限于关于Vascepa(VAZKEPA在欧洲的品牌名称，但在本文件中主要是指其在美国和其他获得批准的国家的品牌名称，Vascepa或二十醇乙基)的商业成功、好处和市场机会的陈述，以及可能影响这种成功的因素；计划在几个司法管辖区获得监管批准和有利的市场准入和定价，扩大Vascepa的推广；以及关于Vascepa和其他治疗方法的成本和定价的陈述；法庭解释我们产品和候选产品的安全性和有效性；对Vascepa合作潜力的期望, 这些因素包括：对我们在美国境外开发和商业化的能力的预期；对我们知识产权保护范围和力度的预期，以及获得额外专利保护的可能性；对我们候选产品的潜在市场的估计；对支持我们产品的制造和其他设施能力的估计；我们的运营和增长战略；我们的行业；我们预计的现金需求、流动性和资本资源；以及我们预期的未来收入、运营和支出。

前瞻性陈述只是当前的预测，会受到已知和未知的风险、不确定性和其他因素的影响，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们或我们的行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与此类陈述所预期的大不相同。这些因素包括，除其他事项外，在本10-K年度报告第I部分第(1A)项“风险因素”下列出的因素，以及在本10-K年度报告的其他部分列出的风险因素。这些因素和其他因素可能导致结果与这些前瞻性陈述中表达的结果大不相同。

尽管我们相信本年度报告(Form 10-K)中包含的前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、业绩或成就。除非法律另有要求，否则我们没有义务在本Form 10-K年度报告发布之日之后更新或修改任何此类前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

除非另有说明，本Form 10-K年度报告中包含的有关我们的候选产品、可能从这些候选产品中受益的患者数量以及我们候选产品的潜在商业机会的信息均基于独立行业分析师和第三方来源(包括行业出版物、调查和预测)、我们的内部研究和管理层估计的信息。管理层估计是根据独立行业分析师和第三方来源发布的公开信息，以及我们内部研究的数据，并基于我们基于这些数据和我们对此类行业的了解做出的假设得出的，我们认为这些假设是合理的。这份Form 10-K年报所引述的资料来源，并没有任何一个同意纳入其报告中的任何数据，我们亦没有征询他们的同意。我们的内部研究没有得到任何独立来源的核实，我们也没有独立核实任何第三方信息。虽然我们相信这份Form 10-K年报中的这些信息总体上是可靠的，但这些信息本质上是不准确的。此外，对我们未来业绩的预测、假设和估计必然会受到各种因素的高度不确定性和风险的影响，包括本年度报告(Form 10-K)第I部分第21A项以及本年度报告(Form 10-K)其他部分中“风险因素”中描述的那些因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们估计的结果大不相同。

除非另有说明，本报告中提及的“Amarin”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指Amarin Corporation plc及其子公司。

本年度报告采用Form 10-K格式，包括其他各方的注册和未注册商标和服务标志。

Amarin Corporation plc是根据英格兰和威尔士法律注册成立的公共有限公司。Amarin Corporation plc最初于1989年3月1日根据1985年公司法在英国注册为私人有限公司，并于1993年3月19日在英国重新注册为公共有限公司。

1

我们的主要办事处位于爱尔兰都柏林2号大运河码头C座约翰·罗杰森爵士码头77号。我们的注册办事处位于One New Change，London EC4M 9AF，England。我们的初选办公室：我们的欧洲市场准入团队位于太空中Grafenauweg8号，Zug CH-6300，瑞士。我们在美国的主要办事处位于美国新泽西州布里奇沃特22号公路440号，邮编08807。我们在那个地方的电话号码是(908)-719-1315。

就本10-K表格年度报告而言，我们的普通股也可称为“普通股”或“普通股”。

概述

我们是一家制药公司，在omega-3脂肪酸和脂质科学方面拥有专业知识，专注于治疗药物的商业化和开发，以改善心血管或心血管健康，降低心血管疾病风险。

我们的主导产品Vascepa^®20osapent乙基)于2012年首次获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，作为饮食的辅助药物，用于降低患有严重(TG≥500 mg/dL)高甘油三酯血症的成年患者的甘油三酯(TG)水平。2013年1月，我们在美国推出了Vascepa。2019年12月13日，FDA根据我们的Vascepa，Reduce-IT心血管结局试验的里程碑式结果，批准了Vascepa的新适应症和标签扩展^®，或通过EPA干预试验减少心血管事件。Vascepa是FDA批准的第一种也是唯一一种作为最大耐受性他汀类药物的辅助药物，用于在选定的高危患者中降低持续性心血管风险。

2020年8月，我们宣布计划推出品牌名为VAZKEPA的二十沙普乙酯^®通过我们新的欧洲销售和营销团队，我们将与美国品牌Vascepa(以下统称为Vascepa)一起在欧洲的主要市场销售Vascepa。2021年1月28日，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)采取了积极的意见，建议授予我们的药物二十沙必特乙基在欧盟(EU)的营销授权，以降低心血管高危患者的心血管事件风险。CHMP的建议现在预计将由欧洲共同体(EC)审查，预计将在CHMP意见发表后67天内做出决定。在欧洲，除了可能延长到2039年的未决专利保护外，作为欧盟批准待决申请的一部分，预计还将提供10年的市场保护。在欧洲，VAZKEPA在个别国家的推出受到各国产品报销时间的限制。与我们在美国推出Vascepa的方法类似，我们在欧洲一直在建立一支由经验丰富的专业人员组成的核心团队和一支能力很强的销售团队，并计划利用第三方关系开展各种支持活动。我们从2021年开始，大约有50名专业人员参与审批和启动前规划以及其他商业准备活动。

2020年11月，我们宣布了我们在中国的合作伙伴进行的Vascepa 3期临床试验的背线结果，该结果具有统计学意义。2021年2月9日，我们宣布中国内地和香港地区批准Vascepa的监管审查程序已经启动。中国国家医疗产品管理局(NMPA)已经接受了我们在中国的合作伙伴提交的Vascepa新药申请，该申请是基于Vascepa的3期临床试验结果和我们之前对Vascepa的研究结果提出的。我们预计在2021年底左右收到中国大陆NMPA的决定。香港卫生署正在根据美国和加拿大目前的批准情况对Vascepa进行评估。香港的审查过程预计将在2021年底结束。

除了美国，Vascepa目前还可以通过处方在加拿大、黎巴嫩和阿拉伯联合酋长国购买。在加拿大，Vascepa享有通过加拿大卫生部提供的8年数据保护(至2027年底)，此外还有单独的专利保护，有效期可能延长至2039年。在中国和中东，我们正在寻求这样的监管批准，并随后与商业合作伙伴将Vascepa商业化。

自成立以来，我们在研发工作上投入了大量资源，最重要的是我们的Vascepa心血管结果试验Reduce-IT。我们于2018年9月24日公布了Reduce-IT的TOPLINE结果。2018年11月10日，我们在2018年美国心脏协会(AHA)科学会议上展示了Reduce-IT初步成果，这些成果同时发表在新英格兰医学杂志。Reduce-IT达到其主要终点，显示出25%的相对风险降低(RRR)，具有高度的统计学意义(《美国心脏病学会杂志》)。与安慰剂相比，Vascepa将总事件(首次和后续事件)减少了30%，反映出在本次试验中，每1000名接受Vascepa治疗5年的患者中，使用Vascepa可以预防大约159次MACE。

2

根据Reduce-IT结果，13 临床治疗指南或立场声明来自医学会已更新推荐使用二十烷基硫酸钠高危患者中的乙基, 包括下面列出的那些:

2019年10月，临床和经济审查研究所(ICER)发布了关于Vascepa临床有效性和经济影响的最终证据报告。ICER的报告表明，Vascepa在该非营利性组织的所有分析中都具有成本效益，包括其经质量调整的生命年指标

FDA批准了我们2019年3月的补充新药申请(SNDA)的优先审查指定，根据Reduce-IT研究的积极结果，寻求Vascepa在美国的扩大适应症。FDA将优先审查指定给那些如果获得批准，与标准应用相比，有可能在治疗严重疾病的有效性和安全性方面提供显著改进的药物申请。2019年11月，FDA召开了内分泌和代谢药物咨询委员会(EMDAC)会议，审查Reduce-IT sNDA。EMDAC以16票赞成、0票反对的一致投票结果建议批准Vascepa的适应症和标签扩展，以根据Reduce-IT结果减少高危患者的心血管事件。2019年12月13日，FDA批准了一项基于Reduce-IT的新适应症和相关标签扩展。Vascepa是美国食品和药物管理局批准的第一种也是唯一一种药物，可作为最大耐受性他汀类药物的辅助药物，用于降低TG水平升高(≥150 mg/dL)、既有心血管疾病或糖尿病以及两种或两种以上其他心血管疾病风险因素的成年患者发生心肌梗死、中风、冠状动脉血管重建和需要住院治疗的不稳定心绞痛的风险。

3

2020年3月30日，美国内华达州地区法院(又称内华达州法院)在我们的专利诉讼中做出了有利于两家仿制药公司的裁决，这两家公司与缩短新药申请(ANDA)有关，这两家公司寻求FDA批准销售Vascepa的仿制药版本。2020年5月22日和2020年8月10日，两家仿制药公司--Hikma制药美国公司和Reddy‘s博士实验室公司--分别获得美国食品和药物管理局的批准，销售其Vascepa的仿制药，用于将Vascepa作为饮食的辅助物，以降低患有严重(≥500 mg/dL)高甘油三酯血症的成年患者的甘油三酯(TG)水平。这两家仿制药公司分别于2020年5月22日和8月10日获得美国食品和药物管理局的批准，销售其仿制药Vascepa作为饮食的辅助药物，以降低患有严重(HIKMA)高甘油三酯血症的成年患者的TG水平。2020年9月3日，美国联邦巡回上诉法院(Federal Circuit)维持了内华达州法院3月份做出的有利于这两家仿制药公司的裁决。2020年10月2日，我们提交了陪审团重审或重审EN BANC的合并请愿书。2020年11月4日，我们的重审和上访被驳回。2021年2月11日，我们向美国最高法院提交了一份移审令的请愿书，要求法院审理我们在这起诉讼中的上诉。

2020年11月，Hikma在有限的范围内推出了他们的仿制版本的Vascepa。2020年11月30日，我们对Hikma提起专利侵权诉讼，指控Hikma在美国和美国境内制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙彭乙基胶囊，并指控其侵犯了Vascepa用于降低特定心血管风险的专利。2021年1月25日，我们扩大了这起专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。

尽管到目前为止，除了Hikma之外还没有推出其他仿制药，除了批准用于Hikma和Reddy博士的ANDA之外，2020年9月11日，Teva制药美国公司或Teva的ANDA获得了FDA的批准。Apotex，Inc.或Apotex已申请ANDA批准，根据公共记录，该申请尚未获得批准。

我们打算积极处理这些正在进行的诉讼事宜，但无法预测结果或对我们业务的影响。在美国以外销售Vascepa并接受监管审查的地理位置不受美国专利诉讼和判决的影响。在美国以外，没有涉及Vascepa潜在仿制药的类似诉讼悬而未决。

我们负责向所有销售该产品的市场供应Vascepa，包括美国、加拿大、黎巴嫩和阿拉伯联合酋长国。在美国以外，这种药物是通过与第三方公司合作推广和销售的，这些公司对我们的此类供应进行了补偿。根据欧洲和中国的批准，我们也将负责向这些市场供应产品。我们不负责向任何仿制药公司提供药品。

新冠肺炎的影响

随着新冠肺炎大流行继续蔓延并影响全球人口和经济，我们继续评估其对患者、分销商、客户和我们员工的影响，以及对我们的运营以及我们的业务伙伴和社区的运营的影响。鉴于支持患者的重要性，我们正在努力与我们的供应商、客户、分销商和其他合作伙伴合作，为患者提供使用Vascepa的机会，同时考虑到监管、机构和政府的指导、政策和方案。鉴于新冠肺炎的范围和影响对我们的销售、供应、研发努力和运营，以及我们的客户、供应商、分销商、其他合作伙伴和患者的运营存在不确定性，特别是由于新冠肺炎的协议和资源限制或阻碍了患者访问医院、诊所、医生办公室和其他管理网站，并导致医疗保健服务的优先顺序重新调整，新冠肺炎的影响可能会影响我们目前的业绩，并继续对我们未来的业绩构成风险。

由于与新冠肺炎相关的社会疏远做法，以及患者选择放弃去看医生进行非紧急体检和/或选择不进行血液检测，我们向医疗保健专业人员直接推广华赛柏的能力一直受到限制，这些检测结果提供了有助于治疗心血管风险的信息。这种影响对Vascepa处方药和收入增长放缓产生了重大影响。虽然新冠肺炎继续影响我们对华赛普的推广，但我们已经看到了改善的迹象。从2020年6月开始，我们在有限的基础上恢复了与医疗保健提供者的现场面对面互动。在夏末，我们几乎所有的野战人员都能够按照美国地方、州和政府卫生官员的指导方针，恢复与客户面对面的互动。2020年第四季度，新冠肺炎的影响在美国大部分地区恶化，一些医生再次限制了与我们的野战人员进行面对面互动的机会。由于新冠肺炎的存在，这样的访问方式仍然多变，具有挑战性。2020年7月，我们首次通过电视宣传Vascepa，强调它是FDA批准的第一种也是唯一一种批准其适应症的药物。由于新冠肺炎对美国大部分地区的影响在2020年第四季度恶化，我们暂停了卫塞帕的电视促销活动，认为成本并不充分。我们预计，在接种新冠肺炎疫苗后，高危患者将越来越多地恢复去看医生进行非紧急医疗护理。随着新冠肺炎协议的放宽和普通课程活动的恢复，我们将寻求相应地调整我们的促销活动, 包括增加与医疗保健专业人员的面对面互动，扩大各种形式的直接面向消费者的推广。

4

到目前为止，新冠肺炎还没有对我们确保和交付万事达供应的能力产生实质性影响。而且，到目前为止，还不知道新冠肺炎对正在进行的卫塞普临床试验有重大影响。

新冠肺炎对我们业务的最终影响尚不清楚；但是，我们正在积极关注情况，并可能采取我们认为符合我们业务最佳利益的预防性、先发制人或被动行动。我们无法预测此类行动可能对我们的业务或我们的财务业绩产生的影响，特别是在需求或获得Vascepa方面。

我们认为，尽管存在与新冠肺炎相关的挑战，但阿玛林公司员工的整体士气是积极的。虽然我们经历了适度的员工流动率，但流动率水平总体上与新冠肺炎时代之前的水平一致。由于新冠肺炎及其对我们在美国推广华塞帕的限制，我们特意放缓了对某些因正常人员流动而空缺职位的替代者的招聘。随着我们看到我们的销售代表越来越能够恢复与医疗保健专业人员的直接互动，我们不断评估我们的需求，我们打算填补大量这样的职位，前提是这样的替换适合我们的业务需求。

临床试验

Reduce-IT研究(2019年12月FDA批准的扩大适应症和标签扩展的基础)

这项Reduce-IT研究旨在评估Vascepa在同时接受他汀类药物治疗的高危患者中减少主要心血管事件的有效性。Reduce-IT是一项多国、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，目的是评估Vascepa作为他汀类药物的添加剂与单独使用他汀类药物相比，在高危患者中减少首次主要心血管事件的有效性。这项研究的控制组由接受优化的他汀类药物治疗加安慰剂的患者组成。这项研究的主动组由接受优化他汀类药物治疗的患者和华赛普组成。所有参与这项研究的受试者都有甘油三酯水平升高，并已确定患有冠心病或冠心病的危险因素。

2011年8月，我们与FDA就设计Reduce-IT心血管结果研究的SPA达成协议。SPA是FDA对方案的评估，目的是达成协议，即第三阶段试验方案设计、临床终点和统计分析可以接受，以支持监管批准。FDA同意，根据我们提交给该机构的信息，Reduce-IT研究的设计和计划分析充分解决了支持监管提交所需的目标。SPA通常对FDA具有约束力，除非在测试开始后发现对确定该药物的安全性或有效性至关重要的实质性科学问题。

据信，EPA的作用不是由于单一的作用模式，如降低甘油三酯，而是多种机制共同作用。科学文献中的研究探索了EPA对多种动脉粥样硬化过程的潜在有益影响，包括内皮功能、氧化应激、泡沫细胞形成、炎症/细胞因子、斑块形成/进展、血小板聚集、血栓形成和斑块破裂。关于甘油三酯水平，我们进行Reduce-IT研究的科学基础得到了以下支持：(I)流行病学数据表明甘油三酯水平升高与心血管疾病风险增加相关，(Ii)遗传数据表明甘油三酯和/或富含甘油三酯的脂蛋白(以及LDL-C，称为坏胆固醇)独立地参与心血管疾病的因果关系，以及(Iii)临床数据表明，基线甘油三酯水平升高的患者甘油三酯水平大幅降低与甘油三酯水平降低相关这项Reduce-IT研究的目的是确定稳定的EPA治疗对甘油三酯水平升高的他汀类药物治疗患者的临床益处(如果有的话)。

2011年9月，我们聘请了一家临床研究机构(CRO)，并开始为Reduce-IT进行初步试验和临床场地准备。2011年12月，我们宣布第一位患者在研究中接受了剂量治疗。2016年，我们完成了8179名患者参加Reduce-IT研究的患者登记和随机分组。我们的人员一直对Reduce-IT研究的有效性和安全性数据视而不见，直到研究完成，数据库于2018年锁定。

5

2018年11月10日，我们在2018年科学会议上宣布了我们的Reduce-IT技术研究的初步结果，作为最新的临床结果。阿哈研究结果同时发表在《纽约时报》上。新英格兰医学杂志。Reduce-IT达到了其主要终点，显示出25%的RRR，具有高度的统计意义(p 意向治疗患者人群中的MACE防风草属与安慰剂相比，每天4克。有资格参加Reduce-IT治疗的患者的LDL-C水平在他汀类药物控制的41-100 mg/dL(LDL-C75 mg/dL的中位数基线)之间，以及包括持续性升高在内的各种心血管危险因素。甘油三酯在135-499 mg/dL(基线中值216 mg/dL)之间，以及既有心血管疾病(二级预防队列)或50岁或以上合并糖尿病和至少一个其他心血管危险因素(一级预防队列)之间。大约59%的患者在基线时患有糖尿病，大约71%的患者在登记时就已经患上了心血管疾病，大约29%的患者是心血管疾病的高风险一级预防对象。Reduce-IT还显示，其关键的次要合成终点心血管死亡、心脏病发作和中风的RRR为26%(p.0百万美元用于资助完工Reduce-IT研究的.

Vascepa在Reduce-IT研究中证明，首次出现MACE的NNT为21，主要复合终点为5分。NNT是一个统计学概念，旨在通过估计需要治疗的患者数量来衡量药物或治疗的影响，以便对一个人产生影响。

按照预先指定的层次结构内的顺序统计测试，在关键次要端点之下实现了另外七个次要端点：

层次结构中的下一个预先指定的次要端点是唯一这样的端点，虽然趋势是积极的，但没有达到统计显著性：

Reduce-IT的阳性结果在不同的患者亚组中是一致的，包括女性/男性，糖尿病/非糖尿病患者和二级/一级预防。

在不同的治疗组中，Reduce-IT的总体不良事件发生率相似，Vascepa耐受性良好。在一项双盲、安慰剂对照试验中，万乃馨与报告的需要住院的心房颤动或心房扑动的发生率增加(3%比2%)有关。有心房颤动或心房扑动病史的患者心房颤动发生率较高。目前尚不清楚对鱼和/或贝类过敏的患者是否会增加对Vascepa过敏反应的风险。在一项双盲、安慰剂对照试验中，Vascepa与报告的出血率增加(12%比10%)有关。据报道，接受阿司匹林、氯吡格雷或华法林等抗血栓药物治疗的患者出血发生率更高。

心血管结果试验中常见的不良反应(发生率≥为3%，≥为1%，比安慰剂高1%)是：肌肉骨骼疼痛(4%比3%)、周围水肿(7%比5%)、便秘(5%比4%)、痛风(4%比3%)和心房颤动(5%比4%)。高甘油三酯血症试验中常见的不良反应(发生率>1%，比安慰剂高1%)是：关节痛(2%比1%)和口咽痛(1%比0.3%)。接受Vascepa及相关抗凝剂和/或抗血小板药物止血的患者应接受监测。在NReduce-IT试验中，心血管益处似乎没有受到基线(高于或低于150 mg/dL基线范围)的TG水平或一年内实现的TG水平的显著影响，这可能表明使用Vascepa的作用机制独立于基线TG水平或治疗驱动的TG水平降低。确定对Reduce-IT中显示的利益负责的机制并不是Reduce-IT的重点。在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal Of Medicine)上，在Reduce-IT中发挥作用的潜在Vascepa机制可能包括降低甘油三酯(TG)、抗血栓形成作用、抗血小板或抗凝作用、膜稳定作用、稳定和/或冠状动脉斑块消退作用以及炎症减轻作用，这些都得到了早期机制研究的支持。

6

FDA授予我们的2019年3月SNDA寻求扩大的适应症防风草属在美国，基于Reduce-IT研究的积极结果。这个FDA对药物申请给予优先审查指定，这些药物如果获得批准，与标准申请相比，有可能在治疗严重疾病的有效性和安全性方面提供显著改善。在……里面十一月2019年，FDA举行了一次EMDAC会议回顾Reduce-ITSNDA。EMDAC以一致(16票对0票)的投票结果建议批准一项适应症和标签扩展防风草属根据Reduce-IT结果减少高危患者的心血管事件。2019年12月13日,FDA批准了一项新的适应症和标签扩展防风草属胶囊。防风草属是美国食品和药物管理局批准的第一种也是唯一一种作为最大耐受性他汀类药物辅助治疗的药物，用于降低甘油三酯水平升高(≥150 mg/dL)的成年患者心肌梗死、中风、冠状动脉血管重建和需要住院治疗的不稳定心绞痛的风险。要么已确诊的心血管疾病或糖尿病以及两个或两个以上心血管疾病的额外危险因素.

海洋试验(2012年7月批准的第一个FDA批准的Vascepa标签)

Marine试验是当时规模最大的一项研究，使用omega-3脂肪酸乙基EPA治疗甘油三酯非常高的患者(≥500 mg/dL)，为3期、多中心、安慰剂对照、随机、双盲、为期12周的研究。患者被随机分成三组，分别接受Vascepa 4克/天、2克/天或安慰剂治疗。这项试验的患者登记于2009年12月开始，登记和随机分组于2010年8月完成，共有229名患者。试验的主要终点是治疗12周后甘油三酯水平与安慰剂相比的百分比变化。海洋研究的主要终点要求达到1%的统计显著性的严格水平(p

2010年11月，我们报道了海洋试验的背线数据。在试验中，Vascepa达到其主要终点的剂量分别为每天4克和2克，经安慰剂调整后甘油三酯水平的中位数降低了33%(p

在对基线甘油三酯>750mgdL(占所有患者的39%)的患者亚组进行的预先指定的二级分析中，与安慰剂相比，Vascepa降低甘油三酯水平的效果分别为4克和2克，分别为45%和33%，均有统计学意义(4克和2克分别为p=0.0001和p=0.0016)。安慰剂组、4克组和2克组的甘油三酯水平中位数分别为1052 mg/dL、902 mg/dL和948 mg/dL。在这项试验中，25%的患者也接受了背景他汀类药物治疗。这些患者甘油三酯水平的中位数下降幅度更大，这在统计学上也有显著意义。

重要的是，与安慰剂相比，甘油三酯的显著降低与中位数LDL-C的升高在统计学上没有相关性(4克剂量组为-2.3%，2克剂量组为+5.2%[两者均为p=ns])。此外，两组服用Vascepa的安慰剂相比，非高密度脂蛋白胆固醇(总胆固醇减去所谓的“好胆固醇”)的中位数(4克Vascepa组为-18%)在统计学上有显著下降。[p

海洋试验的结果还包括与安慰剂相比，在4克剂量下，几个重要的脂质和炎症生物标志物的含量显著降低，包括载脂蛋白B(ApoB)(8.5%)、脂蛋白-磷脂酶A2(Lp-PLA2)(13.6%)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)(28.6%)、总胆固醇(16.3%)和高敏C反应蛋白(36.0%)。对于这些已实现的端点，p值为

Vascepa在海洋试验中耐受性良好，安全性与安慰剂相当，没有观察到与治疗相关的严重不良事件。在本研究期间，没有患者因与Vascepa相关的不良事件而停止接受Vascepa治疗。在空腹血糖、血红蛋白A1C、生命体征、心电图或肝肾功能方面，两种剂量均未观察到明显变化。

7

参加海洋试验的患者可以选择接受防风草属在试验的双盲部分，在最后一次服药后长达40周。一旦参与者完成了为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的海洋注册试验，所有三个随机组(4克、2克和安慰剂)的患者都有机会参加开放标签扩展(OLE)阶段。OLE期患者每天服用4克防风草属最长40周的额外期限。作为这类扩展阶段的典型，OLE阶段不是对照试验，与随机、双盲、安慰剂对照的为期12周的海洋注册试验不同。在OLE阶段，参与者在进入时没有被随机分配，防风草属政府是公开的 标签(因此不是盲目的)，没有维持安慰剂组。此外，一旦患者进入OLE阶段，研究人员可以自由增加或修改其他改变脂质的营养、生活方式和药物治疗方案。考虑到缺乏随机化、开放标签设计、添加各种其他调脂药物以及改变现有调脂药物的剂量，以及缺乏安慰剂对照，我们和我们的独立顾问都无法从数据中得出疗效结论。然而，我们得出的结论是，海洋OLE阶段在额外暴露于40周的空气中后，没有显示出新的安全信号。防风草属无论是单独使用还是与其他调脂疗法联合使用。

主播审判

锚定试验是一项多中心、安慰剂对照、随机、双盲、为期12周的关键研究，研究对象为高甘油三酯(≥200和

2011年4月，我们报告了主播试验的背线结果。每天4克和2克剂量的锚定试验达到了主要终点，经安慰剂调整后甘油三酯水平的中位数降低了21.5%(p )

试验的次要终点之一是证明低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)没有升高，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是降胆固醇治疗的主要目标。在两种Vascepa剂量下，试验的低密度脂蛋白-C的非劣质标准都得到了满足。两种剂量的置信上限均低于预先指定的+6%低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)阈值。在4克剂量下，上置信限为零(-1.7%)，在2克剂量下，上置信限接近于零(0.5%)。每天服用4克的低密度脂蛋白胆固醇组，与安慰剂相比，低密度脂蛋白胆固醇显著降低6.2%，显示出优于安慰剂的优势(p=0.0067)。对于2克剂量组，与安慰剂相比，低密度脂蛋白-C降低了3.6%(p=0.0867)，这在统计学上没有显著的降低。

其他次要疗效终点包括非高密度脂蛋白胆固醇(Non-HDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)经安慰剂调整后的中位数百分比变化。4克剂量与非高密度脂蛋白胆固醇的显著降低(13.6%，p )相关

Vascepa在锚定试验中耐受性良好，安全性与安慰剂相当，没有观察到与治疗相关的严重不良事件。在空腹血糖、血红蛋白A1C、生命体征、心电图或肝肾功能方面，两种剂量均未观察到明显变化。锚试验的安全性结果包括在FDA批准的第一个Vascepa标签中。

2015年4月，我们收到了FDA的一封完整的回复信(CRL)，作为对我们的sNDA的回应，该信基于成功的锚定研究，寻求批准Vascepa用于混合性血脂异常患者。在CRL之前，2013年10月FDA撤销了一项SPA协议，我们三次试图向FDA上诉，但均以失败告终。FDA已经承认了锚研究的成功，该研究满足了所有主要和次要终点。然而，FDA确定，没有足够的数据可以得出结论，FDA可以将药物引起的血清甘油三酯变化视为降低锚定人群心血管风险的有效替代品，以便监管部门批准一种针对该人群中降低甘油三酯适应症的药物。FDA承认，FDA批准新药适应症所需的证明标准高于通常用于告知患者治疗指南的证明标准，以及医生在临床实践中使用的证明标准。FDA没有确定Vascepa的药物诱导效应(超出了降低甘油三酯的范围)实际上不会降低这一人群的心血管风险。美国食品和药物管理局当时承认，减速机的设计-

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它的研究结果是这样的心血管结果研究应该解决他们对血清甘油三酯作为降低心血管风险的替代标记物缺乏信心的问题。

2015年5月，我们和一群独立医生向联邦法院提起诉讼，要求允许我们向医疗专业人员推广Vascepa在混合性血脂异常患者中的使用，只要推广是真实的和没有误导性的。这种使用反映了公认的医疗实践，但不在当时FDA批准的该药物标签的覆盖范围内。从历史上看，FDA认为推广FDA批准的标签没有涵盖的药物用途是非法的标签外推广，即使这种推广是真实的和不具误导性的。2015年8月，我们在这起诉讼中以宣告性判决的形式获得了初步救济。法院的声明允许我们向医疗保健专业人员宣传Vascepa在锚定临床试验中展示的FDA审查和同意的效果，以及与Vascepa降低心血管疾病风险的潜在(现已证明的效果)相关的科学研究现状，包括通过使用同行评议的现有数据科学出版物。2015年8月，我们开始在本法庭声明允许的范围内向美国的医疗保健专业人员传达超出海洋标志的促销信息，2016年3月，双方获得法院对协商和解条款的批准，根据这些条款，FDA和美国政府同意遵守法院2015年8月声明中的结论，即我们可以发表真实和非误导性的演讲，宣传Vascepa的非标签使用，并且我们建议向医疗专业人员做出的某些陈述和披露是真实和非误导性的。FDA批准的Vascepa标签没有因为这起诉讼和和解而改变, 而且，政府或其他第三方都不需要承保或报销根据法院声明推广的Vascepa的非标签使用。根据FDA于2019年12月批准Vascepa的标签，以降低超出最大剂量他汀类药物治疗的持续性心血管风险，我们推广锚定临床试验结果的优先顺序被取消，因为这些结果变得不那么重要。

乙基环氧乙烷的药效观察

在日本，乙基-EPA由Mochida制药有限公司或Mochida以Epadel的产品名称销售，用于治疗高脂血症和外周血管疾病。在一项名为“日本EPA脂质干预研究”(JELIS Study)的结果研究中，Epadel与他汀类药物一起使用时，与单独使用他汀类药物相比，心血管事件减少了19%。这项研究由1.8万多名患者进行了多年的跟踪调查。在这项研究中，与单独服用他汀类药物相比，在甘油三酯水平不同的一级预防患者中，心血管事件减少了约53%。≥150 mg/dL(入门时中位数为272 mg/dL)和HDL-C

2018年6月，我们与Mochida进行了多方面的合作，涉及基于Vascepa的活性药物成分omega-3酸(EPA)的药品和适应症的开发和商业化。在协议中的其他条款中，我们获得了某些Mochida知识产权的独家许可，以促进我们在美国和其他某些地区的利益。此外，双方将合作研究和开发基于EPA的新产品和适应症，以便我们在美国和某些其他地区实现商业化。根据这项协议设想的潜在新产品和适应症机会目前正处于开发的早期阶段。合作协议结束后，我们支付了大约270万美元的不可退还、不可贷记的预付款。此外，该协议还规定，在实现某些产品开发里程碑时，我们将支付里程碑式的付款，以及合作产生的未来产品净销售额(如果有的话)的版税。我们根据协议行使了某些权利，分别在2020年1月和2020年12月向莫奇达支付了100万美元。

Vascepa在海洋、锚定和早期开发中的临床安全性观察

在海洋和锚定试验中，服用Vascepa的患者表现出类似于安慰剂的安全性。在海洋研究或锚定研究中没有出现与治疗相关的严重不良事件。在MORARE和POINT试验中，服用Vascepa的患者最常报告的不良反应(发生率>2%，大于安慰剂)是关节痛(关节疼痛)(Vascepa为2.3%，安慰剂为1.0%)。没有超过3%且大于安慰剂的不良反应报告。

在开始Reduce-IT、海洋和锚定试验之前，我们对Vascepa进行了临床前计划，包括毒理学和药理学研究。此外，我们之前在几项双盲、安慰剂对照研究中研究了Vascepa在中枢神经系统疾病中的作用，包括亨廷顿病的3期试验。在这些研究中，1000多名患者服用了Vascepa，其中100多名患者接受了一年或更长时间的持续治疗。在迄今为止进行的所有研究中，Vascepa显示出良好的安全性和耐受性。

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除了Reduce-IT、Marine和锚定试验外，我们还在健康志愿者身上完成了一项为期28天的药代动力学研究，这是一项为期26周的研究，以评估阿司匹林的毒性。防风草属在转基因小鼠和健康受试者的多药动学药物-药物相互作用研究中，我们评估了防风草属一些常见的处方药。这些研究的所有发现都与我们的预期一致，并证实了防风草属.

自2013年Vascepa商业化以来，Symphony Health已经报告了超过1000万张Vascepa的归一化处方。

中国的临床研究

除了我们对我们在中国的合作伙伴Vascepa进行的研究外，爱丁药业(亚洲)澳门离岸商业有限公司在中国完成了防腐剂的第三阶段研究，其研究设计类似于我们的海洋研究，但比我们的海洋研究更大。2020年11月，我们宣布了这项研究的具有统计学意义的阳性背线结果。这项研究调查了万塞普用于治疗甘油三酯水平极高(≥为500毫克/分升)的患者，达到了临床试验方案中定义的主要疗效终点，并证明了与安慰剂类似的安全性。重要的是，在这项研究中，每天4克的Vascepa剂量似乎耐受性良好，安全性与安慰剂相似。在这项研究中没有出现与治疗相关的严重不良反应。2021年2月9日，我们宣布中国内地和香港地区批准Vascepa的监管审查程序已经启动。NMPA已经接受了Edding提交的关于Vascepa的新药申请，基于这项临床研究的结果和我们之前对Vascepa的研究结果。我们预计在2021年底左右收到中国大陆NMPA的决定。香港卫生署正在根据美国和加拿大目前的批准情况对Vascepa进行评估。香港的审查过程预计将在2021年底结束。

新冠肺炎

基于我们目前对新冠肺炎感染的生物学效应(包括心血管疾病高危患者死亡率更高和新冠肺炎感染带来严重影响)的了解，以及基于与某些高危患者降低心血管风险的作用机制和效果相关的数据，我们相信卫塞普可以在帮助感染病毒的患者方面发挥有益的临床作用。我们目前正在为多项试验性研究中的研究人员提供研究、药物产品和有限的财政支持，这些研究旨在更好地了解华赛普的潜力和这一潜在的有益作用。Vascepa的临床疗效是多因素的。来自临床和机械学研究的多种与华赛普菌相关的作用机制支持了研究其对新冠肺炎感染患者的疗效的理论基础。可能在新冠肺炎感染患者中使用万塞帕的其他假定机制包括潜在的抗病毒/抗微生物作用、动物模型中的纤维化和心脏损害缓解，以及肺/肺组织的抗炎作用(急性)。

2020年12月12日，我们在2020年国家脂质协会科学会议上宣布了首个针对新冠肺炎感染门诊患者的Vascepa研究的阳性临床结果，即HearoLink-9。共有100名新冠肺炎阳性和有症状的患者参加了这项随机的开放标签试验。这项研究的主要生物标记物终点是高敏C反应蛋白(HsCRP)的组内变化，这是一种衡量炎症的指标，还检测了D-二聚体的组内变化。服用万塞帕后，超敏C反应蛋白降低了25%(p=0.011)，D-二聚体也降低了(p=0.048)。除了这些生物标记物的变化，还评估了新冠肺炎症状从基线到流感患者报告的结果或流感转归评分中14天的变化。服用Vascepa使总流感流行率得分显著降低52%，而常规护理组降低了24%，各个分值领域的得分都降低了。还需要更多的研究来证明防腐剂对新冠肺炎感染门诊患者的影响。

我们正在支持另外两项正在进行的试点研究，即准备-IT和缓解，方法是向研究人员提供研究药物产品和有限的财政支持，预计2021年将取得成果。Prepare-IT临床试验正在调查华赛普在1,500名医疗保健提供者或接触过新冠肺炎的高风险患者的新冠肺炎指数病例的亲属中减少新冠肺炎感染和随后的与新冠肺炎相关的临床事件的效果。MASSILE临床试验正在调查卫塞帕对实验室确认的病毒上呼吸道感染率、临床影响和结果的影响，特别是在1,500名患有动脉粥样硬化性心血管疾病的成年人中，特别是使用新冠肺炎，这些人患新冠肺炎严重疾病的风险增加。在研究完成之前，我们的人员仍然对这些药物的有效性和安全性数据视而不见。在这些研究完成后，一旦知道结果，我们便会评估下一步的工作。

蒸发

Vascepa改善高甘油三酯患者冠状动脉粥样硬化的最终结果于2020年8月29日在欧洲心脏病学会上公布。共有80名患者参加了随机、双盲、安慰剂对照的蒸发试验。根据多层计算机断层扫描(Mdct)的记录，患者必须有冠状动脉粥样硬化，并伴有1条或1条以上的血管造影狭窄，≥为20%。

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缩小范围，接受他汀类药物治疗，并持续升高甘油三酯水平(基线时平均甘油三酯为259.1 mg/dL[+/- 78.1])。患者接受了临时扫描，扫描时间为九最后一次扫描是18个月。预先指定的主要终点是比较两组患者18个月时低衰减斑块(LAP)体积的变化。二十烷基硫酸钠乙酸乙酯和安慰剂。蒸发不是为了长期结果而提供动力。最终结果显示主要终点显著降低；二十烷基硫酸钠从基线到18个月的扫描，乙基减少了17%的LAP斑块体积，而安慰剂组的LAP斑块体积有所增加。两者之间有显著差异。二十烷基硫酸钠乙酸乙酯和安慰剂在研究结束时用于其他类型斑块体积变化的次要终点，包括总斑块体积、总非钙化斑块体积、纤维脂肪斑块体积和纤维斑块体积。所有这些都在二十烷基硫酸钠乙基组和安慰剂组进展 (p

在2020年10月14日至10月18日举行的由Benjamin E.Peterson医学博士、Brigham and Women‘s Hospital心脏血管中心和哈佛医学院举办的经导管心血管治疗(TCT，Connect 2020 Best of Abstracts)会议期间，我们展示了新的Reduce-IT PCI(经皮冠状动脉介入治疗)分析。Reduce-IT PCI分析研究了3408名(41.7%)参加Reduce-IT的患者，这些患者之前接受过PCI。这些患者在PCI术后的中位数为2.9年。在随机服用万乃馨和安慰剂的患者中，基线特征相似。对3408名既往接受PCI的患者亚组的特别探索性分析表明，对于5点MACE的主要复合终点，服用Vascepa的首次事件发生时间比安慰剂显著减少34%(p

冠状动脉旁路移植术

Reduce-IT CABG的探索性分析结果于2020年11月13日至11月17日在AHA的2020年虚拟科学会议上公布。Reduce-IT CABG分析检查了参加Reduce-IT的1837名患者(22.5%)，代表了所有之前接受过冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者，这是一种帮助治疗冠心病的常见外科干预形式。在随机服用万乃馨和安慰剂的患者中，基线特征相似。对这一亚组的事后探索性分析表明，对于5点MACE的复合终点(这是整个Reduce-IT研究队列的预先指定的主要终点)，服用万乃馨与安慰剂相比，首次事件发生的时间大大缩短了24%(p=0.004)，总的(首次和随后的)事件也减少了36%(p=0.0002)。对于Reduce-IT研究的关键次要复合终点3点MACE而言，在既往有冠状动脉旁路移植术的患者亚组中，首次事件发生的时间减少了31%(p=0.001)。在这些亚组分析中，对于主要和关键的二级(硬MACE)复合终点，应用Vascepa的绝对风险分别降低了6.2%和6.0%，NNT分别降低了16和17。

我们的商业化计划

美国

我们于2013年1月根据最初的Vascepa适应症在美国开始商业投放Vascepa。2016年10月，除了Vascepa最初的1克胶囊尺寸外，我们还推出了更小的0.5克胶囊尺寸。FDA批准的Vascepa剂量为每天4克，正如预期的那样，大多数服用Vascepa的新患者和现有患者继续服用1克大小的Vascepa胶囊。Vascepa主要销售给有限数量的主要批发商，以及选定的地区批发商和专业药房供应商，或我们的分销商或客户的集体产品，这些经销商或客户再将Vascepa转售给零售药店，然后再转售给患者和医疗保健提供商。

在2018年9月宣布Reduce-IT Results Topline之前，我们的美国直销团队由大约170名销售专业人员组成，其中包括销售代表及其经理。基于积极的Reduce-IT结果，2019年初，我们将美国直销队伍的规模增加到约440名销售专业人员，其中包括约400名销售代表。由于美国FDA批准的适应症和标签扩展，我们在美国的直销队伍进一步扩大到大约900名销售专业人员，其中包括2020年初的大约800名销售代表。由于新冠肺炎疫情和相关的社会距离，我们在2020年3月暂停了我们的销售代表和医疗保健专业人员之间的面对面互动。从2020年6月开始，我们在有限的基础上恢复了与医疗保健提供者的现场面对面互动。在夏末，我们几乎所有的现场人员都能够按照美国地方、州和政府卫生官员的指导方针恢复与客户面对面的互动。2020年第四季度，新冠肺炎的影响在美国大部分地区恶化，一些医生再次限制了与我们的野战人员进行面对面互动的机会。因此，在美国，我们故意放慢了对某些因普通人员更替而空缺的职位的招聘。正如我们所见证的那样

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我们的销售代表越来越有能力恢复糟糕的状态在与医疗保健专业人员进行CT互动的过程中，我们不断评估我们的需求，我们打算填补大量此类职位，前提是此类替换适合我们的业务需求。截至2020年12月31日, 我们的美国直销队伍略多于800销售专业人员，包括略高于700销售额代表原始人。

自2013年1月Vascepa商业化投放市场以来，我们根据FDA批准的首个Vascepa标签所反映的海洋临床试验数据推广了Vascepa。2015年8月，我们和我们的联合推广合作伙伴开始向目标医疗专业人员传达海洋临床试验数据以外的推广信息。这些合格的沟通是根据2015年8月7日联邦地区法院的声明和2016年3月的相关和解协议做出的，允许真实和非误导性地宣传FDA审查和商定的Vascepa在锚临床试验中展示的效果。这项宣传还包括与当时有关Vascepa降低心血管疾病风险的潜力的科学研究现状有关的信息，包括Reduce-IT数据和以前同行评审的现有数据的科学出版物。Vascepa的锚定临床试验表明，Vascepa对他汀类药物治疗和持续高TGS患者的TGS及相关脂质、脂蛋白和炎症参数有良好的影响。

在2018年9月Reduce-IT的结果公布并证明Vascepa在降低有心血管风险因素的他汀类药物治疗患者的主要不良心血管事件发生率方面有效后，我们扩大了我们在美国的直销队伍规模，并继续扩大Vascepa的推广。在#年发布Reduce-IT研究的主要结果之后新英格兰医学杂志为了在2018年11月10日的AHA 2018年科学会议上科学地展示Reduce-IT成果，我们更新和扩大了我们对Reduce-IT成果的沟通，包括出版物和提交的同行评审信息，以进一步确保我们的沟通保持真实和无误导性。从2019年12月13日开始，我们开始基于新的适应症和标签扩展进行推广。

我们雇佣了不同的医疗事务和营销人员来支持我们的Vascepa商业化。我们扩大了某些医学教育和市场意识举措，包括在2018年报告积极的Reduce-IT结果后，对新的促销举措进行了试点测试，并根据Vascepa的批准适应症和标签扩展进一步扩大了此类举措。我们的现场销售努力还得到了对数字和非个人渠道以及点对点(例如，促销医学教育计划和产品剧场)的投资的进一步补充，以进一步提高Vascepa的品牌知名度，并澄清Vascepa独特的临床特征。2020年1月，我们发起了一场教育活动，忠于你的心，帮助人们更多地了解心血管疾病，以及如何更好地预防持续的心血管风险。2020年7月，我们首次通过电视宣传Vascepa，强调它是FDA批准的第一种也是唯一一种批准其适应症的药物。由于新冠肺炎对美国大部分地区的影响在2020年第四季度恶化，我们暂停了卫塞帕的电视促销活动，认为成本并不充分。我们预计，在接种新冠肺炎疫苗后，高危患者将越来越多地恢复去看医生进行非紧急医疗护理。随着新冠肺炎协议的放宽和普通课程活动的恢复，我们将寻求相应调整我们的促销举措，包括加强与医疗保健专业人员的面对面互动，扩大各种形式的直接面向消费者的促销活动。

根据第三方Symphony Health提供的月度数据汇编，截至2020年12月31日的三个月，标准化的Vascepa处方量估计约为1,159,000张，而截至2020年9月30日、2020年6月30日、2020年3月31日和2019年12月31日的三个月分别为1,174,000张、1,090,000张、1,061,000张和991,000张，而截至2020年9月30日、2020年6月30日、2020年3月31日和2019年12月31日的归一化总处方数量分别为1,174,000张、1,090,000张、1,061,000张和991,000张。根据另一家第三方IQVIA的数据，截至2020年12月31日的三个月，标准化的Vascepa处方数量估计约为1076,000张，而截至2020年9月30日、2020年6月30日、2020年3月31日和2019年12月31日的三个月分别为1,081,000张、1,007,000张、962,000张和909,000张。归一化总处方表示在归一化基础上计算的向患者分发的Vascepa处方的估计总数(即，一个月的供应量，或分配的胶囊总数乘以每粒胶囊的克数除以120克)。批发商的库存水平往往会根据季节性因素、处方趋势和其他因素而波动。

Symphony Health和IQVIA等公司收集并报告每周、每月、季度和年度处方信息的估计。这些公司可以获得的信息有限，无法确定在这段时间内像Vascepa这样的处方药的实际处方总数。每家供应商的估计使用专有的预测方法，并基于从药店和其他分销商收到的数据和无法获得实际数据时的历史数据的组合。他们对两个时期之间处方药水平变化的计算可能会受到来自各种来源的数据报告滞后或药店和其他提供数据的分销商的变化的严重影响。当最终与实际结果相比时，这种方法有时会导致信息的严重不准确。这些不准确在历史上最为普遍，在使用率上升或下降的曲折时期表现得尤为明显。此外，单个有限时期的数据可能不能代表一种趋势，也不能以其他方式预测未来的结果。Symphony Health和IQVIA报告的数据很少是相同的。因此，从这些来源得出的结论应谨慎看待。我们不对这些公司信息的准确性负责，我们也不直接从零售药店收到处方数据。

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我们卖的是防风草属主要卖给有限数量的主要批发商，以及美国选定的地区性批发商和专业药房供应商，这些批发商和专业药店供应商反过来转售防风草属向零售药店出售，以便随后转售给患者和医疗保健提供者。当分销商获得我们产品的控制权时，我们确认产品销售收入，这发生在某个时间点，通常是在交付给分销商时。向批发商发货的时间(用于收入确认)和这些第三方估计的处方时间可能会因时期而异。尽管我们认为这些数据是以大致一致的方式逐期编制的，而且这些结果通常可以反映当前的处方药趋势，但这些数据是基于估计的，不应被认为是决定性的。虽然我们希望能够增长防风草属随着时间的推移，不应从上述运营指标中推断出任何指导。我们还预计，这样的销售增长在不同时期将是不一致的。我们认为，投资者应该谨慎看待上述运营指标，因为这一有限时期的数据可能不能代表与公布的结果一致的趋势，也不能以其他方式预测未来的结果。例如，药品销售的季节性波动可能会影响未来的处方趋势防风草属，以及处方者情绪的变化，分销商购买的季度变化，以及其他因素。我们认为，投资者应该考虑我们几个季度或更长时间的业绩，然后再对未来的潜在表现做出评估。

医药产品的商业化是一项复杂的工作，我们将Vascepa有效和有利可图地商业化的能力在一定程度上将取决于我们通过教育、营销和销售活动创造对Vascepa的市场需求的能力，我们实现市场对Vascepa的接受的能力，我们创造产品收入的能力，以及我们从第三方付款人那里获得足够补偿的能力。此外，Hikma于2020年11月在美国推出了他们的仿制药Vascepa，鉴于专利诉讼裁决，我们可能在短期内面临来自美国仿制药公司的更多竞争。Vascepa仿制药的销售可能会对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。请参阅“风险因素-与Vascepa商业化和开发相关的风险.”

除了在美国推广Vascepa外，基于Reduce-IT，我们更加注重将Vascepa的开发努力扩展到美国以外的主要市场。我们目前计划向欧盟扩张，并进行战略合作，在美国以外的特定地区开发和商业化Vascepa。

欧洲联盟。

2019年12月，我们宣布EMA批准了寻求批准Vascepa的营销授权申请。验证证实，提交的文件足够完整，EMA可以开始审查。2020年8月，我们宣布计划通过我们新的欧洲销售和营销团队在欧洲的主要市场推出VAZKEPA。这种方法使我们能够保留VAZKEPA在欧洲的几乎所有经济潜力，并有助于确保VAZKEPA获得最高级别的优先级和关注度。2021年1月28日，EMA的CHMP采纳了积极的意见，建议以VAZKEPA品牌授予欧盟降低心血管高危患者心血管事件风险的二十沙普乙酯的营销授权。CHMP的建议现在预计将由欧盟委员会审查，预计将在CHMP意见发表后67天内做出决定。正如我们在加拿大所做的那样，我们正在整个欧洲寻找VAZKEPA以降低心血管风险为目标的适应症，其依据是RECLUTE-IT的结果，这是基于结果研究结果，而不是批准美国治疗严重高甘油三酯血症的最初适应症。

与我们在美国推出Vascepa的方法类似，我们在欧洲一直在建立一支由经验丰富的专业人员组成的核心团队和一支能力很强的销售团队，并计划利用第三方关系开展各种支持活动。我们从2021年开始，大约有50名专业人员参与审批和启动前规划以及其他商业准备活动。在欧洲，与美国相比，心血管疾病高危患者往往更经常接受心脏病等专家的治疗，而不是由全科医生治疗。根据欧洲监管机构对VAZKEPA的批准，在欧洲接受专家治疗的高危患者更加集中，这将使欧洲的推广工作比在美国更有效。我们一直在积极准备补偿谈判，我们打算在欧洲委员会预期批准VAZKEPA之后，在欧洲逐个国家开始这一谈判。在大多数欧洲国家，确保产品报销是推出的必要条件。在所有国家，确保足够的补偿是任何治疗方法在商业上取得成功的必要条件。获得报销所需的时间往往因国家而异，目前无法可靠地预测。虽然我们认为我们对VAZKEPA的成本效益有强烈的争论，但此类补偿谈判的成功可能会对我们实现VAZKEPA在欧洲的商业机会的能力产生重大影响。

中国

2015年2月，我们与以下公司签订了开发、商业化和供应协议，即DCS协议Eddingpharm(Asia)澳门离岸商业有限公司，或埃丁，与华沙在中国的开发和商业化有关。根据DCS协议，Edding将单独负责开发和

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中国境内的商业化活动及相关费用。此外，编辑需要在中国地区进行临床试验，以获得某些地区的监管批准。编辑在我们的支持下，开始了一项关键的临床试验，旨在支持监管部门批准第一个适应症防风草属 在患有严重高甘油三酯血症的患者群体中在中国大陆。在这个市场的某些细分市场中，额外的临床开发工作是必要的。在2020年11月， 我们宣布了具有统计意义的正性背线结果来自这个Vascepa的3期临床试验由编辑. 这项研究调查了Vascepa作为一种治疗甘油三酯非常高的患者的方法。(≥500mgdL)，达到临床试验方案中定义的主要疗效终点，并显示出与安慰剂相似的安全性. 重要的是，Vascepa每天4克的剂量这项研究似乎耐受性良好，安全性类似于安慰剂。未发现与治疗相关的严重不良反应。这学习。 2021年2月9日，我们宣布监管审查程序申请批准Vascepa在中国内地和香港已经开始了。NMPA已接受Vascepa的新药申请进行审查，submi分割者编辑,基于3期临床试验的结果和我们先前对Vascepa的研究结果。我们预计将收到中国大陆NMPA的决定接近2021年底。香港卫生署正在根据美国和加拿大目前的批准情况对Vascepa进行评估。香港的检讨过程可望完成。接近2021年底。如果编辑不能有效地开发和商业化防风草属在中国领土内，我们可能无法从销售以下产品所产生的DCS协议中获得收入防风草属在中国领土上。

中东和北非(中东和北非)

2016年3月，我们与Biologix FZCO或Biologix达成协议，在几个中东和北非国家注册和商业化Vascepa。根据分销协议的条款，我们向Biologix授予了在中东和北非地区进口、分销、推广、营销和销售Vascepa商标的非独家许可。Biologix于2018年3月在黎巴嫩获得Vascepa批准，2018年7月在阿联酋获得批准，2020年1月在卡塔尔获得批准，2020年12月在巴林获得批准。Vascepa分别于2018年6月和2019年2月在黎巴嫩和阿联酋发射。Vascepa正在中东和北非地区的更多国家注册。整个中东和北非的商业化面临着与中国领土类似的风险。

加拿大

2017年9月，我们与HLS治疗公司(HLS)达成协议，在加拿大注册、商业化和分销Vascepa。 根据协议，HLS负责监管和商业化活动以及相关成本。我们负责为当地的申请提供帮助，根据协商的供应条款提供成品，并维护知识产权。2019年12月，根据优先审查指定，HLS收到加拿大卫生部的确认，加拿大监管机构批准Vascepa用于降低他汀类药物治疗的甘油三酯升高患者的心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建或因不稳定心绞痛住院)的风险，这些患者因以下原因而面临心血管事件的高风险：既有心血管疾病或糖尿病，以及至少一个其他心血管风险因素。2020年1月，HLS获得了延长的监管排他性指定，并于2020年2月开始商业推出。与其他国家一样，在加拿大扩大治疗药物潜在使用的一个重要步骤是获得适用支付者的报销覆盖。2020年7月，加拿大药品和技术卫生局建议Vascepa通过参与他汀类药物治疗的心血管疾病和甘油三酯升高患者的公共药物计划来报销。HLS还收到了专利药品价格审查委员会的通知，进一步审查后，Vascepa的价格没有触发过高定价的调查标准。如果HLS不能有效地将Vascepa在加拿大商业化，我们可能无法因为在加拿大出售Vascepa而从协议中获得收入。

我们计划继续评估向美国以外的合作伙伴授权Vascepa的其他潜在合作机会。

Vascepa的潜在效益和市场机遇

Vascepa装在1克胶囊中，含有1克二十烷基乙基或乙基-EPA，不含DHA。二十烷醇乙酯是唯一有效的成分。我们相信二十碳五烯酸乙酯在瓦塞帕中以稳定的形式存在，比与其他omega-3分子联合使用更有效。特别是，基于临床证据，我们认为去除DHA可以缓解包含DHA的omega-3成分中观察到的LDL-C升高效应。根据Reduce-IT试验的结果，Vascepa是第一个基于omega-3的产品或任何类型的产品，证明在批准治疗的高危患者中，除降胆固醇疗法外，心血管风险有统计上的显著降低。在Reduce-IT之前，根据海洋试验，Vascepa是第一种基于omega-3的产品，在这一非常高的甘油三酯人群中，在没有统计上显著增加LDL-C的情况下，Vascepa是第一个显示出统计上显著的甘油三酯降低的产品。

我们相信，Vascepa和Vascepa的只含EPA/不含DHA成分位置的Reduce-IT、锚定和海洋临床试验的结果将使Vascepa在研究患者中实现全球“最佳”处方疗法

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人口。中讨论的在Reduce-IT中减少心血管事件的潜在作用机制新英格兰医学杂志发布Reduce-IT初步结果包括降甘油三酯、抗血栓、抗血小板或抗凝、稳定膜、稳定和/或消退冠状动脉斑块和炎症。在Reduce-IT中没有对Reduce-IT中显示的益处的机制进行研究，因为这不是结果研究的目的。虽然Vascepa的作用机制已经被广泛研究并继续被研究，但类似于其他具有多因素作用机制的药物，如阿司匹林，他汀类药物和二甲双胍，我们可能永远不会完全确定这些影响或其他影响可能在多大程度上(如果有的话)对Reduce-IT中显示的简历风险降低益处负责。 

Vascepa的生产和供应

我们管理Vascepa的生产和供应，自2012年FDA批准该药上市之前，我们就开始进行Vascepa的临床开发。我们的商业和临床产品供应链的每一步都依赖合同制造商。这些步骤包括原料药、制造、原料药的封装、产品包装和与供应相关的物流。我们的产品供应采购方法旨在降低供应中断的风险，并通过供应链每个阶段的合同制造商多样化和不依赖任何单一供应商来维持成本竞争的环境。

FDA已经批准了几家国际大型原料药制造商、全球包装领先者和两家美国包装商用于生产Vascepa。我们所有的生产设施在经过成功的审批前检查后都获得了FDA的批准，它们仍然是FDA授权下的Vascepa的活跃制造商。

构成乙基-EPA的原料药材料是一种自然产生的物质的化学修饰，这种物质来自于来自合格生产商的特定鱼类。当地政府机构根据旨在确保海洋生物供应可持续性的政策，对生产防腐剂原材料的捕捞活动进行监管。少数其他制造商有能力、规模、技术诀窍、足够的供应链能力和适当的工业规模设施来生产达到所需纯度的乙基-EPA。我们已经与我们的供应商合作，建立所需的规模、质量和成本效益，以满足我们当前的市场需求。我们正在与我们的供应商合作制定产能扩展计划，预计Vascepa将在欧洲、中国和可能在其他国家获得批准，此外，我们计划通过我们的促销活动在美国增加对Vascepa的需求。FDA批准药品的条件之一是要求制造商的质量控制和制造程序经过验证，并符合药品现行良好制造规范(CGMP)，根据适用的法规，该规范必须始终得到遵守。FDA通常在监管部门批准候选产品(如Vascepa)之前检查制造设施，并在初步批准后定期检查。根据cGMP法规，制药商必须花费资源和时间来确保符合产品规格以及生产、记录保存、质量控制、报告和其他法规要求。

与FDA类似，我们或我们的合作伙伴销售或寻求销售Vascepa的其他国家的监管机构也监管制造商的质量控制和制造程序。对于欧洲，虽然我们的各种供应商都经过了检查，并且有待欧洲监管机构的批准，我们预计供应情况不会限制我们在欧洲的推出，但新冠肺炎限制了供应商接受检查的能力，而且并不是所有的供应商都满足了欧洲监管机构的所有要求。

Vascepa的生产，从原材料的采购到成品库存的储存，都需要公司之间的高度协调和相当长的交付期。我们经常比预期的产品销售提前一年多做出采购供应的决定。产能扩张的规划还需要大量的交付期，例如，为原料药创建新的制造设施可能需要数年时间来建造、装备和鉴定。

我们与原料药供应商的一些协议是独家的，包括最低采购承诺。2020年，我们完全满足了供应协议中的总最低采购要求。根据供货协议，我们可以购买超过最低要求的产品。其中一些协议考虑分阶段扩大产能，旨在创造足够的产量来满足对Vascepa的预期需求。其中某些协议包含对未满足年度数量需求的减少付款(部分原料药成本)的规定。

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竞争

一般信息

生物技术和制药行业竞争激烈。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品相似的产品的研究和开发。寻求开发类似于我们产品的产品和疗法的公司数量可能会增加。其中许多公司和其他现有或潜在的竞争对手比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，而且可能更有能力开发、制造和销售产品。这些公司可能会开发和推出与我们竞争、效率更高或更好的产品和工艺。此外，可能会开发出具有完全不同的方法或方法来实现我们产品预期目的的其他技术或产品，这可能会使我们的技术和产品失去竞争力或过时。

美国

我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药和仿制药公司、特种和仿制药销售和营销公司以及专业的心血管治疗公司。随着Hikma于2020年11月在美国推出Vascepa的仿制药版本，预计还会有更多的仿制药版本，我们投资于市场教育以发展市场可能不可行，我们在业务的几个方面保持目前的促销努力和吸引有利商业条款的能力可能会受到不利影响，因为我们面临着日益激烈的仿制药竞争，或者如果我们推出自己的仿制药版本的Vascepa。

葛兰素史克(GlaxoSmithKline Plc)目前销售Lovaza^®，这是一种仅限处方的omega-3脂肪酸，适用于严重的高甘油三酯血症患者，2004年获得FDA批准，自2005年起在美国上市。Lovaza在美国有多种仿制药版本。其他拥有竞争产品的大公司包括艾伯维公司(AbbVie，Inc.)，该公司目前销售Tricor^®和Trilipix^®治疗重度高甘油三酯血症和硝苯吡啶^®，它主要用于提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，但也用于降低甘油三酯。Tricor、Trilipix和Niaspan的多种仿制药也在美国上市。我们在FDA批准的适应症用途上与这些药物竞争，特别是这些药物的多种低成本仿制药，尽管这些产品在他汀类药物治疗的基础上没有FDA批准来降低CV风险。

此外，2014年5月，伊帕诺娃^®(欧米茄-3-羧酸)胶囊是欧米伽-3的一种游离脂肪酸形式(由55%的EPA和20%的DHA组成)，FDA批准用于严重高甘油三酯血症的患者。Epanova由Omthera制药公司开发，现在归阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca PharmPharmticals LP，简称AstraZeneca)所有。此外，2014年4月，Trygg Pharma AS开发的另一种omega-3脂肪酸成分Omtryg获得FDA批准，用于治疗严重的高甘油三酯血症。Epanova和Omtryg都没有商业化推出，但随时都可能推出。阿斯利康拥有比我们更多的资源，包括财务、产品开发、营销、人员和其他资源。

阿斯利康一直在进行一项长期结果研究，以评估使用Epanova降低患有高甘油三酯血症的心血管高危患者的他汀类药物残留风险。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照(玉米油)的平行分组设计，据信已经招募了大约1.3万名患有高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白(HDL)且心血管疾病风险高的患者，随机分为玉米油+他汀类药物或Epanova+他汀类药物，每天一次。2020年1月13日，根据一个独立的数据监测委员会的建议，阿斯利康决定结束STRAME试验，因为它显示出对心血管疾病风险增加的混合型血脂异常患者有好处的可能性很小。强度试验的全部数据在2020年11月的AHA科学会议上公布，证实Epanova未能达到降低CV风险的主要终点。此外，2017年3月，和和研究所(日本和和株式会社的子公司)启动了一项名为《突出检测培马贝特(实验名称K-877)在减少伴有高甘油三酯血症的II型糖尿病患者心血管事件中的作用》的3期心血管结果试验。科瓦研究所公开估计研究将于2022年5月完成，如果成功，美国监管机构预计将在2023年年中批准该研究。

2018年，完成了两项关于omega-3混合物的结果研究，这两项研究都未能实现其降低心血管风险的主要终点，并发表了两项荟萃分析，显示omega-3混合物在降低心血管风险方面无效。这些失败结果研究和分析的结果，虽然不是用Vascepa进行的，但可能会对Vascepa的销售产生负面影响。例如，在2018年11月10日AHA 2018年科学会议上公布Reduce-IT结果之前宣布的维生素D和omega-3试验结果，或VITAL，未能达到降低心血管事件的主要终点。VITAL是一项由NIH资助的随机双盲、安慰剂对照、2x2因子试验，每天服用2000国际单位的维生素D3和每天1克的omega-3脂肪酸混合物补充剂(Lovaza)，用于癌症和心血管疾病的一级预防。该试验在美国全国范围内进行，共有25874名成年人，他们没有被选为心血管或癌症风险增加的对象。

同样，在2018年，糖尿病心血管事件研究(ASCEND)试验的结果发布，显示omega-3脂肪酸混合物每天1克的结果可以忽略不计。阿森德是 英国心脏基金会资助的2x2析因设计，

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一项随机研究，评估阿司匹林每天100毫克与安慰剂的比较，以及每天1克的omega-3脂肪酸混合物与安慰剂的比较，是否在全国范围内降低心血管事件的风险英国，或英国,超过15,000名没有动脉粥样硬化性心血管疾病的糖尿病患者组成的队列。2020年，另一项名为OMEMI的北欧试验未能证明使用omega-3脂肪可以减少心血管事件酸化混合物。OMEMI是一项由研究人员发起的、多中心、随机的临床试验。旨在评估老年(70-82岁)近期心肌梗死患者每日服用ω-3脂肪酸与安慰剂的疗效。患者接受了1.8克ω-3脂肪酸(930毫克EPA和660毫克DH)或者每天服用安慰剂(玉米油)来增加护理标准。2020年11月在AHA科学会议上公布的结果显示，COMP的治疗组之间在心血管事件方面没有显著差异OSITE主要终点(非致命性心肌梗死、计划外血运重建、中风、心力衰竭住院或全因死亡)，2年后该终点的单个组成部分也不适用.

在2018年由Cochrane基金会提交并单独发表在JAMA上的一项荟萃分析中，对其他omega-3研究进行了评估。与VITAL和ASCEND研究类似，这些omega-3荟萃分析中的大多数研究都是omega-3混合物，包括DHA，而且大多数是与饮食补充相关的相对较低剂量的omega-3研究和/或他们研究的是相对低风险的患者群体。唯一的例外是在日本进行的JELIS研究，该研究对高纯度的EPA有积极的结果益处，但在应用于更广泛的人群方面有很大的限制。这种omega-3混合物研究的负面结果可能会对包括Vascepa在内的omega-3的总体使用造成误导性印象，尽管Reduce-IT呈阳性结果，Vascepa中的EPA活性成分高度纯净和稳定，而且Vascepa及其更高剂量的方案中含有高纯度和稳定的EPA活性成分。

我们还知道，其他制药公司正在开发的产品，如果成功开发、批准和销售，将与Vascepa竞争。目前还不完全清楚新冠肺炎会对这些节目中的每一个产生什么样的影响。

我们相信Micelle BioPharma Inc.或胶束，还在开发基于omega-3脂肪酸的治疗高甘油三酯血症的潜在药物。据我们所知，Micelle，在从Sancilio&Company或Sancilio手中收购SC401之后，正在根据FDCA第505(B)(2)条为其产品寻求监管途径，并于2015年7月提交了一份调查性新药申请(IND)。Micelle(Sancilio)完成了两项药代动力学研究和二期生物利用度研究(FASTR I和II)，其中一项比较了SC401和Lovaza。我们预计该公司或潜在合作伙伴将启动一项关键的临床3期研究，作为开发的下一步。

Matinas BioPharma，Inc.，或者马蒂纳斯，正在开发一种基于omega-3的治疗药物(MAT9001)，用于治疗严重的高甘油三酯血症和混合性血脂异常。2014年第四季度，Matinas向FDA提交了一份IND申请，要求进行一项治疗严重高甘油三酯血症的人体研究。2015年6月，该公司宣布TOPLINE结果显示，在与FDA批准的Vascepa标签不一致的情况下，MAT9001和Vascepa在患者中进行了头对头比较的短期药代动力学和药效学研究，并提供了基于生物标记物修改的结果，但没有结果数据。2017年9月，Matinas宣布将寻找合作伙伴公司开发MAT9001并将其商业化。2019年3月，Matinas宣布，公开发行普通股的净收益将用于MAT9001的开发活动。2020年3月，Matinas宣布，它在2020年第一季度完成了一项比较临床桥接生物利用度研究和一项为期90天的比较毒理学研究的生活部分的临床剂量。这两项研究都是为了支持计划中的505(B)(2)注册途径。今年3月，马蒂纳斯还启动了另一项针对甘油三酯升高(150-499 mg/dL)患者的面对面药代动力学和药效学研究Enhance-IT，而这项研究由于新冠肺炎大流行在2020年第一季度暂停，6月恢复登记，并于2020年8月完成。2021年第一季度，Matinas宣布了Enhance-IT研究的TOPLINE结果，指出在药效学(PD)人群中甘油三酯从基线到治疗结束的百分比变化的主要终点上，LYPDISO或MAT9001与Vascepa相比没有统计学意义。Matinas已经宣布，尽管Enhance-IT没有达到其主要终点，但它打算继续寻找方法来推进其MAT9001的临床开发。

2018年6月，Gphaire治疗公司(在2019年12月31日完成合并后更名为NeuroBo制药公司)宣布了其候选药物GemCabene在严重高甘油三酯血症患者中的2b期试验或Indigo-1阳性结果。GemCabene是一种口服、每日一次的药片，适用于许多高胆固醇血症人群和严重的高甘油三酯血症人群。2018年8月，FDA要求格菲尔在开始任何进一步的临床试验之前进行额外的长期毒性研究，从而有效地将吉卡宾置于临床搁置状态。2020年3月，NeuroBo宣布完成了所要求的研究，2020年5月，该公司宣布收到FDA的书面通知，称GemCabene的临床开发计划仍处于部分临床搁置状态。2019年6月，格菲尔宣布了家族性部分脂营养不良(FPL)/NASH的2期试验的顶级临床结果，在该试验中，GemCabene安全地达到了子组患者的主要终点。ASCVD患者中纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)和非家族性高胆固醇血症的3期研究正在计划中。

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非免疫性株式会社有一种口服小分子药物候选药物，表白光(EPLEUTON)根据该药物(DS-102)，针对多种肝、肺和代谢系统疾病(包括高甘油三酯血症和降低心血管风险)的开发中，针对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二阶段临床试验目前正在进行中，并计划在美国进行针对高甘油三酯血症和2型糖尿病(Triage)的临床试验。2019年11月，非免疫性株式会社宣布了一项探索性的第二阶段研究的积极结果表白光(EPLEUTON)在NAFLD患者中，该分子降低了甘油三酯，改善了血糖控制，并减少了炎症标志物。2020年8月，非免疫性报告的博士学位研究结果表白光(EPLEUTON)在非酒精性脂肪肝患者中。虽然表白光(EPLEUTON)未能达到主要终点以显示对肝酶升高的影响，它显示出甘油三酯、糖化血红蛋白显著降低，并有可能降低心血管风险。在2020年9月，非免疫性宣布开始甘油三酯和血糖控制埃普勒顿在代谢综合征患者中，或分诊，一项IIb期研究表白光(EPLEUTON)高甘油三酯合并2型糖尿病患者口服治疗的安全性和有效性表白光(EPLEUTON)胶囊与安慰剂治疗高甘油三酯血症和2型糖尿病的比较。预计结果将于#年公布。这个2021年第四季度。

根据FDA之前的沟通，包括与审查Vascepa锚定适应症相关的沟通，我们的理解是，FDA不准备在没有心血管结果研究数据的情况下批准任何基于生物标记物修改的心血管风险治疗方法，但根据具体情况，降低低密度脂蛋白-胆固醇的治疗可能除外。特别是，我们的理解是，FDA不准备批准任何主要基于甘油三酯水平降低的数据来批准任何治疗。在我们看来，FDA的这一立场没有根据Reduce-IT研究而改变，特别是考虑到Reduce-IT研究中显示的积极益处与甘油三酯水平之间的显著独立性，以及从Reduce-IT研究中获得的好处，支持Vascepa的积极作用是Vascepa独有的，并且超出了降低甘油三酯的范围。如果FDA改变这一立场，它可能会对我们产生潜在的负面影响，因为它使其他产品更容易达到心血管风险降低的适应症，而不需要事先进行漫长而昂贵的心血管结果研究。

Vascepa还面临着来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。在美国，这类产品被FDA归类为食品，而不是处方药或非处方药。在这方面，美国以外的大多数监管制度都是类似的。这类产品的一些推广者拥有比我们更多的资源，在促销声明或制造质量、一致性和随后的产品稳定性方面，不受与处方药相同的标准的限制。我们已经成功地对试图利用Reduce-IT结果来推广其产品的补充剂制造商采取了成功的法律行动。然而，无论临床研究结果和其他科学数据如何，我们不能确定医生和药剂师会认为Vascepa的FDA批准的、仅限处方的状态、仅EPA的纯度和稳定性，或者FDA的严格监管，都是相对于omega-3膳食补充剂的显著优势。

欧洲和世界其他地区

2021年1月28日，EMA的CHMP通过了一项积极的意见，建议批准以下产品的上市授权 二十碳辛乙酯，品牌名为VAZKEPA，用于降低心血管风险。欧盟委员会预计将于2021年4月批准上市和销售。我们在欧洲寻求的降低心血管风险的适应症是基于Reduce-IT的结果研究结果，而不是我们在美国获得的治疗严重高甘油三酯血症的原始适应症。在欧盟委员会预期批准VAZKEPA之后，欧洲目前还没有其他药物被批准用于降低高危患者的心血管风险。此外，加拿大和中东目前没有其他直接竞争对手。然而，与美国一样，我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药公司、专业和仿制药公司、营销公司和专业的心血管治疗公司。

最近的心血管结果试验和荟萃分析显示，含有DHA的低剂量和高剂量omega-3脂肪酸混合物在接受包括他汀类药物在内的现代药物治疗的患者中并未显示出实质性的益处。由于低剂量omega-3 CV结果试验失败，欧洲监管当局得出结论，omega-3脂肪酸药物(特别是Lovaza^®/Omacor^®)每天1克的剂量对预防心脏病发作患者的进一步事件没有效果。每天研究4克的omega-3混合物的强度试验也未能证明对心血管有益。

此外，Vascepa还面临着来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。在欧洲，这类产品被归类为食品，而不是处方药或非处方药。

血脂紊乱与心血管疾病

美国

心脏病发作、中风和其他心血管事件是西方社会男性和女性死亡和残疾的主要原因。根据心脏病和中风统计数据-2020年更新根据美国心脏协会的数据，心血管疾病是大约每3例死亡中就有1例死亡的潜在原因-大约每37秒就有一例死亡。大致

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在美国，1.21亿成年人患有一种或多种心血管疾病，估计有100万新发或复发的冠状动脉事件，每年发生79.5万例新的或复发的中风。综合心血管死亡、中风和心脏病发作的比率，美国每13秒就会发生一起主要的心血管不良事件。估计有2900万成年人≥20岁的人血清总胆固醇水平较高(≥240毫克/分升)，估计有7100万成年人≥20岁时，低密度脂蛋白(“BAD”)胆固醇或低密度脂蛋白-C(LDL-C)水平接近或接近高水平(≥130 mg/dL)。根据美国心脏病协会2020年心脏和中风统计数据，预计到2035年，45.1%的美国人口将患有某种形式的心血管疾病，到2035年，心血管疾病的总成本预计将达到1.1万亿美元，直接医疗成本预计将达到7487亿美元，间接成本预计将达到3680亿美元。

除了胆固醇，脂蛋白如低密度脂蛋白还以甘油三酯的形式携带脂肪。高甘油三酯血症是指患者血液中的甘油三酯水平较高，据报道，甘油三酯既是心血管疾病的独立危险因素，也是潜在的原因。甘油三酯水平作为与心脏病和中风风险相关的标志物，提供了重要的信息。

甘油三酯水平极高的管理指南(≥500 mg/dL)表明降低甘油三酯水平是这些患者降低急性胰腺炎风险的主要治疗目标。治疗LDL-C仍然是一个重要的次要目标。对于甘油三酯非常高的患者，需要考虑的其他重要参数包括载脂蛋白B(ApoB)、非高密度脂蛋白胆固醇(Non-HDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的水平。Vascepa对高甘油三酯血症患者胰腺炎风险的影响尚未确定。

Vascepa是FDA批准的第一种也是唯一一种作为最大耐受性他汀类药物辅助治疗的药物，用于降低TG水平升高的成年患者心肌梗死、中风、冠状动脉血管重建和需要住院治疗的不稳定心绞痛的风险(≥150 mg/dL)，以及已确诊的心血管疾病或糖尿病，以及两个或两个以上心血管疾病的额外危险因素。

据估计，美国有5000多万成年人甘油三酯水平升高，≥为150毫克/分升。此外，美国约有200万至300万成年人的甘油三酯水平非常高(≥500 mg/dL)，Vascepa基于海洋临床试验于2012年获得FDA的年度药物批准。在美国，大约有500万到1500万人符合特定的Reduce-IT纳入标准。此外，FDA批准的Vascepa标签在适应症声明中提到了他汀类药物的最大耐受性。这可能意味着，以前接受他汀类药物治疗的患者被认为对他汀类药物不耐受，大约占以前使用他汀类药物患者的10%-20%，可能有资格服用Vascepa。自1976年以来，随着肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的流行，平均甘油三酯水平有所上升。相比之下，平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平有所下降。多项一级和二级预防试验表明，使用他汀类药物治疗心血管事件的风险有25%至35%的显著RRR，尽管达到了目标低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，但仍存在显著的残余心血管风险。

混合性血脂异常是指患者合并了两种或两种以上的脂质异常，包括甘油三酯升高、HDL-C降低和/或LDL-C升高。高甘油三酯血症和混合性血脂异常都是一系列脂质紊乱的组成部分，统称为血脂异常。血脂异常与动脉粥样硬化有关，通常被称为动脉硬化。

欧洲

在欧盟，据报道约有4900万人患有心血管疾病，其中约3800万人被诊断为缺血性心脏病、中风或外周心脏病。据报道，欧洲死于心血管疾病的患者比例高于美国，与美国相比，欧洲接受他汀类药物治疗的患者总数更多。 在欧洲，心血管疾病的护理费用很高，目前每年的支出估计超过2000亿欧元。

当前疗法的局限性

高甘油三酯血症，或称HTG，是一种在大约25%的美国成年人中普遍存在的脂质紊乱。流行病学和遗传学数据都表明HTG与冠心病之间存在关联。其中许多患者正在接受他汀类药物治疗，主要是通过降低他们的LDL-C水平来降低心血管疾病的风险。最近，真实世界的行政数据库分析报告称，与甘油三酯(TG)患者相比，尽管他汀类药物治疗和控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，但与HTG相关的心血管疾病风险和直接医疗成本都有所增加

在心血管疗效试验中，降低甘油三酯水平并对经典研究的脂质和脂蛋白参数有其他有利影响的疗法，如缓释烟酸和贝特类药物，在与包括他汀类药物在内的现代药物疗法一起服用时，并未达到降低风险的主要心血管终点。具体地说，心血管结局试验，ACCORD血脂，AIM-HIGH，以及

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HPS2-Thrive，虽然不是为了测试他汀类药物治疗后高甘油三酯患者降低甘油三酯水平的效果，但在低密度脂蛋白胆固醇控制良好的他汀类药物治疗的患者中，尽管提高了HDL-C和降低了TG水平，但每种药物都未能证明添加第二种调脂药物(非诺贝特或烟酸制剂)对心血管的增量益处。因此，在2015年，FDA更新了Trilipix^®非诺贝特(非诺贝特)和缓释烟酸产品标签和移除联合他汀类药物治疗混合性血脂异常患者的适应症，因为一项失败的结果试验。目前还没有进行面对面、随机、对照良好的研究来比较阿司匹林的临床疗效。防风草属与FDA批准的其他降甘油三酯疗法配合使用。

最近的心血管结果试验和荟萃分析显示，含有DHA的低剂量和高剂量omega-3脂肪酸混合物在接受包括他汀类药物在内的现代药物治疗的患者中并未显示出实质性的益处。由于低剂量omega-3 CV结果试验失败，欧洲监管当局得出结论，omega-3脂肪酸药物(特别是Lovaza^®/Omacor^®)每天1克的剂量对预防心脏病发作患者的进一步事件没有效果。每天研究4克的omega-3混合物的强度试验也未能证明对心血管有益。

监管事项

政府管制和管制事项

任何与Vascepa有关的产品开发活动或我们未来可能开发或收购的产品都将受到各种政府机构的广泛监管，包括FDA和其他国家的类似监管机构，它们监管药品的设计、研究、临床和非临床开发、测试、制造、储存、分销、进出口、标签、广告和营销。一般来说，在销售一种新药之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。这些数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。药物在首次在美国上市之前，必须通过NDA程序获得FDA的批准。对于新的化学实体，临床前开发阶段通常包括合成活性成分、开发配方、确定制造工艺和控制措施，以及进行支持后续临床测试的非人类毒理学、药理学和药物代谢研究。

临床开发阶段一般可分为一期、二期和三期临床试验。在第一阶段，通常情况下，一小部分健康志愿者最初接触单剂，然后再接触多剂候选产品。这些研究的主要目的是评估该药的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性。第二阶段试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，还收集了安全性和进一步的药代动力学和药效学信息。第三阶段试验通常涉及多个国家和地区的多个地点的大量患者，旨在提供必要的关键数据，以证明该产品的预期用途及其安全性，为医生标签提供充分的基础，并可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销过程中的实际使用。

美国药品开发署(United States Drug Development)

在美国，获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批之后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、归还、或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

在美国开始一种新药的人体临床研究之前，临床前实验室和动物试验通常是根据FDA的良好实验室操作规范(GLP)进行的，并向FDA提交IND。其他国家也要求提交类似的文件；然而，完整提交所需的数据要求和其他信息在其他国家可能会有所不同。IND中必须提供的数据量取决于研究的阶段。与较大的第三阶段研究相比，第一阶段研究通常需要较少的数据。临床试验开始之前，必须向FDA提交临床计划。如果FDA对临床计划或拟议研究的安全性有顾虑，它可以随时暂停或终止该研究。研究必须按照良好临床实践(GCP)进行，包括要求受试者提供知情同意，并要求定期报告研究进展和任何不良经历。研究还受到独立机构审查委员会(IRBs)的审查，IRBs负责监督特定地点的研究并保护人类研究对象。一旦启动，独立的IRB也可以暂停或终止一项研究。

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美国FDA审查流程

非临床研究和临床试验的结果，以及其他信息，包括制造信息、药物成分信息和拟议的标签，在NDA中提交给美国FDA，请求批准将该药物用于一个或多个指定适应症的市场。每一份NDA通常都伴随着一笔使用费，还有一笔人类药物的年度处方药产品计划费。FDA审查NDA的目的之一是确定一种药物对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP要求生产，以确保和保持该产品的特性、强度、质量和纯度。FDA将对新药的生产设施进行审批前检查，并可能审计临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可能会将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在FDA对NDA进行评估后，它将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准，并且通常会描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的临床试验，和/或其他信息。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，撤回申请，或者请求举行听证会。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。

在任何药品的审批过程之后，FDA可能会要求上市后测试和监督来监控批准产品的效果，或者它可能会对审批施加条件，包括潜在的要求或风险管理计划，这些条件可能会限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合法规要求或在初始营销后出现问题而被撤回。 

美国的标签外促销

FDA和美国政府对联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)的解释是，制药公司推广其FDA批准的产品用于未经FDA批准的用途是非法的。根据FDCA和虚假索赔法案，营销药品用于标签外用途或适应症的公司将面临相关的代价高昂的诉讼、刑事处罚和民事责任。然而，最近的判例法对包括FDA在内的美国政府能够并愿意寻求阻止与FDA批准的产品(如Vascepa)的标签外使用有关的真实和非误导性言论的程度提出了质疑。

2015年5月，我们和一群独立医生对FDA提起诉讼，要求联邦法院宣布允许我们和我们的代理向医疗保健专业人员推广Vascepa在锚定人群中的使用，并宣传Vascepa降低心血管疾病风险的潜力，只要宣传是真实和无误导性的。Vascepa的这种使用反映了公认的医疗实践，但没有得到FDA的批准，因此不在当时FDA批准的该药物标签的覆盖范围内。FDA通常认为，根据FDCA，推广非标签使用是非法的。这起诉讼的标题是Amarin Pharma，Inc.，et al.五、食品药品监督管理局等。，119 F补充3D196(S.D.N.Y.2015)，提交给纽约南区美国地区法院。在诉讼中，我们主要争辩说，根据美国宪法第一修正案的言论自由条款，FDA限制非标签宣传真实和非误导性信息的规定是违宪的，这一条款适用于我们提议的Vascepa推广。诉讼中的医生定期治疗有心血管疾病风险的患者，正如起诉书所称，他们有权从我们那里获得真实和非误导性的信息。这起诉讼是基于这样一个原则，即消息灵通的医生为他们的患者做出更好的治疗决定。FDA反对这起诉讼，但没有质疑受试者锚临床试验数据(数据已经和目前在FDA批准的Vascepa标签中的安全数据)或与Vascepa相关的同行评议研究以及降低心血管风险的潜力的准确性。

2015年8月，通过法院的宣告性判决，我们在这起诉讼中获得了初步救济，该判决确认，我们可以进行真实和非误导性的演讲，向医疗专业人员宣传Vascepa的非标签使用，即治疗甘油三酯持续偏高的患者，并且此类言论可能不会构成FDCA下的品牌错误行动的基础。

2016年3月，我们解决了这起诉讼，FDA和美国政府同意遵守联邦法院命令的结论，即我们可以发表真实和非误导性的演讲，宣传Vascepa的非标签使用，我们建议向医疗保健专业人员做出的某些陈述和披露是真实和非误导性的。作为和解的一部分，根据法院的意见，考虑到科学和医学的动态本质是知识不断进步，一项公平和平衡的陈述有朝一日可能会变得不完整或不完整

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误导未来随着新研究的完成和新数据的获得，我们同意我们有责任确保我们关于非标签使用的沟通防风草属保持真实和无误导性，与联邦法院的裁决一致。

如果我们的促销活动或其他业务通过现有或新的解释被发现违反了任何法律或政府规定，我们可能会面临旷日持久的诉讼、处罚(包括民事和刑事处罚)、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们还可能根据基于公平竞争的法规(如拉纳姆法案)承担责任。任何这样的负面情况都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

国外对新药化合物的监管

除了美国的法规外，我们还可能受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，在这些国家开始临床试验或产品营销之前，我们都必须获得所有或大多数外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请或CTA，很像IND。例如，在欧洲，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，就可以进行临床试验开发。同样，在澳大利亚、加拿大和新西兰等国进行的临床试验需要伦理委员会对临床试验提案进行审查和批准，该委员会提供一个伦理和科学相结合的审查过程。大多数进行临床研究的国家都要求监管机构和伦理委员会同时批准临床试验提案。

管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在任何情况下，临床试验都必须按照GCP进行，GCP源于世界医学会的《赫尔辛基宣言》、适用的法规要求以及国际协调会议(ICH)为临床试验中的GCP实践制定的指南。

美国的上市后要求

在新产品获得批准后，制药公司通常必须从事许多具体的监测和记录活动，如例行的安全监测，并必须继续向适用的监管机构提交定期报告和其他报告，包括任何不良事件和适当的质量控制记录。向FDA提交的此类报告可能导致标签和/或其他上市后要求或行动的更改，包括产品撤回。一旦产品上市，这些都是可行的风险。此外，对产品或标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。

处方药广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，FDA监管处方药促销，包括直接面向消费者的广告。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。任何处方药产品和药品样品的分销都必须符合美国处方药营销法(PDMA)，也就是FDCA的一部分。

在美国，一旦一种产品获得批准，其生产就受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合制药cGMP，NDA持有者必须在FDA列出他们的产品并登记他们的制造机构。这些规定还对制造和质量保证活动提出了一定的组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的NDA持有者负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(如适用)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营，或中断其制造、加工或测试的产品的分销能力。

欺诈和滥用法律和数据监管

除了FDA对药品营销的限制外，其他几种类型的州和联邦法律也限制了生物制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规和虚假索赔法规。

除其他事项外，联邦反回扣条例禁止任何个人或实体直接或间接以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱使或作为推荐或购买的回报，

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租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何医疗设施、项目或服务。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。在没有实际了解联邦反回扣法规或有违反该法规的具体意图的个人或实体的情况下，可以确定责任。此外，政府可以断言，包括因违反联邦法律而产生的物品或服务在内的索赔抗-回扣规程根据联邦民事虚假索赔法案，构成虚假或欺诈性索赔。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护某些活动不受起诉，但豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，许多常见的做法都没有安全的避风港，比如教育和研究拨款，或者患者或产品支持计划。2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室(OIG)敲定了对联邦ANTI-K回扣S塔图特。根据最终规则，OIG增加了安全港媒体《条例》下的建议ANTI-K回扣S在临床医生、提供者和其他人之间进行某些协调的护理和基于价值的安排。这些规定除例外情况外，将于2021年1月19日生效。我们将继续评估如果有的话，这些规则将对我们的业务产生影响。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括民事货币罚金法和民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作或使用对向政府支付资金的义务至关重要的虚假记录或报表，或故意隐瞒，或明知而不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金或适当传输的义务。在此情况下，联邦民事和刑事虚假索赔法禁止任何个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作或使用虚假记录或报表，或故意隐瞒或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金或向联邦政府适当传输的义务。根据虚假索赔法案，如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也会被追究责任。“虚假索赔法”还允许充当“举报人”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反法令，并分享任何金钱追回。最近，几家制药和其他医疗保健公司因各种被指控的不当营销活动而受到联邦民事虚假索赔法案的调查或面临执法行动，包括指控它们导致提交虚假索赔，因为该公司营销该产品用于未经批准的用途，因此据称是不可报销的。联邦执法机构也对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销和自付支持服务，对这些计划的一些调查已经导致了重大的民事和刑事和解。制药和其他医疗保健公司还受到其他联邦虚假索赔法律的约束，其中包括延伸到非政府医疗福利计划的联邦刑事医疗欺诈和虚假陈述法规。

经2009年健康信息技术促进经济和临床健康法案(HITECH)修订的1996年《健康保险携带和责任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act，简称HITECH)，包括2013年1月发布的最终综合规则(Finnibus Rule)，除其他事项外，在本文中统称为HIPAA，对故意和故意执行欺诈任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或做出任何重大虚假、虚构或此外，HITECH对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。它要求某些承保的医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴为他们提供涉及使用或披露与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的个人可识别健康信息的服务。HITECH还设立了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与直接或间接支付以及向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医)和教学医院的直接或间接付款和其他价值转移有关的信息，以及所有权和从2022年1月1日开始，适用的制造商还将被要求报告向医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士-助产士支付和转移价值的信息。

许多外国和大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或法规，这些法规可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔。其他州或地区可能有法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者支付费用；限制

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制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力；要求药品制造商报告与临床试验有关的信息，或与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息；在涉及私营保险公司的索赔案件中涉及保险欺诈；和/或需要销售代表的身份证明或许可。

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付费用、营销支出和药品定价信息有关的信息。某些州和地方法律要求药品销售代表注册。在某些情况下，州和外国法律，包括例如《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)和《欧盟一般数据保护条例》(European Union General Data Protection Regulations，简称GDPR)，也对健康信息的隐私和安全进行了监管，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

CCPA为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方式。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长已于2020年7月1日开始对违规者执行。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息例外，但CCPA可能会影响我们的业务活动。

如果我们决定进行临床试验或继续招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理欧洲经济区(EEA)个人数据(包括个人健康数据)受GDPR的约束，GDPR于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的经营成本，或者要求我们改变我们的商业惯例，尽管我们做出了这些努力，但我们可能会面临罚款、处罚和诉讼的风险。, 以及与我们在欧洲的活动有关的声誉损害。此外，英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)给英国的数据保护监管带来了不确定性。根据里斯本条约第50条，联合王国于2020年1月31日停止成为欧盟成员国。2020年12月24日，英国和欧盟签署了一项贸易协定。此外，英国正在谈判其他一些需要与欧盟合作的领域的协议，未来哪些欧盟法规和指令将被复制或取代为英国国内法，目前尚不确定。特别是，目前还不清楚在撤出完成后，进出联合王国的数据传输将如何受到监管。

由於这些法律的范围广泛，而例外情况或避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。这样的挑战可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。

如果我们的促销活动或其他操作被发现违反了上述任何法律，或通过现有或新的解释适用于我们的任何其他政府法规或指导，我们可能会面临旷日持久的诉讼和处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、交还、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁、声誉损害以及削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决不符合以下条件的指控，则我们可能面临额外的报告义务和监督。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们还可能根据基于公平竞争的法规(如拉纳姆法案)承担责任。任何这样的负面情况都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

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美国医疗改革与立法

在美国和其他司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了一些变化，可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。2003年的医疗保险处方药、改进和现代化法案(MMA)对医疗保险受益人的处方药的分销和定价提出了新的要求。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划将提供门诊处方药的覆盖范围。D部分计划包括独立处方药福利计划和处方药覆盖范围，作为联邦医疗保险优势计划的补充。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的承保范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划都可以开发自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和覆盖的D部分药物类别中的药物，尽管不一定包括每个类别或类别中的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。但是，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药品福利, 私人支付者在设定自己的支付率时通常遵循联邦医疗保险(Medicare)的覆盖政策和支付限制。MMA导致的任何付款减少都可能导致非政府付款人付款的类似减少。此外，修改《社会保障法》(Social Security Act)以允许联邦医疗保险(Medicare)协商联邦医疗保险(Medicare)B部分涵盖的处方药的价格也重新引起了人们的兴趣。如果这项法案由国会颁布并由总统签署，我们在B部分覆盖的产品的价格可能会低于我们本来可能获得的价格，这可能会对非政府支付者的付款施加类似的降低压力。

医疗研究和质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality，简称AHRQ)由MMA成立，并根据2009年美国复苏和再投资法案(American Recovery And ReInvestment Act)提供额外资金，对同一疾病的不同治疗方法进行比较有效性研究。虽然比较有效性研究的结果并不是为了强制要求公共或私人付款人的承保政策，但如果比较有效性研究证明竞争对手的产品有好处，可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会根据他们的计划将我们的产品作为福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

2010年3月，“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)--经2010年“医疗保健和教育和解法案”(或统称“ACA”)修订--颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA中对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

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ACA的某些条款尚未实施，其他条款受到司法挑战，以及废除或取代这些条款或改变其解释或实施的努力。例如，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施。2017年1月20日，特朗普总统签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给各州带来财政负担或给个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担的条款。2017年10月13日，特朗普总统签署了一项行政命令，终止了根据ACA向保险公司报销的费用分担补贴。特朗普政府的结论是，ACA要求向保险公司支付的成本分担削减(CSR)没有收到国会的必要拨款，并宣布将立即停止这些支付，直到这些拨款到位。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官拒绝。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)的未支付CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月14日, 美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款，这些付款人辩称这些付款是欠他们的。2020年4月27日，美国最高法院推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊款项。到目前为止，至少已经向医疗计划和保险公司支付了60亿美元，后续的集体诉讼和其他诉讼正在审理中。ACA市场、供应商以及我们潜在业务的生存能力尚不明朗。2018年12月，CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划进一步向某些ACA合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这种风险调整的方法的诉讼结果。从那时起，ACA风险调整计划的支付参数每年都会更新。CMS还公布了一项最终规则，从2020年开始，在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面，给予各州更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。

与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经制定了法律，修改了ACA的某些条款，如2017年12月22日颁布的减税和就业法案，或税法，其中包括一项条款，将未能根据1986年美国国税法(Internal Revenue Code)第5000A条(通常被称为“个人强制令”)维持最低基本保险的个人的税基分担责任支付降至0美元，自2019年1月1日起生效。2018年12月14日，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人授权违宪，并将此案发回下级法院重新考虑其早些时候宣布全面ACA无效的问题。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求对此案进行审查的移审令的请愿书，并于2020年11月10日进行了口头辩论。最高法院即将对此案作出裁决。目前还不清楚这一决定以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。在等待审查期间，ACA仍然有效，但目前尚不清楚最新裁决将对ACA的地位产生什么影响。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。我们继续评估ACA及其可能的废除和取代可能对我们的业务产生的影响。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2018年两党预算法案修订了医疗保险法规，自2019年1月1日起生效，以缩小大多数医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。2019年12月20日，特朗普总统签署了进一步综合拨款法案(H.R.1865)，该法案废除了对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的“凯迪拉克”税、基于市场份额的医疗保险提供者税以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税种。2013年1月，奥巴马总统将2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)签署为法律，其中包括进一步减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、影像中心和癌症治疗中心，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

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目前尚不清楚ACA及其实施，以及废除、取代或废止ACA或其实施条例或其部分的努力，以及自那以来通过的其他立法修改，会影响我们的生意。ACA可能会继续对药品定价施加压力，特别是在医疗保险和医疗补助计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。我们将继续评估ACA及其可能的全部或部分废止、替换或失效对我们业务的影响。

药品定价和报销

在美国和其他国家的市场，接受处方治疗的病人和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们能否成功地将我们的产品商业化，在很大程度上取决于第三方付款人(包括在美国的联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)等政府付款人，以及管理式医疗组织、私人健康保险公司和其他组织)能否提供足够的财务保险和报销。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销和共同支付水平。除了安全性和有效性外，第三方支付者越来越多地挑战药品价格，并检查其成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。即使进行了研究，我们的产品也可能被认为比其他产品更不安全、效率更低或成本效益更低，第三方付款人可能不会为我们的候选产品提供全部或部分保险和报销。与FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的相比，新批准的产品和覆盖范围的报销可能更加有限。候选产品可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。在美国，关于新药报销的主要决定通常是由卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构CMS做出的。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也涉及挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品监管批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能会很昂贵，并导致商业化的延迟。

在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险系统为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选产品获得有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多，特别是当相同的药物和与美国相同的适应症时。

一旦产品获得批准，第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大的不同。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险被批准，付款人将为该产品支付费用。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方付款人报销费率可能随时更改。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

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政治、经济和监管的影响正在使美国的医疗保健行业发生根本性变化。已经有，我们预计将继续有立法和监管建议，以改变医疗体系的方式，可能会影响我们的能力，销售我们的产品有利可图。我们预计，美国国会、州立法机构和私营部门将继续考虑并可能采取旨在遏制医疗成本上升的医疗政策。这些成本控制措施包括：控制政府资助的药品报销；新的或增加向政府医疗保健计划支付处方药退款的要求；对医疗保健提供者的控制；对药品定价的挑战或对通过其他方式报销特定产品的限制或禁令；要求在推出更昂贵的品牌产品之前尝试价格较低的产品或仿制药；修改药品进口法；扩大管理型医疗系统的使用，在这种系统中，医疗保健提供者签订合同，以固定的人均成本提供全面的医疗保健；以及为成本效益研究提供公共资金，这可能由政府和私人第三方使用。此外，对联邦预算的担忧可能会导致实施大规模的联邦开支削减，包括在短期内削减医疗保险和其他与健康相关的支出。例如，2011年8月2日，2011年预算控制法案(Budget Control Act)等法案成立了赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)，向国会建议削减开支的提案。联合专责委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法的自动削减。与随后的立法协调一致, 这导致向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额在以下财年平均减少了2%2030 除非国会采取额外行动。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案，也被称为CARE法案，以及随后的立法，这些削减已从5月份起暂停由于新冠肺炎大流行，2020年1日至2021年3月31日。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。这些削减减少了与我们产品相关的报销支付，这可能会对我们的收入产生潜在的负面影响。

付款人也越来越多地考虑将新的指标作为报销率的基础，如平均销售价格、平均制造商价格和实际采购成本。CMS以全国平均药品采购成本文件的形式调查和发布零售社区药房采购成本信息，为各州医疗补助机构提供其自身报销和定价方法和费率的比较基础。很难预测这些不断演变的报销机制对付款人为我们的产品提供保险的意愿会产生什么影响。我们参与了医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划和美国退伍军人事务部(VA)、联邦供应时间表(FSS)定价计划。根据医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付医疗补助覆盖的门诊药物的退款，这些药物分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险计划B部分下的药物的条件。

联邦法律要求任何参加医疗补助药品回扣计划的公司也要参与340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下的制造商的药品。340B计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过340B的制造商承保门诊药品的“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得医疗服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的承保门诊药物的平均制造商价格和医疗补助返点金额。340亿美元的药品定价计划已经发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品设定了最高价格上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了财年2019和2018财年指定承保门诊药物(SCOD)的报销公式。法院裁定，这项改变不是局长可酌情决定的“调整”，而是发还款额的根本改变。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化属于国务卿的权力范围。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重新审理EN Banc的请愿书，即向全体法院提出重审。, 但在2020年10月16日被拒绝。目前尚不清楚这些发展将如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。

为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦基金支付我们的产品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们参加了VA/FSS定价计划。根据这项计划，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，并向四个联邦机构-退伍军人管理局、美国国防部、公共卫生服务和美国海岸警卫队-收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。FCP是基于非联邦平均制造商价格，或非FAMP，我们计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。我们还参与了Tricare零售药房计划，根据该计划，我们对通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。回扣是根据年度非FAMP和FCP之间的差额计算的。

医疗补助药品回扣计划、340B计划和VA/FSS定价计划，以及与这些计划下的价格报告和其他义务相关的风险，将在标题下进一步讨论。如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外费用的影响

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报销要求、处罚、处罚和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生实质性的不利影响“在第I部分，本年度报告表格10-K的第1A项。

最近，美国国会进行了几次调查，提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。特朗普政府的2021财年预算提案包括1,350亿美元津贴，用于支持寻求降低药价、增加竞争、降低患者自付药品成本、增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的立法提案。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价的“原则”，呼吁立法，其中包括限制联邦医疗保险D部分受益人的自付药房费用，提供限制联邦医疗保险D部分受益人每月自付费用的选项，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的“蓝图”，其中包含了增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。卫生和公众服务部已经开始就其中一些措施征求反馈意见，同时，正在根据其现有权限立即实施其他措施。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。进一步, 特朗普政府此前发布了一项降低药品价格和降低药品自付成本的计划，其中包含增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的建议。2020年7月24日和2020年9月11日，特朗普总统宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规定，该规定于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。目前尚不清楚拜登政府是否会挑战、推翻、撤销或以其他方式修改这些行政、立法和行政行动。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

FDA市场排他性与仿制药竞争

经修订的1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》修订的FDCA规定了市场排他性条款，可通过推迟接受和最终批准某些竞争性药物申请来帮助保护新药的专有性。NCE的营销排他性排除了在另一家公司为该药物的另一版本提交的某些505(B)(2)申请和缩写新药申请(ANDA)的五年排他期内获得批准的可能性。ANDA程序下允许启动专利诉讼并允许FDA批准Vascepa等品牌药物的仿制药的时间表和条件根据药物获得三年或五年的NCE营销排他性而有所不同。

NCE的市场排他性排除了在五年排他期内批准另一家公司为该药物的另一版本提交的某些505(B)(2)申请和ANDA。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。在这种情况下，先锋制药公司将获得30个月的优惠，以阻止从五年专营期结束开始的这种有竞争力的产品的推出。根据适用的法规，先锋公司也可以延长逗留时间，包括延长6个月的儿科专营权或司法延期(如果符合适用要求)。2016年5月，经过诉讼，FDA裁定Vascepa有权获得NCE市场独家经营权。相关的30个月期限于2020年1月26日到期，也就是FDA批准Vascepa七年半后。

根据Hatch-Waxman修正案，含有先前批准的活性部分的药物产品通常被授予三年的专营期。例如，当申请包含赞助商进行的对批准申请至关重要的新的临床研究(生物利用度研究除外)的报告时，可能会授予三年的排他性。因此，我们预计将获得与未来监管部门批准的Vascepa相关的为期三年的独家经营权。例如，我们获得了与最近基于Reduce-IT Results研究结果的批准相关的为期三年的监管排他性。这种为期三年的排他性保护使FDA无法批准ANDA的上市申请，FDA认为ANDA是一种候选产品，具有与Vascepa相同的批准条件(对于

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例如，相同的适应症和/或其他使用条件)，或提交给FDA的505(B)(2)保密协议防风草属作为参考产品，自FDA批准之日起三年内有效。FDA可以在三年的专营期内接受并开始审查这类申请。这种为期三年的独家授权并不阻止一家公司在任何时候质疑专利的有效性，但要受授予五年独家授权之前的任何四年期限的限制。这种为期三年的排他性形式也可能不会阻止FDA批准只依赖自己的数据来支持变化或创新的NDA。

监管排他性是对Vascepa相关专利所提供的排他性的补充。

其他监管事项

与批准产品相关的制造、销售、推广、进口和其他活动也受到众多监管机构的监管，包括在美国，FDA、医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。销售、营销和科学/教育项目必须遵守“食品、药品和化妆品法”、“反回扣法令”、“虚假申报法”和类似的州法律。定价和回扣计划必须符合1990年美国综合预算调节法的医疗补助回扣要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国“防止毒物包装法”中适用的儿童保护包装要求。药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的纪录保存、发牌、储存和保安规定，以防止未经授权售卖药剂制品。

未能遵守监管要求使公司面临可能的法律或监管行动。根据情况，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规或法规的更改或对现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)更改我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

专利、专有技术、商业秘密

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物、技术和诀窍获得和维护知识产权保护，并在不侵犯他人专有权利的情况下运作。我们能否成功实施我们的业务计划并用我们的知识产权保护我们的产品，在很大程度上将取决于我们是否有能力：

我们已经起诉并正在起诉多项专利申请，以保护Vascepa开发计划期间开发的知识产权。截至本报告之日，我们在美国已经批准或批准了110项专利申请，在美国还有30多项专利申请正在等待中。这110份获批准及发出的申请包括：

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补贴通知是在美国专利商标局决定可以从申请中授予专利之后发出的。在基础专利由美国专利商标局颁发之前，津贴通知不提供专利保护。不能保证已发出批准通知的申请将作为专利发布，或者我们的任何未决专利申请将作为专利发布。不能保证，如果我们的专利被颁发，我们的专利将阻止竞争对手与华赛普竞争。例如，我们可以选择在专利诉讼中不主张所有已颁发的专利，而专利或专利内的权利要求可能被确定为无效。

我们是上述专利的所有者。我们也是其他公司拥有的某些专利的独家许可人，这些专利涵盖了正在开发的产品。为了确保我们在未偿还的类似特许权使用费的工具下的债务，我们已经授予此类工具的持有者在我们的Vascepa相关专利中的担保权益。

2020年3月30日，内华达州法院在我们与ANDA相关的专利诉讼中做出了有利于两家仿制药公司的裁决，这两家公司寻求FDA批准销售Vascepa的仿制药。2020年5月22日和2020年8月10日，两家仿制药公司Hikma和Dr.Reddy分别获得美国食品和药物管理局的批准，销售其仿制药Vascepa的最初适应症，即将Vascepa作为饮食的辅助药物，以降低患有严重(≥500 mg/dL)高甘油三酯血症的成年患者的甘油三酯水平。2020年9月3日，联邦巡回法院维持了内华达州法院3月份做出的有利于这两家仿制药公司的裁决。2020年10月2日，我们提交了陪审团重审或重审EN BANC的合并请愿书。2020年11月4日，我们的重审和上访被驳回。2021年2月11日，我们向美国最高法院提交了一份移审令的请愿书，要求法院审理我们在这起诉讼中的上诉。

2020年11月，Hikma推出了其仿制版本的Vascepa，规模有限。2020年11月30日，我们对Hikma提起专利侵权诉讼，指控Hikma在美国和美国境内制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙彭乙基胶囊，并指控其侵犯了Vascepa用于降低特定心血管风险的专利。2021年1月25日，我们扩大了这起专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。

尽管到目前为止，除了Hikma之外还没有推出其他仿制药，除了批准用于Hikma和Reddy‘s的ANDA外，Teva的ANDA在2020年9月11日获得了FDA的批准。Apotex已申请ANDA批准，根据公开记录，此类申请尚未获得批准。我们打算积极处理这些正在进行的诉讼事宜，但无法预测结果或对我们业务的影响。

我们还在美国以外的多个司法管辖区寻求与Vascepa相关的专利申请。在美国以外销售Vascepa并接受监管审查的地理位置不受美国专利诉讼和判决的影响。在美国以外，没有涉及Vascepa潜在仿制药的诉讼悬而未决。Vascepa目前在加拿大、黎巴嫩和阿拉伯联合酋长国也可以通过处方购买。在加拿大，Vascepa享有通过加拿大卫生部提供的八年数据保护(到2027年底)，此外还有单独的专利保护

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到期日可能延长到2039年。我们 是在欧洲、中国和中东寻求对Vascepa的额外监管批准。在中国和中东，we 是寻求这样的监管批准，并与商业合作伙伴随后将Vascepa商业化。十预计会有多年的市场保护待批准在E区U作为欧共体批准待决申请的一部分。此外，欧洲的专利保护包括：

此外，欧洲悬而未决的专利申请有可能将专有权延长至2039年。

在某些情况下，我们可能依赖第三方许可方对这些方拥有或控制的专利权或申请进行备案、起诉和维护，包括例如在我们与Mochida的合作下。第三方可能会获得对我们可能必要或有用的专利或其他专有权利。如果第三方首先发明特定的产品或技术，或者在2011年美国发明法的各项条款于2013年3月16日生效后首先提交申请，那么这些第三方可能会获得足够广泛的专利，从而阻止我们利用此类技术或将我们当前和未来的产品商业化。

虽然我们打算尽合理努力保护我们当前和未来的知识产权，并确保我们获得或开发的任何专有技术不会侵犯其他各方的权利，但我们可能无法确定是否存在所有潜在的相互冲突的索赔。因此，存在第三方可能对我们当前或未来的产品或技术提出侵权索赔的风险。此外，第三方可能会获得阻止销售我们当前或未来产品的专利，或者要求我们获得许可并支付高额费用或版税才能继续销售此类产品。

在未来，我们可能会发现存在侵犯我们拥有的或已授权给我们的专利的产品。如果我们对第三者提起法律诉讼，以阻止这种侵权行为，无论结果如何，这类诉讼都可能是昂贵和耗时的。不能保证我们会胜诉，在这样的诉讼过程中，我们的专利权可能被认定为无效、不可强制执行或两者兼而有之。虽然我们打算通过与制造商、员工和顾问签订保密协议来保护我们的商业秘密和专有技术，但我们可能无法阻止受此类保密协议约束的各方违反这些协议或第三方独立开发或了解我们的商业秘密。

我们预计，竞争对手可能会不时反对我们为新技术获得专利保护或将专利技术提交监管部门批准的努力。竞争对手可能会试图反对我们的专利申请，以延迟审批过程或挑战我们已授予的专利，例如，通过请求在美国专利商标局重新审查我们的专利，或通过向外国专利局提出反对，即使反对或挑战几乎没有价值。例如，我们的一项专利在欧洲的反对程序中被撤销，原因是根据一项不适用于美国的法律条款确定了不适当的权利要求修订。这类诉讼通常技术性强、费用高、耗时长，而且不能保证这样的挑战不会导致我们受到挑战的任何专利的范围缩小或完全被撤销。这类诉讼通常是高度技术性、昂贵和耗时的，而且不能保证这样的挑战不会导致我们的任何专利缩小或完全撤销。

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人力资本管理

截至2020年12月31日，我们在五个国家和地区拥有约1,000名全职员工。吸引、发展和留住关键的科学、技术、研究、营销、销售和其他人员对我们实施和执行业务计划的能力至关重要，也是业务成功的关键。我们能否招聘和挽留这类人才，须视乎多项因素，包括薪酬福利、人才发展、职业机会和工作环境等。

多样性和包容性

我们相信，多样化的劳动力会让我们变得更好，这对我们的成功至关重要。在招聘潜在的应聘者时，我们优先考虑态度、智力、职位的胜任能力以及对他们能为公司做出什么贡献的评估。我们根据业绩提拔员工，注重成就而不是努力。在我们的招聘、晋升、薪酬、留任和其他就业实践中，我们定期评估女性和少数族裔是否受到平等对待。我们正在寻找在这一领域不断改进的方法。虽然我们承认并支持多样性的好处，但个人的招聘和晋升决定是不考虑种族、残疾、性别、性取向、宗教或年龄等个人特征的。

在上表中，执行人员定义为副总裁及以上职位。管理被定义为董事、经理或同等角色的职位。

员工发展和敬业度

我们相信管理层和员工直接参与的模式，通过这种模式，经理和员工就工作条件、薪酬、合规、安全和晋升机会保持定期对话。我们通过各种沟通方式与员工进行频繁而透明的沟通，包括书面沟通和市政厅会议。我们相信，这些敬业努力使我们的员工了解我们的战略、宗旨和优先事项，这与我们诚信、卓越运营、协作和对质量的承诺的核心价值观是一致的，我们相信这种敬业激励着我们的员工尽最大努力工作。

薪酬和福利

我们致力于奖励、支持和发展能够实现我们战略的员工。为此，我们针对员工不同的健康和财务需求提供全面的奖励计划。我们的计划包括具有市场竞争力的工资、奖金和基础广泛的股票赠与、医疗福利、带有雇主匹配条款的退休计划、带薪休假和探亲假，以及对企业健康的坚定承诺。我们利用独立顾问帮助我们确保我们的薪酬和福利与市场惯例具有竞争力，并符合我们所在地区的法律和法规。

新冠肺炎

在新冠肺炎疫情期间，我们的首要任务是员工、他们的家人和社区的健康和安全。我们试图平衡这一高度优先事项与我们正在开展的工作的高度重要性，以降低中风、心脏病发作和其他主要不良心血管事件的发生率，这些事件的患病率很高，同时还评估我们的主导药物华赛普是否可以用于降低新冠肺炎感染率或帮助缓解新冠肺炎症状。2020年3月15日，我们暂停了与医疗保健提供者的现场面对面互动，转而为办公室员工提供远程工作。我们是首批宣布这一行动的制药公司之一，这一行动是为了提高安全性。从2020年6月开始，我们在有限的基础上，以符合政府对我们野战部队的指导方针的方式，恢复了基于实地的面对面的互动。在夏末，我们几乎所有的现场人员都能够按照美国地方、州和政府卫生官员的指导方针恢复与客户面对面的互动。2020年第四季度，新冠肺炎的影响在美国大部分地区恶化，一些医生再次限制了与我们的野战人员进行面对面互动的机会。我们继续在同一时间限制我们办公室的员工数量。我们绝大多数员工都是按固定工资支付的，他们的薪酬并没有因为新冠肺炎而减少。至於小时工方面，我们一直采取弹性措施，确保他们在有需要时可以远程工作，以避免他们的工时和补偿水平大幅减少(如有的话)。我们

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没有大规模裁员。虽然我们经历了适度的员工流动率，但流动率水平总体上与COVID之前的水平一致-19级别。当员工离开后，由于新冠肺炎的影响，我们有时会选择比在一个更强大的非新冠肺炎影响的环境中更换此类职位的速度更慢。我们相信，我们员工的整体士气是积极的，尽管存在与以下方面相关的挑战新冠肺炎。

组织结构

截至2021年2月19日，我们拥有以下子公司：

截至本年度报告10-K表格的日期，我们的主要经营活动由Amarin Corporation plc、Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司和Amarin Pharma，Inc.进行，欧洲子公司或Ester神经科学有限公司几乎没有开展任何经营活动。Corsicanto II DAC于2020年4月清算，Amarin神经科学有限公司于2021年1月清算。

可用的信息

我们关于Form 10-K的年度报告、Form 10-Q的季度报告、Form 8-K的当前报告，以及根据经修订的1934年《证券交易法》第13(A)和15(D)节提交的报告修正案，均可在我们的网站上免费获取，或通过以下网址免费获取：Www.amarincorp.com在向美国证券交易委员会(SEC)提交或提交此类报告后，应在合理可行的情况下尽快采取行动。美国证券交易委员会还维护着一个网站，Www.sec.gov，其中包含有关以电子方式向SEC提交的发行人的报告和其他信息。但是，我们不会将我们网站上包含的信息或可通过我们网站上的链接访问的信息作为本10-K表格年度报告的一部分，或通过引用将这些信息并入本年度报告(Form 10-K)中。

财务信息

在此引用本年度报告表格10-K中的第(1)项所要求的财务信息，并将其并入本年度报告(Form 10-K)中的第(8)项。

这份Form 10-K年度报告包含基于我们当前预期的前瞻性信息。由于我们的实际结果可能与我们所作或代表我们所作的任何前瞻性陈述大不相同，因此本节将讨论可能影响我们未来实际结果的重要因素，包括但不限于我们成功地将Vascepa商业化的能力、我们的资本资源、我们临床计划的进展和时机、我们候选产品的安全性和有效性、与监管备案相关的风险、我们候选产品的潜在临床益处和市场潜力、商业市场估计、未来的开发努力、专利保护、医疗改革的影响、对第三方的依赖。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，在评估我们的业务时，您应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：

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上述风险因素摘要应与下面的完整风险因素文本以及本Form 10-K年度报告中列出的其他信息(包括我们的合并财务报表和相关说明)以及我们提交给SEC的其他文件一起阅读。如果真的发生这样的风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大和不利的影响。上面总结的或下面完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

与Vascepa商业化和开发相关的风险

我们在很大程度上依赖于Vascepa，它在美国的商业化，以及它在欧洲和其他主要市场的开发和商业化。在美国，Vascepa与仿制药Vascepa竞争，我们可能在短期内遇到更激烈的仿制药竞争，而在欧洲，Vascepa目前没有被适用的监管机构批准销售。

我们公司的成功取决于我们能否成功地将我们唯一的产品Vascepa商业化。^®在全球主要市场推出了20%(20%乙基)胶囊。作为一家公司，我们的近期财务业绩和价值在很大程度上依赖于我们在美国执行Vascepa开发和商业战略的能力，目前也取决于我们的能力。Vascepa的仿制药于2020年11月在美国推出，鉴于该地区对我们不利的专利诉讼裁决，Vascepa在短期内可能面临来自美国仿制药公司的更多竞争。Vascepa仿制药的销售可能会对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。

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我们将继续努力开发，以支持监管部门的审批和推出防风草属在美国以外的主要市场。我们的拓展和发展防风草属美国以外地区一般不受美国境内不利专利裁决的影响。美国以外的发展主要基于第二个指示批准防风草属在美国，在选定的高危患者中使用该药物降低心血管风险，我们认为它的价值潜力要大得多。。我们目前正在开发防风草属我们正在欧洲自行研发该药用于降低特定高危患者的心血管风险，并正在探索在欧洲较小市场和其他主要市场进行战略合作的可能性。我们目前有多个合作伙伴来开发和商业化防风草属在选定地理位置，并打算考虑潜在的其他合作伙伴进行商业化防风草属在世界的其他地方。例如，我们在开发和商业化方面进行了战略合作防风草属在加拿大、中东和大中华区。然而，我们不能保证这些努力一定会成功，而且iF商业化平面图由于Vascepa在美国和欧洲等主要市场没有达到预期，我们的业务和前景可能会受到实质性的不利影响。

Vascepa或我们可能通过研发工作开发的其他产品的开发和商业周期可能会导致我们实现商业成功的能力延迟。例如，我们花了十多年的时间进行之前的产品开发，直到2021年1月，我们宣布了一个监管小组的积极建议，为欧洲药品管理局(European Medicines Agency)提供建议，预计欧盟委员会将于2021年4月批准以VAZKEPA为品牌的二十沙普乙酯^®Vascepa(在美国的商标名称为Vascepa，此后统称为Vascepa)作为一种治疗方法，可降低特定高危患者的心血管事件风险。

同样，如果我们寻求通过许可或收购来使我们的开发计划或产品产品多样化，这样的交易也很耗时，可能会稀释现有的股权，可能会中断运营，并且可能无法以优惠的条款获得，甚至根本不能获得。这些动态可能会限制我们对Vascepa不利的业务条件做出快速反应的能力。如果Vascepa的开发或需求没有达到预期，我们可能没有能力有效地将我们的资源转移到替代产品的开发上，或者及时这样做，而不会对我们的业务造成实质性的不利影响。因此，我们开发的替代市场和产品的缺乏可能会限制我们创造收入和实现盈利的能力。

由于在我们的ANDA专利审判中做出了有利于两家仿制药公司的裁决，联邦巡回上诉委员会维持了这一裁决，Vascepa的仿制药版本已经在美国推出，我们可能在短期内面临进一步的仿制药竞争，我们的收入和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

我们收到了来自某些公司的第四段认证通知，它们在不同程度上争辩说，我们的某些专利是无效的、不可强制执行的，和/或不会因制造、使用、销售或出售这些公司的ANDA中描述的非专利形式的Vascepa而受到侵犯。收到第四段认证后，从2017年末开始，我们在美国内华达州地区法院或内华达州法院参与了针对这些公司的诉讼，其中包括Dr.Reddy‘s Laboratory，Inc.(Dr.Reddy’s或DRL)、Hikma PharmPharmticals USA Inc.(或Hikma，前身为West-Ward)及其某些附属公司或被告，这些公司包括Dr.Reddy‘s Laboratory，Inc.或Dr.Reddy’s或DRL，以及Hikma PharmPharmticals USA Inc.，或Hikma，或Hikma，(前身为West-Ward)。在这些诉讼中，除了其他补救措施外，我们还寻求了一项命令，禁止每名被告在所声称的专利于2030年最后一次到期之前销售Vascepa的仿制药。

2020年3月30日，在2020年1月下旬审判结束后，内华达州法院发布了有利于被告的裁决。2020年5月22日和2020年8月10日，Hikma和Dr.Reddy‘s分别获得了FDA的批准，可以销售其仿制药Vascepa。2020年9月3日，美国联邦巡回上诉法院(Federal Circuit)维持了内华达州法院3月份做出的有利于这两家仿制药公司的裁决。2020年10月2日，我们提交了陪审团重审或重审EN BANC的合并请愿书。2020年11月4日，我们的重审和上访被驳回。法院的授权于2020年11月12日发布。2021年2月11日，我们向美国最高法院提交了一份移审令的请愿书，要求法院审理我们在这起诉讼中的上诉。

2020年11月，Hikma推出了其仿制版本的Vascepa，规模有限。2020年11月30日，我们对Hikma联属公司提起专利侵权诉讼，指控其在美国制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙彭乙基胶囊，并指控其侵犯了Vascepa用于降低特定心血管风险的专利。2021年1月25日，我们扩大了这起专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。

尽管到目前为止，除了Hikma之外还没有推出其他仿制药，除了批准用于Hikma和Reddy博士的ANDA之外，2020年9月11日，Teva制药美国公司或Teva的ANDA获得了FDA的批准。Apotex Inc.(简称Apotex Inc.)已申请ANDA批准，根据公共记录，此类申请尚未获得批准。我们打算积极处理这些正在进行的诉讼事宜，但无法预测结果或对我们业务的影响。

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上面详述的法院裁决也可能允许每一个蒂瓦 和Apotex 根据与我们达成的和解协议，在某些情况下推出Vascepa的仿制版本。例如,提瓦和Apotex和解协议允许这些公司在我们的免版税许可下推出他们的仿制药Vascepa，因为我们的申请恩恩银行联邦巡回法庭在2020年11月12日联邦巡回法庭授权发布后，审查未获批准。虽然Teva获得了FDA对其ANDA的批准，但Apotex将取决于FDA对Apotex安达和每一款仿制药的推出都需要采购充足的供应。

一旦Vascepa的仿制药上市，无论是基于带有海洋指示标签或Reduce-IT指示标签的仿制产品，它通常在美国许多州被用来为任何药物的使用开处方，但在某些情况下，必须遵守州报销法律，根据某些判例法，以及受某些Teva和Apotex和解协议条款的约束，可能会发生专利侵权。我们目前在美国面临来自Hikma的仿制药Vascepa的竞争，并可能在短期内面临来自更多仿制药进入者的日益激烈的竞争，这可能会对我们的收入和我们的经营业绩产生实质性的不利影响。不能保证我们会成功阻止在FDA未批准的适应症中使用Vascepa的仿制药，即使这种使用被确定侵犯了我们的某些专利主张。

此外，尽管我们正在寻求现有的补救措施，包括请求发出移审令，要求美国最高法院审理我们的上诉，但我们可能不会成功进行任何此类努力，这将是昂贵和耗时的。这样的努力还需要管理层的高度重视，即使最终成功，也可能对我们的运营结果产生负面影响。

此外，虽然我们认为Vascepa很难制造，而且建立制造Vascepa的能力既耗时又昂贵。正如Hikma所经历的那样，这些因素限制了仿制药公司可获得的Vascepa供应量。我们无法直接了解任何仿制药公司的供应水平，我们依靠自己的经验以及来自第三方的信息，这些信息可能不可靠。仿制药公司可能会找到或开发合格的Vascepa供应来源，这些来源我们不知道，而且比我们的来源更有效或更便宜。此外，仿制药公司可能会说服我们的供应商在向我们供应任何适用的合同承诺之前优先向仿制药公司供应。虽然我们预计我们的供应商将履行对我们的承诺，但如果仿制药竞争对手成功地在供应链中获得优势，宣传和教育工作，以及潜在的生产和供应，Vascepa将受到影响，因此Vascepa处方可能会减少。此外，我们可能需要与这些供应商提起诉讼，以保护我们的权利，这可能会成本高昂，并分散管理层的注意力。如果供应成本和可用性受到影响，或者促销和教育项目减少，这种情况可能会对我们直接在美国以及可能在美国以外的地区的收入和运营结果产生实质性的不利影响。

我们无法控制的因素使Vascepa更难获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的市场接受程度，以满足对商业成功的期望。

2013年1月，我们在美国食品和药物管理局(FDA)批准我们的海洋适应症的基础上推出了Vascepa，作为饮食的补充，用于降低重症(TG)成年患者的甘油三酯水平。≥500 mg/dL)高甘油三酯血症。甘油三酯水平过高的管理指南建议，降低这类患者的甘油三酯水平的主要目标是降低急性胰腺炎的风险。这一患者群体的次要目标是降低心血管风险。Vascepa对严重高甘油三酯血症患者胰腺炎风险的影响尚未确定，我们FDA批准的标签和宣传努力表明了这些事实。

2018年9月，我们公布了Reduce-IT的背线结果^®，或通过EPA干预减少心血管事件的Vascepa心血管结果试验研究。2018年11月，我们宣布了我们的Reduce-IT心血管结果研究的初步结果，证实了背线主要终点结果的相对风险降低了25%，并进行了多次强有力的疗效演示，包括降低了20%的心血管死亡。Reduce-IT是一项多国、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，于2011年11月开始招募。Reduce-IT研究了Vascepa对接受他汀类药物治疗、LDL-C41-100 mg/dL(中值基线LDL-C：75 mg/dL)和其他心血管风险因素(包括持续升高的TG 150-499 mg/dL(中值基线TG：216 mg/dL))控制良好的成年人心血管风险的影响。Reduce-IT TOPLINE结果显示，该试验达到了主要终点，显示出约25%的相对风险降低，具有高度的统计学意义(p

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2019年12月，FDA批准了一项新的适应症和标签扩展防风草属 作为他汀类药物的辅助治疗降低甘油三酯升高的成人患者发生MACE事件的风险(≥150毫克/分升)已确诊的心血管疾病或糖尿病以及两个或两个以上心血管疾病的额外危险因素。

尽管FDA批准了Vascepa的这一新适应症和扩展标签，但即使我们上诉成功，我们也可能达不到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对这一新批准用途的市场接受度。如果Vascepa没有达到足够的接受度，我们可能不会产生足够的产品收入来持续盈利。市场对Vascepa批准的适应症和用途的接受程度将取决于许多因素，包括：

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例如，影响处方药市场使用的两个主要因素是其感知的成本效益和它们在不同患者群体中的使用广度，双管齐下标签上和标签外。2019年10月，临床和经济审查研究所(简称ICER)发布了关于临床有效性和经济影响的最终证据报告防风草属。从报告中得出的结论是防风草属 轻松相遇即使是最严格的“通常引用的成本效益阈值，因此代表(s)高长期物有所值“，基于组织的价值评估框架。作为ICER分析Reduce-IT数据的公开会议的一部分，ICER审查委员会讨论了,基于Reduce-IT, 防风草属 一般情况下，应考虑将其作为他汀类药物治疗的补充，而不仅仅是他汀类药物治疗后甘油三酯水平持续升高的患者。，ICER定义为甘油三酯至少135毫克/分升的水平. 用作他汀类药物的附加治疗代表了比Reduce-IT中研究的更多的患者群体而且大于FDA批准的标签所涵盖的范围。相比之下，FDA批准的防风草属 反映出 限制，如在中使用甘油三酯水平持续升高的患者定义为甘油三酯水平至少达到150毫克/分升在他汀类药物治疗后和特定的标准设计，以确保患者群体批准使用有足够高的CV风险。而开处方的医生的临床判断是最重要的决定药物使用广度的因素在美国而且经常会导致患者群体的处方超出FDA的标签，FDA批准的 贴标那 是与临床试验中研究的患者群体更紧密地联系在一起可能会普遍限制使用，并使报销变得更加困难.  

新冠肺炎疫情的规模和范围尚不确定，并对全球公共卫生和基础设施构成重大威胁，这可能会对我们的业务产生负面影响。

冠状病毒的全球传播在医疗保健、社会和经济基础设施方面造成了严重的波动、不确定性和破坏。冠状病毒大流行对我们的业务、运营和财务业绩的影响程度将取决于我们可能无法准确预测或计划的许多不断变化的因素，包括：

为了遵守各地实施的旅行限制、社会距离、隔离和其他遏制措施，我们于2020年3月暂停了现场面对面互动。从2020年6月开始，我们在有限的基础上恢复了与医疗保健提供者的现场面对面互动。在夏末，我们几乎所有的战地人员都有能力按照州和地方的指导方针恢复面对面的客户互动。2020年第四季度，新冠肺炎在美国大部分地区的影响恶化，一些医疗专业人士再次限制了面对面互动的机会。此外，去医生办公室就诊的患者和接受血液检测的患者数量仍较新冠肺炎之前的水平大幅下降。这些情况因地域而异，并随着时间的推移而变化，在不同的地区，新冠肺炎案例中持续存在复发的风险，协议也会重新制定。我们希望能够保持我们的业务努力的大幅恢复，然而，考虑到新冠肺炎的相关动态，我们不能保证情况会是这样。虽然我们用虚拟外展补充了这些面对面的互动，但这些努力可能没有传统的面对面互动那么成功。具体地说，通过互联网或其他渠道接触医疗保健专业人员可能没有面对面的互动那么有成效。

虽然我们的Vascepa供应链地理位置多样化，并且相信我们在美国各地的药店和其他获准销售的市场有足够的库存，并且在与我们的供应商一起生产的不同阶段，但疫情的全球蔓延和遏制措施是前所未有的，可能会对我们供应链中各个环节的Vascepa供应产生负面影响，包括限制新供应商接受检查的能力，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

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与冠状病毒大流行相关的干扰也可能推迟确定我们是否有能力寻求法律补救的时间，因为我们的努力和能力以及我们的顾问和法院的努力和能力都受到了干扰，因为旅行、业务资源和人员都受到了干扰。与冠状病毒大流行相关的干扰可能会推迟潜在的我们的应用程序获得VA的后续步骤ZK美国环保署批准在欧洲销售。新冠肺炎还可能推迟我们为退伍军人管理局商业化计划招聘更多员工的计划ZK欧洲的环保局。

与任何心血管结果试验一样，随着时间的推移，国际监管机构或其他方面对与Reduce-IT相关的进一步数据评估可能会产生更多有用的信息，以更好地了解研究结果。如果额外的数据或相关的解释不符合预期，人们对Reduce-IT结果和Vascepa收入潜力的看法可能会受到影响，我们的股价可能会下跌。

2019年12月，美国食品和药物管理局批准了Vascepa的新适应症和标签扩展，作为他汀类药物治疗的辅助药物，以降低TG水平升高(≥150 mg/dL)并已确定患有心血管疾病或糖尿病以及两个或更多其他心血管疾病风险因素的成年患者发生MACE事件的风险。尽管FDA已经根据Reduce-IT的结果批准了Vascepa用于这个扩展的标签和新的适应症，但国际监管机构或其他方面的额外数据评估可能会产生额外的有用信息，以便更好地了解研究结果。一般来说，足以传达试验结果全貌的试验数据评估可能需要数年时间才能完成和公布。当新数据被评估、发布或呈现时，它可能会超出、匹配或不符合投资者的预期。

此外，同一组数据有时可以被解读为不同的结论。当加拿大卫生部批准了一种基于Reduce-IT数据的适应症时就是这种情况，该适应症在某些方面与美国FDA批准的不同。后续监管批准的范围(如果有的话)也可能基于相同的数据而不同，例如我们正在等待的欧盟(EU)申请。2021年1月，我们宣布了一个监管小组的积极建议，建议欧洲药品管理局(European Medicines Agency)预期欧盟委员会(European Commission)将于2021年4月批准VAZKEPA项下的二十沙普乙酯作为一种治疗方法，以降低欧盟选定的高危患者发生心血管事件的风险。对数据或新数据的不同解释可能会影响公众和医学界对Reduce-IT的整体疗效和安全性数据的看法。

美国以外的监管机构和医疗指南委员会可能会考虑以下其他因素，这些因素可能会导致对Reduce-IT的整体疗效和安全性数据进行评估，而这些数据与FDA的不同：

如果美国以外的监管机构和医疗指南委员会得出与FDA不同的结论，FDA可以重新评估其关于Vascepa安全性和有效性的结论。同样，如果不时发布的额外数据或分析不符合预期，人们对Reduce-IT结果的看法以及Vascepa的感知和实际价值可能会受到影响。在这些情况下，我们的收入和业务可能会受到影响，我们的股价可能会大幅下跌。

正在进行的涉及Vascepa的临床试验或新的临床数据以及类似的中到高剂量的二十碳五烯酸或二十碳五烯酸或二十碳五烯酸乙酯可能会影响公众对Vascepa的临床概况以及Vascepa的商业和监管前景的看法。

正在进行的中到高剂量的万塞普和二十碳五味子乙酯的试验一个类似的，二十碳五烯酸，产品可以提供更多的信息，关于华塞普的作用以及它的商业和监管前景。

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例如，评估他汀类药物和EPA联合疗法二级预防效果的随机试验(REPORT-EPA；Umin临床试验注册号，UMIN000012069)是一项研究，研究对象是接受他汀类药物降低LDL-C治疗的日本慢性冠心病患者。患者将被随机分为对照组(标准治疗)或EPA组(标准治疗加1.8克/天二十碳五烯酸酸)，以考察不同配方的效果二十烷基硫酸钠乙酸乙酯对心血管事件发生率的影响。还将研究EPA与花生四烯酸的比例与事件发生率之间的关系。这项研究的结果预计将在2021年下半年公布，但由于与新冠肺炎有关的延迟或其他原因，可能迟早会公布。

2020年11月，我们宣布了由我们在中国的合作伙伴Edding进行的Vascepa第三期临床试验的具有统计学意义的背线结果，该试验研究了Vascepa作为治疗非常高甘油三酯患者的方法(≥500mgdL)。尽管这样的结果与Marine研究的结果相似，但在这个市场上可能需要额外的临床开发努力，以证明Vascepa在减少中国持续心血管风险患者的主要不良心血管事件方面的有效性。

我们还资助了关于在新冠肺炎感染环境中使用华赛普的调查研究。2020年12月12日，我们在美国国家脂质协会2020年科学会议上宣布了心脏链接-9试验的阳性临床结果，这是在新冠肺炎感染的门诊患者中进行的防腐剂研究的第一个结果。其他调查研究的结果预计将在明年公布。

如果其中一项或多项研究的结果不符合预期，人们对Vascepa现有临床结果(如Marine或Reduce-IT)的认知，或对Vascepa临床概况和商业价值及其监管地位的认知可能会受到影响。如果发生这种情况，我们的收入和业务可能会受到影响，我们的股价可能会大幅下跌。

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我们目前和计划中的商业化努力可能不会成功增加防风草属 在美国，并在国际上发展销售。

据估计，美国有2500多万成年人甘油三酯水平≥200 mg/dL，5000多万美国成年人甘油三酯水平≥150 mg/dL。在美国，大约有两三百万成年人的甘油三酯水平非常高(≥为500 mg/dL)，这就是海洋患者群体。在美国，大约有500万到1500万人符合特定的Reduce-IT纳入标准。自1976年以来，随着肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的日益流行，平均甘油三酯水平不断上升。相比之下，平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平有所下降。在2018年9月宣布Reduce-IT Results Topline之前，我们的美国直销团队由大约170名销售专业人员组成，其中包括销售代表及其经理。基于积极的Reduce-IT结果，2019年初，我们将美国直销队伍的规模增加到约440名销售专业人员，其中包括约400名销售代表。由于美国FDA于2019年12月批准了额外的适应症和标签扩展，以降低心血管风险，我们完成了直销队伍的进一步扩大，达到约900名销售专业人员，其中包括2020年初的约800名销售代表。由于新冠肺炎疫情和相关的社会距离，我们在2020年3月暂停了我们的销售代表和医疗保健专业人员之间的面对面互动。从2020年6月开始，我们在有限的基础上恢复了与医疗保健提供者的现场面对面互动。在夏末，我们几乎所有的野战人员都能够按照当地的指导方针恢复与客户面对面的互动。, 美国的州和政府卫生官员。2020年第四季度，新冠肺炎的影响在美国大部分地区恶化，一些医生再次限制了与我们的野战人员进行面对面互动的机会。因此，我们故意放慢了招聘替补人员的速度，因为我们的空缺职位是由普通人员更替而产生的。随着我们看到我们的销售代表越来越能够恢复与医疗保健专业人员的直接互动，我们不断评估我们的需求，我们打算填补大量这样的职位，前提是这样的替换适合我们的业务需求。截至2020年12月31日，我们的美国直销团队有800多名销售专业人员，其中包括700多名销售代表。因此，尽管我们的销售团队大幅扩张，但还不足以号召所有医生，我们可能没有足够的销售人员和资源来最大限度地发挥华赛柏的销售潜力。

除了在美国的销售队伍扩张外，我们还计划在内部和与合作伙伴合作，以支持主要基于Reduce-IT结果的美国境外审批和商业化的监管努力。例如，如果获得监管部门的批准，我们计划在欧洲最具商业意义的市场推出VAZKEPA。对于一家公司来说，新药品的商业推出是一项复杂的任务，我们以前没有在欧洲经营商业阶段制药业务的经验。

与在欧洲和全球不同地区建立和管理销售和营销组织有关的因素可能会阻碍我们成功地将Vascepa商业化的努力，这些因素包括：

如果我们不能成功地保持一支适合我们营销和销售Vascepa的销售队伍，我们的预期收入或支出可能会受到实质性的负面影响，我们可能无法盈利，可能需要削减研发活动或实施其他成本控制措施，或者我们可能需要筹集额外资金，这可能会导致大幅稀释或对我们的业务施加相当大的限制。

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尽管我们几乎所有的销售人员都有能力以符合州和地方指导的方式恢复面对面的客户互动，但考虑到新冠肺炎的相关动态，我们不能保证我们将能够实质性地恢复或维持我们的业务努力。虽然我们用虚拟外展补充了这些面对面的互动，但这些努力可能没有传统的面对面互动那么成功。具体地说，通过互联网或其他渠道接触医疗保健专业人员可能没有面对面的互动那么有成效。2020年7月，我们发起了有史以来第一次针对Vascepa的直接面向消费者的促销活动，展示了在降低高危患者持续心血管风险患者的心血管风险方面的成果。2020年9月，我们推出了一个新的全国性电视广告，与我们扩大的促销活动相关，并进一步补充了额外的数字、护理点和其他形式的医疗保健专业人员和患者教育推广活动。不能保证这种促销活动会使向他们的医疗保健提供者咨询Vascepa的患者出现预期的积极增长，也不能保证Vascepa的处方率在不久的将来或根本不会因为这种促销活动而增加。其他产品的类似促销增加了产品使用量的数据表明，基于电视的促销的影响可以是积极的和持续的，但很少会产生立竿见影的效果。在评估了仿制药竞争的范围、时机和定价后，我们还可能决定承包我们的Vascepa促销活动。

我们对Vascepa的推广通常会受到监管机构的审查和相关风险的影响。

FDA和美国政府对联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)的解释是，制药公司推广其FDA批准的产品用于未经FDA批准的用途是非法的。根据FDCA和虚假索赔法案，营销药品用于标签外用途或适应症的公司将面临相关的代价高昂的诉讼、刑事处罚和民事责任。然而，过去几年的判例法质疑美国政府，包括FDA，能够并愿意寻求阻止与FDA批准的产品(如Vascepa)的标签外使用有关的真实和非误导性言论。

2015年5月，我们和一群独立医生对FDA提起诉讼，要求联邦法院宣布允许我们和我们的代理向医疗保健专业人员推广Vascepa在锚定人群中的使用，并宣传Vascepa降低心血管疾病风险的潜力，只要宣传是真实和无误导性的。Vascepa的这种使用反映了当时公认的医疗实践，但没有得到FDA的批准，因此不在当时FDA批准的该药物标签的覆盖范围内。FDA通常认为，根据FDCA，推广非标签使用是非法的。这起诉讼的标题是Amarin Pharma，Inc.，et al.五、食品药品监督管理局等。，119 F补充3D196(S.D.N.Y.2015)，提交给纽约南区美国地区法院。在诉讼中，我们主要争辩说，根据美国宪法第一修正案的言论自由条款，FDA限制非标签宣传真实和非误导性信息的规定是违宪的，这一条款适用于我们提议的Vascepa推广。诉讼中的医生定期治疗有心血管疾病风险的患者，正如起诉书所称，他们有权从阿马林那里获得真实和非误导性的信息。这起诉讼是基于这样一个原则，即消息灵通的医生为他们的患者做出更好的治疗决定。FDA反对这起诉讼，但没有质疑受试者锚临床试验数据(其安全性数据已经和目前在FDA批准的Vascepa标签中)或与Vascepa相关的同行评议研究以及降低心血管风险的潜力的真实性。

2015年8月，通过法院的宣告性判决，我们在这起诉讼中获得了初步救济，该判决确认，我们可以进行真实和非误导性的演讲，向医疗专业人员宣传Vascepa的非标签使用，即治疗甘油三酯持续偏高的患者，并且此类言论可能不会构成FDCA下的品牌错误行动的基础。2015年8月，我们开始在本法庭声明允许的情况下，向美国的医疗保健专业人员传达海洋标志以外的促销信息。FDA没有对法院的裁决提出上诉。2016年3月，我们解决了这起诉讼，FDA和美国政府同意遵守联邦法院命令的结论，即我们可以发表真实和非误导性的演讲，宣传Vascepa的非标签使用，我们建议向医疗保健专业人员做出的某些陈述和披露是真实和非误导性的。作为和解协议的一部分，正如法院意见所表达的那样，鉴于科学和医学的动态本质是知识不断进步，随着新的研究和新数据的获得，公平和平衡的声明有一天可能会在未来变得不完整或具有误导性，我们同意我们有责任确保我们关于非标签使用Vascepa的沟通保持真实和无误导性，与联邦法院的裁决一致。

虽然我们认为，根据适用法律，我们现在可以更广泛地推广Vascepa，但FDA批准的Vascepa标签并没有因为这起诉讼和和解而改变，也不需要政府或其他第三方承保或报销根据法院声明促进的Vascepa的非标签使用。除了传统上被认为是基于我们基于Reduce-IT结果的Vascepa扩展标签的标签上的声明外，我们还以我们认为真实且不具误导性的方式主动传达与Vascepa相关的信息，从而受到美国宪法第一修正案言论自由条款的保护。

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生物技术和制药行业的促销活动一般都受到相当严格的监管审查，即使我们在这起诉讼中获得最终和解的好处，我们的努力也可能受到更严格的审查，以确保我们的促销活动保持在和解协议涵盖的范围内。例如，根据和解协议，我们仍然有责任确保我们的言论是真实的和没有误导性的，这要受到相当大的判断。我们、FDA、美国政府、我们的竞争对手和其他相关方可能不同意我们的宣传材料的真实性和非误导性。联邦和州政府或机构也可能寻求其他方式来阻止我们宣传未经批准的、真实和非误导性的有关华赛柏的信息。

2020年6月，我们收到了美国司法部(DoJ)的民事调查要求(CID)，通知我们司法部正在调查从2015年1月1日至今，我们的促销演讲者计划和共同支付豁免计划的某些方面是否违反了美国反回扣法规和美国虚假索赔法案，涉及我们和我们之前的联合营销合作伙伴KOWA PharmPharmticals America，Inc.销售和营销Vascepa。CID要求我们出示文件我们正在与司法部合作。我们无法预测调查将于何时解决，调查结果或其对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了“反回扣法规和虚假申报法”，我们可能会面临重大的民事和刑事罚款和处罚。

如果我们的促销活动或其他业务通过现有或新的解释被发现违反了任何法律或政府规定，我们可能会面临旷日持久的诉讼、处罚(包括民事和刑事处罚)、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们可能会根据基于公平竞争的法规(如拉纳姆法案)承担责任。任何有关我们的促销活动不真实或误导性的指控，甚至是毫无根据的指控，都可能造成声誉损害，并对我们的业务运营能力和运营业绩造成不利影响。

我们可能无法有效地与竞争对手的药品竞争。

生物技术和制药行业竞争激烈。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品相似的产品的研究和开发。寻求开发类似于我们产品的产品和疗法的公司数量可能会增加。其中许多公司和其他现有或潜在的竞争对手比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，而且可能更有能力开发、制造和销售产品。这些公司可能会开发和推出与我们竞争、效率更高或更好的产品和工艺。此外，可能会开发出具有完全不同的方法或方法来实现我们产品预期目的的其他技术或产品，这可能会使我们的技术和产品失去竞争力或过时。

我们在美国和国外的竞争对手包括久负盛名的大型制药和仿制药公司、特种和仿制药销售和营销公司以及专业的心血管治疗公司。随着Hikma于2020年11月推出Vascepa的仿制药版本，预计还会有更多的仿制药版本，我们投资于市场教育以发展美国市场可能是不可行的，我们在业务的几个方面保持目前的促销努力和吸引有利商业条款的能力可能会受到不利影响，因为我们面临着日益激烈的仿制药竞争，或者如果我们推出自己的仿制药版本Vascepa。

葛兰素史克(GlaxoSmithKline Plc)目前销售Lovaza^®，这是一种仅限处方的omega-3脂肪酸，适用于严重的高甘油三酯血症患者，2004年获得FDA批准，自2005年起在美国上市。Lovaza在美国有多种仿制药版本。其他拥有竞争产品的大公司包括艾伯维公司(AbbVie，Inc.)，该公司目前销售Tricor^®和Trilipix^®治疗重度高甘油三酯血症和硝苯吡啶^®，它主要用于提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，但也用于降低甘油三酯。Tricor、Trilipix和Niaspan的多种仿制药也在美国上市。我们在FDA批准的适应症用途上与这些药物竞争，特别是这些药物的多种低成本仿制药，尽管这些产品在他汀类药物治疗的基础上没有FDA批准来降低CV风险。

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此外，在2014年5月，伊帕诺娃^®(欧米茄-3-羧酸)胶囊是欧米伽-3的一种游离脂肪酸形式(由55%的EPA和20%的DHA组成)，FDA批准用于严重高甘油三酯血症的患者。伊帕诺娃是由奥姆瑟拉制药公司(PharmPharmticals，Inc.)，现在归阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca PharmPharmticals LP)所有，或阿斯利康。另外，在2014年4月，奥姆特雷格，另一种欧米茄-3-酸脂肪酸组成，由尝试Pharma AS获得了FDA对严重高甘油三酯血症的批准。两样伊帕诺娃也不是奥姆特雷格已经商业化发射，但随时都有可能发射。阿斯利康拥有比我们更多的资源，包括财务、产品开发、营销、人员和其他资源。

阿斯利康公司进行了一项长期结果研究，以评估使用Epanova降低患有高甘油三酯血症(STENCE)的心血管高危患者的他汀类药物残留风险。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照(玉米油)的平行分组设计，据信已经招募了大约1.3万名患有高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白(HDL)且心血管疾病风险高的患者，随机分为玉米油+他汀类药物或Epanova+他汀类药物，每天一次。根据一个独立的数据监测委员会的建议，2020年1月13日，阿斯利康决定结束STRAME试验，因为它证明对患有混合性血脂异常的患者有好处的可能性很小，这些患者患心血管疾病的风险增加。力量试验的全部数据在2020年11月的美国心脏协会科学会议上公布，证实Epanova未能达到降低心血管风险的主要终点。此外，2017年3月，和和研究所(日本和和株式会社的子公司)启动了一项名为《突出检测培马贝特(实验名称K-877)在减少伴有高甘油三酯血症的II型糖尿病患者心血管事件中的作用》的3期心血管结果试验。科瓦研究所公开估计研究将于2022年5月完成，如果成功，美国监管部门预计将在2023年年中批准该研究。

2018年，完成了两项关于omega-3混合物的结果研究，这两项研究都未能实现其降低心血管风险的主要终点，并发表了两项荟萃分析，显示omega-3混合物在降低心血管风险方面无效。这些失败结果研究和分析的结果，虽然不是用Vascepa进行的，但可能会对Vascepa的销售产生负面影响。例如，在2018年11月10日AHA 2018年科学会议上公布Reduce-IT结果之前宣布的维生素D和omega-3试验(VITAL)的结果，未能达到降低心血管事件的主要终点。VITAL是一项由NIH资助的随机双盲、安慰剂对照、2x2因子试验，每天服用2000国际单位的维生素D3和每天1克的omega-3脂肪酸混合物补充剂(Lovaza)，用于癌症和心血管疾病的一级预防。该试验在美国全国范围内进行，共有25874名成年人，他们没有被选为心血管或癌症风险增加的对象。

同样，在2018年，糖尿病心血管事件研究(ASCEND)试验的结果发布，显示omega-3脂肪酸混合物每天1克的结果可以忽略不计。Ascend是一项由英国心脏基金会资助的2x2因子设计、随机研究，旨在评估每天100毫克阿司匹林与安慰剂以及分别使用每天1克欧米茄-3脂肪酸混合物与安慰剂相比，在英国全国范围内超过1.5万名没有动脉粥样硬化性心血管疾病的糖尿病患者队列中，是否降低心血管事件的风险。2020年，另一项名为OMEMI的北欧试验未能证明使用omega-3脂肪酸混合物可以减少心血管事件。OMEMI是一项由研究人员发起的多中心随机临床试验，旨在评估老年患者(70-82岁)近期心肌梗死患者每日使用omega-3脂肪酸治疗与安慰剂治疗的效果。患者在标准治疗的基础上每天接受1.8克ω-3脂肪酸(930毫克EPA和660毫克DHA)或安慰剂(玉米油)的治疗。2020年11月在美国心脏协会科学会议上公布的结果显示，复合主要终点(非致命性心肌梗死、计划外血管重建、中风、因心力衰竭住院或全因死亡)的心血管事件在治疗组之间没有显著差异，两年后这一终点的各个组成部分也没有显著差异。

在2018年由Cochrane基金会提交并单独发表在JAMA上的一项荟萃分析中，对其他omega-3研究进行了评估。与VITAL和ASCEND研究类似，这些omega-3荟萃分析中的大多数研究都是omega-3混合物，包括DHA，而且大多数是与饮食补充相关的相对较低剂量的omega-3研究和/或他们研究的是相对低风险的患者群体。唯一的例外是在日本进行的JELIS研究，该研究对高纯度的EPA有积极的结果益处，但在应用于更广泛的人群方面有很大的限制。这种omega-3混合物研究的负面结果可能会对包括Vascepa在内的omega-3的总体使用造成误导性印象，尽管Reduce-IT呈阳性结果，Vascepa中的EPA活性成分高度纯净和稳定，而且Vascepa及其更高剂量的方案中含有高纯度和稳定的EPA活性成分。

我们还知道，其他制药公司正在开发的产品，如果成功开发、批准和销售，将与Vascepa竞争。目前还不完全清楚新冠肺炎会对这些节目中的每一个产生什么样的影响。

我们相信Micelle BioPharma Inc.，或Micelle，也在开发基于omega-3脂肪酸的治疗高甘油三酯血症的潜在疗法。据我们所知，Micelle在从Sancilio&Company或Sancilio收购SC401后，正在根据FDCA第505(B)(2)条为其产品寻求监管途径，并于2015年7月提交了一份调查性新药申请(IND)。Micelle(Sancilio)完成了两项药代动力学研究和第二阶段生物利用度研究(FASTR I和II)，

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将SC401与洛瓦扎。我们预计该公司或潜在合作伙伴将启动一项关键的临床3期研究，作为开发的下一步。

Matinas BioPharma，Inc.或Matinas正在开发一种基于omega-3的疗法MAT9001，用于治疗严重的高甘油三酯血症和混合性血脂异常。2014年第四季度，Matinas向FDA提交了IND，以进行一项治疗严重高甘油三酯血症的人体研究。2015年6月，该公司宣布了在与FDA批准的Vascepa标签不一致的情况下，在与FDA批准的Vascepa标签不一致的情况下对MAT9001和Vascepa进行的头对头比较短期药代动力学和药效学研究的TOPLINE结果，并提供了基于生物标记物修改的结果，但没有结果数据。2017年9月，Matinas宣布将寻找合作伙伴公司开发MAT9001并将其商业化。2019年3月，Matinas宣布，公开发行普通股的净收益将用于MAT9001的开发活动。2020年3月，Matinas宣布，它完成了一项比较临床桥接生物利用度研究和一项为期90天的比较毒理学研究的生活部分的临床剂量。这两项研究都是为了支持计划中的505(B)(2)注册途径。今年3月，马蒂纳斯还启动了另一项针对甘油三酯升高(150-499 mg/dL)患者的Vascepa的2期面对面药代动力学和药效学研究(Enhance-IT)，而该研究因新冠肺炎大流行在2020年第一季度暂停，6月恢复登记，并于2020年8月完成。2021年第一季度，Matinas宣布了Enhance-IT研究的TOPLINE结果，指出LYPDISO或MAT9001在药效学中甘油三酯从基线到治疗结束的百分比变化(PD)的主要终点上不符合Vascepa的统计意义, 人口。Matinas已经宣布，尽管Enhance-IT没有达到其主要终点，但它打算继续寻找方法来推进其MAT9001的临床开发。

第三阶段的计划要求包括一项为期12周的单一研究，以支持SHTG或Amplify的疗效，该研究预计将于2021年6月开始。2018年6月，NeuroBo制药公司(当时名为Gphaire治疗公司)宣布，其候选药物GemCabene在严重高甘油三酯血症患者中的2b期试验(Indigo-1)的Topline结果呈阳性。GemCabene是一种口服、每日一次的药片，适用于许多高胆固醇血症人群和严重的高甘油三酯血症人群。2018年8月，FDA要求格菲尔在开始任何进一步的临床试验之前进行额外的长期毒性研究，从而有效地将吉卡宾置于临床搁置状态。2020年3月，NeuroBo宣布完成了所要求的研究，2020年5月，该公司宣布收到FDA的书面通知，称GemCabene的临床开发计划仍处于部分临床搁置状态。2019年6月，格菲尔宣布了家族性部分脂营养不良(FPL)/NASH的2期试验的顶级临床结果，在该试验中，GemCabene安全地达到了子组患者的主要终点。ASCVD患者中纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)和非家族性高胆固醇血症的3期研究正在计划中。

AfImmune有限公司有一种口服小分子候选药物epeleuton(DS-102)，用于治疗肝脏、肺和代谢系统的多种疾病，包括高甘油三酯血症和降低心血管风险。目前，针对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二阶段临床试验正在进行中，并计划在美国进行高甘油三酯血症和2型糖尿病(TRAGE)的临床试验。2019年11月，AfImmune Ltd.宣布了一项针对NAFLD患者的epeleuton第二阶段探索性研究的积极结果，在该研究中，该分子降低了甘油三酯，改善了血糖控制，并降低了炎症标志物。2020年8月，AfImmune报道了非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者对epleuton的Ph2a研究结果。尽管epeleuton未能达到主要终点以显示对肝酶升高的影响，但它显示出甘油三酯、糖化血红蛋白显著降低，并具有降低心血管风险的潜力。2020年9月，AfImmune宣布开始在代谢综合征患者中使用Epeleuton进行甘油三酯和血糖控制，或称Triage，这是对患有高甘油三酯和2型糖尿病的患者进行的一项IIb期研究，目的是评估口服epeleuton胶囊与安慰剂治疗高甘油三酯血症和2型糖尿病的安全性和有效性。结果预计将在2021年第四季度公布。

根据FDA之前的沟通，包括与审查Vascepa锚定适应症相关的沟通，我们的理解是，FDA不准备批准任何基于生物标记物修改而没有心血管结果研究数据的心血管风险治疗方法，但根据情况降低LDL-胆固醇的治疗除外。特别是，我们的理解是，FDA不准备批准任何主要基于甘油三酯水平降低的数据来批准任何治疗。在我们看来，FDA的这一立场没有根据Reduce-IT研究而改变，特别是考虑到Reduce-IT研究中显示的积极益处与甘油三酯水平之间的显著独立性，以及从Reduce-IT研究中获得的好处，支持Vascepa的积极作用是Vascepa独有的，并且超出了降低甘油三酯的范围。如果FDA改变这一立场，可能会对阿玛林产生负面影响，因为这会使其他产品更容易达到心血管风险降低的适应症，而不需要事先进行漫长而昂贵的心血管结果研究。

Vascepa还面临着来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。在美国，这类产品被FDA归类为食品，而不是处方药或非处方药。在这方面，美国以外的大多数监管制度都是类似的。这类产品的一些推广者拥有比我们更多的资源，并且在促销声明或促销方面不受与处方药相同的标准的限制。

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制造质量、一致性和后续产品稳定性。我们已经成功地对试图利用Reduce-IT结果来推广其产品的补充剂制造商采取了成功的法律行动。然而，无论临床研究结果和其他科学数据如何，我们不能确定医生和药剂师会认为Vascepa的FDA批准的、仅限处方的状态、仅EPA的纯度和稳定性，或者FDA的严格监管，都是相对于omega-3膳食补充剂的显著优势。

2021年1月28日，EMA的CHMP通过了一项积极的意见，建议批准以下产品的上市授权 二十碳辛乙酯，品牌名为VAZKEPA，用于降低心血管风险。欧盟委员会预计将于2021年4月批准上市和销售。我们在欧洲寻求的心血管风险降低适应症是基于Reduce-IT的结果研究结果，而不是我们在美国获得批准的治疗严重高甘油三酯血症的原始适应症。在VAZKEPA预期获得欧盟委员会批准之后，欧洲目前还没有其他药物被批准用于降低高危患者的心血管风险。此外，加拿大和中东目前没有其他直接竞争对手。然而，与美国一样，我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药公司、专业和仿制药公司、营销公司和专业的心血管治疗公司。

最近的心血管结果试验和荟萃分析显示，含有DHA的低剂量和高剂量omega-3脂肪酸混合物在接受包括他汀类药物在内的现代药物治疗的患者中并未显示出实质性的益处。由于低剂量omega-3 CV结果试验失败，欧洲监管当局得出结论，omega-3脂肪酸药物(特别是Lovaza^®/Omacor^®)每天1克的剂量对预防心脏病发作患者的进一步事件没有效果。每天研究4克的omega-3混合物的强度试验也未能证明对心血管有益。

此外，VAZKEPA还面临来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。在欧洲，这类产品被归类为食品，而不是处方药或非处方药。

随着仿制药公司的竞争对手寻求在美国和其他地方与Vascepa的复制品竞争，我们可能会面临更多的专利挑战和更多的专利诉讼。

FDCA由1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法案修订，或Hatch-Waxman修正案，允许FDA批准Vascepa等品牌药物的仿制药的ANDA。我们将仿制药申请过程称为“ANDA过程”。ANDA程序允许竞争对手的公司获得与批准的品牌药物具有相同活性成分、剂型、强度、给药途径和标签的药物产品的上市批准，但不必进行和提交临床研究以确定拟议仿制药的安全性和有效性。代替这样的临床研究，ANDA申请者需要提交证明其产品与品牌产品生物等效的数据，这通常是基于药代动力学研究。

作为FDA批准对先前FDA批准的产品进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA(作为Hatch-Waxman修正案的一部分制定)第505(B)(2)条提交新药申请或NDA。这项法定条文容许在至少部分批准所需的资料来自并非由申请人或为申请人进行的研究，而申请人并未取得资料拥有者的参考权的情况下，提交豁免授权书。Hatch-Waxman修正案允许申请人依赖FDA对基于其他人进行的临床前或临床研究而获得FDA批准的药物的安全性和有效性的调查结果。除了依赖FDA先前对参考药物产品安全性和有效性的调查结果外，FDA还可能要求公司进行额外的临床前或临床研究，以支持对参考产品的修改获得批准。

如果品牌产品的仿制版本或第505(B)(2)条的申请依赖于FDA事先对之前批准的产品的安全性和有效性(包括其替代强度)的发现，则申请人需要向FDA证明FDA出版物中为参考产品列出的任何专利，该专利称为“具有治疗等效性评估的批准药物产品”，也称为“橙皮书”。具体而言，申请人必须在申请书中证明：

Hatch-Waxman修正案要求，如果申请人寻求在要求Vascepa并列在橙皮书中的专利到期之前销售其产品，则完全或部分依赖于FDA事先批准Vascepa的药物产品的申请人必须将其申请通知我们，即“第四段”通知。一份善意的第四段通知可能不会

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根据Hatch-Waxman修正案给予，直到仿制药公司收到FDA的确认信，声明其ANDA足够完整，可以进行实质性审查。

第四款通知需要包含详细的事实和法律声明，解释申请人认为建议的产品没有侵犯我们的专利、相关专利无效或两者兼而有之的依据。在收到有效通知后，品牌产品制造商可以选择在收到每个通知之日起45天内向联邦地区法院提起专利侵权诉讼，起诉任何寻求批准其产品的仿制药公司。如果这样的诉讼在45天内开始，哈奇-瓦克斯曼修正案规定FDA有能力在30个月内对提议的仿制药给予最终批准，这一期限从收到第四款通知之日开始。一般而言，在根据产品的法规排他性状态为品牌产品提交通用申请的一段时间内，如果在提交完整的ANDA申请(不包括对申请的修订或补充)的日期之前，橙皮书中没有列出任何专利，则FDA可以批准ANDA申请，而不考虑暂缓。对于有权获得五年独家地位的产品，Hatch-Waxman修正案规定，如果品牌产品包含对橙皮书中列出的专利无效或未侵权的证明，则ANDA申请可在FDA批准品牌产品四年后提交。在这种情况下，30个月的逗留期限从五年专营期结束时开始。如果任何一方在诉讼中不配合，法定暂缓可以缩短或延长，如果法院在30个月内判决，法定暂缓可以终止。如果诉讼在30个月期限届满前得到有利于ANDA申请人的解决, 延期将立即取消，FDA对申请的审查可能会完成。这类诉讼通常既耗时又昂贵，如果这些专利得不到支持，或者如果仿制药竞争者被发现没有侵犯这些专利，可能会导致仿制药竞争。

除了上述ANDA专利诉讼外，我们还可能面临与“橙色书”中与Reduce-IT研究相关的专利相关的专利诉讼。根据“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman Amendment)，含有先前已获批准的活性部分的药物产品通常被授予三年的专营期，例如，当申请包含赞助商进行的对批准申请至关重要的新临床研究(生物利用度研究除外)的报告时。因此，我们获得了三年的独家经营权，这与我们的sNDA对Reduce-IT研究结果的批准有关。除非另有协议，否则这种为期三年的排他性保护禁止FDA批准ANDA、FDA认为与Vascepa具有相同批准条件(例如，相同的适应症和/或其他使用条件)的候选产品或提交给FDA的以Vascepa为参考产品的505(B)(2)NDA的上市申请，直到2022年12月13日，即FDA批准Reduce-IT sNDA之日起三年。虽然这三年的专有权通常会阻止在此期间基于我们的Reduce-IT指示进行此类批准，但这并不排除基于我们的海洋指示的ANDA的试探性或最终批准。FDA可以在三年的专营期内接受并开始审查这类与减少IT有关的申请。这种为期三年的独家授权并不能阻止一家公司在此期间质疑Reduce-IT专利的有效性。这种为期三年的排他性形式也可能不会阻止FDA批准只依赖自己的数据来支持变化或创新的NDA。监管排他性是对Vascepa相关专利所提供的排他性的补充。

我们还可能通过一种被称为各方间审查的程序，面临对我们专利有效性的挑战。各方间审查是通过美国专利商标局专利审判和上诉委员会进行的审判程序。这样的诉讼可以在法定的一年窗口内由送达与ANDA申请有关的侵权投诉触发，或者在任何时候由没有收到投诉的实体提起。这类程序可以审查专利中一项或多项权利要求的可专利性，其依据是具体的实质性理由，例如声称权利要求在某些现有技术的基础上是显而易见的。

我们打算大力执行与Vascepa相关的知识产权，但我们无法预测悬而未决的诉讼、任何上诉或任何随后提起的诉讼或各方之间的审查的结果。

一般情况下，如果ANDA申请者符合其ANDA规定的令FDA满意的Vascepa仿制药的批准要求，FDA可以在Hatch-Waxman 30个月的逗留期和Hatch-Waxman 36个月的监管排他期内给予ANDA临时批准。如果ANDA申请人的申请在适用于品牌、参考上市药品的任何排他性期限到期之前是可批准的，则向ANDA申请人发出暂定批准。暂定批准不允许申请人销售仿制药产品，并推迟最终的ANDA批准，直到适用的排他性保护到期。

一旦Vascepa的仿制药上市，无论是基于带有海洋适应症标签的仿制药还是基于Reduce-IT适应症标签的仿制药，它通常被用来为该药物的任何预期用途开处方。如果仿制药ANDA获得最终批准，ANDA申请者能够大量供应该产品，仿制药公司就可以在市场上推出仿制药Vascepa，就像Hikma在2020年11月所做的那样，尽管规模有限。尽管推出Vascepa的仿制版本也会受到任何诉讼和解条款和专利的约束

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侵权索偿(包括任何新的索偿，以及可能会受到上诉的索偿)，提起这类诉讼的费用可能高得令人望而却步，或可能对我们的资源造成重大限制。

任何程度的仿制药进入都会限制我们在美国的销售，这将对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。此外，即使竞争对手推出仿制药的努力最终未获成功，有关此类开发正在进行的看法和/或与此类进展相关的消息也可能对Vascepa的声誉或我们公司的感知价值和我们的股票价格产生重大影响。例如，在我们宣布内华达州法院有利于被告的裁决和联邦巡回法院维持内华达州法院裁决的裁决后，我们的股价大幅下跌。

Vascepa是一种仅限处方的omega-3脂肪酸产品。Omega-3脂肪酸也被其他公司作为非处方膳食补充剂销售。因此，Vascepa受到非处方药竞争和消费者替代的影响。

我们唯一的产品，Vascepa，是一种处方形式的EPA，一种乙酯形式的omega-3脂肪酸。甘油三酯形式的omega-3脂肪酸的混合物是天然存在于各种食物中的物质，包括富含脂肪的鱼类。Omega-3脂肪酸被其他人以多种化学形式作为非处方膳食补充剂销售。我们不能确定医生是否会认为Vascepa的药用级别、纯度以及已证实的有效性和安全性优于未经证实且监管松散的omega-3脂肪酸膳食补充剂。此外，FDA还没有完全执行我们认为某些omega-3脂肪酸产品制造商的非法声明，例如，我们认为根据适用的法律和法规，这些声明是适当的，例如，某些经过化学改变的产品是膳食补充剂，某些此类产品可以降低甘油三酯水平或降低心血管风险。

此外，十多年来，在受到某些限制的情况下，FDA明确允许销售含有omega-3脂肪酸EPA和/或DHA的补充剂的膳食补充剂制造商直接向消费者提出以下合格的健康声明：支持性但非决定性的研究表明，食用EPA和DHA omega-3脂肪酸可能会降低冠心病的风险。然而，基于FDA的执法活动，这些公司不被允许提出建议或暗示治疗心血管疾病的声明。

这些因素使得膳食补充剂在一定程度上可以与万事达竞争。虽然我们已采取措施解决这些竞争性问题，并计划继续大力这样做，但我们的努力可能不会成功。

例如，2018年10月29日，Amarin在美国联邦法院提起了两起诉讼，每起诉讼都针对不同的膳食补充剂公司，原因是它们非法利用Reduce-IT心血管结果研究的结果，虚假和欺骗性地声称其omega-3膳食补充剂产品在降低心血管风险方面有效。这些案件的被告是OMax Health，Inc.(OMax)和Coromega Company，Inc.(Coromega)。2019年4月，基于我们的案件实力和可用的法律补救措施，OMax和Coromega根据条款解决了这些诉讼，OMax和Coromega基本上同意了Amarin投诉中的所有要求。根据和解协议，Coromega和OMax同意公开纠正他们之前错误地建议Reduce-IT心血管结果试验支持omega-3膳食补充剂的安全性和有效性的声明。每家膳食补充剂公司还承认，根据联邦法律，作为一般事项，膳食补充剂可以合法地销售来补充饮食，但不能合法销售来治疗、缓解或预防心血管疾病等疾病。

同样，2017年8月30日，Amarin向美国国际贸易委员会(ITC)提起诉讼，起诉含有合成生产的乙酯或再酯化甘油三酯形式的omega-3产品的制造商、进口商和分销商，这些产品含有比DHA或用作膳食补充剂的任何其他单一成分更多的EPA。这起诉讼要求ITC对潜在的不公平竞争方法和涉及在美国进口和销售物品的不公平行为进行调查，这些行为损害或威胁到对国内行业的损害。2017年10月，ITC决定不启动我们要求的调查。我们向美国联邦巡回上诉，但法院维持ITC的裁决。2019年7月30日，我们向美国最高法院提交请愿书，寻求对联邦巡回法院的裁决提出上诉，该请愿书于2019年12月9日被驳回，结束了这起诉讼。我们还与FDA就通过公民请愿程序和其他方式合成生产omega-3产品的主题进行了接触。

此外，如果Vascepa在保险和提供折扣后的净价显著高于其他公司作为膳食补充剂销售的商用omega-3脂肪酸的价格(由于保险公司没有承保或其他原因)，医生和药剂师可能会推荐这些商业替代品，而不是为Vascepa开处方或填写处方，或者患者可以自己选择服用商用的omega-3脂肪酸。此外，保险计划可能会越来越多地实施有利于补充剂使用而不是Vascepa的政策。虽然Vascepa的定价与许多竞争疗法相比，甚至在某些情况下低于许多竞争疗法，特别是在考虑到保险覆盖范围的情况下，但这样的定价可能不足以让医疗保健提供者或患者选择Vascepa，而不是选择可能被认为费用更低或更容易获得的替代疗法。如果医疗保健提供者或患者更喜欢膳食补充剂而不是开Vascepa，我们

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可能是骗人的s在我们如何为我们的产品定价的培训中，Vascepa的市场接受度可能会低于预期，这将有 对我们的收入和运营结果产生负面影响。

Vascepa的销售对我们的商业价值 美国以外的地区可能比我们预期的要小，包括产品报销的充分性，例如在欧洲，这可能会因国家而异，导致潜在的患者准入限制。

不能保证Vascepa在美国以外的商业成功的充分性。例如，即使我们获得在欧洲将VAZKEPA商业化的批准，或者我们和Edding获得了Vascepa在中国大陆、香港、澳门和台湾或中国大陆的上市批准，适用的监管机构可能会对产品的使用、分销或营销条件施加限制，在某些情况下可能会对产品的上市后监测、批准后研究或临床试验施加持续要求。

此外，在美国以外的市场上，药品的最终定价和报销水平也存在一定程度的不可预测性。在一些国家，包括欧洲的主要市场，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到产品的监管营销批准后，与个别政府机构进行定价谈判可能需要6至12个月或更长时间。获得报销所需的时间往往因国家而异，目前无法可靠地预测。在某些欧洲国家，确保产品报销是推出的必要条件。在所有国家，确保足够的补偿是任何治疗方法在商业上取得成功的必要条件。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项药物经济学研究，将Vascepa与其他现有疗法的成本效益进行比较。这样的药物经济学研究可能代价高昂，结果也不确定。如果我们的产品不能得到报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。如果Vascepa的定价和报销水平低于我们的预期，那么Vascepa的可负担性和市场准入可能会受到不利影响，因此这些地区的市场潜力将受到影响。

由于负面的商业动态，我们或我们的合作伙伴甚至可能选择不在市场上营销Vascepa，即使在获得监管部门批准之后也是如此。此外，就我们在美国以外地区可能获得批准的任何适应症而言，该批准适应症所包括的实际病人数目可能较我们预期的为少。此外，我们可能会通过比美国或我们没有法规或知识产权排他性的司法管辖区更宽松的监管途径，在不同的司法管辖区面临与Vascepa类似或被认为等同于Vascepa的产品的竞争。如果这些市场动态中的任何一个存在，我们产品在这些地区的商业潜力将受到影响。

我们的产品和营销工作受到广泛的审批后政府监管。

一旦候选产品获得FDA的上市批准，就需要满足许多批准后的要求。除其他事项外，获批准的保密协议的持有人须履行FDA和其他监管机构强制执行的定期和其他监测和报告义务，包括监测和报告不良事件和产品未能达到获批准申请中的规格的情况的义务。申请持有人还必须向监管机构提交广告和其他宣传材料，并报告正在进行的临床试验。

关于销售和营销活动，除美国和其他国家/地区的其他适用的联邦和地方法律外，广告和促销材料还必须符合FDA的规定。我们第一修正案诉讼和和解的结果可能会导致政府仔细审查我们的促销努力，或者以其他方式更密切地监控我们的业务。行业赞助的科学和教育活动也必须符合FDA和其他要求。在美国，向医生分发产品样品必须符合美国处方药营销法的要求。生产设施仍然受到FDA的检查，必须继续遵守FDA的药品现行良好制造规范要求，即cGMP。申请持有人必须获得FDA的批准才能更改产品和制造，这取决于更改的性质。

我们还必须遵守2010年3月颁布的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)下的联邦透明度要求，该法案经《医疗保健和教育和解法案》(Health Care And Education Conciliation Act)修订，或统称为《ACA》，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生和教学医院以及医生所有权和投资利益支付和其他价值转移有关的信息。我们还可能通过我们的客户和合作伙伴直接或间接地受到各种欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国反回扣法规、美国虚假索赔法案和类似的州法律，这些法律除其他外，还会影响我们提议的销售、营销和科学/教育资助计划。我们参加了美国医疗补助药品退税计划、美国退伍军人事务部(VA)的联邦供应时间表(FSS)以及其他政府药品计划，因此，我们必须遵守有关报告和付款义务的复杂法律法规。我们还必须遵守要求，收集和报告与我们的产品相关的不良事件和产品投诉

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产品。我们的活动还受美国联邦和州消费者保护和不正当竞争法的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担重大责任。在其他国家，许多这样的领域也存在类似的要求。

根据情况不同，不符合审批后要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品审批，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。我们还可能对我们的合作伙伴(如我们的前共同推广合作伙伴KOWA PharmPharmticals America，Inc.)的不遵守规定负责。例如，在2020年6月，我们收到了美国司法部(DoJ)的民事调查要求(CID)，通知我们司法部正在调查从1月1日起我们的促销演讲者计划和共同支付豁免计划的各个方面，2015年至今，我们与我们之前的联合营销合作伙伴KOWA PharmPharmticals America，Inc.在销售和营销Vascepa方面违反了美国反回扣法规和美国虚假索赔法案。CID要求我们出示文件并回答与指定时间段相关的书面问题或质询。我们正在与司法部合作。我们无法预测调查将于何时解决，调查结果或其对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了“反回扣法规和虚假申报法”，我们可能会面临重大的民事和刑事罚款和处罚。此外，即使我们遵守FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤回产品批准。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物批准的标签和营销, 包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。不利的监管行动，无论是批准前还是批准后，都可能导致产品责任索赔，并增加我们的产品责任敞口。我们还必须在适用的第三方支付和保险计划下获得承保和报销资格方面与其他产品竞争。此外，上述所有因素也可能适用于在美国以外地区获得的对Vascepa的任何监管批准。鉴于我们在美国以外的市场营销和产品商业化方面缺乏经验，在某些地区，我们可能需要依赖第三方(例如我们在加拿大、中国和中东的合作伙伴)来帮助我们处理任何此类问题。

美国和外国司法管辖区的医疗保健系统的立法或监管改革可能会影响我们有利可图地销售Vascepa的能力。

我们是否有能力单独或与合作伙伴成功地将我们未来的产品商业化，这在一定程度上将取决于政府和卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人为产品提供保险和报销的程度。美国和外国政府、保险公司、管理型医疗机构和其他医疗服务付款人为控制或降低医疗成本所做的持续努力，可能会对我们为我们的产品设定公平价格的能力，以及我们创造收入、实现和保持盈利的能力产生不利影响。

具体地说，在美国和一些外国司法管辖区，已经对医疗保健系统进行了多项立法和监管改革，并提出了一些改革建议，这些改革可能会影响我们销售产品的有利可图的能力。例如，2011年8月2日，2011年预算控制法案(Budget Control Act)等法案成立了赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)，向国会建议削减开支的提案。联合专责委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法的自动削减。与随后的立法相一致，这导致到2030年，除非国会采取额外行动，否则向提供者支付的医疗保险总金额将平均每财年减少2%。这些削减减少了与我们产品相关的报销支付，这可能会对我们的收入产生潜在的负面影响。然而，由于新冠肺炎大流行，这些医疗保险自动减支措施已暂停至2021年3月31日。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。此外，例如，ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。在其他成本控制措施中，ACA规定：

在美国，关于特殊药品定价的立法和执法兴趣越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统宣布了几项与处方药有关的行政命令

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寻求实施政府的几项建议的定价。作为回应，FDA于2020年9月24日发布了最终规定，并于11月30日生效。2020年，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，CMS发布了实施最惠国待遇的临时最终规则。联邦医疗保险B部分报销的模式某些药品和生物制品的税率将根据经济合作与发展组织(OECD)成员国的药品制造商获得的最低价格计算，这些国家的总收入类似人均国内生产总值。最惠国范本条例要求经确认的B部分提供者参与，并将从七年开始在美国所有州和地区适用2021年1月1日及截止日期为2027年12月31日。I临时最终规则尚未定稿，有待修订和挑战。在11月2020年20日，HHS敲定了一项规定，取消了药品制造商对降价的安全港保护，计划赞助商根据D部分，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。规则是这样的还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。尽管许多这些措施和其他提议的措施可能需要通过额外的随着立法生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，国会已经表示，将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。例如，加利福尼亚州制定了立法，要求超过规定的年度药品价格涨幅限制通知，以及其他立法，试图限制在某些情况下使用联付卡。

此外，我们从联邦医疗保险和私人付款人那里寻求保险和补偿的过程既耗时又昂贵。我们的产品可能不被认为具有成本效益，政府和第三方私人健康保险覆盖范围和报销可能无法为患者提供我们未来的任何产品，或者不足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。我们的运营结果可能会受到ACA以及未来可能颁布或通过的其他医疗改革的不利影响。此外，美国对管理型医疗的日益重视将继续给药品定价带来压力。例如，正在考虑在政府和私人付款人计划中扩大膳食补充剂的使用，以补充或取代药物。此外，成本控制举措可能会降低我们或任何潜在合作伙伴为我们未来的任何产品可能获得的价格，并可能对我们的盈利能力产生不利影响。

这些和类似的监管动态，包括最近Vascepa的仿制版本进入市场，以及近期可能推出更多的仿制版本，可以 这将影响我们以商业合理的条款将Vascepa商业化的能力，并限制Vascepa的商业价值。

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参与了医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划和退伍军人管理局的FSS定价计划。根据医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由州医疗补助计划支付并分发给医疗补助受益人的门诊药物的退款，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下我们的药物的条件。这些退款基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理医疗补助药物退款计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关的回扣、折扣和其他价格优惠。如果我们不遵守这些价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

ACA对医疗补助药品退税计划做出了重大改变。CMS发布了一项最终规定，于2016年4月1日生效，以实施ACA下医疗补助药品退税计划的变化。最终法规的发布已经增加，并将继续增加我们的成本和合规的复杂性，已经并将继续耗费时间来实施，并可能对我们的运营结果产生实质性的不利影响，特别是如果CMS对我们在实施最终法规时所采取的方法提出质疑。

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联邦法律要求参与医疗补助药品回扣计划的任何公司也要参与公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下的制造商的药品。340B计划要求参与的制造商同意向法定规定的承保实体收取不超过340B的制造商承保门诊药品的“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得医疗服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B上限价格是根据根据医疗补助药品返点计划计算的承保门诊药品的平均制造商价格和医疗补助返点金额使用法定公式计算得出的，一般来说，受医疗补助价格报告和返点责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。根据ACA、其他法律或法规，未来对制造商平均价格和医疗补助退税金额的定义的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

管理340B项目的美国卫生资源和服务管理局(HRSA)发布了一项最终规定，涉及340B最高价格的计算，以及对明知和故意向覆盖实体收取过高费用的制造商施加民事罚款的最终规定，该规定于2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA将如何根据新规定行使其执法权力。我们还被要求每季度向HRSA报告我们的340B最高价格。民事罚款条例的实施以及任何其他最终条例和指导意见的发布可能会以我们无法预料的方式影响我们在340B计划下的义务。此外，可能会出台立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩大到更多的覆盖实体，或者将要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。

定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。就我们的医疗补助定价数据而言，如果我们意识到我们上一季度的报告是不正确的，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正后的数据。这种重述和重新计算增加了我们遵守管理医疗补助药品退款计划的法律法规的成本，并可能导致我们在过去几个季度的退款责任超额或未成年。价格重新计算也可能影响我们根据340B计划提供产品所需的最高价格，或者可能要求我们向340B承保实体退款。

如果我们被发现故意向CMS提交任何虚假的价格信息，或者如果我们没有及时提交所需的价格数据，可能会受到重大的民事罚款。这种行为也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，在这种情况下，根据医疗补助或联邦医疗保险B部分，我们覆盖的门诊药物可能无法获得联邦付款。如果我们被发现故意和故意向340B覆盖的实体收取超过法定最高价格的费用，也可以实施重大的民事罚款。我们不能向您保证，CMS或HRSA不会发现我们提交的材料不完整或不正确。

如上所述，为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦基金支付我们的产品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们参加了退伍军人管理局的FSS定价计划。作为该计划的一部分，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向四个联邦机构(退伍军人管理局、美国国防部或国防部、公共卫生服务和美国海岸警卫队)收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。FCP以非联邦制造商平均价格(Non-FAMP)为基础，我们按季度和年度计算并报告给退伍军人管理局。根据适用法律，明知提供与非FAMP备案相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到重罚。这些义务还包含广泛的披露和认证要求。

我们还参与了Tricare零售药房计划，根据该计划，我们对通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。我们被要求在Tricare协议上列出我们的承保产品，以便这些产品有资格纳入国防部处方。如果我们就我们的FSS合同或Tricare协议向政府收取过高费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，我们都需要将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费可能会导致根据“虚假索赔法”和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的回应，将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

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政府和其他第三方付款人报销程序的改变可能会限制我们营销和销售我们批准的药物的能力。这些变化可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国和国外，药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人(如政府和私人保险计划)向消费者提供的补偿。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格。一些第三方付款人福利方案限制报销，向患者收取自付费用，或者不提供特定药物或药物类别的保险。

此外，某些医疗服务提供者正在转向管理式医疗系统，在这种系统中，这些提供者签约以每人固定成本提供包括处方药在内的全面医疗服务。我们无法预测第三方医疗付款人使用的报销政策。

我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及其他立法和行政提案，我们的产品销售将面临定价和报销压力。此外，我们的产品在承保范围方面可能会受到限制。如果我们未能成功获得并维持我们已批准药物的报销范围，或在这方面出现重大延误，我们可能难以获得市场对我们已批准药物和我们获得批准的研究药物候选药物的接受，我们的业务可能会受到损害。国会已经通过了医疗改革，并可能制定进一步的改革，这可能会对整个制药业产生不利影响，因此可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

ACA的某些条款受到了司法挑战，以及废除或取代它们或改变其解释或实施的努力。自2017年1月以来，特朗普政府签署了行政命令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或者以其他方式规避ACA规定的一些医疗保险要求。一项行政命令指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二项行政命令终止了ACA下的费用分摊补贴。19个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但2018年7月18日，美国加州北区地区法院在没有偏见的情况下驳回了此案。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，由于国会拨款条款禁止HHS在风险走廊付款中支付的金额超过其收取的金额，根据风险走廊公式，HHS无需支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款。2018年11月6日，联邦巡回法院拒绝全盘重审此案。这一决定被上诉至美国最高法院，该法院于2020年4月27日推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊款项。目前还不清楚这一结果会对我们的业务产生什么影响, 但我们会继续关注事态的发展。此外，税法包括一项条款，取消了自2019年1月1日起，对未能根据1986年“国税法”第5000A条(通常称为“个人强制令”)维持最低基本覆盖范围的个人的基于税收的分担责任支付。2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA，创建了一个新的联邦医疗保险D部分保险缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意在保险缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%(从2019年1月1日起增加50%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件。在特朗普政府执政期间，CMS发布了法规，给予各州更大的灵活性，从2020年开始。在确定非祖辈个人和小团体市场健康保险覆盖范围的基本健康福利基准方面，包括通过根据ACA建立的健康保险交易所销售的计划。2018年12月14日，美国得克萨斯州北区地区法院裁定：(I)由于作为税法的一部分，国会废除了相关税收处罚，因此，《个人强制令》违宪；(Ii)个人强制令不能与ACA的其他部分分开，因此整个ACA是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院确认了地区法院关于个人授权违宪的判决，但将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求对此案进行审查的移审令的请愿书，并于11月10日进行了口头辩论, 2020年。目前尚不清楚此案的最终裁决(目前正在美国最高法院待决)，以及废除、取代或废止ACA或其实施规定或部分规定的其他努力将如何影响我们的业务。我们将继续评估ACA及其可能的全部或部分废止、替换或失效对我们业务的影响。

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特朗普政府的2021财年预算提案包括135美元.0(C)提供10亿美元的补贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本以及增加患者获得低成本仿制药和生物相似药的立法提案。2020年3月10日，特朗普政府向国会提交了药品定价的“原则”，呼吁立法，其中包括限制联邦医疗保险D部分受益人的自付药房费用，提供限制联邦医疗保险D部分受益人每月自付费用的选项，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府此前还发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的“蓝图”，其中包含了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。卫生和公众服务部已开始就其中一些措施征询意见，同时亦正根据其现有权力，立即实施其他措施。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。然而，目前尚不清楚拜登政府是否会在2021年1月20日之后挑战、推翻、撤销或以其他方式修改这些行政和行政行动。 此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品设定了价格上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了2019财年和2018财年特定承保门诊药物的报销公式，或SCOD。法院裁定，这项改变不是局长可酌情决定的“调整”，而是发还款额的根本改变。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化属于国务卿的权力范围。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重审请愿书。ENBANC(即，在全体法庭之前)，但于2020年10月16日被拒绝。目前尚不清楚这些发展将如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和新的支付方法，并增加覆盖和支付以及我们收到的任何批准产品的价格的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人第三方支付者支付的类似减少。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。制定和实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能获得监管部门的批准，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规(即涉及隐私和数据安全的法律法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(如“联邦贸易委员会法”第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全要求的约束。虽然我们不会直接受到HIPAA的约束(提供某些员工福利除外)，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理人故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

遵守美国和国际数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取个人信息的临床试验对象、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们被认定没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

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欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

Reduce-IT心血管结果试验部分是通过欧盟的临床站点进行的。因此，我们受到额外的隐私限制。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。GDPR对处理个人资料的法律基础施加了几项要求，这些要求可能包括与个人资料有关的个人的同意、提供给个人的信息以及个人数据的安全和保密。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定。如果不遵守GDPR的要求，以及欧盟成员国相关的国家数据保护法，可能会导致限制欧盟监管部门的批准，或对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守这些和/或新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。

FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药和演讲节目等促销活动提出的促销主张。如果我们或我们的合作伙伴被发现不当宣传Vascepa的用途、功效或安全性，或被发现违反了法律或适用的法规，我们可能会面临巨额罚款和其他责任。政府可能会设法阻止我们在当前的法院裁决和诉讼和解之外宣传真实和非误导性的信息，或者在我们自己或通过第三方进行的宣传活动中寻找违反其他法律或法规的行为。

FDA和其他监管机构严格监管有关处方药的促销声明。特别是，一般说来，美国政府的立场是，产品不能用于未经FDA批准的用途，这一点反映在产品的批准标签上。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。尽管我们根据Reduce-IT研究获得了FDA对Vascepa用于海洋适应症和降低心血管风险的营销批准，我们相信第一修正案的法院裁决和诉讼和解为我们的其他宣传努力提供了一定程度的保护，但医生仍然可以给他们的患者开Vascepa用于治疗FDA批准的Vascepa标签或我们的和解方案中未包括在适应症声明中的疾病。如果我们被发现在诉讼和解条款之外或违反了联邦或州政府可能确定为可接受的条件推广Vascepa，我们可能会受到政府的巨额罚款和其他相关责任，例如根据FDCA、虚假索赔法案或其他责任理论。政府还可能要求我们对我们以前的联合推广合作伙伴KOWA、我们在美国以外的商业化合作伙伴或我们为帮助我们实施业务计划而聘请的其他第三方的不遵守规定负责。

此外，根据适用的法律，存在激励措施，鼓励竞争对手、员工和医生举报违反药品促销活动规定的行为。这些激励措施可能会导致所谓的“举报人诉讼”，作为诉讼的一部分，这些人试图收取一部分据称向政府机构多开了账单的钱，原因是，例如，推广标签声明以外的药品。这些激励措施还可能导致诉讼，认为我们在市场上错误描述了竞争对手的产品，因此，我们可能会被起诉，要求我们对竞争对手进行所谓的损害赔偿。这类诉讼，无论有没有正当理由，通常都很耗时，辩护成本也很高。这类诉讼还可能导致相关的股东诉讼，这些诉讼的辩护成本也很高。

2020年6月，我们收到了美国司法部(DoJ)的民事调查要求(CID)，通知我们司法部正在调查从2015年1月1日至今，我们的促销演讲者计划和共同支付豁免计划的某些方面是否违反了美国反回扣法规和美国虚假索赔法案，涉及我们和我们之前的联合营销合作伙伴KOWA PharmPharmticals America，Inc.销售和营销Vascepa。CID要求我们出示文件我们正在与司法部合作。我们无法预测调查将于何时解决，调查结果或其对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了“反回扣法规和虚假申报法”，我们可能会面临重大的民事和刑事罚款和处罚。

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WE可能无法成功开发并获得监管部门的批准防风草属如果我们不能满足监管机构对质量、安全、功效和数据隐私等广泛的监管要求，我们将无法在其他司法管辖区销售未来的产品。

我们研发工作的成功在一定程度上取决于我们以及我们的合作伙伴或潜在合作伙伴的能力，以满足我们或我们的合作伙伴或潜在合作伙伴最终打算在获得批准后销售此类产品的司法管辖区的监管要求。药品的开发、制造和销售受到美国和其他地方政府当局的广泛监管。在美国，FDA通常要求对每种药物进行临床前测试和临床试验，以确定其安全性和有效性，并进行广泛的药物开发，以确保其质量，然后才能将其推向市场。其他司法管辖区的监管当局也有类似的要求。获得监管部门批准的过程既漫长又昂贵，而且这种批准的发放也是不确定的。临床试验的开始和完成速度以及从监管部门获得上市批准的时间可能会因许多因素而延迟，其中包括：

即使我们从寻求监管批准的努力中获得了积极的结果，从早期的临床前研究或临床试验中获得了积极的结果，我们在未来的努力中也可能不会取得同样的成功。我们或潜在合作伙伴进行的临床试验可能无法提供足够的安全性和有效性数据，无法为候选产品获得必要的监管批准。如果临床试验不能证明我们想要的适应症的安全性和有效性，可能会损害该候选产品以及其他候选产品的开发，我们的业务和运营结果将受到影响。例如，在2013年10月FDA召开的公众咨询委员会会议上，作为审查我们的锚数据和sNDA的一部分，关于观察到的名义上在统计上与基线相反的显著变化的讨论，而关于背景他汀类药物治疗，安慰剂组中的某些脂质参数，包括低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，提出了关于在锚试验中使用的轻液体石蜡油或矿物油，安慰剂可能不是生物惰性的，然后在Reduce-IT试验中使用的可能性的问题。最终，在2012年，FDA在审查了海洋和锚定试验并考虑了有关矿物油的其他数据后，在批准Vascepa之前没有发现矿物油生物活性的有力证据。最终得出的结论是，组间差异可能为Vascepa的治疗效果提供了最恰当的描述，而安慰剂组中导致组内变化的任何因素都可能随机分配到所有治疗组。因此，FDA于2012年7月批准Vascepa用于海洋标志, FDA没有质疑锚试验数据的真实性，关于2016年3月我们与FDA达成的允许我们宣传锚研究结果的协议，FDA没有寻求要求我们包括与早先关于矿物油安慰剂的问题相关的任何资格。例如，关于FDA在2019年对Reduce-IT数据和sNDA的审查，该机构确定，不能排除矿物油和他汀类药物之间的相互作用导致他汀类药物吸收减少的情况，就像在Reduce-IT的一些患者中的情况一样，该机构认为，间接证据表明，矿物油对他汀类药物的吸收存在潜在的抑制作用。然而，FDA的探索性分析表明，低密度脂蛋白胆固醇值对到达主要终点的时间的影响在数值上很小，不太可能改变治疗受益的总体结论。FDA随后根据这项评估和所有可用的数据，根据Reduce-IT结果批准了新的适应症声明和标签。这件事表明，未来可能会出现这样的担忧，可能会影响我们的产品开发、监管审查或公众对我们的产品和未来前景的看法，包括Reduce-IT结果。任何获得的批准都可能在范围上受到限制，可能需要额外的批准后研究

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或者可能需要添加标签语句，包括方框警告，专注于可能影响我们候选产品商业潜力的产品安全。这些或类似情况中的任何一种都可能对我们获得新适应症批准的能力产生不利影响，并影响我们产品的销售收入。即使在产品被监管机构批准用于商业化，监管或法律要求可能会随着时间的推移而改变，或者可能会发现有关产品的新的安全或功效信息，这可能会导致产品从市场上撤回或类似的使用限制。如果临床试验或产品或与产品制造商有关的以前未知的问题被发现，可能会导致监管问题，阻止未来拟议的产品批准和/或对该产品或制造商的限制，包括将适应症或产品从市场上撤回，这将对我们的潜在收入来源产生负面影响。

随着我们继续为Vascepa商业化建设我们的基础设施，我们可能会在管理我们的增长和成功扩大我们的业务方面遇到困难。

建立、维护和扩大商业基础设施的过程是困难、昂贵和耗时的。在2018年9月宣布Reduce-IT Results Topline之前，我们的美国直销团队由大约170名销售专业人员组成，其中包括销售代表及其经理。基于积极的Reduce-IT结果，2019年初，我们将美国直销队伍的规模增加到约440名销售专业人员，其中包括约400名销售代表。由于美国FDA于2019年12月批准了额外的适应症和标签扩展，以降低心血管风险，我们完成了我们在美国的直销队伍的进一步扩大，达到约900名销售专业人员，其中包括2020年初的约800名销售代表。由于新冠肺炎疫情和相关的社会距离，我们在2020年3月暂停了我们的销售代表和医疗保健专业人员之间的面对面互动。从2020年6月开始，我们在有限的基础上恢复了与医疗保健提供者的现场面对面互动。在夏末，我们几乎所有的现场人员都能够按照美国地方、州和政府卫生官员的指导方针恢复与客户面对面的互动。2020年第四季度，新冠肺炎的影响在美国大部分地区恶化，一些医生再次限制了与我们的野战人员进行面对面互动的机会。因此，我们故意放慢了招聘替补人员的速度，因为我们的空缺职位是由普通人员更替而产生的。我们见证了我们的销售代表越来越能够恢复与医疗保健专业人员的直接互动, 我们不断评估我们的需求，我们打算填补相当数量的这些职位，只要这样的替代是适合我们的业务需求。 截至2020年12月31日，我们的美国直销团队有800多名销售专业人员，其中包括700多名销售代表。这个销售团队将Vascepa推广给美国特定地区的有限的医生和其他保健专业人员，而且人数还不够大，不足以号召所有的医生。

除了在美国扩大销售队伍外，我们还将继续独立工作，并与我们的国际合作伙伴合作，根据Reduce-IT结果支持美国以外的监管努力。随着我们的业务随着我们产品销售额的预期增长而扩大，我们预计我们将需要管理与各种合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工。例如，在欧洲，我们在2021年开始时有大约50名专业人员参与审批和启动前规划以及其他商业准备活动，并计划到2021年底扩大到大约200名专业人员。获得报销所需的时间往往因国家而异，目前无法可靠地预测。虽然我们认为我们对VAZKEPA的成本效益有强烈的争论，但此类补偿谈判的成功可能会对我们招聘和留住人员的能力以及实现VAZKEPA在欧洲的商业机会产生重大影响。我们未来的财务业绩以及我们将华赛普商业化并有效竞争的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力，而这种努力可能会被新冠肺炎协议扰乱。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作，并雇用、培训、整合和留住更多的管理、行政和销售和营销人员，并且拥有有限的管理商业组织的经验。我们可能无法完成这些任务，如果我们不能完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们公司的成功发展。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们为商业市场和临床试验提供的产品取决于与第三方制造商和供应商的关系。

我们没有内部制造能力，我们的临床和商业产品供应依赖合同制造商。我们不能保证我们能够成功地制造出我们可能独立开发的任何产品，或者与我们的第三方制造商达成制造协议(如果有的话)。此外，如果我们的制造商停止与我们做生意，或出现延误、供应短缺或产能需求过大的情况，我们可能不能及时获得足够数量的产品，甚至根本无法获得足够数量的产品。如果我们不能继续以这样的方式运营我们的业务关系

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如果我们的产品对我们和我们的供应商有足够的利润，我们供应链中的某些成员可能会通过向竞争对手(如仿制药公司)供货，通过违反我们的协议或其他方式与我们竞争。

任何制造问题、影响生产设施的自然或人为灾难、政府行动或合同制造商的损失都可能扰乱我们的运营并导致销售损失。对供应商的任何依赖都可能涉及几个风险，包括可能无法获得关键材料，以及降低对生产成本、交货时间表、可靠性和质量的控制。供应商问题对未来合同制造造成的任何意想不到的中断都可能延误产品发货、增加我们销售商品的成本和/或导致销售损失。如果我们的供应商不能向我们供应足够数量的活性药物成分(药物物质)或胶囊散装产品(药物产品)，这将对我们继续商业化Vascepa的能力产生实质性的不利影响。

我们拥有为Vascepa采购原料药和采购支持我们供应链的其他服务的合同自由。我们已经与多家供应商签订了供应协议，这些供应商也依赖其他第三方供应商生产原料药和销售Vascepa所需的其他部件。我们在供应链中从多家供应商采购原料药和其他零部件的战略一直是扩大制造能力，保持竞争优势，并降低依赖任何一家供应商的风险。

扩大制造能力和确定此类能力的资格是复杂的，并受到众多法规和其他操作挑战的制约。我们供应商的资源各不相同，而且是有限的；与预计的扩展和资格相关的成本可能会很高。不能保证我们任何一家供应商的扩张计划都会成功。我们生产原料药的综合能力取决于原料药供应商的持续资质，还取决于现有供应商满足我们供应需求的能力，可能还取决于新供应商的资质。我们的每一家原料药供应商都概述了潜在的进一步扩大产能的计划。如果FDA没有批准额外的原料药供应商作为sNDA的一部分，我们的原料药供应将仅限于我们从之前批准的供应商那里购买的原料药。如果我们的第三方制造能力没有扩大和/或不符合适用的法规要求，我们可能无法供应足够数量的Vascepa来满足预期需求。我们不能保证我们能以可接受的条款与任何未来的制造商签订合同，也不能保证任何这样的替代供应商不会为了满足我们的要求而要求我们进行资本投资。或者，我们购买的供应量可能会超过对华塞帕的实际需求。

不能保证与我们签约封装原料药的现有供应商和未来供应商将继续有资格按照我们的规格生产产品，也不能保证现有供应商和任何未来供应商都具有满足Vascepa预期需求的制造能力。

我们可能购买过多或供应不足来满足实际需求，这可能会对我们的财务业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们与供应商的某些协议包括最低购买义务和有限的排他性条款。这些购买一般是根据滚动的12个月预测进行的，这些预测部分对我们具有约束力，其余部分可能会受到我们的调整，但受到一定的限制。我们的某些协议还包括合同最低采购承诺，而不考虑滚动的12个月预测。我们可能没有购买足够数量的防腐剂来满足实际需求，或者我们购买的供应量可能超过实际需求。在任何一种情况下，这类事件都可能对我们的财务业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们在从制造商到患者的分销渠道中对第三方的依赖使我们面临的风险限制了我们的盈利能力，并可能限制我们向大的细分市场供应Vascepa的能力。

我们主要将Vascepa销售给有限数量的主要批发商，以及选定的地区批发商和专业药房提供商，或我们的分销商或客户的集体销售，然后再将Vascepa转售给零售药店，然后再转售给患者和医疗保健提供商。鉴于他们控制着华塞帕的很大一部分市场，这些各方对我们行使了相当大的议价能力。这种讨价还价的能力导致我们在出售Vascepa时承受越来越高的折扣。此外，支付者有很大的自由度来改变个别产品的处方位置，或者实施其他阻碍患者接受医疗保健专业人员开出的治疗的障碍。这些付款人障碍包括要求患者在服用Vascepa之前尝试另一种药物，即所谓的Step Edits，以及要求医疗保健提供者在开出处方后事先获得授权，然后患者才能通过他们的医疗计划报销Vascepa处方的费用。此外，药房福利经理实施的计划阻碍了Vascepa的使用，例如越来越高的免赔额。提高免赔额的一个实际影响是，它们可能会导致患者在今年早些时候推迟开具无症状、慢性护理药物(如高甘油三酯血症)的处方，直到患者达到免赔额，然后Vascepa的费用更多地由他们的保险公司承担。总体而言，这些动态对我们销售Vascepa的盈利能力产生了负面影响，并可能随着时间的推移而增加，进一步影响我们的经营业绩。这些行业参与者之间的整合可能会增加来自这些市场动态的压力。

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医药产品的制造、包装和分销，例如防风草属受FDA和类似外国监管机构的监管。如果我们或我们的第三方制造商不能满足这些要求，我们的产品开发和商业化努力可能会受到严重损害。

Vascepa等药品的制造、包装和分销受FDA和类似的外国监管机构的监管，必须按照FDA的cGMP和外国监管机构的类似要求进行。在这些cGMP以及国际人用药品注册技术要求协调理事会(ICH)的法规和指南下运营的制造商数量有限，它们都有能力生产并愿意生产Vascepa。如果我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规、要求或指导方针，可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的产品上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或自愿召回产品、运营限制以及刑事起诉和处罚，任何这些都可能对我们的业务产生重大不利影响。如果我们不能通过现有和潜在的原料药供应商生产符合要求规格的Vascepa，我们可能会推迟成功供应产品以满足预期需求，我们预期的未来收入和财务业绩可能会受到重大不利影响。

制造过程或程序的改变，包括产品生产地点的改变或第三方制造商的改变，可能需要FDA根据FDA的cGMP事先审查和预先批准制造过程和程序。任何新的设施都可能受到FDA批准前的检查，并再次要求我们证明产品与FDA的可比性。非物质文化遗产指南中也有类似的国外要求。此外，新冠肺炎限制了供应商被检查的能力。这种审查可能既昂贵又耗时，可能会推迟或阻止产品的发布。

此外，FDA和外国监管机构要求我们能够在重复的基础上以商业数量和特定质量持续生产原料药和成品，包括证明产品的稳定性，并记录我们做到这一点的能力。此要求称为流程验证。这包括稳定性测试、杂质测量以及通过验证测试方法测试其他产品规格。如果FDA认为工艺验证或要求的测试结果不令人满意，Vascepa的商业供应可能会延迟，或者我们可能无法供应足够数量的Vascepa来满足预期需求。

FDA和类似的外国监管机构也可以在任何时候对产品的制造、包装或测试实施新的要求，或改变对现有要求的解释和执行。如果我们或我们批准的供应商不能遵守规定，我们可能会受到监管、民事诉讼或处罚，或者我们可能会被禁止制造或销售卫塞帕，所有这些都可能对我们的业务产生重大和不利的影响。

我们在美国境外的Vascepa商业化在很大程度上取决于第三方和其他我们无法控制的情况。

我们通过在中国、中东、北非和加拿大等地区的几项合同安排，将我们的Vascepa商业化活动扩展到美国以外的地区。我们将继续评估通过类似的安排在美国以外发展Vascepa商业化的其他机会。

2015年2月，我们与Eddingpharm(Asia)澳门离岸商业有限公司(Edding)签订了一份开发、商业化和供应协议，或DCS协议，与华士达在中国领土上的开发和商业化有关。根据DCS协议，Edding负责在中国领土的开发和商业化活动以及相关费用。此外，Edding还必须在中国地区进行临床试验，以确保某些地区的监管批准。例如，2017年12月，Edding启动了一项关键的临床试验，旨在证明Vascepa降低甘油三酯水平，并在其他方面对患有严重高甘油三酯血症(TG>500 mg/dL)的中国患者有好处，正如我们之前在Marine研究中研究的更多样化的人群中使用VASEPA所证明的那样。2020年11月，我们宣布了Vascepa的3期临床试验的具有统计学意义的阳性背线试验结果。2021年2月9日，我们宣布中国内地和香港地区批准Vascepa的监管审查程序已经启动。中国国家医疗产品管理局(NMPA)根据3期临床试验结果和我们之前对Vascepa的研究结果，接受了Edding提交的Vascepa新药申请进行审查。我们预计在2021年底左右收到中国大陆NMPA的决定。香港卫生署正在根据美国和加拿大目前的批准情况对Vascepa进行评估。香港的审查过程预计将在2021年底结束。即使这样的结果与海洋研究相似, 在这个市场上可能需要更多的临床开发努力，以证明Vascepa在减少中国持续心血管风险患者的主要心血管不良事件方面的有效性。中国领土上的任何发展和监管努力都可能受到冠状病毒传播以及监管机构和行业专业人士为应对冠状病毒爆发而意外转移资源的负面影响。中国领土上的任何开发和监管努力都可能受到中美政治紧张局势加剧的负面影响，包括与新冠肺炎有关的紧张局势

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和其他两国在贸易做法、关税和尊重知识产权方面表达的问题。如果编辑如果我们无法在中国区域内有效地开发和商业化Vascepa，我们可能无法从在中国区域内销售Vascepa所产生的DCS协议中获得收入。

2016年3月，我们与Biologix FZCO或Biologix达成协议，在几个中东和北非国家注册和商业化Vascepa。根据分销协议的条款，我们向Biologix授予了在中东和北非地区进口、分销、推广、营销和销售Vascepa商标的非独家许可。Biologix于2018年3月在黎巴嫩获得Vascepa批准，2018年7月在阿联酋获得批准，2020年1月在卡塔尔获得批准，2020年12月在巴林获得批准。Vascepa分别于2018年6月和2019年2月在黎巴嫩和阿联酋发射。Vascepa正在中东和北非地区的更多国家注册。中东和北非的商业化面临着与中国领土类似的风险，并受到新冠肺炎和沙特阿拉伯当地经济不稳定的负面影响。

2017年9月，我们与HLS治疗公司(HLS)达成协议，在加拿大注册、商业化和分销Vascepa。根据协议，HLS负责监管和商业化活动以及相关成本。我们负责为当地的申请提供帮助，根据协商的供应条款提供成品，维护知识产权，并继续开发和资助与Reduce-IT相关的活动。2019年12月，Vascepa被批准在加拿大使用，以降低他汀类药物治疗的甘油三酯升高患者的心血管事件风险，这些患者由于既有心血管疾病或糖尿病以及至少一个其他心血管风险因素而处于心血管事件的高危状态。2020年1月，HLS获得了延长的监管排他性指定。2020年2月，和记黄埔在加拿大推出了万事达，在新冠肺炎大流行影响之前，最初的吸收率很高。2020年7月，专利药品价格审查委员会确认Vascepa的价格符合当前的指导方针，CADTH建议在加拿大二级预防人群中补偿Vascepa。然而，如果HLS不能通过有效的定价(最初和以后)、报销或其他方式在加拿大有效地将Vascepa商业化，我们可能无法从Vascepa在加拿大的销售中产生收入。

如果获得监管部门的批准，我们在欧洲自行推出VAZKEPA的努力对于一家尚未在欧洲推出产品的公司来说是一项复杂的任务，而且我们在欧洲成功开发VAZKEPA可能会面临巨大的执行风险。虽然我们的各种供应商已经接受了检查，而且如果欧洲监管机构批准了VAZKEPA，我们预计供应情况不会限制我们在欧洲的推出，但新冠肺炎限制了供应商接受检查的能力，而且并不是我们所有的供应商都满足了欧洲监管机构的所有要求。

我们与美国以外的合作伙伴合作在美国以外的司法管辖区开发和营销我们的产品的经验有限。为了让我们的合作伙伴在美国以外的任何国家营销和销售Vascepa以获得任何迹象，需要获得适当监管机构的监管批准。监管批准的要求和时间可能包括进行临床试验，各国的要求和时间差别很大，在某些情况下可能不同于美国的要求，甚至比美国的要求更严格。我们或我们的合作伙伴未能及时获得美国以外司法管辖区对Vascepa的批准，可能会限制Vascepa的商业成功和我们增加收入的能力。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使使用该产品的人面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和开出药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的安排可能会使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这可能会限制此类公司销售、营销和分销药品的业务或财务安排和关系。特别是医疗保健项目和服务的推广、销售和营销，以及广泛的定价、折扣、营销和促销、组织和佣金、特定的客户激励计划和其他业务安排，受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦和州医疗法律法规包括但不限于：

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药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的纪录保存、发牌、储存和保安规定，以防止未经授权售卖药剂制品。

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这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下会迅速变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构继续对医疗保健公司和医疗保健提供者之间的互动进行定期和密切的审查，这种审查往往会导致医疗保健行业的调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及回应政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。例如，在2020年6月，我们收到了来自美国司法部(DoJ)的民事调查要求(CID)，通知我们司法部正在调查我们的促销演讲者计划和免付共付金计划的各个方面是否从2015年1月1日至今，我们和美国在销售和营销Vascepa方面违反了美国反回扣法规和美国虚假申报法我们之前的联合营销合作伙伴，KOWA制药公司。 CID需要我们要产品化e 文档和回答与指定时间段有关的书面问题或质询。我们正在与司法部合作。我们无法预测调查将于何时解决，调查结果或其对我们业务的潜在影响。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了反回扣法规和虚假索赔法案，我们可能会面临巨额的民事和刑事罚款和处罚。 如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、合同损害和我们业务的缩减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使成功辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

虽然合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，而且我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

此外，我们的任何产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

我们依赖第三方进行临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在既定的最后期限内完成此类临床试验。

我们对第三方进行临床开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。然而，如果我们赞助临床试验，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照试验的一般调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的要求，通常称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能成功履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能会延迟获得我们候选产品的监管批准，并可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。

与我们的知识产权有关的风险

我们依靠专利、专有权和保密性来保护Vascepa的商业潜力。

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物、技术和诀窍获得和维护知识产权保护，并在不侵犯他人专有权利的情况下运作。尽管与我们基于海洋临床研究的产品相关的某些关键专利被美国一家地区法院认定为无效，我们正在进行上诉程序，但我们能否成功实施我们的商业计划并用我们的知识产权保护我们的产品，这在很大程度上将取决于我们的能力：

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我们已经起诉并正在起诉多项专利申请，以保护Vascepa开发计划期间开发的知识产权。截至本报告之日，我们在美国已经批准或批准了110项专利申请，在美国还有30多项专利申请正在等待中。这110份获批准及发出的申请包括：

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补贴通知是在美国专利商标局决定可以从申请中授予专利之后发出的。在基础专利由美国专利商标局颁发之前，津贴通知不提供专利保护。不能保证已发出批准通知的申请将作为专利发布，或者我们的任何未决专利申请将作为专利发布。不能保证，如果我们的专利被颁发，我们的专利将阻止竞争对手与华赛普竞争。例如，我们可以选择在专利诉讼中不主张所有已颁发的专利，而专利或专利内的权利要求可能被确定为无效。

我们是上述专利的所有者。我们也是其他公司拥有的涵盖产品和正在开发的产品的某些专利的独家许可人。为了确保我们在未偿还的类似特许权使用费的工具下的债务，我们已授予此类工具的持有者在我们的Vascepa相关专利中的担保权益。

我们还在美国以外的多个司法管辖区寻求与Vascepa相关的专利申请。在美国以外销售Vascepa并接受监管审查的地理位置不受美国专利诉讼和判决的影响。在美国以外，没有涉及Vascepa潜在仿制药的诉讼悬而未决。Vascepa目前在加拿大、黎巴嫩和阿拉伯联合酋长国可以通过处方购买。在加拿大，Vascepa享有通过加拿大卫生部提供的数据保护(到2027年底)，此外还有单独的专利保护，到期日可能延长到2039年。我们正在寻求在欧洲、中国和中东获得更多对Vascepa的监管批准。在中国和中东，我们正在寻求这样的监管批准，并随后与商业合作伙伴将Vascepa商业化。作为欧洲共同体(EC)批准这项待决申请的一部分，欧盟预计将提供10年的市场保护。此外，欧洲的专利保护包括：

一项被允许的专利涉及使用一种药物组合物，该组合物由4G的96%EPA乙酯组成，用于治疗2033年到期的Reduce-IT人口。

此外，欧洲悬而未决的专利申请有可能将专有权延长至2039年。

在某些情况下，我们可能依赖第三方许可方对这些方拥有或控制的专利权或申请进行备案、起诉和维护，包括例如在我们与Mochida的合作下。第三方可能会获得对我们可能必要或有用的专利或其他专有权利。如果第三方首先发明某一特定产品或技术，或者在2011年美国发明法的各项条款于2013年3月16日生效后首先提交申请，这些第三方可能会获得足够广泛的专利，从而阻止我们利用此类技术或将我们当前和未来的产品商业化。虽然我们打算尽合理努力保护我们目前和未来的知识产权，并确保我们获得或开发的任何专有技术不会侵犯其他各方的权利，但我们可能无法确定是否存在所有潜在的相互冲突的索赔。因此，存在第三方可能对我们当前或未来的产品或技术提出侵权索赔的风险。此外，第三方可能会获得阻止销售我们当前或未来产品的专利，或者要求我们获得许可并支付高额费用或版税才能继续销售此类产品。

在未来，我们可能会发现存在侵犯我们拥有的或已授权给我们的专利的产品。如果我们对第三者提起法律诉讼，以阻止这种侵权行为，无论结果如何，这类诉讼都可能是昂贵和耗时的。不能保证我们会胜诉，在这样的诉讼过程中，我们的专利权可能被认定为无效、不可强制执行或两者兼而有之。虽然我们打算通过与制造商、员工和顾问签订保密协议来保护我们的商业秘密和专有技术，但我们可能无法阻止受此类保密协议约束的各方违反这些协议或第三方独立开发或了解我们的商业秘密。

我们预计，竞争对手可能会不时反对我们为新技术获得专利保护或将专利技术提交监管部门批准的努力。竞争对手可能会试图反对我们的专利申请，以延迟审批过程或挑战我们已授予的专利，例如，通过请求在美国专利商标局重新审查我们的专利，或通过向外国专利局提出反对，即使反对或挑战几乎没有价值。例如，我们的一项专利在欧洲的反对程序中被撤销，原因是根据一项不适用于美国的法律条款确定了不适当的权利要求修订。这类诉讼通常技术性强、费用高、耗时长，而且不能保证这样的挑战不会导致我们受到挑战的任何专利的范围缩小或完全被撤销。这类诉讼通常是高度技术性、昂贵和耗时的，而且不能保证这样的挑战不会导致我们的任何专利缩小或完全撤销。

即使我们寻求加强专利权，我们已颁发的专利也不能阻止竞争对手与Vascepa竞争。

我们计划根据已颁发的专利大力捍卫我们的权利。例如，2020年11月30日，我们对Hikma提起专利侵权诉讼，指控Hikma在美国和美国境内制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙彭乙基胶囊，并指控其侵犯了Vascepa用于降低特定心血管风险的专利。2021年1月25日，我们扩大了这起专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。我们打算积极追查这些正在进行的诉讼事宜，但不能预测结果或

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对我们业务的影响.如果其他竞争对手的产品侵犯了我们的知识产权，我们也同样计划进行类似的专利诉讼。

专利诉讼是一个既耗时又昂贵的过程。不能保证我们会成功实施这项专利，也不能保证它不会被成功挑战和宣布无效。即使我们成功地实施了这项专利，这一过程也可能需要数年时间才能得出结论。其他制药公司可能会对我们的两项专利的有效性、可执行性或两者都提出质疑，并寻求根据我们发布的专利声明设计其产品，并根据新的临床研究获得Vascepa的仿制版本或品牌竞争产品的市场批准。制药行业竞争激烈，我们的许多竞争对手比我们拥有更多的经验和资源。任何这样的竞争都可能破坏Vascepa的销售、营销和合作努力，从而可能实质性地降低Vascepa的收入潜力。

即使我们成功地执行了我们已颁发的专利，我们也可能会产生巨额成本，并分散管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。专利诉讼是昂贵和耗时的，我们可能没有足够的资源来使这些诉讼取得成功。

不能保证我们任何与Vascepa或其使用相关的未决专利申请将作为专利颁发。

我们已经在美国和国际上提出并正在起诉多个专利申请家族，这些专利申请旨在保护Vascepa的专有地位。对于这些专利家族中的某些，我们已经提交了多项专利申请。总体而言，专利申请包括众多独立权利要求和从属权利要求。我们的几个专利申请包含基于我们认为是我们临床试验中出乎意料的有利发现的权利要求。例如，如果获得批准，Reduce-IT公司授予的许多专利将在2039年到期，超过目前颁发的Reduce-IT专利的2030年和2033年的到期日。然而，我们不能保证我们的任何未决专利申请都会获得批准，或者如果他们批准了，也不能保证他们会阻止竞争对手与Vascepa竞争。

确保产品的专利保护是一个复杂的过程，涉及许多法律和事实问题。我们在美国和国际上提交的专利申请都处于不同的审查阶段，审查的时间不在我们的控制范围之内。获得专利授权的过程可能会很漫长，最初提交的权利要求经常会被修改，以满足专利局的要求。这一过程包括与专利局的书面和公开沟通。这一过程还可以包括与专利审查员直接讨论。不能保证专利局会接受我们关于任何专利申请或其中任何权利要求的论点。我们无法预测任何专利申请的时间或结果。此外，我们可能选择提交或专利局可能要求的额外证据来支持我们正在寻求的某些权利要求。此外，在审查我们的专利申请期间，第三方可以尝试提交出版物供专利局审议。提供这样的额外证据和出版物可能会延长专利局对我们申请的审查时间，并导致我们招致额外的费用。我们不能确定在我们的专利权中授予的任何专利将为我们提供什么商业价值。

尽管使用保密协议和/或专有权利协议，这些协议本身的效力可能有限，但我们可能很难保护我们的商业秘密。

除了我们的专利组合和战略外，我们还将依靠商业秘密和技术诀窍来帮助保护我们的竞争地位。在我们认为专利保护不合适或不能获得的情况下，我们依靠商业秘密来保护技术。然而，商业秘密很难保护。虽然我们要求我们的某些学术合作者、承包商和顾问签订保密协议，但我们可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有信息。

与我们的业务相关的风险

如果我们在准备我们的预测指引时所做的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。

2021年1月，我们发布了财务和业务指导，包括对库存建设和2021年运营费用的预期。所有这些指导和更新都是基于估计、假设和管理层的判断。由于估计的固有性质，包括在新冠肺炎对我们业务影响的不确定性期间，我们已暂停提供净收入指引，我们的估计与产品需求的实际数量之间可能存在重大差异。如果我们没有意识到，或者如果我们像过去那样改变或更新我们公开披露的财务指引的任何元素，或者我们对业务变化的其他预期，我们的股价可能会下跌。

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我们的内部计算机系统，或者我们第三方的计算机系统第三方临床研究机构或其他承包商或顾问可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的研发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统和我们的第三方临床研究组织以及其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。任何此类事件都可能导致我们的运营中断或对我们的计划造成实质性的破坏。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的研发计划可能会被推迟。

我们可能面临被盗用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失公司和供应商的信息系统和网络中维护的信息(包括员工和患者的个人信息以及公司和供应商的机密数据)所导致的风险。此外，外部各方可能试图渗透我们或我们供应商的系统，或以欺诈手段诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以获取对我们的数据和/或系统的访问权限。我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。例如，2019年6月，安全研究人员发布的一份报告称，属于我们的一个供应商的数据库包含使用或表示对Vascepa感兴趣的个人的信息，未经授权的用户可以访问该数据库。虽然我们被告知这类入侵不包括社保号码或信用卡信息，但我们不能保证将来不会发生更实质性的入侵事件。如果我们的信息技术系统或供应商的信息技术系统发生重大破坏，可能会损害市场对我们安全措施有效性的看法，并可能损害我们的声誉和信誉。我们可能需要花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络，以及修复声誉成本。此外，我们可能会受到个人和团体在私人诉讼中提出的监管行动和/或索赔的影响，这些诉讼涉及与数据收集和使用做法以及其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题。, 包括对滥用或不当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性做法。我们可能会因任何监管行动或私人诉讼而招致巨额成本或转移大量内部资源。上述任何后果都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而持续监测和更新。此外，尽管我们作出了努力，但这些事件发生的可能性仍不能完全消除。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和患者进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。此外，不能保证我们的内部信息技术系统或我们的第三方承包商的系统，或我们的顾问为实施足够的安全和控制措施所做的努力，将足以保护我们免受系统故障时的故障、服务中断、数据恶化或丢失，或者在发生可能导致金融、法律、商业或声誉损害的网络攻击、安全漏洞、工业间谍攻击或内部威胁攻击时，防止数据被盗或损坏。

我们要承担潜在的产品责任。

我们面临与Vascepa的制造和营销相关的产品责任索赔的潜在风险。任何因使用Vascepa而受伤的人都可以向我们提出产品责任索赔，而不必证明我们有过错。

此外，我们可能会受到参与临床试验的人员的产品责任索赔，这些试验涉及我们当前或以前的开发阶段的产品。如果索赔胜诉，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们不能保证将来不会对我们提出产品责任索赔。

税收居住地的改变可能会对我们未来的盈利能力产生负面影响。

我们预计我们的税收管辖权将保留在爱尔兰。根据英国现行法律，在英格兰和威尔士注册成立的公司，或在英国集中管理和控制的公司，在税收方面被视为居住在英国。根据爱尔兰现行法律，如果一家公司是在爱尔兰集中管理和控制的，或者在某些情况下，如果它是在爱尔兰注册成立的，就税务而言，该公司被视为在爱尔兰居住。直到2019年12月31日，如果一家公司根据英国和爱尔兰的国内法被视为税务居民，那么英国和爱尔兰之间的双重税收协定(DTA)第4条第(3)款的规定规定，该企业只能在其有效所在地的司法管辖区被视为居民。

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管理层位于。由于我们的有效管理地点设在爱尔兰，我们一直试图以这样一种方式来处理我们的事务，即出于税收的目的，我们只在爱尔兰居住。

这些关于确定税收居住地的规则从2020年1月1日起发生变化，当时修改后的爱尔兰-英国DTA根据经合组织的多边文书(MLI)生效。根据修改后的爱尔兰-英国DTA，从2020年1月1日起，如果我们继续在爱尔兰集中管理和控制，并且如果爱尔兰和英国税务当局根据MLI“平局打破规则”相互同意，我们将只在爱尔兰纳税，而不是在英国纳税。在根据修订条款提交相关意见书后，我们收到爱尔兰和英国税务机关于2020年1月1日生效的相互协议的确认，即就修订后的DTA而言，我们是唯一在爱尔兰的税务居民。

然而，我们不能向您保证，出于纳税目的，我们现在是或将继续是爱尔兰的唯一居民。将来，无论是由于法律的改变或任何相关税务机关的做法，或者由于我们的事务处理方式的任何改变，我们都有可能成为或被视为已成为爱尔兰以外的司法管辖区的居民。如果我们不再是爱尔兰税务居民，我们可能需要对我们的资产征收爱尔兰资本利得税，我们的收入征税的基础也可能会改变。同样，如果我们爱尔兰或英国子公司的纳税居住地从目前的管辖范围改变，他们可能需要对其资产征收当地资本利得税，其收入的征税基础也可能会改变。

我们和我们子公司的所得税申报单由各个税务机关定期审查，包括美国国税局(IRS)和各州。例如，美国国税局(IRS)在2020年第一季度开始审查我们2018年的美国所得税申报单。虽然税务审计的结果总是不确定的，并可能导致大量现金税款的支付，但我们不认为未来的任何审计结果会对我们的综合财务状况或经营业绩产生实质性的不利影响。

我们可能会因暴露于客户集中风险而受到不利影响。

我们很大一部分销售额是卖给制药行业的批发商的。三个客户分别占我们总销售额的10%或更多。在截至2020年12月31日的一年中，客户A、B和C分别占总产品销售额的38%、29%和25%，分别占截至2020年12月31日的应收账款总额的31%、18%和37%。客户A、B和C分别占截至2019年12月31日的年度毛产品销售额的36%、29%和25%，分别占截至2019年12月31日的应收账款毛余额的35%、20%和37%。但不能保证我们能够从主要客户那里维持我们的应收账款或总销售额水平。如果由于任何原因，我们与最大客户的业务量出现损失或减少，无论是直接还是通过我们的分销商关系，我们的财务状况和运营结果都可能受到负面影响。

与我们的财务状况和资本金要求有关的风险

我们有运营亏损的历史，预计我们将在一段时间内继续亏损。

我们尚未实现持续盈利。截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的财年，我们报告的亏损分别约为1,800万美元、2,260万美元和116.4美元，截至2020年12月31日，我们的累计赤字为14亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发项目相关的成本、与我们运营相关的一般和行政成本以及与Vascepa商业化相关的成本造成的。此外，由于我们与研发和商业化相关的巨额支出，我们预计在一段时间内将继续出现重大运营亏损。由于与药品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测这些未来损失的规模。我们的历史性亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的现金资源、股东赤字和营运资本产生不利影响。

虽然我们从2013年1月开始从Vascepa获得收入，但我们可能全年都不会盈利。

我们能否持续盈利取决于我们的创收能力。自2013年1月以来，我们一直从Vascepa的销售中获得产品收入，但我们可能无法产生足够的收入来实现稳定的盈利状态。我们能否从Vascepa的销售中获得利润取决于Vascepa的市场认可度和商业成功程度，以及我们通过第三方以可接受的成本水平生产商业批量Vascepa的能力，还可能取决于我们通过战略合作有效营销和销售Vascepa的能力。

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即使防风草属已经被FDA批准在美国上市的两个重要适应症，它可能不会获得足够的市场接受度来支持盈利。我们预计继续产生与扩大商业化相关的巨额成本防风草属。我们可能无法实现盈利在持续的基础上在短期内，由于与以下项目相关的高成本例如，我们扩大的商业化努力在美国和我们在欧洲预期的商业化努力。如果我们不能继续创造强劲的产品收入，我们就不会盈利。在持续的基础上在短期内(如果有的话)，如果没有持续的资金，可能无法继续运营。

我们的经营业绩是不可预测的，可能会波动。如果我们的经营业绩低于证券分析师或投资者的预期，我们股票的交易价格可能会下降。

我们的经营业绩很难预测，可能会随着季度和年年的变化而波动，Vascepa的处方药数字可能会逐月波动。Vascepa的销售额在不同时期很难预测，因此，您不应该依赖Vascepa在任何时期的销售业绩作为未来业绩的指示器，Vascepa的未来销售额可能低于证券分析师或投资者的预期，因此，您不应依赖Vascepa在任何时期的销售业绩作为未来业绩的指标，而且Vascepa的未来销售额可能低于证券分析师或投资者的预期。我们认为，我们的季度和年度经营业绩可能会受到多种因素的影响，包括本部分第二部分第1A项和以下所述的风险和不确定因素：

我们可能需要大量的额外资源来资助我们的行动。如果我们找不到额外的资本资源，我们将难以作为一个持续经营的企业经营和发展我们的业务。

我们目前的运营资源有限。我们相信，截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物余额为1.87亿美元，短期投资余额为3.14亿美元，将足以为我们预计的运营提供至少12个月的资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早地使用我们的资本资源，或者无法实现正现金流。根据运营产生的现金水平，以及部分取决于Vascepa的处方药增长率，可能需要额外的资金来支持计划中的Vascepa促销和潜在的Vascepa促销，我们目前正在执行这些促销活动，并用于VAZKEPA在欧洲的商业化。如果需要额外的资金，而我们无法获得额外的资金，我们可能会被迫推迟、限制或取消某些促销活动。我们预计，未来一段时间的季度现金净流出将受某些产品的时间安排的影响，包括我们购买原料药、卫塞帕的促销活动和FDA批准的新适应症和扩大标签的促销活动，新冠肺炎对我们和我们客户的运营的影响，以及任何当前或潜在的仿制药竞争。

为了充分实现华塞帕的市场潜力，我们可能需要达成新的战略合作或筹集额外资本。

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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如果我们需要额外的资金，而我们不能以我们可以接受的金额、条款或及时的方式获得足够的资金，或者根本不能获得足够的资金，我们的Vascepa商业化努力，以及我们的业务，可能会受到重大影响。

如果税收法规或利率发生变化，或者如果我们被认为在爱尔兰没有活跃的业务，我们结转的巨额净营业亏损可能会失去潜在的未来好处，我们的盈利前景可能会大幅降低。

美国和爱尔兰的税法和政策可能会根据政治视角的调整而发生变化。在美国和国际上，如何对像阿马林这样拥有国际业务的实体征税，已经受到了重大的重新评估。我们相信，基于对适用需求的理解，我们在爱尔兰和爱尔兰开发了Vascepa。近年来，特别是自2013年Vascepa在美国开始商业销售以来，我们的大部分合并业务都在美国。Vascepa的所有权仍然属于我们在爱尔兰的全资子公司Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司，该实体的监督和运营将维持在爱尔兰。为了有效地利用我们在爱尔兰的累计净营业亏损结转用于税收目的，我们的业务，特别是该子公司的业务，需要根据适用的要求在爱尔兰开展活动。此外，利用这些累计营业亏损结转净额时，假设爱尔兰与其他国家(特别是美国)之间的税收协定不会改变，从而限制我们未来为税收目的用这些营业亏损结转抵消收益的能力。

同样，如果我们在爱尔兰的纳税居住地发生变化，可能会对我们获得和保持盈利能力产生重大影响，如果其他方面是可以实现的话。税法和税率的变化，特别是在美国和爱尔兰，也可能影响我们对递延税收的评估。我们对可变现能力或实现递延纳税时间的评估的任何变化都可能对我们未来的盈利能力产生负面影响。

与我们美国存托凭证和普通股所有权相关的风险

我们的美国存托凭证和普通股的价格可能会波动。

股票市场不时会经历重大的价格和成交量波动，这些波动可能与特定公司的经营业绩无关。此外，过去很多医药和医疗科技公司的证券市场价格波动特别大，预计未来这一趋势还会持续。

截至2021年2月19日，我们有393,635,467股流通股，包括作为美国存托凭证持有的393,436,525股和作为普通股持有的198,942股(不是以美国存托凭证的形式持有)。有一种风险是，市场上可能没有足够的流动性来容纳大幅增加的抛售活动或大量出售我们的证券。我们的美国存托凭证的交易量历来有限，这也可能导致波动性。如果我们的任何大型投资者寻求大量出售我们的美国存托凭证，特别是如果这些出售是快速或无序的，或者其他投资者认为这些出售可能发生，我们的美国存托凭证的市场价格可能会大幅下降。

我们的美国存托凭证和普通股的市场价格也可能受到以下因素的影响：

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此外，英国于2020年1月31日(俗称英国退欧)不再是欧盟成员国，为期11个月的执行期于2020年12月31日结束，英国与欧盟之间的新贸易协定于2020年12月24日达成。英国退欧的影响是不确定的，可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响，这可能会降低我们的美国存托凭证和普通股的价格。特别是，英国退欧可能导致英国金融和银行业市场以及欧洲监管进程面临相当大的不确定性，这可能导致更广泛的全球金融市场经历大幅波动。由于持续的不确定性，资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响，特别是在英国和欧盟是否会达成贸易协议方面。由于英国决定取代或复制哪些欧盟规则和法规，英国未来的法律法规缺乏透明度，这可能会减少在英国的外国直接投资，增加成本，扰乱我们的业务，抑制经济活动，限制我们获得资本的机会，任何这些都可能对我们的美国存托凭证和普通股的价格产生负面影响。

我们的员工(包括我们的高级管理团队成员)根据预先安排的股票交易计划实际或潜在出售我们的普通股可能会导致我们的股价下跌或因各种原因阻止股价上涨，而这些人的实际或潜在销售可能会被其他投资者视为负面。

根据1934年证券交易法规则10b5-1规定的指导方针和我们的股票交易政策，我们的一些董事和员工，包括我们的高级管理团队成员，已经并可能继续采用预先安排的股票交易计划来出售我们的部分普通股。一般来说，我们的高级管理团队成员和董事根据此类计划进行的销售需要公开申报。这些人实际或潜在销售我们的美国存托凭证可能会导致我们的美国存托凭证价格下降或因多种原因阻止其上涨。例如，我们大量的美国存托凭证(ADS)在公开市场上出售(或被视为可供出售)，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌或阻止其上涨。此外，这些人的实际或潜在销售可能会被其他投资者视为负面。

如果我们被描述为被动的外国投资公司，可能会给美国投资者带来不利后果。

就美国联邦所得税而言，非美国公司在任何课税年度将被归类为被动外国投资公司(PFIC)，条件是：(I)该公司该年度总收入的75%或更多由某些类型的“被动”收入组成，或(Ii)该年度其资产价值的50%或更多(根据季度平均值确定)为生产被动收入或为生产被动收入而持有。被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金、年金、出售或交换产生此类收入的财产的净收益和净外币收益。此外，非美国公司将被视为拥有其比例的资产份额，并在其直接或间接拥有不超过25%(按价值计算)的股票的任何其他公司的收入中赚取其比例份额。

基于对我们的毛收入和总资产的某些估计(后者是参考我们的美国存托凭证和股票的预期价值确定的)，我们认为，在截至2020年12月31日的纳税年度，我们不会被归类为PFIC，在可预见的未来，我们预计不会在任何未来的纳税年度被视为PFIC。然而，由于PFIC的地位是基于我们整个纳税年度的收入、资产和活动，我们预计这些情况可能会随着时间的推移而发生很大变化，因此在纳税年度结束之前，无法确定我们是否会在任何纳税年度被定性为PFIC。此外，我们必须每年根据事实性质的测试来确定我们的PFIC地位，而我们未来几年的地位将取决于我们每年的收入、资产和活动。我们不能保证我们在任何课税年度都不会被视为PFIC。

在可预见的将来，我们不打算向普通股支付现金股息。

我们从未就普通股支付过股息，预计在可预见的未来也不会对普通股支付任何现金股息。根据英国法律，任何股息的支付将受到相关法律和我们的公司章程的约束，这要求所有股息必须得到我们的董事会的批准，在某些情况下，必须得到我们的股东的批准，并且只能从我们可用于此目的的可分配利润中支付，这是在非综合基础上确定的。

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我们股东的权利可能与通常给予美国公司股东的权利不同。

我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括2006年公司法的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。主要区别包括以下几点：

根据英国城市收购和合并守则或收购守则的条款中的股东保护不适用于我们。

收购守则提供了一个框架，在这个框架内，对在联合王国组织的某些公司的收购受到监管和进行。然而，由于我们的中央管理和控制地点目前在英国以外，我们不受收购守则的约束。因此，我们的股东无权享受收购守则规定的某些收购要约保护。以下是收购守则中一些最重要的规则的简要摘要，如上所述，这些规则不适用于我们：

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美国股东可能无法对我们承担民事责任。

我们是根据英格兰和威尔士的法律注册成立的，我们的子公司在不同的司法管辖区注册成立，包括外国司法管辖区。我们每家子公司的许多高管和董事都是非美国居民，这些人的全部或大部分资产都位于美国境外。因此，投资者可能无法影响在美国境内向这些人送达法律程序文件，或执行根据美国联邦证券法的民事责任条款在美国法院获得的判决。我们的英国律师告知我们，根据美国联邦证券法，民事责任在英国的原始性诉讼或强制执行美国法院判决的诉讼中的可执行性存在疑问。

美国存托凭证(ADS)或普通股的美国持有者可能需要按未分配收益和利润的普通所得税税率缴纳美国联邦所得税。

出于美国联邦所得税的目的，我们有被归类为受控外国公司或CFC的风险。如果我们被归类为流通股，任何ADS的持有者或股东，如果是美国人，直接、间接或通过归属拥有我们流通股10%或更多的投票权，可能需要对我们全部或部分未分配收益和可归因于F子部分收入的利润按普通所得税税率缴纳美国所得税。这10%的持有者也可能对出售普通股或ADS获得的任何收益按普通所得税税率征税，但以我们当前和累积的收益为限

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可归因于此类股票的利润。CFC规则很复杂，敦促普通股或美国存托凭证的美国持有者咨询自己的税务顾问，了解在他们的特殊情况下CFC规则可能适用于他们。

一般风险因素

我们商业领域潜在的技术变革带来了相当大的不确定性。

我们经营的制药行业以广泛的研究和快速的技术进步为特点。预计工业界和学术界在研究方面的新进展都将继续快速发展。我们不能向您保证，其他人的研究和发现不会使我们的部分或全部计划或候选产品失去竞争力或过时。我们的业务战略在一定程度上基于新的和未经证实的技术，用于开发改善心血管健康的治疗方法。我们不能保证这些技术或应用不会出现不可预见的问题，也不能保证我们最终会开发出任何商业上可行的产品。

美国全面税改立法对我们的影响，无论是不利的还是有利的，都是不确定的。

2017年12月22日，特朗普总统签署了H.R.1号法律，“一项根据同时发布的2018财年预算决议第二章和第五章进行和解的法案”，也就是非正式的“减税和就业法案”。在美国联邦所得税规则的一系列重大变化中，减税和就业法案将美国企业所得税的边际税率从35%降至21%，限制净利息支出的扣除，将美国转向更具地域性的税制，并开征新税以对抗美国联邦所得税基础的侵蚀。减税和就业法案对我们公司和我们的附属公司的影响，无论是不利的还是有利的，都是不确定的，在一段时间内可能不会变得明显。我们敦促您就减税和就业法案对我们美国存托凭证投资的影响咨询您的税务顾问。

关键人员的流失可能会对我们的业务产生不利影响。

我们高度依赖我们高级管理层的努力。失去一名或多名高级管理层成员的服务可能会对我们产生重大不利影响。鉴于我们的业务迅速扩张，加上精简的管理结构，任何关键人员的离职都可能产生重大影响，并可能对我们的业务造成破坏，直到聘请到合适的继任者。此外，由于我们业务的专业性，随着我们业务计划的进展，我们将高度依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和关键管理人员的能力。随着我们继续从一家发展阶段的公司发展到一家商业阶段的公司，我们可能会经历高级管理团队成员的更替。我们可能很难确定和整合新的高管，以取代任何此类损失。在我们为欧洲的商业化做准备时，我们需要迅速招聘员工，并确保他们接受过良好的培训，并与我们现有业务相一致的核心价值观团结一致地工作，我们相信这些核心价值观有助于提高我们的成功地位。在美国，越来越多的员工被其他公司招聘。虽然我们的业务重点强调继续在美国推广Vascepa，但当前和潜在的仿制药竞争威胁可能会给员工带来不确定性，可能导致员工流动率增加。在我们的活动领域，对合格人才的竞争非常激烈。在这种环境下，我们可能无法吸引和留住业务发展所需的人员，特别是如果我们不能实现盈利的话。如果不能招聘到关键的科学、技术和管理人员，将不利于我们执行业务计划的能力。

围绕英国退出欧盟的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动，对我们在英国的运营产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。

2016年6月23日，英国举行公投，多数合格选民投票决定脱离欧盟，也就是通常所说的脱欧。根据里斯本条约第50条，英国于2020年1月31日停止欧盟成员国身份。2020年12月24日，英国和欧盟签署了一项贸易协定。此外，英国正在谈判其他一些需要与欧盟合作的领域的协议，未来哪些欧盟法规和指令将被复制或取代为英国国内法，目前尚不确定。鉴于最近的交易条款，以及未来英国法律法规的不明确性，以及它们与欧盟法律法规的差异或一致性，可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，并限制获得资本。

退欧后英国与欧盟法律、政治和经济关系的持续不确定性可能成为国际市场不稳定的根源，造成汇率大幅波动，和/或在实施期期间和之后(取决于达成的任何贸易协议的条款)对贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管还是其他方面)产生不利影响。

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这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，可能会对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著降低全球市场流动性，并限制关键市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程面临一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

如果英国和欧盟无法执行可接受的协议，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)之间的无障碍准入总体上可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于英国和欧盟之间的任何协议(或没有协议)。

这种退出欧盟是史无前例的，目前尚不清楚英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场，或单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境，将如何影响我们目前和未来在英国的业务(包括由第三方和代工制造商代表我们进行的业务活动)和临床活动。此外，我们的英国业务支持我们目前和未来在欧盟和欧洲经济区其他国家的业务和临床活动，这些业务和临床活动可能会受到英国退欧持续影响的干扰，特别是在英国和欧盟之间达成的任何贸易协议的具体条款方面。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，这可能会对我们的运营产生不利影响。根据英国和欧盟之间的任何贸易协议的条款，英国可能会失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议带来的好处，这可能导致贸易壁垒增加，这可能会使我们在欧盟和欧洲经济区做生意变得更加困难。由于英国涵盖药品质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的监管框架源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对未来在英国批准我们的候选产品的监管制度产生重大影响。例如，2017年11月，欧盟成员国投票决定将欧盟药品监管机构EMA从伦敦迁至阿姆斯特丹。阿姆斯特丹的运营于2019年3月开始，此举本身可能会对欧洲的监管审批流程造成重大干扰。英国退欧(如果有的话)将如何影响英国对产品候选和产品的监管要求，尤其是在实施期结束后，仍有待观察。由于英国退欧或其他原因，在获得任何监管批准方面的任何延误或无法获得任何监管批准，都将阻止我们将我们的候选产品在英国和/或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力, 这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。围绕英国与欧盟未来关系的不确定性继续导致经济不确定性，这可能会对客户信心造成不利影响，导致客户减少在我们解决方案上的支出预算，这可能会对我们的业务、收入、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

负面的经济状况可能会对我们以可接受的条件获得融资的能力产生负面影响。

虽然我们可以透过公共或私人融资寻求额外拨款，但我们可能无法以可接受的条件获得融资，或根本不能获得融资。我们不能保证我们将能够进入股票或信贷市场，为我们目前的业务提供资金或扩大瓦塞帕的发展项目，也不能保证金融市场和经济信心不会恶化，特别是考虑到新冠肺炎的持续波动。我们还可能不得不缩减或进一步重组我们的业务。如果我们不能及时获得额外资金，我们可能会被要求削减或终止部分或全部研发计划或商业化战略。

筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益，限制我们的运营，或者要求我们放弃权利。

我们可能会通过私募和公募股权发行、债务融资和合作、战略和许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。

如果有债务融资，可能会涉及一些协议，其中包括一些繁重的契约，限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃我们的技术、Vascepa或候选产品的宝贵权利，而不是我们已经放弃的权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

潜在的业务合并或其他战略交易可能会扰乱我们的业务或转移管理层的注意力。

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我们定期探索潜在的业务合并交易，包括由第三方收购我们、Vascepa的独家许可或其他战略交易或与第三方的合作。任何此类未来交易或合作的完成和执行都将涉及风险，例如：

由于这些风险，我们可能无法实现任何此类交易或合作的预期收益，也无法将其价值交付给我们的股东。如果我们未能成功完成任何此类交易或协作，我们可能只有在发生了大量费用并投入大量管理时间和资源后，才需要重新评估我们的业务。

没有。

下表列出了截至2021年2月25日我们主要物业的位置、用途和所有权权益：

2019年4月12日，我们在爱尔兰都柏林签订了办公中心共享协议，从2019年5月1日起生效，该协议原定于2020年4月30日终止，并可再延长一年至2021年4月30日，并可继续自动延长连续一年。2019年7月4日，我们就爱尔兰都柏林的办公空间签订了2019年10月1日生效的办公中心共享协议，该协议原定于2020年9月30日终止，并可延长至2021年4月30日，并可自动连续延长一年。2020年8月1日，我们签订了爱尔兰都柏林办公空间的办公中心共享协议，从2020年9月14日起生效，该协议将于2021年4月30日终止，并可自动延长连续一年的期限。

从2019年2月5日起，我们在新泽西州布里奇沃特签订了一份约67,747平方英尺的办公空间租赁协议。租约于2019年8月15日开始，租期为11年，有两个五年期续签选项。

2020年11月5日，我们签订了两份租赁协议，分别在瑞士Zug签订了约468平方英尺和498平方英尺的办公空间。租约分别于2020年12月1日和2021年2月2日开始，将于2022年1月30日终止。

在日常业务运作中，我们不时涉及知识产权、商业安排和其他事宜的诉讼、索偿、调查、法律程序和诉讼威胁。有关我们法律程序的更多详细信息，请参阅本年度报告Form 10-K中合并财务报表附注中的附注-8承诺和或有事项。

不适用。

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第二部分

市场信息

下表列出了过去两个会计年度每个季度我们美国存托凭证(ADS)的最高和最低价格，该价格在纳斯达克全球市场(NASDAQ Global Market)以“AMRN”为代码报价。