Document

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

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表格10-K



(第一标记)
x	根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的年报

2019年12月31日终了的财政年度

或



¨	根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的过渡报告

为了过渡时期，从转轨时期开始-从商品

佣金档案编号001-36845

Bellerophon治疗公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)



特拉华州		47-3116175
(国家或其他司法管辖区) 成立为法团或组织)		(I.R.S.雇主) (识别号)



自由角道184号，302套房沃伦，新泽西		07059
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

登记人电话号码，包括区号：(908)574-4770

根据该法第12(B)节登记的证券：



各等级职称	交易符号	注册的各交易单位的名称
普通股，每股面值0.01美元	BLPH	纳斯达克资本市场

根据该法第12(G)节登记的证券：无

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请按“证券法”第405条的定义，用复选标记标明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，则用复选标记表示。

用支票标记说明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)，(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的限制。

通过检查标记，说明注册人是否以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或要求登记人提交此类文件的较短期限)。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“交易所法”第12b-2条中“大型加速备案者”、“加速备案者”、“小型报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。



大型速动成型机 ¨	加速机 ¨	非加速箱	小型报告公司x	新兴成长型公司x

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。X

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条规则所定义)。

截至2019年6月28日，根据纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)当日报告的收盘价，注册人非附属公司持有的投票权和无表决权普通股的总市值约为1，600万美元。由每名高级人员及董事实益拥有的普通股股份，以及每名已知拥有10%或多于10%已发行普通股的人所拥有的股份，已被排除在外，因为该等人可当作是注册人的附属公司。这种从属地位的确定不一定是其他目的的决定性决定。

截至2020年4月3日注册人普通股流通股数：6，132，393

以参考方式合并的文件

以下文件(或其部分)被纳入本表格10-K的下列部分：本年度报告第三部分所要求的关于表10-K的某些信息是从登记人提交给证券交易委员会的2020年股东年会委托书中纳入的。



	第I部
项目1.	商业	4
第1A项.	危险因素	37
第1B项	未解决的工作人员意见	72
项目2.	特性	72
项目3.	法律程序	72
项目4.	矿山安全披露	72

	第II部
项目5.	注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买	73
项目6.	选定财务数据	74
项目7.	管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析	75
项目7A.	市场风险的定量和定性披露	87
项目8.	财务报表和补充数据	89
项目9.	会计与财务披露的变化及与会计人员的分歧	113
项目9A.	管制和程序	113
项目9B.	其他资料	114

	第III部
项目10.	董事、执行干事和公司治理	115
项目11.	行政薪酬	116
项目12.	某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项	116
项目13.	某些关系和相关交易，以及董事独立性	116
项目14.	首席会计师费用及服务	116

	第IV部
项目15.	证物及财务报表附表	117
第16项	表格10-K摘要	118

对Bellerophon的参考

在这份关于表格10-K的年度报告中，除非另有说明或上下文要求提及“Company”、“Bellerophon”、“we”、“us”和“Our”，否则请参考Bellerophon治疗公司。以及合并后的子公司。

前瞻性陈述

这份关于表格10-K的年度报告包含前瞻性的陈述，涉及重大的风险和不确定性.除历史事实陈述外，本年度表10-K表所载的所有陈述，包括关于我们未来经营结果和财务状况、业务战略以及未来业务管理计划和目标的陈述，都是前瞻性的陈述。“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“沉思”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语或其他类似的表达方式的否定，意在识别前瞻性的陈述，尽管不是所有的前瞻性表述都包含这些识别词。

本年度报告中关于表10-K的前瞻性陈述，除其他外，包括关于以下内容的陈述：


•	对我们的产品候选人进行正在进行和预期进行的临床试验的时间安排，包括关于完成试验的时间和将提供试验结果的相应期间的声明；


•	我们有能力获得足够的资金，以满足我们未来的业务和资本需求；


•	(C)我们的产品候选人获得市场认可的时间和能力，以及我们的产品候选人符合现有或未来监管标准的能力；


•	我们遵守政府法律法规的能力；


•	我们的商业化、营销和制造能力及策略；


•	为我们的产品候选者提供潜在的市场机会；


•	使我们的合作伙伴关系进入市场的时机或我们的能力使我们的产品候选人商业化；


•	任何我们获得市场认可的产品候选人的市场接受率和程度；


•	改变我们的知识产权地位；


•	我们对开支、未来收入、资本需求和额外资金需求的估计，以及我们获得额外资金的能力；


•	竞争治疗的成功；


•	提高我们的竞争地位；以及


•	我们对在2012年的“创业创业法案”下，我们将成为一家“新兴成长型公司”的时间抱有期望。

我们可能不会真正实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或期望，您也不应该过分依赖我们的前瞻性声明。实际的结果或事件可能与我们在前瞻性声明中披露的计划、意图和期望有很大的不同。我们在这份10-K表格的年度报告中包含了重要的因素，特别是在“风险因素”一节中，这些因素可能导致实际结果或事件与我们所做的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性声明没有反映出我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份关于表10-K的年度报告，以及我们作为本年度表10-K表的证物提交的文件，并了解到我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何义务，以更新任何前瞻性的声明，无论是由于新的信息，未来的事件或其他，除非根据适用的法律要求。

这份表格10-K的年报，包括我们从业界刊物及研究、调查及研究所得的统计及其他行业及市场数据。

调查和研究通常表明，这些资料是从据信可靠的来源获得的，尽管它们并不保证这些资料的准确性或完整性。

第I部

第1项.第1项.class=‘class 2’>.

概述

我们是一家临床阶段治疗公司，致力于开发创新产品，解决心肺疾病治疗方面的重大医疗需求。我们的重点是继续发展我们的一氧化氮治疗的患者肺动脉高压，或PH，使用我们专有的脉动一氧化氮输送平台，INO脉冲。

2016年，我们开始开发治疗肺间质性疾病(PH-ILD)相关性肺动脉高压(PH-ILD)的INO脉冲，包括与特发性肺纤维化(PH-IPF)相关的PH以及其他肺纤维化疾病。2017年5月，我们宣布完成我们的第二阶段临床试验，使用INO脉冲疗法治疗PH-IPF。临床数据显示，INO脉冲与难以治疗的PH-IPF患者的血流动力学和运动能力有临床意义的改善有关。PH-IPF试验是概念研究(n=4)的证明，目的是评估脉冲吸入一氧化氮(INO)提供选择性血管扩张的能力，以及评估PH-IPF患者改善血流动力学和运动能力的潜力。临床试验符合其主要终点，血管体积平均增加15.3%(p

在2017年8月，我们宣布美国食品和药物管理局(“FDA”)接受我们的研究新药(IND)应用于我们的第2b期(iNO-PF)临床试验，使用INO脉冲疗法治疗广泛人群的肺纤维化，或PF，无论是低风险还是中高风险的PH。2018年1月，我们宣布我们的ino-PF阶段2b试验的第一个病人注册。2018年10月，我们宣布在我们的ino-PF试验中完成了计划中的40个科目，即第1组。此外，我们宣布扩大试验，增加队列2和队列3，以评估较高的iNO 45和iNO 75剂量，以及更长的16周评估期。

在2019年1月，我们宣布了我们ino-PF试验的第一组的顶级结果.结果显示，在可穿戴医疗级活动监测器测量的多个临床有意义的活动参数方面，有统计学意义的改善。此外，iNO的耐受性很好，没有任何安全问题，支持继续进入第2组。2019年4月，我们宣布与FDA达成协议，将正在进行的2b阶段试验修改为无缝阶段2/3试验，第3组作为关键研究，并就从基线到第16周的中度至剧烈活动(MVPA)变化的主要终点达成协议。活动图(医用可穿戴连续活动监测)提供高度敏感的客观的真实世界的体育活动数据，这与临床上有意义的病人的功能能力和健康结果相关。除了主要终点外，我们目前正在使用Actiography来评估iNO-PF研究中的多个临床有意义的活动参数。目前，在各种心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多个晚期临床项目中，活动造影被用作主要终点。在2019年12月，我们宣布了ino-PF试验的第2组的最高业绩.iNO-PF的队列2显示，与安慰剂相比，iNO 45(45 MCG/kg IBW/hr)对MVPA的改善有统计学意义。MVPA的改善突出表现在其他活动造影参数的好处，以及多个病人报告的结果。在2020年3月，我们宣布，在与fda协商后，我们已经完成了计划中的ph-pf关键阶段第三阶段研究的关键要素，包括使用mvpa作为批准的主要终点，即肺纤维化患者的高危人群。, 以及iNO 45的剂量。

2018年，我们启动了一项第二阶段患者内剂量提升研究，该研究利用右心导管技术来评估iNO 30至iNO 125剂量对PH-ILD患者血液动力学的影响。在2020年2月，我们宣布完成这项研究，并且最上层的结果显示INO脉冲在临床和统计学上在肺血管阻力和平均肺动脉压方面取得了显著的改善。吸入一氧化氮具有良好的耐受性，不涉及不同剂量的安全问题。

2014年7月，我们完成了一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量确认阶段的INO脉冲治疗慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)肺动脉高压的临床试验。本试验的结果表明，iNO 30是治疗PH-的一种潜在的安全有效的剂量。

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）。根据这项试验的结果，我们完成了进一步的第二阶段测试，以评估INO脉冲在这个患者群体中提供的靶向血管扩张。我们于2015年9月在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上介绍了这一试验的结果。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在2017年9月期间，我们分享了我们的2a期PH-COPD试验的结果，该试验旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管舒张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。试验显示iNO的血管体积与基线相比有统计学意义(平均4.2%)(p=0.03)，且在通气-血管扩张方面有统计学意义(p=0.01)。慢性结果显示，6分钟步行距离(6 MWD)为50.7m(p=0.04)，与基线相比，收缩期肺动脉压下降19.9%(p=0.02)。该剂量耐受性好，没有相关的安全问题。2018年5月，我们宣布FDA同意我们计划中的针对治疗PH-COPD的INO脉冲的第2b期研究的设计。本研究将评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们继续评估该项目的资金来源和时间选择。

2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。本研究是一项第二阶段剂量提升设计，它将利用右心导管来评估INO脉冲在PH-Sarc受试者中从iNO 30剂量到iNO 125剂量的血流动力学效应。我们已经完成了启动站点的过程，并在2019年注册了我们的第一个主题，预计将在2020年取得成果。

我们在2016年6月启动了一项针对PAH的INO脉冲的第三阶段临床试验。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。试验结果表明，与iNO相比，当受试者接受较少的背景治疗时，6分钟步行距离有所改善，6 MWD组患者中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，未行类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公管会的建议，我们于2018年8月停止了审判。

我们INO脉冲平台的其他潜在适应症包括：慢性血栓栓塞性PH，或CTEPH，以及伴有高原病肺水肿的PH。

在2020年3月19日，FDA批准了紧急扩大准入，允许INO脉冲立即被用作在病人的医生的照顾和监督下的COVID-19患者的辅助治疗。这种实验性治疗的临床目的是避免住院病人的疾病进展，并避免进行插管。这一紧急扩大的准入从FDA批准了一个命名的病人基础上，我们目前正在计划申请额外的COVID-19名患者，视需要。在2020年3月30日，我们宣布第一位患者接受了INO脉冲吸入型一氧化氮治疗，以扩大COVID-19的治疗范围。我们还计划向FDA申请更大范围的访问信息。

我们已经将我们的所有资源投入到治疗的发现和开发工作上，包括实施使能的研究，为我们的产品候选人进行临床试验，保护我们的知识产权，以及对这些操作的一般和行政支持。我们投入了大量的时间和资源来开发和优化我们的药物释放系统INO脉冲，该系统通过使用一氧化氮作为短暂的、受控制的脉冲来运行，这些脉冲在呼吸开始时就会发生。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计，如果有的话，我们需要几年的时间才能将产品的候选产品商业化。

我们的发展计划

下表总结了INO脉冲的关键信息和我们在世界范围内拥有商品化权利的适应症。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1600132/000160013220000039/indicationtablea24.jpg

从我们的业务开始到2019年12月31日，我们在开发项目上投入了2.93亿美元。在我们2015年2月首次公开募股(IPO)之前，我们唯一的资金来源是我们的前母公司Ikaria公司对我们的投资。(Mallinckrodt plc或Ikaria的附属公司)，如此处所用，除非上下文另有要求，对“Ikaria”的提述指Ikaria，Inc。及其子公司和任何后续实体。

INO脉冲

我们的INO脉冲计划是医院用于输送连续流吸入一氧化氮的技术的延伸。吸入一氧化氮的使用得到FDA和某些其他监管机构的批准，用于治疗新生儿持续性PH。自从1999年FDA批准以来，Ikaria一直在市场上销售连续流吸入一氧化氮作为INOmax在医院使用的指示。2013年10月，Ikaria将开发和商业化PAH中的脉冲一氧化氮、与慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相关的PH以及与特发性肺纤维化(PH-IPF)相关的PH转让给了美国。2015年7月，我们扩大了许可证的范围，使我们能够开发我们的INO脉冲项目，用于治疗CTEPH、PH-Sarc和PH引起的高原病肺水肿，其专利费相当于这三种额外适应症的任何商业产品净销售额的5%。2015年11月，我们修订了与Ikaria的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议，其中包括相当于PAH所有商业产品净销售额3%的特许权使用费。2018年4月，我们将肺纤维化(PH-PF)患者的许可范围从PH-IPF扩大到PH，其中包括特发性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、职业性和环境性肺病，专利费相当于PH-PF商业产品净销售额的1%。

我们的INO脉冲计划是建立在为吸入一氧化氮的治疗提供所开发的科学和技术专门知识之上的。2010年和2012年，Ikaria分别提交了用于治疗PAH和PH-COPD患者的INO脉冲IND。PAH是一种与新生儿持续性PH密切相关的PH。这些IND包括在伊卡里亚移交给我们的资产中。

一氧化氮是由血管内层自然产生和释放出来的，导致血管平滑肌松弛，这是调节血压的一个重要因素。血管肌肉的松弛使心脏能够增加血液流向身体的组织和器官，包括肺。吸入时，一氧化氮会选择性地降低肺内的肺动脉压，对肺外血压的影响最小，这是一个重要的安全考虑因素。

吸入一氧化氮在医院环境中被广泛用于治疗各种疾病，据Ikaria报道，自首次使用一氧化氮以来，全世界已有600 000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治疗。然而，由于缺乏安全和紧凑的门诊使用系统，这种疗法的长期门诊使用受到限制。我们设计了我们的INO脉冲装置，它是将吸入的一氧化氮输送给病人的一种方式，它是便携式的，可供每天在家中内外走动的病人使用。我们的INO脉冲设备拥有一种专有的机制，它能提供短暂的、有针对性的一氧化氮脉冲，在呼吸开始时出现，以便输送到肺部通风良好的肺泡，从而使治疗所需的药物量降至最低。我们估计，这一点，以及我们使用的更高浓度的一氧化氮，使用标准的连续流给药系统，将药物的释放量减少到等效肺泡吸收所需体积的大约5%，同时也减少了一氧化氮及其副产品二氧化氮的数量，

被呼出并释放到病人的环境中。INO脉冲的设计是根据病人的呼吸模式自动调整一氧化氮的释放，使吸入的一氧化氮在一段时间内提供恒定和适当的剂量，而不依赖于患者的活动水平，从而确保更一致地向肺肺泡注射一氧化氮。

在我们上一阶段的INO脉冲临床试验中，我们使用了第一代INO脉冲装置，我们称之为INO脉冲DS装置。从2016年我们的第三阶段PAH INO脉冲试验开始，我们开始使用我们的第二代设备，我们称之为INO脉冲设备。INO脉冲设备的尺寸与平装本差不多，重约2.5磅。INO脉冲设备具有简单直观的用户界面，充电时电池寿命约为16小时，大约需要4小时，并且可以在病人睡觉时完成。根据我们在临床试验中所评估的剂量，我们预计大多数患者每天将使用一到两个弹药筒。INO脉冲装置结合了我们专有的三腔鼻管、安全系统和专有软件算法.三腔鼻管可以更准确地给出一氧化氮，并减少氧气的渗入，氧气可以与一氧化氮反应生成二氧化氮。我们的三腔鼻管由一根薄的塑料管组成，从一端到另一端分为三个通道，包括放在病人鼻孔里的尖头，其中一个通道可吸入一氧化氮，第二个通道可用于呼吸检测，第三个通道可用于氧气输送。INO脉冲是配置为高度便携式和兼容长期氧疗，或LTOT，通过鼻插管输送系统。

在我们进行的可用性研究中，INO脉冲设备得到了病人的好评。除了在原有INO脉冲DS装置上进行基线测试外，我们还对COPD和PAH患者进行了两轮测试，以评估用户界面、加载机制、大小、携带袋等特性。在进行的可用性研究中，所有8名使用INO脉冲DS设备的患者都对INO脉冲设备的修改做出了积极的反应。我们进行了两项研究，以评估环境和呼气浓度的二氧化氮与使用INO脉冲给药系统有关。两项研究都发现，二氧化氮水平低于国家环境空气质量标准。

我们的技术是建立在专利的基础上，我们已经从伊卡里亚独家授权用于治疗PAH，PH-COPD，PH-PF，CTEPH，PH-Sarc和PH相关的高原病肺水肿，我们统称为Bellerophon适应症。这些专利包括脉冲输送一氧化氮的专利，以确保在一段时间内保持一致的剂量，这种剂量在美国过期至2027年，在某些其他国家则迟至2026年，并涉及特殊的三腔套管，以便更安全和更准确地使用脉冲一氧化氮，该剂量将于2033年在美国和国外到期。我们还批准了Ikaria公司的其他几项专利申请，涉及INO脉冲装置中的某些创新，如果获得批准，某些专利将于2030年在美国过期。我们还扩大了我们的专利组合，提交了几个公司拥有的与使用一氧化氮有关的专利申请，这些申请将于2038年到期。

2016年1月，欧洲专利局发布了一份意向书，打算批准一项为我们的INO脉冲计划提供保护的欧洲专利。这项专利名为“向病人提供药品气体的系统”，涵盖了向病人提供已知数量的医药气体的能力，而不论病人的吸气率或体积如何，并将INO脉冲输送系统与市场上的其他系统区别开来。该专利于2016年3月30日由欧洲专利局授予，随后在30个欧洲国家得到验证。同样在2016年1月，我们获得了欧洲一致性认证，或EC，我们专有的新的，INO脉冲药物设备交付系统认证。这一认证授予INO脉冲产品CE评分，确认INO脉冲符合欧洲联盟或欧盟有关欧洲卫生、安全和环境保护立法的基本要求。该认证涵盖吸入脉冲一氧化氮药物输送系统的设计、开发和制造，包括我们的三腔套管和应用软件。

PH-ILD脉冲

我们正在开发治疗肺动脉高压伴间质性肺疾病(PH-ILD)的INO脉冲。间质性肺疾病(ILD)是一个包括许多不同肺部疾病的一般范畴，所有ILDS都会影响肺间质，这是一种花边状的组织网络，贯穿于两肺。ILDS是一种慢性进行性气道和肺组织破坏的疾病。这种疾病导致疤痕，肺组织增厚，导致肺供血供氧能力不足，这是由介质失衡和慢性炎症引起的。虽然ILD主要是一种呼吸系统疾病，但它也可通过缺氧直接或间接影响肺血管，导致血管重塑和肺动脉高压。肺动脉压力的慢性升高会使右心室受到压力，并可能导致右心室衰竭。

ILDS的最大和最严重的亚型之一是特发性肺纤维化(IPF)，这是一种与肺纤维化组织生长有关的进行性疾病，可引起低氧血症、呼吸困难、疲劳和咳嗽。根据学术研究，我们估计IPF在美国的患病率约为9万人，其中20-40%患有肺动脉高压。目前有两种疗法被批准用于治疗指规数、尼替达尼和皮尔非尼酮，每种疗法每年的费用约为100 000美元。有IPF的PH会增加死亡率，中位生存期只有2到3年。PH的存在与氧疗的需要密切相关。然而，目前还没有批准治疗与IPF相关的PH的治疗方法。

INO可通过改善通气-灌注(V/Q)，配合动脉氧合的增加和降低肺动脉压，改善PH-PF(包括PH-IPF)的预后。已证明(Yoshida等人，1997年：10：2051-2054)吸入一氧化氮可显著降低PH-IPF患者的平均肺动脉压和肺血管阻力。此外，吸入一氧化氮和氧气可显著降低肺动脉压(p

慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究

我们也正在开发治疗PH-COPD的INO脉冲。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以持续的气流限制为特征的疾病。较严重的COPD患者经常有低氧血症，或血液中异常低水平的氧气，可以用LTOT治疗。尽管用氧治疗，低氧血症仍可进展并导致PH。2010年，Datamonitor估计，美国有140万以上的COPD患者正在接受LTOT治疗。根据学术研究，我们估计50%的慢性阻塞性肺病(COPD)LTOT患者有PH。与呼吸疾病相似但无PH的COPD患者相比，PH-COPD患者的中位预期寿命更低，住院率更高。目前还没有批准的治疗PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治疗方法是LTOT、肺康复和肺移植。据估计，2010年美国的COPD市场总额约为320亿美元，复合年增长率约为4%(Ford等人，“胸部”，2015年，第147卷，第31-45页)。

这项由第三方进行的为期三个月的开放标签慢性使用第二阶段试验的数据表明，脉冲吸入一氧化氮可以显著降低慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)LTOT患者的肺动脉压力，而且这样做并不会导致低氧血症，这对这些患者来说是一个非常重要的问题。为了用我们的专用INO脉冲装置确认剂量，我们对159名使用INO脉冲DS装置的患者进行了第2阶段急性剂量范围随机安慰剂对照试验，剂量范围从iNO 3到iNO 75。我们于2014年7月完成的这项试验确定了一个剂量范围，与最初的慢性使用试验中吸入的一氧化氮的初始急性效应相比，该剂量范围显示了与基线相似的肺动脉压下降。此外，在我们的验证性试验中，与安慰剂相比，所测试的INO脉冲剂量对低氧血症没有任何不良影响。虽然在这种急性发作的环境中，肺动脉压的降低并没有达到统计学意义，而安慰剂是试验的主要终点，但我们认为，结果证实了这种治疗的剂量范围，即肺动脉压比基线显著降低，并且不会导致PH-COPD患者的低氧血症。2015年9月，在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上，口头介绍了我们赞助的一项临床试验的最新数据。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在此和其他后续工作的基础上进行急性测试。, 我们为PH-COPD患者启动了额外的第二阶段测试，以评估慢性使用对运动能力的潜在益处，并于2016年10月接纳了第一位患者。在2017年9月期间，我们分享了我们的2a期PH-COPD试验的结果，该试验旨在评估iNO对血管扩张的急性影响以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。试验显示iNO的血管体积与基线相比有统计学意义(平均4.2%)(p=0.03)，且在通气-血管扩张方面有统计学意义(p=0.01)。慢性结果显示6 MWD为50.7m(p=0.04)，收缩期肺动脉压较基线下降19.9%(p=0.02)。2018年5月，我们宣布FDA同意我们计划中的INO脉冲治疗PH-COPD的第2b期试验的设计。本研究将评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们目前正在评估该项目的资金来源和时间选择。

PH-结节病的治疗

2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。结节病是一种以一个或多个器官内肉芽肿(炎性细胞)生长为特征的多系统疾病。最常涉及的器官是胸部的肺和淋巴结。根据肺动脉高压(PH)的定义，多达74%的患者可能存在肺动脉高压。结节病中PH的存在与预后不良有关，PH与结节病有多种不同的发病机制。结节病的主要治疗方法是皮质类固醇，但是这种治疗对PH的疗效尚不清楚，目前还没有对PH合并结节病的治疗方案。已经尝试了各种PAH治疗方法，包括iNO和IV前列环素，并进行了一些临床和功能改进。

这项研究是一项2a期剂量提升设计，它将利用右心导管来评估INO脉冲在PH-Sarc受试者中从iNO 30到iNO 125的血流动力学效应。我们已经完成了启动站点的过程，并在2019年注册了我们的第一个主题，预计将在2020年取得成果。

COVID-19

2020年3月19日，美国食品和药物管理局(FDA)批准紧急扩大使用范围，允许我们的专有吸入型一氧化氮(INO)输送系统INO脉冲立即用于在患者医生的护理和监督下对COVID-19患者进行支持性治疗。这种实验性治疗的临床目的是避免住院病人的疾病进展，并避免进行插管。这一紧急扩大的准入从FDA批准了一个命名的病人基础上，我们目前正在计划申请额外的COVID-19名患者，视需要。在2020年3月30日，我们宣布第一位患者接受了INO脉冲吸入型一氧化氮治疗，以扩大COVID-19的治疗范围。我们还计划向FDA申请更大范围的访问信息。

我们的便携式INO脉冲设备提供短暂的、有针对性的一氧化氮脉冲，时间安排在呼吸开始时产生，以便输送到肺部通风良好的肺泡，从而使治疗所需的药物量降至最低。虽然我们的重点仍然是为肺动脉高压患者开发INO脉冲，但我们也知道，自然产生的一氧化氮对于机体对病原体和感染的免疫反应至关重要。体外研究表明，一氧化氮能抑制严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)的复制，并能提高感染SARS-CoV的细胞的存活率。此外，在一项对感染SARS-CoV的患者的临床研究中，吸入一氧化氮(INO)显示了动脉血氧合的改善，减少了对通气支持的需要，并改善了胸部X线所观察到的肺浸润。根据这两种冠状病毒的遗传相似性，SARS-CoV的这些历史数据支持了iNO可能为感染COVID-19的患者提供有意义的益处的潜力。

COVID-19感染的临床范围从上呼吸道感染的轻微征象到严重肺炎和死亡。预防轻中度疾病患者的疾病进展将提高发病率/死亡率，并显著减少对有限的保健资源的影响。根据现有数据和iNO在免疫应答中的科学作用，我们认为INO脉冲有可能成为一种安全有效的治疗COVID-19的方法。INO脉冲技术利用有针对性的脉冲吸入一氧化氮，提供重要的抗病毒潜力，以及改善动脉氧合。值得注意的是，INO脉冲的目的是在门诊治疗病人，这一点很重要，因为需要减轻COVID-19流行病蔓延对医院和重症监护室能力的日益严重的影响。

虽然SARS-CoV和COVID-19的基因相似性提供了重要的理由相信INO脉冲可能是一种安全有效的治疗COVID-19的方法，但没有使用iNO的历史，也无法保证我们的产品在治疗COVID-19患者时是安全或有效的。此外，虽然紧急扩大准入是调查iNO治疗在此类患者中的效用的一个重要里程碑，但在INO脉冲获得FDA批准销售之前，仍有监管和产品开发步骤要采取，并且可以在美国完全商业化或保证供应。

PAH脉冲

PAH的特点是肺内动脉的异常收缩和重塑，使肺内的血压升高，进而导致心脏右心室的异常劳损，最终导致心力衰竭。PAH在美国仅影响不到20万人，虽然流行数据差异很大，但我们估计，目前至少有35，000名患者目前被诊断患有PAH，并正在接受治疗。

美国和欧洲联盟。此外，由于PAH是罕见的，并导致各种症状，我们认为有明显的诊断不足的情况下，在其早期阶段。PAH有几种获得批准的疗法，我们根据公共产品销售数据估计，2014年这些疗法的全球销售额合计超过46亿美元，复合年增长率约为7%。大多数PAH患者接受多种药物治疗，许多患者正在接受支持性治疗。我们相信40%到60%的PAH患者是LTOT患者。尽管为这种情况提供了多种治疗方法，PAH仍然是一种威胁生命的渐进性疾病。2002年启动的法国注册中心和2006年启动的美国注册中心估计，PAH患者的中位生存期分别为最初诊断后的3年和5年。

我们于2014年10月完成了一项随机、安慰剂对照、双盲第二阶段INO脉冲治疗PAH的临床试验，这是试验的第一部分。2016年2月，我们公布了PAH INO脉冲临床试验第二阶段第二部分的阳性数据。这些数据强化了2014年10月的结果，并表明对接受75毫微克/千克剂量INO脉冲治疗、平均每天超过12小时并接受LTOT治疗的PAH患者而言，可持续受益。在与FDA和欧洲药品管理局(EMA)就我们的第三阶段协议达成协议后，我们启动了两项第三阶段试验中的第一项。国际新生-1试验于2016年6月开始，第一位患者登记。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。此外，PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，未行类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公管会的建议，我们于2018年8月停止了审判。试验结果表明，当受试者接受较少的背景治疗时，6 MWD得到改善，与iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。

bcm

2011年12月，我们启动了生物可吸收心脏基质(BCM)的临床试验，并于2014年12月完成了注册。2015年7月公布了临床试验的最高结果。2018年7月，我们通知BCM技术许可的BioLineRx有限公司，我们决定停止进一步开发，终止许可证和商业化协议。

我们的战略

我们的目标是成为开发和商业化创新产品的领先者，这些产品解决了在治疗心肺疾病方面未得到满足的医疗需求。我们实现这一目标的战略的关键要素包括：

•

促进INO脉冲的临床发展。我们的产品候选产品的领先指标之一是PH-ILD的INO脉冲.我们已经完成了INO脉冲的第2b期PH-PF计划，其中包括两个队列中的85名患者，对两种不同剂量的iNO进行为期8至16周的评估。我们还完成了PH-ILD中INO脉冲的第二阶段研究，以评估急性血流动力学的益处和PH-COPD对运动能力的影响，并开始了PH-Sarc的第二阶段剂量提升研究。

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利用我们的历史核心能力来扩展我们的管道。我们的员工有多年的机构经验，在使用吸入一氧化氮治疗PH和开发药物设备组合产品候选。如果我们成功地推进INO脉冲，我们希望开发INO脉冲治疗CTEPH和PH合并高原病肺水肿，并在从Ikaria获得额外许可的情况下，潜在的其他门诊PH适应症。我们的长期愿景是找出药物和设备交叉处的创新疗法并进行机会主义的许可，并开发这些候选产品并将其商业化。

•

在选定的市场建立商业基础设施。当我们的产品候选产品的开发接近完成时，我们可以建立一个商业基础设施，使我们能够以一支专门的销售队伍来推销和销售我们的某些产品候选人，并在可行的情况下，在需要更大的商业基础设施的迹象中保留共同促销或类似的权利。虽然我们可以与第三方合作，在某些国家将我们的产品候选产品商业化，但我们也可能选择建立商业化。

在美国以外的特定国家的能力。

INO脉冲

INO脉冲科学背景

一氧化氮是由人体许多细胞产生的一种自然产生的分子。研究人员发现，一氧化氮是由血管内层产生和释放的，在控制血管中的肌肉张力方面起着重要作用。特别是，一氧化氮导致血管平滑肌松弛，因此是调节血压的一个重要因素。随着血管肌肉的放松，血液流量增加，帮助心脏向身体输送更多的血液。PH患者肺内内源性一氧化氮生成不足。当吸入给PH患者时，我们期望吸入的一氧化氮的作用方式类似于自然产生的一氧化氮。

科学杂志“科学”于1992年将一氧化氮分子命名为年度最佳分子。此外，这三位发现一氧化氮在心血管系统中的信号分子作用的研究人员在1998年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

1991年，沃伦·扎波尔博士和他在马萨诸塞州总医院的同事们发现，吸入气体形式的一氧化氮可以降低肺部的高血压，这种情况被称为PH。一氧化氮是一种快速而有效的血管扩张剂，这意味着它会扩张或扩大血管。当吸入时，它会迅速扩张肺中的血管，从而降低肺内的血压，使右心室紧张，并将去氧血液从肺部分流出去。因为更多的血液会流经肺部，血液中的氧气水平会提高。此外，吸入的一氧化氮提高了氧气输送的效率，而且由于它是一种气体，它只进入肺的通气或接受气流的部分，并且只在这些区域增加血液流动。因此，吸入一氧化氮可以改善通气-灌注匹配，这是肺功能的一个重要因素，涉及到到达肺的空气或通气，以及到达肺或灌注的血液。吸入的一氧化氮在接触血液后会迅速失活，并且对肺有选择性，这意味着它对肺外血压的影响很小，这是一个重要的安全考虑因素。

1999年，FDA批准吸入一氧化氮用于新生儿持续性PH的短期治疗。基于这一批准，以及外国监管机构的类似批准，通过专用的住院设备对呼吸机患者使用的连续流吸入一氧化氮，由Ikaria及其在全球的商业化合作伙伴销售，名为inomax(Inoflo In Japan)。吸入一氧化氮在医院环境中被广泛用于各种情况，据Ikaria报道，自其商业化推出以来，全世界已有600，000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治疗。然而，由于缺乏安全和紧凑的门诊使用系统，这种疗法的长期门诊使用受到限制。

肺动脉高压简介

PH是一种以肺血管收缩为特征的疾病，它会导致肺内血压升高，进而增加心脏右心室泵血所需的工作量。世界卫生组织(世卫组织)已经批准了对PH的共识分类，最近一次是在2018年更新的。世卫组织根据其病理和血流动力学特征和治疗方法的相似性，分为五大类PH组。由于我们对这些市场的成功可能性、规模和商业可行性的看法，我们最初将INO脉冲的发展集中在世卫组织第1、第3和第5组的适应症中。第1组PH由PAH患者组成。该小组结合各种原因的情况，所有这些都有一个典型的血管重塑模式。血管收缩和心脏压力往往是PAH患者预后不良的主要原因，因为他们本来是健康的。大多数PAH特异性药物是血管扩张剂，通过三种关键的机制途径之一进行血管收缩和血管扩张。第3组PH包括肺疾病或低氧血症引起的PH，这是一种异常低氧的血液。这一组包括PH-COPD和PH-ILD等患者.第5组PH包括与血液、系统和代谢紊乱相关的PH。本组包括PH-Sarc患者.

PH-ILD脉冲

我们正在开发治疗肺动脉高压伴间质性肺疾病(PH-ILD)的INO脉冲。间质性肺疾病(ILD)是一个包括许多不同肺部疾病的一般范畴，所有ILDS都会影响肺间质，这是一种花边状的组织网络，贯穿于两肺。ILDS是一种慢性疾病

气道和肺组织破坏的进行性疾病。这种疾病导致疤痕，肺组织增厚，导致肺供血供氧能力不足，这是由介质失衡和慢性炎症引起的。虽然ILD主要是一种呼吸系统疾病，但它也会影响肺血管，导致血管重塑和肺动脉高压。肺动脉压力的慢性升高会使右心室受到压力，并可能导致右心室衰竭。

疾病背景与市场机遇

PH-ILD使用INO脉冲的科学依据

与内源性肺一氧化氮一样，吸入一氧化氮通过选择性地放松肺血管平滑肌而产生作用，从而导致肺血管扩张，从而增加肺血流量。这降低了PH-ILD患者肺动脉压力的升高.

INO还可以通过改善通气-灌注(V/Q)，配合动脉氧合的增加和降低肺动脉压力，改善PH-PF(包括PH-IPF)的预后。已证明(Yoshida等人，1997年：10：2051-2054)吸入一氧化氮可显著降低PH-IPF中平均肺动脉压和肺血管阻力。动脉氧分压(PaO 2)无明显改善。联合吸入一氧化氮和氧可显著降低肺动脉压(p

临床发展计划

2017年5月，我们宣布完成我们的第二阶段临床试验，使用INO脉冲疗法治疗PH-IPF。临床数据显示，INO脉冲与难以治疗的PH-IPF患者的血流动力学和运动能力有临床意义的改善有关。PH-IPF试验是概念研究(n=4)的证明，目的是评估脉冲吸入一氧化氮(INO)提供选择性血管扩张的能力，以及评估PH-IPF患者改善血流动力学和运动能力的潜力。临床试验符合其主要终点，血管体积平均增加15.3%(p

在2017年8月，我们宣布FDA接受我们的IND为我们的第2b期(iNO-PF)临床试验使用INO脉冲治疗的广泛人群的肺纤维化，或PF，在低和中/高风险的PH。2018年1月，我们宣布我们的ino-PF阶段2b试验的第一个病人注册。2018年10月，我们宣布在我们的ino-PF试验中完成了计划中的40个科目，即第1组。此外，我们宣布扩大试验，增加队列2和队列3，以评估更高的剂量以及更长的16周评估期。

在2019年1月，我们公布了我们的ino-PF研究的第一组的顶级结果。结果显示，可穿戴医疗级活动监测器测量的多个临床有意义的活动参数在统计学上有显著改善：


•	服用iNO的受试者中度活动增加8%，而安慰剂组下降26%(p=0.04)；


•	服用iNO的受试者总体活动水平没有下降，而安慰剂组下降了12%(p=0.05)；

临床上有意义的改进还表现在以下关键领域：


•	服用iNO的受试者NT-proBNP增加了15%，而安慰剂组增加了42%(NT-proBNP是右心室衰竭的一种肽标志，更高的水平预示着疾病的恶化)；


•	服用iNO的受试者的血氧饱和度提高了9%，而安慰剂则使其恶化了11%。

此外，iNO的耐受性很好，没有任何安全问题支持继续进入第2组。

2019年4月，我们宣布，我们与FDA达成协议，将正在进行的第2b阶段试验修改为无缝阶段2/3试验，第3组作为关键研究，并就MVPA从基线到第16周的主要终点达成协议，通过Actiography测量。活动图(医用可穿戴连续活动监测)提供高度敏感的客观的真实世界的体育活动数据，这与临床上有意义的病人的功能能力和健康结果相关。除了主要终点外，我们目前正在使用Actiography来评估iNO-PF研究中的多个临床有意义的活动参数。目前，在各种心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多个晚期临床项目中，活动造影被用作主要终点。

在2019年5月，我们在美国胸学会第115次国际会议上提供了来自第1组的更多积极数据：


•	23%的iNO患者的MVPA有明显的改善，而安慰剂组的MVPA改善率为0%。这是一个安慰剂校正的差异23%-一个临床显着的改善是超过15%的MVPA增加的基线；


•	39%的服用iNO的受试者的MVPA在临床上明显下降，而在服用安慰剂的受试者中，这一比例为71%。这是一个安慰剂校正的差异32%-一个临床显着的改善是>15%的MVPA下降的基线；


•	MVPA清醒时间比例提高38%(iNO增加16%，安慰剂减少22%，p=0.04)；


•	热量消耗增加12%(iNO降低6%，安慰剂减少18%，p=0.05)；


•	开放标签延伸的受试者在mvpa和整体活动方面表现出持续的改善，受试者从安慰剂向开放标签转变，经历了从恶化到改善的逆转。

在2019年9月，我们宣布我们获得了用于治疗IPF的一氧化氮的孤儿药物名称。孤儿药品的指定为我们提供了各种发展激励措施，包括对合格临床试验支出的税收抵免，以及对某些食品和药物管理局(FDA)相关费用的豁免。如果获得监管机构的批准，孤儿药品的指定也提供长达七年的营销专卖权。

在2019年10月，我们提供了来自队列1的额外的积极反应分析数据，以及在美国胸科医师学会会议上对开放标签扩展(OLE)对象的新的长期结果：


•	响应者分析：


•	85%的服用安慰剂的受试者MVPA、整体活动和非静坐活动下降；


•	46%的INO脉冲患者在MVPA、62%的整体活动和39%的非静坐活动中得到改善(相比之下，在每一类服用安慰剂的受试者中，只有15%)。


•	OLE：


•	总体来看，受试者(平均27周的OLE数据)显示了MVPA的维持，整体活动和非静坐活动；


•	在试验的盲部随机接受积极治疗的受试者在27周的开放标签治疗中继续保持他们的活动水平；


•	在试验的盲目部分随机服用安慰剂的受试者在27周的开放标签治疗中从盲目治疗期间的下降转变为活动水平的稳定(mvpa、整体活动和非久坐活动)。

在2019年12月，我们公布了iNO-PF第2组的业绩。队列2显示，与安慰剂相比，iNO 45(45 MCG/kg IBW/hr)治疗的受试者MVPA有统计学意义的改善，即步行、楼梯、步行和类似活动。MVPA的改善突出表现在其他活动造影参数的好处，以及病人报告的结果。iNO的受试者在以下最重要的参数中表现出了安慰剂校正的益处：

MVPA每天改善14分钟，改善20%(p=0.02)；

整体活动改善100次/分钟，提高7%；

·圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分提高3分；

·SGRQ影响评分提高6分；

·SGRQ活动评分提高5分；

·加州大学圣地亚哥分校的呼吸短促问卷提高了5分。

此外，iNO 45的耐受性很好，出于安全考虑。

在2020年3月，我们宣布，在与FDA协商后，我们已经完成了我们计划中的PH-PF关键阶段第三阶段研究的关键要素，包括使用MVPA作为批准的主要终点、处于PH风险中的肺纤维化患者群体以及iNO 45的剂量。

2018年，我们还实施了一项病人内急性剂量提升试验，利用右心导管技术来评估iNO 30至iNO 125剂量对PH-ILD患者血流动力学的影响。在2020年2月，我们宣布完成这项研究，PHPF-002的顶级结果表明INO脉冲在临床和统计上在多个预先规定的血流动力学参数方面取得了显著的改善：


•	肺血管阻力降低21%，效益增加(p


•	平均肺动脉压降低12%；


•	Ino的耐受性很好，对不同剂量的药物都没有安全隐患。

慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究

我们正在为PH-COPD开发INO脉冲，以解决我们认为在日常临床实践中由于缺乏可用的治疗而经常被忽视的一项重要的未满足的医疗需求。PH在那些需要LTOT治疗的慢性阻塞性肺疾病患者中更为普遍，他们有严重的呼吸功能丧失和较低的外周血氧水平。在这些病人中，PH的共同发病率导致了心脏右心室的额外压力所引起的心血管并发症。目前治疗慢性阻塞性肺疾病的药物治疗的目标是减轻疾病呼吸成分的症状和并发症。与这些疗法不同，INO脉冲的目的是治疗PH-COPD的心血管并发症.我们相信，在LTOT上有心血管并发症风险的PH-COPD患者，除了现有治疗带来的任何呼吸益处外，还可以从INO脉冲的使用中获益。

疾病背景与市场机遇

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种由慢性炎症和气道及肺组织破坏引起的进行性疾病。虽然COPD主要是一种呼吸系统疾病，但随着时间的推移，慢性肺病理改变的程度会损害气体交换，导致缺乏足够的氧气供应或缺氧，并可能导致肺动脉床血管收缩。此外，COPD患者的肺内源性一氧化氮缺乏，这会加重血管收缩。这种肺血管收缩在心脏的右侧施加压力，使其无法应付压力源，并有可能导致进行性心脏扩张、心力衰竭和死亡。我们认为，尽管肺心病专家对这一问题有普遍的认识，但COPD的心血管成分经常被忽视，部分原因是这些患者没有针对这种情况的具体治疗方法。虽然人们普遍认为慢性阻塞性肺疾病的心血管并发症仅发生在慢性低氧血症的晚期，但最近的研究结果表明，心血管系统在这一疾病中有较早的参与。

2010年，Datamonitor估计，美国约有1 200万人因慢性阻塞性肺病接受治疗，其中140多万人正在接受LTOT治疗。根据学术研究，我们估计50%的慢性阻塞性肺病患者在LTOT在美国有PH。尽管这些患者的PH程度比PAH患者要轻，但文献中发表的数据表明，即使是COPD患者平均肺动脉压力的微小升高也会影响住院、患者评估的功能结果和死亡率。PH是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者发病率和死亡率增加的一个众所周知的预测因子，与生活质量差、临床结果差和生存时间短有关。根据1992年完成并于1995年发表的一项长期研究，PH-COPD患者的四年生存率约为50%。相比之下，在这项长期研究中，肺功能相似但无PH的慢性阻塞性肺疾病患者的四年生存率为80%。

据估计，2010年美国COPD市场总额约为320亿美元，复合年增长率约为4%。我们预计INO脉冲治疗PH-COPD，如果获得批准，将作为一种特殊药物治疗.特制药品是典型的高成本药物，在美国，价格通常从每年每名病人大约15，000至50，000美元不等，用于治疗罕见或复杂的疾病，需要密切的临床管理、特殊处理和通过专业药房分发。

应用INO脉冲治疗PH-COPD的科学依据

吸入一氧化氮对PH-COPD大鼠肺泡平滑肌血管扩张的作用机制与吸入一氧化氮在PH-ILD中的作用相似。与内源性肺一氧化氮一样，吸入一氧化氮通过选择性地放松肺血管平滑肌而产生作用，从而导致肺血管扩张，从而增加肺血流量。这降低了PH-COPD患者的肺动脉压力.

慢性阻塞性肺疾病患者一般因肺功能恶化而产生低氧血症，可通过补充氧疗治疗。然而，这些患者没有使用目前批准的PAH特异性药物，因为这些药物会使低氧血症恶化。这种恶化可能发生时，这些药物，这是系统的生物可用，造成不加区分的肺血管扩张，甚至在通风不良的肺泡，导致平均血氧水平较低。我们相信，脉冲一氧化氮作为一种局部活性的选择性肺血管扩张剂，可以避免与系统生物可用的药物相关的血管扩张。INO脉冲技术通过将脉搏输送到通风良好的肺泡，有可能降低肺动脉压，同时避免降低血氧水平。

有针对性地将吸入的一氧化氮输送到特定的肺泡是很重要的，因为早期试验持续吸入一氧化氮降低了PH-COPD患者的肺动脉压，但也导致了血氧水平的降低。据推测，这种不必要的影响可以避免这种不必要的影响，可以避免在每一次呼吸开始时作为一个短暂的脉搏，因为良好的通气肺泡开放更快，一个短暂的早期脉冲只会到达这些肺泡。早在1997年，这一概念就通过测试PH-COPD患者在运动过程中吸入的一氧化氮来证明，这样就可以模拟脉冲剂量。最近，我们利用高分辨率CT扫描和计算机模拟进行了一项计算流体流动模型研究，支持这种假设，即早期脉冲输送一氧化氮可以专门指向通风良好的肺泡。

临床发展计划

PH-COPD的INO脉冲被FDA指定为一种药物装置组合，药物评估和研究中心(CDER)的心血管和肾产品司正在与肺、变态反应和风湿病产品司以及设备和放射健康中心(CDRH)进行咨询。在PH-COPD的IND中，我们引用了PAH IND中的所有信息.我们在IND中引用的数据以及销售产品的使用年限表明，一氧化氮是很好的耐受性。FDA已同意IND方案足以支持PH-COPD INO脉冲的第二阶段临床开发。FDA也同意不需要额外的临床前研究来支持产品的批准.

2014年7月，我们完成了一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量确认阶段的INO脉冲治疗PH-COPD的第二阶段临床试验。我们已经收到了这一试验的结果，并已开始进一步的第二阶段测试，以证明潜在的好处在运动能力。2015年9月，在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上，口头介绍了我们赞助的一项临床试验的最新数据。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在我们最近几个季度所做的这项工作和其他工作的基础上，我们为PH-COPD患者启动了额外的第二阶段测试，以评估慢性使用对运动能力的潜在益处，并于2016年10月登记了第一位患者。2017年9月，我们分享了我们的2a期PH-COPD研究的结果，该研究旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管舒张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。2018年5月，我们宣布，我们与FDA就我们计划的治疗PH-COPD的INO脉冲第2b期研究的设计达成了协议。本研究将评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们继续评估该项目的资金来源和时间选择。

PH-结节病的治疗

我们也正在开发PH-结节病的INO脉冲。我们相信吸入一氧化氮作为靶向肺血管扩张剂的作用机制，因此INO脉冲，可以有效地治疗PH相关的其他疾病，包括PH相关的结节病。结节病是一种以一个或多个器官内肉芽肿(炎性细胞)生长为特征的多系统疾病。最常涉及的器官是肺和淋巴。

胸腔内有结节。根据肺动脉高压(PH)的定义，多达74%的患者可能存在肺动脉高压。结节病中PH的存在与预后不良有关，PH与结节病有多种不同的发病机制。结节病的主要治疗方法是皮质类固醇，但是这种治疗对PH的疗效尚不清楚，目前还没有对PH合并结节病的治疗方案。已经尝试了各种PAH治疗方法，包括iNO和IV前列环素，并进行了一些临床和功能改进。

肺动脉高压的INO脉冲治疗

PAH是一种危及生命的进行性疾病，其特征是肺动脉内异常高血压或高血压，肺动脉是将血液从心脏输送到肺的血管。自从一氧化氮在血管扩张中的重要作用被发现以来，科学界一直期望吸入一氧化氮可以成为治疗PAH的有效方法。根据克利夫兰继续教育中心关于肺动脉高压的部分，吸入外源性一氧化氮可能是PAH最有效和最特异的治疗方法，但吸入一氧化氮的成本和技术复杂性限制了其在医院的应用。尽管未被批准用于治疗PAH，但Ikaria进行的一项住院调查的数据显示，估计每年在美国PAH患者中使用1，000至2，000 INOmax，这表明医生已经在一些PAH患者中使用了一氧化氮。在医院外输送吸入一氧化氮的困难是由于设备和圆筒的大小，以及需要有内置安全系统的专用输送系统。

临床发展计划

我们于2014年10月完成了一项随机、安慰剂对照、双盲第二阶段INO脉冲治疗PAH的临床试验，这是试验的第一部分。2016年2月，我们公布了PAH INO脉冲临床试验第二阶段第二部分的阳性数据。这些数据加强了2014年10月的结果，并表明对接受75 MCG剂量INO脉冲治疗、每天平均超过12小时并接受LTOT治疗的PAH患者而言，可持续受益。在与FDA和EMA就我们的第三阶段协议达成协议后，我们启动了第一阶段的第三阶段试验。国际新生-1试验于2016年6月开始，第一位患者登记。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。此外，PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，不使用类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公契的建议，我们停止了审判。试验结果表明，当受试者接受较少的背景治疗时，6 MWD得到改善，与iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。

INO脉冲治疗其他肺动脉高压的疗效观察

前列腺增生症通常按照WHO分类系统分类，根据PH的基本病因或病因对PH患者进行分组。在该系统中，PAH被定义为第1组，PH-COPD和PH-ILD被分为第3组、因肺病和/或低氧血症引起的PH。第5组PH包括与血液、系统和代谢紊乱相关的PH。本组包括PH-Sarc患者.我们认为吸入一氧化氮作为靶向性肺血管扩张剂的作用机制，从而可以有效地治疗与其他疾病相关的PH，包括CTEPH和伴有高原肺水肿的PH。

2013年，Riociguat(阿德帕斯)是批准用于治疗CTEPH的第一种药物疗法，尽管有时还会使用其他PAH药物来治疗这种情况。结节病患者通常使用类固醇或其他抗炎药物治疗，但是没有批准治疗与此疾病相关的PH的治疗方法。

高原病肺水肿通常用氧疗治疗，但目前尚无治疗PH相关疾病的方法。

如上文所述，我们目前从Ikaria获得的许可证包括Bellerophon适应症的开发。

与伊卡里亚的关系

在伊卡里亚，我们的项目是在我们的科学和发展团队的领导下启动的。Ikaria的铅产品INOmax是一种吸入型一氧化氮产品，用于治疗新生儿持续性PH。我们对一氧化氮及其相关传递装置的医学应用的理解，以及我们在脉冲输送一氧化氮方面的创新方法，都起源于伊卡里亚。

2013年10月，Ikaria公司完成了对某些资产和子公司的内部重组，向美国转让了在PAH、PH-COPD和PH-IPF中开发脉冲一氧化氮并将其商业化的全球独家免税权利。2015年11月，我们修订了与Ikaria的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议，其中包括相当于PAH所有商业产品净销售额3%的特许权使用费。在内部重组之后，2014年2月，Ikaria根据每个股东对Ikaria股本的所有权，按比例支付特别股息，将我们当时未偿还的所有单位分配给其股东。我们指的是伊卡里亚把我们当时未偿还的单位分配给它的股东作为分拆。

分拆后不久，伊卡里亚被与麦迪逊迪尔伯恩合伙公司有关联的实体收购。2015年4月16日，Mallinckrodt公司宣布已完成对Ikaria的收购。

在分拆方面，我们与Ikaria签订了若干协议，其中除其他外，规定了提供过渡服务、某些知识产权的交叉许可、不竞争的承诺、INO脉冲药品和设备的制造和供应以及某些雇员事项。

专有交叉许可、技术转让和管理事项协定

2014年2月，我们与Ikaria签订了独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议。根据许可协议的条款，Ikaria公司在Ikaria控制的特定知识产权下，向我们授予了完全付费、不含特许权的独家许可，以从事一氧化氮的开发、制造和商业化，以及为PAH、PH-COPD或PH-IPF患者提供或与之相关的门诊、慢性治疗的设备和相关服务。2015年7月，我们对许可证协议进行了一项修正，以扩大许可证的范围，使我们能够制定我们的INO脉冲方案，用于治疗三种额外的适应症：CTEPH、PH合并结节病和PH合并高原病肺水肿。在不违反其中所列条款的情况下，许可证协议修正案还规定，该公司将向伊卡里亚公司支付相当于任何商业产品净销售额的5%的特许权使用费，用于这三项额外的指标。2015年11月，我们修订了与Ikaria的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议，其中包括相当于PAH所有商业产品净销售额3%的特许权使用费。

2018年4月，我们将肺纤维化(PH-PF)患者的许可范围从PH-IPF扩大到PH，其中包括特发性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、职业性和环境性肺病，专利费相当于PH-PF商业产品净销售额的1%。

我们已向Ikaria授予了完全支付的、不含专利权的独家许可，该许可由我们控制，用于开发、制造和商业化产品和服务，用于诊断、预防或治疗除Bellerophon适应症以外的某些疾病和疾病，无论是在患者中还是在门诊患者中，以及使用一氧化氮治疗或预防主要在医院管理的疾病，我们统称为Ikaria NO公司。

我们已同意，在许可证协议期间，未经Ikaria事先书面同意，我们将不向我们的任何附属公司或任何第三方授予根据许可协议许可给我们的任何知识产权下的再许可，无论是直接或间接与Ikaria一氧化氮公司竞争的任何一方。我们还同意，我们将在与我们产品的客户的协议中包括某些限制，以确保这些产品只用于Bellerophon的指示。

许可协议将在产品副产品基础上到期，用于特定Bellerophon指示的产品，而我们不再开发或商业化任何此类指示产品。在法院或政府当局的行为或命令禁止的情况下，许可协议可由任何一方终止。

任何一方从实质上履行许可协议。任何一方也可以终止许可协议的情况下，另一方未治愈的重大违约，或在情况下，另一方是无力偿债或破产程序。如果我们或任何附属公司违反以下所述的不竞争协议，或者我们或许可协议下我们的权利的任何继承者销售一种与INOmax竞争的通用一氧化氮产品，Ikaria也可能终止许可证协议。在某些情况下，如果许可协议被终止，我们发给Ikaria的许可证将在这样的终止中幸存下来。

Ikaria保留在Bellerophon适应症以外的所有适应症中开发和商业化吸入一氧化氮产品，包括脉冲产品的权利。

不竞争协议

2013年9月、2013年10月和2014年2月，我们与每一家子公司签订了一项不与伊卡里亚竞争的协议，并于2015年7月对其进行了修正。我们统称这些协定为不竞争协定。根据经修订的不竞争协议，我们和我们的每一子公司商定，在经修正的不竞争协议生效之日起五年之初，或伊卡里亚及其所有子公司不再从事此类业务的日期后，在世界任何地方以任何方式直接或间接地参与：

开发、制造、商业化、推广、销售、进口、出口、服务、修理、培训、储存、分销、运输、许可证发放或以其他方式处理或处置任何产品或服务(包括(但不限于)任何使用、含有或包括吸入用一氧化氮的产品或服务、旨在运送一氧化氮的装置或运送或支持输送或支持输送一氧化氮的服务)、捆绑或解封、用于成人和(或)儿科患者的诊断、预防或治疗，或用于(A)诊断、预防或治疗，(1)合并肺动脉高压的低氧呼吸衰竭；(2)肺动脉高压发作和心血管手术引起的右心衰；(3)支气管肺发育不良；(4)急性肺损伤的通气-灌注错配的处理；(5)急性呼吸窘迫综合征的通气-灌注错配的处理；(6)充血性心力衰竭的肺动脉高压发作和右心衰的处理；(7)肺动脉高压发作和肺或心脏手术中右心衰的处理；(8)肺高压发作和器官移植右心衰的处理，(9)镰状细胞血管闭塞性危象；(X)与肺炎有关的缺氧；或(Xi)缺血再灌注损伤；或(B)使用一氧化氮治疗或预防主要由医院管理的疾病；或

*开发、制造、商业化、推广、销售、进口、出口、储存、分销、运输、许可或以其他方式处理或处置任何特利加压素或任何其他产品，(A)旨在治疗(1)肝肾综合征的任何形式，(2)食管静脉曲张出血或(3)脓毒性休克或(B)用于或与治疗低血压有关的。

关于不竞争的协议明确排除了Bellerophon的迹象。

2014年2月，我们还与Ikaria签订了药品和设备临床供应协议。2015年11月，我们对毒品供应协定进行了修正。有关药品和设备临床供应协议的说明，请参阅下文的“制造”。

制造业

INO脉冲药品

2014年2月，我们与伊卡里亚的一家子公司签订了一项毒品供应协定，随后于2015年11月进行了修订。根据这项协议，伊卡里亚同意在我们的临床试验中使用商业上合理的努力为我们供应吸入的一氧化氮，我们也同意从伊卡里亚购买我们的吸入一氧化氮的临床供应。我们还授予伊卡里亚第一次谈判的权利，如果我们希望与第三方签订一项供吸入用一氧化氮供应的商业供应协议。药品供应协议将在我们停止此类产品的临床开发之日起在副产品基础上到期。此外，任何一方可在另一方违反未治愈材料的情况下终止药物供应协议。

伊卡里亚公司在路易斯安那州艾伦港的工厂生产药品级一氧化氮.我们认为，该工厂是按照目前的良好制造规范(Cgmp)运作的，是fda批准的唯一一家工厂。

世界上制造医用一氧化氮的现场。

为了支持美国以外的业务，艾伦港的制造设施也成功通过了由EMA、加拿大卫生部、日本药品和医疗器械局(PMDA)以及韩国FDA或KFDA的检查。EMA、加拿大卫生部健康保护处、PMDA和KFDA的运作方式与FDA类似，每个机构都需要在批准前提交一份载有安全和有效性的大量证据的档案。这些机构在上市后对安全的监控也类似于fda。

Ikaria公司开发的灌装工艺是一种高通量的批量填充工艺，它利用Ikaria开发的几种技术，我们已经获得许可，可以在高压力和高纯度的条件下填充盒式(容器)。

该制造系统设计为模块化，可根据需要进行扩展。目前在阿伦港工厂内的装机容量足以支持我们目前计划的INO脉冲临床计划。此外，该工厂有能力扩大以满足更多的需求。我们有来自Ikaria的许可证，可以使用这种填充工艺技术与更多的公司合作，根据需要生产最终的墨盒。根据分配要求，Ikaria或其他制造商可以在阿伦港场址或其他区域地点安装更多的设备来支持商业供应制造。在我们的临床试验中，Ikaria可以从Allen港供应和运输产品，目前的墨盒的保质期至少为两年。我们正在对成品进行测试，以确定其保质期可达三年。

INO脉冲给药系统

2015年2月，我们与伟创力国际有限公司(简称伟创力国际有限公司)的子公司伟创力医疗销售和营销有限公司签订了一项协议，生产和服务INO脉冲设备。

PH患者有可能反弹PH，这是一种突然和严重的肺动脉压力升高，这是由于停止治疗。然而，在PAH第二阶段试验和第二阶段PH-PF试验中，我们对所有患者进行了反跳PH测试，但没有发现有反弹PH的判决案例，虽然反弹PH的可能性很低，但我们所有的患者都有一个后备系统。

竞争

生物技术和制药业具有高度的竞争力。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品类似的产品的研究和开发。此外，其他公司也越来越多地将心肺适应症视为潜在的机会。在我们的目标市场上，寻求开发治疗未得到满足的需求的产品和疗法的公司数目可能会增加。

我们的竞争对手，无论是单独还是与其战略伙伴，在发现和开发产品候选人、获得食品和药品管理局和其他监管批准以及这些产品的商业化方面，可能拥有比我们更多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准和获得广泛的市场接受。我们预计，随着新药物和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。

目前还没有批准的治疗PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治疗方法是LTOT、肺康复和肺移植，我们不知道任何治疗PH-COPD的方法在晚期的临床发展中。目前，还没有批准的治疗PH-PF，包括PH-IPF，我们不知道任何疗法在先进的临床发展。

专利和所有权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专利技术，包括寻求和保持专利保护，例如保护我们的产品候选者、相关技术和/或对我们的业务很重要的发明的其他方面。我们拥有并获得许可的专利和专利申请涵盖可专利的主题，从物质的组成、使用方法、设备和设备组件、关键安全特性和与INO脉冲有关的设计组件。然而，专利保护并不适用于

由于一氧化氮是一种天然存在的分子，所以INO脉冲中的活性药物成分的物质组成。

专利所提供的实际保护可能因国家而异，这取决于专利的类型、覆盖范围和该国是否有法律补救办法。我们还依赖商业机密和对专利信息的仔细监测，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合保护专利的方面。

我们计划继续扩大我们的知识产权领域，向为我们提供的产品提供额外专利保护的发明提交专利申请，例如设备改进、安全特性和制造工艺。我们的成功将在很大程度上取决于我们能否为与我们的业务有关的商业重要技术、发明和技术获得和维护专利及其他专利保护；捍卫和执行我们的专利；维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证；保护我们的商业秘密的机密性；以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和其他所有权的情况下运作。我们还考虑到技术诀窍、持续的技术创新和许可证发放机会，以发展、加强和维持我们的专利地位.

第三方可能拥有知识产权，包括对我们项目的发展非常重要或必要的专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术使我们的产品候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业上合理的条件从这些第三方获得许可证，否则我们的业务可能会受到损害，可能会受到重大损害。例如，如果我们想扩大我们可以开发和商业化脉冲一氧化氮的适应症，超出Bellerophon的适应症，我们将需要从Ikaria获得许可证。

像我们这样的治疗公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请所要求的范围在专利发布前可以大大缩小，专利范围可在签发后由法院重新解释。此外，许多法域允许第三方在行政诉讼中对已颁发的专利提出质疑，这可能导致专利债权的进一步缩小甚至取消。因此，我们不知道我们的产品候选人是否会受到保护，或者仍然受到可强制执行的专利的保护。我们无法预测，我们现时所申请的专利，会否作为某一司法管辖区的专利而批出，或任何已批出专利的申请，是否会提供足够的保障，免受竞争对手的影响。我们拥有或许可的任何专利都可能受到第三方的质疑、缩小、规避或失效。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密了18个月，甚至可能更长，而且由于科学或专利文献中的发现的公布往往落后于实际发现，我们无法确定待决专利申请所涵盖的发明的优先权。此外，我们可能必须参加美国专利和商标局(USPTO)宣布的干涉程序，以确定在2013年3月15日或之前向美国专利和商标局(USPTO)提交的任何专利申请的优先权。同样，对于2013年3月15日以后提出的任何专利申请，也可以宣布衍生程序。

与我们的项目相关的专利和专利申请如下所述。

INO脉冲

截至2019年12月31日，我们在包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、菲律宾、俄罗斯、新加坡和南非在内的美国和外国拥有从伊卡里亚到至少100项专利和待决专利申请的独家许可证。其中一些已颁发的专利和专利申请将于2033年到期。这些专利权专门用于治疗有Bellerophon适应症的病人，包括给药方法和给药装置，以及重要的安全特征和给药装置的装饰性设计。

专利排他性的一个主要依据是专利专利的专利申请和颁发，这些专利涉及脉冲吸入型一氧化氮的专利管理方法，以及一种提供这种专利的装置。在美国、澳洲、加拿大、中国、欧洲、香港、日本和墨西哥，最少有一项专利已获批出，而澳洲、巴西、欧洲、香港、墨西哥及美国等地的专利申请，亦已在澳洲、巴西、欧洲、香港、墨西哥及美国进行，而在美国及其他国家，这类专利已於2027年及2026年届满。

专利排他性的另一个重要基础是在许可范围内的专利组合，针对新的鼻套管特征，我们认为这是准确、安全和有效地使用脉冲一氧化氮所必需的。该专利系列包括美国在澳大利亚、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、日本和墨西哥的5项已颁发专利，以及在美国以及澳大利亚、巴西、加拿大的待决申请，

中国、欧亚大陆、欧洲、香港、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥和南非。这些专利和专利申请如获颁发，将于2033年在美国和国外过期。

另一个在许可证内的专利家族有关的特点，药物递送罐提供必要的药品产品，以使用我们的专利脉冲给药装置。该专利系列至少包括在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、菲律宾、俄罗斯和新加坡各颁发的专利，以及在美国、巴西、欧洲、印度、以色列、日本、墨西哥和新加坡待决的专利申请。这些待决的申请，如果发布，以及非美国颁发的专利将于2029年到期.美国已颁发的两项专利将于2030年到期。

其他几个针对设备和安全特性的专利家族正在颁发和等待中。此外，还授予了包括预期商业装置和临床装置的装饰设计在内的设计专利。

我们还提交了几个公司所有的专利申请，有关使用和管理一氧化氮和装置管理一氧化氮。这些公司拥有的专利家族目前正在作为国际PCT专利申请待决，其中一些是在阿根廷和/或台湾提交的，而在这些家族中颁发的任何专利都将在2038年、2039年或2040年到期。这些专利家族涉及到使用吸入一氧化氮改善右心室功能和/或左心室功能，使用吸入一氧化氮治疗PH-ILD，使用吸入一氧化氮和氧治疗PH，以及在脉冲吸入一氧化氮时维持给药频率和(或)减少跳跳呼吸来治疗PH。其他专利家族涉及到使用脉冲一氧化氮、给一氧化氮治疗严重低氧血症、联合应用一氧化氮和PDE-5抑制剂，以及使用一氧化氮来提高肺相关损害患者的活动水平。

此外，美国食品和药物管理局已批准我们的一氧化氮计划用于治疗PAH和IPF的孤儿药物，如果这是第一次批准在这个适应症中吸入一氧化氮的话，这可能导致在美国销售七年的独占性。这种活性成分，一氧化氮，曾被FDA批准作为一种单独的临床应用药物。因此，根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”的有关规定，任何相关的专利权都不符合延长专利期限的资格，即“哈奇-瓦克斯曼法”。

专利条款

美国专利的基本期限为自最早提出专利申请的非临时专利申请之日起20年。美国专利的期限可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利所有者在美国专利贸易组织的行政延误。在某些情况下，美国专利的期限被最终的免责声明所缩短，将其期限缩短为较早到期的专利。

根据“哈奇-瓦克斯曼法案”，美国专利的期限可能符合延长专利期限的资格，至少说明该药物或装置在专利授予后正在开发和监管审查的某些时间。对于一种药物或装置，FDA的批准是第一次允许销售有效成分，“哈奇-瓦克斯曼法案”允许延长一项美国专利的期限。因此，INO脉冲不能延长专利期限，因为活性组分是一氧化氮，它已经通过了NDA。延长的专利期限不得超过该专利非延长有效期后的5年或从FDA批准该药物或装置之日起14年。一些外国法域有类似的专利展期规定，允许将经适用的外国监管机构批准的装置的专利期限延长。

贸易机密

除了专利，我们依靠商业机密和技术来发展和保持我们的竞争地位。我们通常依靠商业机密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合的方面。例如，我们的产品的制造要素是基于商业秘密和技术，这些都是没有公开披露的。我们通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和商业伙伴签订保密协议和发明转让协议来保护商业秘密和技术诀窍。这些协议规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，必须在关系期间和之后予以保密。这些

协议还规定，因为我们所做的工作或与我们的业务有关并在就业或外派期间构思或完成的一切发明(视情况而定)应属于我们的专有财产。此外，我们还采取其他适当的预防措施，例如实物和技术安全措施，以防止第三方滥用我们的专有技术。

商标

我们还寻求商标保护，如果有，并在适当的时候。符号™表示普通法商标。其他服务标记，商标和商标出现在本年度报告的表格10-K是其各自所有者的财产。

政府管制

美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制药品和医疗器械的研究、开发、测试、制造、质量控制、清关、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、销售、事后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得营销批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国药品的审查和批准

在美国，FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)和实施条例对药物进行监管。获得法规批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人和/或担保人可能会受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床搁置、发出警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收利润、或民事或刑事调查，以及FDA和司法部或其他政府实体提起的刑事调查和处罚。

我们的产品候选人必须经FDA批准，才能在美国合法销售。申请在美国销售和销售新药的申请人通常必须从事以下工作：


•	根据适用的良好实验室惯例(GLP)规定，完成临床前实验室试验、动物研究和配方研究；


•	向FDA提交一份IND报告，它必须在人体临床试验开始前生效；


•	可在每个临床站点启动临床试验之前，由独立的机构审查委员会(IRB)批准；


•	根据良好的临床实践或GCP进行充分和良好控制的人体临床试验，为每种适应症确定拟议药物产品的安全性和有效性；


•	准备并向FDA提交国家药品监督管理局；


•	(C)满意地完成FDA对生产该产品的生产设施或设施的检查，以评估其是否符合cGMP要求，并确保设施、方法和控制措施足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；以及


•	FDA对国家药品监督管理局的审查和批准。

临床前研究

临床前的研究包括对制造的药物的纯度和稳定性进行实验室评估。

活性药物成分和处方药物或药物产品，以及体外和动物研究，以评估药物的毒性、安全性和活性，以便在人体内进行初步测试，并为治疗性使用确立理论依据。临床前和其他非临床研究的进行要遵守FDA的规定，包括GLP规则.IND赞助商必须将临床前研究的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出与建议的临床试验有关的关切或问题，并将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

在IND生效后，赞助方继续进行非临床研究，包括与开发能够持续生产药物候选产品的高质量批次的制造工艺有关的研究，以及测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法的开发。此外，必须选择适当的包装并进行测试，必须进行稳定性研究，以支持药物的最终保质期和储存。

支持NDA的人类临床试验

临床试验包括根据GCP要求，在合格调查人员的监督下，对人体受试者进行调查产品的管理，其中除其他外，要求所有研究对象在参加任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面协议进行的，除其他外，详细说明了临床试验的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交临床试验的每一阶段的协议和随后的任何协议修正案。

此外，代表每一间参与临床试验的机构的IRB，必须在该机构开始进行任何临床试验前，先审查和批准该计划，而IRB必须每年至少进行一次持续检讨。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。

人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：


•	第一阶段：该药物最初用于少数健康的人体受试者或目标疾病患者(如癌症)或患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，并在可能的情况下获得其有效性的早期指示，并确定最佳剂量。


•	第二阶段：将该药物应用于有限的患者人群，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定其剂量耐受性和最佳剂量。


•	第三阶段：在控制良好的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，将该药物用于扩大的病人群体，以产生足够的数据，以统计评估该产品的有效性和安全性以供批准，建立该产品的总体风险效益概况，并为该产品的标签提供充分的信息。

批准后的试验，有时被称为第四阶段的临床试验，可以在初步的营销批准后进行。这些试验是为了获得额外的经验，从治疗的病人在预期的治疗指征，特别是长期安全随访。在某些情况下，FDA可以强制执行第四阶段的临床试验，作为批准NDA的条件。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果出现严重的不良反应或SAES，则更频繁地提交。第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何特定时间内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。fda通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合

GCP和完整的临床数据提交。此外，临床试验的发起人必须在国立卫生研究院的ClinicalTrials.gov网站上注册并发布有关试验的信息。与产品、病人人数、调查阶段、研究地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息作为临床试验登记的一部分予以公布。主办方也有义务在完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，这些试验结果的披露可在审判完成日期后推迟至两年。竞争对手可以利用这些公开的信息来获取有关开发项目进展的知识。

传统和第505(B)(2)条

对于大多数新药来说，NDAs是基于两个完整的或关键的临床试验，这些试验必须包含所提议的新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。不过，林业局有权根据FDCA第505(B)(2)条批准另一种NDA。这种类型的申请允许申请人，在一定程度上，依赖于FDA先前发现的安全性和有效性的药物产品之前批准的NDA，已发表的文献，或两者的结合。具体而言，第505(B)(2)条允许提交NDA，如果批准所需的某些信息至少来自申请人未进行或为申请人进行的研究，且申请人尚未获得参考权。如果505(B)(2)申请人能够证明对先前批准的产品进行的研究或FDA先前关于安全性或有效性的研究是适当的，申请人可能不需要对新产品进行某些临床前研究或临床试验。因此，第505(B)(2)节经常提供一种替代和可能更迅速的途径，使林业发展局通过NDA批准以前核准的产品的新的或改进的制剂或新用途。

与创新药物仿制版开发者使用的新药物(ANDA)不允许申请者提交生物利用度或生物等效性数据以外的新临床数据不同，505(B)(2)NDA途径并不排除后续申请者需要进行额外的临床试验或非临床研究的可能性；例如，他们可能正在寻求批准，以销售一种先前批准的药物的新剂型，或针对不同的患者群体，这将需要新的临床数据来证明安全性或有效性。FDA通常会要求公司进行额外的研究，以支持与先前批准的产品，即上市药物的任何区别。然后，FDA可批准所有或部分已批准所列药物的标签标志的新药候选人，或批准适用于第505(B)(2)条所要求的任何新指示的新药候选人。因此，505(B)(2)NDA与ANDA在先前批准的药物方面受到相同的专利认证要求，它可能有资格根据提交新的505(B)(2)药物所必需的新的临床数据，获得三年的市场独家性。有关更多信息，请参见下面题为“Hatch-Waxman法案”和“营销独占性”一节。

向FDA提交NDA

假设成功完成临床试验和其他要求，非临床研究和临床试验的结果，连同与该产品的化学、制造、控制和拟议标记等有关的详细信息，作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准为一个或多个适应症销售该药物的候选药物。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需要缴纳使用费，2020年财政年度，需要临床试验的NDAs的使用费超过290万美元，经批准的NDA的赞助者还需缴纳325，424美元的年度计划费用。这些费用通常每年增加。

FDA在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查，并在FDA收到申请后第74天通知保荐人是否会提交申请，因为申请已足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.根据FDA根据“处方药使用者费用法”(PDUFA)商定的目标和政策，FDA已同意在NDAs的审查过程中确定具体的绩效目标。对于大多数涉及第一实物分子实体的申请，fda从提交之日起有10个月的时间来完成对标准申请的初步审查并对申请人作出答复，而从提交带有“优先审查”产品的申请提交之日起6个月内，应在提交申请后6个月内对其进行审查。优先审查可应用于治疗严重疾病的药物，FDA确定通过提供安全性或有效性的显著改善或在没有适当治疗的情况下提供治疗方面的重大进展。然而，即使nda是由fda提交的，公司也无法确定是否会批准

及时的基础，如果有的话。此外，FDA并不总是满足其PDUFA目标日期，标准和优先新药申请的审查过程可能会因各种原因而由FDA延长，包括考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的一项尚未解决的缺陷。

在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA将经常检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。

FDA可以将新药的申请提交给咨询委员会。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在作出决定时会考虑这些建议。

特别议定书评估

IND的发起人可要求FDA在45天内评估某些协议和与协议有关的问题，以评估它们是否足以满足科学和法规要求以供批准。如果这些试验是在与fda的第二阶段会议结束时讨论的主题，则可能要求为第三阶段试验的临床协议提供一份SPA，其数据旨在构成一项功效要求的主要依据。如果保荐人和FDA就协议达成书面协议，SPA将被认为对FDA具有约束力，除非保荐人没有遵守商定的协议，否则SPA不会被改变，支持该请求的数据被发现是错误的或不完整的，或者FDA确定在测试开始后确定了确定该药物的安全性或有效性所必需的重大科学问题。即使同意最低限度协议，也不能保证核不扩散协议的批准，因为最后确定商定的协议是否满足某一具体目标，例如显示效力或支持批准决定，将以对“国家裁军协定”中的所有数据进行全面审查为基础。

加速审查方案和加速批准

FDA有各种计划，包括“快车道”、“优先审查”、“突破性治疗指定”和“加速批准”，其目的是加快或简化药物审查程序，并/或提供基于替代终点的批准。即使一种药物符合其中一个或多个项目的条件，FDA可能会在以后决定该药物不再符合资格认证条件，或者FDA审查或批准的时间不会缩短。一般来说，可能有资格参加这些项目的药物是那些严重或危及生命的药物，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些对现有治疗提供有意义的好处的药物。例如，“快车道”是一个旨在促进开发和加速审查治疗严重疾病和填补未得到满足的医疗需求的药物的过程。申请可在IND提交时提出，一般不迟于NDA会前会议。FDA将在收到请求后的60个日历日内作出答复。优先审查是在提交NDA时要求进行的，目的是为在治疗方面取得重大进展的药物或在6个月内没有适当治疗的药物提供初步审查，而标准审查时间为10个月。虽然“快车道”和“优先审查”不影响批准标准，但食品和药物管理局将设法促进尽早和频繁地与快车道指定药物的赞助者举行会议，并加快审查指定用于优先审查的药物的申请。

相反，加速批准为批准治疗严重或危及生命的疾病的药物提供了一种较早的途径，而且这通常为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，并显示出对替代终点的影响，这是合理地可能预测临床效益的。加速批准的药品必须符合与传统批准相同的安全和有效的法定标准。为了加速批准，替代终点是一个标志，如实验室测量，射线图像，物理标志，或其他测量被认为是预测临床效益，但本身并不是一个衡量临床效益的指标。如果该产品对中间临床终点的影响比对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响更早，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏，FDA也可以批准这种药物。中间的临床终点是一种治疗效果的测量，它被认为可以合理地预测一种药物的临床效益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面的经验有限，但指出，在下列情况下，这类端点一般可能支持加速批准。

由终点测量的治疗效果本身并不是临床利益和传统认可的基础，如果有根据得出结论，认为治疗效果有可能合理地预测药物的最终长期临床效益。与FDA关于加速批准的可行性的讨论通常在药物开发的早期就开始，以便除其他外，确定一个合适的终点。加速批准途径通常取决于主办方同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床效益。因此，在此基础上批准的产品候选人必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第四阶段或批准后的临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或者在上市后的研究中确认该产品的预期临床效益，将允许fda撤销对该药物的批准。获准加速批准的产品还须符合FDA在NDA审查过程中和在市场批准后120天内对拟议的促销材料进行预分发审查的额外要求。

2012年，国会颁布了“食品和药物管理局安全和创新法案”(FDASIA)。该法将药物定为“突破性疗法”。如果某一产品单独或与一种或多种其他药物一起用于治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，则该产品可被指定为突破疗法，如果初步的临床证据表明，该药物可能比临床上具有重要意义的终点上的现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就指定为突破性疗法的产品采取某些行动，包括：在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见，包括就替代临床试验设计与赞助商合作；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一名跨学科项目负责人；并发起对NDA的滚动审查。虽然突破性治疗指定的请求可以与发起人最初的IND一起提交，但通常这种请求的时间是在第一阶段或第二阶段研究完成之后，因为FDA根据初步的临床证据作出这些决定的法定标准。

FDA对NDA的决定

批准过程很长，而且往往很困难，如果适用的监管标准不符合或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能拒绝批准NDA。根据FDA对NDA的评估和相关信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。一封完整的回复信，或CRL，通常概述在提交的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在国家药品监督管理局的重新提交中得到了FDA的满意，FDA将签发一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。

签发后，国家药品管理局批准商业销售该药物的具体处方信息，为具体的指示，如申请书所述。此外，根据需要解决的具体风险，FDA可能会限制批准用于该产品的适应症，要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第4阶段的临床试验，以便在批准后进一步评估该药物的安全性，要求测试和监测项目来监测该产品商业化后的使用，或施加其他可能对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响的条件。此外，作为批准条件，FDA可能要求申请人制定风险评估和缓解战略，或REMS，如果它确定需要REMS，以确保该产品的好处大于其潜在风险，并确保药物产品的安全使用。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重程度、该产品的预期效益、预期的治疗时间、已知或潜在的不良事件的严重性，以及该产品是否是一个新的分子实体。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的医生沟通计划，以及确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特别监测和使用病人登记处。FDA可能会在批准前或批准后要求REMS，如果它意识到与使用药物产品相关的严重风险。对REMS的需求会在很大程度上影响到产品的潜在市场和盈利能力。

FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

核准后要求

根据食品和药品管理局批准生产或分发的药物须受林业发展局的普遍和持续的监管，其中除其他外，包括与保存记录、定期报告、产品取样和分销、广告和宣传以及报告与该产品有关的不良经验有关的要求。在批准后，大多数被批准的产品，如添加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。也有持续的，每年的用户费用要求，现在被评估为对某些NDA批准的药物的计划费用。最近的一次，即2017年对PDUFA的重新授权调整了处方药使用者收费计划，以取消先前收集的建立和补充申请费用。

此外，制药商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并定期接受FDA未经宣布的检查，以确保是否符合cGMP和其他要求。对经批准的药物产品的生产工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格管制，在实施之前往往需要事先得到FDA的批准。遵守cGMP要求，除其他外，调查和纠正任何偏离cGMP的行为，并对保荐人和制造商实施报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守，并确保持续遵守FDCA的其他法定要求，例如对批准的NDA进行制造更改的要求。

因此，即使在批准新药之后，如果不维持对监管要求和标准的遵守，或者在产品上市后出现问题，FDA也可以撤销批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。监管不遵守的其他潜在后果包括：


•	限制产品的销售或制造，将产品完全撤出市场或召回产品；


•	对批准后的临床试验处以罚款、警告函或者暂缓执行；


•	FDA拒绝批准待批准的NDAs或批准的NDAs的补充剂；


•	扣押或扣留产品，或拒绝进口或出口产品；或


•	禁止或判处民事或刑事处罚。

FDA严格管制投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能用于经批准的适应症，并按照经批准的标签的规定进行推广。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，而发现不适当地推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。

此外，处方药产品的销售受到各种联邦和州法律的制约，其中最近的一项法律仍在逐步进入美国的供应链和监管框架。1987年的“处方药营销法”(PDMA)是第一部为各州药品分销商的登记和监管规定最低标准和管制药品样品分发的联邦法律。今天，PDMA和州的法律都限制了处方药样品的分发，并规定了确保分配中的问责制的要求。国会最近颁布了“药品供应链安全法”(DSCSA)，对FDCA进行了重大修正，包括以更全面的法定计划取代PDMA中有关处方药批发分销的某些规定。DSCSA现在对批发分销要求统一的国家标准，并首次对第三方物流供应商要求统一的国家标准；它还规定在许可证和处方药领域优先购买某些州法律。

可追踪性DSCSA的产品追踪条款是由代表所有供应链利益攸关方的团体多年来谈判达成的。因此，林业局和各利益攸关方正在实施该法设想的综合系统，以实现共同的目标，即建立一个可互操作的电子系统，以识别和追踪在美国分发的处方药，以加强供应链安全。DSCSA要求制药制造商、再包装商、批发商和配药商(主要是药店)在10年内承担分阶段和资源密集的义务，预计将在2023年11月达到高峰。

Hatch-Waxman法案与营销排他性

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据NDA法规批准的药物相同的非专利药品。要获得非专利药品的批准，申请人必须向该机构提交一份简写的新药申请(ANDA)。为了支持这些应用，仿制药制造商可能依赖于先前根据NDA批准的药品(称为参考列表药物)进行的临床前和临床测试。

具体来说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现，在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面，非专利版与RLD是相同的。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据法规，如果非专利药物的吸收率和吸收程度与所列药物的吸收率和吸收程度没有显著差异，则仿制药与RLD具有生物等效性。

在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”(也称为“Orange Book”)中指出，该非专利产品是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为一种治疗性相当的非专利药物可以完全替代RLD。此外，通过实施某些州法律和许多健康保险计划，食品和药物管理局指定的治疗等效性往往导致在没有处方医生或病人知情或同意的情况下对非专利药物进行药物替代。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到对RLD适用的非专利排他性期限到期为止。FDCA为一种含有新化学实体的新药提供了五年的非专利数据独占权。如果已授予这种专门性，则除非提交的材料附有第四款认证，否则在五年期满前不得向林业发展局提交ANDA，在这种情况下，申请人可在原产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。这三年的独占期经常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药路线、组合或指示。

Hatch-Waxman修正案还修订了FDCA，以创建FDCA的第505(B)(2)条，并如“传统和505(B)(2)NDAs”中所述，第505(B)(2)条允许提交NDA，其中至少一些需要批准的信息来自申请人未进行的研究，而且申请人尚未获得参考权。由于纳入了新的临床调查，以证明新产品的安全性和有效性，该新产品部分依赖于美国食品药品管理局批准的上市药物，根据第505(B)(2)条提交的新药申请也有资格获得三年专卖权，或在某些罕见的情况下，五年新的化学实体独家专利。因此，在FDCA下向NDA申请人提供的各种形式的营销和数据排他权方面，505(B)(2)的申请与传统的NDA比一种非专利药物的申请更为相似。然而，505(B)(2)NDA遵循与ANDA类似的程序，涉及所需的专利认证、30个月延期申请以及基于505(B)(2)申请人所依赖的所列药物的性质而触发的Hatch-Waxman的其他监管要求。

Hatch-Waxman专利认证和30个月逗留

在NDA或其补充剂获得批准后，NDA保荐人必须向FDA列出每一项涉及申请人产品或已批准使用该产品的方法的专利。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在“橙书”上。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须就Orange手册中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。在一定程度上

第505(B)(2)条：申请人所依据的是对已获批准的产品进行的研究，申请人须就“橙簿”所列获批准产品的任何专利，向林业局核证，其程度与反歧视委员会申请人所作的证明相同。

具体而言，根据FDA执行经修正的Hatch-Waxman规定的条例，ANDA或505(B)(2)申请人必须就每一项列入清单的专利证明：

·原发申请人未提交所要求的专利信息；

·中转站

(二)对转制的再转制、再转制、转制，但上市专利未过期，在专利期满后再申请批准；

·成品率较高，不合格，不能执行，或不会因新产品的制造、使用或销售而受到侵犯。

如果提交了第一或第二款的认证，FDA可以在审查完成后立即对申请进行批准。提出第三款证明的，可以在申请规定的专利有效期内生效，但可以在申请期满前暂时批准。如果申请包含第四款认证，将触发一系列事件，其结果将决定ANDA或505(B)(2)申请的批准生效日期。ANDA或505(B)(2)条的申请也将不被批准，直到任何非专利的排他性，如获得新的化学实体的批准，在橘子书中列出的药物已经过期。

新产品不会侵犯已批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的证明称为第四款认证。如果后续申请人未对所列专利提出质疑或表明其未寻求专利使用方法的批准，则在所有声称所涉产品的上市专利均已过期之前，ANDA的申请将不予批准(涉及ANDA申请人未寻求批准的迹象的专利使用方法除外)。

如果ANDA申请人或505(B)(2)申请人已向FDA提供了第IV段认证，申请人还必须在ANDA或505(B)(2)NDA被FDA接受备案后，将第IV款认证通知NDA所有者和专利持有人。国家药品监督管理局的所有人和专利持有人可以根据第四款的证明通知，提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直至收到第四款通知、专利期满或对ANDA或505(B)(2)申请人有利的侵权案件裁决之初。或者，如果上市专利持有人没有在规定的45天期限内提起专利侵权诉讼，随后的申请人的ANDA或505(B)(2)NDA将不受30个月的NDA限制。

孤儿称号和排他性

根据“孤儿药物法”，如果FDA打算治疗一种罕见的疾病或疾病，它可以指定一种药物产品为“孤儿药物”(一般意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期的情况下，在美国开发和生产一种用于治疗疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回)。一家公司必须在为相关药品候选提交NDA(可能是传统的新化学实体或505(B)(2)NDA候选人)之前，请求指定孤儿产品。如果请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿产品的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何优势或缩短其持续时间。

如果具有孤儿地位的产品获得美国食品和药物管理局第一次批准，其疾病或条件就会被指定为孤儿，该产品将有权获得孤儿药物专卖权。孤儿药物排他性意味着FDA在七年内不得批准同一产品的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。竞争对手可以获得不同产品的批准的指示，对孤儿产品具有排他性，并可以获得批准同一产品，但就不同的指示。如果指定的孤儿药物最终因其孤儿药品指定请求中所述范围更广的指示而获得市场批准，则根据“孤儿药物法”，它可能无权享有专属权。

儿科研究与排他性

根据“儿科研究公平法”(PREA)，对FDCA、NDA或NDA的补充的修正必须包含足够的数据，以评估药物在所有相关儿科亚群体中的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。2012年颁布的“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)制定了永久的PREA，要求计划为一种药物提交营销申请的赞助者，包括新的有效成分、新的指示、新的剂型、新的投药方案或新的给药途径，必须在第二阶段会议结束后60天内提交一份儿童初步研究计划(PSP)，或者如果没有此类会议，则在第三阶段或第二/三阶段研究开始之前尽早提交PSP。除非条例另有规定，否则PREA不适用于任何药物，说明是否已授予孤儿称号，尽管FDA最近已采取步骤，限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的情况，宣布它不打算对其他常见疾病的罕见儿童亚群体给予任何额外的孤儿药物指定。

赞助方或FDA可能要求推迟对部分或全部儿童亚群的儿科研究。推迟使用可能有几个原因，包括发现该药物或生物在儿童研究完成之前已准备好供成人使用，或需要在儿童研究开始前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须发送一封不符合要求的信件给任何没有提交所需的评估，保持延迟的当前或没有提交批准儿童配方的赞助商。

此外，儿科排他性是一种在美国可获得的非专利营销独占性，如果授予，规定附加额外的6个月的营销保护条款的任何现有的监管排他性或上市专利。如果NDA赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面要求，这一六个月的独占性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能批准另一项申请。书面请求的发出并不要求担保人进行上述研究。

专利期限恢复与延长

声称获得FDA批准的处方药或医疗设备的专利可以根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复五年，条件是某些法定和监管要求得到满足。专利期限延长的时间长短与药物在专利生效期间接受监管审查的时间长短有关。对涉及新处方药产品的专利给予的恢复期通常是从对人类进行临床调查之日到产品市场前批准申请提交日期之间的一半时间，再加上从申请批准该产品的提交日期到最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上。只有一项适用于经批准的药品的专利才有资格被延长，并且必须在该专利到期之前提交延期申请。申请批准的多种药物的专利只能与NDA的批准之一相关联。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

美国医疗器械的审批

美国食品和药物管理局严格管理医疗器械。根据FDCA，医疗设备被定义为“一种仪器、仪器、器具、机器、装置、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品，包括除其他外，用于诊断疾病或其他疾病，或用于治疗、缓解、治疗或预防人类或其他动物疾病的部件、部件或附件；或意图影响人或其他动物的身体的结构或任何功能，而该等结构或功能并不是透过人或其他动物的身体内或身体上的化学作用而达到其主要的预定目的，而该等作用并不取决于为达到其任何主要的预定目的而被代谢。“。这一定义明确地区分了医疗设备和其他受FDA监管的产品，如药品。如果主要

该产品的预期用途是通过化学作用或身体代谢实现的，该产品通常是一种药物或生物。如果不是，它通常是一种医疗设备。

除非豁免适用，否则新的医疗设备不得在美国销售，除非和直到通过510(K)市场前通知程序或510(K)，或经FDA根据市场前批准申请批准或PMA批准。为了获得批准或批准销售一种新的医疗设备，必须提交给FDA的信息取决于FDA对医疗设备的分类方式。根据FDA认为合理地确保其安全性和有效性所必需的控制，医疗设备被分为三类之一。

第一类设备是指通过遵守FDA对医疗设备的一般控制，包括FDA质量体系条例(QSR)的适用部分；设施注册和产品列表；报告不利的医疗事件和故障；以及适当、真实和非误导的标签、广告和宣传材料，从而为其提供安全和有效的合理保证的低风险设备。大多数I类产品不受市场前监管的限制；然而，一些I类设备需要FDA通过510(K)级认证程序进行市场前审批。

第二类设备是中等风险的设备，受FDA的一般控制和任何其他特殊控制措施的约束，如性能标准、市场后监控和FDA指南，这些都是FDA认为必要的，以便为这些设备的安全和有效性提供合理的保证。FDA通过510(K)预市前通知程序对大多数II类设备进行市场前审查和批准，尽管一些II类设备不受510(K)要求的限制。为了获得510(K)的许可，保荐人必须向FDA提交一份市场前通知，证明该设备实质上等同于已在美国合法销售且不需要PMA(即第二类设备)的装置。为了确定实质等价性而将保荐人的装置与其进行比较的装置称为“谓词装置”。FDA的目标是在FDA收到510(K)申请后的90天内做出实质性的等效性判断，但如果FDA要求提供更多的信息，通常需要更长的时间。大多数510(K)s不需要来自临床试验的支持数据，但是FDA可能会要求这样的数据。在设备获得510(K)清除后，任何可能严重影响其安全性或有效性的修改，或将构成其预期用途的重大变化的任何修改，都将需要新的许可，或可能是市场前的批准。除非有特别豁免，否则市场前通知须缴付使用费。

三级设备被FDA认为对患者构成最大的风险，例如那些不能完全通过上述一般控制和特殊控制来保证设备的安全和有效性的设备，而这些设备是维持生命或维持生命的。所有III类设备必须通过PMA过程得到FDA的审查和批准。PMA必须得到广泛的数据的支持，包括但不限于技术、临床前试验、临床试验、制造和标签，以证明该设备的安全性和有效性，使FDA满意。在PMA充分完成后，FDA将接受提交的申请，并开始对提交的信息进行深入审查。根据法规，FDA有180天的时间来审查被接受的申请，尽管对申请的审查通常需要一到三年的时间。在此审查期间，林业发展局可要求提供补充资料或对已提供的资料作出澄清。在审查期间，还可以召集一个来自FDA以外的专家咨询小组，审查和评估该申请，并就该装置的批准向FDA提出建议。尽管FDA不受咨询小组决定的约束，但它在作出最后批准决定时会考虑这些建议。此外，FDA将对生产设施进行预批准检查，以确保符合QSR。影响设备的安全性和有效性的产品修改也需要新的市场前批准申请或市场前批准申请的补充。PMA(和补充PMA)的用户费用比510(K)更高。

FDA以前未将其归类为第一类、第二类或第三类的医疗设备类型，不论其构成的风险程度如何，都会自动归类为III类。1997年的“食品和药物管理局现代化法”为低至中度风险医疗设备的市场开辟了一条新的途径，这些设备由于没有谓词设备而自动归入第三类，称为“评估自动三级指定的请求”，或新的分类程序。这一程序允许那些其新型设备自动被分类为III类的制造商，根据一项利益风险分析，要求将其医疗设备降级为I类或II类，证明该设备实际上具有较低或中等的风险，而不需要提交和批准PMA申请。在2012年颁布“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)之前，医疗设备只有在制造商首先提交510(K)份市场前通知，并从食品和药物管理局(FDA)确定该设备基本上不等同的情况下，才有资格进行重新分类。FDASIA简化了新分类路径，允许制造商请求重新分类。

直接而不首先向FDA提交510(K)个市场前通知，并接受一个不具有实质意义的确定。根据FDASIA，FDA必须在收到新申请后120天内对设备进行分类。如果制造商要求重新分类为第二类，制造商必须包括一份特别控制建议草案，这是为医疗设备的安全和有效性提供合理保证所必需的。此外，如果林业发展局确定了一种适用于510(K)的合法营销的谓词设备，或确定该设备不是低到中等风险，或者一般控制措施不足以控制风险，并且无法制定特殊控制措施，则林业发展局可以拒绝重新分类申请。重新更改类别的请求也要缴纳使用费，除非有具体的豁免。

上市后的限制和执行

在一种设备投放市场后，就会有许多监管要求。其中包括但不限于：


•	向FDA提交并更新机构注册和设备清单；


•	遵守QSR，要求制造商在制造过程中严格遵循设计、测试、控制、文件、记录维护，包括维护投诉和相关的调查文件，以及其他质量保证控制；


•	由食品及药物管理局进行未经宣布的例行或因由的设备检查，其中可能包括我们供应商的设施；以及


•	标签条例，禁止推广未经批准或未经批准的产品(或“标签外”)用途，并对促销活动施加其他限制；


•	更正和移除报告条例，要求制造商向林业发展局报告实地更正或清除，如果是为了减少设备对健康造成的风险或纠正违反FDCA可能对健康造成威胁的行为；以及


•	后市场监督条例，适用于某些第二类或第三类设备，必要时保护公众健康或为该装置提供额外的安全和有效性数据。

根据FDA医疗设备报告或MDR条例，医疗设备制造商必须向FDA报告某一设备已经造成或可能造成死亡或严重伤害的信息，或在设备或此类制造商的类似设备再次发生故障时可能造成或造成死亡或严重伤害的故障。提交MDR的决定涉及制造商的判断。如果FDA不同意制造商的决定，FDA可以采取强制行动。

此外，FDA有权要求在设计或制造中出现材料缺陷或缺陷时召回商业化产品。要求召回的权力必须基于FDA的调查结果，即该装置有合理的可能导致严重的健康不良后果或死亡。制造商可以主动召回一种产品，如果任何分布式设备不符合既定规格，否则就会被冠以错误的品牌或掺假，或者如果发现任何其他材料缺陷。FDA要求在召回开始后的十个工作日内向FDA报告某些召回的分类。

不遵守适用的监管要求可能导致林业发展局采取执法行动，其中可能包括下列任何一项制裁：


•	警告信、罚款、禁令或者民事处罚；


•	对产品的召回、扣押或扣押；


•	经营限制；


•	产品进入市场的延迟；


•	完全或部分暂停生产；


•	延迟或拒绝FDA或其他监管机构给予510(K)新产品的批准或PMA批准；


•	(B)撤回510(K)或PMA批准；或


•	在最严重的案件中，刑事起诉。

为确保符合监管要求，医疗设备制造商受到市场监督和FDA定期、预先安排和未宣布的检查，这些检查可能包括分包商的生产设施。

美国对组合产品的审查和批准

由不同成分(如药物和设备；生物和设备；药物和生物；或药物、设备和生物)组成的产品被称为“组合产品”。这类产品往往会带来监管、政策和评审管理方面的挑战，因为它们整合了受不同类型监管要求和不同FDA中心(即CDER、CDRH或生物制剂评估和研究中心(CBER))监管的成分。每个组成部分的监管途径的不同会影响到产品开发和管理的所有方面的监管过程，包括临床前测试、临床调查、营销应用、制造和质量控制、不良事件报告、促销和广告、用户费用和批准后修改。具体而言，根据食品和药物管理局颁布的条例，组合产品可能是：


•	使物质、化学或以其他方式组合或混合并作为单一实体生产的两种或两种以上受管制成分组成的产品；


•	将两个或两个以上单独的产品包装在一起，或作为一个单位，由药品和设备产品组成；

•

将一种药物或装置包装成单独包装，根据其调查计划或拟议的标签，只打算与经批准的个别指定的药物或装置一起使用，如果两者都必须达到预期用途、指示或效果，并且在拟议产品获得批准后，核准产品的标签将需要改变，例如，为了反映预期用途、剂型、强度、给药路线或剂量的重大变化，应改变其用途、剂型、强度、给药路线；或


•	任何单独包装的研究药物或设备，根据其拟议的标签，只适用于另一种单独指定的研究药物、设备或生物制品，如果两者都需要达到预期的用途、指示或效果。

FDA的组合产品办公室(OCP)成立于2003年，目的是迅速确定FDA中心对联合产品的审查和监管的主要管辖权；通过监督涉及多个中心的及时和协调审查，确保及时和有效的市场前审查；确保一致和适当的后市场监管；解决有关审查及时性的争议；审查/修订针对组合产品转让的协议、指导和做法。

OCP，根据组合产品的“主要行为模式”(PMOA)，确定哪个中心对组合产品具有主要管辖权(“牵头中心”)。动作方式是指产品达到预期的治疗效果或作用的手段。PMOA是提供组合产品最重要的治疗作用的动作模式，或者是对组合产品的总体预期治疗效果作出最大贡献的动作模式。牵头中心对组合产品的审查和管理负有主要责任；然而，第二个中心经常参与审查过程，特别是提供关于“次要”部分的投入。在大多数情况下，领导中心采用其通常的调节途径。例如，分配给CDER的药物设备组合产品通常将在nda下进行审查，而分配给cdrh的药物设备组合产品通常通过510(K)、市场前批准申请(Pma)或重新分类请求进行审查。

通常，OCP很难以合理的确定性确定组合产品最重要的治疗作用。在这些困难的情况下，OCP将考虑是否与其他组合产品提出类似类型的安全和有效性问题，或者哪个中心具有评估组合产品提出的最重要的安全和有效性问题的专业知识。当产品分类不明确或有争议时，保荐人可以使用自愿的正式程序，称为指定请求，以获得具有约束力的产品。

决定哪个中心将调整组合产品。如果保荐人反对该决定，可要求该机构重新考虑该决定。

组合产品须根据产品上市前批准或批准的申请类型收取申请使用费。例如，根据“处方药使用者费用法”，提交NDA的组合产品须缴纳NDA费用。同样，根据“医疗设备使用费和现代化法”，提交PMA的组合产品须缴纳PMA费用。

由于组合产品包含有不同法规要求的两个或多个组件，组合产品制造商必须遵守适用于每个组件的所有cGMP和QSR要求。FDA已经发布了一项联合产品cGMP法规，以及最终指南，描述了组合产品制造商可能遵循的两种方法来演示遵从性。在这两个选项下，制造商展示了对


1.	适用于包括在组合产品中的每一个单独的受管制成分的所有cGMP条例；或


2.	无论是药品cGMP还是QSR，以及这两套要求中另一套的具体规定(也称为“简化方法”)。

我们相信，我们的INO脉冲产品将被CDER审查为NDAs，并对CDRH提供的设备组件进行咨询审查。“质量系统条例”将适用于我们所有设备部件的制造，我们可能要遵守适用于医疗设备的其他QSR要求，如管理责任、设计控制、采购控制以及纠正和预防措施。

“世界政府条例”的其他部分

为了在美国以外市场销售任何产品，一家公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理药品的临床试验、营销授权、商业销售和分销。无论是否获得FDA对某一产品的批准，该公司必须获得类似的外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售该产品。批准程序最终在国家和法域之间和国家之间有所不同，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，时间也可能更长。一国或一法域的监管批准并不能确保另一国或法域的监管批准，但一国或某一法域未能获得监管批准或拖延可能会对另一国或管辖区的监管进程产生不利影响。

药品覆盖、定价和报销

FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在很大不确定性。美国食品和药物管理局批准在美国销售的产品的销售将部分取决于第三方支付者对产品的覆盖程度，包括美国的政府健康项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和管理下的医疗机构，以及将支付的金额。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方付款人可以将保险范围限制在批准清单上的特定产品上，或者规定范围内，这些产品可能不包括特定指示所批准的所有产品。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采取价格控制和控制成本的措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。

为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，这与取得FDA或其他类似的监管批准所需的成本是分开的，而这些成本是基于产品的安全性和有效性的。付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。第三方偿还可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

在欧洲和美国以外的其他国家，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定了偿还价格后才能销售药品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。在一些国家，来自低价市场的跨境进口产品会施加竞争压力，这可能会降低一国国内的价格。任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，不得允许优惠的报销和定价安排。

医疗卫生法律法规

如果我们的产品候选人在美国获得批准，我们将必须遵守美国联邦和州有关医疗欺诈和滥用的各种法律、规则和条例，包括反回扣法和医生自我推荐法、规则和条例。违反欺诈和滥用法律的行为将受到刑事和民事制裁，包括在某些情况下被排除在联邦和州医疗保健方案(包括医疗保险和医疗补助)之外。这些法律包括：


•	“联邦反Kickback法”除其他外，禁止任何人故意故意直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励将个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些物品或服务可在联邦医疗保健方案(如医疗保险和医疗补助)下全部或部分支付；


•	“联邦虚假索赔法”规定了民事处罚，并规定了针对个人或实体的民事告密者或诉讼，这些个人或实体故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求，或作出虚假陈述，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；


•	1996年“联邦健康保险运输和问责法”(HIPAA)对执行欺骗任何保健福利方案或就保健事项作出虚假陈述的计划规定了刑事和民事责任；


•	经“经济和临床健康保健信息技术法”及其实施条例修订的“卫生信息技术促进经济和临床卫生法”及其实施条例也规定了义务，包括强制性合同条款，以保障个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输；


•	“联邦虚假陈述法”禁止故意故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何重大虚假陈述；


•	根据“医生支付阳光法”的联邦透明度要求，经FDA批准的医疗保险或医疗补助所涵盖的药品、设备、生物制剂和医疗用品的制造商，必须每年向卫生和公共服务部报告与支付和其他价值转移给医生、教学医院和某些高级非医生保健从业人员以及医生所有权和投资利益有关的信息；以及


•	国家和外国类似的法律法规，如国家反回扣法和虚假索赔法，可适用于涉及医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔，由第三方支付人，包括私营保险公司报销。

一些州的法律要求制药或医疗器械公司遵守相关行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求药品制造商报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。

在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。我们还可能受到美国联邦和州以及外国法律和法规的约束，或在未来受到这些法律和法规的约束，这些法律和法规规定了我们如何收集、使用、披露、存储和处理个人信息的义务。我们实际或被认为不遵守这些义务可能导致责任或名誉损害，并可能损害我们的利益。

做生意。确保遵守这些法律也会损害我们维持和扩大客户基础的努力，从而减少我们未来的收入。

销售和营销

员工

截至2019年12月31日，我们共有18名全职员工，其中14名从事研发工作，4名员工提供一般和行政支持。在我们的员工中，有八人获得了高级学位。我们的雇员没有工会代表，也没有集体谈判协议。

我们的企业信息

我们于2013年10月17日根据特拉华州的法律注册，名为Ikaria Development LLC。我们于2014年1月27日更名为Bellerophon治疗有限责任公司。2015年2月12日，我们将特拉华有限责任公司改为特拉华州公司，更名为Bellerophon治疗公司。我们目前有三个全资子公司：Bellerophon BCM LLC，特拉华有限责任公司；Bellerophon脉冲技术有限责任公司，特拉华有限责任公司；Bellerophon Services，Inc.，特拉华州。我们的网址是www.belerhon.com。本年报所载或可透过本网站查阅的资料，并不构成本年报表格10-K的一部分。我们已将我们的网站地址纳入本年度报告的表格10-K仅作为不活跃的文字参考。

我们的行政办公室位于新泽西州沃伦302号套房，自由角路184号，我们的电话号码是(908)574-4770。

可得信息

我们通过我们的网站免费提供我们关于表格10-K的年度报告，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据1934年“证券交易法”第13(A)条和第15(D)条提交或提供的此类报告的修正案，这些报告是根据经修正的“证券交易法”或“交易法”提交的。在我们以电子方式将这些报告提交或提供给证券交易委员会或证券交易委员会后，我们会在合理可行的范围内尽快透过我们的网站提供这些报告。我们亦会在该等人士向我们提供该等档案副本后，在合理可行的范围内，尽快在合理可行的范围内尽快将该等报告提交给证券交易委员会或证券交易委员会。我们的网站上所载的资料，或可透过该等资料查阅的资料，并非本年报表格10-K.K.所载资料的一部分，亦非本年报内表格10-K.K.的参考资料，而该等报告是根据“外汇条例”第16条提交的。

第1A项.等价税风险因素

应仔细考虑下列风险因素和本年度报告中关于表10-K的其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前所不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定因素也可能损害我们的业务运作。请参阅本年度报告第2页关于表10-K的内容，以讨论一些具有前瞻性的、受这些风险因素限制的陈述。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景都可能受到重大和不利的影响。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在未来几年内会出现亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至2017年12月31日、2018年和2019年12月31日，我们的营业损失分别约为2 460万美元、2 790万美元和1 750万美元。我们不知道我们是否或何时会盈利。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们还没有完成任何产品的开发，我们已经投入了大量的财政资源和精力在研究和开发上，包括临床前研究和临床试验。我们预计在今后几年内将继续发生重大开支和经营损失。我们的净亏损可能在每个季度和一年之间大幅波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的赤字和营运资本产生不利影响。我们预计，如果我们：


•	继续我们的研究和临床开发，我们的产品候选人；


•	确定、开发和/或获得许可的其他产品候选人；


•	为任何成功完成临床试验的产品候选人寻求监管批准；


•	今后，建立生产、销售、销售和分销基础设施；


•	维护、扩大和保护我们的知识产权组合；


•	增加设备和有形基础设施，以支持我们的研究和开发；


•	聘用额外的临床、规管、品质控制及科学人员；及


•	增加操作、财务和管理信息系统和人员，包括人员，以支持我们的产品开发和任何未来的商业化努力。

为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。除非和直到我们能够为我们的一个或多个产品候选人获得营销批准并成功商业化，否则我们不会期望产生可观的收入。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和对产品候选人的临床试验，发现更多的产品候选人，为我们的产品候选人获得监管批准，制造、营销和销售任何我们可能获得监管批准的产品，满足任何营销后要求，并从私人保险或政府支付者那里获得对我们产品的补偿。我们目前处于这些活动的早期阶段，尚未开始其他活动。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远无法创造足够可观的收入来实现盈利。

由于与制药产品开发有关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或数额，也无法准确预测何时或如果我们能够实现盈利。如果FDA或EMA要求我们在目前预期的基础上进行试验，或者在完成临床试验或开发我们的任何产品候选产品方面有任何延误，我们的费用可能会增加。

即使我们确实有盈利能力，我们也可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研究和开发努力、产品供应多样化甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降可能使我们的股东失去他们对我们的全部或部分投资。

此外，我们因业务而经常遭受的损失、累积的赤字以及我们需要筹集更多的资金以继续为我们的业务提供资金，这可能使人对我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业提出很大的怀疑。鉴于我们计划在未来数年的开支，包括(但不限于)与临床试验有关的开支，我们和我们的独立注册会计师事务所日后可能会得出结论，认为我们是否有能力继续经营下去，是有很大疑问的。

我们有限的经营历史，可能使我们的股东难以评估我们的业务迄今的成功，并评估我们的未来的生存能力。

我们成立于2013年10月，是ikaria的全资子公司，并在2014年2月分拆后成为一家独立的公司，因此，我们拥有有限的独立经营历史。

到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司，开发和确保我们的技术，并对我们的产品候选人进行临床前研究和临床试验。我们尚未证明有能力完成任何产品候选人的开发，获得营销许可，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或开展成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有较长的经营历史或成功开发和商业化产品的历史，我们的股东对我们未来的成功或生存能力所作的任何预测都可能不像他们所能做的那样准确。

假设我们获得任何产品候选人的市场许可，我们将需要从一家以研发为重点的公司转变为一家有能力支持商业活动的公司，或者我们需要加入战略合作伙伴关系。我们可能会遇到意外的开支、困难、复杂和延误，在这种过渡中可能不会成功。

我们将需要大量额外资金。如果我们不能在需要时筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们继续研究和开发，并启动更多的临床试验，我们的产品候选人，并寻求监管批准这些和可能的其他产品候选人。此外，如果我们的任何产品候选人获得监管批准，我们预计将招致大量的商业化费用与产品的制造，营销，销售和分销。特别是，任何获得营销批准的产品候选产品的制造所需的费用可能很大。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发计划或任何未来的商业化努力。

我们计划使用我们目前的现金和现金等价物，主要用于资助我们正在进行的研究和开发工作。我们将被要求花费大量的资金，以促进我们的产品候选人和任何其他潜在的产品候选人的发展。我们现有的现金和现金等价物将主要用于完成第2b阶段的试验，启动PH-ILD INO脉冲的第三阶段试验，并完成PH-Sarc.的剂量提升研究，而且不足以资助我们计划进行的所有努力，或完成我们的任何产品候选产品的临床开发或商业化。因此，我们须透过公开或私人股本、债务融资、合作或发牌安排或其他来源，取得进一步的资金。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们未能在需要时筹集资金，会对我们的财务状况和我们推行业务策略的能力造成负面影响。

我们相信，截至2019年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，以及预计将在出售州净运营亏损(NOL)和研究与开发(R&D)税收抵免时根据新泽西州技术营业税证书转让计划获得的收益，以及2020年4月1日截止的已登记直接发行的收益和2020年3月获得的认股权证活动所得，将足以满足我们在提交本年度报表10-K.之后至少一年的经营现金需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：


•	我们正在进行的和计划中的产品候选临床试验的时间、进度和结果；


•	我们的能力，制造足够的临床供应，我们的产品候选人和成本；


•	与监管机构讨论我们临床试验的设计和进行，以及我们产品候选产品的成本、时间和结果；


•	未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、营销、销售和分销，为我们获得市场营销批准的任何产品候选人；


•	我们追求的任何其他产品或技术的成本；


•	我们建立和维持战略伙伴关系、许可证或其他安排的能力以及此类协定的财务条件；


•	(A)任何产品的商业销售收入(如有的话)，而我们已获市场推广批准；及


•	准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的费用和时间。

确定潜在的产品候选人并进行临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得监管机构的批准并实现产品销售。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售的产品，我们不希望在几年内在商业上提供，如果是的话。因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。此外，我们可能会寻求额外的资本，因为有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金，我们目前或未来的经营计划。我们在发行股票和负债方面也有某些限制，这是我们的股东协议的一部分。

任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们开发和商业化产品候选人的能力产生不利影响。我们筹集额外资金的能力在一定程度上取决于我们的临床前期研究和临床试验以及其他产品开发活动、监管活动、我们是否有能力确定和订立许可证或其他战略安排，以及可能影响我们的价值或前景的其他事件或条件，以及与金融、经济和市场状况有关的因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能肯定在需要时或在可以接受的条件下，我们将获得足够的资金。通过出售证券来筹集更多的资金可能会对我们的股东造成很大的稀释。如果我们不能及时或以可接受的条件获得额外资金，我们可能需要推迟、减少或消除大量计划支出、重组、削减或取消我们的部分或全部发展计划或其他业务、处置技术或资产、以可能导致我们股东投资损失的价格寻求第三方收购我们公司、达成可能要求我们放弃某些产品候选人、技术或潜在市场的权利、申请破产或完全停止运营的安排。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。此外，如果我们不能及时获得更多资金，我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业继续下去，以及我们的股东无力偿债和丧失投资的风险增加，就会有很大的疑问。

筹集更多的资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃技术或产品的权利。

在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入，我们预计将通过公共或私人股本发行、债务融资和/或与合作伙伴签订许可和发展协议来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们的股东的所有权可能会被实质性地稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠或其他权利，如对股东权利产生不利影响的反稀释权。例如，行使与我们于2016年11月完成的二级发行有关的认股权证可能会产生稀释作用。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及包括限制性契约在内的协议，限制我们采取具体行动的能力，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。

如果我们在需要的时候无法通过股本或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求推迟，

限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予我们开发和销售产品的权利，否则我们更希望开发和营销自己。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系或营销、分销或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或以对我们不利的条件授予许可。

我们可能无法利用我们所有的净营运亏损结转。

新泽西州的技术营业税证明计划允许某些高技术和生物技术公司将未使用的净运营亏损(“NOL”)转售给新泽西州的其他企业纳税人。根据这一计划，在截至2019年12月31日的一年中，我们出售了新泽西NOL结转业务，从而确认了180万美元的所得税优惠，而2018年12月31日终了的年度则为540万美元。如果程序的可用性和国家批准，我们有计划出售更多的NOL和信贷在同一项目下，以及在未来几年。如果新泽西州的技术营业税证书计划(无论是由于法律、政策或其他方面的变化)出现不利变化，从而终止该计划，或取消或削弱我们使用或销售我们的北环线结转的能力，或者如果我们无法找到合适的买家来利用我们的新泽西北环线结转，在我们能够将其用于我们未来的应纳税收入之前，我们可能会增加我们未来的现金税，这可能会对我们未来的财务状况产生不利影响。

与我们的商业和工业有关的风险

我们面临来自其他制药、生物技术和医疗器械公司的巨大竞争，如果我们不能有效地竞争，我们的经营结果可能会受到影响。

医药、生物技术和医疗器械行业具有很强的竞争力。有许多制药、生物技术和医疗器械公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品候选产品类似的产品的研究和开发。此外，其他公司也越来越多地将心肺疾病市场视为潜在的机会。例如，目前有14种药物被批准用于治疗PAH，在临床开发中也有其他潜在的治疗方法，包括其他一氧化氮生成和传递系统。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是通过其战略伙伴，都比我们拥有更多的名称认可和金融、技术、制造、营销和人力资源，在医疗产品的研究和临床开发、获得FDA和其他监管机构对这些产品的批准以及在世界各地将这些产品商业化方面的经验和基础设施也大大丰富。制药、生物技术和医疗器械行业的更多合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。特别是大型制药和医疗设备公司在临床前和临床测试以及获得医疗产品的监管批准方面拥有广泛的专业知识。此外，从事研究的学术机构、政府机构和其他公共和私人组织可就具有潜在竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些组织也可能与我们的竞争对手建立排他性的合作或许可关系。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得吸入一氧化氮产品的批准，并获得广泛的市场接受。我们预计，随着新产品和新技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。

除非我们成功地：


•	设计、开发和商业化在市场上具有竞争力的产品；


•	吸引合格的科学、医疗、销售和营销、工程和商业人员；


•	为我们的流程和产品候选方获得专利和/或其他专利保护；以及


•	获得所需的法规批准。

Ikaria也有可能寻求开发和商业化吸入一氧化氮产品或Bellerophon适应症中的产品候选产品。虽然Ikaria的一家子公司向我们授予了在Bellerophon迹象中开发和商业化脉冲一氧化氮的独家许可证，而且该许可证的范围包括该子公司在许可证协议签署之日后开发或收购的某些技术，但该许可证不包括Ikaria的其他子公司或附属公司，包括Mallinckrodt的其他子公司开发或收购的技术。因为Ikaria，Mallinckrodt

它的其他子公司和附属公司不受任何对我们有利的非竞争义务的约束，Ikaria或Mallinckrodt的其他子公司或附属公司可能寻求开发或商业化吸入型一氧化氮或其他产品或产品候选产品，使用的技术不完全是向我们颁发的与我们的产品或产品候选人竞争的技术，这可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

与产品候选人的发现、开发和商业化有关的风险

我们依赖于我们的INO脉冲产品候选人的成功，以及我们开发、获得市场认可和成功商业化这些产品的能力。如果我们无法单独或通过合作开发、获得营销批准或成功地将产品候选产品商业化，或经历重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。

我们目前没有批准销售的产品，并投入了大量的努力和财政资源，开发我们的INO脉冲用于PAH，INO脉冲用于PH-ILD，INO脉冲用于PH-COPD，INO脉冲用于PH-Sarc和生物可吸收心脏基质，或BCM，产品候选产品。我们的前景在很大程度上取决于我们为这些产品候选人开发、获得市场认可和成功商业化的能力。

2015年7月，我们公布了303名患者、随机、双盲、安慰剂对照的bcm临床试验的顶级结果。该试验显示，bcm治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在初级和次级终点治疗之间没有统计学上的显着差异。2018年7月，我们通知了我们授权BCM技术的BioLineRx Ltd.，我们决定停止进一步开发，终止许可证和商业化协议。因此，我们变得更加依赖于我们的INO脉冲产品候选人的成功，以及我们开发、获得市场认可和成功地将我们的INO脉冲产品候选人商业化的能力。

我们的产品候选人的成功将取决于，除其他外，我们是否能够成功地完成每个产品候选人的临床试验。临床试验过程是不确定的，一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。例如，虽然我们认为我们的INO脉冲治疗PH-COPD的第二阶段临床试验支持进入进一步的第二阶段测试，但是对于任何测试剂量，INO脉冲的主要终点对于PH-COPD并没有统计学意义。

除了成功完成临床试验外，我们的产品候选人的成功还将取决于其他几个因素，包括以下因素：


•	从FDA或其他适用的监管机构获得营销批准；


•	与第三方原材料供应商和制造商建立供应安排；


•	与第三方厂商安排，取得适当包装销售的药品成品；


•	我们未来合作者为我们的一个或多个产品候选人(如果有的话)的表现；


•	向适用的管理当局作出任何必要的营销后批准承诺的程度；


•	在美国和国际上获得和维护专利、商业秘密保护和监管排他性；


•	保护我们在知识产权组合中的权利；


•	如果和当我们的产品候选人被批准的时候，启动商业销售；


•	在任何市场批准后，我们的产品候选人的持续可接受的安全简介；


•	经病人、医学界和第三方付费人批准的商业验收；


•	设立和维持足够的价格，使我们的投资获得有意义的回报；及


•	与其他产品竞争。

如果我们无法单独或通过合作开发、获得营销批准或成功地将我们的INO脉冲产品候选产品商业化，或经历重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。

临床试验涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成产品候选产品的开发和商业化过程中承担额外的费用或经历延迟。

我们所有的产品候选人失败的风险都很高。这是不可能预测何时或如果我们的任何产品候选人将证明是有效的或安全的，或将获得监管机构的批准。在获得销售任何产品候选产品的市场管理机构批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的产品候选产品在人体内的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们的产品候选产品的临床开发很容易受到任何开发阶段固有的失败风险的影响，包括未能在临床试验中或在广大患者群体中显示出有效性，出现严重的或医学上或商业上不能接受的不良事件，不遵守协议或适用的监管要求，并由FDA或任何类似的非美国监管机构确定某一药物产品是不可批准的。

即使我们的一个或多个产品候选产品具有有益的效果，也有可能在临床评估过程中，由于各种因素中的一个或多个因素，包括规模、持续时间、设计、测量、进行或分析我们的临床试验，而不会发现这种影响。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明一个产品候选人的明显的积极效应，如果有的话，大于实际的积极效应。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到产品候选人所造成的毒性或不可忍受性，或者错误地认为我们的产品候选人是有毒的或不能很好地耐受，而事实上并非如此。此外，我们定义的排除标准可能不足以排除那些在治疗中受到伤害的风险较高的患者。例如，我们在2014年完成的第2期INO脉冲临床试验中排除了先前存在的左心功能障碍的标准，但不排除因接触一氧化氮而出现与左心室功能相关的不良事件的患者。此外，未排除反应性肺血管的患者，当暴露于一氧化氮时，仍可能经历PH。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，特别是当早期的试验是小型的、开放标签的或非安慰剂对照的试验，以及具有与早期试验不同终点的试验时。例如，对于PAH，DMC在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持研究的继续进行，根据DMC的建议，我们于2018年8月停止了试验。生物科技、医药、医疗器械等行业的许多公司，在较早的发展取得积极成果后，在后期的临床试验中遭受了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临这种挫折。

临床试验的设计可以确定其结果是否支持对某一产品的批准，在临床试验进行得很好或完成之前，临床试验的设计中的缺陷可能是不明显的。我们在设计临床试验方面的经验有限，可能无法设计和执行一项临床试验以支持市场认可。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析.许多公司认为他们的产品候选人在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得产品候选人的市场许可。即使我们认为，我们的产品候选产品的临床试验结果值得市场营销批准，FDA或可比的非美国监管机构可能不同意，也可能不批准我们的产品候选人的营销批准。

在某些情况下，由于许多因素，同一产品候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括协议中规定的试验程序的变化、患者人数和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的辍学率。我们可能进行的任何第三阶段或其他临床试验，都不能证明获得监管机构批准来推销我们的产品候选产品所必需的有效性和安全性。

INO脉冲是一种复杂的机电设备，由可能随着时间的推移或使用不当而失效或恶化的部件组成。如果我们遇到问题，故障，或延迟获得任何INO脉冲组件，我们的业务可能会受到重大损害。

由于INO脉冲是一种复杂的机电设备，构成该装置的部件会突然失效或磨损，这可能导致这些部件功能的下降或随着时间的推移而失效。尽管我们对我们的药物输送系统进行定期的预防性维护以限制设备故障，以及当用户报告设备故障时需要进行额外的维护，但我们设备的组件可能会失效。此外，虽然我们已设计了简单易用的INO脉冲，并将提供用户手册和其他培训材料，但INO脉冲的用户可能使用不当，可能导致设备故障或无法正常工作。

INO脉冲中有几个组件是为我们定制设计或组装的。我们依赖于一家公司向我们提供这些组件中的一部分。虽然我们相信有替代供应商，我们可以从这些组件中的大多数购买，有一个风险，一个单一的供应商可能无法提供足够的供应，或可能遭受业务中断，可能影响我们的供应这些组件。

我们在需要的基础上，而不是根据长期供应协议，通过单独的采购订单获得INO脉冲的一些组件。如果我们的主要第三方供应商或制造商遇到生产问题、能力不足或运输中断或停止生产此类部件，我们的业务、财务状况或运营结果可能受到不利影响。

我们打算在美国以外的地方为我们的某些产品候选人进行临床试验，将来也可能这样做，FDA可能不接受在这些地点进行的试验的数据。

我们已经在美国境外进行了一项或多项临床试验，将来也可能选择这样做。例如，我们的第一阶段的两期临床试验的INO脉冲为PAH包括美国以外的地点，包括加拿大。

虽然FDA可以接受在美国以外进行的临床试验的数据，但接受这一数据要受FDA规定的某些条件的限制。例如，临床试验必须由合格的调查人员根据药品试验的GCP、“赫尔辛基宣言”或进行研究的国家的法律和条例精心设计、进行和执行，在进行装置试验时，以对人体主体提供更大的保护为准。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。一般来说，在美国境外进行的任何临床试验的病人必须代表我们打算在美国寻求批准的人群。此外，虽然这些临床试验受到适用的当地法律的制约，但FDA对数据的接受将取决于它是否确定这些试验也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA将接受在美国以外进行的试验的数据。

此外，在美国境外进行临床试验可能对我们产生重大影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：


•	可能限制或限制我们进行临床试验的外国监管要求；


•	在国外多种监管模式下进行临床试验的行政负担；


•	外汇波动；以及


•	一些国家对知识产权的保护减少。

如果我们的产品候选产品的临床试验未能证明我们的产品候选产品的安全性和有效性令FDA和可比的非美国监管机构满意，我们可能会在完成或最终无法完成这些产品候选产品的开发和商业化过程中承担额外的费用或经历延迟。

未经FDA批准，我们不允许在美国进行商业化、市场推广或销售任何产品的候选产品。类似的非美国监管机构，如EMA，也施加了类似的限制.我们可能永远得不到这样的批准。我们必须完成广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们的产品候选人在人类中的安全性和有效性，然后我们才能获得这些批准。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都会给我们带来额外的成本，并削弱我们从产品销售中获得收入的能力。此外，如果(1)除了我们设想的试验和测试之外，我们还需要对我们的产品候选人进行更多的临床试验或其他测试；(2)我们无法成功地完成我们产品候选人的临床试验或其他测试；(3)这些试验或测试的结果是不利的、不确定的或只是稍微有利的，例如在我们针对多环芳烃和INO脉冲进行的PAH和INO脉冲的第二阶段临床试验中，对于PH-COPD，或(4)与我们的产品候选人有关的不可接受的安全问题，除了额外的费用外，我们还可能：


•	延迟为我们的产品候选人获得市场批准；


•	完全不获得市场许可；


•	获得批准的适应症或病人群体，但不像我们打算或期望的那样广泛；


•	获得包括重大使用或分销限制或重大安全警告，包括装箱警告在内的标签的批准；


•	须接受额外的售后测试或其他要求；或


•	获得市场批准后，必须将产品从市场上移除。

如果FDA或其他监管机构要求我们进行额外的测试，或确定使用INO脉冲产生了不可接受的二氧化氮量，我们可能需要改变INO脉冲的设计，这可能是不可能的，而INO脉冲的临床开发时间表可能会被推迟或证明比我们目前预期的成本更高。

如果我们遇到与我们的产品候选人临床试验有关的一些可能的意外事件中的任何一个，我们的产品候选产品的潜在营销批准或商业化可能会被推迟或阻止。

在临床试验期间或由于临床试验，我们可能会遇到许多无法预料的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的产品候选人的市场批准，包括：


•	临床试验我们的产品候选人可能会产生不利或不确定的结果；


•	我们可以决定，或者监管机构可能要求我们进行更多的临床试验或放弃产品开发计划；


•	我们的产品候选产品临床试验所需的病人人数可能比我们预期的要多，这些临床试验的病人注册人数可能比我们预期的要慢，或者参与者可能以比我们预期的更高的比率退出这些临床试验；


•	我们的第三方承包商，包括那些生产我们的产品候选产品或部件或成分的承包商，或代表我们进行临床试验的承包商，可能没有及时或根本不遵守监管要求或履行他们对我们的合同义务；


•	监管机构或机构审查委员会不得授权我们或我们的调查人员在预期的试验地点开始临床试验或进行临床试验；


•	我们可能在与潜在试验地点达成或未能就可接受的临床试验合同或临床试验协议达成协议方面遇到延误；


•	登记参加临床试验的病人可能会歪曲其这样做的资格，或可能不遵守临床试验协议，从而需要将这些病人从临床试验中撤出，增加临床试验所需的入学人数，或延长临床试验的期限；


•	监管机构或机构审查委员会可能要求我们或我们的调查人员出于各种原因暂停或终止临床研究，包括不遵守监管要求或其各自的行为标准，发现参与者正面临不可接受的健康风险、不良副作用或

产品候选产品的其他意外特性或化学或机械相似药物或候选药物造成不良影响的发现；


•	FDA或可比的非美国监管机构可能不同意我们的临床试验设计或我们对临床前研究和临床试验数据的解释；


•	fda或类似的非美国监管机构可能会发现，我们与第三方制造商的生产过程或设施不符合我们与之签订的临床和商业用品协议；


•	对我们的候选产品进行临床试验所需的原材料或制成品候选品或其他材料的供应或质量可能不足、不足或无法以可接受的成本获得，或者我们可能遇到供应中断的情况；


•	FDA或可比的非美国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，使我们的临床数据不足以获得营销批准。

我们的产品开发成本将增加，如果我们遇到测试或寻求市场批准的延误，我们可能需要获得额外的资金，以完成临床试验，并为我们的产品候选可能商业化做好准备。我们不知道任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成。例如，虽然我们在2014年完成了INO脉冲治疗PH-COPD的第二阶段临床试验，但我们在2016年才开始进一步开发这一适应症。重要的临床前研究或临床试验延迟也可以缩短任何时间，在此期间，我们可能有专有权将我们的产品候选产品商业化，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功地将产品候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，导致或导致临床试验延迟的许多因素可能最终导致拒绝我们的任何产品候选人的市场认可。

如果我们在临床试验中遇到病人登记方面的延误或困难，我们可能无法在我们预期的时间内实现我们的临床发展，甚至根本无法实现，而且我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者参加临床试验，我们可能无法启动或继续我们的INO脉冲产品候选产品的临床试验。患者登记是临床试验时间安排的一个重要因素，并受到许多因素的影响，包括：


•	病人人口的规模和性质；


•	被调查疾病的严重程度；


•	患者与临床部位的距离；


•	审判的资格标准；


•	临床试验设计；


•	管理当局对入学的限制；


•	努力促进及时入学；


•	相互竞争的临床试验；以及


•	临床医生和病人对潜在优势和风险的认识，正在研究的产品候选人相对于其他可用的疗法，包括任何新的产品候选，可能被批准为我们正在调查的适应症。

例如，我们可能会遇到困难，我们的临床试验，包括，但不限于，未来的任何临床试验的PH-ILD，PH-Sarc。或未来任何针对PH-COPD的INO脉冲临床试验，因为此类试验可能要求患者符合限制性登记标准，例如已被诊断为COPD和PH患者。

LTOT治疗无明显左室功能障碍。

我们不能为我们的临床试验登记足够数量的病人可能会导致严重的延误，或者可能要求我们完全放弃一个或多个临床试验。临床试验中的注册延迟可能会导致我们的产品候选人的开发成本增加，我们的产品候选人的开发和批准过程可能会延迟或停止，并危及我们实现临床开发时间表和目标的能力，包括我们开始、完成和接受临床试验结果的日期。延迟注册也可能会延误或损害我们开始销售的能力，并从我们的产品候选人中产生收入。上述任何一项都可能导致我们公司的价值下降，如果需要的话，限制我们获得额外融资的能力。

我们可能不会为我们的任何产品候选人和适应症获得孤儿药品专卖权，或者即使我们获得这样的独家待遇，我们也可能得不到孤儿药品专卖权的全部利益。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管当局可将用于治疗相对较小的病人群体的药物和生物制品指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”，如果某一产品是一种旨在治疗一种罕见疾病或疾病的药物或生物，则FDA可指定该产品为孤儿药物，通常定义为在提交孤儿药物指定请求时，美国不足20万人的病人群体被诊断患有该疾病或疾病。FDA已将孤儿药物授予我们的一氧化氮治疗计划，用于治疗IPF和PAH。因此，如果我们是第一家获得FDA批准用于治疗IPF或PAH的一氧化氮的公司，我们将获得7年的市场独占性，在此期间，FDA不得批准另一种含有一氧化氮的产品作为其治疗这些罕见疾病的有效成分，除非在有限的情况下，包括表明另一种产品在临床上优于其他产品。我们尚未在美国以外的任何司法管辖区申请指定孤儿药物。

即使我们在美国的一氧化氮治疗项目中获得了孤儿药品的称号，即使我们在其他适应症、未来的产品候选或其他法域获得了孤儿药物的指定，但由于与开发药品有关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿指示的市场批准的人，或者我们可能没有获得批准，因为我们已经获得了孤儿药品的认证。此外，即使我们获得了孤儿药品的候选产品，这种排他性可能无法有效地保护产品不受竞争，因为不同的药物可以批准相同的条件。例如，即使在一种孤儿药物获得批准之后，如果FDA认为后一种药物更安全、更有效或对病人的护理做出了重大贡献，FDA也可以批准同样的药物用于同样的情况。孤儿药品的指定既不会缩短药品的开发时间或监管审查时间，也不会给药品在监管审查或批准过程中带来任何优势。如果FDA或美国以外法域的同等监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法确保足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需要，则可能失去孤儿药品的排他性。

在开发过程中，可能会发现严重的不良事件、SAE、不良副作用或产品候选产品的其他意想不到的特性，这可能会延迟或阻止产品候选人的市场批准。

SAE或由我们的产品候选人引起的不良副作用或其他意想不到的特性可能导致我们、机构评审委员会或监管当局中断、延迟或停止对我们的一个或多个产品候选产品的临床试验，并可能导致FDA或可比的非美国监管机构延迟或拒绝市场批准。如果我们的任何候选产品与SAE或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃该产品的开发，或将该产品的开发限制在某些用途或亚群体中，从风险利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易被接受。许多最初在临床或早期测试中显示出前景的药物或装置后来被发现会产生不良或意外的副作用，从而阻碍药物或装置的进一步发展。

例如，在我们于2014年10月完成的INO脉冲治疗PAH的第二阶段临床试验中，报告了4名患者在25 mcg/kg理想体重/小时(简称MCG)、低剂量主动治疗臂(包括细菌血症、骨髓增生异常综合征、呼吸急促和呼吸困难)中的SAES，其中一例被评估为可能与试验治疗有关。75例MCG高剂量主动治疗臂中，9例发生SAES.最常见的SAES报告是晕厥和支气管炎/气管支气管炎，其中一个被认为可能与试验治疗有关。2例75例MCG患者和1例25例MCG患者因不良事件而中止治疗。额外的或更多的SAE，不良的副作用或其他意想不到的性质的INO脉冲对PAH或我们的其他产品的候选可能会出现或在进一步的临床发展中变得为人所知。如果这样的事件发生在发育过程中，我们的临床试验

产品候选人可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们或我们的合作者停止进一步开发，要求我们进行额外的临床试验或其他测试或研究，或拒绝批准适用的产品候选产品。

此外，INO脉冲是医院使用的一种技术的延伸，用于将吸入的一氧化氮输送给一种称为持续性PH的新生儿。持续性PH是美国食品药品管理局批准的吸入一氧化氮的用途，目前由伊卡里亚公司销售为INOmax。由于INO脉冲利用INOmax的既定疗效和安全性，如果确定了INOmax或Ikaria开发的其他吸入一氧化氮释放系统的任何SAE或不良副作用或其他意外特性，则INO脉冲可能受到不利影响，我们可能需要中断、延迟或停止INO脉冲临床试验。

我们可能无法成功地确定或发现更多的潜在产品候选人。

我们正在进行的研究中有很大一部分涉及到脉冲输送一氧化氮的创新方法的开发。我们的药物设备发现工作可能无法成功地创造出具有商业价值或治疗效用的药物或设备。我们的研究项目最初可能在创造潜在的产品候选产品方面显示出希望，但由于许多原因未能为临床开发提供可行的产品候选产品，包括在进一步研究后，潜在的产品候选可能会被证明具有有害的副作用或其他特性，表明它们不太可能是获得市场认可并获得市场认可的产品候选产品。

我们的研究项目，以确定新产品候选人将需要大量的技术，财政和人力资源。此外，我们可能会将我们的努力和资源集中在一个或多个最终被证明是不成功的潜在产品候选者身上。

根据我们与Ikaria的许可协议条款，我们只有权为Bellerophon的适应症开发和商业化脉冲一氧化氮；Ikaria保留开发和商业化吸入一氧化氮产品(包括脉冲产品)的权利，用于所有其他适应症。此外，由于我们与伊卡里亚签订的非竞争协议，我们能够识别或发现的潜在产品候选人的范围有限，这些协议在2015年7月和2018年4月进行了修正。如果我们或我们的一家子公司在收到Ikaria的书面通知后30天内实质性地违反了非竞争协议的规定，并且不能纠正这种违约，Ikaria将有权终止许可协议。

如果我们不能为临床前和临床的发展找到合适的额外化合物，或者根本找不到合适的化合物，我们在未来阶段开发产品候选人和获得产品收入的能力就会受到损害，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

如果我们的任何一个产品候选人得到了市场营销的认可，而我们或其他人后来发现该产品的效果不如先前所认为的那么有效，或者造成了以前没有确定过的不良副作用，那么我们推销该产品的能力可能会受到不利影响。

我们的产品候选产品的临床试验是在已同意进入临床试验的患者的仔细定义的子集中进行的。因此，我们的临床试验可能表明候选产品的明显正向效应大于实际的正效应(如果有的话)，或者不能识别不良副作用。如果在获得产品候选人批准后，我们或其他人发现该药物的效果不如以前所认为的那么有效，或造成以前未查明的不良副作用，则可能发生下列任何不良事件：


•	监管部门可以撤销对该产品的批准或者扣押该产品；


•	我们可能被要求召回产品或改变产品的管理方式；


•	可对特定产品的销售或制造工艺施加额外限制；


•	我们可能会受到罚款、禁制令或民事或刑事处罚；


•	管理当局可要求添加标签说明，如“黑匣子”警告或禁忌；


•	我们可能需要创建一份讲义，有时被称为药物指南，概述了

先前不明的副作用分发给病人；


•	我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；


•	产品可能会变得不那么有竞争力；以及


•	我们的名声可能会受损。

任何这些事件都可能对我们的业务和业务产生重大和不利的影响，并可能对我们的股价产生不利影响。

即使我们的产品候选人之一获得市场认可，它也可能达不到医生、病人、第三方付款人和其他医疗机构对商业成功所必需的市场接受程度，而且产品候选人的市场机会可能比我们估计的要小。

我们从未将产品商业化。即使我们的产品候选人之一被适当的管理机构批准进行营销和销售，它也可能无法获得医生、病人、第三方支付人和医学界其他人的充分市场接受。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生也往往不愿意将他们的病人从现有的治疗方法中转移出来。此外，患者通常适应他们目前正在接受的治疗，除非他们的医生建议更换产品，或者由于缺乏对现有疗法的补偿，否则他们必须改变治疗方式。

努力教育医学界和第三方支付者我们的产品候选人的利益可能需要大量的资源，可能是不成功的。如果我们的任何产品候选人获得批准，但没有达到足够的市场接受水平，我们可能不会产生很大的收入，我们可能无法盈利。我们的产品候选产品的市场接受程度和潜在的市场机会，如果获准商业销售，将取决于若干因素，包括：


•	产品的有效性和安全性；


•	与替代疗法相比，该产品的潜在优势；


•	任何副作用的发生率和严重程度；


•	批准该产品的临床适应症；


•	该产品是否根据医生治疗指南指定为一线治疗或二线或三线治疗；


•	产品经批准的标签中包含的限制或警告，包括分销或使用限制；


•	我们有能力以有竞争力的价格提供产品供销售；


•	我们有能力建立和维持足够的价格，以实现有意义的投资回报；


•	我们的能力，以防止我们的INO脉冲使用PH-COPD装置的PH-ILD患者，由于预期的价格差异；


•	与替代疗法相比，本产品的使用方便方便；


•	目标病人是否愿意尝试，医生是否愿意开处方；


•	强大的销售、营销和分销支持；


•	其他同类产品的批准；


•	对产品有针对性的适应症的护理标准的变化；


•	我们批准的产品以及有竞争力的产品和其他疗法的市场推出时间；


•	政府付款人、管理下的保健计划、私营医疗保险公司和其他第三方付款人的可得性和偿还额；


•	对产品的不利宣传或对竞争性产品的有利宣传；


•	潜在的产品责任索赔。

我们产品的潜在市场机会很难准确估计。我们对潜在市场机会的估计，包括我们对定价和补偿的估计，是基于许多假设，包括行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。虽然我们认为我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们的管理层作出重大的判断，这些假设本身是不确定的，而且这些假设的合理性也没有得到独立来源的评估。如果任何一个假设被证明是不准确的，我们的产品候选人的实际市场可能比我们对潜在市场机会的估计要小。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成可接受的销售、营销和分销安排，我们可能无法成功地将我们开发的任何产品候选人商业化，如果这些产品候选人获得批准。

我们没有销售、营销或分销基础设施，在药品销售、营销和分销方面的经验有限。为了获得任何认可产品的商业成功，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。我们希望建立一个商业基础设施，使我们能够在获得批准的情况下，在美国使用一支专业销售队伍来推销和销售我们的某些产品候选人，我们还可以选择在美国以外的一些国家建立商业化能力。开发销售、营销和分销能力将需要大量的资源，将耗费时间，并可能推迟任何产品的推出。我们希望在获得任何产品候选人的批准之前，我们将开始开发这些功能。如果我们为其招聘一支销售队伍并建立营销和分销能力的产品的商业推出被推迟，或由于任何原因而不发生，我们可能过早地或不必要地承担了这些商业化成本。这样的拖延可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资可能会损失。此外，我们可能无法在美国雇用或保留一支足够规模的销售队伍，或在我们计划瞄准的医疗市场上拥有足够的专业知识。如果我们不能建立或保留一支销售队伍和营销及分销能力，我们的经营结果可能会受到不利影响。

如果一个潜在的合作伙伴拥有我们认为与我们的产品候选人特别相关的开发或商业化专门知识或财政资源，那么我们可以寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以独立开发和商业化该产品。我们可以与第三方合作，在美国以外的某些国家使我们的产品候选产品商业化。由于与第三方达成销售、销售和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入的盈利能力可能比我们直接在这些市场上销售和销售产品低得多，甚至可能要低得多。此外，我们可能无法与第三方达成必要的安排，或无法以对我们有利的条件这样做。此外，我们可能很少或根本没有控制这些第三方，其中任何一方可能没有投入必要的资源和关注，以有效地销售和营销我们的产品。

如果我们不建立销售和营销能力，无论是我们自己或与第三方合作，我们将无法成功地商业化任何我们的产品候选人，获得营销批准。

即使我们能够将我们开发的任何产品的候选产品商业化，该产品也可能受制于不利的定价法规、第三方支付者补偿做法或可能损害我们业务的医疗改革举措。

我们的产品候选人的商业成功在很大程度上取决于，无论是在美国还是在国外，我们的产品候选人的费用将在多大程度上由健康维护、管理护理、药房福利和类似的医疗管理机构支付，或者由政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他第三方支付者偿还。如果无法获得补偿，或者只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将我们的产品候选产品商业化。即使提供了保险，经批准的偿还额也可能不足以使我们确定和维持足以实现有意义的投资回报的价格。

与新批准的药物和装置的第三方支付范围和补偿有关的不确定性很大。各国对新药和设备产品的市场批准、定价和报销情况差异很大。一些国家要求批准药品或装置的销售价格，然后才能销售。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。在一些非美国市场，即使在获得初步批准后，定价仍受政府持续控制。因此，我们可能在某一特定国家获得产品的营销批准，但随后受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延产品的商业推出，可能会在很长一段时间内，对我们在该国销售产品所能产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个产品候选产品的投资，即使我们的产品候选人获得了营销许可。

我们能否将我们的产品候选产品商业化，部分取决于政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的承保和补偿程度。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国和其他地方的医疗保健行业都非常注重控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售产品候选产品的能力。这些付款人可能认为我们的产品(如果有的话)不符合成本效益，我们的客户可能得不到保险和补偿，或者不足以让我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上销售。成本控制措施可能导致我们降低产品的价格，这可能导致低于预期的产品收入。如果我们的产品价格(如果有的话)下降，或者如果政府和其他第三方支付者没有提供足够的保险或补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。批准一项产品并不能保证获得足够的补偿以取得商业成功。

在获得新批准的产品的覆盖范围和补偿方面也可能出现延误，而且覆盖范围可能比FDA或可比的非美国监管机构批准该产品的适应症更为有限。此外，获得补偿的资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何产品。例如，偿还率可能因产品的使用和使用的临床环境而有所不同。偿还率也可以根据已经为较低成本的产品规定的偿还水平计算，也可以纳入其他服务的现有付款。

此外，越来越多的第三方支付者要求更高水平的证据来证明新技术的好处和临床结果，并对收费价格提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何产品候选人都能得到保险，如果有，偿还率也是足够的。此外，如果对目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的法律作了修改，则药品产品的净偿还额可能会进一步减少。如果我们不能及时从政府资助和私人付款人那里获得保险和足够的支付率，我们的任何产品候选人，如果我们获得了市场营销的批准，都会对我们的经营业绩、产品商业化所需的资金筹集能力以及我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

如果fda或类似的非美国监管机构批准我们的任何获得营销批准的产品的非专利版本，或者这些机构在批准我们产品的非专利版本之前不给予我们的产品适当的数据独占期，我们的产品的销售可能会受到不利的影响。

一旦NDA获得批准，其所涵盖的产品将成为FDA出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”中的“参考清单药物”。制造商可通过在美国提交ANDA，或通过外国司法管辖区的类似程序，寻求批准参考清单药物的非专利版本。为了支持ANDA，非专利制造商不需要进行临床研究。相反，申请人通常必须证明其产品与所列参考药物具有相同的活性成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，而且仿制本与参考所列药物具有生物等效性，这意味着它以同样的速度和相同程度被人体吸收。非专利产品的上市成本可能大大低于参考品上市的药品，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供这些产品。因此，在仿制药推出之后，任何品牌产品或参考药品的销售中很大一部分可能通常会被非专利产品所取代。

FDA不得批准一种非专利产品的非专利专利，直到任何非专利的适用期，对参考药物清单上的药物已经过期。制造商可能寻求推出这些非专利产品后，适用的营销排他性期限届满，即使我们仍然有专利保护我们的产品。

我们的产品可能面临来自我们产品的通用版本的竞争，这会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生重大和不利的影响，并大大限制我们从我们对这些产品的投资中获得回报的能力。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，使我们承担大量的责任，并限制我们开发的任何产品的商业化。

尽管我们的临床试验参与者获得了适当的知情同意，但由于我们的产品候选产品的临床测试，我们面临产品责任索赔的固有风险。如果我们在商业上销售我们开发的任何产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品在临床测试、制造、营销或销售过程中被发现造成伤害或被发现不合适，我们可能会被起诉。任何这类产品责任索赔可能包括对制造中的缺陷、设计上的缺陷、对产品固有危险的警告、疏忽、严格责任或违反保证的指控。例如：


•	INO脉冲的不当使用或失败可能导致PH反弹，在某些患者中可能是致命的；


•	如果主设备和备用设备在我们可以替换之前出现故障，如果设备的内置备份不能正常工作，或者患者没有携带或无法使用其备用设备，也可能出现反弹PH；以及


•	在以前未被认为有此反应风险的患者中，也可能会出现反跳PH，而这些患者可能没有得到足够的备份设备。


•	也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制产品候选产品的商业化。不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：


•	对我们可能开发的产品的需求减少；


•	损害我们的声誉和严重的负面媒体关注；


•	撤回临床试验参与者；


•	为由此产生的诉讼辩护的大量费用；


•	给予试验参与者或病人的大量金钱奖励；


•	收入损失；


•	减少管理层的资源，以推行我们的业务策略；及


•	无法将我们开发的任何产品商业化。

虽然我们维持100万元的一般责任保险、1，000万元的伞式保险和2，000万元的临床试验责任保险，但这项保险未必完全涵盖我们可能承担的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使是对我们有利的解决，也可能是巨大的。我们将需要增加我们的保险范围，如果我们开始商业销售的任何产品候选人，获得营销批准。此外，保险范围日益昂贵。如果我们无法以可接受的成本获得或维持足够的保险保险，或无法以其他方式保护我们不受潜在产品责任索赔的影响，这可能会阻止或阻碍我们的产品候选产品的开发、商业生产和销售，从而对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

我们的INO脉冲设备使用锂离子电池，观察到这些电池会着火或排放烟雾和火焰，这些事件可能会引起人们对我们使用的电池的担忧。

在我们的INO脉冲装置中使用的电池组使用锂离子电池.在极少数情况下，锂离子电池可以通过排放烟雾和火焰，以一种能够点燃附近材料的方式，迅速释放出它们所含的能量。备受关注的笔记本电脑和手机起火事件已引起消费者对安全问题的关注。

这些细胞。我们不能保证我们使用的电池组不会失效，这可能会导致财产损失、人身伤害或死亡，并可能使我们面临诉讼。我们可能还必须召回我们的产品，如果有的话，这将是耗时和昂贵的。此外，医疗保健和病人群体对锂离子电池是否适合医疗应用或未来任何涉及锂离子电池的事件的负面看法可能会严重损害我们的业务，即使在没有涉及我们的事件的情况下也是如此。

我们的生意可能会受到最近爆发的冠状病毒的不利影响。

据报道，2019年12月，中国武汉出现了一株新型冠状病毒。这种冠状病毒已扩散到世界其他地区，包括美国和欧洲，并加强了遏制这种冠状病毒传播的努力。如果疫情持续蔓延，我们可能需要限制操作或实施限制，并且可能会受到员工资源的限制。其他国家或地区在控制冠状病毒方面可能不那么有效，或者如果疫情蔓延到更大的人口或更广泛的地理范围，则更难以控制，在这种情况下，这里所述的风险可能会大大提高。冠状病毒在多大程度上影响我们的结果，将取决于今后的事态发展，这些事态发展是高度不确定和无法预测的，包括可能出现的关于冠状病毒严重程度和遏制冠状病毒或处理其影响的行动等方面的新信息。此外，如果冠状病毒继续传播，我们的业务运作可能会被推迟或中断。例如，我们的临床试验可能会受到低于预期的病人招募或注册，我们可能被迫暂时推迟正在进行的试验。此外，如果冠状病毒的传播继续下去，而且我们的行动受到影响，根据我们现有的不可抗力协议，我们将面临延误、违约和(或)不履约的风险。

与我们依赖第三方有关的风险

INO脉冲的知识产权完全是从Ikaria获得许可的。如果Ikaria终止许可协议，或未能起诉、维护或强制执行潜在专利，我们的业务将受到重大损害。

我们已经从Ikaria获得了INO脉冲的知识产权许可。许可协议禁止我们将任何Ikaria许可给我们的知识产权转授给Ikaria的任何竞争对手。此外，我们必须确保我们的所有产品候选人仅用于长期治疗Bellerophon标志，并与任何客户签订书面协议，其中载有对我们产品使用的限制和在此类限制受到侵犯时的终止权。

伊卡里亚拥有最初的权利，但没有义务，起诉和维护所有根据许可协议授权给我们的专利。虽然如果Ikaria拒绝提交、起诉或维持作为我们业务核心的某些特许专利，我们有一定的介入权来承担控制权，但如果Ikaria合理地确定我们的行动可能会对其商业运作或知识产权造成重大损害，Ikaria可能会禁止我们采取此类行动。此外，Ikaria拥有初始权利，但没有义务就根据许可协议实际或涉嫌侵犯我们许可的专利权利对第三方提起法律诉讼。我们有权对第三方侵权人提起法律诉讼，这些专利是我们业务的核心，如果ickaria拒绝对此类侵权行为采取行动，然而，如果ikaria认定我们对任何此类行动的追求可能会对其商业运作或知识产权造成重大损害，则ickaria可能会禁止我们采取任何此类行动。

许可协议在INO脉冲产品的基础上终止，因为我们不再积极和持续地参与这类产品的开发或商业化。此外，如果：(1)我们违反或不遵守我们必须履行或遵守的任何重要条款或条件，并且在收到伊卡里亚关于违反该协议的书面通知后30天内不纠正这种违约或失败，则Ikaria可终止许可证协议；(2)我们或我们的任何附属公司违反了我们任何不与伊卡里亚竞争的协议，(3)我们或我们的任何附属公司对许可专利的有效性或可执行性提出质疑；或(4)我们或任何继承我们许可权利的人销售一种与Ikaria公司的INOmax产品竞争的通用一氧化氮产品。在任何INO脉冲产品候选产品的许可协议终止后，我们将失去推销该INO脉冲产品候选产品的能力，并且应Ikaria的书面请求，我们必须将与INO脉冲产品候选人有关的任何和所有监管批准转让给Ikaria。

我们依赖并期望继续依靠第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在完成这些试验的最后期限之前完成。

我们目前依靠第三方公司进行临床试验。我们期望继续依赖第三方，例如临床研究机构，或CRO，临床数据管理机构，医疗机构和临床。

调查人员，进行我们的临床试验。我们与这些第三方的协议通常允许第三方在任何时候终止协议。如果我们因任何这样的终止而被要求作出替代安排，我们的产品候选产品可能会被推迟进入市场。

我们对这些第三方的研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的责任。例如，我们设计我们的临床试验，并将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。此外，FDA要求我们遵守GCPs进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们对不受我们控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。我们还需要注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府支持的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能导致罚款、不利宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体建立关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不成功地履行他们的合同职责，不遵守预期的最后期限，或者按照我们规定的要求或我们所声明的协议进行临床试验，我们将无法或在获得我们的产品候选人的营销批准方面被拖延，我们将无法或在我们成功地将我们的产品候选人商业化的努力中被拖延。

我们还期望依赖其他第三方来储存和分配药品和设备，以供我们的临床试验使用。我们分销商的任何业绩失败都可能延误临床开发或对产品候选产品的市场批准或产品商业化，造成额外的损失，并使我们失去潜在的产品收入。

我们依靠Ikaria，作为我们的单一来源供应商，为INO脉冲的临床试验供应一氧化氮。Ikaria无法继续生产足够的一氧化氮供应，或拒绝以商业上合理的条件向我们供应商业数量的一氧化氮，或根本不可能导致INO脉冲的供应中断或削弱我们的市场能力。

我们与Ikaria签订了一项药物临床供应协议，根据该协议，Ikaria将生产和供应我们吸入所需的一氧化氮和相应的安慰剂，用于INO脉冲的临床试验。伊卡里亚公司在路易斯安那州艾伦港的工厂生产药品级一氧化氮，这是世界上唯一一家生产医用一氧化氮的FDA检查工厂。伊卡里亚的艾伦港设施面临自然灾害或其他商业中断的风险，包括传染性疾病的广泛爆发，即称为COVID-19的冠状病毒的爆发。我们在受控的储存条件下，维持2至3个月的临床试验药品供应，但如果伊卡里亚的生产系统发生灾难性事件或故障，我们无法保证能够满足我们对INO脉冲的要求。由于伊卡里亚的阿伦港工厂是fda检查的唯一能够为inopulge生产一氧化氮的工厂，而且由于制药气体的制造需要专门的设备和专业知识，所以很少有第三方制造商可以在短时间内将这项工作承包给我们。因此，伊卡里亚的艾伦港设施的任何中断，或伊卡里亚因任何其他原因未能向我们提供一氧化氮，都可能对INO脉冲公司的一氧化氮供应以及我们正在进行的和计划中的临床试验产生重大和不利的影响。任何这类干扰都会迫使我们从另一种来源寻找一氧化氮，这种来源可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。此外，我们目前没有任何安排与伊卡里亚提供商业数量的一氧化氮。如果我们不能安排Ikaria以商业上合理的条件提供这样的数量，或者根本没有。, 我们可能无法成功地生产和销售INOPER，或者推迟这样做。

我们依赖第三方供应商和制造商生产和提供临床设备和用品，以及为我们的inopulp产品候选产品提供这些设备的服务，也可能为其他产品候选产品提供服务。任何第三方供应商或制造商未能为我们生产或交付供应品或提供必要的服务，都可能会延误或削弱我们完成临床试验或使产品候选产品商业化的能力。

我们目前依赖，并期望继续依赖第三方供应设备，套管和某些其他供应品，我们的INO脉冲产品候选。这些供应商，以及我们与之签订协议的任何未来第三方供应商，都可能是这些设备的唯一供应商，也可能是我们在INO脉冲计划中使用的任何其他当前或未来设备的唯一供应商。这些供应商通常被称为单一来源的供应商.如果我们的供应商未能及时和充分地交付生产INO脉冲设备和相关用品所需的材料和服务，或者我们的其他产品候选者没有遵守适用的规定，或者如果我们不符合替代供应商的资格，我们的产品候选产品的临床开发或监管审批或我们产品的商业化可能会被推迟，从而增加我们完成临床开发和获得监管批准的成本，这可能会使我们失去潜力。

额外的产品收入。

如果我们的一个或多个产品候选产品被FDA或其他国家的类似监管机构批准进行商业销售，我们将需要大量生产此类产品候选产品。我们目前没有任何安排与伊卡里亚或任何其他第三方制造商提供商业数量的我们的产品候选。如果我们无法安排这样一个第三方的制造来源，或未能以商业上合理的条件这样做，我们可能无法成功地生产和销售我们的产品候选人，或可能被推迟这样做。

我们目前正在开发的产品候选人完全是从第三方获得许可的，我们可能会从第三方那里签订附加的许可技术协议。如果目前或未来的许可人终止适用的许可，或未能维护或执行基础专利，我们的竞争地位和市场份额将受到损害。

我们专门为Ikaria的某些迹象和设置，并受许可方保留的某些权利，颁发了INO脉冲许可证。作为未来业务发展的一部分，我们也可能签订额外的许可协议。这些许可人(如果有的话)可能负责起诉某些专利申请和维护某些专利。这些许可人可能无法成功地起诉此类专利申请，或维持我们已获得许可和我们的业务所依赖的此类专利。我们的许可人可能无法对第三方侵权人提起诉讼，可能无法证明侵权，也可能无法对专利无效或不可执行的反诉进行抗辩。如果这些许可被终止，或者潜在的专利未能提供预期的市场排他性，竞争对手将有寻求与我们相同的产品的监管批准和销售的自由。这会对我们的竞争地位和业务前景产生重大的不利影响。

第三方可能会要求我们对我们在协议中没有承担的Ikaria的责任负责。

关于我们与Ikaria的分离，Ikaria公司普遍同意保留历史上没有从我们的业务中产生的所有负债。第三方可能要求我们对Ikaria的保留责任负责。根据我们与Ikaria的协议，Ikaria同意赔偿与这些保留责任有关的索赔和损失。然而，如果这些负债很大，而且我们最终要对它们负责，我们不能向我们的股东保证，我们将能够从伊卡里亚收回我们的全部损失。

我们和伊卡里亚之间就我们过去和现在的关系而产生的任何争端都可能损害我们的业务运作。

伊卡里亚和我们之间可能在与我们过去和目前的关系有关的若干领域发生争端，其中包括：


•	知识产权、技术和商业事项，包括未能进行必要的技术转让和不遵守适用于伊卡里亚和我们的竞业禁止条款；


•	劳动、税收、员工福利、赔偿等与伊卡里亚分离有关的事项；


•	分配和供应义务；


•	员工留用和招聘；


•	涉及我们的业务组合；


•	Ikaria过渡服务的性质、质量和价格已同意提供给我们；以及


•	可能对伊卡里亚和我们都有吸引力的商业机会。

我们可能无法解决任何潜在的冲突，即使我们解决了，决议可能不如我们处理的是一个没有关联的一方。

我们可能寻求与第三方合作，以开发和商业化我们的产品候选人。如果我们不能加入这样的合作，或者这样的合作是不成功的，我们可能无法利用我们的产品候选人的市场潜力。

我们可以为产品的开发和商业化寻找第三方合作者.我们可能在任何营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面的合作伙伴包括大型和

中型制药和医疗器械公司，区域和国家生物技术公司和制药公司.我们目前不是任何此类安排的缔约方。然而，如果我们将来确实与任何第三方达成任何这样的安排，我们很可能对我们的合作者用于产品候选产品开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者能否成功地履行这些安排中分配给他们的职能。

涉及我们的产品候选人的合作将对我们构成一定的风险，包括：


•	协作者在确定他们将适用于这些合作的努力和资源方面有很大的酌处权；


•	合作者可能不会追求我们的产品候选人的开发和商业化，也可能选择不继续或更新基于临床试验结果、合作者的战略重点的改变或可获得的资金的开发或商业化计划，或外部因素，例如转移资源或产生竞争优先事项的收购；


•	合作者可以推迟临床试验，为临床试验项目提供资金不足，停止临床试验或者放弃产品候选品，重复或者进行新的临床试验，或者要求新的候选产品进行临床试验；


•	如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发或能够在经济上更具吸引力的条件下商业化，合作者可以独立开发或与第三方一起开发或开发与我们的产品或产品候选人直接或间接竞争的产品；


•	对我们的一个或多个产品拥有营销和分销权的合作伙伴不得承诺为该产品或产品的营销和分销提供足够的资源；


•	合作者可能不适当地维护或维护我们的知识产权，也可能利用我们的专有信息引起可能危及或使我们的知识产权或专有信息失效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；


•	合作者可能侵犯第三方的知识产权，使我们面临诉讼和潜在责任；


•	合作者和我们之间可能会发生争端，导致我们的产品或产品的研究、开发或商业化延迟或终止，或导致昂贵的诉讼或仲裁，转移管理层的注意力和资源；以及


•	可能终止合作，如果合作终止，则可能需要额外资本，以进一步开发适用的产品候选产品或使其商业化。

合作协议可能不会以最有效的方式或根本不导致产品候选产品的开发或商业化。如果我们的合作者参与一项业务合并，我们继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。

如果我们不能建立合作关系，我们可能不得不改变我们的发展和商业化计划。

我们的药物和设备开发计划和潜在的商品化我们的产品候选人将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些产品候选人，我们可能决定与生物技术和制药公司合作，以开发和潜在的商业化这些产品候选人。

在寻找合适的合作者方面，我们面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国以外类似的监管机构批准的可能性、主题产品候选产品的潜在市场、制造和向病人交付此类产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果对这种所有权提出挑战，而不考虑这些产品的优点，这些因素就可能存在。

挑战、产业和市场条件。协作方还可以考虑其他产品候选或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这种合作是否比与我们合作的产品更具吸引力。我们当前或未来许可协议的条款可能会限制我们与未来合作者以特定条件签订协议的能力。例如，我们与Ikaria的许可协议禁止我们根据根据这种许可协议向我们的任何附属公司或任何第三方发放这种许可协议下的任何知识产权下的再许可，在每一种情况下，这些公司直接或间接地与Ikaria一氧化氮公司竞争，任何未来的许可协议都可能包含类似的限制。合作是复杂和耗时的谈判和文件。此外，大型制药公司最近出现了大量的商业组合，导致未来潜在合作者的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条件或根本就合作进行谈判。如果我们不能做到这一点，我们可能不得不限制产品候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或其他一项或多项开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支以资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步发展我们的产品候选人，或将他们推向市场并创造产品收入。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的技术和产品获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手就可以开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功地将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力。我们寻求保护我们的专利地位，在美国和国外的专利申请与我们的技术和产品候选人。我们从Ikaria获得的专利涉及INO脉冲公司提供一氧化氮的特性，以确保一段时间内的一致剂量，在美国和2026年在其他一些国家的专利过期至2027年，以及一项关于三腔套管的专利，该专利允许更安全和更准确地使用脉冲吸入的一氧化氮，在2033年到期。

专利起诉程序昂贵且耗时，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，根据我们与Ikaria的许可协议，我们无权控制专利申请的准备、归档和起诉，也无权维持我们从Ikaria获得许可的INO脉冲技术，除非Ikaria拒绝起诉或维持属于我们业务核心的某些特许专利，选择允许任何这类专利失效或选择放弃任何此类专利，在这种情况下，我们将采取步骤-在这种情况下-承担起诉和(或)维护此类专利的权利，但以Ikaria有权禁止我们采取此类行动为条件，如果它合理地确定这类行动可能对其业务造成重大损害，经营或知识产权。同样，根据我们可能与其他第三方达成的任何未来协议的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括根据这些协议获得许可的技术。因此，这些专利和申请不得以符合我们业务最大利益的方式被起诉和强制执行。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的主题。此外，非美国国家的法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，欧洲专利法对人体处理方法的专利性的限制比美国法律多。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定地知道，我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或待决的专利申请中提出要求的发明，还是我们或我们的许可人是第一个对这些发明提出专利保护的。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请不得作为保护我们的技术或产品的全部或部分专利，或有效阻止其他人将具有竞争力的技术和产品商业化的专利。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。

最近的专利改革立法可能增加围绕起诉我们的专利申请和执行或辩护我们拥有或获得许可的专利的不确定性和成本。2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Instituents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包括了对美国专利法的一些重大修改.“莱希-史密斯法案”包括影响专利申请起诉方式和影响专利诉讼的条款。USPTO最近制定了管理Leahy-Smith法案的新条例和程序.与“莱希-史密斯法案”相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，于2013年3月16日生效。因此，尚不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能会增加围绕起诉我们拥有或获得许可的专利申请以及执行或辩护我们拥有或获得许可的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

此外，我们还可能受到第三方预先向USPTO提交的专利申请，或参与反对、衍生、复审、各方间审查、批出后审查或干预程序，以质疑我们拥有的或许可的专利权或其他人的专利权利。例如，我们已向欧洲专利局提交了两项涉及BCM的欧洲专利的反对通知。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利决定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或使产品商业化。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，使目前或未来的产品候选人获得许可、开发或商业化。

即使我们的专利申请是以专利的形式发出，也不一定能为我们提供有意义的保障，防止竞争对手与我们竞争，或为我们提供竞争优势。我们的竞争对手可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避我们拥有的或许可的专利。我们可能不会根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得我们预期的专利展期，或者我们在延长期内的权利可能比专利的全部范围更有限，从而使我们的竞争对手更容易开发和销售非侵权技术或产品。

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发不是决定性的，我们拥有的和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。这种挑战可能导致专利主张丧失排他性或经营自由，或全部或部分地被缩小、失效或无法执行，这可能限制我们阻止其他人使用或使类似或相同的技术和产品商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和获得许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，使其他人无法将与我们相似或相同的产品商业化。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们拥有的或许可的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交或参与侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们或我们的许可人对被认为是侵权者提出的任何索赔，都可能引起这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可裁定我们或许可人的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭义地解释专利主张，或以我们的专利不涵盖有关技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们拥有或许可的一项或多项专利面临被狭义地失效或解释的风险。

根据我们与Ikaria的许可协议条款，如果第三方被怀疑侵犯了Ikaria许可给我们的任何专利权，Ikaria拥有对该第三方提起法律诉讼的最初权利，但没有义务。如果Ikaria拒绝就侵犯作为我们业务核心的某些特许专利采取任何行动，我们在某些情况下有权对该第三方提起法律诉讼，但如果Ikaria合理地认定，我们就侵犯任何这类核心专利采取的任何行动可能会对Ikaria的商业经营或知识产权造成重大损害，Ikaria可能要求我们不采取或停止任何此类行动。我们不能对涉嫌侵犯对我们的业务很重要的知识产权的第三方提起法律诉讼，可能会对我们的竞争业务地位和我们的商业前景产生重大的不利影响。

如果我们不履行我们在许可协议下的义务，我们就会失去对我们的业务很重要的权利。

根据我们与Ikaria的许可协议，我们已授予Ikaria在Ikaria的一氧化氮业务中使用的任何知识产权的全球独家许可，并要求我们确保我们的所有产品(如果有的话)仅用于长期治疗Bellerophon的适应症，并与任何客户签订书面协议，其中包含对我们产品的使用的限制和在此类限制受到侵犯时的终止权。我们还同意支付Ikaria公司为起诉和维护作为我们业务核心的某些特许专利而支付的合理和书面证明费用的100%，以及Ikaria公司为所有其他许可专利支付的此类费用的10%。如果我们不履行目前或未来许可协议规定的义务，我们的对手方可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售协议所涵盖的任何产品，或面临协议规定的其他惩罚。这种情况可能对根据任何此类协议正在开发的产品候选产品的价值产生重大不利影响。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务的成功产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、销售和销售产品的能力，以及在不侵犯第三方所有权的情况下使用我们的专有技术的能力。在制药、生物技术和医疗器械行业有相当多的知识产权诉讼。我们可能成为有关我们产品和技术的知识产权的未来对抗程序或诉讼的当事方或受到威胁，包括在USPTO的干涉或衍生程序。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利，对我们提出侵权索赔。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要获得第三方的许可才能继续开发和销售我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能被迫，包括通过法院命令，停止侵权技术或产品的商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现侵权行为，可能会阻止我们将产品的候选产品商业化，或者迫使我们停止一些可能会对我们的业务造成实质性损害的业务活动。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们或我们的雇员盗用了他们的知识产权，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员以前受雇于其他制药、生物技术或医疗器械公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们试图确保我们的雇员在其工作中不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，称我们或这些雇员使用或披露了任何这类雇员的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与发展知识产权的雇员和承建商执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能及时与每一方取得这种协议，而事实上，每一方都发展我们认为属于我们自己的知识产权。即使及时取得，这些协议也可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

如果我们不能起诉或辩护任何这类索赔，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地检控或辩护这类申索，诉讼也会造成相当大的成本。

知识产权诉讼会使我们花费大量的资源，分散我们的工作人员的正常责任。

即使以我们的利益解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会有相当大的负面影响。

对我们普通股价格的影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。有些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些技术和产品候选人申请专利外，我们还依靠商业机密，包括未获得专利的技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，在一定程度上，通过与能够接触到这些秘密的各方，如我们的雇员、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方签订保密和保密协议。我们还与我们的员工和顾问签订了保密、发明或专利转让协议。尽管作出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而且我们可能无法就此类违反行为获得充分的补救。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。即使我们成功地检控这些申索，任何已判给的补救办法，也可能不足以充分补偿我们的不当披露或盗用款项。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们就没有权利阻止他们或他们与他们交流的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位就会受到损害。

我们越来越依赖信息技术，我们的系统和基础设施面临某些风险，包括网络安全和数据存储风险。

严重干扰我们的信息技术系统或破坏信息安全可能会对我们的业务产生不利影响。在正常的业务过程中，我们收集、储存和传送机密资料，我们必须以安全的方式收集、储存和传送机密资料，以保持机密资料的机密性和完整性。我们的信息技术系统可能容易因员工、合作伙伴、供应商的无意或故意行为或恶意第三方的攻击而造成服务中断和安全漏洞。保持这一机密、专有和/或商业机密信息的机密性对我们的竞争地位很重要。虽然我们已采取步骤保护这些信息并投资于信息技术，但我们的努力不能保证我们的系统将防止服务中断或安全受到破坏，或未经授权或无意地错误获取或披露可能对我们的业务活动产生不利影响或导致丢失、传播或滥用关键或敏感信息的机密信息。违反我们的安全措施或意外损失、无意披露、未经批准的传播或盗用或滥用商业机密、专有资料或其他机密资料，不论是由于盗窃、黑客入侵或其他形式的欺骗，或由于任何其他原因，都可能使其他人能够生产竞争产品、使用我们的专有技术和/或对我们的业务地位造成不利影响。此外，任何此类中断、违反安全规定、丢失或披露机密信息都可能给我们造成财务、法律、业务和声誉方面的损害，并可能对我们的业务、财务状况、业务结果和/或现金流动产生重大影响。

知识产权并不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持我们的竞争优势。以下例子是说明性的：


•	其他人可能能够开发和商业化的治疗类似于我们的产品候选人，但不包括在我们的专利，我们拥有或完全许可。


•	我们或我们的许可人可能不是第一个提出我们拥有的或专门授权的专利申请所涵盖的发明的人。


•	我们或我们的许可人可能不是第一个就我们的某些发明提出专利申请的人。


•	其他人可以独立开发类似的或替代的技术，或者复制我们的任何技术。

侵犯我们的知识产权。


•	我们即将申请的专利可能不会导致专利的发放。


•	由于我们的竞争对手对我们的法律提出质疑，我们拥有或完全许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，也可能被认为无效或无法执行。


•	我们的竞争对手可能在我们没有专利权的国家开展研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息，开发具有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售。


•	我们可能不会开发额外的专利技术。


•	其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。


•	另一方可因我们所寻求的指示而被授予孤儿药品专卖权，或因另一项指示而被授予孤儿药品专卖权。

与产品候选方的监管审批及其他法律法规相关的风险

即使我们完成了必要的临床试验，营销审批过程也是昂贵的、耗时的和不确定的，可能会阻止我们获得批准，使我们的部分或所有产品候选产品商业化。如果我们未能取得所需的规管批准，或在取得方面有延误，我们便无法将产品的候选产品商业化，而我们创造收入的能力亦会受到重大损害。

我们的产品候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构以及EMA和美国境外类似监管机构的全面监管。如果不能获得产品候选产品的市场许可，我们将无法将产品候选产品商业化。我们的产品候选产品处于开发的早期阶段，并且面临药物和设备开发中固有的失败风险。我们还没有从任何管辖范围内的监管机构那里获得任何产品候选产品的销售许可。我们在进行和管理临床试验方面的经验有限，在提交和支持获得营销批准所需的申请方面经验有限，并可能依赖第三方CRO协助我们进行这一过程。要获得市场批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向监管机构提供每种治疗指征的辅助信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得营销批准还需要向管理当局提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们的产品候选产品可能无效，可能只是中度有效，或可能被证明具有不良或无意的副作用、毒性或其他可能妨碍我们获得营销批准或防止或限制商业用途的特性。

无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果获得批准，可能需要很多年，而且可能因各种因素而大不相同，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延误。监管当局在审批过程中有很大的酌处权，可拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止产品候选产品的市场批准。任何营销批准，我们最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。如果我们在获得批准方面遇到延误，或者我们未能获得产品候选人的批准，我们的产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害。

如果我们未能在外国地区获得市场推广许可，我们的产品候选人将无法在海外市场上销售，而我们在美国的产品候选人获得的任何批准也不能保证在国外的产品候选人获得批准。

为了在欧盟和许多其他地区销售和销售我们的产品，我们必须获得单独的市场营销。

批准并遵守许多不同的法规要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求在批准该产品在该国销售之前，该产品必须得到偿还。如果有的话，我们可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。我们可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使我们的产品在任何市场上商业化。

即使我们获得产品候选人的市场批准，我们的产品的批准条件和正在进行的监管也可能限制我们如何生产和销售我们的产品，遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会极大地损害我们创造收入的能力。

即使获得了产品候选产品的市场批准，已批准的产品及其制造商和营销人员也要接受持续的审查和广泛的监管，包括实施风险评估和缓解战略，或进行昂贵的营销后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性。我们还必须遵守任何我们的产品候选人的广告和促销的要求，我们获得营销批准。与处方药有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品批准的标签中的信息保持一致。因此，我们将无法推广任何产品，我们开发的迹象或用途，但他们是未经批准的。此外，核准产品的制造商和这些制造商的设施必须确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录、文件和报告要求。我们和我们的合同制造商可能会受到FDA和其他监管机构的定期不事先通知的检查，以监测和确保遵守cGMP。

因此，假设我们获得一个或多个产品候选人的市场批准，我们和我们的合同制造商将继续在遵守法规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监督和质量控制。如果我们不能遵守审批后的监管要求，我们可能会被监管机构撤销对我们产品的市场批准，而我们销售任何未来产品的能力也可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守批准后条例的成本可能会对我们的经营结果和财务状况产生负面影响。

我们获得市场营销批准的任何产品都将受到严格执行的营销后要求，如果我们没有遵守所有的监管要求，或者如果我们的产品遇到意外的问题，我们将受到严厉的处罚，包括我们的产品退出市场，如果我们的产品遇到意外的问题，当和如果其中任何一个被批准的话。

我们获得市场认可的任何产品，以及生产过程、批准后的临床数据、标签、广告和此类产品的推广活动，都将受到FDA和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括但不限于以下方面的限制：推广核准产品、提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA和其他联邦和州机构，包括司法部，按照cGMP的要求，严格管理处方药和设备产品的所有要求的遵守情况，包括与药品和设备的销售和推广有关的要求。违反这些要求可能导致调查，指控违反了“食品、药品和化妆品法”和其他法规，包括“虚假索赔法”和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。我们不遵守所有监管要求，以及后来发现我们的产品、制造商或制造过程中以前未知的不良事件或其他问题，可能会产生各种结果，包括：


•	涉及患者拿走我们产品的诉讼；


•	对这类产品、制造商或制造过程的限制；


•	限制产品的标识或销售；


•	对产品分配或使用的限制；


•	进行营销后研究或临床试验的要求；


•	无名称或警告信；


•	产品退出市场；


•	拒绝批准我们提交的待批准的申请或对已批准的申请的补充；


•	召回产品；


•	罚款、归还或支配利润或收入；


•	暂停或撤销销售许可；


•	损害与任何潜在合作者的关系；


•	不利的新闻报道和损害我们的声誉；


•	拒绝允许我们产品的进出口；


•	扣押产品；或


•	禁止或判处民事或刑事处罚。

我们或任何未来的合作者不遵守有关安全监测或药物警戒的监管要求，以及与儿童产品开发有关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守关于保护个人信息的监管要求，也可能导致严重的惩罚和制裁。

我们将受到适用的反回扣，欺诈和滥用和其他医疗法律和条例，我们获得FDA的批准，并开始商业化我们的产品，这将使我们面临刑事制裁，民事处罚，合同损害，名誉损害，利润和未来收入下降。

在我们获得市场营销批准后，我们将受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能限制我们销售、销售和销售任何获得营销许可的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：


•	“联邦反Kickback法”除其他外，禁止任何人故意故意直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励或作为回报，或作为对个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务的回报，这些物品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦保健方案支付；


•	“联邦虚假索赔法”规定了对个人或实体的刑事和民事处罚，包括民事举报人或诉讼，这些个人或实体除其他外，明知而提出或导致提出虚假或欺诈性索赔，要求联邦政府方案付款，或作出虚假陈述或记录材料，以支付虚假索赔，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；


•	经“经济和临床保健健康信息技术法”修订的1996年“联邦健康保险可携性和问责制法”规定，实施欺骗任何保健福利方案的计划应负刑事和民事责任，并规定了义务，包括强制性合同条款，以保障个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输；


•	“联邦虚假陈述法”禁止故意故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何重大虚假陈述；


•	根据“医生支付阳光法”的联邦透明度要求，FDA批准的医疗保险或医疗补助所涵盖的药品、设备、生物制剂和医疗用品的制造商必须每年向卫生和公共服务部报告与支付和其他价值转移给医生、教学医院和某些高级非医生保健从业者以及医生所有权和投资利益有关的信息；以及

•

类似的州法律法规，如州反回扣和虚假索赔法以及类似的非美国欺诈和滥用法律法规，可适用于销售或营销安排以及涉及非政府第三方付款人(包括私营保险公司)偿还的医疗项目或服务的索赔；一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与支付和其他价值转移给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，州和非美国的法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且常常不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及削减或重组我们的业务。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健项目之外。

关于我们今后可能拥有的任何国际业务的法律和法规可能会使我们无法在美国以外开发、制造和销售某些产品和产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

如果我们把业务扩展到美国以外的地方，我们就必须投入更多的资源，以遵守我们计划开展业务的每个司法管辖区的许多法律和条例。“反海外腐败法”或“反海外腐败法”禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，以影响该第三方的任何行为或决定，以协助该个人或企业获得或保留业务。“反海外注册会计师”还规定证券在美国上市的公司必须遵守某些会计规定，要求该公司保持准确、公正地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。

遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，“反海外腐败法”对医疗器械行业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致“反海外腐败法”的执法行动。

各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播或与某些非美国国民分享为国家安全目的分类的信息，以及与这些产品有关的某些产品和技术数据。如果我们把业务扩大到美国以外的地方，就需要我们投入更多的资源来遵守这些法律，而这些法律可能使我们无法在美国以外开发、制造或销售某些产品的候选产品和产品，这可能限制我们的增长潜力，增加我们的发展成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会造成重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府的合同。SEC还可能因违反“反海外腐败法”的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

目前，我们不经营任何研究、开发或生产设施，包括实验室、开发或制造设施。然而，如果我们决定经营我们自己的研究、开发和生产设施，我们将受到许多环境、卫生和安全法律和条例的制约，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。这类作业可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务也可能生产危险废物产品。即使我们与第三方签订处理这些材料和废物的合同，我们也无法消除这些材料污染或损害的风险。如果我们使用或处置危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们会提高工人补偿保险的水平，以支付因使用危险物料而引致雇员受伤的费用和开支，但这项保险未必足以应付潜在的责任。我们不期望为我们今后可能储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和条例也可能导致大量罚款、处罚或其他制裁。

法律或政策的改变可能对批准我们的药物候选人产生负面影响。

我们也无法预测，无论是在美国还是在国外，未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能会影响我们的商业和产业。在美国和其他一些司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对我们的产品候选人或我们未来任何潜在的产品候选人的市场批准，限制或管理批准后的活动，或影响我们销售任何获得市场营销许可的产品候选人的能力。美国国会加强对FDA批准程序的审查，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们受到更严格的产品标签和销售后测试及其他要求的限制。国会还必须每五年重新授权FDA的用户收费计划，并且经常对这些项目进行修改，此外还需要在FDA和行业利益相关者之间谈判的政策或程序上进行修改，作为这一定期重新授权过程的一部分。下一轮处方药和医疗器械用户收费计划的谈判进程将于2020年开始，因为这些项目必须在2022年中期得到国会的重新授权。

此外，特朗普政府还采取了多项行政行动，包括发布多项行政命令，这些行动可能会给FDA参与常规监管和监督活动的能力带来重大负担，或在其他方面造成重大延误，例如通过规则制定、发布指导意见以及审查和批准营销应用程序来执行法规。很难预测这些执行行动将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

对林业发展局、证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会妨碍它们雇用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止及时开发新产品和服务或使其商业化，或以其他方式阻止这些机构履行业务可能依赖的正常业务职能，这可能对我们的业务产生不利影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间波动不定。此外，政府

美国证券交易委员会(SEC)和其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的资金，都受到政治进程的制约，而政治进程本身就是流动的，也是不可预测的。

FDA和其他机构的干扰也可能会减慢新药需要经过必要的政府机构审查和/或批准的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括2018年12月，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不对批评FDA、SEC和其他政府雇员进行休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外，政府今后的关闭可能会影响我们进入公共市场和获得必要资本的能力，以便使我们的业务得到适当的资本和继续运作。

尽管FDA已给予我们紧急扩大准入，允许INO脉冲用于治疗某些COVID-19患者，但我们不能向您保证，INO脉冲将是COVID-19的有效治疗方法，或经FDA批准销售。

2020年3月19日，美国食品和药物管理局(FDA)批准紧急扩大准入范围，允许我们的专有吸入型一氧化氮(INO)输送系统INO脉冲立即用于在患者医生的护理和监督下对患有COVID-19的单个患者进行支持性治疗。这一紧急扩大的准入从FDA批准了一个命名的病人基础上，我们目前正在计划申请额外的COVID-19名患者，视需要。我们还计划向FDA申请更大范围的访问信息。由于没有使用iNO用于这一目的的历史，因此不能保证我们的产品在治疗COVID-19名患者时是安全或有效的。此外，在食品和药物管理局批准INO脉冲进行销售并在美国完全商业化之前，仍需采取监管和产品开发步骤，因此，无法保证INO脉冲将证明是COVID-19的一种有效治疗方法，也无法保证它将被FDA批准用于销售。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们依靠我们管理团队的科学、业务发展和临床专业知识。领导换届在本质上是很难管理的，可能会对我们的业务造成一些干扰。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。我们的任何员工都可以随时终止他们在我们公司的工作。失去我们的行政官员或其他关键雇员的服务可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施我们的商业战略的能力。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。此外，更换行政主任和关键雇员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们这个行业的人员人数有限，具备成功开发、获得监管批准和使产品商业化所需的广泛技能和经验。从这个有限的人才库招聘人员的竞争十分激烈，鉴于许多制药、生物技术和医疗设备公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA规定、向FDA提供准确信息、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据、向我们披露未经授权的活动或遵守我们的商业行为和道德准则。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、回扣、虚假索赔、不当促销、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划等。

商业安排。员工不当行为也可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，严重损害我们的声誉。我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

此外，在我们的运作过程中，我们的董事、主管和雇员可以获得有关我们的业务、我们的业务结果或我们正在考虑的潜在交易的实质性的、非公开的信息。我们可能无法阻止一名董事、高管或雇员违反我们的内幕交易政策和我们的普通股交易，而这些交易是基于或在获取非公开信息的基础上进行的。如果对一名董事、执行人员或雇员进行调查，或对一名董事、执行人员或雇员提起内幕交易诉讼，可能会对我们的声誉和股价产生负面影响。这种说法，无论是否有价值，也可能导致大量的时间和金钱的支出，并转移我们的管理团队的注意力，从其他重要的任务，我们的成功，我们的业务。

与我们普通股所有权有关的风险

我们的主要股东对我们拥有相当大的控制权，这可能会限制我们的股东影响关键交易结果的能力，包括任何控制权的改变。

据我们所知，截至2020年4月3日，我们的执行官员、董事和股东有权受益地拥有超过我们普通股的5%以上，截至2020年4月3日，他们有权受益地拥有我国大部分未偿普通股。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给我们的股东批准的事项以及我们的管理和事务施加很大程度的影响。例如，这些人如果选择共同行动，就可能拖延、推迟或阻止控制权的改变；巩固我们的管理层或董事会；或阻碍其他股东可能希望的涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并。

此外，截至2020年4月3日，我们最大的股东、与新山资本有关联的投资基金，或新山区实体，总计受益地拥有我们未清普通股的大约16.5%。根据股东协议的规定，新山区实体有权指定一名董事担任我们每一子公司的董事会成员，并指定一名董事(或同等的理事机构)，并在每一种情况下任命我们董事会的首席董事，只要新山区实体或它们各自的受让人有权受益者拥有(I)50%或以上的总和：(A)在我们的首次公开募股结束前他们集体持有的我们普通股的总数量；(B)我们在IPO结束后获得的普通股的数量(如果有的话)；和(Ii)我们15%或更多的未偿普通股(见我们最近提交的关于表10-K或关于表10-Q的季度报告的年度报告)。

新山区实体还享有股东协议赋予的某些其他权利。新山区实体可能对需要董事会批准的事项施加重大影响。此外，在某些需要我们股东批准的事项上，需要征得他们的同意，包括我们首席执行官的报酬、雇用和解雇、企业合并、发行我们的股本和债务。这些股东批准权将终止在我们的2020年代理声明(如下文第三部分所定义)中题为“某些关系和相关人员交易-股东协议”的章节中所概述的那样。

截至2020年4月3日，我们的第二大股东

截至2020年4月3日，我们的第三大股东林德北美公司(Linde North America Inc.)是林德公司(Linde AG)的一家间接全资子公司，有权受益地拥有我们约5.7%的未偿普通股。根据股东协议的条款，林德有权为我们的董事会指定一名董事，并在我们的2020年声明(如下文第三部分所定义)中所述的“某些关系和相关人员交易--股东协议”中概述的持续所有权要求的情况下，任命一名董事担任我们每一子公司的董事会董事(或同等理事机构)。

新山区的实体我国资本存量的集中可能会起到延缓、预防或威慑的作用。

改变我们公司的控制权，可能会使我们的股东没有机会获得作为出售我们公司一部分的普通股的溢价，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

在我们的流通股总额中，有很大一部分在出售方面受到数量限制，但拥有登记权，可以在不受这些限制的情况下将其出售给市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售大量我们的普通股可能在任何时候发生，但须受下文所述的某些限制。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。持有大量普通股的某些股东，在符合某些条件的情况下，有权要求我们提交有关其股票的登记声明，或将其股份列入登记报表，供我们自己或其他股东使用，其中许多股份可以不经登记而自由出售，但须遵守第144条对联营公司适用的数量限制。截至2020年4月3日，我们拥有购买666，444股普通股的未偿期权，其中购买约299，036股的期权是既得的，而未发行和未发行的认股权证总共购买了2，028，636股我们的普通股，这些股票发行后可在公开市场自由出售，但须受适用于附属公司的数量限制。

如果证券分析师不发表有关我们业务的研究或报告，或者他们发布对我们股票的负面评价，我们的股票的价格或交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果没有，或少数，分析师开始覆盖我们，我们的股票的交易价格可能会下降。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一位或多位涉及我们业务的分析师不发布有利的报告或下调他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个分析师停止覆盖我们的股票，我们可能会失去市场对我们股票的能见度，这反过来会导致我们的股价或交易量下降。

我们的普通股价格可能会波动很大，这可能会给我们的股东带来巨大的损失。

我们的股价可能不稳定。整个股票市场，特别是制药公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于其所付股票的价格出售其普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：


•	我们临床试验的实际或预期结果和任何延误，包括我们对INO脉冲产品候选人的预期和正在进行的临床试验，以及对我们的临床试验方案的管理投入和与批准我们的产品候选人有关的监管审查的结果；


•	我们努力发现、开发、获取或许可其他产品候选人或产品的结果；


•	任何临床开发项目的失败或中止；


•	与我们的任何产品候选人或临床开发项目相关的费用水平；


•	开始或终止任何合作或许可安排；


•	与专利权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；


•	我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略伙伴关系、合资企业和资本承诺；


•	增加或离开关键的科学或管理人员；


•	我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩的变化；


•	使竞争对手推出或宣布的新产品、候选产品或现有产品的新用途

这些介绍或宣布的时间；


•	竞争对手产品候选产品临床试验结果；


•	一般的经济和市场状况以及可能与我们的经营业绩或竞争对手的经营业绩无关的其他因素，包括类似公司的市场估值的变化；


•	美国和其他国家的监管或法律发展；


•	医疗保健支付系统结构的变化；


•	制药、生物技术和医疗器械行业的状况或趋势；


•	证券分析师在收益估计、开发时间或建议方面的实际或预期变化；


•	宣布或期望作出更多的筹资努力；


•	我们或我们的股东将来出售普通股，以及我们普通股的总成交量；及


•	“风险因素”一节中描述的其他因素。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们的经营业绩的任何季度波动，反过来也可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，按季度比较我们的财务业绩并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

在过去，随着公司证券市场价格波动的时期，证券集体诉讼常常被提起针对该公司的诉讼。这类诉讼，如果向我们提出，可能会令我们付出大量费用，以维护这些索偿，转移管理层的注意力和资源，严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场。

我们的普通股于2015年2月13日开始在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)交易。2019年8月28日，我们获得纳斯达克股票市场(“纳斯达克”)上市资格部门的批准，将我们的普通股从纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)转移到纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)。我们的普通股已于2019年8月30日起转入纳斯达克资本市场。鉴于我们的普通股的交易历史有限，我们股票活跃的交易市场可能不会继续发展或持续下去。如果一个活跃的普通股市场不继续发展或不持续，投资者可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售股票。

如果我们不遵守持续上市标准，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)退市。

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场交易，代号为“BLPH”。如果我们不符合纳斯达克资本市场的任何持续上市标准，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场退市。这些持续上市标准包括具体列举的标准，例如：


•	最低收盘价1美元；


•	股东权益250万美元；


•	公开持有的至少价值一百万美元的普通股五十万股；


•	300名圆批股东；及


•	遵守纳斯达克的公司治理要求，以及在行使纳斯达克自由裁量权时可能适用的其他或更严格的标准。

2019年2月27日，我们收到纳斯达克的书面通知，表示我们没有遵守纳斯达克上市规则5450(A)(1)，因为我们普通股的最低出价在过去的30个工作日内低于每股1.00美元。我们最初的工作期限是180个历日，或至2019年8月26日。

重新遵守最低投标价格规则。作为回应，我们于2019年8月15日提出申请，要求将我们的普通股从纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)转移到纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)。2019年8月28日，我们得到纳斯达克上市资格部门的批准，将我们的普通股从纳斯达克全球市场转移到纳斯达克资本市场(“批准”)。我们的普通股已于2019年8月30日起转入纳斯达克资本市场。由于批准，我们又获得了180天的宽限期，直到2020年2月24日，以重新遵守最低投标价格规则。在2020年2月7日，我们的普通股经历了1比15的反向股票分拆.截至2020年2月24日收盘时，我们普通股的收盘价连续10个交易日至少为每股1.00美元，因此，我们重新符合纳斯达克继续上市的要求。我们不能保证今后能够继续遵守。特别是，我们的股价可能会因为多种原因而继续下跌，包括许多我们无法控制的原因。见“我们普通股的价格可能波动很大，这可能会给我们的股东带来巨大的损失。”

如果我们不符合纳斯达克的持续上市标准，我们可能会被退市，我们的普通股，如果有的话，将只在场外市场交易，如场外交易公告板或OTCQX市场，然后只有当一个或多个注册经纪交易商市场庄家遵守报价要求。此外，我们的普通股退市可能会压低我们的股票价格，大大限制我们普通股的流动性，并对我们按照我们可以接受的条件筹集资金的能力产生实质性的不利影响。此外，我们的普通股退市可能会导致我们的普通股成为“分文股”，根据“交易法”。

我们在使用现金和现金等价物方面有广泛的酌处权，而且可能无法有效使用。

我们的管理层在运用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的酌处权，并且可以以不改善我们的经营结果或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。我们的管理层未能有效运用这些资金，可能会造成财务损失，对我们的业务产生重大不利影响，导致普通股价格下跌，并推迟产品候选产品的开发。在使用之前，我们可以将现金和现金等价物投资于不产生收入或失去价值的方式。

我们是一家“新兴成长型公司”，适用于新兴成长型公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，如2012年“创业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”中所定义的。我们将继续是一家新兴的增长公司，直到：(一)财政年度的最后一天，我们的年总收入达到10.7亿美元或更多；(二)2020年12月31日；(三)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务的日期；或(Iv)根据证券交易委员会的规则，我们被视为一个大型加速申报人的日期，即在第一年的第一个交易日，非附属公司持有的我们的普通股市值超过7亿美元，截至我们最近完成的第二财政季度的最后一个营业日。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：


•	不要求遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法”第404节的审计师证明要求；


•	不要求遵守公共公司会计监督委员会可能通过的关于强制审计事务所轮调的任何要求，或对审计员报告的补充，提供有关审计和财务报表的补充资料；


•	减少行政补偿方面的披露义务；以及


•	免除对执行人员薪酬和股东批准以前未批准的金降落伞付款进行不具约束力的咨询表决的要求。

我们可以选择利用一些，但不是所有现有的豁免。我们利用了在向SEC提交的文件中减少的报告负担。特别是，如果我们不是一家新兴的成长型公司，我们还没有包括所有需要的高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖于某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股更具吸引力。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，而我们的股票价格可能会更不稳定。

此外，“就业法”规定，新兴成长型公司可利用较长的过渡期遵守新的或修订的会计准则。这使新兴成长型公司能够推迟采用某些会计准则，直到这些准则不适用于私营公司为止。我们不可撤销地选择不适用新的或经修订的会计准则，因此，我们必须遵守与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或经修订的会计准则。

我们目前正因作为一间上市公司而不断增加成本，而我们的管理层亦须投入大量时间，以推行新的合规措施。

我们于2015年2月完成了IPO。作为一家上市公司，我们承担并期望继续承担大量的法律、会计和其他费用。我们预计，在我们不再是一家“新兴增长公司”后，我们的支出将进一步增加。我们预计，我们将需要雇用更多的会计、财务和其他人员，以符合作为一家上市公司的要求，我们的管理层和其他人员将需要花费大量时间来保持这些要求得到遵守。此外，2002年“萨班斯-奥克斯利法案”以及随后由证券交易委员会和纳斯达克执行的规则对上市公司实施了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理人员和其他人员将需要为这些遵守规定的倡议投入大量时间。此外，这些规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和条例可能会使我们获得董事和官员责任保险更加困难和昂贵。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条，我们将被要求提交一份关于财务报告内部控制的报告，包括我们独立注册会计师事务所发布的财务报告内部控制认证报告。然而，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。对财务报告的许多内部控制尚未得到测试。为了在规定的期限内遵守第404款的规定，我们将参与一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并为财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都无法在规定的时限内得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404条的要求是有效的。这可能导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

我们的注册证书规定，“公司机会”原则将不适用于我们的任何股东或董事，除非在有限的情况下，这可能会对我们的业务或前景产生不利影响。

我们的公司注册证书规定，“公司机会”原则不适用于我们的任何股东或董事，但作为我们雇员的任何股东或董事除外。公司机会原则一般规定，公司受信人不得开发利用公司资源的机会，不得取得与公司不利的权益，也不得取得对公司目前或未来业务合理地附带的财产，或公司拥有现有或预期利益的财产，除非该机会首先提交给公司，而公司选择不追求这种机会。公司机会原则旨在阻止高级人员或董事从属于公司的机会中获得个人利益。我们已经放弃任何潜在的公司机会，以便我们的股东和董事(我们的雇员除外)及其各自的代表没有义务向我们传达或介绍公司机会，包括伊卡里亚及其董事所知道的任何机会，并有权为其(及其代表)自己的帐户和利益持有任何公司机会，或建议、转让或以其他方式将这种公司机会转让给我们以外的人，包括Ikaria。因此，我们的股东、董事及其附属公司将不被禁止投资于相互竞争的业务或与我们的客户做生意。因此，我们可能与我们的股东、董事或他们各自的附属公司竞争，我们可能不知道或无法进行一项可能对我们有利的交易。因此，我们可能会失去公司的机会或受到竞争的损害。, 这可能会对我们的业务或前景产生负面影响。

我们的注册证书规定，特拉华州法院将是我们与股东之间实质上所有争端的唯一论坛，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、官员或雇员之间的争端获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司注册证书规定，特拉华州法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称违反信托义务的诉讼、根据“特拉华普通公司法”对我们提出索赔的任何诉讼、我们的注册证书或我们的章程，或任何声称对我们提出的受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的专属法院。这一规定可能限制股东在司法论坛上提出有利于与我们或我们的董事、高级官员或其他雇员发生纠纷的申诉的能力，从而可能阻止对我们和我们的董事、高级官员和其他雇员提起这类诉讼。另一种情况是，如果法院认为我们成立为法团证明书的条文在诉讼中不适用或不能执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等诉讼而招致额外费用，这会对我们的业务及财务状况造成不利影响。

我们公司注册证书、我们的附例或特拉华州法律中的规定可能会阻止、拖延或阻止我们公司控制权的改变或我们管理层的改变，从而降低我们普通股的交易价格。

我们的注册证书、我们的章程或特拉华州法律的规定可能会阻止、推迟或阻止股东认为有利的合并、收购或其他控制权的改变，包括我们的股东可能因其股票而获得溢价的交易。这些规定也可能阻止或挫败我们的股东试图改变我们董事会的组成或更换或撤换我们的管理层。这些规定包括：


•	对免职董事的限制；


•	分类董事会，使我们董事会的所有成员不是一次选举产生的；


•	对股东建议和提名的预先通知要求；


•	限制股东在特别会议之前召集和开展业务以及以书面同意代替会议采取行动的能力；


•	对董事及高级人员的法律责任及弥偿规定的限制；及


•	我公司董事会授权发行空头支票优先股的能力，这些优先股可以以表决权、清算权、股利和其他高于普通股的权利发行。

此外，我们受“特拉华普通公司法”第203条的约束，该条款禁止公开持有的特拉华州公司与有利害关系的股东进行商业合并，通常是指与其附属公司共同拥有或在过去三年内拥有我们有表决权股票15%的人，在交易之日起三年内，该人成为有利害关系的股东，除非以规定的方式批准合并业务。

上述规定和反收购措施的存在，可能限制投资者未来愿意支付我们普通股股份的价格，也可能阻止我们公司的潜在收购者，从而降低投资者在收购我们普通股时获得溢价的可能性。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此，资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是唯一的收益来源，我们的股东在可预见的未来。

项目1B.未解决的工作人员评论

没有。

第2项.同等性质

我们的主要设施包括位于新泽西州沃伦的总部大约22，000平方英尺的办公空间，以及位于新泽西州沃伦的大约3，640平方英尺的办公空间和研究实验室设施。办公空间和实验室空间都是根据2023年到期的租约租赁的。我们相信，我们有足够的空间来满足我们的预期需要，而适当的额外空间将在商业上合理地提供，视需要而定。

第3项.法律程序

我们目前并非任何重大诉讼或规管程序的一方，我们亦不知道有任何待决或威胁进行的诉讼或规管程序会对我们的业务、经营结果、财务状况或现金流量造成重大不良影响。

第4项.评定等级的矿山安全披露

不适用。

第II部

第五条注册人普通股的转手市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克股票市场交易，代号为“BLPH”。

股东

截至2020年4月3日，我们共有6132，393股普通股，约194人持有我们的普通股记录。这一数字不包括实益业主，其份额由被提名人以街头名义持有。

最近出售未注册证券

没有。

发行人购买股票证券

在2019年财政年度第四季度，我们的某些雇员以5.10美元的收购价向我们交还了13，547股股票，用于支付受限股票股份转归时应缴的最低税前扣缴义务。我们不认为这是股票回购计划。

项目6.金融数据

以下选定的财务数据应与我们的财务报表和本年度报告中其他表格10-K的相关附注以及本年度报表10-K表的“管理人员对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节一并阅读。我们得出了截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2019年和2018年12月31日的业务数据报表，以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的资产负债表数据，这些数据来自本年度报告的其他部分，即10-K表格，这些报表已由独立注册公共会计师事务所毕马威会计师事务所审计。截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年的资产负债表数据以及截至12月31日、2016年和2015年12月31日终了年度的业务报表数据均来自我们的已审计财务报表，这些报表未包括在本表格10-K的年度报告中。我们以往任何时期的历史成果都不一定表明未来任何时期的预期结果。



	截至12月31日
(单位：单位数据，单位数据除外)	2019			2018			2017			2016			2015
业务信息综合报表
业务费用：
研发	$	11,032		$	20,259		$	17,854		$	16,650		$	33,365
一般和行政	6,441			7,621			6,745			7,107			14,870
业务费用共计	17,473			27,880			24,599			23,757			48,235
其他营业收入	—			—			—			—			1,667
业务损失	(17,473		)	(27,880		)	(24,599		)	(23,757		)	(46,568		)
普通股权证责任公允价值的变动	2,682			24,877			(30,403		)	(590		)	—
手令修订费	(674		)	—			—			—			—
利息和其他收入净额	397			378			184			95			109
税前损失	(15,068		)	(2,625		)	(54,818		)	(24,252		)	(46,459		)
所得税利益	(1,801		)	(5,439		)	—			(438		)	—
净收入(损失)	$	(13,267	)	$	2,814		$	(54,818	)	$	(23,814	)	$	(46,459	)

已发行加权平均股票：
基本	4,503,375			3,829,769			2,596,729			1,003,841			817,846
稀释	4,503,375			4,336,593			2,596,729			1,003,841			817,846
每股净收入(亏损)/单位：
基本	$	(2.95	)	$	0.73		$	(21.11	)	$	(23.72	)	$	(56.81	)
稀释	$	(2.95	)	$	(5.07	)	$	(21.11	)	$	(23.72	)	$	(56.81	)



	12月31日，
(单位：千)	2019		2018		2017			2016		2015

综合资产负债表信息

现金和现金等价物	$	9,874	$	16,645	$	28,823		$	14,202	$	6,260
限制现金、流动的	103		101		402			401		—
限制现金，非流动的	300		300		150			307		457
有价证券	—		—		2,996			5,571		17,807
总资产	13,108		18,360		36,810			29,702		38,409
营运资本	2,798		9,857		28,501			20,010		21,379
长期负债总额	1,933		6,965		32,325			5,215		—
股东/成员权益(资产不足)	$	3,591	$	3,856	$	(2,594	)	$	17,992	$	30,336

第7项.成品率

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，应连同本年度报告其他地方的财务报表和相关说明一起阅读，表格10-K。本年度报告中有关表格10-K的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，应与本年度报告中关于表10-K的“风险因素”一节一起阅读，以讨论可能导致实际结果与下文讨论和分析中所描述或隐含的结果大不相同的重要因素。

概述

商业

我们是一家临床阶段治疗公司，致力于开发创新产品，以解决在治疗心肺疾病方面未得到满足的重大医疗需求。我们的重点是继续发展我们的一氧化氮治疗的患者肺动脉高压，或PH，使用我们专有的脉动一氧化氮输送平台，INO脉冲。

2016年，我们开始开发治疗肺间质性疾病(PH-ILD)相关性肺动脉高压(PH-ILD)的INO脉冲，包括与特发性肺纤维化(PH-IPF)相关的PH以及其他肺纤维化疾病。在2017年8月，我们宣布美国食品和药物管理局(“FDA”)接受我们的研究新药(IND)应用于我们的第2b期(iNO-PF)临床试验，使用INO脉冲疗法治疗广泛人群的肺纤维化，或PF，无论是低风险还是中高风险的PH。2018年1月，我们宣布我们的ino-PF阶段2b试验的第一个病人注册。2018年10月，我们宣布在我们的ino-PF试验中完成了计划中的40个科目，即第1组。此外，我们宣布扩大试验，增加队列2和队列3，以评估较高的iNO 45和iNO 75剂量，以及更长的16周评估期。

在2019年1月，我们宣布了我们ino-PF试验的第一组的顶级结果.结果显示，在可穿戴医疗级活动监测器测量的多个临床有意义的活动参数方面，有统计学意义的改善。此外，iNO的耐受性很好，没有任何安全问题，支持继续进入队列2。2019年4月，我们宣布与FDA达成协议，将正在进行的2b阶段试验修改为无缝阶段2/3试验，第3组作为关键研究，并就MVPA从基线到第16周变化的主要终点达成协议。活动图(医用可穿戴连续活动监测)提供高度敏感的客观的真实世界的体育活动数据，这与临床上有意义的病人的功能能力和健康结果相关。除了主要终点外，我们目前正在使用Actiography来评估iNO-PF研究中的多个临床有意义的活动参数。目前，在各种心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多个晚期临床项目中，活动造影被用作主要终点。在2019年12月，我们宣布了ino-PF试验的第2组的最高业绩.iNO-PF的队列2显示，与安慰剂相比，iNO 45(45 MCG/kg IBW/hr)对MVPA的改善有统计学意义。MVPA的改善突出表现在其他活动造影参数的好处，以及多个病人报告的结果。在2020年3月，我们宣布，在与FDA协商后，我们已经完成了我们计划中的PH-PF关键阶段第三阶段研究的关键要素，包括使用MVPA作为批准的主要终点、处于PH风险中的肺纤维化患者群体以及iNO 45的剂量。

2014年7月，我们完成了一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量确认阶段的INO脉冲治疗慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)肺动脉高压的临床试验。这项试验的结果表明，iNO 30是治疗PH-COPD的一种潜在的安全有效的剂量。根据这项试验的结果，我们完成了进一步的第二阶段测试，以评估INO脉冲在这个患者群体中提供的靶向血管扩张。我们于2015年9月在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上介绍了这一试验的结果。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在2017年9月，我们分享了我们的2a阶段的成果。

PH-COPD研究旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管扩张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。试验显示iNO的血管体积与基线相比有统计学意义(平均4.2%)(p=0.03)，且在通气-血管扩张方面有统计学意义(p=0.01)。慢性结果显示6 MWD为50.7m(p=0.04)，收缩期肺动脉压较基线下降19.9%(p=0.02)。治疗是很好的耐受性，没有相关的安全问题。2018年5月，我们宣布FDA同意我们计划中的针对治疗PH-COPD的INO脉冲的第2b期研究的设计。本研究将评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们继续评估该项目的资金来源和时间选择。

2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。结节病是一种以一个或多个器官内肉芽肿(炎性细胞)生长为特征的多系统疾病。最常涉及的器官是胸部的肺和淋巴结。根据肺动脉高压(PH)的定义，多达74%的患者可能存在肺动脉高压。结节病中PH的存在与预后不良有关，PH与结节病有多种不同的发病机制。结节病的主要治疗方法是皮质类固醇，但是这种治疗对PH的疗效尚不清楚，目前还没有对PH合并结节病的治疗方案。已经尝试了多种PAH治疗方法，包括iNO和IV前列环素，并进行了一些临床和功能改善。这项研究是一项2a期剂量提升设计，它将利用右心导管来评估INO脉冲在PH-Sarc受试者中从iNO 30到iNO 125的血流动力学效应。我们已经完成了启动站点的过程，并在2019年注册了我们的第一个主题，预计将在2020年取得成果。

2020年3月19日，FDA批准紧急扩大使用，允许我们的专有吸入型一氧化氮(INO)输送系统INO脉冲立即用于在病人的医生的护理和监督下对患有COVID-19的患者进行支持性治疗。这种实验性治疗的临床目的是避免住院病人的疾病进展，并避免进行插管。这一紧急扩大的准入从FDA批准了一个命名的病人基础上，我们目前正在计划申请额外的COVID-19名患者，视需要。我们还计划向FDA申请更大范围的访问信息。

我们在2016年6月启动了一项针对PAH的INO脉冲的第三阶段临床试验。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。此外，PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，不使用类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公契的建议，我们停止了审判。试验结果表明，当受试者接受较少的背景治疗时，6 MWD得到改善，与iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。

此外，我们的INO脉冲平台的其他潜在适应症包括：慢性血栓栓塞性PH，或CTEPH和PH合并高原肺水肿。

我们已将所有资源用于治疗性发现和开发工作，包括为我们的产品候选人进行临床试验，保护我们的知识产权以及对这些业务的一般和行政支持。我们投入了大量的时间和资源来开发和优化我们的药物释放系统INO脉冲，该系统通过使用一氧化氮作为短暂的、受控制的脉冲来运行，这些脉冲在呼吸开始时就会发生。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计，如果有的话，我们需要几年的时间才能将产品的候选产品商业化。

财务业务概览

在2014年2月之前，我们是Ikaria公司的全资子公司。(Mallinckrodt plc的一个子公司)，或Ikaria。作为2013年10月Ikaria内部重组的一部分，Ikaria向我们转让了在PAH、PH-COPD和PH-IPF中开发脉冲一氧化氮并将其商业化的全球独家权利，不承担特许权使用费义务。在内部重组之后，在2014年2月，Ikaria根据每个股东对Ikaria股本的所有权，按比例支付特别股息，将我们当时未偿还的所有单位分配给其股东。

作为分拆，我们成为了一家独立的公司。2015年11月，我们修订了与Ikaria的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议，其中包括相当于PAH所有商业产品净销售额3%的特许权使用费。2018年4月，我们将肺纤维化(PH-PF)患者的许可范围从PH-IPF扩大到PH，其中包括特发性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、职业性和环境性肺病，专利费相当于PH-PF商业产品净销售额的1%。

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，也可能在未来几年内不会从产品销售中获得任何收入。今后，我们可能会从与战略伙伴关系有关的产品销售、许可费和里程碑付款以及在我们知识产权许可下开发的产品销售中获得的特许权使用费中获得收入。我们创造收入和盈利的能力主要取决于我们成功开发和商业化或与我们的产品候选人合作的能力，以及我们在未来可能提升的任何产品候选人。我们预计，我们可能产生的任何收入都会在每季度之间波动，这取决于我们在未来合作伙伴关系(如果有的话)下可能收到的任何付款的时间和数额，以及我们成功开发和商业化的任何产品的销售(如果有的话)。如果我们未能及时完成目前临床开发中的任何产品候选产品或任何未来产品候选产品的开发，或无法获得对此类产品候选产品的监管批准，我们创造未来收入的能力以及我们的业务、经营结果、财务状况和现金流以及未来的前景将受到重大不利影响。

研发费用

研发费用包括与我们的产品候选产品开发相关的费用，包括前期和开发里程碑付款，涉及到许可内产品候选人和技术。

研究和开发费用主要包括：


•	员工相关费用，包括工资、福利和股票补偿费用；


•	与进行临床试验的合同研究机构、调查场所和进行部分临床前研究的顾问签订协议所产生的费用；


•	与供应商有关的研究和开发活动费用；


•	获取和制造临床试验材料的成本；


•	设施、折旧和分配费用；


•	实验室用品，试剂，活性药物成分和其他直接和间接费用，以支持我们的临床前和临床活动；


•	设备开发和药品制造工程；


•	与持牌产品及技术有关的牌照费；及


•	与非临床活动和监管审批相关的费用。

我们承担研发费用。

进行大量的研究和开发是我们商业模式的核心。临床开发后期的产品开发成本通常高于临床开发的早期阶段，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。如果有必要的资金，我们计划在可预见的将来增加我们正在进行的临床项目的研究和开发费用，因为我们寻求继续为我们的产品候选产品进行多项临床试验，包括可能为PH-COPD推进INO脉冲，并寻求寻找更多的早期产品候选人。

我们在逐个项目的基础上跟踪外部研发费用和人员费用.我们使用我们的员工和基础设施资源，包括监管、质量、临床开发和临床操作。

我们的临床发展计划，并已将这些费用包括在研究和发展基础设施。研究和开发实验室的费用也没有分配给特定的项目，而是包括在研究和开发基础设施中。与INO脉冲有关的工程活动和与INO脉冲有关的钢瓶制造都包括在INO脉冲工程中。

PH-ILD脉冲

我们在2016年启动了PH-ILD的临床项目。2017年5月，我们宣布完成我们的第二阶段研究，使用INO脉冲疗法治疗PH-IPF。在与FDA达成协议后，我们发起并正在进行PH-ILD的2b阶段试验。2018年1月，我们宣布我们的ino-PF阶段2b试验的第一个病人注册。2018年10月，我们宣布在我们的ino-PF研究中完成了计划中的40个科目，即第1组。此外，我们宣布扩大试验，增加队列2和队列3，以评估更高剂量的iNO以及一个更长的16周评估期。在2019年1月，我们公布了我们的ino-PF研究的第一组的顶级结果。结果显示，在可穿戴医疗级活动监测器测量的多个临床有意义的活动参数方面，有统计学意义的改善。在2019年12月，我们宣布了ino-PF试验的第2组的最高业绩.iNO-PF的队列2显示，与安慰剂相比，iNO 45(45 MCG/kg IBW/hr)对MVPA的改善有统计学意义。MVPA的改善突出表现在其他活动造影参数的好处，以及病人报告的结果。在2020年3月，我们宣布，在与FDA协商后，我们已经完成了我们计划中的PH-PF关键阶段第三阶段研究的关键要素，包括使用MVPA作为批准的主要终点、处于PH风险中的肺纤维化患者群体以及iNO 45的剂量。

慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究

2014年7月，我们完成并收到了随机、安慰剂对照、双盲、剂量确认阶段2a的INO脉冲治疗PH-COPD的临床试验结果。2017年9月，我们分享了我们的2a期PH-COPD研究的结果，该研究旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管舒张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。2018年5月，我们宣布，我们与FDA就我们计划的治疗PH-COPD的INO脉冲第2b期研究的设计达成了协议。我们继续评估该项目的资金来源和时间选择。

PAH

我们在2016年6月启动了一项针对PAH的INO脉冲的第三阶段临床试验。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。此外，PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，不使用类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公管会的建议，我们于2018年8月停止了审判。试验结果表明，当受试者接受较少的背景治疗时，6 MWD得到改善，与iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。

药物和给药系统费用

药物和运载系统费用包括药盒采购、弹药装填、运载系统制造和运载系统服务。这些费用涉及所有使用INO脉冲传输系统的迹象。在2017年9月结束的三个月里，我们开始为我们的第2b阶段的研究支付药物和给药系统的费用，我们在大量PF患者中使用INO脉冲疗法。从历史上看，药物和给药系统的费用主要用于我们对PAH的INO脉冲的研究。

研发基础设施

我们投资于监管，质量，临床开发和临床操作活动，这些都是在发生的情况下花费的。这些活动主要支持我们的临床发展计划。

INO脉冲工程

我们在INO脉冲上投入了大量资金，它被配置成高度便携，并通过鼻套管输送与现有的LTOT模式兼容。我们的第二阶段临床试验对PAH的INO脉冲和PH-COPD的INO脉冲使用了第一代INO脉冲DS/DS-C装置。我们相信，我们的第二代INO脉冲装置，以及定制的三腔套管，大大改善了我们INO脉冲传输系统的几个特性。我们还通过伊卡里亚投资设计和工程技术，以制造我们的药盒。2015年2月，我们与伟创力国际有限公司(Fllex)的子公司伟创力医疗销售和营销有限公司签订了一项协议，生产和服务我们正在进行的INO脉冲用于PH-ILD和PH-COPD的临床试验中使用的INO脉冲设备。

一般费用和行政费用

一般和行政费用包括与行政、财务和行政支助职能、专利申请、专利起诉、法律、保险、咨询、投资者关系、人力资源、信息技术、审计和税务服务有关的工资和费用，这些费用不包括在研究和开发费用中。

业务结果

2019和2018年12月31日终了年份的比较

下表汇总了截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日终了年度的业务结果，以及这些项目的美元和百分比变化。



	截至12月31日的年度，
(以千美元计)	2019			2018			$Change			%变化
研究和开发费用：
PH-ILD，PH-Sarc和PH-COPD	$	3,502		$	2,147		$	1,355		63	%
多环芳烃	(29		)	6,917			(6,946		)	(100	)%
其他临床试验	83			36			47			131	%
药物和给药系统费用	$	1,382		$	4,856		$	(3,474	)	(72	)%
临床程序	4,938			13,956			(9,018		)	(65	)%
研发基础设施	4,928			4,964			(36		)	(1	)%
INO脉冲工程	1,166			1,339			(173		)	(13	)%
研究和开发费用共计	11,032			20,259			(9,227		)	(46	)%
一般费用和行政费用	6,441			7,621			(1,180		)	(15	)%
业务损失	(17,473		)	(27,880		)	10,407			(37	)%
普通股权证责任公允价值的变动	2,682			24,877			(22,195		)	(89	)%
手令修订费	(674		)	—			(674		)	纳
利息和其他收入净额	397			378			19			5	%
税前损失	(15,068		)	(2,625		)	(12,443		)	474	%
所得税利益	(1,801		)	(5,439		)	3,638			(67	)%
净(损失)收入	$	(13,267	)	$	2,814		$	(16,081	)	(571	)%

2019年12月31日终了年度的营业费用总额为1 750万美元，而2018年12月31日终了的年度为2 790万美元，减少了1 040万美元，即37%。这一减少主要是由于我们的PAH临床试验、药物和给药系统费用的研究和开发费用减少，以及我们的一般和行政费用减少。

截至2019年12月31日止年度的研发费用总额为1，100万美元，而截至2018年12月31日的年度为2，030万美元，减少了930万美元，即46%。研究和开发费用总额主要包括：


•	截至2019年12月31日止年度的PH-ILD、PH-Sarc和PH-COPD研究和开发费用为350万美元，而2018年12月31日终了的年度为210万美元，增加了140万美元，即63%。增加的主要原因是增加了对PH-ILD阶段2b试验的开支。


•	PAH公司2019年12月31日终了年度的研究和开发费用极小，其中包括前一年的应计费用，而2018年12月31日终了年度的研究和开发费用为690万美元。造成这一减少的原因是我们于2018年8月停止了PAH第三阶段的试验。


•	截至2019年12月31日的年度药物和给药系统费用为140万美元，而截至2018年12月31日的年度为490万美元，减少350万美元，即72%。减少的主要原因是，我们在2018年8月停止的PAH试验的材料采购被PH-ILD试验材料采购的增加部分抵消。


•	截至2019年12月31日止年度的研发基础设施支出为490万美元，而截至2018年12月31日的年度为500万美元，减少了10万美元，即1%。减少的费用没有重大变化。


•	截至2019年12月31日止年度的INO脉冲工程费用为120万美元，而截至2018年12月31日的年度为130万美元，减少了10万美元，即13%。经费减少的主要原因是咨询费用减少。

截至2019年12月31日止年度的一般和行政费用为640万美元，而2018年12月31日终了的年度为760万美元，减少120万美元，即15%。减少的主要原因是知识产权、咨询和股票补偿费用以及上一年咨询费用的逆转。

普通股权证责任公允价值的变化。2019年12月31日终了年度普通股权证负债公允价值的变化为270万美元，而2018年12月31日终了年度的收入为2 490万美元，减少2 220万美元，即89%。认股权证于2016年11月和2017年5月发出，负债公允价值的变化是由于我们的股价变化以及下文所述的权证修正造成的。

手令修订收费。2019年6月28日，我们与2016年11月认股权证的某些持有者(“持股人”)签订了一项权证修正案(“权证修正案”)，购买12，598，572股普通股。根据“逮捕证修正案”，我们和股东同意取消先前排除在我们资产负债表上进行股权分类处理的条款。考虑到这项修订，2016年11月的认股权证又延长了两年(2)年(或延长至2023年11月29日)。修订前后的认股权证的公平市价相差70万元，已记入我们的业务报表内，作为修订认股权证的费用。

所得税优惠。截至2019年12月31日，我们有180万美元的所得税优惠，而2018年12月31日终了的年度为540万美元，减少了360万美元，减少了67%。2019年12月31日终了年度的税收优惠包括2019年1月根据新泽西州技术营业税证书转让计划出售2 000万美元的新泽西州净营业亏损(NOL)的收益，净收益为170万美元。2018年12月31日终了年度的税收优惠包括2018年2月出售6150万美元的国家NOL的税收，以及在同一项目下为530万美元的净收益提供的20万美元的研发抵免。如果程序的可用性和国家批准，我们有计划出售更多的NOL和信贷在同一项目下，以及在未来几年。

流动性与资本资源

在我们的发展活动中，我们遭受了经营上的损失，预计这种损失将在今后几年继续下去。我们预计在可预见的将来，我们将继续承担重大开支和运营亏损，因为我们将继续开发、进行临床试验，并为我们的产品候选产品寻求监管批准。我们对资本的主要用途是

如果我们获得任何产品候选产品的监管批准，我们将承担大量的商业化费用。我们没有药品的销售、营销、制造或分销基础设施。为了发展一个商业基础设施，我们将必须投入财政和管理资源，其中一些资源必须在获得市场批准之前得到部署。

截至2019年12月31日，我们有990万美元的现金和现金等价物。截至2019年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将主要用于完成第2b阶段的试验，启动PH-ILD INO脉冲的第三阶段试验，以及完成PH-SARC的剂量提升研究。

2020年4月1日，我们以每股12.00美元的发行价完成了1，275，000股普通股的注册直接发行，净收益约为1，410万美元，扣除了110万美元的代理费和10万美元的发行成本。这些股份是根据我们在表格S-3上的有效货架登记表出售的.

考虑到2020年4月1日登记直接发行的现金收入和2020年3月从认股权证活动中收到的310万美元(见财务报表附注6)，我们评估了是否还有任何剩余的条件和事件，这些情况和事件在总体上引起了对我们是否有能力在提交这份表格10-K的年度报告后一年内继续作为一个持续经营企业的严重怀疑。

根据这种评估和我们目前的计划，我们认为，截至2019年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，预计将在新泽西州技术营业税证书转让计划下出售国家NOL和研发(R&D)税收抵免时获得，2020年4月1日完成的注册直接发售所得和2020年3月获得的认股权证活动收益将足以满足我们在提交本年度报表10-K.之后至少一年的运营现金需求。

我们继续寻求潜在的资金来源，包括股权融资，以前能够从股票发行和出售税收属性中获得资金，包括：

•

2017年5月9日，我们与一家机构投资者签订了一份证券购买协议，以每股22.50美元的收购价格出售133，333股我们的普通股，并认股权证总共购买我们普通股的66，666股，或直接发行。认股权证可从发行之日起六个月内行使，行使价格相当于普通股每股22.50美元，但须根据认股权证的规定作出调整。认股权证自首次行使之日起可行使五年。此外，本公司还向配售代理人直接发行了认股权证，认股权证最多可购买4000股。配售代理认股权证的条款与向投资者发出的认股权证大致相同，但配售代理人认股权证的行使价格为$28.125，可行使5年，自本发行结束之日起计。根据“购买协议”出售这些证券的交易于2017年5月15日结束。直接发行的总收入和净收入分别为300万美元和270万美元。

•

2017年9月26日，我们签订了一份证券购买协议，即管道收购协议，根据该协议，我们以每股18.075美元的收购价出售了总计1296650股普通股，并认股权证购买了总计1296650股我们的普通股，或管道发行。认股权证可从发行之日起六个月内行使，行使价格相当于普通股每股18.63美元，但须根据认股权证的条款作出调整。认股权证自首次行使之日起可行使五年。根据“购买协议”出售这些证券的交易于2017年9月29日结束。总毛收入及净收入分别为2，340万元及2，280万元。


•	2018年6月25日，我们向证交会提交了表格S-3的货架登记声明，并于2018年7月6日生效。货架登记使我们能够不时以任何这类发行之前确定的价格和条件，单独或以单位的方式，发行普通股、优先股、债务证券、认股权证和权利的任何组合，至多1亿美元。


•	2019年1月25日，我们以每股10.50美元的公开发行价格完成了666，666股普通股的出售，净收益约为620万美元，扣除了50万美元的配售费和30万美元的发行成本。这些股份是根据我们在表格S-3上的有效货架登记表出售的.

•

2019年12月16日，我们与新山区合作伙伴II AIV-A LP、New Hill Partners II AIV-B LP、Allegheny New Hill Partners LP、New山区关联投资者II LP、Pu爽Capital Management LP、Jonathan M.Peacock、Naseem Amin和Ted Wang(每个人都是“贷款人”)签订了一份具有约束力的条款表和协议。根据条款表，贷款人将按比例向公司提供10，000，000美元的信贷额度，根据该贷款，我们有权在2020年3月31日后提取5，000，000美元的贷款，条件是我们在该日期前将iNO-PF第三阶段临床试验的第一位患者随机化，并在2020年6月30日后再支付5，000，000美元，条件是不应在2020年12月31日前进行任何提取，而且这种提取应可转换为我们普通股的股份，在根据术语单(“信用额度”)的条款和条件改变控制之前。每次提款的条件是，自条款表之日起，公司的条件(财务或其他方面)、财产、业务或业务没有发生重大的不利变化。我们同意在发生某些事件时向贷款人支付相当于30万美元的现金费用，这一费用由于2020年4月1日登记的直接发行而成为应缴的费用。我们没有义务提取信贷额度，我们预计，只有当替代融资不能以更优惠的条件提供时，我们才会这样做。信用额度将于2021年12月16日到期，任何提取的金额将以每年8.0%的利息支付，以实物支付。贷款人有权要求在我们完成至少15，000美元的总收益的一次资本筹集完成后的任何时候偿还贷款。, 千。信用额度下的违约事件包括变更控制、破产和破产。在完成控制权变更之前，每个贷款人将有权将未清的提款贷款金额转换为公司普通股的股份。

每股转换价格相等于$6.207(但须就股票分割及类似交易作出调整)；但在将根据信贷限额提取的贷款款额转换为新山资本(或其附属公司)以外的贷款人时发行的公司普通股股份总数，除由该放款人所拥有或以其他方式发行的公司普通股股份外，不得超逾公司根据纳斯达克上市规则5635(C)(或任何后继或类似规则或其解释)下的债项而发行的普通股总数的19.99%，但如获股东批准，则属例外。

•

技术营业税证书转让方案使以新泽西为基础的合格或不盈利的技术或生物技术公司能够向不相关的盈利公司出售一定比例的NOL和R&D税收抵免，但须符合某些资格标准。根据各种因素的考虑，包括申请处理时间和过去在该计划下提供的利益趋势，我们相信，我们出售NOL的计划很可能能够得到有效实施，以满足我们的短期财政需要。2018年2月，我们根据新泽西州的技术营业税证书转让计划出售了6150万美元的州NOL和20万美元的研发抵免额，净收入为530万美元；我们在2019年1月出售了另外2000万美元的州NOL，净收益为170万美元。我们计划在未来同一项目下销售额外的NOL和R&D学分，但须经项目可用性和国家批准。当销售发生或收到收益时，此类销售的收益作为所得税福利入账。

我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能比我们预期的更早耗尽我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程是昂贵的，临床试验进展的时间也不确定。由于我们的产品候选产品正在临床开发中，而且这些努力的结果是不确定的，我们无法估计成功完成产品候选产品的开发和商业化所需的实际数量，也无法估计我们是否或何时能够实现盈利。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：


•	我们的临床试验和其他研究开发活动的进展和费用；


•	我们的能力，以制造足够的供应，我们的产品选择和成本；


•	寻求监管批准的成本和时间；


•	未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、营销、销售和销售，以及我们获得市场营销批准的任何产品候选人的销售和分销；


•	我们追求的任何其他产品的数量和开发要求；


•	我们有能力达成合作协议，并在这些协定下实现里程碑；


•	我们的产品候选人的商业销售收入，如果有的话，我们得到营销批准；


•	提交、起诉、辩护和执行专利申请、索赔、专利和其他知识产权的费用；


•	我们获得或许可其他产品和技术的程度。

在此之前，由于我们能够创造大量的产品收入，我们希望通过股权和债务发行、销售国家NOL和研发信贷、现有营运资本以及未来可能的合作安排提供资金来满足我们的现金需求。如果我们通过未来出售股权或债务筹集更多资金，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠或权利，如对现有股东的权利产生不利影响的反稀释权。如果我们在未来通过战略伙伴关系筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或产品候选者的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可证。如果我们不能在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来商业化努力，或授予我们本来希望开发和推销的产品候选人的权利。此外，现有和新的资本资源被使用和接收的时间可能与管理层为持续经营目的评估的时间不一致。

因此，管理层可能需要得出结论，即今后可能存在对我们是否有能力按照相关会计准则继续作为持续经营企业的重大怀疑。

在2020年2月5日，我们提交了一份修改和重报的注册证书，对我们的普通股进行1比15的反向股权分割，并于2020年2月7日生效。我们的未偿还期权和认股权证的普通股和行使价格也按比例调整，以适应反向股票分割。此外，根据我们的股权激励计划和员工股票购买计划，可供发行的普通股数量按比例调整，以适应反向股票分割。此外，根据这类计划授予的期权的每股行使价格按比例调整，以适应反向股票分割。反向股票拆分将我们在2020年2月10日发行的普通股数量从69，053，548股减少到4，603，460股。没有发行与反向股票分割有关的部分股份。以其他方式持有我们普通股部分股份的股东，由于股票的反向分割而获得现金付款，以代替此类部分股份。本报告中的合并财务报表和交易说明对这种反向股票分割具有追溯效力，所有股票和每股数额都作了相应调整。

现金流量

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的现金流量：



	截至12月31日
(以千美元计)	2019			2018
经营活动	$	(12,936	)	$	(15,495	)
投资活动	—			3,000
筹资活动	6,167			166

现金、现金等价物和限制性现金的净变动	$	(6,769	)	$	(12,329	)

用于经营活动的现金净额

2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金为1 290万美元，而2018年12月31日终了年度为1 550万美元，减少了260万美元，即17%。用于业务活动的现金减少的主要原因是我们的业务费用减少，但业务资产和负债的变化抵消了这一减少。

投资活动提供的现金净额

2018年12月31日终了年度投资活动提供的现金为300万美元，原因是出售有价证券的收益。

融资活动提供的现金净额

2019年12月31日终了年度融资活动提供的现金为620万美元，其中包括2019年1月公开发行的收益，而2018年12月31日终了年度的现金为20万美元，其中主要包括行使认股权证的收益。

合同义务和承诺

以下是截至2019年12月31日的长期合同现金债务摘要(千)：



	按期划分的应付款($)
合同义务	共计		低于 1年		1至3年		3至5年
经营租赁义务(1)	$	2,515	$	757	$	1,758	$	—
共计	$	2,515	$	757	$	1,758	$	—


(1)	运营租赁义务包括我们于2015年8月6日签订的办公空间租赁协议，以及我们于2019年9月3日在新泽西州沃伦签订的实验室空间租赁协议。

与Ikaria的许可和供应协议相关的特许权使用费支付和基于成功的里程碑没有包括在上述合同义务表中，因为我们无法合理地估计它们是否或何时会发生。

在我们正常的业务运作过程中，我们亦与供应商、合约服务供应商及其他人士签订协议，协助我们进行研究、发展及制造活动。我们可以选择在接到通知后随时停止根据这些合同和定购单进行的工作，并且这些合同和定购单不包含最低的购买义务。

表外安排

在提交的期间，我们没有，而且我们目前也没有适用的证券交易委员会规则所定义的任何表外安排。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，我们的财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和判断，这些估计和判断影响到报告的资产、负债、收入和支出数额，以及财务报表中或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与研发费用、长期资产减值、股票补偿、普通股认股权证和所得税有关的估计和判断。我们的估计依据的是历史经验、已知的趋势和事件以及我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告中其他表格10-K所载的合并财务报表附注2中作了说明，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表所用的判断和估计是最重要的。

研发费用

研究和开发费用按已发生的费用计算。这些开支包括我们的专利研究和开发工作的费用，以及与某些许可证安排有关的费用。在研究和开发合作方面向第三方支付的前期和里程碑付款，在经监管机构批准之前，按发生的费用计算。在监管批准时或之后支付给第三方的款项在相关产品剩余的使用寿命内资本化和摊销。如果我们认为技术或设备没有显示出技术的可行性，并且没有替代的未来用途，我们就会在购买期间支付购买技术和设备的费用。将用于今后研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，并在交付相关货物或提供相关服务时确认为研究和开发费用。

在编制财务报表的过程中，我们必须估计一部分预付和应计的研究费用。这一过程涉及审查未结合同和定购单，与适用人员和第三方服务提供者沟通，以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际费用时，估计所执行的服务水平和相关费用。我们根据我们当时所知道的事实和情况，对财务报表中的每个资产负债表日期对我们发生的研究和开发费用作出这样的估计。我们定期与服务供应商确认我们估计的准确性，并在必要时作出调整。估计预付和应计研发费用的例子包括：

·与临床试验相关的合同研究机构支付给合同研究机构的转制、转制；

·与临床试验相关的调查场所支付的附属产品、转制、转制费用；以及

·与临床试验材料的生产有关的合同制造商支付给合同制造商的成品率、转制、转

我们的研发和临床试验费用是以实际成本为基础的，此外，我们还估计了根据与多个第三方签订的合同(包括研究)所获得的服务和付出的努力。

代表我们进行和管理临床试验的机构和合同研究机构。这些协定的财务条件须经过谈判，合同各不相同，可能造成付款流动不平衡。其中一些合同的付款取决于成功登记病人和完成临床试验里程碑等因素。在计算研究及发展服务费用时，我们会考虑每项协议的条款、提供服务的时间，以及完成服务所需的努力程度。如果服务的实际执行时间或工作水平与我们的估计不同，我们将相应地调整应计金额。虽然我们不期望我们的预算与实际发生的数额有重大的不同，但我们对所提供服务的现状和时间相对于实际情况和所提供服务的时间的理解可能有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告数额过高或过低。

很难确定我们目前或未来任何临床前项目的持续时间和完成成本，以及我们目前或未来的任何临床试验和任何未来的产品候选产品，或者我们是否、何时或在何种程度上将从获得监管批准的任何产品候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地为我们的任何产品候选人获得监管批准。临床试验的持续时间、成本和时间，以及我们产品候选产品的开发，将取决于各种因素，包括未来临床试验和临床前研究的不确定性、临床试验入学率的不确定性以及重大和不断变化的政府监管。此外，每种产品的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。这些变量中任何一个与产品候选产品的开发有关的结果的变化，都会显著改变与开发该产品候选产品相关的成本和时间。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，以完成产品候选产品的临床开发，或者如果我们在任何临床试验中遇到明显的延迟，我们可能需要在开发该产品的候选产品方面花费大量额外的财政资源和时间。我们将根据每个产品候选产品的科学和临床成功，确定要追求哪些项目，以及为每个项目提供多少资金，以及对每个产品候选人的商业潜力进行评估。, 包括及时获得监管批准的可能性。

普通股权证责任

我们将作为独立工具发行的普通股认股权证，按照会计准则编纂或ASC主题480所提供的适用会计准则，将负债与股本区分为负债或权益工具，视权证协议的具体条款而定。我们将合并资产负债表上的认股权证负债归类为流动负债，在初次发行后的每个资产负债表日期重新估值。认股权证公允价值的变化反映在综合经营报表中，即“普通股权证责任公允价值的变动”。我们使用Black-Scholes-Merton定价模型对相关权证负债进行估值，模型中使用的某些假设包括预期波动率、股利收益率和无风险利率。有关认股权证会计核算的详细说明，请参阅本年度报告中其他表格10-K的合并财务报表附注6。

股票补偿

我们以股票期权、限制性股票奖励或RSA的形式向员工和非员工发放股票奖励，并可能发行限制性股票单位或RSU。

我们根据asc主题718的薪酬-股票补偿来核算我们的基于股票的薪酬，包括股票期权和限制性股票，并要求公司在必要的服务期限内支付这些奖励的估计公允价值。我们确认以股票为基础的补偿费用，在业务基础上，根据公允价值的奖励，在授予日期。由此产生的补偿费用在必要的服务期内以直线方式确认，如果奖励立即生效，则在此之前确认。我们使用Black-Scholes-Merton期权定价模型来评估我们的股票期权奖励。请参阅本年度报告中其他表格10-K的合并财务报表附注8，以获得我们基于股票的薪酬会计的详细说明。

最近发布的会计准则

采纳

2016年2月，FASB发布了ASU第2016-02号“租赁”(ASU 2016-02)，与随后的ASS一起被编撰为会计准则编码842(ASC 842)，并为承租人和出租人的会计模式提供会计指导。新标准于2019年1月1日对该公司生效。公司在采用新租赁标准的年初采用了生效日期法，而不是在其财务报表中列出的最早的比较期。确认租赁负债和相应的ROU资产对我们的综合资产负债表产生了重大影响。自2019年1月1日起，我们确认了260万美元的经营租赁负债和230万美元的ROU资产。本标准的采用对公司的综合经营报表、股东权益或现金流量没有重大影响。

尚未通过

2018年8月，FASB发布了ASU 2018-13，“公允价值计量(主题820)-披露框架-对公允价值计量披露要求的修改”，其中消除、修改和增加了对公允价值计量的某些披露。该标准要求披露用于开发重要的不可观测输入的范围和加权平均数，以及如何计算经常性和非经常性三级公允价值计量的加权平均数。修正案适用于2019年12月15日以后的财政年度和允许及早采用的财政年度内的中期。我们预计该标准不会对其合并财务报表产生重大影响。

就业法


•	不要求遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法”第404节的审计师证明要求；


•	不要求遵守公共公司会计监督委员会可能通过的关于强制审计事务所轮调的任何要求，或对审计员报告的补充，提供有关审计和财务报表的补充资料；


•	减少行政补偿方面的披露义务；以及


•	免除对执行人员薪酬和股东批准以前未批准的金降落伞付款进行不具约束力的咨询表决的要求。

此外，“就业法”规定，新兴成长型公司可利用较长的过渡期遵守新的或修订的会计准则。我们不可撤销地选择不适用新的或经修订的会计准则，因此，我们必须遵守与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或经修订的会计准则。

第7A项.商品、商品、商品

我们面临与利率变化有关的市场风险。截至2019年12月31日，我们有990万美元的现金和现金等价物，主要是美国银行机构的活期存款。我们对市场风险的主要风险是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是现金和现金等价物。由于存款的性质及投资的风险低，利率即时变动10%，不会对存款的公平市价产生重大影响。

项目8.附属财务报表和补充数据

财务报表索引



	页
独立注册会计师事务所报告	90
截至2019年12月31日和2018年12月31日的综合资产负债表	91
2019、2018和2017年12月31日终了年度业务综合报表	92
2019、2018和2017年12月31日终了年度综合(损失)收入综合报表	93
2019、2018和2017年12月31日终了年度股东权益变动(资产短缺)综合报表	94
2019、2018和2017年12月31日终了年度现金流动合并报表	95
合并财务报表附注	96

独立注册会计师事务所报告

股东和董事会

Bellerophon治疗学公司：

关于合并财务报表的意见

我们对Bellerophon治疗公司的合并资产负债表进行了审计。截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日、2019和2018年12月31日，相关的综合业务报表、综合(亏损)收入、股东权益变动(资产不足)和截至2019年12月31日终了的三年期间的现金流量，以及相关附注(合并财务报表)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允地列报了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的三年期间的运营结果和现金流量。

会计原则的变化

如合并财务报表附注2所述，由于采用会计准则编纂(ASC)主题842“租约”，公司改变了截至2019年1月1日的租赁会计方法。

意见依据

这些合并财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计就这些综合财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否存在重大错报，无论是由于错误还是欺诈。公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有进行审计。作为我们审计的一部分，我们必须了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是因为错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及综合财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。



/s/毕马威有限责任公司

自2013年以来，我们一直担任该公司的审计师。

新泽西，短山
(二0二0年四月六日)

Bellerophon治疗公司

合并资产负债表

(除股票和每股数据外，以千计)



	2019年12月31日			2018年12月31日

资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	9,874		$	16,645
限制现金	103			101
预付费用和其他流动资产	405			650
流动资产总额	10,382			17,396
限制现金，非流动的	300			300
资产使用权，净额	2,110			—
财产和设备，净额	316			664
总资产	$	13,108		$	18,360
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款	$	3,106		$	2,755
累计研发	2,117			3,771
应计费用	1,703			1,013
经营租赁负债的当期部分	658			—
流动负债总额	7,584			7,539
长期经营租赁负债	1,659			—
普通股权证责任	274			6,965
负债总额	9,517			14,504

承付款和意外开支(注11)

股东权益：
普通股，每股面值0.01美元；2019年12月31日和2018年12月31日分别发行和发行股票200 000 000股和4 580 127股和3 911 857股	46			39
优先股，每股面值0.01美元；2019年12月31日和2018年12月31日，获授权发行股票500万股，发行和发行零股	—			—
额外已付资本	193,308			180,313
累积赤字	(189,763		)	(176,496		)
股东权益总额	3,591			3,856

负债和股东权益共计	$	13,108		$	18,360

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

Bellerophon治疗公司

综合业务报表

(除股票和每股数据外，以千计)



	年终十二月三十一日
	2019			2018			2017
业务费用：
研发	$	11,032		$	20,259		$	17,854
一般和行政	6,441			7,621			6,745
业务费用共计	17,473			27,880			24,599
业务损失	(17,473		)	(27,880		)	(24,599		)
普通股权证责任公允价值的变动	2,682			24,877			(30,403		)
手令修订费	(674		)	—			—
利息和其他收入净额	397			378			184
税前损失	(15,068		)	(2,625		)	(54,818		)
所得税利益	(1,801		)	(5,439		)	—
净(损失)收入	$	(13,267	)	$	2,814		$	(54,818	)
已发行加权平均股票：
基本	4,503,375			3,829,769			2,596,729
稀释	4,503,375			4,336,593			2,596,729
每股净收入(亏损)：
基本	$	(2.95	)	$	0.73		$	(21.11	)
稀释	$	(2.95	)	$	(5.07	)	$	(21.11	)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

Bellerophon治疗公司

综合(损失)收入报表

(单位：千)



	年终十二月三十一日
	2019			2018		2017
净(损失)收入	$	(13,267	)	$	2,814	$	(54,818	)
其他综合(损失)收入
可供出售的有价证券未实现收益(损失)	$	—		$	4	$	(4	)
其他综合收入共计(损失)	$	—		$	4	$	(4	)
综合(损失)收入	$	(13,267	)	$	2,818	$	(54,822	)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

Bellerophon治疗公司

股东权益变动综合报表(资产不足)

(除股票和每股数据外，以千计)



	普通股				追加资本支付			累计其他综合损失			累积赤字			股东权益总额(资产不足)
	股份		金额		追加资本支付			累计其他综合损失			累积赤字			股东权益总额(资产不足)
2016年12月31日结余	2,113,435		$	21	$	142,463		$	—		$	(124,492	)	$	17,992
净损失	—		—		—			—			(54,818		)	(54,818		)
其他综合损失	—		—		—			(4		)	—			(4		)
出售普通股及在管道发售中的认股权证，扣除发行费用$677	1,296,650		13		22,746			—			—			22,759
直接发售普通股，扣除发行费用187元	133,333		1		1,694			—			—			1,695
认股权证-股票不包括在2017年支付但未发行的19 284股	191,505		2		6,939			—			—			6,941
股票补偿	58,272		1		2,840			—			—			2,841
2017年12月31日结余	3,793,195		$	38	$	176,682		$	(4	)	$	(179,310	)	$	(2,594	)
净收益	—		—		—						2,814			2,814
其他综合收入	—		—		—			4			—			4
认股权证-包括2017年支付并于2018年发行的19，284股股票	35,272		—		673			—			—			673
行使股票期权	391		—		4			—			—			4
股票补偿	82,999		1		2,954			—			—			2,955
2018年12月31日结余	3,911,857		$	39	$	180,313		$	—		$	(176,496	)	3,856
净收益	—		—		—			—			(13,267		)	(13,267		)
手令修正	—		—		4,683			—			—			4,683
公开发行	666,666		7		6,229			—			—			6,236
将股份交还公司以支付扣缴税款的义务	(13,547	)	—		(69		)	—			—			(69		)
股票补偿	15,151		—		2,152			—			—			2,152
2019年12月31日结余	4,580,127		$	46	$	193,308		$	—		$	(189,763	)	$	3,591

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

Bellerophon治疗公司

现金流动合并报表

(以千计)



	截至12月底的年度，
	2019			2018			2017
业务活动现金流量：
净(损失)收入	$	(13,267	)	$	2,814		$	(54,818	)
调整数，将净(损失)收入与用于业务活动的现金净额对账：
折旧	348			362			373
股票补偿	2,152			2,955			2,841
普通股权证责任公允价值的变动	(2,682		)	(24,877		)	30,403
手令修订费	674			—			—
有价证券折价和溢价的增值和摊销，净额	—			—			(6		)
可归因于普通股权证负债的发行费用	—			—			111
经营资产和负债的变化：
预付费用和其他流动资产	245			2,709			2,972
其他非流动资产	—			54			1,437
应付帐款、应计研发和应计费用	(406		)	488			791
用于业务活动的现金净额	(12,936		)	(15,495		)	(15,896		)
投资活动的现金流量：
购买有价证券	—			—			(5,981		)
出售有价证券所得收益	—			3,000			8,558
投资活动提供的现金净额	—			3,000			2,577
来自筹资活动的现金流量：
行使认股权证所得收益	—			190			2,299
行使选择权所得收益	—			4			—
公开发行普通股所得收益	6,236			—			—
在发行普通股前行使认股权证所得收益	—			—			231
二次发售单位出售所得收益扣除佣金及提供费用	—			—			(235		)
出售供股单位所得收益，扣除供股费用后	—			(28		)	22,759
直接发售单位、扣除佣金及提供费用后的收益	—			—			2,730
股票补偿金扣缴税款	(69		)	—			—
筹资活动提供的现金净额	6,167			166			27,784
现金、现金等价物和限制性现金的净变动	(6,769		)	(12,329		)	14,465
年初现金、现金等价物和限制性现金	17,046			29,375			14,910
年底现金、现金等价物和限制性现金	$	10,277		$	17,046		$	29,375
非现金投资活动：
有价证券未实现持有收益的变化，净额	$	—		$	4		$	(4	)
非现金融资活动：
在行使认股权证时将认股权证法律责任转换为普通股	$	—		$	483		$	4,411
与提供有关的未付费用	$	—		$	—		$	28
在修订认股权证协议后将权证责任重新归类为衡平法	$	4,009		$	—		$	—
新的使用权、资产和经营租赁	$	322		$	—		$	—

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

Bellerophon治疗公司

合并财务报表附注

(1)商业组织与性质

Bellerophon治疗公司或该公司是一家临床阶段治疗公司，专注于开发创新产品，以解决在治疗心肺疾病方面未得到满足的重大医疗需求。该公司临床项目的重点是继续发展其对肺动脉高压(PH)患者的一氧化氮治疗，使用其专有的给药系统INO脉冲。该公司有三个全资子公司：Bellerophon BCM LLC，特拉华有限责任公司；Bellerophon脉冲技术有限责任公司，特拉华有限责任公司；Bellerophon Services，Inc.，特拉华州。

该公司的业务受到重大风险和不确定因素的影响，包括但不限于：


•	该公司将无法在其研发工作中取得成功的风险，包括由其或其潜在的合作伙伴进行的临床试验。


•	对公司未来几年经营亏损的预期。


•	由管理当局决定是否和何时批准公司的监管申请，以及他们关于标签和其他可能影响公司产品或产品候选产品的商业潜力的决定。


•	该公司将无法获得足够的资金以满足其未来的运营和资本需求的风险。


•	该公司将无法及时获得额外资金的风险，因此，它是否有能力继续作为一个持续经营的企业将有很大的疑问。


•	关键人员离开公司和/或公司将无法招聘和留住高级官员来管理其业务的风险。

(2)重大会计政策综述


(a)	提交依据

财务报表是按照美国公认的会计原则或公认会计原则编制的。公司间结余和交易已被取消。该公司在一个可报告的部门运作，仅在美国境内。因此，没有提供任何部门或地理信息。

财务报表的编制要求管理层作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债数额以及本报告所述期间报告的费用和支出数额，包括预付和应计研发费用、基于股票的补偿、普通股认股权证负债和所得税。实际结果可能与这些估计不同。

公司于2020年2月5日提交了一份修改和重报的公司注册证书，以实现公司流通股的1/15反向股权分割，并于2020年2月7日生效。公司的未偿还期权和认股权证所含普通股的股份也按比例进行调整，以适应反向股票分割。此外，根据公司的股权激励计划和雇员股票购买计划可发行的普通股数量也按比例调整，以进行反向股票分割。此外，根据这些计划和认股权证授予的期权的每股行使价格按比例调整，以适应反向股票分割。我们的授权股票数量或每股票面价值没有变化。在取消部分股份后，反向股权分割将该公司在2020年2月10日已发行的普通股数量从69，053，548股减少到4，603，460股。没有发行与反向股票分割有关的部分股份。以其他方式持有公司普通股部分股份的股东，由于反向股权分拆，将得到一笔排雷现金付款，以代替这部分股份。这些合并

财务报表对这种反向股票分割具有追溯效力，所有股票和每股数额都作了相应调整。


(b)	现金及现金等价物

公司认为所有原始到期日为三个月或更短的高流动性投资都是现金等价物。所有期限自购买之日起三个月以上的投资都被归类为可供出售的有价证券。


(c)	股票补偿

本公司根据适用的会计准则记帐其以股票为基础的补偿，该准则规定了以股票为基础的奖励，包括股票期权和限制性股票，并要求公司在必要的服务期内支付这些奖励的估计公允价值。公司根据授予之日的公允价值确认业务中的基于股票的补偿费用。由此产生的补偿费用，较少估计的没收额，在必要的服务期内按直线确认，如果奖励立即生效，则在此之前确认。公司使用Black-Scholes-Merton期权定价模型确定股票期权的公允价值。模型中使用的某些假设包括预期波动率、股利收益率、无风险利率、估计没收额和预期期限。对于限制性股票，公允价值是授予日的每股收盘价。有关这些假设的说明，请参见注8--基于股票的赔偿。


(d)	普通股权证责任

根据适用的会计准则，公司根据权证协议的具体条款，将作为独立工具发行的普通股认股权证作为负债或权益工具记账。公司根据认股权证条款将合并资产负债表上的认股权证负债归类为长期负债，在初次发行后的每个资产负债表日重新估值。认股权证公允价值的变化反映在综合业务报表中，即“普通股权证负债公允价值的变化”。公司采用布莱克-斯科尔斯-默顿定价模型对相关权证责任进行估值.模型中使用的某些假设包括预期波动率、股利收益率和无风险利率.有关这些假设的说明，请参见附注7-公允价值计量。


(e)	所得税

公司按照适用的会计准则的要求，采用资产和负债办法对所得税进行核算，这要求确认递延税资产和负债，以应付因财务报表中现有资产和负债数额与其各自税基之间的差异而产生的预期未来税收后果。在必要时提供估值津贴，以便更有可能将递延税收资产减少到预期实现的数额。该公司认识到，如果税务当局根据该职位的技术优势，在税务当局审查时更有可能维持这种纳税状况，则该公司已采取或预计将采用的不确定的纳税状况的好处。这些税收优惠是根据最终解决后可能实现的50%以上的最大利益来衡量的。


(f)	研发费用

研究和开发费用按已发生的费用计算。这些费用包括公司专利研究和开发工作的费用，以及与某些许可安排有关的费用。在研究和开发合作方面向第三方支付的前期和里程碑付款，在经监管机构批准之前，按发生的费用计算。在监管批准时或之后支付给第三方的款项在相关产品剩余的使用寿命内资本化和摊销。如果公司认为技术或设备没有显示出技术可行性，而且没有其他未来用途，则在采购期间支付购买技术和设备的费用。将用于今后研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，并在交付相关货物或提供相关服务时确认为研究和开发费用。

(G)租约

2016年2月，财务会计准则委员会发布了ASU 2016-02租约(主题842)，以提高各组织之间的透明度和可比性，在资产负债表上确认根据以往普遍接受的会计原则被列为经营租赁的租赁资产和租赁负债。ASU 2016-02要求承租人确认支付租赁付款的责任(租赁责任)和使用权(ROU)资产，代表其在资产负债表上租赁期限内使用相关资产的权利。

租赁是一种合同或合同的一部分，它传递了控制使用明示或默示确定的财产、厂房或设备以换取考虑的权利。如果公司获得实质上获得该资产的所有经济利益的权利或直接使用该资产的权利，则向公司转让对该资产的控制权。公司在租赁开始之日根据未来固定租赁付款的现值确认在租赁开始之日的ROU资产和租赁负债。ROU资产在租赁期限内按直线摊销.租赁负债与收益相关，并在租赁付款支付给供应商时减少。可变租赁付款在引起付款的事件发生时确认，并在业务报表中与固定租赁付款引起的费用在同一项目下确认。

根据专题842，租赁按现值计算，使用租赁中隐含的利率，如果隐含利率无法确定，则使用承租人的隐性借款利率衡量。由于通常无法获得隐含利率，公司根据租赁开始日期的现有信息使用其隐性借款利率来确定未来租赁付款的现值。隐含借款利率接近公司在类似条件下以担保方式借款的利率--相当于租赁付款的数额。

在我们的综合资产负债表上，本公司不承认有12个月或更短租赁期限的使用权、资产或相关租赁负债。短期租赁费用记录在我们的业务综合报表中，即发生这些付款的期间。截至2019年12月31日的年度短期租赁成本极低.

2019年1月1日前提交的财务信息未经调整，并按照ASC 840列报。有关公司租赁组合的详细信息，请参阅本说明中最近通过的会计声明部分和注4-使用权、资产和租赁。

(H)新的会计公告

采纳

2016年2月，FASB发布了ASU第2016-02号“租赁”(ASU 2016-02)，与随后的ASS一起被编撰为会计准则编码842(ASC 842)，并为承租人和出租人的会计模式提供会计指导。新标准于2019年1月1日对该公司生效。公司采用的标准是在采用新租赁标准的年初采用的生效日期法，而不是财务报表中所列最早的比较期。确认租赁负债和相应的ROU资产对我们的综合资产负债表产生了重大影响。自2019年1月1日起，我们确认了260万美元的经营租赁负债和230万美元的ROU资产。本标准的采用对公司的综合经营报表、股东权益或现金流量没有重大影响。

尚未通过

2018年8月，FASB发布了ASU 2018-13，“公允价值计量(主题820)-披露框架-对公允价值计量披露要求的修改”，其中消除、增加和修改了公允价值计量的某些披露要求。该标准要求披露用于开发重要的不可观测输入的范围和加权平均数，以及如何计算经常性和非经常性三级公允价值计量的加权平均数。修正案适用于2019年12月15日以后的财政年度和允许及早采用的财政年度内的中期。该公司预计该标准不会对其合并财务报表产生重大影响。

(3)流动性

在其开发活动中，该公司遭受了运营亏损，预计这种损失将在未来几年继续下去。该公司预计在可预见的将来将继续承担重大费用和运营损失，因为它将继续对其产品候选产品进行开发和临床试验，并寻求监管机构的批准。该公司对资本的主要用途是，并预计将继续是补偿和相关费用、第三方临床研究和开发服务、合同制造服务、实验室和相关用品、临床费用、法律和其他管理费用以及一般间接费用。

如果公司获得对其任何产品候选产品的监管批准，该公司预计将承担大量的商业化费用。本公司没有药品的销售、营销、制造或分销基础设施。为了发展商业基础设施，该公司将必须投资财政和管理资源，其中一些资源必须在获得任何市场批准之前得到部署。

截至2019年12月31日，该公司拥有990万美元的现金和现金等价物。该公司截至2019年12月31日的现有现金和现金等价物将主要用于完成第2b阶段的试验，启动PH-ILD INO脉冲的第三阶段试验，以及完成PH-SARC的剂量提升研究。

2020年4月1日，该公司以每股12.00美元的发行价，完成了其普通股1，275，000股的注册直接发行，净收益约为1，410万美元，扣除了110万美元的代理费和10万美元的发行成本。这些股份是根据公司在表格S-3上的有效货架登记表出售的.

考虑到2020年4月1日注册直接发行的现金收入和2020年3月从认股权证活动中收到的310万美元(见注6)，该公司评估了是否有任何剩余的条件和事件，在总体上考虑到，这些条件和事件使人对我们是否有能力在提交这份表格10-K的年度报告后一年内继续作为一个持续的企业而产生很大的怀疑。

根据这种评估和公司目前的计划，管理层认为，截至2019年12月31日，公司现有的现金和现金等价物、预计在出售州净营业亏损(NOL)和研究开发(R&D)税收抵免时根据新泽西州技术营业税证书转让计划获得的收益、2020年4月1日完成的注册直接发售所得和2020年3月获得的认股权证活动收益，将足以满足该公司在提交10-K.表格的年度报告后至少一年的经营现金需求。

该公司继续寻求潜在的资金来源，包括股权融资，以前能够从股权发行和出售税收属性中获得资金，包括：

•

2017年5月9日，该公司与单一机构投资者签订了一份证券购买协议，以每股22.50美元的收购价出售其普通股的133，333股，并认股权证购买其普通股或直接发行的总计66，666股股票。认股权证可从发行之日起六个月内行使，行使价格相当于普通股每股22.50美元，但须根据认股权证的规定作出调整。认股权证自首次行使之日起可行使五年。此外，本公司还向配售代理人直接发行认股权证，购买至多4，000股股票。配售代理认股权证的条款与向投资者发出的认股权证大致相同，但配售代理人认股权证的行使价格为$28.125，可行使5年，自本发行结束之日起计。根据“购买协议”出售这些证券的交易于2017年5月15日结束。直接发行的总收入和净收入分别为300万美元和270万美元。

•

2017年9月26日，该公司签订了一项证券购买协议，即管道收购协议，根据该协议，该公司以每股18.075美元的收购价出售了总计1，296，650股普通股，并认股权证购买了至多1，296，650股普通股，或管道发行。认股权证最初可从发行之日起六个月内行使，行使价格为每股普通股18.63美元，但须根据认股权证的条款作出调整。认股权证自首次行使之日起可行使五年。根据管道购买协议出售这些证券的交易于2017年9月29日结束。总毛收入及净收入分别为2，340万元及2，280万元。


•	2018年6月25日，该公司在表格S-3上向SEC提交了一份货架登记声明，并于2018年7月6日生效。货架登记使公司能够不时以任何此类发行前确定的价格和条件，单独或以单位的方式，发行普通股、优先股、债务证券、认股权证和权利的任何组合，至多1亿美元。


•	2019年1月25日，该公司以每股10.50美元的公开发行价格完成了666，666股普通股的出售，净收益为620万美元，扣除了50万美元的配售费和30万美元的发行成本。这些股份是根据公司在表格S-3上的有效货架登记表出售的.

•

2019年12月16日，该公司与新山区合作伙伴II AIV-A LP、New Hill Partners II AIV-B LP、Allegheny New Hill Partners LP、New山区关联投资者II LP、Pu爽Capital Management LP、Jonathan M.Peacock、Naseem Amin和Ted Wang(每个贷款人和集体为“贷款人”)签订了一份具有约束力的条款单和协议。根据条款表，贷款人将按比例向公司提供10，000，000美元的信贷额度，根据该贷款，公司有权在2020年3月31日之后提取5，000，000美元，条件是该公司在该日期之前将iNO-PF第三阶段临床试验的第一位患者随机化，并在2020年6月30日之后再提供5，000，000美元的贷款，条件是不得在2020年12月31日前进行任何提取，而且这种提取应可转换为公司普通股的股份，在根据术语单(“信用额度”)的条款和条件改变控制之前。每次提款的条件是，自条款表之日起，公司的条件(财务或其他方面)、财产、业务或业务没有发生重大的不利变化。该公司同意在发生某些事件时向贷款人支付相当于30万美元的现金费用，这一费用由于2020年4月1日登记的直接发行而成为应缴的费用。公司没有义务提取信贷额度，并预计只有在其他融资方式不能以更优惠的条件提供时，才会这样做。信用额度将于2021年12月16日到期，任何提取的金额将以每年8.0%的利率支付。, 以实物支付。贷款人有权要求在我们完成至少15000，000美元的总收益的一次资本筹集完成后的任何时候偿还贷款。信用额度下的违约事件包括变更控制、破产和破产。在完成控制权变更之前，每个放款人将有权按相当于6.207美元的每股转换价格将未清偿的提款贷款数额转换为公司普通股股份(但须对股票分割和类似交易作出调整)；但在将根据信贷限额提取的贷款款额转换为新山区资本(或其附属公司)以外的贷款人时所发行的公司普通股的总数目，除由该放款人所拥有或以其他方式发行的公司普通股股份外，不得超逾公司依据纳斯达克上市规则第5635(C)条(或任何继承者或类似规则或其解释)下的义务而发行及已发行的普通股总数的19.99%，除非获得股东批准。

•

“技术营业税证书转让方案”使以新泽西为基础的合格、不盈利的技术或生物技术公司能够向不相关的盈利公司出售一定比例的北环线和研发税收抵免，但须符合某些资格标准。根据各种因素的考虑，包括申请处理时间和过去在该计划下提供的利益趋势，该公司认为，其出售NOL的计划很可能能够有效地执行，以满足其短期财务需要。该公司于2018年2月根据新泽西州的技术营业税证书转让计划出售了6150万美元的州NOL和20万美元的研发信贷，净收益为530万美元，并在2019年1月出售了另外2000万美元的州NOL，净收益为170万美元。本公司计划在未来同一项目下销售额外的NOL和R&D学分，但须经项目提供和国家批准。当销售发生或收到收益时，此类销售的收益作为所得税福利入账。

在此之前，由于该公司能够产生可观的产品收入，它希望通过股权和债务融资、销售国家NOL和研发信贷(取决于项目的可用性和批准)、现有的营运资本和未来可能的合作安排提供资金来满足其现金需求。在公司通过未来出售股权或债务筹集额外资本的情况下，其现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠或权利，如对其现有股东的权利产生不利影响的反稀释权。如果该公司在未来通过战略伙伴关系筹集更多资金，它可能不得不放弃对其技术、未来收入来源或产品候选者的宝贵权利，或以可能对其不利的条件授予许可证。如果公司在需要时无法通过股权或债务融资筹集额外资金，或无法出售其国家NOL和研发信贷，则可能需要推迟，

100

限制、减少或终止其产品开发或今后的商业化努力，或授予其开发和销售其本来希望开发和销售的产品的权利。

(四)使用权、资产和租赁权

该公司在新泽西州沃伦拥有两份经营租约，一份用于办公和研究设施，另一份用于实验室。办公室和研究设施租赁期限为四年，期限为2023年3月31日，公司有权将原期限延长五年。实验室租约为期三年零九个月，期限为2023年4月30日，公司有权将原期限延长90天。办公室和研究设施以及实验室经营租赁包括在公司2019年12月31日综合资产负债表的“使用权资产净额”中，代表公司在各自租赁期内使用相关资产的权利。公司支付租赁款项的义务包括在公司2019年12月31日综合资产负债表的“经营租赁负债的当期部分”和“长期经营租赁负债”中。经营租赁费用在相应的租赁期限内按直线确认.

与公司使用权、资产和相关租赁负债有关的信息如下(千美元)：



	截止年度
	2019年12月31日
为经营租赁负债支付的现金	$	683
经营租赁费用	642
加权平均剩余租赁期限	3.26岁
加权平均贴现率	4.94		%

截至2019年12月31日的租赁负债到期日如下：
2020	757
2021	770
2022	783
2023	205
	2,515
较少估算的利息	(198		)
经营租赁负债总额	2,317

截至2018年12月31日的年度租金支出为60万美元。

101

(5)财产和设备

截至2019年12月31日和2018年12月31日的财产和设备如下(千)：



	十二月三十一日 2019			十二月三十一日 2018
机械设备	$	2,048		$	2,048
租赁改良	204			204
家具和固定装置	276			276
财产和设备，毛额	2,528			2,528
减去累计折旧	(2,212		)	(1,864		)
	$	316		$	664

102

(6)普通股认股权证

2016年11月29日，该公司发行了1，142，838张认股权证，这些认股权证可立即行使，并将于5年后到期，每股行使价格为12.00美元。2019年6月28日，该公司与2016年839，899份认股权证的某些持有者(“权证修正案”)签订了一项授权令修正案(“权证修正案”)。根据“权证修正案”，该公司和股东同意删除先前排除在公司综合资产负债表上进行股权分类处理的条款。考虑到这项修订，2016年的认股权证又延长了两年(2)年(至2023年11月29日)。修订前后认股权证的公平市价相差70万元，已记入综合业务报表内，列为认股权证修订费用。修改后的认股权证的公平市场价值从普通股权证责任重新分类为股东权益。未修正的2016年认股权证的余额可能需要在某些情况下进行现金结算，因此继续被归类为负债，并按估计公允价值记录，采用Black-Scholes-Merton定价模型。截至2019年12月31日，2016年认股权证中有916，070份未交，其中839，899份为股权分类，76，171份为负债类别。2020年3月，对310万美元净收入行使了2016年11月的254 769份认股权证。

2017年5月15日，该公司向一名投资者发行认股权证，购买66，666股股票，从发行之日起6个月内即可行使，并将于首次发行之日起五年内以每股22.50美元的行使价格到期。此外，该公司向配售代理人发出认股权证，购买4，000股可立即行使的股份，有效期为5年，行使价格为每股28.125美元。由于认股权证，在某些情况下，可能需要现金结算，权证被归类为负债，并以估计公允价值记录使用布莱克-斯科尔斯-默顿定价模型。截至2019年12月31日，所有这些逮捕令均未执行。

2017年9月29日，该公司发行认股权证，购买1296650股股票，从发行之日起六个月内即可行使，并将于首次发行之日起五年内到期，每股行使价格为18.63美元。由于认股权证不需要现金结算，所以认股权证被列为股权。截至2019年12月31日，所有这些逮捕令均未执行。

下表汇总了2019年12月31日终了年度的认股权证活动(公允价值以千计)：



	股权分类	责任分类
	认股权证	认股权证		估计公允价值
期初余额	1,296,650	986,736		$	6,965
在修订授权协议后将认股权证改叙为衡平法	839,899	(839,899	)	(4,009		)
合并业务报表中确认的普通股权证负债公允价值的变化	—	—		(2,682		)
期末余额	2,136,549	146,837		$	274

下表汇总了2018年12月31日终了年度的认股权证活动(公允价值以千计)：



	股权分类	责任分类
	认股权证	认股权证		估计公允价值
期初余额	1,296,650	1,002,724		$	32,325
练习题	—	(15,988	)	(483		)
合并业务报表中确认的普通股权证负债公允价值的变化	—	—		(24,877		)
期末余额	1,296,650	986,736		$	6,965

普通股认股权证责任公允价值的确定见附注7。

103

(7)公允价值计量

资产负债表上以公允价值记录的资产和负债根据用于计量公允价值的投入的判断程度进行分类。


•	一级-价值是基于未调整的报价相同的资产或负债在活跃的市场，公司有能力访问在计量日期。


•	第2级-以交易次数不多的市场的报价为基础，或以活跃市场中具有类似属性的工具的报价为基础。


•	第三级-价值是以价格或估价技术为基础的，这些技术要求投入既不可观测又对总体公允价值计量具有重要意义的投入。这些投入反映了管理层对市场参与者在资产定价中使用的假设的假设。

下表汇总了按公允价值定期计量的金融工具截至2019年12月31日的公允价值计量(单位：千)：



(以千美元计)	一级		2级		三级		共计
普通股权证责任	$	—	$	—	$	274	$	274

下表汇总了2018年12月31日按公允价值定期计量的金融工具的公允价值计量(千)：



(以千美元计)	一级		二级		三级		共计
普通股权证责任	$	—	$	—	$	6,965	$	6,965

该公司采用Black-Scholes-Merton期权定价模型来评估其普通股认股权证的价值.用于计算普通股认股权证公允价值的大量不可观测的投入代表了管理层的最佳估计，涉及到固有的不确定性和管理层判断的应用。对于波动性，该公司利用其自身的历史波动性以及可比上市公司作为其预期波动性的基础，计算其作为上市公司的有限历史所造成的普通股认股权证的公允价值。无风险利率是以美国国库券为基础的，其期限近似于普通股认股权证的预期期限。除无风险利率外，任何不可观测的投入的任何显著增减，都可能导致公允价值计量的显著提高或降低。

以下是估计截至2019年12月31日和2018年12月31日未缴认股权证公允价值时使用的加权平均假设：



	(一九二零九年十二月三十一日)		(2018年12月31日)
估值假设：
无风险利率	1.59	%	2.45	%
预期波动率	107.00	%	93.61	%
预期任期(以年份为单位)	2.4		3.0
股利收益率	—	%	—	%

(8)基于股票的薪酬

确定以股票为基础的奖励的适当公允价值，需要输入主观假设、期权的预期期限和预期波动率。公司采用布莱克-斯科尔斯-默顿期权定价模型对其股票期权奖励进行估值.在计算基于股票的奖励的公允价值时所使用的假设代表了管理层的最佳估计，涉及到内在的不确定性和管理层判断的应用。股票期权的期望值是使用“简化方法”估算的，因为公司没有历史信息，无法对未来的行使模式和其股票期权授予的离职后行为作出合理的预期。简化方法是根据每一批补助金的平均归属额和合同期限计算的。对于波动性，该公司使用可比的上市公司作为其预期波动率的基础，计算到期期权授予的公允价值

104

作为一家上市公司的有限历史。无风险利率是以美国国库券为基础的，其期限近似于期权的预期期限。对于限制性股票，公允价值是授予日的每股收盘价。对最终授予的股票奖励数量的估计需要判断，如果实际结果或修订的估计与公司目前的估计不同，这些数额将在修订估计数的期间作为调整记录。

激励计划

2014年期间，该公司通过了2014年股权激励计划，即2014年计划，其中规定了期权的授予。在公司首次公开募股登记声明生效后，根据2014年计划，不得给予任何选择。根据“2014年计划”发放的赔偿金的归属期一般为一至四年。

2015年期间，该公司通过了2015年股权激励计划，即2015年计划，其中规定授予期权、限制性股票和其他形式的股权补偿。2017年5月4日，公司股东批准了

修正2015年计划，将可用于授予奖励的股份总数增加到333 333股

将每年增加的最大股份数量增加到200，000股。2019年5月14日，该公司股东批准了对2015年计划的一项额外修正，将根据2015年计划保留发行的股份总数从333，333股增加到833，333股。截至2019年12月31日，该公司有486，200股可供批准。

截至2019年12月31日，与未获承认的股票奖励有关的未确认赔偿费用总额约为290万美元。预计这笔费用将在2.6年的加权平均期间内确认.

在截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2018年和2017年的年度内，该公司没有确认与股票补偿费有关的税收优惠，因为该公司发生了运营亏损，并设立了全额估值备抵，以抵消与其递延税收资产相关的所有潜在税收福利。

备选方案

补偿费用是根据授予日期的期权公允价值计算的，在所需的服务期内以直线方式确认，如果归属早于直线基础上，则在此之前确认补偿费用。如雇员在转归前不再受雇于公司，则丧失选择权。

截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度的加权平均赠款日公允价值分别为5.68美元、15.27美元和15.70美元。以下是估计截至2019、2018年和2017年12月31日、2019、2018年和2017年12月31日、2019、2018年和2017年公布的期权公允价值时使用的加权平均假设



	年终
	(一九二零九年十二月三十一日)		(2018年12月31日)		2017年12月31日
估值假设：
无风险利率	1.67	%	2.74	%	2.04	%
预期波动率	86.02	%	84.55	%	91.02	%
预期任期(以年份为单位)	6.0		6.0		6.0
股利收益率	—	%	—	%	—	%

105

下文概述了2015年计划和2014年计划下截至12月31日、2019、2018年和2017年12月31日的备选活动：



	Bellerophon 2015和2014股权激励计划
	股份		运动价格				加权平均演习价格		加权准平均值残存契约性生活(以年计)
截至2016年12月31日待决的备选方案	211,974		$	7.35	-	199.20	$	46.31	9.4
获批	7,080		16.80		-	33.75	20.90
行使	(66	)	7.35				7.35
被没收	(1,016	)	7.35		-	180.00	23.28
截至2017年12月31日仍未执行的备选方案	217,972		$	7.35	-	199.20	$	45.61	8.4
获批	245,527		13.65		-	43.80	20.91
行使	(391	)	7.35		-	29.10	7.80
过期	(532	)	199.20				199.20
被没收	(11,330	)	7.35		-	180.00	29.82
截至2018年12月31日待决的备选方案	451,246		$	7.35	-	199.20	$	32.41	8.6
获批	221,562		7.50		-	13.20	7.87
过期	(133	)	180.00				180.00
被没收	(9,174	)	7.35		-	180.00	35.03
截至2019年12月31日待决的备选方案	663,501		$	7.35	-	199.20	$	24.15	8.3
截至2019年12月31日可行使的既得期权	264,996		$	7.35	-	199.20	$	42.33	7.2

截至2019年12月31日，未偿、既得和可行使期权的内在价值为零。

限制性股票

在截至2019年12月31日的12个月内，根据“2015年计划”授予的所有限制性股票奖励均与董事薪酬有关，并在授予日全额授予。

2015年计划截至2019、2018年和2017年12月31日终了年度的限制性库存活动摘要如下：



	Bellerophon 2015
	股份		加权平均公允价值			总赠款日期公允价值(单位：百万)				加权平均剩余合同寿命(以年份为单位)
截至2016年12月31日止已发行的限制性股票	10,387		$	30.75		$	0.3			0.0
获批	58,206		21.74			1.3
既得利益	(46,696	)	(23.97		)	(1.1		)
截至2017年12月31日止已发行的限制性股票	21,897		21.25			$	0.5			0.2
获批	82,999		21.16			1.8
既得利益	(40,531	)	(25.45		)	(1		)
截至2018年12月31日止已发行的限制性股票	64,365		18.49			$	1.2			0.3
获批	15,151		13.21			0.2
既得利益	(79,516	)	(17.48		)	(1.4		)
截至2019年12月31日止已发行的限制性股票	—		—			$	—		—	0

106

2014年2月12日之前的Ikaria股权激励计划

备选方案

在从伊卡里亚公司(Ikaria，Inc.)或伊卡里亚公司(Ikaria)分拆时，该公司有许多未完成的选择。假设的Ikaria 2007股票期权计划和假设的Ikaria 2010长期激励计划下的期权活动摘要如下，即截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日的长期激励计划：



	Ikaria股权激励计划 2014年2月12日
	股份		范围演习价格				加权平均演习价格		加权平均残存契约性生活(以年计)
截至2016年12月31日仍未完成、已获赋予及可行使的期权	5,761		$	116.55	-	268.8	$	137.13	4.3
被没收	(997	)	116.55		-	223.65	132.17
截至2017年12月31日的待决、既得和可行使的期权	4,764		$	116.55	-	268.8	$	138.17	4.0
被没收	(170	)	174.75				174.75
截至2018年12月31日，未清偿、既得和可行使的期权	4,594		$	116.55	-	268.8	$	136.81	3.2
被没收	(759	)	116.55		-	223.65	129.65
过期	(372	)	268.8				268.80
截至2019年12月31日的待决、既得和可行使的期权	3,463		$	116.55	-	223.65	$	124.21	2.3

在截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日终了的几年中，没有行使任何选项。截至2019年12月31日，未偿、既得和可行使期权的内在价值为零。

以股票为基础的赔偿费用，扣除估计的没收额

下表汇总了截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日止年度的股票补偿费。下列披露包括“2015年计划”和“2014年计划”确认的以股票为基础的补偿费用(千)：



	年终十二月三十一日
(单位：千)	2019		2018		2017
研发	$	691	$	721	$	850
一般和行政	1,461		2,234		1,991
总费用	$	2,152	$	2,955	$	2,841

(9)所得税

在2015年2月转变为特拉华州公司之前，该公司是一家特拉华有限责任公司(LLC)，为了美国联邦和州所得税的目的，该公司将收入和亏损转嫁给其成员。由于该公司转为特拉华州的一家公司，该公司通过所得税支出确认递延所得税，这些费用与其纳税状态变化之日存在的暂时性差异有关。

该公司2019年和2018年的税率分别为13.6%和193.2%，原因是该公司出售了新泽西州的净营业亏损和抵免，并将出售确认为一项福利。该公司预计将产生额外的损失，目前有充分的估价备抵。

107

根据“国税法”第382条，该公司每年使用NOL结转至未来应纳税收入(以及抵减未来税收费用)时可能受到某些限制，这可能导致税收属性未使用。

法定联邦所得税税率与公司截至2019、2018和2017年12月31日的实际税率的核对如下：



	截至12月31日的年度， 2019		截至12月31日的年度， 2018		截至12月31日的年度， 2017
美国联邦法定利率	21	%	21	%	34	%
2017年税法	—	%	—	%	(23.9	)%
州和地方税收，扣除联邦税收影响	0.4	%	105.9	%	5.7	%
研究税收抵免	5.5	%	(53.3	)%	10.4	%
估价津贴	(34.4	)%	104	%	(4.5	)%
上一年调整数	5.0	%	5.4	%	0.9	%
销售NOL和R&D税收抵免	(13.6	)%	(193.3	)%	—	%
与普通股认股权证责任有关的费用(A)	3.2	%	(185.6	)%	(18.9	)%
激励股票期权，不可扣减	(0.7	)%	2.7	%	(3.8	)%
	(13.6	)%	(193.2	)%	0	%

(A)公允价值变化和可归属发行成本

截至2019年12月31日和2018年12月31日的递延税反映了作为财务报告目的记录的资产和负债与为所得税目的记录的可比数额之间的差额所产生的税收影响。

截至2019年12月31日，递延税资产(负债)的重要组成部分如下(千)：



	2019年12月31日
	资产			(负债)
净营运亏损结转	$	25,651		$	—
税收抵免结转研究	25,228			—
财产和设备	—			(16		)
股票补偿	1,594			—
无形资产	6,027			—
租赁责任	58
应计费用	1,006			—
小计	59,564			(16		)
估价津贴	(59,548		)	—
递延税款资产(负债)共计	$	16		$	(16	)
递延税款净资产	$	—

108

2018年12月31日递延税资产(负债)的重要组成部分如下(千)：



	2018年12月31日
	资产			(负债)
净营运亏损结转	$	22,325		$	—
税收抵免结转研究	23,828			—
财产和设备	—			(69		)
股票补偿	1,290			—
无形资产	6,691			—
应计费用	920			—
小计	55,054			(69		)
估价津贴	(54,985		)	—
递延税款资产(负债)共计	$	69		$	(69	)
递延税款净资产	$	—		0

如果某些部分或所有递延税款资产不可能变现，则提供估值备抵。截至2019年12月31日，管理层认为，基于未来业务、税务战略的考虑和递延税负债的逆转，递延税资产更有可能无法实现。在公司有足够的积极证据证明其应纳税收入，以支持其递延税收资产的变现之前，必须提供估价津贴。评估津贴发放被确认为所得税福利。

截至2019年12月31日，该公司有大约1.065亿美元的联邦所得税报告用途和约4630万美元的州所得税申报用途的净运营亏损，这些收入在2036年财政至2039年财政期间到期，用于2018年1月1日前因联邦所得税而产生的不良资产。此后发生的损失有无限期。2018年2月，该公司根据新泽西州的技术营业税证书转让计划，在2015年和2016年售出了6150万美元的州NOL和20万美元的研发抵免额。在2019年1月，该公司在同一项目下从2017年起出售了2 000万美元的州NOL，并计划在今后根据同一项目出售额外的NOL和R&D学分，但须经项目提供和国家批准。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司没有实质性的不确定的税收状况。

109

(10)每股净收入(亏损)



	截至12月31日的12个月，
	2019			2018			2017
净(损失)收入	$	(13,267	)	$	2,814		$	(54,818	)
加权平均股份：
基本	4,503,375			3,829,769			2,596,729
稀释证券的影响：
认股权证	—			506,824			—
稀释	4,503,375			4,336,593			2,596,729
每股净收入(亏损)：
基本	$	(2.95	)	$	0.73		$	(21.11	)
稀释	$	(2.95	)	$	(5.07	)	$	(21.11	)

截至2019年12月31日的年度内，因计入稀释后每股收益而被排除在稀释后每股收益之外的潜在普通股总数为300万股，其中包括70万种购买股票的期权和230万股认股权证。

截至2018年12月31日的一年中，由于计入稀释后每股收益而被排除在稀释每股收益计算之外的潜在普通股总数为240万股，其中包括50万种购买股票的期权、10万股限制性股票和180万股认股权证。

在截至2017年12月31日的年度内，被排除在稀释每股收益计算之外的潜在普通股总数为260万股，其中包括20万种股票购买期权、10万股限制性股票和230万股认股权证。

每股基本净收益(亏损)按当期发行股票加权平均数除以净(亏损)收益计算。每股稀释净亏损是通过除净(亏损)收益，经调整以反映稀释认股权证的影响，按已发行股票的加权平均数量计算，调整后以反映潜在稀释性证券，使用国库股法，除非效果是反稀释的。

110

(11)承付款和意外开支

法律程序

公司定期受到与其业务有关的法律诉讼和索赔。公司在所有诉讼、索赔和诉讼中的最终法律和财务责任，无论是待决的还是威胁的，都不能肯定地加以估计。

截至本报告之日，公司不知道有任何诉讼、索赔或诉讼可能单独或总体上对公司的业务、经营结果、财务状况和/或流动性产生重大不利影响，而这些诉讼、索赔或诉讼仍在等待或威胁之中。

经营租赁

以下是本公司截至2019年12月31日的长期合约现金债务摘要(千元)：



	经营租赁(1)
2020	757
2021	770
2022	783
2023	205
此后	—
共计	$	2,515

(1)业务租赁义务包括公司于2015年8月6日签订的办公空间租赁协议和该公司于2019年9月3日在新泽西州沃伦签署的实验室空间租赁协议。

折合租金按直线计算，截止到2019、2018年和2017年12月31日，每年约为60万美元。

与Ikaria公司的许可和供应协议有关的特许权使用费支付和基于成功的里程碑没有包括在上述合同义务表中，因为公司无法合理地估计是否或何时会发生。

与Ikaria的许可证协议

2014年2月，该公司与Ikaria的一家子公司签订了交叉许可证、技术转让和监管事项协议。根据许可协议的条款，Ikaria公司在Ikaria控制的特定知识产权下，向公司授予完全付费、不含专利权的独家许可，从事一氧化氮的开发、制造和商业化，为患有PAH、PH-COPD或PH并伴有特发性肺纤维化或PH-IPF的患者提供一氧化氮和相关服务。根据许可协议的条款，该公司授予Ikaria一项完全支付的、不含专利权的独家许可，由该公司控制，用于开发、制造或用于诊断、预防或治疗某些非PAH、PH-COPD或PH-IPF以外的疾病的产品和服务或与之相关的产品和服务的商业化，以及使用一氧化氮治疗或预防主要在医院内管理的疾病。该公司同意，在许可证协议期间，未经Ikaria事先书面同意，它将不向直接或间接与Ikaria的一氧化氮业务竞争的任何附属公司或任何第三方授予根据许可协议许可给公司的任何知识产权下的再许可。2015年7月，该公司和Ikaria签署了一项许可证协议修正案，以扩大公司许可证的范围，使该公司能够制定其治疗三种额外适应症的INO脉冲方案：慢性血栓栓塞性PH或CTEPH, PH合并结节病和PH合并高原肺水肿。但须符合其中所载的条款，

111

许可证协议修正案还规定，该公司将向伊卡里亚支付相当于任何商业化产品净销售额的5%的特许权使用费。2015年11月，该公司修订了其与Ikaria的独家交叉许可证、技术转让和监管事项协议，其中包括相当于PAH任何商业产品净销售额的3%的特许权使用费。2018年4月，我们将肺纤维化(PH-PF)患者的许可范围从PH-IPF扩大到PH，其中包括特发性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、职业性和环境性肺病，专利费相当于PH-PF商业产品净销售额的1%。

不竞争协议

2013年9月、2013年10月和2014年2月，该公司签订了一项不与Ikaria竞争的协议，每项协议均于2015年7月修订，或集体修订不与Ikaria竞争的协议。根据经修订的不竞争协议，公司同意不以任何方式直接或间接地在世界任何地方聘用，直至该协议生效之日后五年的早些时候，即不再竞争修正，或Ikaria及其所有子公司不再从事协议中规定的业务的日期。

在其正常的业务运作过程中，公司还与合同服务提供商和其他人签订协议，协助其进行研发和制造活动。本公司可选择随时停止根据这些合同和采购订单的工作通知，而这些合同和采购订单不包含最低的购买义务。

2009年8月，该公司与BioLineRx有限公司和BIOLINE创新耶路撒冷L.P.签订了一项许可证协议，这两项协议统称为Bioline，根据该协议，该公司获得了BCM在世界范围内的独家许可证。2018年7月，该公司通知其授权使用BCM技术的BioLineRx有限公司，它决定停止进一步开发并终止许可证和商业化协议。

(12)季度财务数据(未经审计)



	三个月结束十二月三十一日，						三个月九月三十日						三个月六月三十日						三个月 3月31日
(单位：千，除股票/每股数据外)	2019			2018			2019			2018			2019			2018			2019			2018

业务费用：
研发	$	2,839		$	2,817		$	3,259		$	5,247		$	2,629		$	5,815		$	2,305		$	6,380
一般和行政	1,476			1,867			1,332			1,584			1,596			2,058			2,037			2,112
业务费用共计	4,315			4,684			4,591			6,831			4,225			7,873			4,342			8,492
业务损失	(4,315		)	(4,684		)	(4,591		)	(6,831		)	(4,225		)	(7,873		)	(4,342		)	(8,492		)
普通股权证责任公允价值的变动	178			3,676			215			17,840			673			(3,689		)	1,616			7,050
手令修订费	—			—			—			—			(674		)	—			—			—
利息收入	57			96			89			92			121			91			130			99
税前(亏损)收入	(4,080		)	(912		)	(4,287		)	11,101			(4,105		)	(11,471		)	(2,596		)	(1,343		)
所得税利益	—			—			—			—			—			—			1,801			5,439
净(损失)收入	$	(4,080	)	$	(912	)	$	(4,287	)	$	11,101		$	(4,105	)	$	(11,471	)	$	(795	)	$	4,096
已发行加权平均股票：
基本	4,566,886			3,847,592			4,553,535			3,847,350			4,543,993			3,815,297			4,346,109			3,803,979
稀释	4,566,886			3,971,715			4,553,535			4,302,967			4,543,993			3,815,297			4,346,109			4,806,712
每股净收入(亏损)：
基本	$	(0.89	)	$	(0.24	)	$	(0.94	)	$	2.89		$	(0.90	)	$	(3.01	)	$	(0.18	)	$	1.08
稀释	$	(0.89	)	$	(1.15	)	$	(0.94	)	$	(1.55	)	$	(0.90	)	$	(3.01	)	$	(0.18	)	$	(0.60	)

(13)随后发生的事件

112

该公司于2020年2月5日提交了一份修改和重报的公司注册证书，对公司流通股的15股反向拆分生效，如上文注2所述，该证书于2020年2月7日生效。

2020年3月，对310万美元净收入行使了2016年11月的254 769份认股权证。

2020年4月1日，该公司以每股12.00美元的发行价，完成了其普通股1，275，000股的注册直接发行，净收益约为1，410万美元，扣除了110万美元的代理费和10万美元的发行成本。这些股份是根据我们在表格S-3上的有效货架登记表出售的.

据报道，2019年12月，中国武汉出现了一株新型冠状病毒。这种冠状病毒已扩散到世界其他地区，包括美国和欧洲，并加强了遏制这种冠状病毒传播的努力。如果疫情持续蔓延，公司可能需要限制运营或实施限制，员工资源也可能受到限制。其他国家或地区在控制冠状病毒方面可能不那么有效，或者如果疫情蔓延到更大的人口或更广泛的地理范围，则更难以控制，在这种情况下，这里所述的风险可能会大大提高。冠状病毒在多大程度上影响公司的结果将取决于未来的发展，这是高度不确定和无法预测的，包括可能出现的关于冠状病毒严重程度的新信息，以及控制冠状病毒或治疗其影响的行动等。此外，如果冠状病毒继续传播，公司的业务运作可能会被推迟或中断。例如，该公司的临床试验可能会受到低于预期的病人招募或注册，它可能被迫暂时推迟正在进行的试验。

第九项.会计和财务披露中会计人员的变更和与会计人员的分歧

没有。

第9A项.成品率控制和程序

对披露控制和程序的评估

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2019年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。“交易所法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条所界定的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，其目的是确保公司在根据“外汇法”提交或提交的报告中所要求披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时限内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括(但不限于)旨在确保公司在根据“外汇法”提交或提交的报告中披露的信息的控制和程序，并酌情向公司管理层，包括其首席执行官和主要财务官员或履行类似职能的人员通报，以便及时作出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论其设计和操作多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而管理层在评估可能的管制和程序的成本效益关系时必然会运用其判断。根据对截至2019年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行干事和首席财务官得出结论认为，截至该日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条规定了对财务报告的内部控制，这是由公司首席执行官和主要财务官员设计或监督的过程，由公司董事会、管理层和其他人员实施，以便根据普遍接受的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：


•	与保存记录有关，在合理的细节上，准确和公正地反映公司资产的交易和处置；

113


•	提供合理保证，证明交易记录为根据普遍接受的会计原则编制财务报表所必需的，而且公司的收支只是根据公司管理层和董事的授权进行的；以及


•	就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的公司资产的未经授权的获取、使用或处置提供合理的保证。

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

截至2019年12月31日，我们的管理层评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这一评估时，管理层采用了Treadway委员会(COSO)赞助组织委员会(COSO)发布的“内部控制-综合框架”(2013年)中规定的标准。

根据我们的评估，管理层认为，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。我们的独立注册会计师事务所没有按照萨班斯-奥克斯利法案的规定，对我们在任何时期对财务报告的内部控制进行评估。只要我们仍然是“就业法案”中定义的“新兴增长公司”，我们就打算利用这一豁免。

财务报告内部控制的变化

在2019年12月31日终了的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(如“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条的规定)没有发生任何变化，这些变化对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响或相当可能产生重大影响。

第9B项.其他信息

没有。

114

第III部

第10项.成品率

董事

对这一项目的答复参考了对此作出回应的讨论，标题为“管理和公司治理”、“违法者第16(A)节报告”和“行为和道德守则”，载于我们2020年股东年度会议的委托书(“2020年委托书”)。

执行干事

下表列出截至2020年4月3日我们每名执行干事的姓名、年龄和职位。



名字	年龄	位置
费边·特嫩鲍姆	46	首席执行官
彼得·费尔南德斯	65	首席监管和安全干事
阿萨夫·科纳	42	首席财务官兼秘书
马丁·德克尔	47	工程与制造副总裁
艾米·埃德蒙兹	48	临床操作与管理副总裁
帕拉格沙阿	43	商业业务部副总裁

Fabian Tenenbaum自2016年11月以来一直担任我们的首席执行官。在此之前，Tenenbaum先生从2016年2月起担任首席财务官和首席业务官。Tenenbaum先生从Anterios公司加入我们。一家临床阶段的生物制药公司专注于皮肤科产品的开发，2014年10月至2016年2月，他担任首席财务官和首席业务官。在此之前，Tenenbaum先生于2011年至2014年10月担任协同美容公司首席执行官，并于2007年5月至2011年担任Syneron医疗公司首席财务官和执行副总裁。在参与Syneron医疗之前，Tenenbaum先生于2002年至2006年担任RadiancyInc.公司美洲副总裁，并在Sunlight医疗公司担任商业运营和公司发展总监。1999年至2002年。Tenenbaum先生拥有医学学士学位(B.Md.)本古里安大学，以色列和哥伦比亚商学院工商管理硕士学位。

彼得·费尔南德斯(Peter Fernandes)自2015年5月以来一直担任我们的首席监管和安全干事。在加入我们之前，Fernandes先生从2012年10月至2015年5月担任Ikaria公司全球监管事务副总裁，并以这一身份领导我们的监管小组自2014年2月成立以来。在此之前，他领导着OptiNose公司的监管事务和质量保证。2010年10月至2012年9月，2007年11月至2010年10月任诺华制药公司副总裁、美国药品监管局副总裁、美国DRA呼吸特许经营主管。他还曾担任尼康公司(Nycomed Inc.)子公司阿尔塔纳制药公司(Altana Pharma)的美国开发网站主管和监管事务及质量保证副总裁，并在博赫林格·英格尔海姆(Boehringer Ingelheim)领导美国呼吸和胃肠药物监管事务集团。弗南德斯先生有个帕姆先生。来自格兰特医学院和帕姆学士学位。都来自印度孟买大学的K.M.K.药学院。

阿萨夫·科纳自2018年1月以来一直担任我们的首席财务官和秘书。在加入我们之前，科纳先生自2016年2月起担任美国经销商L&R分销商的首席财务官。在此之前，科纳先生于2011年至2016年1月担任联合利华和Syneron Medical合资公司-发光美容公司的首席财务官。在“发光美人”之前，科纳先生曾在2005年至2011年期间担任协同医疗公司的几个高级财务职务。在加入Syneron医疗公司之前，科纳先生是毕马威会计师事务所的高级审计师，科纳先生拥有以色列特拉维夫大学的MBA学位，以色列海法大学的会计和经济学学士学位，是一名注册会计师。

马丁·德克尔自2015年1月以来一直担任我们的工程和制造副总裁。在加入我们之前，Dekker先生在Spacelabs保健公司担任过几个职位，该公司是一家开发和制造医疗设备的公司，从1998年11月至2015年1月，最近一次担任全球运营工程主任。在Spacelabs医疗保健公司任职期间，德克尔领导并共同设计了新产品，开发并启动了变革性制造技术，并倡导跨功能的质量/工程项目。他是电气和电子工程师协会的会员。Dekker先生在荷兰Noorderjke HogesSchoolLeeuwarden获得电子学学士学位。

艾米·埃德蒙兹(Amy Edmonds)自2015年9月以来一直担任我们的临床操作和管理副总裁，负责临床操作、合同和外包、人力资源和信息技术。女士。

115

埃德蒙兹有超过20年的全球临床操作和培训经验。在2014年加入我们之前，Edmonds女士在2012年10月至2014年2月期间负责Ikaria的临床操作和合同及外包部门，并在2002年11月至2012年10月期间在Celgene担任了几个越来越重要的职位。在Celgene工作期间，Edmonds女士担任多个治疗项目的全球临床操作主管、北美监测主管和临床操作培训主管。埃德蒙兹女士还曾为辉瑞、诺尔制药和图标临床研究公司提供临床操作和培训。埃德蒙兹女士拥有里士满大学的学士学位。

ParagShah博士自2016年4月以来一直担任我们的业务运营副总裁，负责项目管理、供应分配、临床前和商业发展活动。在加入我们之前，沙阿博士从2004年到2010年一直是辉瑞公司的首席科学家，在那里他负责领导多个肠外和液体制剂开发团队。此外，Shah博士是多个有限持续时间小组的成员，包括担任辉瑞公司纳米粒子网络的领导，负责纳米粒子技术的内部和外部评估。Shah博士于2010年加入Ikaria，作为肠外发展的领导，并于2012年担任药物科学主任的额外职责，涵盖药物开发和临床供应管理。沙阿博士获得了卡内基梅隆大学的学士学位和得克萨斯大学奥斯汀分校的化学工程博士学位。再发

我们的行政官员之间没有家庭关系。

道德守则和行为守则

我们采用了一套适用于董事、高级人员和雇员的书面商业行为和道德准则，其中包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或主计长，或履行类似职能的人。我们已经在我们的网站上张贴了一份最新的代码，网址是www.belerhon.com。如我们对任何人员或董事的商业行为及道德守则作出任何实质性修订，或给予豁免，我们会在我们的网站或表格8-K的现行报告中披露该等修订或豁免的性质。

违法者报告第16(A)条

关于遵守本项所要求的1934年“证券交易法”第16(A)节的信息，参照我们2020年委托书中的“违约者第16(A)报告”一节纳入。

第11项.

对这一项目的答复参考了我们2020年委托书中题为“执行干事和主任报酬”的讨论。

第12项.成品率、成品率等

对这一项目的答复参考了对此作出回应的讨论，标题为“某些受益所有人的安全所有权和管理”和“公平补偿计划信息”，这是我们在2020年委托书中所作的说明。

第13项.第13项

对这一项目的答复是参照我们在2020年委托书中的标题“某些关系和相关的人交易”和“管理和公司治理”的讨论中提出的。

第14项.，.

对这一项目的答复是参照我们在2020年委托书中的标题“独立注册公共会计师事务所”所作的讨论提出的。

116

第IV部

第15项.附属产品及财务报表附表


(1)	财务报表

我们的合并财务报表载于本年度报告第二部分第二部分第8项，即表10-K，并以参考的方式纳入本报告。


(2)	财务报表附表

没有将财务报表表作为本年度报告的一部分提交，即表格10-K，因为它们不适用或不需要，或者因为本报告中以其他方式包括了这些信息。


(3)	展品

作为本年度报表10-K表的一部分而提交的展品列在我们财务报表后的附件索引上。附件索引以参考的方式纳入本报告。

117

项目16.表格10-K摘要

没有。

展示指数



陈列品数			二次展览的描述
3.1			2018年7月30日经修订的注册人法团注册证明书(参照2018年11月7日提交证交会的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-36845)的表3.1)
3.2			2020年2月5日向特拉华州国务卿提交的Bellerophon治疗公司重新注册证书修正案证书(参照登记官于2020年2月7日向证券交易委员会提交的关于表格8-K的当前报告(档案号001-36845)的附录3.1)
3.3			修订及修订注册官附例(参照表3.2纳入注册官于2015年2月25日向证交会提交的有关表格8-K(档案编号001-36845)的最新报告)
4.1			证明普通股股份的股票证明样本(参照2015年2月3日向证券交易委员会提交的注册人表格S-1/A(档案号333-201474)的表4.1)
4.2			“股东协议”，日期为2015年2月12日，登记人与林德北美公司。(参考2015年3月31日提交证交会的10-K表格(档案编号001-36845)的表4.2)
4.3			2015年2月12日注册人和新山区伙伴II(AIV-A)、L.P.、新山区伙伴II(AIV-B)、L.P.、新山区关联投资者II、L.P.和Allegheny New Hill Partners，L.P.之间的股东协议(参照登记人关于表10-K的表4.3(档案编号：001-36845)于2015年3月31日提交证券交易委员会)
4.4			日期为2019年6月28日的授权书修订表格(注册人与其中所指明的某些持有人之间的关系)(参阅注册官于2019年7月1日向证券交易委员会提交的关于表格8-K(档案编号001-36845)的当前报告的表4.1)
4.5			根据1934年“证券交易法”第12条登记的证券说明(随函提交)
10.1+			假定2007年Ikaria股票期权计划(参照2015年1月13日向证交会提交的注册人表格S-1登记声明(档案号333-201474)表表10.1)
10.2+			假定2010年伊卡里亚长期奖励计划(参照2015年1月13日向证交会提交的注册人表格S-1登记声明(档案号：333-201474)表表10.2)
10.3+			2014年股权激励计划(参照2015年1月13日向证交会提交的注册人表格S-1(档案号333-201474)的注册声明(表10.3))
10.4+			2014年股权激励计划下的期权协议表格(参照表10.4纳入2015年1月13日向证券交易委员会提交的注册人表格S-1(文件编号333-201474)的登记声明)
10.5+			修正和恢复2015年股权激励计划(参照登记人最终委托书附录A(档案编号001-36845)于2017年3月20日提交证交会)
10.6+			2015年股权激励计划下的激励股票期权协议表格(参照2015年2月3日向证券交易委员会提交的注册人表格S-1/A(档案号333-201474)的表10.6)
10.7+			2015年股权激励计划下的非法定股票期权协议表格(参照表10.7)，注册人于2015年2月3日向证券交易委员会提交的“注册人注册声明”S-1/A(档案号333-201474)。
10.8†			截至2009年8月26日，Ikaria发展子公司One LLC、BioLineRx Ltd.和Bioline Innotions耶路撒冷L.P.之间经修正和恢复的许可证和商业化协议(参照表10.8提交给证交会的登记员关于表10-K的年度报告(档案编号001-36845))
10.9			由Ikaria收购公司与每一注册公司Bellerophon BCM LLC、Bellerophon Pulse Technologies LLC和Bellerophon Services公司签订的“不竞争协议”形式。(参照2015年1月13日提交证交会的注册人表格S-1(档案号333-201474)的注册声明表10.9)

118



10.10†			截止2014年2月9日，Bellerophon脉冲技术有限责任公司和INO治疗公司之间的药物临床供应协议(参照2015年1月13日提交给美国证交会的注册声明表表10.12(档案号333-201474))
10.11†			2014年2月9日Bellerophon脉冲技术有限公司和INO治疗技术有限公司之间的“独家交叉许可证、技术转让和监管事项协定”，2014年3月27日修订(参照2015年1月13日提交给证券交易委员会的登记人表格S-1(档案号：303-201474)的注册声明表10.14)
10.12			登记权利协定，日期为2015年2月12日，登记人、新山区合作伙伴二(AIV-A)、L.P.、新山区伙伴II(AIV-B)、L.P.、Allegheny新山区合伙人、L.P.、新山区附属投资者II、L.P.、ARCH Venture Fund VI、L.P.、VenRock Partners、L.P.、VenRock Associates IV、L.P.、VenRock企业家基金IV、L.P.、Linde North America，Inc.。凌晨5时风险投资有限责任公司和Aravis Venture I L.P.(参考2015年3月31日向证券交易委员会提交的注册官10-K(档案号001-36845)年度报告表10.16)
10.13			注册主任与其每名行政人员及董事之间的补偿协议表格(参照2015年1月13日提交证券交易委员会的注册声明表表10.17(档案号333-201474))
10.14+			就业协议，日期：2014年6月20日，乔纳森·M·皮科克，登记官和Bellerophon服务公司。(参照2015年1月13日向证交会提交的表格S-1(档案号333-201474)注册声明表10.22)
10.15			注册人与其某些股东之间的管理权利书表格(参照表10.23)，注册人于2015年1月13日向证券交易委员会提交的“注册人注册声明”(档案号333-201474)。
10.16+			“假定就业协议”修正案，日期为2015年3月13日，乔纳森·M·皮科克与注册官之间的修正案(参考2015年5月15日向证券交易委员会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-36845)的表10.9)
10.17+			提供日期为2015年4月20日彼得·费尔南德斯与书记官长之间的信函(参考2015年8月14日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-36845)的表10.2)
10.18+			提供日期为2014年12月8日的马丁·德克与注册官之间的信函(参考2015年8月14日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案号001-36845)的表10.3)
10.19			2015年8月6日184个物业拥有人、有限责任公司与注册官之间的租赁协议(参考2015年11月12日提交证交会的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-36845)的表10.1)
10.20			对Bellerophon脉冲技术有限公司和INO治疗有限公司之间的专属交叉许可、技术转让和管理事项协议的第二次修正，日期为2015年7月27日(参考2015年11月12日向证券交易委员会提交的登记表10-Q季度报告(档案号001-36845)表10.2)
10.21			“不竞争协议修正案”的形式，由Ikaria收购公司与每一注册公司Bellerophon BCM LLC、Bellerophon Pulse Technologies LLC和Bellerophon Services公司签订。日期：2015年7月27日(参考2015年11月12日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-36845)表10.3)
10.22+			Deborah Quinn与注册官之间于2014年12月8日发出的信函(参考2015年11月12日提交证交会的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-36845)的表10.8)
10.23+			艾米·埃德蒙兹与登记官之间的信函，日期为2014年2月14日(参考2015年11月12日提交给证交会的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-36845)，参见表10.9)。
10.24+			2015年股权激励计划下的限制性股票协议形式(参考2015年12月4日向证交会提交的登记表8-K(档案编号001-36845)的表10.1)
10.25			2015年11月16日，Bellerophon脉冲技术有限公司和INO治疗有限公司之间的“药品临床供应协议第二修正案”和“独家交叉许可、技术转让和管理事项协定”第三修正案(参照2016年1月12日提交给证券交易委员会的注册机构关于表格8-K(档案号001-36845)的表10.1)
10.26+			注册人与Fabian Tenenbaum之间的雇佣协议，自2016年11月11日起生效(参见登记人目前于2016年11月15日向SEC提交的关于表格8-K的报告的表10.1)

119



10.27+			2016年3月12日乔纳森·M·孔雀与注册官之间修订和恢复的雇佣协议(参照2016年3月21日向证交会提交的登记表10-K年度报告(档案编号001-36845)中的表10.44)
10.28			证券购买协议的格式(参照2016年11月21日提交证交会的登记人表格S-1/A(卷宗编号333-214230)的注册声明表10.46)
10.29			证券购买协议的形式，日期为2017年5月9日，由Bellerophon治疗公司和Bellerophon治疗公司之间签署。及其中所指名的买家(参照表8-K表图10.1于2017年5月11日提交证券交易委员会)
10.30			Bellerophon治疗公司之间的订婚信和H.C.Wainwright&Co.，LLC，日期为2017年5月9日(参见表8-K表中的表10.2)
10.31			2017年9月26日注册人与其中所指名的投资者之间的证券购买协议(参见表8-K表中的表10.1)，该表于2017年9月27日提交证券交易委员会(SEC)。
10.32			登记权协议，日期为2017年9月26日，由注册人及其所指名的投资者签署(参见表8-K表表10.2)，该表于2017年9月27日提交证券交易委员会(SEC)。
10.33+			Assaf Korner与登记官之间的一封信函，日期为2017年12月18日(参见表8-K中的表5.02，2017年12月20日提交给证交会)
10.34+			注册人与公司所有雇员之间的保留协议表格(参考2018年8月13日向证交会提交的注册官目前关于表格8-K(档案号001-36845)的表10.1)
10.35			2019年12月16日公司与其中确定的签字人之间的有约束力的信用证条款和协议(参考2019年12月17日向证交会提交的注册人目前关于表格8-K的报告(档案号001-36845)的表10.1)
21.1			注册官的附属公司(参照表21.1注册于表格S-1的注册声明(档案编号333-201474)，于2015年1月13日提交证券交易委员会)
23.1			KPMG注册会计师事务所同意
31.1			根据经修订的1934年“证券交易法”第13a-14(A)/15d-14(A)条认证首席执行干事
31.2			根据经修订的1934年“证券交易法”第13a-14(A)/15d-14(A)条认证首席财务官
32			根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906节通过的“美国法典”第18编第1350节规定的首席执行干事和首席财务干事的认证

*根据规例S-K第601(B)(2)项的规定，已略去了有关的产品注册主任现承诺应证券及交易管理委员会的要求，提供任何遗漏的附表及证物的副本。

对某些部分，已给予了对某些部分的准、准、

+对表10-K的年度报告指令第15(A)(3)项的要求，为满足年度报告第15(A)(3)项的要求，而提交的另一种产品

签名

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

日期：2020年4月6日



	Bellerophon治疗公司

	通过：	/s/Fabian Tenenbaum
		费边·特嫩鲍姆
		首席执行官

120

根据1934年“证券交易法”的要求，下列人士以登记人的身份和日期签署了本报告。



签名	标题	日期

/s/Fabian Tenenbaum	首席执行官兼主任 (特等行政主任)	(二0二0年四月六日)
费边·特嫩鲍姆	首席执行官兼主任 (特等行政主任)

/S/Assaf Korner	总财务主任及秘书(特等财务主任及首席会计主任)	(二0二0年四月六日)
阿萨夫·科纳

/S/Jonathan M.Peacock	主席	(二0二0年四月六日)
乔纳森·M·孔雀

/S/Naseem Amin	导演	(二0二0年四月六日)
纳塞姆·阿明

/S/Scott P.Bruder	导演	(二0二0年四月六日)
斯科特·P·布鲁德

/S/Mary Ann Cloyd	导演	(二0二0年四月六日)
玛丽·安·克洛伊德

/s/Crispin Teufel	导演	(二0二0年四月六日)
克里斯平·特菲尔

/S/安德烈·V·莫拉	导演	(二0二0年四月六日)
安德烈·莫拉

/S/Matthew M.Bennett	导演	(二0二0年四月六日)
马修·贝内特

/S/Ted Wang	导演	(二0二0年四月六日)
王德德

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