美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

截至财政年度 十二月三十一日2019

或

从_

佣金档案号001-38811

(注册人的确切名称，一如其章程所指明者)

宾尼街100号, 710套房

剑桥, 马萨诸塞州02142

(首席行政办公室地址)

(617) 949-5200

(登记人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如“证券法”第405条所界定，登记人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐  不  ☒

检查是否不要求注册人根据该法第13条或第15(D)条提交报告。是☐  不  ☒

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通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或短时间内要求注册人提交此类文件)。是  ☒不作再加工☐

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐不作再加工☒  

截至2019年6月30日注册人非附属公司持有的有表决权股票的总市值：$216,090,573

截至2020年3月21日，24,075,906注册人普通股股份，每股面值0.0001美元，已发行。

TCR² 治疗学公司

CON表帐篷

关于前瞻性声明的特别说明

本年报为TCR表格10-K²治疗学公司(“公司”)包含或包含构成联邦证券法意义上的前瞻性陈述的陈述。任何与历史或当前事实或事项无关的陈述都是前瞻性陈述。在某些情况下，你可以用“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜力”、“继续”等术语来识别前瞻性陈述，或者这些术语或其他类似术语的负面内容。前瞻性陈述出现在本年度报告的表格10-K中的许多地方，包括但不限于以下方面的陈述：

虽然我们认为这些前瞻性报表所反映的预期是合理的，但这些报表涉及我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性报表所表达或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。我们敦促您仔细审查我们在“1A”项下对这些风险和其他可能影响我们业务和经营结果的因素所作的披露。“本年报表格10-K”中的危险因素。我们告诫你不要过分依赖这些前瞻性的声明，因为这些声明只在本文件的日期发表。除非法律规定，公司不打算也没有义务更新任何前瞻性信息，以反映本文件日期后发生的事件或情况，或反映意外事件的发生。

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第一部分

除上下文另有要求或另有说明外，“TCR”一词除外² 、“TCRR”、“我们的公司”、“公司”和“我们的业务”指的是TCR。² 治疗学公司以及合并后的子公司。

项目1.事务

概述

我们是一家临床阶段免疫治疗公司，通过克服嵌合抗原受体T(car-T)细胞疗法的局限性，为癌症患者开发新一代的新的T细胞疗法。使用全T细胞受体(TCR-T细胞)的工程T细胞疗法。我们专有的TCR融合技术通过利用整个T细胞受体TCR信号复合物来构建T细胞(truc-T细胞)特异性识别和杀伤癌细胞，我们认为这是T细胞治疗对实体肿瘤患者有效的必要条件。

我们设计了我们的truc-T细胞，使肿瘤细胞识别不需要人类白细胞抗原(HLA)，这提供了两个重要的好处。首先，与目前设计的TCR-T细胞相比，我们的技术可以应用于所有表达肿瘤表面抗原的患者，而不管HLA亚型如何，我们相信这将使我们能够解决更多的患者群体。其次，HLA在许多肿瘤中被下调或丢失，这会阻止T细胞对HLA的识别，从而导致应答率降低，复发率更高。因此，我们相信我们的方法将允许我们为实体肿瘤患者提供第一个与HLA无关的TCR-T细胞治疗。我们还相信，我们的产品候选人有潜力提高目前批准的Car-T细胞治疗CD 19阳性B细胞恶性血液病的疗效和安全性。这一信念是基于临床前的研究，将我们的候选产品与我们设计的CAR-T细胞进行比较。

我们针对实体肿瘤的TUC-T细胞是TC-210.我们正在为TC-210进行1/2期临床试验，以治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。我们估计，在我们临床试验中正在探索的四种适应症中，TC-210的患者人数仅在美国就高达80，000人。在我们的临床前研究中，与我们用相同的间皮素结合剂构建的CAR-T细胞相比，TC-210具有更好的抗肿瘤活性、更长的持久性和较低的细胞因子释放。我们预计在2020年上半年，TC-210阶段1/2临床试验的第一阶段的临时更新。

我们针对血液系统恶性肿瘤的Tu-T细胞是TC-110.我们已经开始了我们的第1/2期临床试验TC-110治疗成人急性淋巴细胞白血病(AALL)和侵袭性或惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。这些迹象表明，car-T细胞要么没有得到批准(惰性NHL)，要么已经被证明毒性过大(Aall)，或者只受益于少数患者(侵袭性NHL)。在我们对TC-110的临床前研究中，我们观察到与我们设计的针对CD 19的CAR-T细胞相比，它具有更好的抗肿瘤活性、更好的持久性和较低的细胞因子释放。我们预计在2020年下半年，TC-110阶段1/2临床试验的第一阶段的临时更新。

除了我们的两个领先的临床项目，我们正在扩大我们的管道，利用我们的多才多艺的平台，以解决一些主要挑战的细胞治疗，如敌意和免疫抑制肿瘤微环境。这些包括增强功能，例如双重靶向的truc-T细胞和其他配件来对抗肿瘤的微环境，我们认为truc-T细胞对现有治疗方式提供优势的新靶点，以及异基因，或现成的，truc-T细胞的方法，以简化制造，降低治疗成本，并改善患者获得我们治疗的机会。我们正在扩展我们的truc-T细胞平台，以解决其他实体和血液肿瘤类型，因此，我们正在为我们认为最有希望的靶点开发新的truc-T细胞。

我们的truc平台起源于我们的科学创建者PatrickBaeuerle博士的工作，他是一位领先的免疫学家，他开发了世界上第一种双特异性抗体Blincyto。^®。我们已经组建了一支具有深转换医学、制造和免疫治疗专长的科学团队，开发出优化设计的truc-T细胞，用于治疗范围广泛的血液癌和实体肿瘤患者。我们的管理团队在细胞治疗方面带来了丰富的经验，包括CAR-T和TCR-T细胞，以及大型制药和生物技术公司所取得的药物发现和开发的各个阶段，我们相信它们将使我们能够继续推进我们的管道和扩大我们平台的能力。

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我们的战略

我们的目标是用我们的Truc-T细胞疗法来治疗癌症。我们打算通过建立一个完全整合的癌症免疫治疗公司来改变患者的生活，提供第一个通过激活全T细胞受体来工作的与HLA无关的T细胞治疗。我们战略的主要组成部分是：

我们的管道

我们的领先项目和开发中的多种方法突出了我们平台的多功能性。我们创造了一条广泛的管道，其资产既可用于实体肿瘤，也可用于血液系统恶性肿瘤。我们的产品候选人列于下图。

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我们的焦点

美国食品和药物管理局(FDA)2017年发布的一份新闻稿称，该领域正在“进入医学创新的一个新前沿，能够重新规划患者自身的细胞，以攻击致命的癌症。”这是首个转基因T细胞治疗癌症的许可。我们创建了我们的公司，建立在这些早期的T细胞疗法创新的基础上，同时解决它们的局限性，并使我们的产品候选人可以更广泛的病人群体使用。

免疫系统负责保护人体免受病毒和细菌感染，以及变异和癌变的细胞。免疫系统的一个关键组成部分是T细胞，它能够通过TCR识别细胞表面标记抗原来靶向和杀死这些药物。现有的癌症T细胞疗法，包括CAR-T细胞和TCR-T细胞，试图复制这一机制。虽然目前的T细胞疗法显示了令人鼓舞的疗效数据，但我们相信我们的truc-T细胞产品候选人可以通过参与整个TCR复合物来解决这些问题。

我们的方法利用了全T细胞受体

TCR是机体最复杂的受体之一，由一种结合特异性的异二聚体(tcrα和tcrβ链)组成，与特异性肽-mhc配体结合，与一组信号亚单位结合，统称为CD3：CD3γ，CD3δ，以及CD3ε和CD3ζ的两个亚基。TCR的六个不同的受体亚基对T细胞中非常广泛和复杂的信号活动的贡献和相互作用还不完全清楚，但我们认为所有的亚基都是TCR有效的表面表达所必需的。总之，这6个不同的CD3亚基含有10个免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAM)，TCR内ITAM的多样性调节信号传递能力，从而调节TCR结扎后T细胞激活的强度。除ITAM外，CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ等胞内结构域的其他独特结构域对TCR复合物的稳态、信号传递和功能起着至关重要的作用。与只使用6个TCR亚单位(CD3ζ)中的一个作为独立受体的CAR-T细胞不同，truc-T细胞完全整合到TCR中，因此有潜力利用TCR广泛的信号传递能力和内在的调控机制。

我们的新型T细胞受体融合构建平台

我们正在开发一种新型的、变革性的T细胞工程平台，该平台基于其设计和临床前研究，我们相信有潜力解决CAR-T细胞和TCR-T细胞的缺点，并且与现有的方法有根本的不同。二十多年的研究表明，每一个TCR亚单位对T细胞的激活和调控都有明显的贡献，只有TCR亚基之和才能充分激活和控制T细胞的所有功能。我们认为，参与整个TCR信号复合物需要充分利用T细胞与癌症作斗争。

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我们的T细胞工程方法依赖于天然的TCR元件来产生独立于HLA约束的治疗性T细胞。为此，我们将肿瘤抗原识别域(即基于抗体的结合剂)直接融合到TCR的一个亚基，并使用慢病毒载体将TUC结构的遗传信息转移到患者自己的T细胞中。然后，这种修饰的亚基自然地整合到天然的TCR复合物中，创造出一种带有新的“归巢装置”的工程T细胞，用于检测癌细胞表面的特定抗原并与其结合。在抗原结合后，这些T细胞利用整个TCR产生一个更强大，但控制更强的T细胞对癌症的反应。我们把我们的TCR融合结构工程的T细胞称为truc-T细胞.在对实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的临床前研究中，我们观察到与我们设计的针对同一肿瘤抗原的CAR-T细胞相比，抗肿瘤活性更强，持续时间更长，释放的细胞因子也更少。我们相信，这些特性可以转化为更持久的反应，潜在较少的不良事件的癌症患者。

下图描述了与HLA无关的truc TCR相比，自然HLA限制的TCR复合体.

我们的平台允许设计具有许多潜在优势的truc-T单元，如下表所述： 

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我们的目标是提高T细胞治疗的有效性和安全性，方法是促进T细胞向肿瘤的贩运，肿瘤抗原靶向性，抗肿瘤微环境的能力，持久的T细胞持久性，以及可控的抗肿瘤反应。在我们的临床前研究中，与我们用相同的结合剂设计的CAR-T细胞相比，truc-T细胞在这些关键特性中都有了改进。

我们使用我们的truc-T细胞平台来针对许多不同的癌症抗原.我们的核心模式，我们的目标是单一的癌症抗原，是众所周知的单一的特鲁克-T细胞。在我们的临床前研究中，我们的单核-T细胞产品的候选产品显示了良好的抗肿瘤活性和持久性。

我们正在通过一系列的下一代增强来扩展我们的核心模式，这可能会进一步改善临床结果。它们分为四大类：

TC-210：我们针对间皮素阳性实体肿瘤的单核T细胞

我们最先进的truc-T细胞产品候选产品是TC-210，它针对的是间皮素阳性的实体肿瘤.间皮素是一种细胞表面蛋白，其表达主要局限于胸膜、心包和腹膜衬里的间皮细胞层，但未在任何重要器官上表达。其在正常组织中的表达较低，而间皮素在许多实体肿瘤中的表达较高。我们打算在1/2期临床试验中治疗的癌症类型包括非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。仅在美国，这些癌症患者的人数就高达80，000人。相比之下，接受CD 19导向CAR-T治疗的美国血液恶性肿瘤患者的可寻址人群估计约为8，000人。

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在我们的临床前研究中，我们观察到与我们设计的靶向间皮素的CAR-T细胞相比，truc-T细胞具有更好的抗肿瘤活性和持久性，同时也表现出较低水平的细胞因子释放。FDA在2019年1月批准了我们的TC-210指数.随后，我们收到了FDA设备和放射健康中心(CDRH)的请求，要求提交一份研究设备豁免申请(IDE)，内容涉及我们使用一种商业上可用的体外诊断试验来筛选肿瘤中间皮素的表达。CDRH随后确定那我们ID不需要提交IDE应用程序，这让我们启动我们的第1/2期临床试验TC-210。我们预期tc-210期1/2临床试验第一阶段的临时更新将于2020年上半年进行。。我们已经收到了FDA Orphan药物的名称，用于治疗间皮瘤与TC-210，并计划申请FDA快速通道命名为TC-210。

间皮素在多种肿瘤细胞表面均有过表达，其中恶性胸膜间皮瘤(最常见间皮瘤)约占76%，卵巢癌占58%，非小细胞肺癌占31%。下图显示了肿瘤表面表达间皮素的癌症患者的比例，因此有可能成为TC-210治疗的候选药物。

NSCLC背景

非小细胞肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的18%.据估计，美国每年有194，000例新病例，估计有61，000例(31%)在细胞表面表达间皮素。

转移性NSCLC患者预后差，中位生存期约10个月，5年生存率约为15%至20%。虽然检查点抑制剂的最新进展显示出了有希望的结果，但大多数接受这些药物治疗的患者并没有获得长期的益处。值得注意的是，对于在检查点抑制剂治疗后没有反应或复发的患者，没有标准的护理标准，这是非小细胞肺癌市场的一部分，随着免疫检查点抑制剂在一线和二线使用的增加，市场规模预计会扩大。

卵巢癌背景

上皮性卵巢癌约占卵巢恶性肿瘤的90%。2019年，美国约有23，000名患者被诊断为卵巢癌，估计有13，000例患者在细胞表面表达间皮素。

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过去20年来，紫杉醇和铂的联合治疗一直是卵巢癌治疗的支柱，尽管在晚期卵巢癌患者中的有效率很低(低于15%)。大多数白金再治疗后进展的患者没有经过批准的治疗方案。复发的复发性卵巢癌仍然无法治愈，仅在美国，2019年就估计有14 000人死于卵巢癌。

恶性胸膜/腹膜间皮瘤背景

恶性间皮瘤是由肺(胸膜)、腹部(腹膜)、心脏(心包)或睾丸周围的空洞衬里的间皮细胞引起的一种罕见的侵袭性恶性肿瘤。恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤患者有资格参加我们第1/2期TC-210临床试验。

恶性胸膜间皮瘤是最常见的间皮瘤，约占84%。石棉暴露导致大约80%的恶性胸膜间皮瘤病例。据估计，美国每年新增2，700例恶性间皮瘤，其中约2，100例细胞表面表达间皮素。

恶性胸膜间皮瘤患者的有效治疗方案非常有限。推荐的治疗标准是化疗，包括铂盐和抗叶酸。不幸的是，ORR为17%至40%，恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期为12至19个月，无论是否使用抗血管生成药物或靶向治疗。恶性间皮瘤每年在美国造成约2 500人死亡。

恶性腹膜间皮瘤是第二常见的间皮瘤，约占10%。与恶性胸膜间皮瘤相比，恶性腹膜间皮瘤的研究较少，但常采用铂和抗叶酸联合化疗方案。恶性腹膜间皮瘤患者的预后较差，只有35%的患者在确诊后两年内存活。

胆管癌背景

胆管癌是由起源于胆管的上皮细胞突变而成的一种肿瘤。据估计，美国每年有8，000例新的胆管癌病例，其中约50%在细胞表面表达间皮素。大多数胆管癌患者有晚期疾病，可用的标准化疗(吉西他滨和顺铂)使中位生存期不到一年。多种产品，包括检查点抑制剂和其他，正在进行临床试验，但胆管癌仍然是一个未满足的医疗需求。仅在美国，每年就有超过7，000人死于胆管癌。

我们计划提交一份FDA Orphan药物认证申请，用于TC-210治疗胆管癌。此外，我们计划申请FDA快速通道，FDA突破疗法和额外的孤儿药物名称，以及加速批准，如果适用的话。

TC-210间皮素阳性肿瘤1/2期试验

我们已经在间皮林阳性的非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌患者中启动了1/2期TC-210的临床试验。鉴于恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌的高未满足需求和有限的治疗选择，我们的目标是从FDA获得这些适应症中TC-210的快速标识，我们相信这将提供基于第二阶段临床试验数据的加速许可的潜力。

我们的第1/2期临床试验包括两部分：

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TC-210的设计

用于生成TC-210的结构由一种人源化的单域抗体组成，该抗体专门与细胞表面的间皮素结合。此结合域通过一个柔性连接体与人CD3ε亚基相连，形成以间皮素为靶点的TUC结构，如下所示。我们使用慢病毒载体将TUC结构的遗传信息传递到患者自己的T细胞中。一旦进入T细胞，TUC蛋白就被表达并整合到内源性TCR中，然后再将重组的TCR转运到细胞表面。在那里，它重定向truc-T细胞来识别间皮素阳性肿瘤细胞并激活它们以消除间皮素阳性肿瘤。我们相信Tc-210独特的T细胞连接和供电方式以及它的人性化结合域可以改善患者的临床结果。下图说明了TC-210的设计。

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TC-210的临床前研究

在恶性胸膜/腹膜间皮瘤、肺癌和卵巢癌的细胞检测和动物模型中，TC-210显示出了强大的抗肿瘤活性。我们已经完成了一些临床前研究，产生了关于TC-210的作用机制、药效学和药理学/毒理学数据的数据。在这些研究中，TC-210与我们用TC-210表达的相同的间皮素结合剂构建的靶向间皮素的CAR-T细胞(MSLN CAR-T细胞)进行了比较。我们的临床前研究强调了TC-210的以下特性，我们认为这些特性对于实体肿瘤清除很重要：

tc-210显示出稳健的间皮瘤肿瘤清除率。

为了比较TC-210和MSLN CAR-T细胞的抗肿瘤活性，我们采用小鼠异种移植的间皮瘤模型。在下面所示的实验中，我们测试了tc-210抗msln car-T细胞，我们设计这些细胞来整合CD 28共刺激域-下面描述为msln-28ζcar-T。小鼠皮下注射过表达间皮素的间皮瘤细胞。当肿瘤达到大约200到300毫米时³，小鼠共注入1.0x10。⁷含2.0x10的T细胞⁶TC-210或1.0x10⁶28ζCar-T细胞。另一组9只动物接受对照治疗。TC-210对荷瘤动物的治疗显示，在治疗开始后的第25天，所有9只动物的肿瘤控制和清除速度都较快。相比之下，当MSLN-28ζCAR-T细胞处理的动物表现出最初的肿瘤消退时，9只动物中只有4只出现肿瘤复发。这些观察与先前发表的研究相一致，表明msln-28ζcar-T细胞在类似模型中的长期活性很差。

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tc-210在间皮瘤肿瘤中表现出更快的转运和聚集。

在实体肿瘤中，CAR-T细胞治疗面临的主要挑战之一是CAR-T细胞大量迁移到肿瘤组织中的能力。在我们的临床前研究中，我们观察到TC-210表达的趋化因子受体CXCR 3和CCR 10水平高于我们设计的MSLN CAR-T细胞。我们相信，与我们设计的MSLN CAR-T细胞相比，这是导致肿瘤中TC-210更快迁移和更多积聚的主要因素之一。

我们研究了TC-210对间皮瘤肿瘤的转运和积聚能力.当间皮素高表达异种移植瘤的平均体积达到约200 mm3后，将小鼠随机分为两组，每组5只。然后，这些小鼠被静脉注射TC-210或MSLN CAR-T细胞，我们设计这些细胞共同表达一种追踪剂，用活体图像分析TC-210和MSLN CAR-T细胞的迁移模式。如下图所示，影像学研究表明，与MSLN CAR-T细胞相比，TC-210迁移到肿瘤中的速度更快，积累的更多。与MSLN CAR-T细胞相比，TC-210的快速转运和聚集与更快的肿瘤清除有关。因此，我们相信TC-210的这些特性可以转化为改善患者的临床结果。

tc-210在间皮瘤再挑战模型中表现出持续的抗肿瘤活性。

为了评价TC-210的抗肿瘤能力，我们对异种间皮瘤小鼠进行了研究。实验分为两个阶段。在第一阶段，建立的间皮瘤小鼠用TC-210或未经修饰的T细胞治疗。如前所述，所有小鼠的肿瘤都被清除，直到一次剂量的TC-210治疗56天后才能观察到复发。在第二阶段，TC-210处理的小鼠被注射到一个新的地点与间皮瘤细胞，以模拟肿瘤复发。如下图所示，tc-210控制新肿瘤的生长，直到90天后研究结束。相比之下，在未接受治疗的小鼠中，间皮瘤细胞的再挑战导致肿瘤迅速生长。

在这项研究中，TC-210显示长期消除原发性间皮素表达的肿瘤细胞和持久的功能持久性。这种持久性与迁移到新的肿瘤部位、识别和杀死表达间皮素的肿瘤细胞的能力有关。

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tc-210显示了增强的代谢特征。

为了进一步理解为什么我们的truc-T细胞在再挑战模型中表现出功能持久性，我们与匹兹堡大学首席研究员Greg M.Delgoffe博士合作，研究肿瘤微环境对浸润T细胞的T细胞亚群和T细胞代谢特征的影响。与CAR-T细胞相比，我们的truc-T细胞对糖酵解的依赖程度较低，而对氧化磷酸化的依赖程度较高。我们认为这种代谢模式有利于T细胞功能和肿瘤微环境低糖状态下的持续生存。

tc-210产生的细胞因子少于msln car-T细胞。

细胞因子释放综合征(CRS)是一种威胁生命的毒性，常与CD 19靶向的CAR-T细胞治疗相关.我们比较了间皮素阳性的异种肺癌小鼠模型中细胞因子的释放情况，其中一组用TC-210治疗，另一组用我们的msLN car-T细胞治疗。观察治疗后各时间点血清细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5和GM-CSF水平的变化.如下图所示，TC-210处理的动物在检查的时间过程中产生的循环细胞因子水平一直低于MSLN CAR-T细胞处理的动物。我们认为，这是由于整合到整个TCR复合物中的自然反馈回路，可以调节细胞因子的过度产生。 我们在异种间皮瘤移植模型中观察到了类似的结果。根据我们的临床前研究，我们还认为TC-210和其他truc-T细胞产生的较低的细胞因子可以转化为较低的CRS率和更好的治疗耐受性。

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TC-110：我们针对CD 19阳性B细胞血液病的单核T细胞

我们也正在开发TC-110，一种针对CD 19阳性B细胞恶性血液病的TUC-T细胞.临床发展计划的TC-110将首先集中于治疗成人ALL，DLBCL，FL和其他NHL亚型。这些迹象表明，CAR-T细胞已经获得批准，但面临临床结果限制(特别是DLBCL)，证明毒性太大，不宜使用(特别是成人ALL)，或者根本没有得到批准(具体而言，FL)。在我们的临床前研究中，我们观察到与我们设计的针对CD 19的CAR-T细胞相比，truc-T细胞具有更好的抗肿瘤活性和持久性，同时也表现出较低水平的细胞因子释放。我们已经为TC-110启动了第1/2阶段临床试验，我们预计将在2020年下半年从这一临床试验的第1阶段获得初步数据，并期望寻求FDA快速通道认证。

成人全背景

ALL是一种由骨髓淋巴祖细胞恶性增殖引起的癌症。它的特点是过多的恶性淋巴母细胞，在绝大多数情况下，这些细胞起源于B细胞系的祖细胞。2019年，估计美国共有5 900例与死亡有关的病例和1 500多例相关死亡病例。成人约占所有病例的45%，但占所有相关死亡人数的85%以上。

80%~90%的小儿ALL可经标准治疗治愈，其余10~20%可采用同种异体干细胞移植或抗CD 19 CA-T细胞治疗有效，如Kymriah，成人ALL预后差，5年总生存率为30%~40%。此外，虽然Kymriah已经被批准用于患有ALL的儿童患者，但在患有ALL的成人中，没有任何Car-T细胞治疗被认为是安全的。因此，成人ALL患者T细胞治疗的发展只有与严重CRS和神经毒性明显降低相关的平台才有可能。

DLBCL背景

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种异质性恶性肿瘤.DLBCL是NHL最常见的亚型，占全球病例的40%。2019年，美国估计有74，000例新的NHL病例和20，000例相关死亡病例。近三分之二的DLBCL患者用前线化学免疫疗法(R-CHOP)治愈了他们的疾病.然而，难治患者的中位总生存期仅为6.3个月。

CD 19导向的CAR-T细胞治疗在CD 19阳性的DLBCL患者中已显示出活性，两种CAR-T细胞疗法Kymriah和Yescarta已被批准用于该适应症。然而，6个月后的有效率在37%到41%之间，这两种治疗都与严重CRS的高发生率(13%至23%)和神经毒性(12%至28%)有关。我们的临床前数据显示，与CD 28或4-1BB为基础的CAR-T细胞相比，TC-110具有更好的抗肿瘤活性和较低的细胞因子释放。

滤泡性淋巴瘤背景

滤泡性淋巴瘤(FL)是西半球最常见的惰性NHL，占新诊断NHL的20%。2019年，美国约有15，000名患者被诊断患有FL。FL患者的临床病程一般是懒散的，许多患者在诊断后几个月甚至几年内仍无症状。然而，20%的FL患者在R-CHOP治疗后两年内复发，中位5年生存率仅为50%，而其余80%的患者的5年生存率为90%。FL的CAR-T细胞治疗的经验比所有的和DLBCL的要有限得多，但初步数据表明，CD 19导向的采用T细胞的方法在高风险FL中是有希望的。

其他NHL亚型背景

除了DLBCL和FL之外，我们还计划研究TC-110在其他非常见NHL亚型中的作用，包括地幔细胞淋巴瘤(MCL)和原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)。在其他NHL亚型中，有复发/难治性疾病的患者也有大量未满足的医疗需求。MCL是一种具有侵略性的NHL形式，中位生存期约为5年。PMBCL往往对最初的治疗有很好的反应，但复发/难治性患者的预后较差，据报告其2年生存率为25%。

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我们计划申请FDA快车道指定，FDA突破疗法和孤儿药物的名称，如适用的TC-110，以及加速批准。

CD 19阳性B细胞肿瘤的TC-110期1/2试验

我们已经在CD 19阳性的B细胞恶性肿瘤患者中启动了1/2期TC-110的临床试验，包括成人ALL、DLBCL、FL和其他NHL亚型。鉴于高未满足的需求和有限的治疗选择，我们计划申请FDA快车道指定，FDA突破治疗和孤儿药物的名称，如适用的TC-110，以及加速批准。

我们的第1/2期临床试验包括两部分：

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TC-110的设计

用于生成TC-110的结构由单链可变片段FMC 63组成，该片段与细胞表面的CD 19特异结合，与人CD3ε亚基的柔性连接体融合。我们使用慢病毒载体将TC-110的遗传信息导入患者自己的T细胞。在细胞中，融合结构被整合到自然TCR中，并传输到细胞表面。TCR特异性的重新编程使TC-110能够攻击和破坏CD 19-阳性的血液系统恶性肿瘤。下图说明TC-110的设计：

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TC-110临床前资料综述

TC-110在临床前模型中表现出较强的活性，我们将TC-110与CD 19靶向Car-T细胞的T细胞信号、细胞因子产生和抗肿瘤活性进行了比较，我们用与TC-110相同的CD 19结合剂进行了构建。这些CAR-T细胞的设计与目前批准的CD 19 CAR-T细胞疗法相似，但并不完全相同。我们的临床前数据支持我们的假设，即与现有的T细胞治疗方法相比，TC-110可以以较低的细胞因子水平产生有效的抗肿瘤活性。在我们对TC-110的临床前研究中，我们观察到以下结果：

tc-110对小鼠皮下淋巴瘤的清除效率高于car-T细胞。

我们比较了TC-110和两种CD 19 CAR-T细胞的抗肿瘤活性，后者是我们在皮下淋巴瘤移植模型(Raji细胞株)中复制已批准的CAR-T细胞治疗的产物。在皮肤下注射淋巴瘤细胞6天后，我们用4-1BB共刺激结构域构建的TC-110、CD 19 CAR-T细胞或CD 28共刺激结构域构建的CD 19 CAR-T细胞(FMC 63)对小鼠进行了类似数量的未经修饰的T细胞、TC-110、CD 19、Car-T细胞的治疗。如下所示，在研究结束时，TC-110治疗导致了大多数小鼠的肿瘤清除。相反，我们设计的CD 19 CAR-T细胞不能消除淋巴瘤细胞，尽管最初有反应，但有大量动物复发。我们相信这些数据支持TC-110在治疗淋巴瘤方面可能比两种CAR-T细胞变异具有更高和更持久的活性。下图显示了Raji NSG模型中TC-110和两个CAR-T细胞变异体的肿瘤控制情况。

tc-110释放的细胞因子少于car-T细胞。

我们研究了TC-110对细胞因子释放的影响，并与我们在细胞培养模型中构建的CAR-T细胞进行了比较。CRS是CAR-T细胞治疗的一个主要安全问题.在模型中，TC-110产生的细胞因子水平明显低于我们设计的CAR-T细胞释放的细胞因子。这些结果，如下图所示，是符合较低水平的细胞因子释放观察到在实体肿瘤模型治疗的TC-210或工程CAR-T细胞。

通过一系列下一代增强扩展我们的核心truc-T cell平台

我们开发了一个新的，转型平台，以解决现有T细胞疗法的局限性。我们的truc-T细胞平台旨在向更广泛的实体肿瘤患者提供第一批与HLA无关的TCR-T细胞治疗。

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血液恶性肿瘤。我们的方法是将肿瘤抗原识别域直接融合到TCR的一个亚基上，该亚基将完全整合到天然复合物中。它的作用是激活整个TCR，从而产生一种更强大、更有控制力的T细胞对癌症的反应。

我们致力于不断创新，通过与T细胞免疫学、细胞治疗、基因编辑和过程开发领域的领先学术实验室和行业合作伙伴的内部研究和合作，扩大我们的平台。这些创新可分为三大类：

TUC-T细胞的制备及向患者提供

TUC-T细胞的生产和传递

制造细胞和基因治疗的过程，如truc-T细胞，是非常复杂的.如下图所示，我们的truc-T细胞的产生始于在治疗中心收集患者的白细胞，称为白细胞清除术。血细胞被运送到一个中央制造工厂，在那里进行进一步的加工。随着样本T细胞的富集，它们被激活，从而导致它们分裂。在接下来的步骤中，病毒载体被用来将编码特鲁克结构的遗传信息传送到T细胞中。在TCR的装配过程中，将TUC结构集成到天然TCR复合体中，并将其输送到细胞表面。现在重新编程的truc-T细胞被进一步刺激，以复制和产生足够的数量，以给最初收集细胞的病人提供治疗剂量。

我们使用一个新一代的细胞处理平台进行细胞样品装载、细胞清洗、基于密度的细胞分离、磁分离、细胞培养和最终产品配方。这是一个半自动化和功能封闭的系统，我们相信它将使我们能够扩展我们的Truc-T细胞制造，并克服与当前流程相关的限制。

TUC-T细胞制造策略

我们正投入大量的资源在过程开发和制造，以优化我们的产品选择的可靠性，并减少制造成本和静脉-静脉时间。这项投资将确保我们的生产和交付过程将有效用的所有产品候选人在我们的管道。

产生一种基因修饰的自体T细胞疗法，如truc-T细胞，涉及几个综合而复杂的步骤，包括通过分离、冷冻保存收集T细胞，在cGMP条件下制造转移载体，离体TRUC-T细胞的选择、激活、转导和扩展最终导致了TUTC-T细胞的注入。与病毒和细胞制造过程相关的技术、后勤和监管方面的挑战是重大的。我们计划通过实施自动化技术和开发旨在降低商品成本的可伸缩工艺来简化生产流程。

我们已经采取了两个关键步骤，以简化我们的制造过程。首先，我们的truc-T细胞是通过半自动和功能封闭的系统(CliniMACS Prodigy)制造的，它提供了一个共同的平台，将用于开发我们管道中的所有产品候选产品。该制造过程经济、可靠和可扩展，并可支持产品候选产品在整个临床生命周期和法规批准过程中的快速开发。该系统占地面积小，使我们能够在同一最小控制空间内并行生产多个产品，从而降低运营成本。其次，进入制造过程的输入白细胞和最终的truc-T细胞都是冷冻保存的产品，这简化了交付给病人的物流，降低了产品交付失败的风险。整个静脉到静脉的生产过程都有安全防护装置，旨在确保产品在整个生产生命周期中的身份和完整性。

我们已签订制造协议，供应GMP-S质粒，以产生由第三方制造的病毒载体。病毒载体是通过与各种CDMO达成的协议来制造的。我们

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外包我们的T细胞制造工艺，如果获得许可，我们可能会签订额外的协议来增加未来临床试验和商业化的能力。由于我们的原材料被冻结，我们希望将来的协议能够基于对定期安排的生产运行的滚动预测，我们预计这将尽量减少由于预订费损失而造成的任何成本超支。根据临床试验的结果，我们可以选择发展我们自己的制造能力。

作为我们制造战略的一部分，我们计划扩大我们的能力，因为我们将继续我们现有的临床试验，并开始更多的临床试验，并计划进一步扩大潜在的扩展，以期待我们的truc-T细胞产品候选产品得到批准。根据我们与初级商品管理组织的现有协议，我们估计我们有可能获得每年生产大约100种不合格的年度治疗的能力，我们相信这将足以进行我们最初计划的临床试验。我们正在增加制造能力，以支持更大的临床试验为我们的产品候选人。为此目的，2018年12月，我们与英国的细胞疗法Catapult有限公司签订合同，在英国Stevenage的GMP制造中心与我们自己的工作人员合住一套套房。我们的英国制造套件现在已经投入使用，我们预计将在2020年下半年使用它来制造和供应临床材料。我们估计，英国工厂满负荷运转，使我们的制造能力达到每年300次，并便于在美国和欧洲进行临床试验。如果我们的临床试验成功，我们计划收购和发展我们自己的制造基础设施，以产生支持扩大临床试验和商业规模生产所需的额外能力。我们相信，我们的制造平台可以在满足GMP要求的同时，以最小的基础设施进行扩展，这将有助于标准集中制造设施的设计和建设。然而，在未来，我们希望这个系统能够在更靠近或处于护理点的受控的非分类环境中制造，例如在区域中心或医院。, 产生了分散的制造模式。我们预计，这种分散模式将需要最少的基础设施，由运营商领导，这将需要最少的技术培训，缩短静脉到静脉的时间，并降低成本。

知识产权

知识产权是我们业务的一个基本组成部分，在我们的领域具有至关重要的意义。我们积极寻求保护我们认为对我们的业务很重要的知识产权和专利技术，包括为我们的产品候选人和程序寻求、维护、执行和维护专利权，无论是在内部开发还是从第三方获得许可。我们还可以依靠监管保护，通过孤儿药品的指定，数据排他性，市场排他性，以及专利期限的延长(如果有的话)。

特鲁克-T细胞平台最初是由我们的科学创始人帕特里克·鲍耶博士构想和开发的。披露truc-T细胞平台的专利申请已于2015年5月提交。在随后的专利申请中，我们的进一步工作包括了广泛的TUOC概念。

自2015年以来，我们提出的其他专利申请至少包括以下技术创新和与产品有关的索赔：

我们的策略是在美国和外国司法管辖区推行多方面的专利保护，包括：

我们拥有或获得许可的许多专利申请，包括我们的商标申请，仍处于起诉的早期阶段，除5项已颁发的美国专利和1项已颁发的外国专利外，尚未提出任何申诉。对我们拥有的许多专利申请的审查尚未开始，因为它们要么是临时申请，要么是未经审查的专利合作条约申请。我们必须在适用的法定限期前，决定是否及在何处寻求对这些临时及PCT申请所披露的发明的保障，我们的申请只会在我们选择寻求保护的司法管辖区内进行审查，而我们只会有机会尝试在这些司法管辖区取得专利，而我们选择寻求保护。我们正在一系列重要的商业领域寻求保护，包括(但不限于)北美、欧洲和亚洲的国家。截至2020年3月21日，我们的专利组合包括5项美国专利、至少17项美国临时或非临时专利申请、至少5项有待批准的专利合作条约(PCT)国际申请、1项已颁发外国专利和至少66项外国专利申请，这些专利申请是我们拥有或持有许可的。这些专利申请的主张是针对我们的产品候选人和研究项目的各个方面，包括物质的成分、使用方法和过程。这些拥有和持有许可的专利和专利申请，如果发布，预计将在2036年至2041年的不同日期到期，在每种情况下，不考虑任何可能的专利期限调整或延长。

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在我们的专利组合中，截至2020年3月21日，我们拥有两项已颁发的美国专利，至少九项美国临时或非临时专利申请--至少四项尚待批准的PCT国际申请，一项已颁发的外国专利，至少有44项外国专利申请，并拥有“鱼叉治疗公司”的非独家许可。(鱼叉)一项美国专利，至少一项待决的美国非临时专利申请，并拥有至少七项外国专利申请的非专属许可，其中包括针对TC-210的索赔，如物质成分、制造前体或其用途。这些拥有和持有许可的专利和专利申请，如果发布，预计将在2036年至2040年的不同日期到期，在每种情况下，不考虑任何可能的专利期限调整或延长。

在我们的专利组合中，截至2020年3月21日，我们拥有至少2项已颁发的美国专利，至少7项美国临时或非临时专利申请，以及至少24项外国专利申请，其中包括针对TC-110的索赔，如物质成分、制造前体或其用途。这些拥有和持有许可的专利和专利申请，如果发布，预计将在2036年至2040年的不同日期到期，在每种情况下，不考虑任何可能的专利期限调整或延长。

我们的商标组合目前包含TCR 2、TUC和我们在美国的徽标的已发行商标。

合作和许可证

鱼叉许可证

2017年6月，我们获得了鱼叉许可证(鱼叉许可证)，授予我们永久的、不可撤销的、全球范围的、非排他性的、免费的、可分许可证的许可证，用于研究、开发、制造、使用、销售、销售或以其他方式开发基于鱼叉多肽结合蛋白(MSLN Binder)的产品。我们已将MSLN粘合剂纳入TC-210。

作为对“鱼叉”许可证的考虑，我们授予了“鱼叉”一个永久的、不可撤销的、全球范围的、非排他性的、免费的、可分许可证的许可证，用于研究、开发、制造、使用、销售、商业化或以其他方式开发基于我们开发的某些结合蛋白的产品(无证绑定剂)。

根据“鱼叉”许可证，我们保留无证粘合剂的所有权，并拥有我们对MSLN粘合剂的任何改进，并拥有我们对MSLN粘合剂的任何改进。类似地，“鱼叉”公司保留对MSLN粘合剂的所有权，并拥有对包含无证粘合剂的无证粘合剂及其产品的任何改进。每一方负责起诉和维护该方拥有的专利权。

“鱼叉许可证”在MSLN粘合剂和无证粘合剂的所有专利到期时有效，在收到通知后60天内仍未治愈的重大违约事件中，或在另一方破产的情况下，该许可可由任何一方终止。

细胞治疗弹射器有限公司合作协议

2018年12月18日，我们与细胞治疗弹射器有限公司(Catapult)签订了一项合作协议，在英国Stevenage的GMP制造中心建立我们的GMP制造和供应链。该协议还为我们提供了一种选择，在Catapult的第二阶段开发中使用第二个GMP洁净室套件来扩展我们的协作领域。本协议为期三年，经12个月通知，可提前终止。在重大违反“协定”仍未治愈90天和一方无力偿债的情况下，也有可能终止合同。

Catapult制造中心是GMP工厂。这项协议将使我们能够在弹射炮制造中心拥有自己的专用制造空间。Catapult对协作的贡献是他们的GMP支持、专业知识，以及中心正在开发的进出境物流和供应链。我们将使用我们自己的制造过程，我们将负责生产过程在套件中的操作。

竞争

我们相信，我们的新型truc-T细胞平台，它的设计灵活性，比CAR-T细胞和TCR-T细胞疗法优越的性能，新兴的增强功能，以及我们对细胞免疫疗法的了解，将使我们能够成功地开发出新的、高效的癌症治疗方法。然而，我们可能面临来自拥有更多财政资源的大型生物技术和制药公司的日益激烈的竞争，这些公司也在开发免疫肿瘤学疗法(包括细胞疗法)和更传统的癌症治疗方法。此外，学术机构、政府机构、公共和私人研究机构以及早期或较小的公司也可能具有竞争力。

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肿瘤学的市场机会促成了葛兰素史克公司(葛兰素史克公司)/Adaptimmune治疗公司(Adaptimmune PLC，Adaptimmune公司)、詹森生物技术公司(Janssen Biotech，Inc.)的一系列合作。(简森)/南京传奇制药化工有限公司(联想)，蓝知更鸟生物有限公司。(蓝知更鸟)/Regeneron制药公司(Regeneron)和蓝知更鸟/Gritstone肿瘤学公司)以及重大收购(Gilead Sciences，Inc.)(Gilead)/Kite pharma Inc.(风筝)布里斯托尔迈尔斯施贵宝公司(房舍管理事务)/Celgene公司/Juno治疗公司(朱诺)(JUNO)(J如果这一趋势继续下去，我们将看到技术专长和人力资本进一步巩固。这可能为我们提供一个伙伴关系的机会，但也可能使我们在获得补充技术或产品以及征聘和保留合格的科学和管理人员方面更具挑战性。此外，这种竞争可能会影响我们及时招募临床试验场所和病人的能力。拥有更大的财务灵活性和全球影响力的大公司可能会在我们面前获得监管批准并获得广泛的市场认可，这可能会影响我们的商业推出，并可能使我们的产品过时或缺乏竞争力。

我们正在开发我们的主要产品之一，TC-210，结合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌。其他人正在评估这些免疫检查点抑制剂的途径，结合CAR-T细胞和TCR-T细胞来提高对实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗效果。因此，我们可以体验到这种联合免疫疗法的直接竞争。如果单独使用或联合使用表明疗效显著提高，我们也可能面临来自其他免疫疗法的巨大竞争。开发更有效的小分子、基于抗体的方法、癌症疫苗、肿瘤学病毒和其他产品可以使它们优先被用作第一线或二线治疗，这将减少我们产品候选的机会。

尽管我们开发了独特的方法来解决CAR-T细胞和TCR-T细胞的局限性，但随着新的、更有效的癌症治疗方法进入市场和技术的进一步进步，我们预计将面临日益激烈的竞争。我们期望市场采用我们开发和商业化的任何治疗方法，除其他外，这取决于功效、安全性、交付、价格以及政府和其他第三方支付方偿还费用的可得性。

我们期望，如果竞争对手开发出更有效、更安全(副作用较少或不太严重)、更方便、更便宜或得到更好补偿的产品并将其商业化，我们将减少或消除我们对监管许可的商业机会。我们与规模更大、资金更充足的公司竞争，这些公司可能比我们的公司获得许可更快地获得对其产品的监管批准。这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前，为产品或特定的指示建立一个强大的市场地位。

竞争我们的产品候选人以表达间皮素的实体肿瘤为目标

许多实体肿瘤组织中间皮素的过度表达，再加上其在胸膜、腹膜和心包衬里的间皮细胞上的低表达，导致许多不同的间皮素靶向药物在1/2期试验中被测试。这些方法包括新的抗体治疗方法，如未结合单克隆抗体、抗体-药物结合物、双特异性抗体以及疫苗。F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Bayer AG、Bristol-Myers Squibb公司、Selecta生物科学公司、Novimmune SA、鱼叉治疗公司、Amgen公司和Morphotek公司等公司正在采用基于抗体的方法。迄今为止，由于免疫原性、肿瘤穿透性差以及与治疗相关的剂量限制毒性，开发中的抗体类药物受到了限制。诺华公司、Atara生物治疗学公司、斯隆·凯特林癌症纪念中心、美国国立卫生研究院临床中心、马克塞尔公司和一些中国学术机构正在发展中。 抗间皮素CAR-T细胞疗法。

竞争针对CD 19阳性血液肿瘤的产品候选人

最近对Gilead‘s和Novartis的CAR-T细胞疗法的监管批准以及Juno的CAR-T细胞疗法的临床结果使得许多公司加大了在细胞治疗领域的研究和开发力度，包括Janssen通过与Legend的合作，以及许多其他公司进入该领域。除了这些汽车-T细胞疗法，许多公司正在开发增强的TCR-T细胞，这可能与TC-110竞争。这些公司包括Cellectis S.A./异基因治疗学公司、Mustang Bio公司、Autolus治疗学公司、Crispr治疗学公司、精密生物科学公司、Unum治疗学公司、Eureka治疗学公司、Triumvira免疫学公司、Poseida治疗公司、Takeda制药有限公司和Miltenyi Biotec公司等。F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Genmab A/S、Amgen Inc.、Xencor Inc.、Regeneron、ADC治疗公司、MorphoSys AG、47公司等公司都在追求基于抗体的方法。因此，我们期望在细胞治疗领域内的竞争将会加强，而基于抗体的方法将在未来更直接地与TCR-T细胞疗法竞争。

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政府规例及产品牌照

美国、联邦、州和地方各级的政府当局以及包括欧盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、销售、事后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得营销批准的程序，以及遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国生物制剂的许可与监管

在美国，生物制品，如我们的主要产品候选人，根据“公共卫生服务法”(PHSA)获得FDA的销售许可，并由FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)以及其他联邦、州和地方法规和条例进行管理。FDCA和PHSA及其相应的条例，除其他外，规定了涉及生物制品的测试、制造、安全、效力、标签、包装、储存、记录保存、分发、报告、广告和其他促销活动。FDA必须为一种生物制品颁发许可证，然后才能在美国市场上销售。 在FDA内部，生物制剂评估和研究中心(CBER)负责管理细胞治疗产品。

申请人在产品开发过程中任何时候不遵守适用的法规要求，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程，都可能导致研究、法规审查和批准以及/或行政或司法制裁的进行延迟。这些制裁可能包括但不限于FDA拒绝允许申请人进行临床试验、拒绝批准待决申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、警告信、不利宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事或刑事调查以及FDA或司法部或其他政府实体，包括州机构提出的处罚。

申请许可证的申请人在美国市场和分销一种新的生物通常必须令人满意地完成以下每一个步骤，然后该产品候选人将获得FDA的许可。

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临床前研究与新药应用研究

在申请人开始测试对人体具有潜在治疗价值的候选产品之前，该产品候选人进入临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估产品候选物毒性的其他研究。进行临床前测试和配制用于测试的化合物必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准。临床前测试的结果，连同制造信息和分析数据，被提交给FDA，FDA是IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能在IND提交后继续进行。

IND和IRB过程

IND是FDCA的一种豁免，允许未经批准的产品候选产品在州际商业中运输，用于调查性临床试验，并请求FDA授权将此类研究产品管理给人类。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于认可的BLA的产品候选产品之前得到保证。为了支持对IND的申请，申请人必须为每个临床试验提交一份协议，随后的任何协议修订必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后30天等待一段时间，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出关切或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验进行临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是美国食品药品监督管理局(FDA)向保荐人发出的命令，目的是推迟拟议的临床调查或暂停正在进行的调查。部分临床搁置是对IND要求的部分临床工作的延迟或中止。例如，不允许进行特定的协议或协议的一部分，而其他协议可能会这样做。不超过30天后，实施临床搁置或部分临床搁置，FDA将向保证人书面解释的基础搁置。在发布临床搁置或部分临床搁置后，调查只能在FDA通知保荐人调查可以进行之后才能继续进行。FDA将以赞助商提供的信息为依据，纠正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA确信调查可以进行。

担保人可以选择(但不需要)在IND下进行国外临床试验。当外国临床试验在IND下进行时，除非放弃，否则所有FDA IND要求都必须得到满足。如果没有在IND下进行国外临床试验，保荐人必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND的支持，或申请营销批准或许可。特别是，这种研究必须按照全球契约进行，包括由一个独立的道德委员会审查和批准，并得到被调查对象的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准，如果FDA认为有必要，FDA必须能够通过现场检查验证数据。FDA的规定旨在帮助确保非IND国外临床研究中登记的人类受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们进一步有助于确保非印地语外国研究的进行方式与IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND规定外，代表参与临床试验的每一机构的IRB必须在该机构开始进行任何临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，而IRB必须至少每年进行一次审查并重新批准该项研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选人与患者有意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止在其机构或它所代表的机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由一个由试验发起人组织的独立合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会(DSMB)。该小组提供授权，确定是否可以在指定的检查点进行试验，而只有该小组才能保持对研究中现有数据的访问。在临床试验的任何阶段，如果确定参与者或病人正面临不可接受的健康风险，则可暂停或终止发育。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境，提出其他暂停或终止的理由。

有关临床试验的信息必须在特定时间内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

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基因治疗临床试验的附加调控

除上述条例外，还有一些附加标准适用于涉及基因治疗的临床试验。FDA发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA将在上述每个发展阶段考虑的其他因素，这些因素除其他外涉及：对基因疗法进行适当的临床前评估；应列入IND的CMC信息；为支持IND或BLA而对产品效力进行适当设计的测试；以及在这些影响风险较高的情况下，观察接受过研究基因疗法的受试者的延迟副作用的措施。此外，fda通常建议赞助商在15年内观察与基因治疗相关的延迟不良事件，包括至少五年的年度检查，然后进行为期十年的年度询问，或者亲自进行，或者通过问卷调查，尽管FDA最近提议在使用人类基因治疗产品后更新其长期随访指南。

NIH和FDA有一个可公开访问的数据库，即“基因改造临床研究信息系统”，其中包括关于基因治疗试验的信息，并作为一个电子工具，以便利报告和分析这些试验的不良事件。

支持BLA的人体临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格调查员的监督下，对人体受试者进行研究产品候选品的管理，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床试验之前都必须以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、纳入和排除标准、用于监测安全的参数以及需要评估的有效性标准。

人类临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠或合并。在获得许可后，可能还需要进行更多的研究。

在某些情况下，FDA可能批准产品候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估产品候选人的安全性和有效性。这种批准后的试验通常称为第四阶段临床试验.这些研究用于从治疗组中更多患者的治疗中获得更多的经验，并进一步记录根据加速批准条例获得许可的生物制剂的临床益处。没有在进行第四阶段临床试验时表现出应有的注意，可能导致对产品的批准撤回。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交。此外，如有下列情况，必须向FDA提交IND安全报告：严重和意外的可疑不良反应；其他研究或动物或 离体 表明暴露于该产品的人类有重大风险的检测；以及在严重怀疑不良反应的情况下，任何临床上重要的增加，而不是规程或调查人员手册中所列的情况。第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何特定时间内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP和提交的临床数据的完整性。

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临床试验有时需要向FDA提交调查设备豁免申请(IDE)。当请求时，IDE应用程序必须得到适当的数据(如动物和实验室测试结果)的支持，这表明在人体中测试该设备是安全的，并且研究协议在科学上是合理的。IDE应用程序必须事先得到FDA的批准，除非该产品被认为是一种非显著的风险设备，并且符合更简短的IDE要求。一旦IDE应用程序获得FDA和适当的机构评审委员会(IRBs)的批准，在临床试验地点开始对重大危险装置进行临床试验，并获得参与临床试验的患者的知情同意。

审查和批准一项BLA

为了获得在美国销售生物制品的批准，必须向FDA提交一份营销申请，提供充分的数据，确定拟议的生物制品的安全性、纯度和效力，以供其预期的指示使用。该应用程序包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可以来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。为支持市场批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定该生物制品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

BLA是一种工具，通过它，申请人正式建议FDA为一种新产品颁发许可证，以便在美国进行营销和销售，以获得一种或多种适应症。每一种新的生物制品候选人必须是经过批准的BLA的主题，然后才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数BLAS的提交都需要缴纳大量的申请使用费。被批准的BLA的赞助者也要支付每年的课程费用。其中一些费用可获得某些例外和豁免，例如对指定为孤儿的产品的申请费例外，以及对某些小企业的豁免。

在BLA提交后，FDA通常在收到申请后的60个日历日内对申请进行初步审查，并努力由74名保证人通知保证人。 TH FDA收到申请后的第二天，申请是否足够完整，是否允许进行实质性审查。FDA可以要求更多的信息，而不是接受申请备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA已经同意在BLAS评审过程中确定具体的绩效目标。根据该协议，90%的BLA原始提交文件将在60天提交日期后的10个月内进行审查，而指定用于“优先审查”的原始BLA的90%将在60天提交日期后的6个月内进行审查。FDA可将审查过程和“处方药使用者收费法”目标日期再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在提交原始文件后发现的一项尚未解决的缺陷。

在批准申请之前，FDA通常会检查该产品正在或将要生产的设施。这些预先批准的检查可能涵盖与提交BLA相关的所有设施，包括组件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。

此外，作为批准条件，FDA可能要求申请人开发REMS。REMS在专业标签之外使用风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重程度、该产品的预期效益、预期的治疗时间、已知或潜在的不良事件的严重性，以及该产品是否是一个新的分子实体。

FDA可以将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

快车道，突破疗法，优先审查和再生医学先进疗法的命名

FDA有权指定某些产品进行快速检查，如果这些产品是为了解决治疗严重或危及生命的疾病或疾病时未得到满足的医疗需要的话。这些项目被称为快车道指定，突破治疗指定，优先审查指定和再生医学高级治疗指定。

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具体来说，如果单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一种产品进行快速检查，并且它显示出解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可以在应用程序完成之前启动对快车道产品应用程序的部分评审。如果FDA在对保荐人提交的临床数据进行初步评估后，确定快速通道产品可能是有效的，则可以提供此滚动审查。保荐人还必须提供，并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且保荐人必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么FastTrack的指定可能会被FDA撤销。

第二，如果某一产品单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破疗法。初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就突破疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一个跨学科项目负责人；并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的产品，并且如果获得许可，将在安全性或有效性方面提供显著改善。fda根据具体情况确定，与其他可用的治疗方法相比，拟议的产品是否意味着显著的改进。显著的改善可以从以下方面得到证明：治疗条件的有效性提高，治疗限制性产品反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，这可能导致严重后果的改善，以及在新的人群中安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将总体注意力和资源用于评估这类应用程序，并将FDA对营销应用采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

如果某一产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生药物疗法，则可指定该产品为再生医学高级疗法，而且初步的临床证据表明，该产品有潜力解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。再生医学先进疗法的好处包括：早期与FDA互动，以加快开发和审查；可用于突破性治疗的益处；优先审查的潜在资格；以及基于代理或中间终点的加速批准。

加速审批途径

美国食品及药物管理局(Fda)可能会批准一种严重或危及生命的产品，该产品能为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而该终点有合理的可能预测临床效益的可能性。如果该产品对中间临床终点的影响早于对不可逆转的发病率或死亡率(IMM)的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏，FDA也可以批准这种情况。加速批准的产品必须符合与传统批准相同的安全和有效的法定标准。

为了加速批准，替代终点是一个标志，如实验室测量，射线图像，物理标志，或其他测量被认为是预测临床效益，但本身并不是一个衡量临床效益的指标。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。中间的临床终点是一种治疗效果的测量，它被认为可以合理地预测一种药物的临床效益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面的经验有限，但指出，如果端点测量的治疗效果本身并不是临床效益和传统批准的基础，则这类端点一般可以支持加速批准，如果有根据得出结论，认为治疗效果有可能合理地预测产品的最终临床效益。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床效益的环境，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速批准已广泛用于开发和批准治疗各种癌症的产品，其中治疗的目的一般是提高生存率或降低发病率，而典型疾病病程的持续时间需要长时间的、有时是大规模的试验，以证明临床或生存效益。因此，加速批准的好处来自于有临床或生存终点的试验有可能尽早获得基于代理端点的批准，而不是像优先审查那样明确缩短FDA的批准时间。

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加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以验证和描述产品的临床效益。因此，在此基础上获得许可的产品候选人必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第四阶段或批准后的临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或者在营销后的研究中确认临床利益，FDA就可以启动快速程序，撤销对该产品的批准。所有产品候选人的推广材料，根据加速条例许可，将受到FDA的事先审查。

FDA对BLA的决定

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在BLA的重新提交中被FDA满意地解决了，FDA将发出一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定该应用程序不符合许可的管理标准。

如果FDA许可一种新产品，它可能会限制许可使用该产品的适应症。该机构还可能要求测试和监督方案，以监测产品商业化后，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的利益大于潜在的风险。REMS可包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划以及确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特殊监督和专利登记处的使用。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。许可后，许多类型的改变，如添加新的标志，制造变化和额外的标签索赔，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

发牌后规例

如果获得了产品营销的管理许可或现有产品的新指示，保荐人将被要求遵守所有常规的许可后管理要求，以及FDA作为许可过程的一部分而实施的任何许可后要求。除其他外，保荐人必须向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全、效力或功效信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向林业局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以遵守现行的监管要求，包括对制造商规定某些程序和文件要求的cGMP条例。对制造过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、资金和精力，以保持符合cgmp法规和其他监管要求。

一种产品也可能受到正式批次的限制，这意味着制造商必须对每一批产品进行特定的测试，然后才能发行。如果该产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每批样品，以及显示该批产品的生产历史和制造商对该批产品进行的所有测试结果的发布协议。此外，FDA可能还会对许多产品进行某些验证性测试，然后再将批次分发。最后，FDA将对药品的安全性、纯度、效力和有效性进行实验室研究。

一旦获得许可证，如果不遵守法规要求，或者在产品进入市场后出现问题，FDA可以撤回许可证。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订许可标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

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FDA严格管制处方药产品在市场上的销售、标签、广告和促销。该条例除其他外，包括直接对消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、工业赞助的标准和条例。 涉及互联网和社会媒体的科学和教育活动以及宣传活动。在药品获得许可之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。在获得许可后，药物产品通常不会被推广到FDA没有授权的用途，正如该产品的处方信息所反映的那样。在美国，卫生保健专业人员通常被允许为该药物的标签所未描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为fda不规范药物的使用。然而，FDA的规定对制造商的通讯施加了严格的限制，禁止推广标签外的用途。在非常具体、狭窄的条件下，可以允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的交流，例如分发科学或医学期刊信息。

如果发现一家公司推广了标签外的用途，它可能会受到FDA、司法部、卫生和公共服务部(HHS)监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政及司法执法的制约。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及在实质上限制一家公司推销或销售药物产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当晋升的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令改变或限制具体的促销行为。

此外，处方药产品的销售还须遵守“处方药销售法”及其实施条例，以及“药品供应链安全法”(DSCSA)，后者规定了联邦一级处方药样品的分发和追踪，并为各州对分销商的监管规定了最低标准。“药品管理法”、其实施条例和州法律限制了处方药产品样品的分发，“药品和药品管制条例”要求确保在分销过程中追究责任，并查明和清除市场上的假冒伪劣和其他非法产品。

儿科研究与排他性

根据“儿科研究公平法”，含有新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的生物制品的BLA或其补充剂必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群体中所声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对其安全有效的每一儿童亚群体的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或放弃的请求以及其他规章所要求的信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成协议。FDA或申请人可随时要求修改计划。

对于用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，FDA必须应申请人的请求，开会讨论儿童初步研究计划的准备工作，或讨论推迟或放弃儿科评估的问题。此外，FDA将在开发过程的早期与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在最晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束之前和在FDA收到研究计划后90(90)天内与赞助者会面。

FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用该产品获得许可，或完全或部分放弃儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的额外要求和程序载于FDASIA。除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于孤儿名称的产品。

美国食品和药物管理局2017年的“重新授权法案”制定了新的要求来管理某些分子靶向癌症的适应症。任何在该法规颁布之日后三年提交一份BLA的公司必须向BLA提交儿科评估报告，如果该生物是用于治疗成人癌症，并且针对FDA确定的与儿童癌症的生长或进展有重大关系的分子靶标的话。这项调查的目的必须是提供有临床意义的儿科研究数据，包括剂量、安全性和初步效力，以告知儿童对该产品的标签。如上文所述，也可提供延期和豁免。

在美国，儿科排他性是另一种非专利营销独占性，如果获得批准，将在任何现有的监管专属条款中附加额外的六个月的营销保护，包括非专利和孤儿专有性。如果BLA的赞助商提交了符合FDA书面要求的儿科数据，这一六个月的独家性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能批准另一项申请。

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孤儿药物的指认和排他性

根据“孤儿药物法”，如果FDA打算治疗一种罕见的疾病或疾病，它可以指定一种生物制品为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期的情况下，在美国开发和提供一种用于治疗疾病或状况的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交候选产品的BLA之前，公司必须寻求孤儿药品的指定。如果请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物的指定并没有缩短监管审查和许可程序的目标日期，尽管它确实具有某些优势，如税收优惠和免收PDUFA申请费。

如果被指定为孤儿的产品因其指定的疾病或条件获得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕见疾病或条件内选择指示或使用，则该产品一般将获得孤儿药品专卖权。孤儿药物的排他性意味着FDA在七年内不得为同一种药物批准另一赞助者对同一种药物的营销申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性不妨碍同一罕见疾病或条件下不同产品的许可，也不妨碍同一产品在不同条件下的许可。如果被指定为孤儿药物的生物最终获得营销许可，以获得比其孤儿药物申请中所指定的更广泛的指示，则它可能无权享有排他性。

在某些情况下，孤儿药品排他性将不禁止对另一种产品发放许可证，包括在相同条件下具有相同生物学特性的后续产品在临床上优于许可产品，其依据是效力更大、纯度更高或安全性更高，或对病人护理作出重大贡献，或者具有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求。尽管早些时候法院认为“孤儿药物法案”明确要求FDA承认孤儿的排他性，但事实却是如此，而不管临床优势的表现如何。

生物相似与排他性

2010年3月23日签署的2010年“病人保护和平价医疗法案”包括一个名为“2009年生物制剂价格竞争和创新法”(BPCIA)的副标题。BPCIA建立了一项监管计划，授权FDA授权生物相似剂和可互换生物相似物。FDA已经批准了几种生物相似产品在美国使用。FDA已经发布了几份指导文件，概述了一种审查和许可生物相似物的方法。预计林业发展局将在短期内提出和最后确定更多的指导意见。

根据BPCIA，制造商可以提交一份申请，要求对“生物相似”或“可与”先前授权的生物制品或“参考产品”进行许可。为了使FDA许可一种生物相似产品，它必须发现，除其他外，该产品与参考产品“高度相似”，尽管在临床上不起作用的成分略有差异，参考产品与拟议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异。要使FDA授权生物相似产品与参考产品可互换，该机构必须发现，生物相似产品可产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，生物和参考生物可能在先前使用过一种生物制剂后被切换，而不增加相对于单独使用参考生物的安全性风险或降低效力的风险。

根据BPCIA的规定，生物相似或可互换生物产品的申请必须在参考产品获得许可之日后四年才能提交给FDA。FDA不得许可使用生物相似或可互换的生物产品，直到参考产品获得许可之日起12年。即使某一产品被认为是一种具有排他性的参考产品，如果fda为这种产品颁发完整的BLA许可证，其中包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和严格控制的临床试验的数据，则另一家公司可以销售该产品的竞争版本，以证明其产品的安全性、纯度和效力。BPCIA还为被授权为可互换产品的生物相似产品创造了特定的排他性时期。目前尚不清楚FDA认为“可互换”的产品是否会被州药房法律管辖的药房所取代。

专利期限恢复与延长

一项声称新生物产品的专利可以根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复最多五年。对涉及产品的专利给予的恢复期通常是从IND的生效日期到营销申请的提交日期(如BLA)之间的一半时间，再加上从市场申请提交日期到最终许可日期之间的时间。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限延长到自产品许可日期起总共14年。只有一项适用于被许可产品的专利才有资格获得延长，并且必须在所涉专利期满前并在有关营销申请获得批准后60天内提交延期申请。涉及申请许可的多个产品的专利只能与其中一个许可相关联进行扩展。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

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医疗卫生法律法规

卫生保健提供者和第三方付费者在推荐和处方获得营销许可的生物制品方面发挥着主要作用。与提供者、咨询人、第三方支付人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、病人隐私法律和条例以及其他可能限制商业和/或金融安排的医疗法律法规的制约。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。此外，某些州和地方法律要求药品销售代表进行登记。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场中，为他们的病情而开处方治疗的病人和提供规定服务的提供者通常依靠第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。因此，即使产品候选人获得了许可，产品的销售在一定程度上将取决于第三方支付者，包括美国的政府健康项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和管理的医疗机构，为产品提供保险和建立适当的报销水平。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被许可后付款人将为产品支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方支付者对收费价格提出了越来越大的挑战，审查医疗需求，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方支付者可以将保险范围限制在许可列表上的特定产品上，也被称为公式化，这可能不包括特定指示中的所有许可产品。

为了确保任何可能被许可销售的产品的覆盖范围和补偿，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得fda或其他类似营销许可证所需的费用。尽管如此，产品候选可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。第三方支付者不支付产品费用的决定可能会减少医生的人数。

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一旦产品获得许可，并对销售、经营结果和财务状况产生重大不利影响，即可使用。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着适当的偿还率将获得许可。此外，一个付款人为某一产品提供保险的决心并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，而且支付人的保险和报销水平可能因付款人而有很大差异。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这项工作的重点。各国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能进一步限制公司销售任何特许产品所产生的收入。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使一家公司或其合作者获得营销许可证的一个或多个产品获得优惠的承保范围和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

在过去几年中，联邦和州就药品和生物制药产品的定价、限制药品和生物制剂及其他医疗产品的覆盖范围和补偿、政府管制和对美国卫生保健系统的其他改革提出了若干建议。2010年3月颁布了“医疗保险法案”，其中包括政府和私营保险公司大幅改变医疗融资的措施。“非加太协定”中对制药和生物技术行业具有重要意义的规定除其他外包括：

自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括：2011年“预算控制法”，其中除其他外，导致从2013年开始的每个财政年度向医疗保健服务提供者支付的总金额减少2%，除非国会采取进一步行动，否则将持续至2029年生效；2012年“美国纳税人救济法”，其中除其他外，减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府向提供者多付的时效期限从三年延长到五年。这些法律可能导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们为任何产品候选人获得的价格，我们可能获得监管许可，或任何此类产品候选人被规定或使用的频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府的药品项目报销方法。

这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及对任何许可产品的价格和(或)医生因管理任何产品而获得的补偿水平造成的额外下行压力。

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有许可证的产品。补偿水平的降低可能会对产品的价格或产品规定或管理的频率产生不利影响。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。

自通过以来，“非加太法”的某些方面一直面临着许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计今后将对“非加太法”提出更多的挑战和修订。ACA的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法方面的挑战；特朗普政府已经发布了多项行政命令，取消了费用分摊补贴，以及将给各州带来财政负担的各种规定，或者对个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商造成费用、费用、税收、罚款或监管负担的条款；国会提出了几项旨在大幅修订或废除该法案的立法。目前尚不清楚该法案是否会被推翻、废除、取代或进一步修订。我们无法预测对ACA的进一步改变会对我们的业务产生什么影响。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。这些措施可能会减少对产品候选人的最终需求，一旦获得许可，或对我们的产品定价造成压力。

特朗普政府发布了一份“蓝图”，旨在降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格以及降低消费者支付的药品外销成本的其他建议。卫生和保健处已开始征求对其中一些措施的反馈意见，同时在其现有权力下立即执行其他措施。

欧盟药品的审查与批准

为了在美国以外的地方销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得FDA对某一产品的许可，申请人需要获得类似的非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始该产品的临床试验或营销。具体而言，欧盟批准医药产品的程序一般与美国相同，尽管在美国批准某一医药产品并不能保证在欧洲联盟内批准同一种产品，无论是在任何时间范围内还是在美国可能批准的时间范围内。它需要令人满意的完成前临床研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品的安全性和有效性，为每一个建议的指征。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请(MAA)，并由这些主管当局在该产品在欧盟销售和销售之前给予营销授权。

临床试验批准

临床试验指令2001/20/EC、关于GCP的第2005/28/EC号指令以及个别欧盟成员国的相关国家实施规定对欧盟临床试验的批准制度作出了规定。根据这一制度，申请人必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会就临床试验发表有利意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请除其他文件外，还必须附有一份调查药用产品档案(共同技术文件)，附有第2001/20/EC号指令、第2005/28/EC号指令规定的辅助资料，并酌情附上个别欧盟成员国的执行国家规定和适用的指导文件。

2014年4月，通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号(临床试验条例)。该条例于2014年6月16日公布，但预计最早要到2020年末才能生效。预计“临床试验条例”将在通过独立审计确认临床试验信息系统(CTIS)的全部功能之后适用。CTIS是欧盟中央门户网站，也是该条例所设想的临床试验数据库。该条例在欧洲联盟委员会发布确认通知六个月后生效。“临床试验条例”将直接适用于所有欧盟成员国--这意味着不需要国家执行立法--它将取代和废除现行的“临床试验指令”2001/20/EC和为执行“临床试验条例”而制定的任何国家立法。

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指令。在欧盟进行的所有临床试验将继续受临床试验指令和国家实施立法的制约，直到新的临床试验条例得到适用为止。正在进行的临床试验受临床试验规例规管的程度，视乎临床试验规例何时适用及个别临床试验的持续时间而定。在临床试验规例生效前提出的临床试验申请，在“临床试验规例”生效后的3年内，将继续受“临床试验规例”的规管。在“临床试验规例”生效后一年内提出的临床试验申请，在临床试验发起人选择受旧制度规管的情况下，直至三年过渡期结束为止，亦会同样适用。如临床试验自“临床试验规例”生效之日起，持续超过三年，则“临床试验规例”届时会开始适用于临床试验。

新的临床试验条例旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。该条例的主要特点包括：通过单一入境点简化申请程序，即“欧盟门户和数据库”；为申请编写和提交的一套单一文件，以及简化临床试验主办方的报告程序；以及评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由指定的提交报告的成员国评估，其评估报告提交给提出临床试验申请的所有欧盟成员国的提案国和所有其他主管当局(所谓的有关成员国)审查。第二部分由各有关会员国单独分摊。对临床试验应用的评估规定了严格的截止日期。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国内法管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验规则确定。

欧盟总理任命

环境状况评估现在提供了一项计划，旨在加强与无害环境状况评估的早期对话和监管支持，以刺激创新，优化发展，并加快对优先药物(“PRIME”)的评估。其目的是在EMA提供的科学咨询方案和加速评估程序的基础上再接再厉。该计划是自愿的，必须符合资格标准才能获得优质药品。

初级计划向正在开发的药品开放，申请人打算通过中央程序申请初步营销授权申请。合格产品必须针对医疗需求未得到满足的情况(欧洲联盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，如果有，新药将带来重大治疗优势)，它们必须通过采用新的方法或疗法或改进现有的方法来证明解决未得到满足的医疗需要的潜力。申请者通常处于探索性临床试验发展阶段，并将在病人中获得初步临床证据，以证明该药物的潜力及其在很大程度上满足未满足的医疗需求的潜力。在特殊情况下，来自学术部门或中小企业(中小型企业)的申请人可以在发展的早期阶段提交合格申请，如果相关模型中令人信服的非临床数据提供了有希望的活动的早期证据，而人类研究中的第一项研究表明，充分暴露于所期望的药物治疗效果和耐受性。

如果为该计划选择了一种药物，EMA：

在申请销售授权时，EMA的加速评估程序也将使被选定参加该计划的药物受益，如果在开发过程中，一种药物已不再符合资格标准，则可撤销对该计划的支持。

营销授权

为了在欧盟监管制度下获得产品营销授权，申请者必须提交一份MAA，或者按照EMA管理的集中程序，或者由欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互承认程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)规定，在获得欧盟的营销授权之前，申请人必须证明遵守了EMA批准的儿科调查计划(PIP)中包括儿童人口所有子集的所有措施， 除非环境管理专员已就一项或多于一项的措施给予特定产品豁免、类别豁免或延期，否则不在此限。

中央程序规定，由欧洲联盟委员会授予一项单一营销授权，该授权在整个欧洲经济区(由27个欧洲联盟成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成)有效。根据第726/2004号条例(EC)，对特定产品实行集中程序，

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包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿药品的产品、ATMP和一种用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品。对于这些产品对于不强制使用集中过程的情况，申请者可以选择在产品包含的任何一种情况下使用集中式过程。一种用于治疗其他疾病的新活性物质或申请人可证明该产品是一项重大的治疗、科学或技术革新。或者，在欧洲联盟一级，集中化的过程符合病人的利益。我们预计，中央程序将是强制性的产品候选人，我们正在开发。

在中央程序下， 人类使用药品委员会(或“CHMP”)是EMA负责人类药品的委员会，负责评估一种药物是否符合所要求的质量、安全和功效要求，以及该产品是否具有积极的效益/风险状况。CHMP还负责若干授权后和维护活动，例如评估现有营销授权的修改或扩展。根据欧盟的中央程序，自收到有效的MAA起，评估MAA的最长时间为210天，不包括申请人在答复CHMP的问题时提供补充资料或书面或口头解释时的时钟停止。时钟停止可能将评估MAA的时间大大延长超过210天。

在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，则CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这一要求，评估210天的时间将缩短到150天(不包括时钟停止)，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，则可能会恢复到中央程序的标准时限。在此期间结束时，CHMP就是否应就某一医药产品给予营销授权提供了科学的意见。在收到CHMP的最后意见后15个日历日内，欧洲联盟委员会必须编写一份关于营销授权申请的决定草案。这项决定草案必须考虑到欧盟法律的意见和任何有关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须征求人类使用药品常设委员会的意见。常设委员会由欧盟成员国代表组成，并由一名无表决权的欧洲委员会代表担任主席。欧洲议会也有一个相关的“尊重人权法”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定给予或拒绝给予营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可以授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。这种授权适用于申请人能够证明其无法提供关于正常使用条件下的功效和安全性的全面数据的产品，因为很少遇到有关产品的迹象，因此不能合理地期望申请人提供全面证据，或在目前的科学知识状况下无法提供综合信息，或者收集这类信息违反公认的医学伦理原则。因此，在特殊情况下可授予销售授权，但须承担某些具体义务，其中可包括：

在特殊情况下，营销授权须经过年度评审，以便在年度重新评估程序中重新评估风险效益平衡。授权的继续与年度重新评估联系在一起，负面评估可能导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，药品营销授权的续签遵循与“正常”营销授权相同的规则。因此，在特殊情况下，一项营销授权在最初五年内被授予，在此之后，授权将无限期有效，除非环境管理协会认定安全理由值得再续签一次。

欧盟委员会也可以授予所谓的“有条件的营销授权”之前，获得全面的临床数据所需的申请完全营销授权。这类有条件的营销授权可授予产品候选人(包括指定为孤儿医药产品的药品)，如果(一)产品候选产品的风险效益平衡为正值，(二)申请人很可能能够提供所需的综合临床试验数据，(三)该产品满足未满足的医疗需求，以及(四)有关医药产品在市场上立即可获得的风险超过仍需要额外数据的固有风险。有条件的营销授权可包含营销授权人应履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据方面的义务。有条件的营销授权有效期为一年，如果收益风险余额保持正值，则可以每年续签。

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评估是否需要附加或修改条件和(或)具体义务。上述集中式程序的时限也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、由特定类型的人或动物细胞(如胚胎干细胞)构成或衍生的医药产品。虽然我们正在开发的产品候选人不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能禁止或限制我们将产品候选产品商业化，即使它们获得了欧盟营销授权。

与集中授权程序不同的是，分散销售授权程序需要分别向产品销售所在的每个欧盟成员国主管当局提出申请，并得到它们的单独批准。此申请与通过中央程序提交EMA批准的申请相同。参考欧盟成员国在收到有效申请后70天内编写评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告提交给有关的欧盟成员国，这些成员国随后寻求在50天内就评估报告和相关材料达成协商一致意见(尽管如果要求提供更多的信息，这段时间内可能会有时钟停止，而这种时钟暂停将延长这段时间)。如果在现阶段获得批准，申请将进入有关成员国一级的批准程序。如果有关成员国在最初120天期间未能达成协商一致意见，则申请将进入另一个评估期。如果在这一新的评估期结束时，有关的欧盟成员国由于对公共健康的潜在严重危险的关切而无法批准评估报告和相关材料，则有争议的内容可提交欧洲联盟委员会，欧盟委员会的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

同样，相互承认程序的基础也是欧盟成员国主管当局接受其他欧盟成员国主管当局对某一医药产品的销售授权。国家营销授权的持有人可向欧盟成员国主管当局提出申请，请求该当局承认另一欧盟成员国主管当局颁发的销售授权。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，在完整的独立数据包基础上核准的创新医药产品，可根据第2001/83/EC号指令获得8年的销售授权和两年的市场排他性。第726/2004号条例 按照中央授权程序授权的药品的权利。数据排他性使申请这些创新产品的仿制品的申请人不能参考创新者的数据来评估通用(简写的)8年的申请。在额外两年的市场排他性期间，可以提交和批准仿制营销授权申请，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不得将非专利药品投放欧盟市场。如果在这十年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长到11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，以使创新者获得规定的数据排他性期限，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，并有一套完整的独立药物测试、非临床试验和临床试验，则该公司也可以销售该产品的另一种版本。

授权期和续延期

营销授权原则上具有五年的初步有效期。营销授权可在五年后由欧洲货币管理局或欧盟成员国主管当局重新评估风险-利益平衡。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效前九个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来采用的所有变体。

欧洲联盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定再进行一次为期五年的营销授权。一旦随后确定续签，营销授权将在无限期内有效。任何授权之后，未在授权后三年内将药品实际置于欧盟市场(在中央程序情况下)或在授权欧盟成员国市场上的情况下，即不再有效(所谓的日落条款)。

孤儿药物的命名和排他性

由第847/2000号条例(EC)第847/2000号条例实施的(EC)第141/2000号条例规定，如果欧盟委员会的赞助者能够确定：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在欧盟提出申请时危及生命或长期损害生命的情况，则该药物可被欧盟委员会指定为孤儿药物，或(2)威胁生命，欧盟的严重衰弱或严重的慢性疾病，如果没有激励措施，在欧盟销售这种药物就不太可能产生足够的回报，从而有理由进行必要的投资。对于上述任何一种情况，申请人还必须证明没有令人满意的诊断方法，

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预防或治疗欧盟授权的有关情况，或者，如果存在这种方法，这种药物将对受这种情况影响的人有很大的好处。

一旦获得批准，孤儿医药产品有权在所有欧盟成员国享有10年的市场排他性，此外，在发展和监管审查过程中还享有一系列其他好处，包括为研究议定书提供科学援助，通过涵盖所有成员国的集中营销授权程序获得授权，以及减少或取消注册和营销授权费。 在这一市场排他性期间，欧洲药品管理局、欧洲联盟委员会或成员国都不能接受与“类似的医药产品”相同的治疗指示的申请或销售授权。“类似的药用产品”被定义为含有一种或多种类似活性物质的药用产品，这些物质包含在经授权的孤儿医药产品中，其目的是用于同样的治疗指示。但是，在10年期间，经原孤儿医药产品的营销授权人同意，或原孤儿医药产品的制造商不能提供足够数量的药品，可以给予类似的药品销售授权。如果该产品比原孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上优于原孤儿医药产品，也可以对具有相同孤儿指示的类似药用产品给予市场授权。此外，如果在第五年年底，市场独占期可缩短为六年， 据确定，该产品不再符合指定孤儿药品的标准，因为，例如，该产品有足够的利润，不足以证明市场排他性是合理的。

获得营销授权后的监管要求

在欧盟获得医药产品授权的情况下，营销授权持有人必须遵守适用于医药产品的制造、销售、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

英国退欧与英国的监管框架

在欧盟，自2018年5月起生效的“一般数据保护条例”(GDPR)对收集、储存和处理计算机上或其他电子媒体上记录的个人身份信息制定了严格的条例和一系列要求。GDPR规定了具体条例，要求在欧盟国家开展业务的某些非欧盟公司在从任何欧盟成员国的人员收到个人数据时提供充分的数据隐私保护。我们可能会因履行GDPR所规定的新义务而付出大量费用，我们可能需要对业务运作和发展作出重大改变，所有这些都可能对我们的收入和整个业务产生不利影响。如果我们不充分遵守所有这些要求，我们可能受到不利影响。不遵守GDPR可导致高达2000万欧元的巨额罚款，或占全球年营业额总额的4%，以较高的数额为准。此外，个人健康及其他私人资料的使用及披露，亦须受其他司法管辖区的规管，而我们在该等司法管辖区从事业务或预期在未来经营业务。这些法域可试图在域外或通过与欧洲政府实体签订的条约或其他安排适用此类法律。我们不能向您保证，我们的隐私和安全政策和做法将足以保护我们免受与个人信息的隐私和安全有关的责任或不利的宣传。

2016年6月23日，英国举行了公投，多数合格选民投票决定退出欧盟。英国退出欧盟通常被称为英国退欧。根据“欧洲联盟条约”第50条，联合王国于2020年1月31日不再是欧盟成员国，但退出的条件尚未充分谈判。执行期从2020年2月1日开始，将持续到2020年12月31日。在这11个月期间，英国将继续遵守欧盟的所有规则，其贸易关系将保持不变。然而，条例(包括数据保护法、卫生和安全法律和条例以及药品许可证和条例)尚未得到解决。这种对未来英国法律法规的不明确及其与欧盟法律法规的互动，可能会给我们处理欧盟个人信息以及我们的隐私和数据安全合规计划增加法律风险、不确定性、复杂性和成本。随着时间的推移，英国的“数据保护法”可能与欧盟的“一般数据保护条例”(GDPR)不太一致，这可能要求我们为联合王国和欧盟实施不同的遵守措施，从而有可能加强欧盟个人数据的遵守义务。在英国退欧(包括没有过渡期)的情况下，这种风险将立即适用。

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鉴于英国退欧，目前尚不清楚欧盟委员会(European Commission)或欧盟委员会(EC)是否会向英国提供充足的调查结果(英国隐私法律框架为欧盟个人提供了足够程度的隐私保护)。如果没有充分的调查结果，如果没有欧盟批准的机制(如现行标准合同条款)规定的充分保障措施，从欧盟向英国转移个人数据将是不允许的，或者，如果将来获得批准，欧盟和英国的隐私保护将类似于欧盟与美国之间现行的框架。英国情报和执法机构的广泛授权，包括对个人数据流动进行监控，可能会降低欧盟委员会向英国提供充分调查的可能性，并降低欧盟委员会批准欧盟-英国隐私保护的可能性。因此，我们的任何欧盟-英国个人数据传输，包括那些涉及敏感数据，如病人和基因数据，我们都可能面临法律风险。.

核准产品的定价决定

在欧盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。有些国家可能要求完成比较 特定产品的候选产品，目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估，以获得补偿或价格批准。例如，欧盟为其成员国提供各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。会员国可核准某一产品的具体价格，也可采用直接或间接控制将该产品投放市场的公司盈利能力的制度。其他成员国允许公司自行确定产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布限制处方的指南。最近，欧盟许多国家增加了药品折扣，这些努力可以继续下去，因为各国试图管理保健支出，特别是考虑到许多欧盟国家面临严重的财政危机和债务危机。医疗保健费用，特别是处方药费用的下降压力已变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。各成员国使用的参考定价以及低价和高价成员国之间的平行贸易或套利，可进一步降低价格。没有人能保证，对药品实行价格控制或报销限制的任何国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品进行有利的补偿和定价安排。

员工

截至2020年3月21日，我们有82名全职员工和1名兼职员工.我们有30名员工拥有博士或博士学位，70名员工从事研究和开发活动。

我们的企业信息

我们于2015年5月29日根据特拉华州的法律以TCR的名义成立。²，公司2016年11月，我们更名为TCR。²治疗学公司我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州坎布里奇710套房宾尼街100号，电话号码是(617)299-5200。我们的网址是www.tcr2.com。我们的网站和网站所载或可通过该网站访问的信息将不被视为以参考方式纳入本年度报告(表格10-K)，也不被视为本年度报告的一部分。

2019年2月，我们完成了首次公开发行(IPO)，根据该计划，我们以每股15.00美元的公开发行价格发行和出售了575万股普通股，在扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，净收益为7710万美元。在IPO结束时，我们的可赎回的可赎回优先股自动转换为普通股。

关于上述交易的更多信息，见第二部分-项目7-管理层对财务状况和业务结果的讨论和分析，以及第二部分-项目8所列合并财务报表的附注1。

我们是一家“新兴的成长公司”，如2012年“创业创业法案”中所定义的那样。我们将继续是一家新兴的成长型公司，直到：(I)财政年度的最后一天(A)在ipo完成5周年之后，(B)我们每年的总收入至少为10.7亿美元，或(C)我们被认为是一个大型加速申报者，这意味着我们的普通股的市值在6月30日之前超过了7.00亿美元，以及(Ii)在过去3年，我们发行超过10亿元不可转换债券的日期。

可得信息

我们的网址是www.tcr2.com。我们关于表10-K的年度报告，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，包括证物、委托书和信息陈述，以及根据1934年“证券交易法”第13(A)、14和15(D)条提交或提供的报告，在我们向证券交易委员会提交或向其提供这些材料后，在合理可行的情况下尽快通过我们网站的“投资者”部分免费提供。我们网站上的资料不属于本年报表格10-K或任何其他证券申报书的一部分。

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除非通过引用在此特别包含。此外，我们向证券交易委员会提交的文件可通过证券交易委员会的交互式数据电子应用系统(www.sec.gov)查阅。所有在我们的证券申报文件中所作的陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该报表的文件的日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些报表或文件的义务。

我们的行为守则、公司治理准则和我们的审计委员会、赔偿委员会以及提名和公司治理委员会的章程可通过我们的网站www.tcr2.com查阅。

项目1A。危险因素

在评估公司和我们的业务时，除了本年度10-K表报告和我们向证券交易委员会(SEC)提交的其他文件中所列的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及高度的风险。如果实际发生下列任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大和不利的影响。下面所描述的风险并不是详尽无遗的，也不是公司面临的唯一风险。我们目前所不知道或我们认为不重要的其他风险和不确定因素也可能影响我们的业务、前景、财务状况和业务结果。

与财务状况和资本要求有关的风险

我们有限的经营历史可能使您难以评估我们的业务迄今的成功和评估我们的未来生存能力。

我们是一家临床分期免疫治疗公司，有有限的手术历史.我们于2015年5月开始运作，迄今为止，我们的业务仅限于组织和配备我们公司的人员、业务规划、筹集资金、开展发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的产品候选人、进行临床前研究、与第三方作出安排，以生产我们的产品候选产品和部件材料，并启动和进行我们的第一次临床试验。我们在第1/2阶段的临床试验中有两种产品候选产品，而我们的其他产品候选产品仍在临床前开发中。我们尚未证明我们有能力成功地进行或完成任何临床试验，获得营销许可，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所必需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的经营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像它们那样准确。

此外，作为一个年轻的企业，我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误和其他已知和未知的因素。我们需要在某一时刻从一家以研发为重点的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。在这种过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素的影响，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度、季度和年内大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度期间的结果作为未来经营业绩的指示。

自成立以来，我们遭受了巨大的损失，我们预计在未来几年将遭受损失，将来可能无法实现或维持收入或盈利能力。

对生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的事业，需要大量的前期资本支出，而且任何潜在的产品候选者都可能无法表现出足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管批准并具有商业可行性。我们仍处于产品开发的早期阶段。我们没有许可进行商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入，我们继续承担大量的研究和开发以及与我们正在进行的业务有关的其他开支。我们主要通过私募发行优先股和首次公开发行(IPO)来为我们的业务提供资金。

自2015年5月成立以来，我们在每一个时期都遭受了重大净亏损。截至2019年12月31日，我们净亏损4760万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为1.826亿美元。我们预计在可预见的将来将继续遭受重大损失，如果我们：

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由于与制药产品开发有关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将承担的增加费用的时间或数额，或如果有的话，我们何时能够实现盈利。即使我们成功地将一种或多种产品的候选产品商业化，我们也将继续承担大量的研发和其他开支，以开发、寻求监管机构批准和销售更多的产品候选产品。我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们今后开支的增长率和我们创造收入的能力。我们先前的损失和预期的未来损失已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们没有从我们的产品候选人产生任何收入，可能永远不会盈利。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从我们的产品候选人中获得任何收入。除非或直到我们成功地完成临床开发，并获得监管机构的批准，然后成功地将我们的产品候选人之一商业化，我们才能获得可观的收入。除TC-210和TC-110外，我们的所有候选产品都处于临床前开发阶段，需要额外的临床前研究、临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和大量的营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。TC-210是我们针对间皮素阳性实体肿瘤的最先进的单核-T细胞产品的候选产品，目前正处于1/2期临床试验的早期阶段，需要额外的监管审查和批准、大量的投资、充分的商业制造能力和重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。我们的许多Truc-T细胞产品的候选产品处于早期临床前阶段。我们正处于TC-210临床试验的早期阶段，我们还没有在人类身上使用任何其他产品候选产品，因此，随着我们的产品候选产品进入临床阶段，我们面临着重大的翻译风险。我们创造收入的能力取决于若干因素，包括但不限于：

上面列出的许多因素超出了我们的控制范围，可能会导致我们经历重大的延误，或者阻止我们获得法规批准或使我们的产品候选产品商业化。即使我们能够商业化我们的产品候选人，我们可能不会在产生产品销售后很快实现盈利，如果有。如果我们无法通过出售我们的产品候选人或任何未来的产品候选人来创造足够的收入，我们可能无法继续运作，没有持续的资金。

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如果我们不能获得额外的资金，我们可能无法继续我们的研究和产品开发计划。

自成立以来，我们的业务消耗了大量的现金。我们预计将继续花费大量资金(包括公开发行普通股的净收益)来继续我们的产品候选产品的临床开发，包括我们对TC-210的1/2阶段临床试验，以及正在进行和计划中的其他产品候选人的IND授权研究。如果获得许可，我们将需要大量额外的数量，以推出和商业化我们的产品候选。

2019年2月，我们完成了首次公开发行(IPO)，筹集了大约8，020万美元的总收入，其中包括承销商超额配售期权的行使。截至2019年12月31日，我们有现金、现金等价物和短期投资约1.581亿美元.我们现有的现金、现金等价物和短期投资可能不足以为我们计划进行的所有努力提供资金。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资，包括我们从首次公开募股(IPO)中获得的净收益，将足以为我们的业务提供至少到2022年的资金。然而，我们根据可能被证明是错误的假设来作出这一估计。此外，环境的变化可能会使我们的消费速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比目前预期的更多的资金。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。我们不能肯定是否会以可接受的条件提供额外的资金。如果我们不能以我们可以接受的条件筹集到足够的额外资金，我们可能不得不大大拖延、缩减或停止我们的研究和开发活动。我们可能会被要求在较早的阶段为我们的产品候选人寻找合作者，否则会是可取的，或以低于其他条件的条件寻找合作者，或放弃或以不利条件许可我们的产品候选人在市场上的权利，否则我们会寻求发展或商业化自己。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并使我们的普通股价格下跌。

与产品开发相关的风险

我们基于truc-T细胞平台发现和开发产品候选的方法代表了一种新的癌症治疗方法，为我们带来了巨大的挑战。.

我们未来的成功取决于我们的产品候选产品的成功开发，该产品使用完整的T细胞受体(TCR)复合物来治疗实体肿瘤和恶性血液病，而不需要人类白细胞抗原(HLA)匹配。基于我们创新的truc-T单元平台，提升我们的产品候选产品将为我们带来巨大的挑战，包括：

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在开发我们的产品候选产品时，我们并没有在TUC结构的设计和在制造truc-T单元的方法上详尽地探索不同的选择。我们可能会发现我们现有的truc-T细胞和制造工艺可能会随着未来的设计或工艺的改变而得到很大的改进，这就需要开发新的或更多的TREAC结构，并进一步进行临床测试，并推迟我们的第一批产品的商业例如：

我们的发展努力很早就开始了。我们大多数产品的候选产品仍处于临床前开发阶段。如果我们无法通过临床开发来推进我们的产品候选产品，获得监管机构的批准，并最终使我们的产品候选产品商业化，或者在此过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们的发展努力很早就开始了。我们的大多数候选产品仍处于临床前开发阶段，而我们最先进的候选产品TC-210仍处于临床开发的早期阶段。我们创造产品收入的能力-我们预计这将在许多年内不会出现-将在很大程度上取决于我们的一种或多种产品的成功开发和最终商业化。我们的产品候选人的成功将取决于以下几个因素：

如果我们不能及时或完全实现这些因素中的一项或多项，我们可能会经历重大延误，或无法成功地将我们的产品候选产品商业化，这将极大地损害我们的业务。

作为一家进行临床试验的公司，我们的经验有限。

作为一家公司，我们在临床试验方面的经验有限，我们的第1/2期临床试验于2019年开始，1/2期临床试验于2020年开始。由于这一有限的经验和其他因素，我们无法确定我们计划和正在进行的临床前研究将按时完成，或者我们计划中的临床试验将开始，登记足够的病人，提供关于预期时间表的数据，或完成预期的时间表，如果有的话。大规模临床试验需要大量额外的财政和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、合同研究机构和顾问。依赖第三方临床研究人员、CRO和顾问可能会迫使我们遇到超出我们控制范围的延误。

我们的业务高度依赖于我们的领先产品候选产品TC-210和TC-110的临床试验，我们必须完成使IND能力的研究和临床测试，然后我们才能寻求监管批准并开始任何产品候选产品的商业化。我们无法确定我们是否能够完成正在进行的临床试验，启动未来计划的临床试验，或将我们的产品候选产品推进到更多的试验中，或成功地开发，或获得监管机构的批准，或成功地将我们的任何产品候选产品商业化。

我们的业务在很大程度上取决于我们是否有能力完成我们的领先产品候选产品tc-210和tc-110的临床开发和非临床研究，以及我们的其他产品候选产品，并获得监管机构的批准并成功地将这些产品商业化。

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任何未来产品候选人。不能保证我们的任何产品候选人将继续进行临床前或临床开发或获得监管批准。为任何产品候选人获得营销批准的过程是非常漫长和危险的，我们将面临重大挑战，以便按计划获得营销批准，或者，如果有的话。

目前临床前研究、我们的TC-210临床试验第1/2阶段或TC-110的第1/2期临床试验所取得的结果不足以获得此类产品候选人的监管批准或市场授权。FDA可能最终决定，我们计划对TC-210和TC-110进行的临床试验的设计、数量和类型、被研究病人的数量或结果，即使是阳性，也不足以在其各自的目标适应症中得到监管部门的批准。当我们扩大和优化我们的产品候选产品的生产过程时，制造过程中的变化也可能会延迟开发，或者要求我们进行更多的临床试验或非临床研究，或者可能导致与早期工艺不同的结果。我们可能无法启动或完成我们的临床试验，或宣布我们的临床试验的结果，我们期望的时间表。在我们的临床试验中，我们可能会经历比预期更慢的登记和随机化病人。这些类型的拖延可能导致在完成审判和公布结果方面出现延误。也有可能比预期的临床现场启动，延迟或问题的分析数据，以及潜在的需要额外的分析或数据，或需要登记更多的病人在我们的任何临床试验。我们还可能遇到因试验中的意外不良事件或其他意外障碍或在进行任何审判中出现的问题而造成的延误。在开发我们的主要产品候选产品时产生的负面结果也可能影响我们获得其他产品候选人的监管批准的能力，无论是在任何时候还是在预期的时限内，因为尽管其他产品候选人可能针对不同的指标，但我们的所有产品候选人的基本技术平台、制造过程和开发过程是相同的。因此，任何一个项目的失败都可能影响到获得监管部门批准继续或为其他产品候选产品进行临床项目的能力。

此外，由于我们的财力和人力资源有限，并且非常重视开发我们的领先产品候选人，我们可能会放弃或推迟与其他未来的产品候选人一起寻找机会，这些未来产品的潜在商业潜力可能会更大。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及其他未来产品候选产品的具体指标，可能不会产生任何商业上可行的未来产品候选产品。如果我们不准确地评估某一特定未来产品候选人的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，将宝贵的权利让给那些未来的产品候选者，如果在这种情况下，我们保留这种未来产品候选人的唯一开发和商业化权利将更为有利。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何产品候选产品的安全性和有效性，这将阻止或延迟开发、监管批准和商业化。

在我们的产品候选产品(包括TC-210和TC-110)的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过冗长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验来证明，我们的产品候选产品在每个目标指示中都是安全和有效的。我们可能无法在临床发展的每一个阶段证明TC-210和TC-110或我们的任何其他产品候选人或任何未来产品候选人的有效性和安全性，或者我们可能遇到任何非临床研究所需的监管提交问题。临床前研究或早期临床试验的成功可能不会重复或观察到正在进行的或未来的临床试验，涉及卡车或其他产品候选人。临床试验或非临床研究的结果，我们的产品候选人在任何阶段可能不支持进一步发展，或可能不足以获得监管机构的批准。

药物开发过程，包括临床前测试和临床测试都是昂贵的，需要很多年才能完成，还可能包括营销后的研究和监督，这将需要大量的资源支出.药物开发进程的结果本质上是不确定的。在美国正在开发的大量药物中，只有一小部分将成功完成FDA的监管审批过程，并将被商业化。失败可以在临床前研究和临床试验过程中随时发生，而且，由于我们的产品候选产品处于开发的早期阶段，因此失败的风险很高，我们可能永远无法成功地开发出适销对路的产品。我们的产品候选产品的临床试验，以及我们产品候选产品的制造和营销将受到美国和其他国家政府当局的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些国家测试并(如果获得批准)销售任何产品候选人。因此，即使我们有必要的财政资源，在需要时继续资助我们的发展努力，我们也不能向你保证，我们的任何产品候选人都将在美国或美国以外的任何国家成功开发或商业化。即使我们获得其他任何产品候选人的批准，我们也可能永远无法成功地将该产品商业化或满足我们对收入或利润的期望。

我们的候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。在临床前的研究和临床试验中，产品候选产品的失败通常会导致极高的自然损耗率。在临床试验的后期阶段，尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展，但候选产品可能无法显示出所期望的安全性和有效性。生物制药业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏效力或功效、效力或效力的持久性不足或不可接受的安全问题，尽管早期试验取得了可喜的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的产品候选人从未被批准为产品。

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我们可能进行的任何临床前研究或临床试验都不能证明安全性。和功效必须获得监管部门的批准，才能推销我们的产品候选产品。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果在安全性方面没有定论和功效在我们的产品候选人中，如果我们不满足具有统计和临床意义的临床终点，或者与我们的产品候选人相关的安全问题，我们可能会被阻止或延迟获得这些产品候选产品的营销批准。在安全方面可能有很大的差异。和功效结果不同的临床前研究与同一产品候选产品的临床试验因多种因素而不同，包括协议中规定的试验程序的改变、患者群体的规模和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的辍学率。此外，我们的临床前研究将我们的产品候选物与嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞进行比较，它们使用的是我们设计的CAR-T细胞，而不是FDA目前批准的CAR-T细胞疗法。尽管我们相信，根据我们在这些临床前研究中观察到的结果，我们的产品候选产品有可能提高目前批准的CAR-T细胞疗法的安全性和有效性，但这些结果可能并不能预测我们未来临床前研究和临床试验的结果，包括任何可能的临床前研究和临床试验，这些试验可能会将我们的产品候选品与FDA批准的CAR-T细胞进行比较。

临床发展涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持监管机构批准我们的任何产品候选产品，我们可能会在完成或最终无法完成该产品候选产品的开发过程中承担额外的费用或经历延误。

我们不能肯定，我们的临床前研究和临床试验结果将足以支持我们的产品候选人的监管批准。临床试验费用昂贵，可能需要许多年才能完成，其结果本身就不确定。人体临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。在临床试验过程中，任何时候都可能发生故障或延迟。

我们可能会在获得FDA授权在未来的IND下启动临床试验、完成正在进行的其他产品候选产品的临床前研究、以及启动我们计划的临床前研究和临床试验方面出现延误。此外，我们不能确定我们的产品候选人的临床前研究或临床试验将准时开始，不需要重新设计，按时注册足够数量的科目，或者按时完成。临床试验可因各种原因而推迟或终止，包括与下列方面有关的延误或失败：

例如，在2019年2月，我们收到了FDA设备和放射健康中心(CDRH)的请求，要求提交一份调查设备豁免申请(IDE)，内容涉及我们使用一种商业上可用的体外诊断试验来筛选肿瘤中间皮素的表达。CDRH随后决定我们不需要提交IDE应用程序，但是这样的要求，或其他意想不到的FDA请求，可能导致我们临床试验的未来延迟。在临床前研究和临床试验期间或由于临床试验，我们可能会遇到许多不利或不可预见的事件，这些事件可能会推迟或妨碍我们获得营销批准或将产品候选产品商业化的能力，包括：

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如果我们被要求在我们目前设想的范围之外对我们的产品候选人进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功地完成我们的产品候选人的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或只是中度阳性，或者如果存在安全问题，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，我们可能会承担大量额外费用。此外，治疗复发性或难治性癌症患者以及治疗我们的候选产品可能产生的潜在副作用的成本可能很高。因此，我们的临床试验成本可能会大大高于更传统的治疗技术或药物产品的候选产品。

如果临床试验被我们、正在进行此类临床试验的机构的IRBs、数据安全监测委员会(DSMB)中止或终止临床试验，或由FDA或其他监管当局中止或终止，我们也可能遇到延误。这些当局可因若干因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照规管规定或我们的临床试验规程进行临床试验，由FDA或其他管理当局检查临床试验操作或试验地点，结果导致临床搁置、意外的安全问题或副作用、未能证明从产品候选品中获益、政府规章或行政行动的改变或缺乏继续进行临床试验的足够资金。

如果我们在完成或终止对我们产品候选人的任何临床前研究或临床试验方面出现延误，我们的产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们从这些产品候选人中的任何一个产生收入的能力将被推迟或根本无法实现。此外，任何延误完成我们的临床前研究或临床试验可能会增加我们的成本，减缓我们的产品候选开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，导致或导致临床试验的开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的产品候选人被拒绝接受监管批准。如果我们的一个或多个产品候选人被证明是无效的、不安全的或商业上不可行的，我们的整个管道和truc-T细胞平台将几乎没有价值，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性和不利的影响。

我们不能保证我们的产品候选人将在实体肿瘤微环境中显示任何功能。

没有批准的CAR-T或工程TCR-T细胞免疫治疗实体瘤.我们相信，我们的Truc-T细胞产品候选产品将对实体肿瘤有效。虽然我们计划开发用于实体肿瘤的产品候选产品，包括TC-210，但我们不能保证我们的产品候选产品将在实体肿瘤微环境中显示任何功能。实体肿瘤细胞生长的细胞环境一般对T细胞不利，这是由于免疫抑制细胞的存在、体液因素和获取营养物质的限制等因素造成的。我们基于truc-T细胞的产品候选人可能无法访问实体肿瘤，即使他们能够访问，他们也可能无法在敌对的肿瘤微环境中发挥抗肿瘤作用。此外，我们的产品候选产品的安全状况可能在实体肿瘤环境中有所不同。因此，我们的产品候选人可能不会显示在实体肿瘤的效力。如果我们不能使我们的产品候选人在实体肿瘤中发挥作用，我们的发展计划和业务可能会受到很大的损害。

由于我们计划在第1/2阶段临床试验中注射的病人数量较少，这些临床试验的结果一旦完成，可能不如大型临床试验取得的结果可靠，这可能会妨碍我们为我们的产品候选人获得监管批准的努力。

我们计划在TC-210和TC-110临床试验中治疗的病人数量很小，这些临床试验的结果一旦完成，可能不像大型临床试验所取得的结果那么可靠。例如，在我们的第1/2期临床试验TC-210的第1阶段，我们计划评估TC-210的安全状况，并建立推荐的第2阶段剂量。在第二阶段，我们打算治疗约50例非小细胞肺癌(NSCLC)，卵巢癌，恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。小样本的临床试验的初步结果，例如我们的TC-210阶段1/2临床试验，可能会受到与进行小型临床试验相关的各种偏见的不成比例的影响，例如小样本可能无法准确地描述更广泛的病人群体的特征，这限制了将结果推广到更广泛的社区的能力，从而使临床试验结果比有更多病人的临床试验更不可靠。因此，在未来的临床试验中，这类产品的候选产品是否会在统计学上取得显著的效果，可能就不那么确定了。如果我们对TC-210进行任何未来的临床试验，我们可能不会取得一个统计上有意义的结果，如果有的话，也不会达到我们根据我们在初期1/2临床试验中观察到的结果所预期的统计意义水平。

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我们可能无法提交IND或IND修正案开始额外的临床试验，我们期望的时间表，即使我们能够，FDA可能不允许我们进行。

我们可能无法在预期的时间线上提交IND文件。例如，我们可能会经历制造延迟或其他延迟的IND-扶持研究.2018年7月，在我们为TC-210的1/2期临床试验生产病毒的第三方制造运行中发生了电源故障，导致我们放弃了制造过程，导致制造必要的病毒的过程出现了一个月的延误，以支持我们为TC-210提交Ind文件，从而延迟了Ind本身。此外，我们不能确定提交ind将导致FDA开始进一步的临床试验，或者一旦开始，就不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管当局同意设计和实施IND的临床试验，我们也不能保证这些监管当局今后不会改变其要求。这些考虑也适用于新的临床试验，我们可以作为对现有IND的修正提交。

我们的产品候选人可能会产生不良的副作用，或者具有其他的特性，这些特性可能会阻碍他们的临床发展，阻止他们的监管批准，要求扩大试验规模，限制他们的商业潜力，或者导致严重的负面后果。

我们的产品候选引起的不良副作用可能导致我们或包括IRBs在内的监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或导致FDA或其他类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。此外，临床试验本质上利用了潜在患者群体的样本。由于受试对象数量有限，暴露时间有限，我们产品候选产品的罕见和严重副作用可能只会暴露于大量接触该药物的患者。由于我们计划在临床试验中增加剂量，不良副作用也可能导致我们临床试验规模的扩大，增加我们临床试验的预期成本和时间表。此外，我们的临床试验结果可能会显示出高度和不可接受的副作用或意外特性的严重性和普遍性，这可能来自我们的具体治疗，或者可能是由于临床试验对象正在遭受的疾病所致。

T细胞治疗后可发生自身免疫.T细胞是从病人自身的外周血中分离出来的T细胞产生的.从理论上讲，这一过程可能会扩大患者自身具有自身反应性的T细胞，或识别健康细胞，并且在再灌注时可能会引发自身免疫反应，从而损害正常组织，甚至可能导致死亡。由患者自然产生的抗体与工程T细胞之间的相互作用引发的自身免疫反应是我们使用truc-T细胞平台开发的产品候选产品的理论安全风险。如果患者自身产生的抗体指向正常组织中细胞表面表达的目标(自身抗体)，那么工程T细胞就会被定向攻击这些组织，从而可能导致肿瘤外效应。无论患者是否有活动性自身免疫性疾病，这些自身抗体都可能存在。在我们的临床测试中，我们计划采取措施尽量减少这种情况发生的可能性，例如将有严重自身免疫性疾病病史的患者排除在我们的试验之外。然而，不能保证我们今后不会观察自身免疫反应，也不能保证如果我们这样做，我们将能够实施干预措施，以应对风险。

免疫原性是指患者的免疫系统与自身免疫环境之外的外源蛋白之间的反应，是我们利用自己的truc-T细胞平台开发的产品的额外的理论安全风险。患者的免疫系统可能会认识到truc-T细胞上的truc结构是一种外来蛋白，并与它作斗争，可能使其失效，甚至引起过敏/过敏反应或其他不良反应。像truc-T细胞这样的新疗法的免疫原性潜力很难预测.不能保证我们今后不会观察到免疫反应，也不能保证如果我们这样做，我们将能够实施干预措施来应对这一风险。

如果在产品开发过程中出现不可接受的毒性，我们可以暂停或终止临床试验，否则FDA或类似的外国监管机构，或IRBs等地方监管机构可以命令我们停止临床试验。国家卫生主管部门，如FDA，也可以拒绝批准我们的产品候选人的任何或所有有针对性的指示。治疗相关的副作用也可能影响患者招募或登记病人完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗人员可能没有适当认识或管理这些副作用，因为普通病人和医务人员通常不会遇到T细胞治疗所产生的毒性。我们希望培训使用我们的产品候选人的医务人员，以了解我们的产品候选人在我们计划的临床试验和任何产品候选产品商业化时的副作用概况，如果获得许可的话。在认识或管理我们的产品候选人的潜在副作用方面的培训不足可能导致病人死亡。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们的产品候选对象可能是表达目标抗原的健康细胞，从而导致潜在的致命不良影响。

我们的产品候选目标是特定的抗原，这些抗原也在健康的细胞上表达。例如，我们的主要候选产品TC-210的目标是间皮素，一种常见于间皮瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌的抗原，以及连接胸膜、心包和腹膜的健康细胞。TC-110靶向CD 19，CD 19在包括B细胞白血病和淋巴瘤在内的多种癌症中过度表达，但也有正常B细胞表达。我们的产品候选对象可能是健康的细胞，导致严重和潜在的致命不良影响。在我们第1/2期TC-210临床试验中，我们计划使用剂量上升模型来密切监测TC-210对生命器官的影响和其他潜在的副作用。在tc-110的临床测试中，我们还计划

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密切监测TC-110对表达CD 19的正常B细胞的影响及其他副作用。尽管我们打算在临床前研究和临床试验中密切监测产品候选产品的副作用，但我们不能保证产品不会针对和杀死健康细胞。

我们的产品候选可能有严重和潜在的致命交叉反应，其他肽或蛋白质序列在体内。

我们的产品候选者可能识别并结合到与目标抗原无关的肽，该肽被设计用来与其结合。如果该肽在正常组织中表达，我们的产品候选产品可能会针对并杀死病人的正常组织，从而导致严重和潜在的致命不良影响。任何交叉反应性的检测可能会停止或推迟任何基于Truc-T细胞的产品候选产品的临床试验，并阻止或延迟监管批准。Tutc-T细胞结合区与相关蛋白的交叉反应也可能是未知的.我们还开发了一种临床前筛选程序，以确定truc-T细胞结合剂的交叉反应性。任何影响病人安全的交叉反应都会对我们推动产品候选进入临床试验或进入市场认可和商业化的能力产生实质性的影响。

用于制造我们的truc-T细胞的病毒载体可能不正确地改变患者T细胞的遗传物质，可能引发新的癌症或其他不良事件的发生。

我们的truc-T细胞是通过使用病毒载体将编码truc结构的遗传信息插入病人的T细胞来制造的。然后将TUC结构整合到自然TCR复合物中，并将其传输到患者T细胞表面。由于病毒载体改变了T细胞的遗传信息，因此在理论上存在一种风险，即T细胞遗传密码中的修饰会发生在错误的地方，从而导致与载体相关的插入癌的发生，并导致T细胞癌变。如果癌症T细胞用truc-T细胞注射到病人身上，那么癌细胞就会在病人体内引发新的癌症的发展。我们使用慢病毒载体将遗传信息插入T细胞，与其他类型的病毒载体相比，T细胞具有较低的插入性致癌风险。然而，插入癌发生的风险仍然是基因治疗的一个关注，我们不能保证它不会发生在我们正在进行的或计划中的任何临床前研究或临床试验中。由于用于携带遗传物质的遗传物质或载体的其他组成部分的持续生物活动，在接触基因治疗产品后，也可能出现延迟不良事件的潜在风险。FDA称慢病毒载体具有可能导致延迟不良事件的高风险。如果出现任何此类不良事件，我们的临床前研究或临床试验的进一步进展可能会停止或推迟，这将对我们的业务和业务产生重大的不利影响。

如果我们在临床试验中登记病人时遇到困难，我们的临床发展活动可能会受到延迟或其他不利影响。

由于各种原因，我们在临床试验中可能会遇到病人登记方面的困难。根据其议定书及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力将足够数量的病人留在临床试验中直至其结束。病人的登记取决于许多因素，包括：

我们的临床试验将与其他与我们的产品候选人处于相同治疗领域的临床试验相竞争，这一竞争将减少我们可以得到的病人的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的病人可能选择报名参加我们的竞争对手正在进行的临床试验。此外，由于生物科技工业不良事件的负面宣传或其他原因，病人可能不愿意参与我们的研究。由于合资格的临床调查员人数有限，我们预期会在一些竞争对手使用的同一临床试验地点进行一些临床试验，从而减少可在这些临床试验地点进行临床试验的病人人数。此外，由于我们的产品候选代表着与更常用的癌症治疗方法的不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用常规疗法，如化疗和造血干细胞移植，而不是在未来的任何临床试验中招募患者。此外，由于我们的一些临床试验是在复发性/难治性癌症患者身上进行的，患者通常处于疾病的晚期阶段，并且可能经历独立于我们的产品候选者的疾病进展，使他们无法在临床试验的目的上进行评估，并需要更多的病人登记。

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延迟完成病人登记可能导致费用增加，或影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果，这可能妨碍这些临床试验的完成或开始，并对我们推进产品候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的产品候选产品的制造和管理是复杂的，我们在生产中可能会遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。如果我们遇到这样的困难，我们为临床试验或商业目的提供我们的truc-T细胞的能力可能会被推迟或停止。

生产和管理我们的产品候选人的过程是复杂和高度管制的。我们的产品候选产品的制造涉及复杂的过程，包括制造包含我们的truc结构的遗传信息的慢病毒传递载体和为最终产品候选产品制造含有truc结构的T细胞。更具体地说，我们产品候选产品的制造包括从病人身上采集白细胞，从白细胞中分离出特定的T细胞，将病人的T细胞与我们的慢病毒传递载体通过一种称为转导的过程结合起来，扩大转导的T细胞以获得所需的剂量，并最终将经过修饰的T细胞重新注入病人的体内。由于这一过程的复杂性，我们的制造和供应成本很可能比较传统的制造工艺高，而且制造过程不那么可靠，更难以复制。此外，能够收集病人细胞用于生产我们的产品候选产品和其他自体细胞治疗产品和产品候选产品的设备数量有限。随着自体细胞治疗产品和产品候选数量的增加，能够收集患者细胞的设备数量有限，可能导致我们产品候选产品的制造和管理出现延误。

我们依赖第三方制造我们的慢病毒载体和我们的产品候选。这些第三方制造商可能会将他们自己的专有工艺整合到我们的慢病毒载体和产品候选制造过程中。我们对第三方的专有程序有有限的控制和监督，第三方可以选择在我们不同意或不知情的情况下修改其过程。这些修改可能会对我们的制造产生负面影响，包括产品损失或失败，需要额外的生产运行或制造商的改变，这两者都可能大大增加我们产品候选产品的成本，并大大推迟产品的制造。此外，这些第三方可能有有限的制造能力，造成计划生产的延误，并限制了我们制造慢病毒载体的能力，以及我们的产品候选产品，导致ind申请、临床试验和非临床研究的延迟。

我们的制造过程现在和将来都很容易因物流问题而出现产品损失或故障，包括与患者白细胞差异相关的制造问题、制造过程中的中断、污染、设备或试剂故障、电源故障、供应商错误和病人特征的变异性。例如，2018年7月，在一次生产运行中发生的一次电力故障导致我们放弃了这一运行，并导致制造必要的病毒的过程中出现了一个月的延迟，以支持我们为TC-210提交的Ind文件，因此延迟了Ind文件本身，从而导致了我们在TC-210阶段1/2临床试验中制造病毒的过程中出现的延迟。即使与正常生产过程稍有偏离，也可能导致生产产量、产品缺陷和其他供应中断。如果由于任何原因，我们失去了病人的白细胞，或者这些物质受到污染，或者处理步骤在任何时候都失败了，那么为病人生产的truc-T细胞将需要重新启动，由此产生的延迟可能会对病人的结果产生不利的影响。如果在我们的产品候选产品或生产或管理产品候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染物，这些生产设施可能需要长期关闭，以调查和补救污染。

随着我们的产品候选产品通过临床前研究和临床试验向许可和商业化方向发展，预计将改变生产和管理过程的各个方面，以努力优化工艺和结果。我们已经确定了对我们的生产和管理过程的一些改进，但这些变化可能无法达到预期的目标，并可能导致我们的产品候选人表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。此外，这些改变可能需要对监管应用程序作出修正，从而进一步推迟对我们的任何产品候选产品使用经修改的制造工艺的时限。

开发一种商业上可行的工艺是一项困难和不确定的任务，与扩大到先进临床试验或商业化所需水平有关的风险，除其他外，包括成本增加、工艺规模扩大的潜在问题、工艺重现性、稳定性问题、大量一致性以及试剂或原材料的及时供应。此外，我们的生产过程的改变也可能需要FDA的进一步审查和批准，导致我们临床试验的延误。竞争对手在商业环境下难以可靠地生产T细胞疗法.如果我们遇到类似的挑战，生产产品候选人批准的规格，这可能会限制我们的产品候选人的使用和我们的能力，以获得这些产品候选人一旦批准付款。我们最终可能无法将与产品候选人相关的费用减少到能够使我们获得有利可图的投资回报的水平。

我们没有我们自己的临床规模的制造设施，目前依赖有限数量的制造商提供我们的慢病毒载体和单一的制造商，以满足我们的需求，以生产我们的Truc-T细胞产品的候选产品。我们正在增加制造能力，以支持我们的产品候选者进行更大规模的临床试验，并在英国史蒂文奇的Catapult拥有GMP制造套件。我们计划在美国寻求更多的制造能力。

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为了满足我们未来的需求，我们可以建立自己的制造能力，以满足我们对产品候选人的耐心需求。这些第三方制造供应商可能无法提供足够的资源或一致满足我们的能力临床试验或商业需要。

我们依赖第三方来制造我们的临床产品，我们也可能依赖第三方来生产和处理我们的产品候选产品。

我们依赖第三方来制造我们的慢病毒载体和我们的产品候选品。我们目前没有任何设备可以作为我们的候选产品或慢病毒载体的临床规模制造设施，我们希望依靠外部供应商来满足这些制造需求。我们在英国Stevenage的细胞和基因治疗Catapult有限公司(Catapult)中心的GMP制造套件(Catapult)现在已经投入使用，我们预计在2020年下半年将使用它来制造和供应用于临床试验的truc-T细胞。然而，即使一俟Catapult生产临床试验材料，我们仍将继续依赖第三方制造商来满足我们的临床试验需求。我们尚未安排任何产品候选产品在商业规模上进行生产或加工，也可能无法为我们的任何产品候选产品制造或加工。我们计划在优化制造工艺的过程中做出改变。例如，我们可能会转换或被要求转换从研究级材料到商业级材料，以获得我们的产品候选人的监管批准。我们不能肯定，即使在这个过程中的微小变化，也会导致治疗是安全和有效的，并许可进行商业销售。

我们的合同制造商用于生产我们的产品候选产品的设施必须经过FDA或其他外国监管机构的检查后得到FDA或其他外国监管机构的批准。我们不控制我们的合同制造伙伴的制造过程，并且完全依赖于我们的合同制造伙伴是否遵守cgmp和FDA或其他监管机构对我们产品候选产品的任何其他监管要求。我们没有控制的能力，我们的合同制造商保持充分的质量控制，质量保证和合格的人员。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施来生产我们的产品候选产品，或者如果它在未来撤回任何批准，我们可能需要找到替代的制造设施，这将极大地影响我们开发、获得监管批准或推销我们的产品候选人的能力。

我们计划建立我们自己的制造设施和基础设施，除了或代替依赖第三方来制造我们的产品候选产品和使用第三方制造套件，这将是昂贵的，耗时的，而且可能是不成功的。

我们正在为更大的临床试验在Catapult的GMP制造中心内增加制造能力，我们可以建立我们自己的商业制造设施。这将减轻我们对第三方供应商生产Truc-T单元的依赖，并确保我们能够有效地管理我们的供应链、质量、制造成本和其他相关的生产领域。我们在Catapult公司的生产套件现在已经投入使用，我们希望使用它来制造和供应truc-T细胞，以便在2020年下半年进行临床试验。我们预计，我们在Catapult的套房将大大提高我们的总制造能力。使用我们在Catapult的套房中生产的产品候选产品进行临床试验的能力，除其他因素外，将取决于获得英国医药和医疗产品监管局(MHRA)的适当批准和批准，以及成功招聘和培训适当的人员以支持生产套件的全面运作。虽然作为一家公司，我们依靠顾问和其他资源来获得MHRA许可经验，但我们在获得MHRA对制造设施的批准方面没有经验，我们的批准在一定程度上取决于及时的支持。细胞和基因治疗弹射器的行为和依从性，以及我们无法控制的。在MHRA批准方面的任何延迟或我们吸引和培训人员的能力可能会延迟在我们在Catapult的套房中临床试验材料的制造，从而导致我们继续对第三方制造作出答复。, 细胞和基因治疗弹射器设施包含多家公司的套间。工厂内的所有公司必须遵守适当的GMP准则，以保持工厂的合规。如果另一家公司不能正确遵守GMP指导方针，可能会影响该工厂的GMP遵从性，也会影响我们为细胞和基因治疗弹射器设施的临床试验生产我们的产品候选产品的能力。

建立我们自己的商业制造设施将是一个昂贵和耗时的过程，我们预计需要更多的资本来资助，并且需要几年才能投入运作。作为一家公司，我们没有建立、建造或管理制造设施或制造套件的经验，在开发我们自己的制造套件、制造设施或制造能力方面可能永远不会成功。我们将需要雇用更多的人员来管理我们的业务和设施，并发展必要的基础设施，以便继续我们的产品候选产品的研究和开发，以及最终的商业化。如果我们未能招聘到所需的人员，并普遍有效地管理我们的增长，或未能选择正确的地点，我们的产品候选人的开发和生产可能会受到限制或延迟。即使我们成功地建立了一个制造套件或制造设施，我们的制造能力也可能受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的影响，这些因素可能会使我们无法实现我们的生产战略的预期利益，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他外国监管机构可能要求我们在任何时候提交任何一批授权产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能要求我们在

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有关机构批准将其释放。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品不可接受的变化，从而导致批量失败或产品召回。大量失败或产品召回可能导致我们推迟产品的发布或临床试验，这可能会对我们造成代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们生产过程中的问题可能会限制我们满足市场对我们产品的需求的能力。. 如果我们建立我们自己的商业制造设施在美国，我们的业务将受到FDA的审查和监督，FDA可能会反对我们使用我们的生产设施。我们必须先获得FDA的批准，然后才能生产我们的产品候选产品，这可能是我们永远得不到的。即使获得许可，我们也将受到FDA和相应的州机构的定期、不事先通知的检查，以确保严格遵守cgmp和其他政府法规。我们生产产品的许可证将受到持续的监管审查。

我们还可能在雇用和留住操作我们的生产过程所需的有经验的科学、质量控制和制造人员方面遇到困难，这可能导致生产延误或难以遵守适用的监管要求。

我们生产过程或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴，包括大型制药公司和学术研究机构的不那么有吸引力的合作者，这可能限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

我们可能很难验证我们的制造过程，因为我们从一个越来越多样化的病人群体中为我们的临床试验制造了truc-T细胞。

在我们生产过程的发展过程中，我们的truc-T细胞已经证明了从批量到批次以及从供体到供体的一致性。然而，我们的样本规模很小，开始的材料是来自健康的献血者。一旦我们有了从病人群体中提取白细胞的工作经验，我们可能会遇到不可预见的困难，因为我们从不健康的捐赠者那里获得材料，包括从不健康的病人那里采集白细胞所固有的挑战。

虽然我们相信我们目前的制造过程是可扩展的商业化，但由于产品原料的异质性，我们在验证我们的工艺过程中可能会遇到挑战。然而，我们预计，在我们临床试验的早期阶段，我们将能够调整我们的过程，以解释这些差异，从而产生一个更有力的过程。我们不能保证与原料的异质性有关的任何其他问题不会影响我们商业化生产产品候选产品的能力。

我们的产品候选产品的市场机会可能相对较小，因为它将仅限于那些没有资格接受或已经失败的先前治疗的患者，而且我们对我们的目标人群的流行率的估计可能是不准确的。

癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常会批准新的治疗方法，最初只用于某一特定的用途。当早期发现癌症时，一线治疗有时足以治愈癌症或在没有治愈的情况下延长寿命。无论何时一线治疗，通常是化疗，抗体药物，肿瘤靶向小分子，激素治疗，放射治疗，手术，或两者的结合，都证明是不成功的，第二线治疗可能会被执行。二线疗法通常包括更多的化疗，辐射，抗体药物，肿瘤靶向小分子，或这些组合。第三种疗法可以包括某些癌症的造血干细胞移植、化疗、抗体药物和小分子肿瘤靶向治疗、更多的侵袭性手术和新技术。我们希望在大多数情况下，至少作为第二或第三行治疗，在复发或难治性转移癌患者中获得产品候选者的批准。因此，对于那些证明是足够安全和有益的产品候选人(如果有的话)，我们期望获得批准，作为第二线疗法，并可能作为一线疗法，但不能保证我们的产品候选人，即使被许可作为第二或第三或以后的治疗线，将被许可进行更早的治疗，并且，在任何此类批准之前，我们可能必须进行更多的临床试验。因此，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能非常有限，或者不适合与我们的产品候选人进行治疗。

我们对我们所针对的癌症患者的数量，以及能够接受特定治疗的癌症患者的子集，以及那些有可能从我们的产品候选者的治疗中受益的人的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、病人基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的治疗方法可能会改变我们所针对的癌症的估计发病率或流行率。因此，即使我们的产品候选人被批准接受第二或第三种治疗，有资格与我们的产品候选人一起接受治疗的患者的数量可能比预期的要低得多。

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我们的产品选择依赖蛋白质结合域，或结合物，来针对特定的癌症，我们可能会发展或可能由第三方开发。我们的能力是有限的应用我们的产品候选产品更广泛的潜在目标癌症，我们的能力，开发，合作伙伴或获得这些结合剂的商业上合理的条件。

TUC-T细胞治疗需要使用抗原特异性蛋白结合域或结合剂，以指导truc-T细胞，并与肿瘤表面的抗原结合，以针对特定类型的癌症。我们开发和商业化产品候选产品的能力将取决于我们是否有能力根据商业上合理的条件开发这些粘合剂或此类粘合剂的合作伙伴，以便在临床试验中使用，如果获得许可，这些粘合剂能否用于商业化产品。例如，我们拥有由鱼叉治疗公司为TC-210的TUC结构中包含的间皮素粘合剂的非独家许可。(鱼叉)然而，我们不能确定我们的鱼叉许可证或未来的潜在合作将为我们提供稳定的粘合剂供应，我们可以结合TUC结构来开发未来的产品候选产品。如果我们不能以商业上合理的条件进行这种合作，或未能认识到任何这种合作的好处，我们可能仅限于使用我们能够独立开发的抗体片段，这可能会限制我们的产品候选人瞄准和杀死癌细胞的能力。

未能成功地合作或开发我们自己的粘合剂可能会推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们将未来的产品候选产品开发成为商业上可行的药物的能力，这可能导致产品开发的延误，并损害我们的业务。

我们可能无法成功地确定或发现更多的产品候选人。

我们的业务的成功主要取决于我们的能力，以识别，开发和商业化产品的基础上，我们的Truc T-cell平台。由于多种原因，我们的研究项目可能无法为临床开发确定其他潜在的产品候选。我们可能无法确定潜在的产品候选人，或者我们的潜在产品候选人可能被证明有有害的副作用，或者可能具有其他特性，这些特性可能使产品无法销售或不可能获得营销批准。确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会把我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在项目或产品候选人上。如果这些事件发生，我们可能被迫放弃对一个或多个项目的研究、开发或商业化努力，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并有可能导致我们停止运作。

在国际市场上推销我们的产品候选人所带来的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划在美国境外寻求产品候选人的监管批准，因此，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国经营有关的额外风险，包括：

与国际业务有关的这些风险和其他风险可能对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

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我们面临着巨大的竞争，如果我们不能有效地竞争，我们的经营结果将受到影响。

生物制药产业具有竞争激烈、创新迅速的特点。我们的竞争对手可能能够开发其他产品或药物，能够取得类似或更好的结果。我们的潜在竞争对手包括比我们拥有更多资源的大型生物技术和制药公司、学术机构、政府机构、公共和私人研究机构以及早期或较小的公司。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更多的研发人员、经验丰富的营销和制造机构以及完善的销售队伍。此外，其中许多竞争对手积极寻求专利保护和许可安排，以期为使用它们开发的技术收取特许权使用费。生物技术和制药业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术在商业上的适用性的进步和投资于这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独还是与合作伙伴一起，都可能成功地开发、获取或授权比我们的产品候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者开发专利技术或获得专利保护，这是我们开发技术和产品可能需要的。我们认为，影响产品开发和商业成功的关键竞争因素是安全、有效、纯度、耐受性、可靠性、使用方便、价格和补偿。

肿瘤学的市场机会促成了葛兰素史克公司(葛兰素史克公司)/Adaptimmune治疗公司(Adaptimmune PLC，Adaptimmune公司)、詹森生物技术公司(Janssen Biotech，Inc.)的一系列合作。(简森)/南京传奇制药化工有限公司(联想)，蓝知更鸟生物有限公司。(蓝知更鸟)/Regeneron制药公司(Regeneron)和蓝知更鸟/Gritstone肿瘤学公司)以及重大收购(Gilead Sciences，Inc.)(Gilead)/Kite pharma Inc.Bristol Myers Squibb Co(BMS)/Celgene Corporation(Celgene)/Juno治疗公司。(朱诺)(JUNO)(J具体来说，我们面临着来自开发嵌合抗原受体(CAR-T)、TCR和T细胞定向双特异性抗体技术的公司的重大竞争。对于我们针对间皮素表达的实体肿瘤的候选产品，F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Bayer AG、Bristol-Myers Squibb公司、Selecta生物科学公司、Novimmune SA、鱼叉治疗公司、Amgen Inc.、Abbvie Inc.和Morphotek公司等公司正在采用基于抗体的治疗方法，诺华公司、Atara生物疗法公司、纪念斯隆·凯特林癌症中心、美国国立卫生临床中心、马克塞尔公司和几家中国学术机构正在推行CAR-T细胞疗法。针对CD-19基因表达恶性血液病的产品，最近对Gilead‘s和Novartis的CAR-T细胞疗法的监管批准以及Juno的CAR-T细胞疗法的临床结果使得许多公司加大了在细胞治疗领域的研究和开发力度，包括Janssen通过与Legend的合作，以及许多其他公司进入该领域。除了这些汽车-T细胞疗法，许多公司正在开发增强的TCR-T细胞，这可能与TC-110竞争。这些公司包括Cellectis S.A./异基因治疗学公司、Mustang Bio公司、Autolus治疗学公司、Crispr治疗学公司、精密生物科学公司、Unum治疗学公司、Eureka治疗学公司、Triumvira免疫学公司、Poseida治疗公司、Takeda制药有限公司和Miltenyi Biotec公司等。F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Genmab A/S、Amgen Inc.、Xencor Inc.、Regeneron、ADC治疗公司SA、MorphoSys AG、47 Inc.等公司都在采用基于抗体的方法。即使我们获得产品候选者的监管批准，我们竞争对手产品的可用性和价格也会限制我们对产品候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿将现有的治疗方法转换为我们的产品候选产品，或者如果医生转而使用其他新药或生物产品，或者选择在有限的情况下保留我们的产品候选产品，我们可能无法执行我们的商业计划。有关我们竞争的更多信息，请参阅“商业-竞争”。

与政府管制有关的风险

FDA的审批过程是漫长而耗时的，我们可能会在临床开发和对产品候选产品的监管审批方面经历重大的延迟。

我们以前没有向FDA提交生物制品许可证申请(BLA)，也没有向类似的外国监管机构提交类似的许可申请。一个BLA必须包括广泛的临床前和临床数据和支持信息，以建立产品的安全，纯度和潜力，为每一个期望的指示。BLA还必须包括有关产品制造控制的重要信息。我们期望我们的产品候选人的新性质将在获得监管批准方面带来进一步的挑战。因此，我们的产品候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和冗长的，而且可能无法获得许可。

我们还可能因各种原因而延迟完成计划中的临床试验，包括下列方面的延误：

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如果医生遇到未解决的伦理问题，我们也可能会遇到延误，因为我们的产品候选人的临床试验涉及到登记病人，而不是处方现有的治疗方法，这些治疗方法已经建立了安全性和有效性的档案。此外，临床试验可能被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据监测委员会、或由FDA或其他监管当局由于若干因素而暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验，由FDA或其他监管当局对临床试验操作或试验场进行检查，结果造成临床搁置、意外安全问题或不良副作用、未能证明使用产品候选产品、改变政府规章或行政行动或缺乏足够资金继续进行临床试验。如果我们的产品候选产品的临床试验终止或延迟完成，我们的产品候选产品的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力也将被推迟。此外，任何延误完成我们的临床试验将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创收的能力。

获得监管批准还需要相关监管机构提交有关生物制造过程的信息和对制造设施的检查。FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们的制造工艺或设施，无论是由我们或我们的商业制造组织(CMO)经营。此外，如果我们在未来对我们的产品候选产品进行制造上的改变，我们可能需要进行更多的临床前研究，将我们的修改后的产品候选产品与早期版本连接起来。

导致或导致临床试验的开始或完成延迟的许多因素可能最终导致拒绝我们的产品候选人的监管批准。

根据适用的监管要求，我们可能无法获得产品候选产品的监管批准。拒绝或延迟任何这样的批准将推迟我们的产品候选产品的商业化，并对我们创造收入、我们的业务和我们的运营结果的潜力产生不利影响。

生物产品的研究、测试、制造、标签、许可、销售、营销和分销受到美国和其他国家FDA和其他监管机构的广泛监管，各国的此类法规也不尽相同。我们不允许在美国或任何外国推销我们的产品候选人，除非他们从这些管辖区的适用管理当局获得必要的许可。

FDA或任何外国监管机构可以基于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的产品候选产品，包括：

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任何这些因素，其中许多是我们无法控制的，可能导致我们无法获得监管机构的批准来销售我们的任何产品候选产品，这将严重损害我们的业务、经营结果和前景。在大量正在开发的生物制品中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他监管批准程序，并被商业化。即使我们最终完成临床测试，并从FDA或适用的外国监管机构获得许可，对于我们的任何产品候选人，FDA或适用的外国监管机构也可以根据许可后可能需要的昂贵的额外临床试验的表现授予许可。FDA或适用的外国监管机构也可能许可我们的产品候选方的适应症比我们最初要求的更有限或病人人数更少，而FDA或适用的外国监管机构也可能不许可我们的产品候选人贴上我们认为对此类产品候选产品成功商业化所必需或可取的标签。

此外，即使试验成功完成，临床前和临床数据往往会受到不同解释和分析的影响，我们不能保证FDA或可比的外国监管机构会像我们这样解释结果，而且在我们提交产品候选人批准之前，可能需要更多的临床试验。如果FDA或类似的外国监管机构在支持营销申请方面对临床试验的结果不满意，我们的产品候选人的批准可能会被大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外的资源(我们可能无法获得)来进行额外的临床试验，以支持我们的产品候选人的潜在批准。亚细亚

任何拖延或无法获得适用的监管批准都会延误或阻止我们的产品候选产品商业化，并将对我们的业务和前景产生重大的不利影响。

我们可能会为TC-210、TC-110和其他一些未来产品候选人寻求孤儿药物地位，但我们可能无法获得这样的指定或保持与孤儿药物地位相关的利益，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入(如果有的话)减少。

根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可授予孤儿一种药物或生物的名称，以治疗一种罕见的疾病或疾病，即在美国病人人数不足20万的情况下，或在美国病人人数超过20万的情况下，如果没有合理的预期，在美国开发和提供这种药物或生物的费用将从在美国销售该药物或生物的销售中收回。在提交BLA之前，必须要求指定孤儿药物。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和用户费用豁免。在FDA授予孤儿药物的称号后，FDA公开披露了该药物的通用身份及其潜在的孤儿用途。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。

如果被指定为孤儿药物的产品随后获得FDA第一次批准对其指定的疾病的某一特定活性成分进行治疗，则该产品有权获得孤儿产品专卖权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他应用，包括BLA，以便在相同的指示下销售相同的生物，除非在有限的情况下，如表明临床优于具有孤儿药物专属权的产品，或者如果FDA发现孤儿药品的持有者没有证明它能够保证有足够数量的孤儿药物来满足指定该药物的疾病或条件的患者的需要。因此，即使我们的产品候选人之一获得孤儿排他性，FDA仍然可以批准其他药物，有不同的有效成分，用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿专卖权。

我们接受了TC-210治疗间皮瘤的孤儿药物指定，我们已经申请使用TC-210治疗胆管癌的孤儿药物名称。我们可能会为TC-110和我们未来的一些或所有其他产品的候选产品寻求孤儿药物的指定，而这些产品的使用有一个医学上合理的基础，包括胆管癌。即使我们获得孤儿药品的指定，如果我们寻求许可以获得比孤儿指定的指示更广泛的指示，在美国的独家销售权也可能受到限制，而且如果FDA后来确定指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品满足患有罕见疾病或疾病的患者的需要，则可能会失去这种权利。此外，虽然我们打算为其他产品候选人寻求孤儿药品指定，但我们可能永远不会得到这种指定。

2017年8月3日，国会通过了“2017年FDA再授权法案”(FDARA)。FDARA，除其他外，编纂了美国食品和药物管理局先前存在的监管解释，要求药品保荐人证明孤儿药物的临床优越性，否则这种药物与以前批准的同一种罕见疾病的药物相同，以获得孤儿药物的排他性。新的立法推翻了先前的先例，即“孤儿药物法”明确要求FDA承认孤儿的排他性时期，而不管临床优势的表现如何。FDA可能进一步重新评估“孤儿药物法”及其规定和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何改变未来的孤儿药品法规和政策，也不确定任何变化会如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药品法规和政策所做的改变，我们的业务可能受到不利影响。

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FDA指定的突破疗法，即使授予我们的任何产品候选人，可能不会导致更快的发展或监管审查或批准过程，它也不会增加我们的产品候选人将获得营销批准的可能性。

我们计划寻求突破治疗命名为TC-210和TC-110，并可能寻求突破治疗指定的部分或所有我们的未来产品候选人。突破疗法被定义为一种药物或生物疗法，其目的是单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起治疗严重或危及生命的疾病或疾病，初步的临床证据表明，该药物或生物在一个或多个临床重要终点上可能表现出明显的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的产品候选方，FDA与试验主办方之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时将处于无效控制方案的患者人数降至最低。被FDA指定为突破性疗法的生物制剂也可能有资格获得其他快速批准计划，包括加速批准。

指定为突破性治疗是由FDA酌处。因此，即使我们相信我们的产品候选人之一达到了被指定为突破性治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，接受突破疗法指定的产品候选人可能不会导致一个更快的开发过程，审查或许可相比，根据非快速FDA审查程序考虑许可的候选产品，也不能保证最终批准fda。此外，即使我们的一个或多个产品候选资格作为突破性疗法，FDA以后可能会决定，该产品不再符合资格的条件。因此，即使我们打算为TC-210寻求突破疗法的称号，以及我们未来治疗各种癌症的一些或所有产品的候选产品，也无法保证我们将获得突破性的治疗指定。

FDA的快车道指定，即使授予TC-210，TC-110或任何其他未来的产品候选人，可能不会导致更快的发展或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选人将获得市场批准的可能性。

如果一种药物打算用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，则药物赞助者可申请FDA快速通道指定，以确定某一特定的适应症。我们计划为TC-210和TC-110寻求快速通道指定，并可能为我们的某些未来产品候选人寻求快速通道指定，但没有保证FDA将授予任何我们建议的产品候选人这一地位。快速发展产品的保荐人提出的营销申请可能符合FDA提供的政策和程序规定的优先审查资格，但“快车道”的指定并不能保证获得FDA的任何资格认证或最终的营销批准。FDA有广泛的酌处权是否授予快速通道指定，因此，即使我们认为某一特定的产品候选人有资格获得这一称号，也不能保证FDA将决定授予它。即使我们确实收到了快车道指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或许可比传统的FDA程序，并接受快车道指定并不提供最终FDA批准的保证。此外，FDA可能会撤销快速通道指定，如果它认为指定不再支持从我们的临床发展计划的数据。此外，FDA可以在任何时候撤销任何快车道指定。

FDA的加速批准，即使是对TC-210和TC-110或任何其他未来产品候选人的批准，也不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选人获得营销批准的可能性。

我们计划寻求TC-210和TC-110的批准，并可能通过FDA的加速审批途径寻求未来产品候选人的批准。如果一种产品治疗严重或危及生命的情况，并且通常比现有的治疗方法提供有意义的优势，它可能有资格获得加速批准。此外，它还必须证明其对替代终点的影响，该终点有可能合理地预测临床效益，或对能够比不可逆转的发病率或死亡率(IMM)更早的临床终点进行测量，从而合理地预测对IMM或其他临床效益的影响。作为批准的一个条件，fda可能要求药物或生物的赞助者接受加速批准，进行充分和严格控制的营销后临床试验。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成。此外，食品和药物管理局目前要求以加速批准促销材料为条件，这可能会对该产品的商业发布时间产生不利影响。即使我们确实得到了加速批准，我们可能不会经历一个更快的发展或监管审查或批准过程，而接受加速批准并不能为FDA最终批准提供保证。

取得和维持对我们在一个管辖区的产品候选人的监管批准并不意味着我们将成功地获得我们在其他管辖区的产品候选人的监管批准。

在一个法域获得并维持我们的产品候选方的监管批准并不能保证我们能够在任何其他法域获得或保持监管批准，而在一个法域获得监管批准的失败或延迟可能会对其他法域的监管审批过程产生负面影响。例如，即使食品和药物管理局批准了产品候选产品的销售，外国管辖范围内的类似监管机构也必须批准在这些国家生产、销售和推广产品候选产品。批准和许可程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同和更长的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个法域进行的临床试验可能不为其他法域的管理当局所接受。在美国以外的许多司法管辖区，产品的候选产品必须经批准才能在该管辖区内销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也须经批准。

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我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外地区的监管机构对产品候选人的批准有要求，在这些国家的市场营销之前，我们必须遵守这些要求。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求，可能会给我们造成严重的延误、困难和成本，并可能延误或阻止我们在某些国家引进我们的产品。如果我们不遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销许可，我们的目标市场将被削弱，我们充分发挥产品候选人的市场潜力的能力将受到损害。

即使我们获得产品候选者的监管批准，我们也将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致重大的额外开支，如果我们不遵守监管要求，或者我们的产品候选者遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

我们为产品候选人获得的任何监管批准都需要监督，以监控产品候选产品的安全性和有效性。FDA还可能需要一项风险评估和缓解策略，以授权我们的产品候选方，这可能需要药品指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素，例如限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的产品候选产品，我们的产品候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的制约。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告，注册，以及继续遵守cgmp，cgtp和良好的临床实践(Gcp)，我们进行的任何临床试验后许可。后来发现我们的产品候选产品之前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造过程的不良事件，或未能遵守监管要求，除其他外，可能导致：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布更多的法规，以防止、限制或延迟对我们产品候选产品的审批。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来的立法或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何我们可能获得的营销批准，也可能无法实现或维持盈利。

保险范围和补偿可能是有限的，或无法在某些市场细分我们的产品候选人，这可能使我们很难出售我们的产品，如果获得许可，盈利。

在国内和国外市场，我们的产品候选人的成功销售，如果获得许可，将取决于是否有足够的覆盖范围和偿还来自第三方付款人。此外，由于我们的产品候选产品代表了治疗癌症的新方法，我们无法准确估计产品候选产品的潜在收入。

为自己的病情提供医疗服务的病人通常依靠第三方付款人来偿还与其治疗有关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如医疗保险和医疗补助)以及商业支付方的充分覆盖和补偿对于新产品的接受至关重要。

政府当局和其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的偿还可能取决于若干因素，包括但不限于第三方付款人确定某一产品的用途是：

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从政府或其他第三方付费机构获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时且代价高昂的过程，可能需要我们向付款人提供科学、临床和成本效益数据，以便我们使用我们的产品。即使我们获得了某一特定产品的覆盖范围，由此产生的偿还率也可能不足以使我们获得或维持盈利能力，或者可能需要患者发现无法接受的高水平的共同支付。患者不太可能使用我们的产品候选人，除非提供保险和报销足以支付我们的产品候选人的很大一部分成本。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品保险和报销政策.因此，产品的承保范围和补偿可能因付款人的不同而大不相同。因此，保险范围确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，这将要求我们提供科学和临床上的支持，以使用我们的产品候选人的每一个单独，没有保证保险和充分的补偿将获得。

我们打算寻求批准，以便在美国和选定的外国管辖区推销我们的产品候选人。如果我们在一个或多个外国管辖区为我们的产品候选人获得许可，我们将受到这些国家的规则和条例的约束。在一些外国，特别是欧洲联盟(欧盟)国家，生物制品的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能获得产品候选人的营销批准。此外，市场接受和销售我们的产品候选人将在很大程度上取决于我们的产品候选人是否有足够的保险和从第三方支付的补偿，并可能受到现有和未来的医疗改革措施的影响。

第三方支付者，无论是国内的还是国外的，还是政府的或商业的，都在开发越来越复杂的控制医疗费用的方法。在美国和某些外国司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的改革，可能会影响我们销售产品的能力。特别是，2010年颁布了经2010年“保健与教育和解法”(统称“平价医疗法”)修订的“病人保护和平价医疗法案”。“平价医疗法案”及其实施条例，除其他外，修订了根据“医疗补助药品退税计划”计算制造商欠州政府和联邦政府的涵盖门诊药品和某些生物制剂(包括我们的产品候选人)的退税的方法，增加了大多数制造商在“医疗补助药品退税计划”下所欠的最低医疗补助退税，将“医疗补助药品退税计划”扩大到使用医疗补助管理机构注册的个人处方，使制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税收，并为提高联邦政府相对有效性研究的项目提供奖励。

“平价医疗法”自颁布以来，在司法、行政、行政和立法方面都遇到了许多挑战，我们预计今后将对“平价医疗法”提出更多的挑战和修订。“平价医疗法案”的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法方面的挑战；特朗普政府发布了各种行政命令，取消了费用分摊补贴，以及将对各州造成财政负担或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商造成费用、费用、税收、罚款或监管负担的各种规定；国会提出了几项旨在大幅修订或废除“平价医疗法案”的立法。目前尚不清楚“平价医疗法案”是否会被推翻、废除、取代或进一步修正。我们无法预测对“平价医疗法案”的进一步修改会对我们的业务产生什么影响。

自“平价医疗法案”颁布以来，美国提出并通过了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。2013年1月，奥巴马总统签署了“2012年美国纳税人救济法”(ATRA)，将2011年“预算控制法”中这些固支条款规定的预算削减再推迟两个月。2013年3月，奥巴马总统签署了一项执行自动减支的行政命令，2013年4月，2%的医疗保险支出削减生效。除其他外，ATRA还减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险费用，并将政府向提供者多付的时效期限从三年延长到五年。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。此外，特朗普政府此前还发布了一项降低药品价格和降低药品自掏腰包成本的计划。根据这份行动蓝图，特朗普政府表示，美国卫生和公共服务部(“HHS”)将：采取措施增加制造商的竞争，提高某些联邦医疗保健项目的谈判能力，鼓励制造商降低其产品的单价，并降低药品的外销成本。

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由消费者支付的产品。HHS已经征集埃德对其中一些措施的反馈有实施埃德其他在其现有权力下。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。这些措施可减少对我们产品的最终需求，一旦获得许可，或对我们的产品定价造成压力。

我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或增加定价压力。

最近的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，并可能对我们的商业模式产生不利影响。

我们的收入前景可能会受到美国和国外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度监管的行业中运作，新的法律、法规或司法决定，或对现有法律、法规或决定的新解释，涉及到医疗保健的可获得性、交付方式或保健产品和服务的付款方式，可能会对我们的业务、业务和财务状况产生负面影响。

在外国、联邦和州各级，已经并有可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗费用。我们无法预测未来可能采取的举措，包括废除、替换或重大修订“平价医疗法案”。政府、保险公司、管理下的保健组织和其他保健服务付款人继续努力控制或降低保健费用和(或)实行价格管制，可能会对下列方面产生不利影响：

任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

美国和国外对细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，今后可能会继续改变，这可能会对我们及时完成临床试验和将产品候选产品商业化的能力产生负面影响。

美国和国外关于细胞治疗产品的监管要求已经频繁变化，并可能在未来继续改变。FDA已在其生物制剂评价和研究中心内设立了组织和高级疗法办公室，以巩固对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，除其他外，为这一审查提供咨询意见。最近，美国国立卫生研究院(National Institute Of Health)提议修订其基因治疗研究监督指南，包括删除某些疗法的协议注册和报告要求，以及取消重组DNA咨询委员会对人类基因转移研究的审查和报告要求。

对林业发展局、证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会妨碍它们雇用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止及时开发新产品和服务或使其商业化，或以其他方式阻止这些机构履行业务可能依赖的正常业务职能，这可能对我们的业务产生不利影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间波动不定。此外，美国证券交易委员会(SEC)和其他政府机构的政府资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的制约，而政治进程本身就是流动的，也是不可预测的。

FDA和其他机构的干扰也可能会减慢新药需要经过必要的政府机构审查和/或批准的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不对批评的FDA、SEC和其他政府雇员进行休假，并停止关键活动。如果政府长期关闭，它可能

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严重影响FDA的能力，以及时审查和处理我们的监管提交，这可能会对我们的业务产生重大的不利影响。此外，在我们作为一间上市公司的运作中，政府未来的倒闭，可能会影响我们进入公开市场及取得所需资金的能力，以便使我们的业务有适当的资本化和继续运作。

我们的雇员、独立承包商、顾问、商业伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工欺诈或其他非法活动的风险，包括我们的雇员、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为，这些行为未能：遵守林业发展局和其他类似外国监管机构的规定，向林业发展局和其他类似外国监管当局提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈不当法律或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得美国食品和药物管理局的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在这些法律和法规下的潜在曝光率将大大增加，我们遵守这些法律和法规的成本也可能增加。这些法律可能会影响到，除其他外，我们目前与主要调查人员和研究病人的活动，以及建议的和未来的销售、营销和教育方案。特别是，医疗保健用品和服务的推广、销售和营销，以及保健行业的某些商业安排，都要遵守广泛的法律，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户奖励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不适当地使用在招募病人进行临床试验过程中获得的信息。可能影响我们运作能力的法律包括, 但不限于：

此外，我们受上述每一项医疗保健法律的州和外国同等法律的约束，其中一些法律的范围可能更广，而且可能适用于不论支付人是谁。

我们已通过了一项商业行为和道德守则，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。

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努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。由于这些法例的范围广泛，而法定的例外情况和安全港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁和被排除在政府资助的医疗保健项目之外，例如医疗保险和医疗补助、附加的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律、损害名誉的指控，我们可能被要求削减或重组我们的业务，其中任何可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

不断变化的合规环境以及建立和维护健全和可扩展的系统以满足具有不同合规和/或报告要求的多个管辖区的需要，增加了一家医疗公司可能违反一项或多项要求的可能性。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功地为之辩护，也会使我们承担重大的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运作的注意力。

欧盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用。向医生提供利益或好处是由欧盟成员国的国家反贿赂法管辖的，如2010年“英国贿赂法”或“贿赂法”。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。向某些欧盟成员国的医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生签订的协议往往必须事先得到医生雇主、其主管专业组织和(或)个别欧盟成员国监管当局的通知和批准。这些要求载于适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公众谴责、行政处罚、罚款或监禁。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，须遵守欧盟通用数据保护条例(GDPR)，该条例于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求、获得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性、提供数据泄露的通知以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据规定了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以重罚，包括最高可处以2 000万欧元的罚款，或全球年收入的4%，以数额较大者为准。GDPR还赋予对数据主体和消费者协会采取行动的私人权利，以便向监督当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反“GDPR”所造成的损害获得赔偿。遵守全球地质雷达将是一个严格和时间密集型的过程，可能会增加我们做生意的成本或要求我们改变我们的商业惯例，尽管作出了这些努力，我们可能会受到罚款和处罚，诉讼和名誉损害与我们的欧洲活动。

如果我们不遵守环境、卫生和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或罚款，或招致可能对我们业务的成功产生重大不利影响的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的行动包括使用危险和易燃材料，包括化学品和生物及放射性材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险品而引致雇员受伤而引致的费用及开支，但这项保险未必足以应付潜在的责任。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

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即使我们能够将任何产品的候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方补偿措施或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管制新药的市场批准、定价、覆盖面和报销的条例因国而异。目前和今后的立法可能会极大地改变批准要求，可能涉及额外费用，并在获得批准方面造成延误。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。为了在一些国家获得补偿或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的产品候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能会在某一特定国家获得产品候选人的营销批准，但会受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延我们的产品的商业推出，可能会有很长的时间，并会对我们在该国销售产品所产生的收入产生负面影响，如果有的话，也会产生负面影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个产品候选产品的投资，即使我们的产品候选人获得了营销许可。

我们成功地将任何产品的候选产品商业化的能力也将在一定程度上取决于政府医疗保健项目、私营医疗保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的是，政府当局和第三方付费机构要求制药公司从上市价格中向他们提供预先确定的折扣，并对医药产品的收费提出质疑。我们可能无法为任何我们商业化的产品提供保险和补偿，即使有这些产品，补偿的水平也可能是不令人满意的。报销可能影响任何产品的需求，或价格，任何产品的候选人，我们获得营销批准。为我们的产品获得和维持足够的补偿可能是困难的。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖面和补偿或相对于其他疗法的补偿水平是合理的。如果覆盖范围和充分的补偿是不可及的，或补偿只能在有限的水平，我们可能无法成功商业化任何产品的候选产品，我们获得营销批准。

在获得新批准的药物的覆盖面和报销方面可能会出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或美国以外类似的管理当局批准该药物的目的更有限。此外，获得保险和报销的资格并不意味着在所有情况下或以足以支付我们的费用，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用的费率支付一种药物。如果适用的话，新药物的临时偿还水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。偿还率可能因药物的使用和使用的临床环境而异，可根据已为较低成本的药物确定的偿还水平，并可纳入其他服务的现有付款。药品的净价格可以通过政府保健项目或私人付款者所要求的强制性折扣或回扣，以及通过今后放松目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的任何放松措施来降低。第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何核准产品的保险和适当的偿还率，这可能会对我们的经营结果、我们提高产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

联合王国退出通常被称为“英国退欧”的欧洲联盟，可能会扰乱联合王国与欧洲联盟之间的进出口程序，从而可能推迟对时间敏感的货运和 对我们在Catapult的GMP生产业务产生不利影响，并可能影响我们产品候选产品的GMP生产的未来监管制度。

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为“英国退欧”。此后，2017年3月29日，该国正式通知欧洲联盟，它打算根据“里斯本条约”第50条退出。英国于2020年1月31日正式离开欧盟。过渡时期于2020年2月1日开始，在此期间，欧洲联盟的制药法仍然适用于联合王国。这一过渡期将于2020年12月31日结束。在这11个月期间，英国将继续遵守欧盟的所有规则，其贸易关系将保持不变。然而，条例(包括数据保护法、卫生和安全法律和条例以及药品许可证和条例)尚未得到解决。这种对未来英国法律法规的不明确及其与欧盟法律法规的互动，可能会给我们的业务增加法律风险、不确定性、复杂性和成本。

我们已与细胞治疗弹射器有限公司(Catapult)签订合同，在英国Stevenage的GMP制造中心与我们的工作人员合住一间套房。英国退欧可能会扰乱进出口流程，原因是英国和欧洲联盟的海关机构缺乏行政处理能力，这可能会延误从欧洲联盟运来的设备和材料，这些设备和材料是在我们的Catapult套件中制造GMP所必需的。英国退欧也可能会对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，尤其是那些来自欧盟的员工。

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另外，因为英国医药产品的监管框架包括药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，这一框架源自欧盟的指令和条例，英国退欧可能会对未来适用于产品的监管制度产生重大影响。, 产品候选人的批准, 在英国。英国退欧将如何影响英国产品候选者和产品的监管要求，这仍有待观察。

鉴于缺乏可比较的先例，不清楚联合王国退出欧洲联盟会产生什么金融、贸易和法律影响，尤其是在“艰难”的情况下脱欧,会有这样的后果以及这种撤退会对我们产生怎样的影响。英国脱欧的长期影响，包括对我们的企业和行业的影响，将取决于与英国未来与欧盟关系有关的谈判条款，我们正在密切关注英国脱欧的发展，以便确定、量化和积极应对明显的变化。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们开发的任何产品和我们的技术获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手就可以开发和使类似或相同的产品和技术商业化，使我们可能开发的任何产品候选产品商业化的能力，以及我们的技术可能受到不利的影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维持专利保护的能力，这些保护涉及我们的产品候选产品、它们各自的成分、配方、复合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务非常重要的治疗和开发方法。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，从而损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专利地位，我们在美国和国外提出了与我们的新产品候选人有关的专利申请，这些申请对我们的业务很重要；我们将来也可能批准或购买其他人提出的专利申请。如果我们无法在我们的技术和我们开发的任何专利产品和技术方面获得或保持专利保护，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大损害。

我们不能保证我们的任何专利都有，或者我们任何即将到期的专利申请都将包括足以保护我们目前和未来产品候选者的权利要求，或以其他方式提供任何竞争优势。此外，就我们未来许可的知识产权而言，我们不能向您保证这些许可将继续有效。此外，外国的法律对我们的权利的保护程度可能与美国的法律不同。此外，专利的寿命有限。在美国，专利的自然过期通常是在专利提交20年之后。可以提供各种扩展；然而，专利的寿命及其提供的保护是有限的。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

生命科学公司的专利地位可能不确定，涉及复杂的事实和法律问题。在美国，没有关于细胞治疗领域中允许的索赔范围的一致政策。美国以外的司法管辖区的专利保护范围也不确定。修改专利法或我们寻求专利保护的任何司法管辖区的解释，都可能削弱我们保护发明、维护和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能影响我们知识产权的价值，包括缩小我们的专利范围和我们可能许可的任何专利。

专利起诉过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。我们可能无法以商业上合理的成本或及时的方式提交、起诉、维护、执行或许可所有必要的或可取的专利权利。此外，我们不得在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们可能无法及时确定我们的研究和开发工作的重要可专利方面，以获得适当或任何专利保护。虽然我们与获得我们研究和开发工作的机密或可专利方面的各方签订不披露和保密协议，例如，我们的雇员、公司合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些当事方中的任何一方都可能在专利申请提出之前违反协议并披露此类产出，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定我们是第一个就我们的专利或待决专利申请中的发明申请专利保护的人。

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的签发或授予并不是无可辩驳的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能不知道现有的技术可能会影响专利主张的有效性或可执行性。还有一些我们知道的现有技术，但我们不认为它影响到索赔的有效性或可执行性，尽管如此，最终可能会发现这些技术影响到索赔的有效性或可执行性。将来，我们可能会成为第三方预发行提交的现有技术或反对，衍生，撤销，重新审查，后批和。党际覆核或干扰程序及其他具挑战性的类似法律程序

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我们的专利权或其他在美国专利商标局(USPTO)或其他外国专利局的专利权。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利的裁定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或取消我们在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化产品的能力。

此外，鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能不会赋予我们足够的权利，排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些拥有和许可的专利和专利申请是，并可能在未来，与第三方共同拥有。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们依赖于从第三方获得许可的知识产权，任何这些许可的终止都可能导致重大权利的丧失，这将损害我们的业务。

我们依赖专利、技术诀窍和专利技术，无论是我们自己的还是从他人那里获得许可的.例如，我们有一个非排他性许可的间皮林粘合剂结合到TUC结构的TC-210从鱼叉。鱼叉有能力终止我们的许可证，如果我们实质上违反了我们与鱼叉的协议，并未能在60天内治愈这一漏洞。如果使用鱼叉的许可证被终止，我们将需要合作另一个间皮林粘合剂或独立开发我们自己的间皮林粘合剂。此外，我们也不能阻止鱼叉向第三方发放我们在TC-210中使用的间皮素粘合剂的许可证。如果鱼叉将间皮林粘合剂授权给另一家免疫肿瘤学公司，该公司可以开发出一种具有竞争力的产品，以供TC-210使用。

我们目前和将来都是物质许可或合作协议的签署方。这些协议通常规定许多义务，如勤勉义务和付款义务。这些许可的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将产品候选产品商业化的能力。这些许可确实存在，未来的许可可能包括对我们施加义务和限制的条款。这可能会延迟或以其他方式对我们希望进行的交易产生负面影响。

我们与许可人之间也可能就许可协议下的知识产权发生争议，包括：

如果我们就知识产权而发生的纠纷妨碍或削弱了我们以可接受的条件维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功地开发受影响的产品并将其商业化。

我们通常也面临着与我们许可的知识产权保护有关的所有同样的风险，就像我们拥有的知识产权一样，如下所述。如果我们或我们的许可人不能充分保护这一知识产权，我们使产品商业化的能力就会受到损害。

如果我们不履行我们对第三方的专利许可义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。

我们是与鱼叉公司签订许可协议的一方，根据该协议，我们为我们的一个或多个产品候选产品申请了关键专利和专利申请。现有的许可证对我们施加了各种努力、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不遵守这些义务，“鱼叉”可能有权终止许可证，在这种情况下，我们将无法开发或销售这类许可知识产权所涵盖的产品。

我们依靠某些许可人提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们所许可的知识产权，并可能在今后继续这样做。我们对这些活动或任何其他可能与我们持有许可的知识产权有关的知识产权都有有限的控制权。例如，我们不能确定这些许可人是否已经或将按照适用的法律和条例开展此类活动，或将产生有效和可执行的专利和其他知识产权。我们对许可人以何种方式对知识产权的第三方侵权人提起侵权诉讼，或为我们获得许可的某些知识产权进行辩护，都有有限的控制权。任何许可人的侵权诉讼或辩护活动都有可能不如我们自己进行的那么激烈。

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如果我们保护与我们的技术有关的知识产权的专有性质的努力不够，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。

生物技术和制药公司，特别是我们，在一个竞争激烈的领域竞争，其特点是迅速发展的技术和对知识产权的积极保护。美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利过程中遵守若干程序、单据、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。在这种情况下，竞争对手可能比其他情况下更早进入市场。

我们依靠专利、保密协议、商业秘密保护和许可协议来保护与我们的技术有关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息，都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而削弱我们在市场上的竞争地位。我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法确定在开发和商业化活动中所作发明的可专利方面，否则获得专利保护为时已晚。因此，我们可能会错失加强专利地位的潜在机会。

在准备或提交我们的专利或专利申请时可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权要求、发明权、索赔范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、许可人或许可人未能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这种专利权可能会受到损害。如果在我们的专利或专利申请的形式、准备、起诉或强制执行方面存在重大缺陷，这些专利可能是无效的和/或不可执行的，并且这些申请永远不会产生有效的、可执行的专利。任何这些结果都可能损害我们防止第三方竞争的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。

目前，我们的专利和专利申请是针对我们的Truc-T细胞和相关技术.我们通过在美国和其他国家申请和起诉专利申请，寻求或计划为我们的Truc-T细胞平台和产品候选人寻求专利保护。我们的专利申请是针对我们的产品候选人和研究项目的各个方面，包括物质组成、使用方法和过程。这些专利申请，如果发布，预计将在2036年至2041年的不同日期到期，在每一种情况下，不考虑任何可能的专利期限调整或延长。

我们期望更多的专利申请将在美国和其他国家提出，视情况而定。然而，我们无法预测：

此外，我们不能肯定，在我们的专利申请中，涉及我们产品候选人的物质组成的权利要求将被USPTO或外国的专利局视为可专利，或我们在任何已颁发的专利中提出的要求将被美国或外国的法院视为可申请专利。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，而且可能是不确定的。我们拥有的专利申请或许可的专利申请可能无法导致在美国或其他国家涉及我们的产品候选者或其用途的专利申请。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、失效或持有不可执行。此外，即使我们的专利和专利申请没有受到质疑，也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的索赔进行设计。如果我们对产品候选人的专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，开发和威胁我们的产品候选产品商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，我们可以在专利保护下推销我们的产品候选人的时间将会缩短。由于在美国和其他大多数国家的专利申请在提交后一段时间内是保密的，我们无法确定我们是第一个提出与我们的产品候选人有关的专利申请的人。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕起诉我们的专利申请和执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本。2013年3月，根据最近颁布的Leahy-Smith美国发明法案，美国从“先发明”转向“先发明”系统。在“第一文件”制度下，假设其他可申请专利的要求得到满足，第一位提出专利申请的发明人一般将是

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有权获得该项发明的专利，而不论另一发明人是否较早作出该项发明。“美国发明法”包括了对美国专利法的一些其他重大修改，包括影响专利申请起诉方式、重新定义现有技术和建立新的授予后审查制度的条款。这些变化的影响目前尚不清楚，因为USPTO最近才制定了与“美国发明法”有关的新条例和程序，而专利法的许多实质性修改，包括“第一文件”条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，其中所讨论的关于具体专利的法律和新条例的适用性尚未确定，需要加以审查。然而，“美国发明法”及其实施可能增加对我们专利申请的起诉以及对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的商业和财务状况产生重大的不利影响。

将来对我们的所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，也不允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了专利所提供的保护之外，我们还寻求依靠商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护专有知识-这是不可专利的，专利难以执行的过程，以及我们产品发现和开发过程中涉及专利之外的专有技术、信息或技术的任何其他要素。例如，我们产品的重要组成部分，包括样品制备、制造方法、细胞培养条件、计算-生物算法以及相关的过程和软件，都是基于未公开披露的未专利商业机密。虽然我们要求我们的所有雇员将他们的发明转让给我们，并要求我们的所有雇员、顾问、顾问和任何能够获得我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议，但我们不能肯定我们的商业机密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业机密，或独立地开发相当多的同等信息和技术。此外，一些外国的法律并没有以与美国法律相同的程度或同样的方式保护所有权。如果我们不能防止在未经授权的情况下向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大的不利影响。

美国以外的法院有时不太愿意保护商业机密。如果我们选择上法庭阻止第三方使用我们的任何商业机密，我们可能会付出很大的代价。即使我们成功了，这些诉讼也会消耗我们的时间和其他资源。例如，我们产品的重要组成部分，包括样品制备、制造方法、细胞培养条件、计算-生物算法以及相关的过程和软件，都是基于未公开披露的未专利商业机密。虽然我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的雇员和顾问签订合同，但第三方可以独立地开发基本等同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业机密或披露我们的技术。

因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的雇员、顾问、外部科学合作者、赞助的研究人员和其他顾问在与我们开始雇用或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我们建立关系的过程中，向个人或实体披露或公布的关于我们业务或金融事务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，所有由个人构思、与我们目前或计划进行的业务或研究及发展有关的发明，或在正常工作时间内、在我们的处所或使用我们的设备或专有资料的发明，均属我们独有的财产。此外，我们还采取其他适当的预防措施，例如实物和技术安全措施，以防止第三方滥用我们的专有技术。我们还制定了政策和开展培训，就我们的期望和最佳做法提供指导，以保护我们的商业秘密。

对知识产权侵权的第三方索赔可能会阻止或拖延我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和所有权。有大量的诉讼涉及生物技术和制药业的专利和其他知识产权，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括向USPTO提出的干涉、复审和授予后审查程序，或外国法域的反对和其他类似程序。我们可能会受到或威胁到拥有专利或其他知识产权的第三方今后的诉讼，声称我们的产品候选者和/或专利技术侵犯了他们的知识产权。许多由第三方拥有的美国和国外已颁发的专利和悬而未决的专利申请，都存在于我们开发产品候选产品的领域。随着生物技术和制药业的发展和专利的增加，我们的产品候选产品可能引起侵犯他人专利权的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域内颁发了大量专利和申请专利，第三方可能会声称他们拥有专利权，包括我们的产品候选者、技术或方法。

第三方可以声称我们未经授权就使用了他们的专有技术。一般来说，在美国进行临床前试验和临床试验及其他发展活动不被视为侵权行为。如果TC-210、TC-110或其他产品的候选产品获得了FDA的许可，第三方可以通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求强制执行其专利。虽然我们不认为任何可能对我们的产品候选人的商业化产生重大不利影响的主张，如果获得许可，是有效和可执行的，但我们在这一信念中可能是不正确的，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。在这方面，美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有“明确和令人信服”的证据才能反驳这一推定，这是一种更高的证明标准。可能会颁发第三方专利，我们目前还不知道产品的成分、配方、制造方法或处理方法与我们产品的使用或制造有关。专利申请可能需要很多年才能发布。目前可能有正在等待的专利申请，这可能会导致我们的产品候选人可能侵犯的已颁发的专利。此外，第三

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双方可能在未来获得专利，并声称我们的技术的使用侵犯了这些专利。此外，我们可能无法确定相关的专利，或错误地得出结论，某项专利是无效的，不能强制执行，不能用尽，或者不被我们的活动所侵犯。如果任何第三方专利是由具有管辖权的法院持有的，以涵盖我们在制造过程中使用或形成的产品候选物、结构或分子的制造过程，或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们将产品候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被裁定为无效或不可执行。同样，如果任何第三方专利是由具有管辖权的法院持有的，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括组合疗法或病人选择方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化产品候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被裁定为无效或不可强制执行。在任何一种情况下，这种许可证都可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本无法获得许可，我们将产品候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作获得许可。, 开发或商业化当前或未来的产品候选人。

对我们提出索赔的各方可以寻求并获得禁令或其他公平的救济，这会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的产品候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其优点如何，都可能涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源从我们的业务中大量转移。如果成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和任意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版权费或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有任何这样的许可，或它是否会以商业上合理的条件提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们可能需要或可能选择从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的产品候选产品商业化。如果有的话，我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得这些许可证中的任何一个。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的产品候选人，这可能会严重损害我们的业务。

通过收购和许可，我们可能无法成功地获得或维护产品组件和开发流程的必要权利。

目前，我们拥有某些知识产权，通过来自第三方的许可，以及我们拥有或将拥有的与TC-210、TC-110和某些其他产品候选产品相关的专利申请。因为更多的产品候选人可能需要使用第三方拥有的专有权利，我们的业务的发展很可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权利的能力。此外，虽然我们拥有针对某些TUC结构的专利权，但我们可能无法获得对广泛的truc-T细胞或工程TCR-T细胞结构的知识产权。

我们的产品候选人也可能需要具体的配方，以有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。同样，有效生产或交付我们的产品候选人也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。我们可能无法从第三方获得或许可任何我们认为对我们的业务运作必要或重要的成分、使用方法、过程或其他第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得任何这些许可，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代办法，这可能会带来额外的费用和发展拖延，即使我们能够开发出这种替代办法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或许可替换技术。此外，与我们的产品候选人将使用的特定抗体可能被其他人的知识产权所涵盖。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何技术权利的许可。不管这样的选择，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们不能做到这一点，该机构可能会提供知识产权给其他人，潜在地阻碍我们执行我们的计划的能力。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃这类项目的发展，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争性领域，公司可能比我们更稳固，或者拥有更多的资源，它们也可能正在实施许可或获得第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略是必要的或有吸引力的，以便使我们的产品候选产品商业化。更多的老牌公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，现金资源和更大的临床开发和商业化能力。

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我们可能卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或我们的许可人的专利，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们的许可人的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可裁定我们的一项或多项专利无效或不可执行，或以我们的专利不包括有关技术为理由，拒绝阻止另一方使用有关技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效、不可执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请处于不颁发的风险之中。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源大量从我们的业务中转移出去。如果成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和任意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版权费或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。

由第三方发起或由USPTO提起的授予后程序可能是必要的，以确定有关我们的专利或专利申请或许可人的发明的有效性或优先权。不利的结果可能会导致我们现有专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关的技术，或试图从主要当事人那里获得许可。如果盛行方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的生意就会受到损害。诉讼或授予后程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致大量费用，分散我们的管理层和其他雇员的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止我们的商业秘密或机密资料被盗用，特别是在那些法律可能不像在美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

我们的一些专利申请已经或将来可能被允许。我们不能肯定允许的专利申请是否会成为已颁发的专利。可能有导致撤销专利申请许可的事件。例如，在专利申请被允许之后，但在颁发之前，可能与可专利性相关的材料可能被识别出来。在这种情况下，申请人可以从津贴中撤回申请，以便USPTO根据新材料审查申请。我们不能肯定USPTO会在新材料的情况下重新允许申请。此外，任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给USPTO和外国专利机构。美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中和在专利签发之后遵守若干程序、单据、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽的过失可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致有关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不遵守事件包括但不限于未在规定时限内对官方行动作出反应、不支付费用和未适当地使正式文件合法化和提交。在这种情况下，我们的竞争对手也许能够进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

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如果向法院或USPTO提出质疑，可能会发现涉及我们产品候选产品的已颁发专利无效或无法强制执行。

如果我们或我们的许可伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们产品候选人之一的专利，被告可以反诉，认为涉及我们产品候选人的专利在适用情况下是无效的和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和(或)不可执行的反诉是常见的，第三方可以根据许多理由主张专利无效或不可执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新检查，党际在外国管辖范围内的复审、补助金后审查和同等程序(如反对程序)。这种程序可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的产品候选人。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在现有的技术无效，我们、专利顾问和专利审查员在起诉期间都不知道这一点。如果被告以无效和(或)不可强制执行的法律主张为依据，或者如果我们在其他方面不能充分保护我们的权利，我们将至少失去对我们产品候选人的专利保护的一部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能对我们的业务以及我们将技术和产品候选产品商业化或许可的能力产生实质性的不利影响。

美国和外国法域对专利法的修改一般会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及到技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时和固有的不确定性。此外，美国继续适应从2012年起生效的范围广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，削弱了专利所有者在某些情况下的权利。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这些事件的结合也给一旦获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。例如，在这种情况下阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院认为，对DNA分子的某些主张是不可专利的。虽然我们不认为我们拥有或许可的任何专利将根据这一决定被认定无效，但我们无法预测法院、国会或USPTO今后的决定将如何影响我们的专利价值。同样，其他司法管辖区专利法的任何不利改变，也可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。其他司法管辖区有关专利的法律及规例的改变，同样会对我们取得和有效执行专利权利的能力产生不利影响。

我们有有限的外国知识产权，可能无法保护我们的知识产权在世界各地。

我们的某些关键专利家族已经在美国申请了专利，然而，我们在美国以外的地方拥有不那么强大的知识产权，特别是，我们可能无法在美国以外的地方寻求对truc-T细胞平台的一般性覆盖。全世界所有国家对产品候选人提出申请、起诉和为其辩护的费用都会高得令人望而却步，而且在美国以外的一些国家，我们的知识产权可能不如美国那么广泛。此外，一些外国的法律并没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。我们的专利组合大多处于早期阶段。我们需要在适用的最后期限之前决定是否以及在哪些司法管辖区内对我们的投资组合中的各种发明进行保护。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品有关的知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，而这一般都侵犯了我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，可能会导致大量费用，转移我们的努力和注意力，使我们的专利有可能被推翻或被狭义地解释，而我们的专利申请亦有可能不发出专利，并可能促使第三者向我们提出申索。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

69

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的质疑。

我们通常与我们的雇员、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，双方在向我们提供服务的过程中所构想的发明，将是我们独有的财产。然而，这些协议可能得不到遵守，也可能无法有效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们无法就这种所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下产生，例如合作和赞助的研究。如果我们受到对我们在专利或其他知识产权方面的权利提出质疑的争议，这种争端可能是昂贵和费时的。如果我们不成功，我们就可能失去我们认为属于自己的知识产权方面的宝贵权利。

采用细胞疗法的知识产权前景十分拥挤，第三方可能会提起诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的企业的成功产生重大的不利影响。我们知道在这一领域的某些第三方专利和第三方专利申请，如果以专利的形式颁发，可以被断言包含我们的技术。

我们可能会被指控我们的雇员、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。

我们已收到第三方的机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的人员。我们可能会被指我们或我们的雇员、顾问或独立承办商在无意中或以其他方式使用或披露这些第三者或我们雇员的前雇主或我们的顾问或承建商的现时或前客户或客户的机密资料。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散我们的管理层和雇员的注意力。如果我们不成功，我们就可能失去对宝贵知识产权的访问权或独家使用权。

我们可能会受到损害，因为我们或我们的雇员错误地使用或泄露了我们竞争对手的商业秘密，或者违反了与我们的竞争对手的非竞争或非邀约协议。

我们的许多雇员以前受雇于其他制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手，在某些情况下，直到最近。我们可能会被指我们或我们的雇员无意中或以其他方式使用或披露了这些前雇主或竞争对手的商业机密或其他专有资料。此外，我们已经并可能在未来受到索赔，声称我们导致雇员违反了他或她的非竞争或非邀约协议的条款。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些主张的辩护失败，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用雇员的能力产生不利影响。失去关键人员或他们的工作产品可能妨碍或妨碍我们将产品候选人商业化的能力，这可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们不为我们目前或未来的任何产品候选人获得专利展期和数据排他性，我们的业务可能会受到重大损害。

根据美国食品和药物管理局(FDA)目前或未来任何产品候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法案”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延期五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上，只能延长一项专利，只有涉及已批准药品的申请、使用方法或者制造方法可以延长。然而，我们可能不能获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期之前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利展期或任何此类展期的期限低于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能受到重大损害。

如果我们的商标和商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的商标上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们依靠注册和普通法保护我们的商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称，以便在我们感兴趣的市场上得到潜在的合作伙伴或客户的承认。在商标注册过程中，我们可能会收到USPTO对我们的商标注册提出异议的办公室行动。虽然我们将有机会对这些反对意见作出反应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在USPTO和许多外国法域的类似机构中，第三方有机会反对悬而未决的商标申请和(或)寻求取消注册商标。反对或取消诉讼程序可能会针对我们的商标，我们的商标可能无法在这样的诉讼中幸存下来。如果我们不能建立基于我们的商标和商品名称的名称识别，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利的影响。

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与我们对第三方的信赖有关的风险

我们计划依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不适当和成功地履行他们的合同义务或在预期的截止日期之前，我们可能无法获得我们的产品候选人的监管批准或商业化。

我们计划利用和依靠独立的调查人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMOs和战略伙伴，根据与我们的协议开展我们的临床前研究和临床试验。我们预计必须与CRO、试验场和CMOs谈判预算和合同，这可能会导致我们开发时间表的延误和成本的增加。在我们的临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，我们对这些临床试验的进行、时间和完成，以及对通过临床试验开发的数据的管理的直接控制，将比我们完全依靠自己的工作人员的情况要少。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的议定书、法律和规章要求以及科学标准进行，而我们对第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和这些第三方被要求遵守GCPs，这些GCPs是由FDA和类似的外国监管机构为临床开发中的产品候选实施的条例和指南。监管当局通过对审判发起人、主要调查人员和审判地点的定期视察来执行这些全球合作伙伴关系。如果我们或这些第三方中的任何一方不遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行更多的临床试验。我们不能保证，在检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验都符合GCP的规定。此外, 我们的临床试验必须对根据cGMP法规生产的生物产品进行，包括CGTP规则，并且需要大量的测试病人。我们的失败或这些第三方未能遵守这些规定或招募足够数量的病人，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反了联邦或州的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

任何第三方进行我们的临床试验都不是，也不会是我们的雇员，除了根据我们与这些第三方的协议我们可以获得的补救办法外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源用于我们正在进行的、临床的和非临床的产品候选人。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为他们进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功地履行其合同义务或义务，或未能满足预期的最后期限，如果它们需要被替换，或由于不遵守我们的临床协议或监管要求或由于其他原因而使它们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们的产品候选产品的开发、获得监管批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和我们的产品候选人的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

转换或增加第三方来进行我们的临床试验需要大量的成本，需要大量的管理时间和重点。此外，还存在一个新的第三方开始工作的自然过渡时期。因此，延迟会发生，这会对我们满足我们期望的临床发展时间表的能力产生实质性的影响。

我们将来可能会成立或寻求合作或战略联盟，或订立额外的发牌安排，而我们可能不会认识到这些合作、联盟或发牌安排所带来的好处。

我们可以建立或寻求战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方签订额外的许可证安排，我们认为这些安排将补充或加强我们对产品候选人和今后可能开发的任何产品候选人的开发和商业化努力。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，在寻找合适的战略伙伴方面，我们面临着巨大的竞争，谈判过程既费时又复杂。此外，我们可能无法成功地为我们的产品候选人建立战略伙伴关系或其他替代安排，因为他们可能被认为处于合作努力发展阶段的过早阶段，第三方可能认为我们的产品候选人没有必要的潜力来显示安全和有效并获得营销许可。

此外，涉及我们的产品候选人的合作也会面临许多风险，其中可能包括：

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因此，如果我们签订更多的合作协议和战略伙伴关系，或许可我们的产品候选方，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化结合起来，我们可能无法实现这类交易的好处，这可能会延误我们的时间表，或对我们的业务产生不利影响。我们也不能肯定，在一项战略性交易或许可证之后，我们将实现有理由进行这种交易的收入或特定净收入。任何拖延与我们的产品候选者签订新的合作或战略伙伴关系协定，都可能因为某些迹象而推迟我们产品候选人在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的商业前景、财务状况和业务结果。

如果或直到我们开发我们自己的制造设施，我们期望依赖于使用第三方gmp设施或第三方来制造我们的产品候选产品。如果我们无法使用第三方生产套件，或者第三方制造商未能向我们提供足够数量的产品候选产品，或无法在可接受的质量水平或价格上这样做，我们的业务就会受到损害。

我们目前没有任何可用作临床规模生产和加工设施的设施，而且目前必须依靠外部供应商来制造和处理我们的产品候选产品，这是而且将需要在病人的基础上进行。我们正在增加Catapult的GMP制造中心的一个套件的制造能力，但是制造套件的建造和人员配置可能会被推迟，并且可能永远无法投入使用。我们还没有使我们的产品候选人在商业规模上制造或加工，也可能无法为我们的任何产品候选人这样做。

尽管我们计划在未来建立我们自己的制造设施，但我们也打算使用在Catapult和其他第三方的制造套件作为我们制造过程的一部分，而且无论如何，我们可能永远无法成功地开发我们自己的制造设施。我们预计对数量有限的第三方制造商的依赖使我们面临以下风险：

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这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验的完成或FDA批准我们的任何产品候选人，导致更高的成本或对我们的产品候选产品的商业化产生不利影响。此外，我们将依靠第三方在交付给病人之前对我们的产品候选人进行特定的规格测试。如果这些测试不适当，测试数据也不可靠，病人就有可能受到严重伤害，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。

生物制品的制造是复杂的，需要大量的专门知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。生物产品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大或扩大生产规模、验证生产过程和确保制造过程的高可靠性(包括无污染)方面。这些问题包括物流和航运、生产成本和产量的困难、质量控制，包括产品的稳定性、产品测试、操作人员的错误和合格人员的可用性，以及严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们供应的产品或制造设施中发现污染物，这些生产设施可能需要长期关闭，以调查和补救污染。我们不能向您保证，任何稳定性故障或与我们的产品候选人的生产有关的其他问题将不会发生在未来。

我们可能无法管理收集和运送病人材料到制造地点的后勤工作，并将产品的候选品运回病人手中。由于我们、我们的供应商或其他不受我们控制的因素(如天气)造成的物流和装运延误和问题，可能会阻止或延迟向病人交付产品候选品。此外，我们必须保持一个复杂的身份和监管链的病人材料，因为它移动到制造设施，通过制造过程，并回到病人。不保持身份链和监护链可能导致病人死亡、丧失产品或采取管制行动。

我们的产品选择依赖于专业原材料的供应，这些原材料可能无法以可接受的条件或在任何情况下提供给我们。

我们的产品候选人需要许多专业原材料，其中一些是由资源和经验有限的小公司生产的，以支持商业产品。此外，这些供应商通常支持以血液为基础的医院业务，一般不具备支持生物制药公司根据cgmp生产的商业产品的能力。供应商可能装备不足，无法满足我们的需求，特别是在非常规情况下，如fda检查或医疗危机，如广泛的污染。我们也没有与其中许多供应商签订合同，也可能无法以可接受的条件与他们签订合同。因此，我们可能会遇到延误，以获得关键的原材料，以支持临床或商业制造。

此外，我们的一些原材料目前可从单一供应商，或少数供应商。我们目前在生产TC-210和TC-110的TUC-T细胞过程中使用的细胞培养介质和低温保存缓冲液的类型，都只能从单个供应商获得。此外，我们在目前的制造过程中使用的电池加工设备和油管只能从一个供应商那里获得。我们还使用了某些生物材料，包括从多个供应商获得的某些激活抗体，但每个版本的性能可能不同，要求我们对它们进行特性描述，如果我们改变供应商，可能会修改我们的一些协议。我们不能肯定这些供应商是否会继续营业，或不会被我们的竞争对手或另一家不愿意继续为我们的目的生产这些材料的公司购买。因此，如果我们不能再接触这些供应商，我们可能会在临床或商业制造方面遇到延误，这可能会损害我们的业务或业务结果。

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我们的生产过程需要遵守FDA有关这些过程的质量和可靠性的规定。任何不遵守相关规定的行为都可能导致我们临床项目的延迟或终止，以及任何监管批准的暂停或撤销。

为了在我们自己的工厂或第三方的工厂生产我们的产品，我们需要遵守FDA的cGMP法规和指南，包括cGTPs。我们在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会遇到人才短缺的问题。我们受到FDA和类似的外国监管机构的检查，以确认是否符合适用的监管要求。任何不遵守cgmp、cgtp或其他监管要求或延误、中断或由于我们的设施或第三方的设施或操作不符合监管要求或通过任何监管机构检查而在生产、填充、包装或储存中出现的其他问题，都会严重损害我们开发和商业化信托-T细胞程序的能力，包括导致我们的Truc-T细胞在临床试验或终止或中止临床试验方面出现重大延误，或延迟或阻止提交或批准我们的Truc-T手机产品候选产品的营销申请。严重的不遵守也可能导致实施制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管当局未能批准我们的truc-T手机产品候选产品、延迟、暂停或撤销批准、吊销许可证、没收或召回产品、限制经营和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和我们的业务。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及由我们的第三方制造商控制使用潜在危险物质，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方有关医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律和法规的约束。虽然我们相信制造商使用、处理、贮存和处置这些物料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险物料所引致的污染或损伤风险。由于任何这样的污染或伤害，我们可能会承担责任，或地方，城市，州或联邦当局可能限制使用这些材料，并中断我们的业务运作。如果发生意外，我们可能要承担损害赔偿或罚款的责任，责任可能超过我们的资源。我们没有医疗或危险材料引起的责任保险。遵守适用的环境法律和条例是昂贵的，现行或未来的环境条例可能会损害我们的研究、开发和生产努力，这可能会损害我们的业务、前景、财务状况或经营结果。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们高度依赖我们的关键人才，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能无法成功地实施我们的业务战略。

我们能否在竞争激烈的生物科技和制药业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人才。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官和总裁、我们的首席财务官、我们的首席科学官和我们的首席医务官。失去我们任何一名执行官员、其他关键雇员和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代人员，可能导致产品开发的延误，并损害我们的业务。

我们在马萨诸塞州剑桥的工厂开展业务。该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。市场对技术人员的竞争十分激烈，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人才的能力。美国移民和工作许可法律和法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律和条例，可能会受到政治力量和经济活动水平的重大影响。如果移民或签证法规的立法或行政变更影响到我们的招聘程序和目标，或涉及非美国公民的项目，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

为了鼓励有价值的员工留在我们的公司，除了工资和现金奖励外，我们还提供了随时间推移的股票期权。随着时间的推移，股票期权对雇员的价值可能会受到我们无法控制的股价变动的重大影响，而且可能在任何时候都不足以抵消其他公司更有利可图的出价。尽管我们努力留住有价值的员工，我们的管理、科学和发展团队的成员可能会在短时间内终止他们在我们的工作。虽然我们与我们的主要雇员订有雇佣合约，但这些雇佣协议提供即时雇佣，这意味着我们的任何雇员，不论是否有通知，均可随时离职。我们的成功还取决于我们是否有能力继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。

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我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2020年3月21日，我们有82名全职员工和1名兼职员工.随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们希望需要更多的管理、业务、销售、营销、财务和其他人员，以及更多的设施来扩大我们的业务。今后的增长将给管理人员带来重大的额外责任，包括：

我们未来的财务表现和我们将产品候选产品商业化的能力在一定程度上将取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长，我们的管理层也可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移开来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

我们目前及在可预见的将来，在很大程度上仍会倚赖某些独立机构、顾问及顾问提供某些服务，包括实质上包括规管审批、临床试验管理及制造等各方面的服务。我们不能保证在需要时继续及时向我们提供独立组织、顾问和顾问的服务，也不能保证我们能找到合格的替代人员。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或由于任何原因而影响顾问所提供服务的质量或准确性，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得产品候选人的监管批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够管理现有的顾问公司，或以经济上合理的条件，或找到其他合资格的外判商和顾问公司。

此外，我们预计我们的业务将有增长，这将需要增加新的实验室和/或办公空间。这种未来的增长可能会给我们的组织、行政和运营基础设施造成压力，包括实验室操作和质量控制。我们不能保证我们能够管理我们的设施和业务的扩大，也不能保证我们的系统、程序或控制将足以支持我们扩大的设施和业务。我们也不能保证能够建造、收购或签订租赁设施的协议，以支持我们的发展。

如果我们不能通过雇用新的雇员和扩大我们的顾问和承包商小组来有效地扩大我们的组织，或者我们不能有效地建立新的设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的产品候选人所需的任务，因此我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统，或由第三方CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会导致产品候选产品开发程序的实质性中断。

尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的计算机系统以及其他承包商和顾问系统都很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害以及电信和电力故障的破坏。虽然到目前为止我们还没有经历过任何这样的物质系统故障或安全破坏，但是如果这样的事件发生并导致我们的运营中断，它可能会对我们的开发程序和业务运作造成实质性的破坏。例如，从已经完成的或未来的临床研究和临床试验中丢失数据，可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。同样，我们依靠第三方来制造我们的产品候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统有关的类似事件也可能对我们的业务产生重大的不利影响。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

业务中断可能严重损害我们未来的收入和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的业务，以及我们的CRO、CMOs和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗传染病或流行病以及其他自然或人为灾害或商业中断的影响，我们主要是自保的。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的业务和财务状况，增加我们的成本和开支。我们依靠第三方制造商在耐心的基础上生产和处理我们的产品候选人。如果这些供应商的业务受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得产品候选产品的临床供应的能力可能会受到影响。

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即使我们获得产品候选产品的监管批准，这些产品也可能无法获得医生、病人、医院、癌症治疗中心和医学界其他方面的市场认可。

将工程T细胞作为一种潜在的癌症治疗手段是最近的一个发展，可能不会被医生、病人、医院、癌症治疗中心和其他医学界所广泛接受。各种因素将影响我们的产品候选人是否被市场接受，包括：

此外，虽然我们没有利用胚胎干细胞或复制能力载体，但由于围绕这些技术的治疗使用引起的伦理和社会争议而引起的负面宣传，以及使用这些技术的任何临床试验所产生的副作用或此类临床试验未能证明这些疗法是安全和有效的，可能会限制市场对我们产品候选产品的接受。如果我们的产品候选人获得许可，但未能获得医生、病人、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场接受，我们将无法产生可观的收入。

此外，尽管我们的产品候选人在某些方面与其他工程TCR-T细胞和汽车-T细胞方法不同，但在涉及工程TCR、CAR-T或其他T细胞产品的其他临床试验中，或与我们使用经许可的工程TCR-T细胞或CAR-T细胞产品的其他临床试验中发生的严重不良事件或死亡，即使最终不能归因于我们的产品或产品候选者，也可能导致政府监管的加强、公众对我们产品候选人的不良看法和宣传、对我们产品候选人的测试或许可的潜在监管延误、对那些获得许可的产品候选人的更严格的标签要求，以及对任何这类产品候选人的需求减少。

即使我们的产品获得市场认可，如果我们引进的新产品或新技术比我们的产品更受欢迎，成本效益更高，或者使我们的产品过时，我们可能无法维持市场的接受。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的产品候选产品的商业化。

由于计划对产品候选产品进行临床测试，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，我们可能会被起诉，如果我们的产品候选人造成或被认为造成伤害，或发现其他不适合在临床测试，制造，营销或销售。任何这类产品责任索赔可能包括对制造中的缺陷、设计上的缺陷、对产品固有危险的警告、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制产品候选产品的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

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不以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防止潜在的产品责任索赔，可能会防止或抑制我们单独或与公司合作者共同开发的产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，我们的保险单也有各种除外，我们可能会受到产品责任索赔，但我们没有保险。我们可能必须支付法院裁定的任何金额，或在和解协议中谈判达成的任何金额，这些数额超出我们的承保范围限制，或未列入我们的保险范围，而且我们可能没有或能够获得足够的资本支付这些款项。即使我们与任何未来的公司合作者达成的协议使我们有权对损失进行赔偿，如果有任何索赔，这种赔偿可能是不可行的，也是不够的。

我们利用我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年“国内收入法典”第382条和第383条，如果一家公司经历“所有权变动”(通常定义为在三年期间股权所有权的变化大于50%)，公司利用其变化前净营业亏损结转和其他变化前税种抵消其应纳税所得额的能力可能受到限制。由于我们最近的私人存款和过去三年发生的其他交易，我们可能已经经历了，也可能经历了“所有权的变化”。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。截至2019年12月31日，我们累计净营业亏损结转约6，220万美元和6，390万美元，分别用于减少联邦和州应税收入，其中5810万美元的联邦净营业损失将无限期结转，剩余的联邦和州亏损将于2035年到期。此外，我们还累积了350万美元和170万美元的联邦和州税收抵免，以减少将分别于2039年和2034年到期的联邦和州所得税。我们的净营业亏损结转和税收抵免结转可能由于“国内收入法典”第382和383条所界定的某些所有权变动而受到限制。这限制了可以用来抵消未来应纳税收入或税收负债的这些税收属性的年度数额。年限额的数额是根据我们在所有权变更前的价值来确定的。随后的所有权变化可能会影响未来年份的限制。根据TCJA，联邦公司在12月31日后产生了净营运亏损。, 2017年不会到期。

不稳定的市场和经济状况可能对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化和对经济状况的信心不会发生。我们的一般商业策略，可能会受到经济衰退、营商环境不稳定或市场持续不可预测及不稳定的影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，或者没有改善，它可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释性更强。如果不能及时并以优惠条件获得任何必要的资金，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床发展计划。此外，我们现有的一个或多个服务提供者、制造商和其他伙伴有可能无法在这些困难的经济时代生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现业务目标的能力。

2019年2月，我们在首次公开募股(IPO)中筹集了大约7710万美元的现金总收入。 截至2019年12月31日，我们有现金、现金等价物和158.1美元的短期投资。虽然我们不知道自2019年12月31日以来，我们的现金等价物和短期投资的公允价值出现了任何降级、物质损失或其他严重恶化，但我们无法保证全球信贷和金融市场的恶化不会对我们目前的现金等价物组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。此外，我们的股票价格可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济衰退。

如果目前与冠状病毒(COVID-19)有关的公共卫生流行病继续恶化，我们的业务、商业和财务结果可能会受到不利影响。

公共卫生流行病或暴发可能对我们的业务产生不利影响。2019年12月，一种新的冠状病毒(COVID-19)在中国湖北省武汉出现，随后蔓延到其他几个国家，包括美国和欧洲国家，并在全球范围内报告了感染和死亡情况。COVID-19的持续传播可能会对我们的制造和其他业务产生不利影响，包括我们招募和留住病人的能力、主要调查人员、临床试验场所及其工作人员、照顾者和必要时的医疗保健提供者。cvid-19的爆发可能会对我们依赖于进行临床试验的第三方供应商和服务提供商的运作或我们的第三方制造商的运作产生负面影响，这可能导致我们的临床试验产品候选品的供应出现延误或中断。此外，COVID-19可能会推迟新的临床试验地点的启动和我们临床试验的注册，原因是医院资源优先于疫情爆发和旅行限制。有些病人可能不愿意参加将来的临床试验，或无法遵守。

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与临床试验协议，如果隔离或旅行限制阻碍病人的行动或中断医疗服务。临床试验场地和被隔离的医生和工作人员的需求增加，可能会减少进行临床试验所需的人员和其他可用资源，并可能导致对新病人的筛选或临床试验操作暂停。试验地点也可能限制或禁止现场监测，以减少医生、工作人员和病人对COVID-19的潜在接触，这将要求我们通过视频会议进行远程监测。虽然我们预计远程监测不会产生任何负面影响，但它可能会影响临床试验场所的质量、培训和源数据验证。此外，如果临床试验地点没有远程监测能力，我们可能需要找到其他远程监测解决方案。COVID-19对病人注册或治疗的任何负面影响都可能推迟我们的临床试验时间表，并对我们获得监管批准并将产品候选产品商业化的能力产生不利影响，特别是在我们目前的预计时间表上，增加我们的运营费用，并对我们的业务和财务结果产生重大的不利影响。截至本年度报告之日，我们继续与我们的合同研究机构和临床站点保持积极的对话，以尽量减少这一流行病对我们的TC-210和TC-110阶段1/2临床试验的影响，而不会对患者的安全产生不利影响。尽管我们尽了最大的努力，但可能很难继续及时治疗病人，新地点的启用可能会被推迟，特别是在社区传播率较高的地区，我们的临床试验地点尤其如此。虽然我们承诺在2020年第二季度对TC-210阶段1/2临床试验的第一阶段和2020年下半年TC-110阶段1/2临床试验的第一阶段进行临时更新，但COVID-19大流行的影响可能会影响这些临时更新的确切时间或内容。

此外，COVID-19还采取了重要的政府措施，以控制病毒的传播，包括隔离、限制旅行和关闭企业。截至本年报发表之日，我们已采取临时预防措施，以协助尽量减低感染病毒对雇员及其家人的风险，包括暂时规定所有雇员须远程工作。我们已经暂停了我们的员工在全球范围内的非必要旅行，并且正在阻止员工参加其他聚会。随着这一流行病的继续流行，可以采取进一步的措施。这些措施可能会对我们的业务产生负面影响。例如，暂时要求所有员工远程工作要求我们暂停临床前的实验室工作，这可能会延迟并对我们的临床前计划的发展产生不利影响。此外，远程工作可能会扰乱我们的运作或增加网络安全事件的风险。COVID-19还造成了全球金融市场的波动，并威胁到全球经济的放缓，这可能会对我们的能力产生负面影响。在有吸引力的条件下筹集更多的资金。

COVID-19可能影响我们业务的程度将取决于未来的发展，这是高度不确定的，不能有信心地预测，例如爆发的持续时间、COVID-19的严重程度或遏制和治疗COVID-19的行动的有效性，特别是在我们、我们的第三方制造商、合同研究机构或目前和计划中的临床试验场运作的地理区域。我们目前无法预测任何潜在的业务关闭或中断的范围和严重程度。但是，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇停业或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大和负面影响，这可能对我们的业务以及我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

我们目前没有营销和销售组织，也没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方签订协议，以销售和销售我们的产品候选人，如果获得许可，我们可能无法创造产品收入。

我们目前没有销售、营销或分销能力，也没有营销产品的经验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出，管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，我们将在获得许可的情况下，就我们的产品的销售和营销进行合作安排。然而，我们不能保证我们能够建立或维持这种合作安排，或者如果我们能够这样做，它们将拥有有效的销售力量。我们所获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这些努力可能并不成功。我们可能对这类第三方的营销和销售努力几乎没有或根本没有控制权，而且我们的产品销售收入可能低于我们自己将产品候选产品商业化的收入。我们也面临着竞争，我们寻找第三方，以帮助我们的销售和市场努力，我们的产品候选人。

没有任何保证，我们将能够开发内部销售和分销能力，或建立或保持与第三方合作者的关系，使任何产品在美国或海外商业化。

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与我们普通股有关的风险

我们的普通股可能无法维持活跃、流动和有序的交易市场。

2019年2月，我们结束了IPO，我们的普通股开始在纳斯达克全球选择市场(Nasdaq GlobalSelectMarket)交易。在我们的首次公开募股之前，我们的普通股没有公开交易市场。虽然我们完成了首次公开募股，我们的普通股在纳斯达克全球选择市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能无法持续。如果我们普通股的活跃市场不继续，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售他们的股份，也很难在他们想出售股票时以或高于他们购买或出售股票的价格出售他们的股票。任何不活跃的普通股交易市场，也可能削弱我们通过出售普通股来筹集资金，继续为我们的业务提供资金的能力，并可能损害我们以普通股为代价，缔结战略伙伴关系或收购公司或产品的能力。

我们的股价一直并且很可能会继续波动。涉及我们公司或我们管理团队成员的证券集体诉讼或其他诉讼也可能严重损害我们的业务、财务状况和经营结果。

我们普通股的交易价格可能高度波动。整个股票市场，特别是小型制药和生物技术公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们的普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，股票市场，特别是纳斯达克全球选择市场，特别是生物制药公司，经历了与这些公司的经营业绩不相关或不成比例的价格和数量的极端波动。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。如果我们普通股的市场价格不超过你的购买价格，你可能不会意识到你对我们的投资的任何回报，可能会失去你的部分或全部投资。在过去，证券集体诉讼往往是在公司证券的市场价格波动时期之后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致大量费用，转移管理层的注意力和资源，从而损害我们的业务、经营结果或财务状况。

筹集更多的资本可能会对我们现有的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的权利。

我们可以通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可证安排，寻求更多的资本。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，你的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对你作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务的产生将导致固定付款义务的增加，并可能涉及某些限制性公约，例如限制我们承受额外债务的能力，限制我们获得或许可知识产权的能力，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他经营限制。如果我们通过与第三方的战略伙伴关系、联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃我们的技术或产品候选者的宝贵权利，或以对我们不利的条件授予许可证。

我们不打算对我们的普通股支付股息，因此，任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将保留未来的收益，以发展，经营和扩大我们的业务，并预计不会宣布或支付任何现金红利在可预见的未来。此外，我们可以订立协议，禁止我们在未事先得到我们的缔约方书面同意的情况下支付现金股利，或禁止或限制可在我们的普通股上宣布或支付的股息数额的其他条款。因此，给股东的任何回报将仅限于其股票的增值，而这种升值可能永远不会发生。

我们的主要股东和管理层拥有相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大影响。

截至2020年3月21日，我们的高管、董事和5%的股东有权受益地拥有大约76%的有表决权股票。因此，这些股东将有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可以决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事的选举，我们的组织文件的修改，或任何合并、出售资产或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止我们的普通股的非邀约收购提议或要约，您可能认为这是您作为我们的股东之一的最佳利益。

我们是一家新兴的成长型公司，我们无法确定适用于新兴成长型公司的报告要求的降低是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年4月颁布的“创业创业法案”(“就业法案”)中所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的其他上市公司不受各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守经修正的2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(萨班斯-奥克斯利法案)第404条的审计认证要求，在本年度报告、我们的其他定期报告和代理声明中减少有关高管薪酬的披露义务，以及免除举行关于高管薪酬的不具约束力的咨询表决和未经批准的任何黄金降落伞付款的持有人批准的要求。在我们的首次公开募股(IPO)之后，我们可以成为一家新兴的成长型公司，但情况可能会导致我们更早地失去这种地位。我们将继续是一家新兴的增长公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们的首次公开募股(IPO)结束五周年之后，(B)我们的年度总收入总额至少为10.7亿美元，或者(C)我们被认为是一个大型的加速申报者，这要求我们的普通股的市值在6月30日之前超过7亿美元，并且(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务。

根据“就业法”，新兴成长型公司也可以推迟采用新的或经修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司为止。我们选择利用这项豁免遵守新的或修订的会计准则，因此不会受到与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或修订会计准则的规限。

即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的豁免而不受披露要求，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计认证要求，并在本年度报告、我们的其他定期报告和代理报表中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会

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发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，而我们的股票价格可能会更不稳定。

由于作为一家上市公司运营，我们的成本大幅增加，我们的管理层花费了大量时间用于新的合规计划。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担重要的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私营公司并没有承担这些费用。我们受经修订的1934年“证券交易法”的报告要求，除其他外，要求我们向证券交易委员会(SEC)提交关于我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，“萨班斯-奥克斯利法”以及美国证交会和纳斯达克全球选择市场随后为执行“萨班斯-奥克斯利法”的规定而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理做法的改变。此外，2010年7月颁布了“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”(“多德-弗兰克法案”)。“多德-弗兰克法案”(Dod-Frank Act)中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证交会在这些领域通过更多的规则和法规，如“对薪酬的发言权”和“代理准入”。最近的立法允许新兴成长型公司从IPO定价开始，在更长的时间内，最多5年内实施其中的许多要求。我们正利用这项法例，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早实施这些规定，从而招致意外开支。股东激进主义、当前的政治环境以及目前政府的高度干预和监管改革，可能导致大量新的监管和披露义务，这可能导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预料的方式经营业务的方式。

适用于上市公司的规则和条例大大增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求转移了我们管理层和人员对其他业务关注的注意力，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本增加了我们的净亏损，并可能要求我们降低我们的其他业务领域的成本，或提高我们的产品或服务的价格。例如，我们期望这些规则和规例会使我们获得董事及高级人员责任保险时，更困难及更昂贵，而我们可能须支付大量费用，以维持相同或相若的保险范围。我们不能预测或估计额外费用的数额或时间，我们可能会招致回应这些要求。这些规定的影响，亦会令我们更难吸引和挽留合资格的人士出任董事局、董事局委员会或行政人员。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的披露要求的降低可能会使我们的普通股对投资者的吸引力降低。

根据“交易法”第12b-2条，我们被认为是一家“较小的报告公司”。因此，我们有权依赖某些减少的披露要求，例如豁免提供选定的财务数据和高管薪酬信息。由于我们是一家规模较小的报告公司，这些豁免和我们在证交会文件中披露的信息减少，也意味着我们的审计师不必审查我们对财务报告的内部控制，并可能使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，而我们的普通股价格可能会更不稳定。我们将继续是一家规模较小的报告公司，直到我们的公众流通股超过2.5亿美元，或者我们的年收入超过1亿美元，而公共流通股超过7亿美元。

在公开市场上，我们现有的股东出售大量我们的普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

与我们的首次公开募股有关，我们的官员、董事和基本上所有的股东都同意与我们的承销商签订合同。这些锁定协议于2019年8月13日到期。如果我们现有的股东在公开市场上出售大量我们的普通股，或者表示有意出售，我们的普通股的交易价格可能会下跌。截至2019年12月31日，我们共发行普通股24，050，936股。此外，根据我们的2018年计划和2018年员工股票购买计划，根据我们的2018年计划和2018年雇员股票购买计划通过的与首次公开发行有关的普通股，在各种归属附表、规则144和规则701(经修正的1933年“证券法”)允许的范围内，将有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股被出售，或者被认为会在公开市场上出售，我们的普通股的交易价格可能会下降。

持有我们普通股17，276，913股的股东有权根据“证券法”登记其股票。根据“证券法”登记这些股份将导致根据“证券法”不受限制地自由流通股份，但“证券法”第144条所界定的附属公司持有的股份除外。这些股东出售的任何证券都可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

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根据我们的租船文件和特拉华州的法律，反收购条款可能会延迟或阻止控制权的改变，这可能限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们现有管理层的企图。

我们修订和重述的公司注册证书和修订及重述的附例，载有可延迟或阻止我们公司控制权的改变或我们的董事局变更的条文，而我们的股东可能会认为这是有利的。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203节的规定管辖，该条款可能禁止股东持有15%或15%以上的未付表决权股票的某些商业合并。这些反收购条款和我们修订和重新声明的公司注册证书以及修改和重述的章程中的其他规定，可能使股东或潜在收购者更难以获得对我们董事会的控制权，或发起当时的董事会反对的行动，并可能推迟或阻碍涉及本公司的合并、投标或代理竞争。这些规定也可能阻止代理竞争，并使你和其他股东更难选举你选择的董事，或者使我们采取你想要的其他公司行动。任何延迟或阻止控制变更交易或我们董事会的变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的附例指定某些法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和专属的论坛，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级官员或雇员之间的争端获得有利的司法论坛的能力。

我们的附例规定，除非我们书面同意选择另一法院，否则特拉华州法院将是任何州法律索赔的唯一和专属论坛，其理由是：(1)代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；(Ii)任何声称违反我们的董事、高级人员和雇员对我们或股东所欠的信托义务的任何诉讼；(Iii)根据“特拉华普通公司法”的任何规定提出索赔的任何主张，我们经修订及重述的成立为法团证明书，或我们经修订及重述的附例，或(Iv)任何声称申索是受内部事务理论规管的诉讼，而在每宗个案中，均须由对该等诉讼中被指名为被告人的不可或缺的各方具有属人司法管辖权的法院处理。被放弃的条款将不适用于根据“外汇法”产生的任何诉讼原因。此外，我们经修订和重申的附例将规定，任何购买或以其他方式获取我们普通股股份权益的个人或实体，均被视为已通知并同意上述规定。我们认识到，我们章程中的法院选择条款可能会给股东提出任何此类索赔带来额外的诉讼费用，特别是如果股东不在特拉华州或附近居住的话。此外，我们修订和重申的附例中的法院选择条款可能限制我们的股东在一个他们认为有利于与我们或我们的董事、高级人员或雇员发生争端的论坛上提出索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级官员和雇员提起这种诉讼，即使一项行动如果成功，可能会使我们的股东受益。特拉华州法院也可作出与其他法院不同的判决或结果。, 包括考虑诉讼的股东可能会提出诉讼或会选择提起诉讼的法院，这样的判决对我们可能比我们的股东更有利。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营结果和我们经营业务的能力就会受到损害。

我们必须对财务报告进行有效的内部控制，才能提供可靠的财务报告，并加上适当的披露控制和程序，以防止欺诈。任何不执行新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能使我们无法履行我们的报告义务。此外，我们就2002年“萨班斯-奥克斯利法”第404条或“萨班斯-奥克斯利法”或“萨班斯-奥克斯利法”进行的任何测试，或我们的独立注册公共会计师事务所随后进行的任何测试，都可能显示我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被认为是重大缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的修改，或确定需要进一步注意或改进的其他领域。不良的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

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我们将被要求每季度公布内部控制和程序方面的变化，并要求我们的管理层每年评估这些控制措施的有效性。然而，只要我们是一家根据2012年4月颁布的“创业创业法”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(Jobs Act)成立的“新兴增长公司”，我们的独立注册公共会计师事务所就不会被要求根据“萨班斯法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条证明我们对财务报告的内部控制是否有效。我们可以成为一家“新兴成长型公司”长达五年之久。对我们对财务报告的内部控制的有效性进行独立评估可以发现我们管理层的评估可能不会发现的问题。我们在财务报告方面的内部控制中未被发现的重大弱点可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。

如果证券或行业分析师不对我们的业务发表研究报告或发表不准确或不利的研究，我们的股票价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师目前没有，也可能永远不会发表关于我们公司的研究报告。如果没有证券或行业分析师开始覆盖我们的公司，我们的股票的交易价格可能会受到负面影响。如果证券或行业分析师开始承保，如果一名或多名为我们提供服务的分析师下调我们的股票评级，或发表对我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道或不定期发布我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

项目1B。未解决的工作人员意见

不适用。

项目2.财产。

我们相信，在可预见的将来，我们的办公室和实验室空间足以满足我们的需要。

项目3.法律程序

有时，我们可能会在正常的业务过程中受到法律诉讼和索赔。我们目前不知道有任何这样的程序或索赔，我们认为这些程序或索赔将单独或总体上对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

项目4.矿山安全披露

不适用。

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第二部分

第五项登记人普通股市场、有关股东事项及发行人购买权益证券。

关于我国普通股交易的若干信息

我们的普通股在纳斯达克全球选择市场上以“TCRR”的名义进行交易，自2019年2月14日以来一直公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

持有我们普通股的人

截至2020年3月21日，约有19名持有我们普通股记录的股东。这个数字不包括以“代名人”或“街道”名义持有股票的股东。

股利政策

我们从来没有宣布或支付任何现金股利，我们的股本。我们目前打算保留任何未来的收益，以资助我们业务的发展和扩展，因此，我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付现金红利。日后任何派息的决定，均由董事局酌情决定，并视乎我们的经营结果、财务状况、资本要求、合约限制及董事局认为有关的其他因素而定。

根据权益补偿计划获授权发行的证券

有关股权补偿计划的表格10-K第5项所要求的资料，现参照本年报第III部第12项纳入。

最近出售未登记证券

根据股票期权的行使发行股票

2019年1月，根据2015年股票期权和赠款计划(2015年计划)行使股票期权，发行了124股我们的普通股。根据“证券法”第4(A)(2)节或根据“证券法”颁布的作为补偿福利计划交易的第701条，这些发行被视为豁免登记。

首次公开募股收益的使用

在2019年2月，我们完成了我们的普通股(IPO)的首次公开发行(IPO)，据此，我们以每股15.00美元的价格发行和出售了575万股我们的普通股。

在IPO中发行和出售的所有股票都是根据“证券法”在表格S上的登记声明登记的。‑1(档案编号333-229066)，美国证交会于2019年2月13日宣布生效。在出售了所有股票，包括根据承销商在2019年2月行使的额外购买750 000股股票的选择权出售的股票后，与我们的首次公开募股结束有关的发行终止了。Jefferies、SVB Leerink和BMO资本市场是我们首次公开发行(IPO)的联合经营经理，韦德布什PacGrow和中国文艺复兴公司担任了我们首次公开发行(IPO)的首席经理。

我们从首次公开募股中获得的总收入约为8 630万美元，或扣除承保折扣、佣金和提供费用后的现金净收益总额约为7 710万美元。我们的董事或高级人员或其合伙人，或持有我们普通股10%或以上股份的人，或我们的任何附属公司，均未招致或支付任何承保折扣及佣金或提供费用。

与注册证券收益的使用有关的信息在此参考我们最后招股说明书中与首次公开募股有关的“使用收益”部分。按照我们最后的招股说明书所述，我们IPO所得收益的使用计划没有发生实质性变化。We根据我们的投资政策，将发行的未用收益以现金等价物和投资方式投资。

发行人购买股票证券

没有。

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项目6.选定财务数据

您应阅读以下选定的财务数据，以及我们的合并财务报表和本年度报告末尾的相关附注(表格10-K)和“管理人员对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。

我们得出了截至12月31日、2019年和2018年12月31日终了年度的综合业务报表和截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的综合资产负债表，这些报表来自本年度报告其他地方的审计合并财务报表。2017年12月31日终了年度的业务综合报表和截至2017年12月31日的资产负债表是从本表格未包括的经审计的合并财务报表中得出的。我们的历史结果不一定表明在未来任何时期可能预期的结果。

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项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，应与本年度报告(表格10-K)末尾的合并财务报表和相关附注一并阅读。本年度报告中关于10-K表格的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们的业务计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告表10-K中“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中所述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段免疫治疗公司，通过克服嵌合抗原受体T(car-T)细胞疗法的局限性，为癌症患者开发新一代的新的T细胞疗法。使用全T细胞受体(TCR-T细胞)的工程T细胞疗法。我们专有的TCR融合技术通过利用整个T细胞受体TCR信号复合物来构建T细胞(truc-T细胞)特异性识别和杀伤癌细胞，我们认为这是T细胞治疗对实体肿瘤患者有效的必要条件。我们设计了我们的truc-T细胞，使肿瘤细胞识别不需要人类白细胞抗原(HLA)，这提供了两个重要的好处。首先，与目前设计的TCR-T细胞相比，我们的技术可以应用于所有表达肿瘤表面抗原的患者，而不管HLA亚型如何，我们相信这将使我们能够解决更多的患者群体。其次，HLA在许多肿瘤中被下调或丢失，这会阻止T细胞对HLA的识别，从而导致应答率降低，复发率更高。因此，我们相信我们的方法将允许我们为实体肿瘤患者提供第一个与HLA无关的TCR-T细胞治疗。我们还相信，我们的产品候选人有潜力提高目前批准的Car-T细胞治疗CD 19阳性B细胞恶性血液病的疗效和安全性。这一信念是基于临床前的研究，将我们的候选产品与我们设计的CAR-T细胞进行比较。

自我们于2015年5月成立以来，我们集中了大量的努力和财政资源来开发我们的TEAC平台，建立和保护我们的知识产权组合，对我们的产品候选产品进行研究和开发，制造用于临床前研究的药物产品材料，为我们的公司配备人员和筹集资金。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。

2019年2月，我们c我们取消了首次公开发行(IPO)，即我们的普通股首次公开发行(IPO)，根据该计划，我们以每股15.00美元的公开发行价格发行和出售了575万股普通股，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，净收益为7710万美元。在首次公开募股之前，我们主要以出售优先股的收益为我们的业务提供资金。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。我们能否创造足以实现盈利的产品收入，将在很大程度上取决于我们的一个或多个产品候选人的成功开发和最终商业化。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为1.826亿美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续承担大量开支，并增加运营亏损。我们期望我们的开支和资本需求会因我们正在进行的活动而大幅增加，特别是在下列情况下：

我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功地完成临床开发，并为我们的产品候选人获得监管批准。如果我们获得任何产品候选产品的监管批准，而不加入商业化合作伙伴关系，我们预计将承担大量费用，以发展我们的内部商业化能力，以支持产品销售、营销和分销。此外，如果我们收购和建立我们自己的商业制造设施，这将是一个昂贵和耗时的过程，并且在我们作为一家上市公司的运作中，我们将承担大量的费用。

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因此，我们需要大量额外资金，以支持我们的持续业务和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们希望通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来为我们的业务提供资金。我们可能无法筹集额外的资金，或在必要时以优惠的条件订立其他协议或安排，或根本无法达成此类协议或安排。如果我们不能筹集资金或在必要时达成协议，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止开发和商业化我们的一个或多个产品候选产品。

业务结果的组成部分

营业费用

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动所产生的费用，包括我们的药物发现努力和我们产品候选人的开发，这些费用包括：

我们承担研发费用。我们为将来收到的用于研发活动的商品或服务所作的任何不可退还的预付款都记为预付费用。预付款项在交付相关货物或提供服务时支出。

我们通常在整个开发项目中使用员工、顾问和基础设施资源。我们按产品候选人跟踪某些外包开发成本，但我们不将人员成本或其他内部成本分配给特定的产品候选人。

临床开发后期的产品开发成本通常高于临床开发的早期阶段，这主要是由于后期临床试验规模和持续时间的增加。我们预计，我们的研究和开发费用将大幅度增加，因为我们计划在近期和将来开展临床前和临床开发及制造活动。此时，我们无法合理地估计或知道完成任何产品候选产品的临床前和临床开发所必需的努力的性质、时间和成本。我们产品的成功开发和商业化是高度不确定的。这是由于与产品开发和商业化有关的许多风险和不确定性，其中包括：