斯-我

S-II

S-III

在2017年8月，我们宣布美国食品和药物管理局(“FDA”)接受我们的研究新药(IND)应用于我们的第2b期(iNO-PF)临床试验，使用INO脉冲疗法治疗广泛人群的肺纤维化，或PF，无论是低风险还是中高风险的PH。2018年1月，我们宣布我们的ino-PF阶段2b试验的第一个病人注册。2018年10月，我们宣布在我们的ino-PF试验中完成了计划中的40个科目，即第1组。此外，我们宣布扩大试验，增加队列2和队列3，以评估较高的iNO 45和iNO 75剂量，以及更长的16周评估期。

在2019年1月，我们宣布了我们ino-PF试验的第一组的顶级结果.结果显示，在可穿戴医疗级活动监测器测量的多个临床有意义的活动参数方面，有统计学意义的改善。此外，iNO的耐受性很好，没有任何安全问题，支持继续进入第2组。2019年4月，我们宣布与FDA达成协议，将正在进行的2b阶段试验修改为无缝阶段2/3试验，第3组作为关键研究，并就从基线到第16周的中度至剧烈活动(MVPA)变化的主要终点达成协议。活动图(医用可穿戴连续活动监测)提供高度敏感的客观的真实世界的体育活动数据，这与临床上有意义的病人的功能能力和健康结果相关。除了主要终点外，我们目前正在使用Actiography来评估iNO-PF研究中的多个临床有意义的活动参数。目前，在各种心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多个晚期临床项目中，活动造影被用作主要终点。在2019年12月，我们宣布了ino-PF试验的第2组的最高业绩.iNO-PF的队列2显示，与安慰剂相比，iNO 45(45 MCG/kg IBW/hr)对MVPA的改善有统计学意义。MVPA的改善突出表现在其他活动造影参数的好处，以及多个病人报告的结果。在2020年3月，我们宣布，经与fda协商，我们已经完成了计划中的ph-pf关键第三阶段研究的关键要素，包括使用mvpa作为批准的主要终点，即肺纤维化患者的高危人群。, 以及iNO 45的剂量。

2018年，我们启动了一项第二阶段患者内剂量提升研究，该研究利用右心导管技术来评估iNO 30至iNO 125剂量对PH-ILD患者血液动力学的影响。在2020年2月，我们宣布完成这项研究，并且最上层的结果显示INO脉冲在临床和统计学上在肺血管阻力和平均肺动脉压方面取得了显著的改善。吸入一氧化氮具有良好的耐受性，不涉及不同剂量的安全问题。

2014年7月，我们完成了一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量确认阶段的INO脉冲治疗慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)肺动脉高压的临床试验。这项试验的结果表明，iNO 30是治疗PH-COPD的一种潜在的安全有效的剂量。根据这项试验的结果，我们完成了进一步的第二阶段测试，以评估INO脉冲在这个患者群体中提供的靶向血管扩张。我们于2015年9月在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上介绍了这一试验的结果。

数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在2017年9月期间，我们分享了我们的2a期PH-COPD试验的结果，该试验旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管舒张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。试验显示iNO的血管体积与基线相比有统计学意义(平均4.2%)(p=0.03)，且在通气-血管扩张方面有统计学意义(p=0.01)。慢性结果显示，6分钟步行距离(6 MWD)为50.7m(p=0.04)，与基线相比，收缩期肺动脉压下降19.9%(p=0.02)。该剂量耐受性好，没有相关的安全问题。2018年5月，我们宣布FDA同意我们计划中的针对治疗PH-COPD的INO脉冲的第2b期研究的设计。本研究将评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们继续评估该项目的资金来源和时间选择。

2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。本研究是一项第二阶段剂量提升设计，它将利用右心导管来评估INO脉冲在PH-Sarc受试者中从iNO 30剂量到iNO 125剂量的血流动力学效应。我们已经完成了启动站点的过程，并在2019年注册了我们的第一个主题，预计将在2020年取得成果。

我们在2016年6月启动了一项针对PAH的INO脉冲的第三阶段临床试验。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。试验结果表明，与iNO相比，当受试者接受较少的背景治疗时，6分钟步行距离有所改善，6 MWD组患者中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，未行类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公管会的建议，我们于2018年8月停止了审判。

我们INO脉冲平台的其他潜在适应症包括：慢性血栓栓塞性PH，或CTEPH，以及伴有高原病肺水肿的PH。

我们已经将我们的所有资源投入到治疗的发现和开发工作上，包括实施使能的研究，为我们的产品候选人进行临床试验，保护我们的知识产权，以及对这些操作的一般和行政支持。我们投入了大量的时间和资源来开发和优化我们的药物释放系统INO脉冲，该系统通过使用一氧化氮作为短暂的、受控制的脉冲来运行，这些脉冲在呼吸开始时就会发生。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计，如果有的话，我们需要几年的时间才能将产品的候选产品商业化。

最近的发展

INO脉冲和COVID-19

2020年3月19日，美国食品和药物管理局(FDA)批准紧急扩大使用范围，允许我们的专有吸入型一氧化氮(INO)输送系统INO脉冲立即用于在患者医生的护理和监督下对COVID-19患者进行支持性治疗。这种实验性治疗的临床目的是避免住院病人的疾病进展，并避免进行插管。这一紧急扩大的准入从FDA批准了一个命名的病人基础上，我们目前正在计划申请额外的COVID-19名患者，视需要。在2020年3月30日，我们宣布第一位患者接受了INO脉冲吸入型一氧化氮治疗，以扩大COVID-19的治疗范围。我们还在考虑是否有可能向FDA申请更大范围的Ind。

我们的便携式INO脉冲设备提供短暂的、有针对性的一氧化氮脉冲，时间安排在呼吸开始时产生，以便输送到肺部通风良好的肺泡，从而使治疗所需的药物量降至最低。虽然我们的重点仍然是为肺动脉高压患者开发INO脉冲，但我们也知道，自然产生的一氧化氮对于机体对病原体和感染的免疫反应至关重要。体外研究表明，一氧化氮能抑制严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)的复制，并能提高感染SARS-CoV的细胞的存活率。此外，在一项对感染SARS-CoV的患者的临床研究中，吸入一氧化氮(INO)显示了动脉血氧合的改善，减少了对通气支持的需要，并改善了胸部X线所观察到的肺浸润。根据这两种冠状病毒的遗传相似性，SARS-CoV的这些历史数据支持了iNO可能为感染COVID-19的患者提供有意义的益处的潜力。

COVID-19感染的临床范围从上呼吸道感染的轻微征象到严重肺炎和死亡。预防轻中度疾病患者的疾病进展将提高发病率/死亡率，并显著减少对有限的保健资源的影响。根据现有数据和iNO在免疫应答中的科学作用，我们认为INO脉冲有可能成为一种安全有效的治疗COVID-19的方法。INO脉冲技术利用有针对性的脉冲吸入一氧化氮，提供重要的抗病毒潜力，以及改善动脉氧合。值得注意的是，INO脉冲的目的是在门诊治疗病人，这一点很重要，因为需要减轻COVID-19流行病蔓延对医院和重症监护室能力的日益严重的影响。

虽然SARS-CoV和COVID-19的基因相似性提供了重要的理由相信INO脉冲可能是一种安全有效的治疗COVID-19的方法，但没有使用iNO的历史，也无法保证我们的产品在治疗COVID-19患者时是安全或有效的。此外，虽然紧急扩大准入是调查iNO治疗在此类患者中的效用的一个重要里程碑，但在INO脉冲获得FDA批准销售并可在美国完全商业化之前，仍需采取监管和产品开发步骤。

财务更新

截至2019年12月31日，我们拥有约990万美元的现金、现金等价物和有价证券。

截至2019年12月31日的现金、现金等价物和可流通证券的估计数是初步的，可能会发生变化，依据的是截至本招股说明书补编之日管理层掌握的信息，并须由管理层完成截至2019年12月31日终了年度的财务报表。我们无法保证，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将不会与这些预期有什么不同，包括由于季度结账的结果，而且任何此类变化都可能是重大的。

上述初步财务数据是由我们的管理层准备的，也是我们管理层的责任。经过进一步审查，这一数据可能会发生变化。完整的年度业绩将包含在我们截止2019年12月31日的年度10-K年度报告中。

公司信息

 

我们于2013年10月17日根据特拉华州的法律成立，名为Ikaria Development LLC。我们于2014年1月27日更名为Bellerophon治疗公司。2015年2月12日，我们将特拉华有限责任公司改为特拉华州公司，更名为Bellerophon治疗公司。我们目前有三个全资子公司：Bellerophon bcm lc，特拉华有限责任公司；Bellerophon脉冲技术有限责任公司，特拉华有限责任公司；Bellerophon服务公司，特拉华州公司。我们的网址是www.belerhon.com。本招股说明书所包含的或可通过我们的网站访问的信息并不构成本招股说明书的一部分。我们已将我们的网站地址列入本招股说明书，仅作为不活动的文字参考。

我们的行政办公室位于新泽西州沃伦302号套房，自由角路184号，电话号码是(908)574-4770。

危险因素

投资我们的证券涉及高度的风险。在购买我们的任何证券之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定因素，并在我们2018年12月31日终了年度表10-K的年度报告中的题为“风险因素”的章节下进行讨论。该年度报告是以参考方式纳入本招股说明书补编的，以及本招股章程补充和附带的招股说明书中所载或以参考方式纳入的所有其他信息。这些风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定因素也可能成为影响我们的重要因素。如果这些风险真的发生，我们的业务、财务状况、经营结果和未来前景都可能受到重大和不利的影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失一部分或全部投资。

 

与公司有关的风险

我们的生意可能会受到最近爆发的冠状病毒的不利影响。

据报道，2019年12月，中国武汉出现了一株新型冠状病毒。这种冠状病毒已扩散到世界其他地区，包括美国和欧洲，并加强了遏制这种冠状病毒传播的努力。如果疫情持续蔓延，我们可能需要限制操作或实施限制，并且可能会受到员工资源的限制。其他国家或地区在控制冠状病毒方面可能不那么有效，或者如果疫情蔓延到更大的人口或更广泛的地理范围，则更难以控制，在这种情况下，这里所述的风险可能会大大提高。冠状病毒在多大程度上影响我们的结果，将取决于今后的事态发展，这些事态发展是高度不确定和无法预测的，包括可能出现的关于冠状病毒严重程度和遏制冠状病毒或处理其影响的行动等方面的新信息。此外，如果冠状病毒继续传播，我们的业务运作可能会被推迟或中断。例如，我们的临床试验可能会受到低于预期的病人招募或注册，我们可能被迫暂时推迟正在进行的试验。此外，如果冠状病毒的传播继续下去，而且我们的行动受到影响，根据我们现有的不可抗力协议，我们将面临延误、违约和(或)不履约的风险。

尽管FDA已给予我们紧急扩大准入，允许INO脉冲用于治疗某些COVID-19患者，但我们不能向您保证，INO脉冲将是COVID-19的有效治疗方法，或经FDA批准销售。

2020年3月19日，美国食品和药物管理局(FDA)批准紧急扩大准入范围，允许我们的专有吸入型一氧化氮(INO)输送系统INO脉冲立即用于在患者医生的护理和监督下对患有COVID-19的单个患者进行支持性治疗。这一紧急扩大的准入从FDA批准了一个命名的病人基础上，我们目前正在计划申请额外的COVID-19名患者，视需要。我们还在考虑是否有可能向FDA申请更大范围的Ind。由于没有使用iNO用于这一目的的历史，因此不能保证我们的产品在治疗COVID-19名患者时是安全或有效的。此外，还需要采取监管和产品开发步骤，才能得到FDA的批准，并可在美国完全商业化。因此，无法保证INO脉冲将被证明是COVID-19的一种有效治疗方法，也无法保证它将被FDA批准用于营销。

与我们的普通股和这次发行有关的风险

 

您将立即和大幅度地稀释您购买的普通股的每股有形账面净值。

由于我们的普通股每股价格大大高于我们普通股的每股有形账面净值，你将立即遭受到你在这次发行中购买的普通股的有形账面净值的大幅稀释。截至2019年9月30日，我们的有形账面净值约为730万美元，合每股1.60美元。根据普通股每股12.00美元的发行价，以及截至2019年9月30日我们的有形账面净值，如果你在此次发行中购买证券，你将立即遭受每股8.34美元的大幅稀释，与我们普通股的有形账面净值相比。

 

如果我们在未来的融资中出售普通股的股份，股东可能会立即经历稀释，结果，我们的股票价格可能会下跌。

我们可以从我们普通股的当前市场价格折价发行更多普通股。因此，我们的股东在购买我们的普通股时会立即遭遇稀释。

以这样的折扣出售的股票。此外，当机会出现时，我们将来可能会作出融资或类似安排，包括发行债务证券、优先股或普通股。如果我们发行普通股或可转换或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将经历额外的稀释，从而导致我们的股票价格下跌。

 

在如何使用这次发行的净收益方面，我们将拥有广泛的酌处权。我们可能不能有效地利用这些收益，这可能会影响我们的经营结果，并导致我们的股价下跌。

 

我们将有相当大的酌处权，以适用本发行的净收益，包括为任何一节所述的目的，在“收益的使用”一节。我们打算将这次发行的净收益用于一般的公司用途。因此，投资者将依赖管理层的判断，只提供有限的信息，说明我们的具体意图，以便使用此次发行的净收益余额。我们可以将净收益用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。此外，在它们使用之前，我们可以以不产生收入或失去价值的方式投资这种发行的净收益。

 

我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场。

 

虽然我们的普通股在纳斯达克上市，但我们的普通股市场表现出不同程度的交易活动。此外，未来可能无法维持目前的交易水平。我们的普通股缺乏活跃的市场，可能会削弱投资者在出售股票时或以他们认为合理的价格出售股票的能力，可能会降低其股票的公平市价，并可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为业务提供资金的能力，并可能以我们的股票作为考虑因素，削弱我们获得更多知识产权资产的能力。

 

我们的股票价格可能会受到剧烈波动的影响，股东可能会损失全部或大部分投资。

 

我们的普通股目前在纳斯达克交易。公开发行的流通股有限，历史上交易量一直很低，而且是零星的。因此，我们普通股的市价未必是我们公平市价的可靠指标。我们的普通股交易的价格可能会因多个因素而波动，包括市面上可供出售的股票数目、我们的经营业绩按季变动、我们或竞争对手实际或预期公布的新资料、重要客户的得失、我们的经营表现估计数字的变动、本港工业及整体经济的市场情况。

如果我们不遵守持续上市标准，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)退市。

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场交易，代号为“BLPH”。如果我们不符合纳斯达克资本市场的任何持续上市标准，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场退市。这些持续上市标准包括具体列举的标准，例如：

2019年2月27日，我们收到纳斯达克的书面通知，表示我们没有遵守纳斯达克上市规则5450(A)(1)，因为我们普通股的最低出价在过去的30个工作日内低于每股1.00美元。我们获得了180个日历日的初步期限，或直到2019年8月26日，以恢复遵守最低投标价格规则。作为回应，我们于2019年8月15日提出申请，要求将我们的普通股从纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)转移到纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)。2019年8月28日，我们得到纳斯达克上市资格部门的批准，将我们的普通股从纳斯达克全球市场转移到纳斯达克资本市场(“批准”)。我们的普通股已于2019年8月30日起转入纳斯达克资本市场。由于批准，我们又获得了180天的宽限期，直到2020年2月24日，以重新遵守最低投标价格规则。在2020年2月7日，我们的普通股经历了1比15的反向股票分拆.截至2020年2月24日收盘时，我们普通股的收盘价连续10个交易日至少为每股1.00美元，因此，我们重新符合纳斯达克继续上市的要求。我们不能保证今后能够继续遵守。特别是，我们的股价可能会因为多种原因而继续下跌，包括许多我们无法控制的原因。

如果我们不符合纳斯达克的持续上市标准，我们可能会被退市，我们的普通股，如果有的话，将只在场外市场交易，如场外交易公告板或OTCQX市场，然后只有当一个或多个注册经纪交易商市场庄家遵守报价要求。此外，我们的普通股退市可能会压低我们的股票价格，大大限制我们普通股的流动性，并对我们按照我们可以接受的条件筹集资金的能力产生实质性的不利影响。此外，我们的普通股退市可能会导致我们的普通股成为“分文股”，根据“交易法”。

由于我们预计在可预见的将来我们不会向普通股支付任何现金红利，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

 

我们从未在我们的普通股上支付或申报任何现金红利。我们目前打算保留收益(如果有的话)，以资助我们业务的增长和发展，我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。因此，只有普通股的价格升值才能给我们的股东带来回报。

收益的使用

我们预计将从这次发行中获得大约1，410万美元的净收益，扣除我们应支付的发行费用，包括配售代理费用。我们打算将这次发行的净收益用于一般的公司用途。

股利政策

 

我们从未就我们的普通股申报或支付现金红利。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算为我们的普通股支付现金红利。

稀释

 

截至2019年9月30日，我们的有形账面净值约为730万美元，相当于普通股每股1.60美元。每股有形账面净值是指我们的有形资产总额减去我们的总负债，除以截至2019年9月30日我们普通股已发行股票的总数量。

在以每股12.00美元的发行价出售我们普通股的1，275，000股普通股之后，并扣除我们应支付的发行费用，包括配售代理费，截至2019年9月30日，我们经调整的有形帐面净值约为2，150万美元，即每股普通股3.66美元。这意味着对我们现有股东而言，每股有形账面净值立即增加2.06美元，对参与此次发行的投资者而言，每股有形账面净值立即稀释8.34美元。下表说明了向参与本次发行的投资者稀释普通股的情况：

上述说明并未反映行使未偿期权或认股权证购买我们普通股股份的潜在稀释作用。

分配计划

 

我们已聘请H.C.Wainwright&Co.、LLC或Wainwright或配售代理人担任我们的独家配售代理，以征求购买本招股说明书及所附基本招股说明书所提供的普通股股份的要约。Wainwright并不是买卖任何这类股票，也不需要安排购买和出售这类股票的任何特定数量或金额，但它必须用“合理的最大努力”来安排我们出售这类股票。因此，我们可能不会出售我们所出售的普通股的全部股份。此次发行的条款取决于市场条件以及我们、温赖特和潜在投资者之间的谈判。温赖特将无权凭借订婚信约束我们。我们已经与某些机构和认可投资者直接签订了证券购买协议，这些投资者已经同意在这次发行中购买我们普通股的股份。我们只会出售给已经签订证券购买协议的投资者。

 

现发行的普通股预计将于2020年4月1日或前后交付，但须符合惯例的收盘价条件。

 

我们已同意就与配售代理人作为配售代理人的活动有关或因其活动而产生的指明法律责任，向该配售代理人作出弥偿。

 

费用和开支

 

我们已同意向配售代理人支付相当于发行总收益7.0%的现金费用。下表显示我们将在出售根据本招股章程增发的普通股股份及附带的招股说明书时向配售代理人支付的每股及现金总费用，假设在此购买所有所要约的股份。

(1)我们亦同意向该公司支付不问责的60，000元及12，900元的结算费用。我们估计，除配售代理人费用外，本公司须支付的招股费用总额约为125，000元，其中包括某些法律费用及我们已同意向独家配售代理人偿还的费用。

配售代理人可被视为“证券法”第2(A)(11)条所指的承销商，其所收取的任何佣金，以及它在以本金身分出售我们普通股股份时所实现的任何利润，可视为根据“证券法”提供的承销折扣或佣金。配售代理人必须遵守“证券法”和“交易法”的要求，包括但不限于“交易法”规定的规则10b-5和条例M。本条例可限制配售代理人买卖本公司证券的时间。根据本规则和条例，配售代理人不得(I)从事与我们的证券有关的任何稳定活动；及(Ii)竞投或购买我们的任何证券，或企图诱使任何人购买我们的任何证券，但“交易法”所准许的除外，直至他们完成参与发行为止。

 

今后，温赖特可能会在正常业务过程中向我们提供各种咨询、投资、商业银行和其他服务，他们已收到并可能继续收取传统的费用和佣金。然而，除了在本招股说明书中披露的情况外，我们与Wainwright没有任何进一步的服务安排。

法律事项

与发行本招股说明书提供的证券有关的某些法律事项将由明茨、莱文、科恩、费里斯、格洛夫斯基和波波，P.C.，纽约，纽约转告。

专家们

我们2018年12月31日终了年度10-K表年度报告中所列的合并财务报表已由KPMG LLP审计，这是一家独立的注册公共会计师事务所，在其报告中以参考方式纳入。这些合并财务报表是根据该公司的报告(该公司的报告表示无保留意见，并包括一段关于公司持续经营的不确定性的解释性段落)作为审计和会计专家的授权而合并的。

在那里你可以找到更多的信息

 

 

我们向证券交易委员会提交年度、季度和其他定期报告、代理报表和其他信息。你可以在证券交易委员会的网站www.sec.gov上通过互联网阅读我们的证券交易委员会文件。

 

我们的网址是www.belerhon.com。在此，我们在我们网站的投资者关系部分或通过我们网站的投资者关系部分免费提供关于表10-K的年度报告、关于表格10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告以及根据1934年“证券交易法”(“交易法”)第13(A)或15(D)节提交的那些报告的修正案，在我们向证券交易委员会以电子方式提交这类材料之后，尽快在合理可行的情况下尽快提供这些报告。在我们的网站上发现的信息不是本招股说明书或附带的招股说明书的一部分。

以提述方式将某些资料纳入法团

 

我们正在“以参考方式合并”我们向证券交易委员会提交的具体文件，这意味着我们可以通过参考那些被认为是本招股说明书补充和附带的招股说明书的文件来向您披露重要的信息。我们随后向证券交易委员会提交的信息将自动更新和取代这些信息。我们参考下列文件，以及我们根据“外汇法”第13(A)、13(C)、14或15(D)条向证券交易委员会提交的任何文件，在本招股章程补充日期后，直至根据登记说明书登记的所有证券的发行终止为止，而所附招股章程是该等文件的一部分(不包括为“交易法”的目的而“提交”但未“提交”的文件的任何部分)：

 

你可以书面或电话方式，以下列地址或电话号码，免费索取该等文件的副本：

Bellerophon治疗公司

注意：首席财务官

自由角道184号，302套房

沃伦，新泽西07059

(908) 574-4770

 

为本招股章程增订本及所附招股章程之目的，本章程增订本及所附招股章程所载的任何陈述，或在本章程的任何其他随后提交的文件中所载的任何陈述，如亦是或被当作是藉提述或在任何附随的招股章程补充书中所载的陈述，即须当作已修改或取代该等陈述。任何经如此修改或取代的陈述，除非经如此修改及取代，否则不得当作构成本招股章程补充的一部分。

 

本招股说明书及其所附招股说明书中关于合同、协议或者其他文件内容的说明，仅是对实际合同、协议或者其他文件的概述。如果我们已将任何合同、协议或其他文件作为证物提交或合并到注册声明中，您应阅读该展览，以更全面地了解所涉及的文件或事项。每一份关于合同、协议或其他文件的陈述都参照实际文件加以限定。

                    

 

招股说明书

 

Bellerophon治疗公司

 

$100,000,000

 

普通股

优先股

债务证券

认股权证

权利

单位

 

本招股说明书将使我们能够不时按发行时或发行前确定的价格和条件，单独或以单位方式发行本招股说明书中所述证券的任何组合，最高可达1亿美元。我们也可以在转换或交换债务证券时提供普通股或优先股；普通股或优先股或债务证券在行使认股权证或权利时提供。

 

本招股说明书描述这些证券的一般条款和提供这些证券的一般方式。我们将在本招股说明书的一份或多份补充文件中提供任何供品的具体条款。招股说明书还将说明提供这些证券的具体方式，还可以补充、更新或修改本文件所载的信息。在投资前，你应仔细阅读本招股说明书和任何招股说明书补编，以及以参考方式纳入本招股说明书或任何招股说明书补充的任何文件。

 

我们的证券可以由我们直接出售给你，通过指定的代理人，不时，或通过保险人或交易商。有关销售方法的更多信息，请参阅本招股说明书和适用的招股说明书中题为“分配计划”的章节。如有任何承销商或代理人参与出售本招股章程所关乎的证券，该等承销商或代理人的姓名及任何适用的费用、佣金或折扣及超额配售期权，将在招股章程的补充内列明。该等证券的价格，以及我们预期从出售该等证券所得的净收益，亦会在招股章程内列明。

 

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代号为“BLPH”。2018年6月22日，纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)上一次公布的普通股售价为每股2.87美元。

 

    

投资我们的证券涉及高度的风险。在决定是否投资我们的证券之前，你应该仔细考虑我们在本招股说明书第7页的标题“风险因素”中描述的风险。我们可以在本招股说明书的“风险因素”标题下加入特定的风险因素。除非附有招股说明书，否则本招股说明书不得用于出售我们的证券。

 

证券交易委员会和任何国家证券委员会均未批准或不批准这些证券，也未确定本招股说明书是否真实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

 

这份招股说明书的日期是2018年7月6日。

目录

 

 

关于这份招股说明书

 

本招股说明书是我们利用“搁置”注册程序向证券交易委员会(SEC)提交的注册声明的一部分。在这个货架登记程序中，我们可以提供我们的普通股、优先股、各种债务证券和/或认股权证或购买任何这类证券的权利，无论是单独还是以单位形式，以一次或多次发行，总价值不超过100，000，000美元。这份招股说明书为您提供了我们可能提供的证券的一般描述。每次我们根据本招股说明书提供一种或一系列证券时，我们将提供一份招股说明书补充，其中将包含有关发行条款的具体信息。

本招股说明书并不包含注册声明中所包含的所有信息。若要更全面地了解证券的发行情况，请参阅登记说明书，包括其证物。招股说明书的补充也可以添加、更新或更改本招股说明书中所包含或包含的信息。但是，任何补充招股说明书都不能提供在本招股说明书生效时未在本招股说明书中登记和说明的担保。本招股说明书，连同适用的招股章程补编和本招股说明书中引用的文件，包括与根据本招股说明书发行证券有关的所有重要信息。在作出投资决定之前，你应仔细阅读本招股说明书、适用的招股说明书补充、此处引用的资料和文件，以及在“你可以找到更多资料的地方”标题下的补充资料。

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我们进一步注意到，我们在以引用方式纳入所附招股章程的任何文件的任何协议中所作的申述、保证和契诺，是纯粹为该协议各方的利益而作出的，在某些情况下，是为了在这些协议的各方之间分担风险，不应被视为对你的申述或契诺。此外，这种陈述、保证或契约只有在作出之日才是准确的。因此，不应以这种申述、保证和契约为依据，准确地反映我们目前的状况。

本招股说明书不得用于完善我国证券的销售，除非附有招股说明书的补充。在任何招股说明书、本招股说明书和以参考方式合并的任何文件之间存在不一致的情况下，有最新日期的文件将予以控制。

我们于2013年10月17日根据特拉华州的法律注册，名为Ikaria Development LLC。我们于2014年1月27日更名为Bellerophon治疗有限责任公司。2015年2月12日，我们将特拉华有限责任公司改为特拉华州公司，更名为Bellerophon治疗公司。我们目前有三个全资子公司：Bellerophon bcm lc，一家特拉华有限责任公司；Bellerophon脉冲技术有限公司，一家特拉华州有限责任公司；Bellerophon Services，Inc.，一家特拉华州公司。

除非上下文另有要求，“Bellerophon”、“the Company”、“we”、“us”、“our”和类似的术语指Bellerophon治疗学公司。

招股章程摘要

 

以下是我们认为最重要的业务和根据本招股说明书提供的证券的总结。我们恳请您阅读这整份招股说明书，包括更详细的合并财务报表、合并财务报表附注和其他信息，这些信息来自我们向SEC提交的其他文件，或包括在任何适用的招股说明书补编中。投资我们的证券涉及风险。因此，在购买我们的证券之前，要仔细考虑任何招股说明书补充文件和我们最近提交给证券交易委员会的年度和季度文件中所列的风险因素，以及本招股说明书和任何招股说明书补充文件中的其他信息以及此处或其中所包含的文件。每一种风险因素都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响，也可能对我们证券投资的价值产生不利影响。

 

概述

 

我们是一家临床阶段治疗公司，致力于开发创新产品，在药物和设备的交叉，以解决在治疗心肺疾病的重大医疗需求。我们的重点是继续发展我们的一氧化氮治疗肺动脉高压，或PH，使用我们的专有输送系统，INO脉冲，肺动脉高压，或PAH，代表铅的指示。我们的INO脉冲平台是基于我们专有的脉冲一氧化氮输送装置。

我们的发展计划

 

下表总结了我们的主要开发产品INO脉冲的关键信息，以及我们在世界范围内拥有商业化权利的迹象。

从我们的业务开始到2017年12月31日，我们在发展项目上投入了2.617亿美元。在我们2015年2月首次公开募股(IPO)之前，我们唯一的资金来源是我们的前母公司Ikaria公司对我们的投资。(Mallinckrodt plc或Ikaria的附属公司)，如此处所用，除非上下文另有要求，对“Ikaria”的提述指Ikaria，Inc。及其子公司和任何后续实体。

INO脉冲

 

我们的INO脉冲计划是医院用于输送连续流吸入一氧化氮的技术的延伸。吸入一氧化氮的使用得到FDA和某些其他监管机构的批准，用于治疗新生儿持续性PH。自从1999年FDA批准以来，Ikaria一直在市场上销售连续流吸入一氧化氮作为INOmax在医院使用的指示。2013年10月，Ikaria将开发和商业化PAH中的脉冲一氧化氮、与慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相关的PH以及与特发性肺纤维化(PH-IPF)相关的PH转让给了美国。2015年7月，我们扩大了许可证的范围，使我们能够开发我们的INO脉冲计划，用于治疗慢性血栓栓塞性PH，或CTEPH，与结节病相关的PH和与高原病肺水肿相关的PH，其专利费相当于这三种额外适应症的任何商业产品净销售额的5%。在2015年11月，我们与伊卡里亚签署了一项对我们的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议的修正案，其中包括相当于任何公司净销售额3%的特许权使用费。

用于PAH的商业产品。我们的INO脉冲计划是建立在为吸入一氧化氮的治疗提供所开发的科学和技术专门知识之上的。2010年和2012年，Ikaria分别提交了用于治疗PAH和PH-COPD患者的INO脉冲新药应用研究报告。PAH是一种与新生儿持续性PH密切相关的PH。这些IND包括在伊卡里亚移交给我们的资产中。

一氧化氮是由血管内层自然产生和释放出来的，导致血管平滑肌松弛，这是调节血压的一个重要因素。血管肌肉的松弛使心脏能够增加血液流向身体的组织和器官，包括肺。吸入时，一氧化氮会选择性地降低肺内的肺动脉压，对肺外血压的影响最小，这是一个重要的安全考虑因素。

吸入一氧化氮在医院环境中被广泛用于治疗各种疾病，据Ikaria报道，自首次使用一氧化氮以来，全世界已有600 000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治疗。然而，由于缺乏安全和紧凑的门诊使用系统，这种疗法的长期门诊使用受到限制。我们设计了我们的INO脉冲装置，它是将吸入的一氧化氮输送给病人的一种方式，它是便携式的，可供每天在家中内外走动的病人使用。我们的INO脉冲设备拥有一种专有的机制，它能提供短暂的、有针对性的一氧化氮脉冲，在呼吸开始时出现，以便输送到肺部通风良好的肺泡，从而使治疗所需的药物量降至最低。我们估计这一点，以及我们使用的更高浓度的一氧化氮，使用标准的连续流量输送系统将药物的释放量减少到等效肺泡吸收所需体积的大约5%，同时也减少了一氧化氮及其副产品二氧化氮的数量，即呼出并释放到患者的环境中。INO脉冲的设计是根据病人的呼吸模式自动调整一氧化氮的释放，使吸入的一氧化氮在一段时间内提供恒定和适当的剂量，而不依赖于患者的活动水平，从而确保更一致地向肺肺泡注射一氧化氮。

在我们上一阶段的INO脉冲临床试验中，我们使用了第一代INO脉冲装置，我们称之为INO脉冲DS装置。从2016年我们的第三阶段PAH INO脉冲试验开始，我们已经开始使用我们的第二代设备，我们称之为INO脉冲设备。INO脉冲设备的尺寸与平装本差不多，重约2.5磅。INO脉冲设备具有简单直观的用户界面，充电时电池寿命约为16小时，这大约需要4个小时，并且可以在病人睡觉时完成。根据我们在临床试验中所评估的剂量，我们预计大多数患者每天将使用两发子弹。INO脉冲装置结合了我们专有的三腔鼻管、安全系统和专有软件算法.三腔鼻管可以更准确地给出一氧化氮，并减少氧气的渗入，氧气可以与一氧化氮反应生成二氧化氮。我们的三腔鼻管由一根薄的塑料管组成，从一端到另一端分为三个通道，包括放在病人鼻孔里的尖头，其中一个通道可吸入一氧化氮，第二个通道可用于呼吸检测，第三个通道可用于氧气输送。INO脉冲是配置为高度便携式和兼容长期氧疗，或LTOT，通过鼻插管输送系统。

在我们进行的可用性研究中，INO脉冲设备得到了病人的好评。除了在原有INO脉冲DS装置上进行基线测试外，我们还对COPD和PAH患者进行了两轮测试，以评估用户界面、加载机制、大小、携带袋等特性。在我们进行的可用性研究中，所有8个拥有INO脉冲DS设备经验的患者都对INO脉冲设备做出了积极的反应，其中几个患者表示，将INO脉冲设备带到家庭之外的能力可能会减少对维持依从性的担忧。我们进行了两项研究，以评估环境和呼气浓度的二氧化氮与使用INO脉冲给药系统有关。两项研究都发现，二氧化氮水平低于国家环境空气质量标准。

我们的技术是建立在专利的基础上，我们已经从伊卡里亚独家授权，用于治疗PAH，PH-COPD，PH-IPF，CTEPH，PH相关结节病和PH合并高原肺水肿，我们统称为Bellerophon适应症。这些专利包括脉冲输送一氧化氮的专利，以确保在一段时间内保持一致的剂量，这种剂量在美国过期至2027年，在某些其他国家则迟至2026年，并涉及特殊的三腔套管，以便更安全和更准确地使用脉冲一氧化氮，该剂量将于2033年在美国和国外到期。我们还批准了Ikaria公司的若干其他专利申请，这些专利包括在INO脉冲装置中的某些创新，而由此产生的某些专利如果获得颁发，将于2030年在美国过期。我们还扩大了我们的专利组合，提交了几个公司拥有的与使用一氧化氮有关的专利申请，这些申请将于2038年到期。

2016年1月，欧洲专利局发布了一份意向书，打算批准一项为我们的INO脉冲计划提供保护的欧洲专利。这项专利名为“向病人提供药品气体的系统”，涵盖了向病人提供已知数量的医药气体的能力，而不论病人的吸气率或体积如何，并将INO脉冲输送系统与市场上的其他系统区别开来。该专利于2016年3月30日由欧洲专利局授予，随后在30个欧洲国家得到验证。也是在1月

2016年，我们获得了欧洲一致性认证，或EC，我们专有的新的，INO脉冲药物设备交付系统认证。这一欧盟认证授予INO脉冲产品CE标识，确认INO脉冲符合欧洲联盟相关欧洲卫生、安全和环境保护立法的基本要求。该认证涵盖吸入脉冲一氧化氮药物输送系统的设计、开发和制造，包括我们的三腔套管和应用软件。

 

PAH脉冲

 

我们正在开发治疗PAH的INO脉冲，以解决一种孤儿病的重大和未得到满足的医疗需求，这是一种在美国影响不到20万人的疾病。这一计划代表了一种潜在的一流治疗对此指征.2011年，FDA批准我们的一氧化氮治疗PAH项目指定孤儿药物。如果被指定为孤儿药物的产品是第一个获得FDA批准的产品，FDA将在7年内不批准使用相同活性成分的同一指示的另一种产品，除非在有限的特定情况下，例如另一种产品被证明具有临床优势。

PAH的特点是肺内动脉的异常收缩，使肺内的血压升高，进而导致心脏右心室的异常劳损，最终导致心力衰竭。虽然流行率数据差异很大，但我们估计，在美国和欧洲联盟，目前总共至少有35 000名患者被诊断为PAH并正在接受治疗。此外，由于PAH是罕见的，并导致各种症状，我们认为有明显的诊断不足的情况下，在其早期阶段。PAH有几种获得批准的疗法，我们根据公共产品销售数据估计，2014年这些疗法的全球销售额合计超过46亿美元，复合年增长率约为7%。大多数PAH患者接受多种药物治疗，许多患者正在接受支持性治疗。我们相信40%到60%的PAH患者是LTOT患者。尽管为这种情况提供了多种治疗方法，PAH仍然是一种威胁生命的渐进性疾病。2002年启动的法国注册中心和2006年启动的美国注册中心估计，PAH患者的中位生存期分别为最初诊断后的3年和5年。

我们于2014年10月完成了一项随机、安慰剂对照、双盲第二阶段INO脉冲治疗PAH的临床试验，这是试验的第一部分。2016年2月，我们公布了PAH INO脉冲临床试验第二阶段第二部分的阳性数据。这些数据加强了2014年10月的结果，并表明对接受75 MCG剂量INO脉冲治疗、每天平均超过12小时并接受LTOT治疗的PAH患者而言，可持续受益。在与FDA和EMA就我们的第三阶段协议达成协议后，我们正在推进第三阶段的发展。2015年9月，FDA同意为我们的INO脉冲第三阶段PAH项目提供SPA，其中包括两项验证性临床试验。国际新生-1试验已经开始，第一个病人登记在2016年6月。在2017年1月，我们收到了FDA的确认，它接受了我们对第三阶段计划提出的所有修改。在新修改的第三阶段计划下，正在进行的为期一年的“新生-1”研究，以及第二次验证性随机戒断研究，大约有40名患者将从“第一阶段”研究中通过，可以作为两项充分和严格控制的研究，以支持在LTOT上对PAH患者的INO脉冲进行NDA归档。这两项研究都包括一个中期分析，大约在每项研究的一半，以评估有效性和徒劳无益。该中期分析的创新-1研究也包括一个潜在的样本大小重新评估。2018年1月，我们宣布了我们的新生计划--1项研究的注册人数超过了100名患者，占预计登记人数的一半以上。

 

慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究

 

我们也正在开发治疗PH-COPD的INO脉冲。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以持续的气流限制为特征的疾病。较严重的COPD患者经常有低氧血症，或血液中异常低水平的氧气，可以用LTOT治疗。尽管用氧治疗，低氧血症仍可进展并导致PH。2010年，Datamonitor估计，美国有140万以上的COPD患者正在接受LTOT治疗。根据学术研究，我们估计50%的慢性阻塞性肺病(COPD)LTOT患者有PH。与呼吸疾病相似但无PH的COPD患者相比，PH-COPD患者的中位预期寿命更低，住院率更高。目前还没有批准的治疗PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治疗方法是LTOT、肺康复和肺移植。据估计，2010年美国的COPD市场总额约为320亿美元，复合年增长率约为4%(Ford等人，“胸部”，2015年，第147卷，第31-45页)。

这项由第三方进行的为期三个月的开放标签慢性使用第二阶段试验的数据表明，脉冲吸入一氧化氮可以显著降低慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)LTOT患者的肺动脉压力，而且这样做并不会导致低氧血症，这对这些患者来说是一个非常重要的问题。FDA要求我们在进行大规模试验之前，使用INO脉冲装置确认PH-COPD患者低氧血症的剂量范围和安全性。在此指导下，我们对159名使用INO脉冲DS装置的患者进行了第2阶段急性剂量随机安慰剂对照试验，剂量从3 MCG到75 MCG不等。这次审判，我们在7月完成

2014年，确定了一个剂量范围，在最初的慢性使用试验中，与脉冲吸入一氧化氮的初始急性效应相比，肺动脉压比基线有类似的降低。此外，在我们的验证性试验中，与安慰剂相比，所测试的INO脉冲剂量对低氧血症没有任何不良影响。虽然在这种急性发作的环境中，肺动脉压的降低并没有达到统计学意义，而安慰剂是试验的主要终点，但我们认为，结果证实了这种治疗的剂量范围，即肺动脉压比基线显著降低，并且不会导致PH-COPD患者的低氧血症。2015年9月，在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上口头介绍了由我们赞助的一项临床试验的最新数据。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在我们最近几个季度所做的这项工作和其他工作的基础上，我们启动了额外的第二阶段测试，以便为PH-COPD患者使用INO脉冲装置，以评估长期使用对运动能力的潜在益处，并于2016年10月招收了第一位患者。2018年5月，我们宣布与FDA就我们计划的治疗PH-COPD的INO脉冲2b阶段研究的所有关键方面达成协议。

PH-ILD脉冲

我们也正在开发治疗PH-ILD的INOPEP。ILD是一个包括许多不同的肺疾病的一般范畴。所有ILDS都影响间质，这是一个花边状的组织网络，延伸到整个两个肺。ILDS是一种慢性进行性气道和肺组织破坏的疾病。这导致疤痕，肺组织增厚，导致肺供氧能力不足，供血输送到身体，这是由介质失衡和慢性炎症引起的。虽然ILD主要是一种呼吸系统疾病，但它也会影响肺血液循环，导致血管重塑和肺动脉高压。肺动脉压力的慢性升高会使右心室受到压力，并可能导致右心室衰竭。

ILDS的最大和最严重的亚型之一是IPF。IPF是一种病因不明的进行性疾病，与肺内纤维组织的生长有关，可引起低氧血症、呼吸困难、疲劳和咳嗽。中位生存期只有二至三年。根据学术研究，我们估计IPF在美国的患病率约为9万人，其中20-40%患有肺动脉高压。pH值加IPF会增加死亡率。PH的存在与氧疗的需要密切相关。目前批准用于指规数的两种疗法-尼替达尼和皮尔非尼酮-每年大约花费100 000美元。

INO可通过改善通气-灌注(V/Q)，配合动脉氧合的增加和降低肺动脉压来改善PH-IPF的预后。已证明(Yoshida等人，EUR Respir J 1997：10：2051-2054)吸入一氧化氮可显著降低平均肺动脉压和肺血管阻力。动脉氧分压(PaO 2)无明显改善。吸入一氧化氮和氧可显著降低肺动脉压(p