美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

委托文件编号001-36576

Marinus制药公司

(其章程中规定的注册人的确切姓名)

雷德诺公司中心，500套房

马松福德道100号

Radnon，PA 19087

(包括邮政编码在内的主要执行办公室地址)

(484) 801-4670

(登记员的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无。

如果注册人是著名的经验丰富的发行人，按照“证券法”第405条的定义，请用复选标记表示。是的，☐，No，☑

如果注册人不需要根据“外汇法”第13条或第15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的，☐，No，☑

用支票标记表明登记人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短)，(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。是的，☑，No，☐

通过检查标记表明注册人是否已以电子方式提交了在过去12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交的每个交互数据文件(或在较短的时间内，注册人被要求提交此类fiLES)。是的，☑，No，☐

通过检查标记指示注册人是大型加速fiLER、加速fiLER、非加速fiLER、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“外汇法案”规则12b-2中“大型加速fi公司”、“加速fi公司”、“小型报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果一家新兴的成长型公司，请用支票标明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或订正的财务会计准则。☐

通过复选标记指示注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b-2条所定义)。是的，☐，No，☑

注册人的普通股(注册人的唯一普通股)在注册人最近一个财政季度(2019年6月28日)最后一个营业日持有的注册人的普通股的总市值为206，725，520美元，根据纳斯达克全球市场于2019年6月28日公布的收盘价计算。

截至2020年3月12日，登记人普通股的股票总数为86，711，035股，每股面值为0.001美元。

参考文献公司

登记人2020年股东年会最后委托书的某些部分，预计将在登记人2019年12月31日终了的财政年度结束后120天内提交美国证券交易委员会，并以参考方式纳入本年度10-K.表格10-14第三部分第10至14项。

目录

关于前瞻性语句的说明。

这份关于表10-K的年度报告包含了1995年“美国私人证券诉讼改革法”所指的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。在某些情况下，你可以用“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“进行中”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜力”、“应该”、“将”、“或”或“会”等词语来识别前瞻性陈述，或其他类似的术语，以确定关于未来的陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、活动水平、绩效或成就与这些前瞻性声明所表达或暗示的信息大不相同。尽管我们相信，我们对本年度10-K表格报告所载的每一份前瞻性陈述都有合理的依据，但我们告诫你，这些陈述是基于我们目前所知道的事实和因素以及我们对未来的期望，我们无法确定这些事实和因素。

本年度报告中关于表10-K的前瞻性陈述，除其他外，包括关于：

您应参考本年度报告第一部分第1A项“风险因素”，以讨论可能导致我们的实际结果与我们前瞻性声明所表达或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们无法向您保证，本年度报告中关于表10-K的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，不准确可能是实质性的.鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何其他人的陈述或保证，即我们将在任何特定的时间框架内或在任何特定的时间框架内实现我们的目标和计划。我们没有义务公开更新任何前瞻性声明，无论是由于新的信息、未来事件还是其他原因，除非是法律要求的。

{Br}您应该阅读这份关于表10-K的年度报告和我们在本年度10-K表格报告中参考的文件，并将其作为本年度10-K报表的证物提交，但有一项谅解，即我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们用这些警告声明来限定我们所有前瞻性的声明。

第一部分

除上下文另有要求外，本年度10-K表格中对“我们”、“公司”或“Marinus”的任何提法均指Marinus制药公司。以及全资子公司。

项目1.业务.

概述

我们是一家临床阶段的制药公司，致力于开发和商业化创新疗法，以治疗罕见的癫痫患者。我们临床阶段的候选产品--灵芝酮，是GABA的一种正变构调节剂。_A目前正在制定两种不同的给药途径：静脉注射(IV)和口服。灵芝酮是一种合成的类似物，它是一种内源性神经甾体。不同的配方旨在最大限度的潜在的治疗应用，对成人和儿童患者群体，在急慢性护理，并在住院和自我管理的设置。灵芝酮在突触和突触外GABA中均起作用。_A受体具有抗癫痫、抗抑郁和抗焦虑作用。

我们的管道

我们正在研制甘那唑酮，在有一种机械原理的情况下，灵芝酮可以提供一种益处，包括以下适应症：

*搁置的方案，以决定在监管互动和资金筹措的基础上进行更多的审判

癫痫状态(SE)

癫痫持续状态(SE)是一种持续或间歇性癫痫发作，持续时间超过5分钟，无意识恢复，危及生命。如果不立即治疗SE，可能会发生永久性的神经元损伤，从而导致高发病率和死亡率。对一线治疗无效的Se患者和一种二线抗癫痫药物(AED)被归类为难治性SE。在难治性SE中，某些突触GABA_A受体被内化到神经元中，因此对靶向药物来说是不可用的。

比如苯二氮卓类。对于至少两种AEDs无效的难治性SE患者，可给予静脉麻醉剂以阻止癫痫发作和避免神经元损伤。试图戒断IV型麻醉后仍留在SE的患者被称为超级难治性癫痫状态(SRSE)。我们估计，美国和欧洲每年发生的SE病例约为156，000例，其中约30%-50%进展为难治性SE。

在2019年9月，我们在我们的开放标签，剂量发现阶段2的临床试验中宣布了阳性的顶线结果，以评估难治性SE患者的IV型甘那唑隆。该试验招募了17名不同类型的患者，他们接受了静脉输注甘那唑酮(AEDs的辅助治疗，这是二级护理标准)，持续时间长达96小时，然后是一种药物锥度。患者在锥度结束后24小时继续随访。除目标剂量(713 mg/d)外，患者分为低剂量组(500 mg/d)和中剂量组(650 mg/d)。接受试验的难治性SE患者平均失败2.1秒级的IV型aeds(平均2.9次总疗法)，平均在治疗剂量水平上给药4小时，然后再进行灵芝隆治疗。

ganaxolone在治疗开始后24小时内未达到主要终点，17例患者未进展为IV型麻醉剂。下表总结了治疗后4周随访的疗效数据：

此外，在所有剂量组中，停止状态的中间时间为5分钟。额外的长期数据显示，目标剂量队列中的患者在4周随访期结束时接受评估(n=6)没有复发。对癫痫发作脑电图(EEG)数据的独立回顾性中心审查显示，存在剂量效应，目标剂量水平在整个分析窗口内持续减少了发作负担(大于80%)，我们认为这与临床评估一致。

对于所有剂量组的难治性SE患者， 甘纳索隆具有可接受的安全性和耐受性。有10例严重不良反应(SAES)，8例被认为与治疗无关，2例被认为与治疗相关(TRSAES)。两例患者的TRSAE均出现严重镇静，导致其早期停用：中剂量组第3天1例，目标剂量组第1天1例。共有50例不良反应(AES)，其中13例为治疗相关事件(TRAEs)，7例报告。最常见的报告是嗜睡、轻度低血压和镇静。

我们正准备在2020年第一季度结束与美国食品和药物管理局(FDA)的第二阶段会议，目标是在2020年年中开始第三阶段的登记研究，并在2022年上半年完成。

CDKL 5缺乏症(CDD)

CDD是由位于X染色体上的细胞周期素依赖性激酶样5(CDKL 5)基因突变引起的一种严重而罕见的遗传病。它主要影响女性，特点是早期发作，难以控制发作和严重的神经发育障碍。CDKL 5基因编码正常脑功能所必需的蛋白质。大多数受CDD影响的儿童不能正常行走、说话或照顾自己。许多人还患有脊柱侧凸、视力受损、胃肠困难和睡眠障碍。目前还没有批准的治疗或治疗CDD。基因检测可以用来确定病人是否有CDKL 5基因的突变。据我们所知，以前没有对这一患者进行过晚期临床试验，我们估计，在美国和欧洲，CDD患者约为12，500人。

在2017年9月，我们宣布了第二阶段的结果，评估口服甘那松在CDD患者中的使用情况。在儿童孤儿癫痫的第二阶段开放标记试验的CDD队列中，在治疗意向(ITT)人群(主要终点)中，28天的癫痫发作频率中位数下降了44%(n=7)。由于缺乏疗效，两名儿童在26周的治疗结束前停止了治疗。4名缉获量下降幅度最大的患者选择在延长试验期间继续接受药物治疗，与延长的前6个月和随后的12个月相比，缉获量分别减少54%和66%。在这个试验中，加那唑隆通常是安全和耐受性好的，不含SAES。

在2020年2月，我们宣布我们已经完成了第三阶段的临床试验(万寿菊研究)，评估口服甘那唑酮在儿童和青少年CDD中的使用，到目前为止，该试验限制了AES，低辍学率，绝大多数患者进入了试验的开放标签延伸部分。万寿菊研究是一项全球性的、双盲的、安慰剂对照的试验，研究对象约为100名2岁至21岁的患者，他们的CDKL 5基因变异和硫酸异丙肾上腺素水平低于预定的限值。患者将经历6周的前瞻性基线期来收集癫痫数据，然后是17周的双盲治疗阶段。随机服用甘那松的患者，除了现有的抗癫痫治疗外，每天三次滴度可达600毫克的口服液悬液，并在接下来的13周内维持这一剂量。经过双盲治疗期后，所有符合一定资格要求的患者将有机会在试验的开放标签阶段接受甘那唑酮治疗。主要疗效终点是28天发作频率的百分比变化。次要的结果指标包括行为和睡眠的某些变化。我们计划在2020年第三季度公布试验数据。

PCDH 19相关癫痫(PCDH19-RE)

PCDH19-RE是一种罕见的、严重的癫痫综合征，其特点是早期发作性癫痫发作，不同程度的认知和感觉障碍，以及精神和行为障碍。癫痫发作持续几个小时至几天。它是由X染色体上的PCDH 19基因突变引起的.与其他X-连锁疾病不同，它选择性地影响女性，很少有男性报告的病例.该基因编码一种与细胞粘附有关的蛋白质，在中枢神经系统中广泛表达。基因检测可以用来确定病人是否有PCDH 19突变。目前还没有专门针对PCDH19-RE的治疗方法。我们估计，在美国和欧洲，PCDH19-RE患者约为10，000人。

在2016年9月，我们宣布了第二阶段的结果，评估口服甘那松在PCDH19-RE患者中的使用情况。在孤儿儿童癫痫的第二阶段开放标记试验PCDH19-RE队列中，与ITT人群(主要终点)相比，28天的癫痫发作频率中位数下降了25%(n=11)。在这个试验中，甘那唑酮通常是安全和耐受性好的。两名儿童因缺乏疗效而在26周的治疗结束前停止治疗，三名儿童因AE而停止治疗。有三个SAE，包括一个皮疹和两个增加的癫痫发作。

2018年12月，在美国癫痫学会年会上，我们介绍了对第二阶段试验PCDH19-RE队列中登记的一组患者进行评估的数据，该数据显示了与硫酸异丙肾上腺素水平的反应相关性。低水平(2，500 pg mL-1)(n=4)的患者，其癫痫发作率增加84%，支持生物标志物指导的第三阶段临床试验的潜力。

在2019年3月，我们启动了第三阶段的临床试验(Violet研究)，以评估口服灵芝隆在儿童和年轻人PCDH19-RE的使用。Violet研究将登记70名年龄在1岁至17岁之间的患者，并确认为PCDH 19突变。在试验中登记的患者将被分成两个生物标记组之一，根据硫酸异丙肾上腺素的基线水平和每个阶层内的随机(灵芝酮或安慰剂)。试验将包括为期12周的前瞻性基线期来收集癫痫数据，然后是17周的双盲治疗阶段。随机服用甘那松的患者将在4周内滴定至600毫克的口服液悬液，每天三次，并在接下来的13周内保持这一剂量。经过双盲期后，所有符合一定资格标准的病人都将有机会在开放标签阶段接受甘那唑酮治疗。试验的主要终点是双盲治疗期间28天发作频率相对于12周前瞻性基线期的百分比变化。我们计划在2021年下半年公布试验的第一线数据。

结节性硬化症复合物(TSC)

TSC是一种罕见的遗传病，它影响许多器官，导致大脑、皮肤、肾脏、心脏、眼睛和肺部的非恶性肿瘤。这种情况是由TSC 1基因或TSC 2基因的遗传突变引起的。TSC的发生频率为1：6000，85%的患者出现突变。虽然这种疾病的表型变化很大，但高达90%的TSC患者可以看到癫痫等神经表现。TSC是遗传性癫痫的主要病因之一，通常发生在出生后的第一年，表现为局灶性发作或婴儿痉挛。目前还没有专门为TSC批准的治疗方法。我们估计，在美国和欧洲，TSC患者约为77，000人。

我们计划进行第二阶段开放标签试验，以评估加用甘那松治疗TSC患者的安全性和耐受性。这项试验将在美国的大约六个地点进行，并招收大约30名年龄在2至65岁之间的病人。我们计划在今年第二季度开始招生。病人将经历4周的基线期，然后是12周的治疗期.对于没有在24周开放标签延长期内继续治疗的病人，接下来是两周的缩减期.本试验的主要终点是28天一级发作频率的百分比变化，直到12周治疗期结束时，相对于4周基线期。就像PCDH19-RE一样，我们相信我们的TSC评估结果可能有一个基于硫酸异丙肾上腺素水平的理论依据，作为我们疗效分析的一部分。我们计划在2020年第二季度开始第二阶段的试验，并在2021年年初完成试验。

抑郁症

在2019年7月，我们宣布了我们的第二阶段临床试验的第二部分在产后抑郁症患者(木兰研究)的首要结果。在这部分临床试验中，33例PPD患者随机分为1：1组，分别接受6小时静脉输注(20毫克/小时)，然后口服甘那唑隆(每天900毫克)(n=16)或安慰剂(17天)。汉密尔顿抑郁量表(HAM-D17)测量由中心评分者在从基线到治疗结束的28天的不同时间点进行。这项试验的主要终点是HAM-D17总分从基线到第29天的变化。甘那松通常是安全的，耐受性好，在治疗开始后6小时和24小时的早期时间点提供临床上有意义的Ham-D17评分。治疗28天的HAM-D17评分与安慰剂无明显差异。与以往的甘那松试验一致，最常见的AES是镇静、头晕和嗜睡。没有SAE，也没有由于Trae而中断，与先前的试验一致，没有晕厥或意识丧失的报告。

在2019年7月，我们还宣布了我们的公开标签，剂量优化阶段2阿玛力利斯临床试验的PPD(阿玛力利斯研究)的顶级结果。在本临床试验中，14例患者每晚服用675 mg，连续2周(2周低剂量组)，25例患者睡前口服甘那唑酮675 mg，28天为低剂量组(4周低剂量组)，43例患者在晚餐和就寝时间服用675 mg，连续2天，其余28天治疗方案(高剂量组)每日服用1125毫克。第四剂量组每天接受900 mg，分三剂量，两例患者均经历嗜睡后停止登记(两例患者均未过早停止治疗)。这一试验的主要终点是与安慰剂相比，用Ham-D17的基线变化来评估其疗效。从基线到治疗结束，所有剂量组的HAM-D17评分都有下降。在这个试验中，口服甘那唑隆通常是安全和耐受性好的，没有报告的SAES，也没有由于TRAEs中断。我们相信

Amaryllis的研究结果支持进一步考虑加那唑隆治疗心境障碍的临床发展。目前，我们推迟了用于治疗PPD的加那索龙的进一步开发，以便将我们的努力和资源集中在我们正在开发的用于SE和孤儿难治性癫痫适应症的加纳索隆。

Orphan名称

美国食品和药物管理局(FDA)已授权给甘那唑隆治疗SE、CDD和PCDH19-RE的孤儿药物。孤儿药物是由FDA孤儿产品开发办公室(OOPD)授予新药或生物制品，治疗一种罕见的疾病或疾病影响不到20万在美国。这一指定为药品开发商提供了七年的美国市场独家经营期，以及临床研究费用的税收抵免、申请年度拨款的能力、临床研究试验设计援助以及免除处方药使用者费用法案(PDUFA)的备案费。

甘那松作用机制

甘纳索隆是内源性神经甾体异丙肾上腺素的甲基化类似物。异搏定具有很强的抗焦虑、抗抑郁、抗癫痫和镇静作用。与异丙萘洛酮不同，栀子酮不能转化为具有类固醇激素活性的活性中间体。

γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸)是脑内主要的抑制性神经递质。GABA受体有两种亚型：GABA。_A和GABA_B。甘那松和异丙烯醇酮与GABA的结合_A当被激活时，允许氯离子进入神经元的受体。氯离子浓度的变化导致超极化，是GABA抑制作用的基础。经典GABA_A 受体结合药物只在神经元突触内的受体处结合。然而，烯丙基萘洛酮和加诺洛酮也与异步外GABA结合。_A受体。突触GABA_A受体反应迅速，抑制神经传递(相抑制)，而突触外GABA。_A受体提供恒定的抑制基线水平(强迫性抑制)。

异步外GABA的 活性_A受体可能对治疗对苯二氮卓类和巴比妥酸盐产生耐受性的患者特别重要，例如在难治性SE中可能发生的这种情况。

安全概述

口腔安全

{Br}1 600多名患者接受了口服甘那松的治疗，疗程从一天到两年多，剂量为50至2 000毫克/天。在第二阶段的临床试验中，给儿童患者服用了高达63毫克/千克/天的甘那唑酮，并给成年患者服用了高达1，875毫克/天的剂量。在这些临床试验中，没有发生与药物有关的死亡，而且大多数的AES在医学上并不严重，并且在停止治疗后得到解决。灵芝酮最常见的副作用是镇静或嗜睡。在甘纳索隆安全数据库中，成人和儿童的血液化学、生命体征、肝功能、肾功能或心血管参数没有发生重要的医学变化趋势。

安全

在2016年，我们完成了第一阶段的剂量提升试验，在此试验中，我们达到了针对PPD、SE和其他适应症患者的剂量水平。第1阶段临床试验为36例患者，目的是测定加用甘那松IV的药动学(PK)、药效学(PD)和安全性，并将其作为升剂量(1级)或持续输注(2期)。四组患者被纳入第一阶段，并接受了不断增加的加那唑酮剂量，一组患者被纳入第二阶段。

在试验中，每一剂量给药方案，无论是推注还是持续输注，一般是安全和耐受性好的，并在短时间内达到目标剂量水平。治疗后，报告了6例急诊AES，其严重程度均较轻，且无干预。只有头痛被认为可能与甘那松IV的治疗有关。

没有关于SAE的报告。甘那唑酮IV血浆浓度一般与给药剂量成正比。此外，持续输注甘露聚糖IV达到了目标暴露水平。与抗惊厥药和抗焦虑活动相关的血浆暴露是在本试验中达到的。

在2018年，我们完成了我们的木兰研究的第一部分，评估了灵芝酮IV在女性PPD患者中的作用。甘那唑酮在所有剂量组均安全耐受性好。与先前的灵芝酮试验一致，最常见的AES是镇静和头晕。没有报告SAES，也没有因Trae而中断，与先前的试验一致，也没有晕厥或意识丧失的报告。

临床前药理学和毒理学

我们已经完成了临床前安全药理学和毒理学测试，包括灵芝酮的生殖毒理学。动物药代动力学和体外研究表明，肝细胞色素P 450家族3、A亚家族(CYP3A)是药物代谢的一种常见途径，肝酶主要通过细胞色素P 450家族A家族(CYP3A)代谢。所有的体外研究都表明，在观察到的人类灵芝酮水平的几倍倍时，灵芝酮与其他药物的相互作用潜力很低。此外，无论是灵芝酮还是其代谢产物，在3位都没有酮环，这是激素活动的必要条件。在结合研究中，栀子酮对雌激素或孕酮受体没有明显的亲和力。在临床前的安全药理学研究中，我们没有发现血液、肝脏、肾脏或胃肠系统发生变化的证据，表明单剂量或多次给药会产生功能性或解剖学上的不良影响，我们也没有从人类临床试验中看到任何最终器官毒性的证据。到目前为止，我们还没有在试验中检测到灵芝酮有可能引起细胞突变或致癌。

在生殖毒理学研究中，灵芝酮不引起大鼠或小鼠胚胎或胎儿畸形，对子代发育无明显影响。精子参数无变化。我们认为这些发现是很重要的，因为目前市场上所有的AEDs都显示了动物研究中的发育毒性，例如胎儿死亡或骨骼异常，表明在动物研究中发现了发育毒性。丙戊酸、卡马西平、苯妥英和托吡酯与人类出生缺陷(如头部和面部畸形和降低出生体重)的比率高于未服用这些药物的妇女。这一关联已经导致了这些药物的标记，显示了基于科学数据的人类胎儿风险的积极证据。根据甘那松的作用机制以及临床前和临床迄今的研究结果，我们打算寻找异丙灵的不同标记，表明动物繁殖研究未能证明胎儿有风险，我们认为这将是育龄妇女的一个重要的安全鉴别指标。

我们的战略

我们的任务是通过开发多种口服和静脉给药的配方，最大限度地提高甘那唑隆作为治疗罕见癫痫症状的最佳级别治疗的价值。我们战略的关键要素包括：

•寻求以医院为基础的罕见和服务不足的灵芝酮适应症。我们认为，对现有的一线和二线治疗方案没有反应的住院SE患者的治疗方案严重不足，而且发病率和死亡率很高。由于它在异步外GABA上的活性_A作为二线治疗屈光不正的苯二氮杂卓类药物，甘那唑酮可为患者提供一种治疗效果。为此目的，并根据我们最近的第二阶段试验结果，我们计划在SE患者中进行第三阶段试验，并可能在今后研究类似的和其他以医院为基础的病人群体，这些病人可以从甘那松的作用机制中获益。如果我们的临床试验成功，我们可以授权补充资产来利用我们的开发和商业投资。

•寻找孤儿，遗传癫痫症的治疗。在癫痫中，有几个病人群体，我们认为与该综合征相关的遗传标记与GABA能信号的缺失有关。根据我们的临床数据，我们认为增加GABA能增强GABA能使患者受益，并且通过临床开发、监管批准和商业化，对这些小群体的治疗具有更有效的途径。此外

对于CDD、PCDH19-RE和TSC，我们将来可能会在一种或多种罕见的难治性癫痫适应症中开发出甘那唑酮，这种罕见的难治性癫痫会影响到美国约90，000名患者的遗传标记和/或生物标志物的存在，以识别潜在的应答者。如果我们选择在批准的情况下将栀子酮商业化，我们也可能寻求在许可证内使用补充产品，以充分利用开发和商业投资。

•寻找有针对性的抑郁症和其他神经精神障碍的适应症。由于它的作用机制，我们相信甘那唑隆对多种靶向性神经精神障碍有潜在的治疗作用。来自临床前研究和临床试验的数据表明，使用灵芝酮可以使抑郁症、焦虑、情绪、睡眠和其他神经精神障碍患者受益。我们相信我们在PPD、CDD、PCDH19-RE和脆性X综合征(FXS)患者中的第二阶段临床试验结果支持这一假设。我们还可以探索灵芝酮在其他与抑郁症相关的神经精神疾病中的发展。目前，我们推迟了用于治疗抑郁症和其他神经精神障碍的加那索隆的进一步开发，以便将我们的努力和资源集中在我们正在开发的用于SE和孤儿难治性癫痫适应症的加纳索隆上。

•建立在我们的产品管道上。我们打算扩大和多样化我们的产品管道，通过进一步发展更多的指示和/或收购适合我们的商业战略的更多的药物候选。此外，我们还可以扩大目标指示足迹，并为我们的加纳索隆特许经营探索新的潜在配方。

知识产权

对于我们的业务来说，产品候选者、发现程序和技术的专有性质和保护是非常重要的。我们已在美国和国际上寻求专利保护，用于口服固体、口服液和IV剂量制剂、其他可注射的灵芝酮制剂以及使用灵芝酮制剂的治疗方法。我们的政策是追求、维护和维护专利权，无论是在内部开发还是从第三方获得许可，并保护对我们的业务发展具有商业重要性的技术、发明和改进。

‘.’.‘这一发现导致了我们的美国和外国专利的颁发，这些专利涵盖了甘那唑酮纳米粒子制剂，并使用这些制剂治疗癫痫。我们的灵芝酮纳米制剂专利组合包括8项美国专利，1项美国专利申请，以及相应的外国专利和专利申请，涉及固体和液体灵芝酮制剂及其制造和使用方法。这些专利将于2026年到期，不包括1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(Hatch-Waxman Act)规定的可能的专利期限延长，也不包括可能的儿科监管排他性专利。澳大利亚、加拿大、中国、欧亚大陆、印度、以色列、日本、墨西哥、南非、新西兰、新加坡和韩国也获得了相应的外国专利。我们没有在任何这些地区实施这些专利的任何权利。根据我们与俄罗斯域投资有限公司(DRI)的协议，我们将DRI的专利权转让给了NovaMedica LLC(NovaMedica)，以及在俄罗斯和其他一些东欧国家开发和商业化灵芝酮的权利。

我们的专利组合还包括在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、韩国和美国颁发的专利，涵盖我们的新的、具有成本效益的加纳松合成过程，该合成过程将于2030年到期，不包括根据“哈奇-瓦克斯曼法”可能延长专利期限的情况，也不包括为可能的儿科监管排他性专利延长专利期限的专利。该欧洲专利已在7个欧洲专利组织成员国中得到验证，一项相应的外国专利申请正在巴西等待批准。

2015年，我们提出了两项临时申请，分别针对IV型甘那松制剂和使用这些制剂治疗难治性癫痫发作和其他疾病的方法。这两项专利都已转化为美国的非临时申请，并有相应的专利合作条约(PCT)申请。这些PCT应用已进入澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本和南非的国家阶段。

如果获得批准，这些专利将于2036年到期，不包括根据“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)或美国以外其他类似条款延长专利期限的可能性，这些条款为监管拖延提供专利展期。我们在2016年提出了两项临时申请，涉及使用我们的IV制剂的其他治疗方法。2017年，我们将其中一项申请转化为美国的非临时申请。这项专利已经颁发了。还允许继续申请这项专利。这项专利及其继续申请的专利将于2037年到期。我们将另一份申请改为PCT申请，该申请随后进入国家阶段，澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本、南非、美国和越南的申请尚待处理。如果随后获得批准，这些申请的专利将于2037年到期。我们于2017年提交了一份针对可持续释放注射型灵芝内酯制剂的临时申请，并于2018年转化为PCT应用程序。这一PCT申请已进入澳大利亚、加拿大、欧洲、以色列、印度、墨西哥、新西兰、俄罗斯、韩国、南非、美国和越南的国家阶段。如果获得这些申请的专利，将于2038年到期。我们于2018年提交了一份临时申请，用于预防和治疗产后抑郁症。如果转换为非临时申请并随后授予，则此申请的专利将于2039年到期。

我们在2017年提交了一份临时专利申请，目的是使用我们的制剂治疗遗传性癫痫。这份临时专利申请在2018年被转换为美国的非临时申请和相应的PCT申请。我们还在2017年提交了一份临时专利申请，涉及治疗中枢神经系统(CNS)紊乱的方法和组合物。这份申请在2018年被转换为美国的非临时申请。如果随后被授予，这些申请的专利将于2038年到期。

除专利外，我们依靠未专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的雇员、合作者、承包商和顾问之间的保密协议，以及与我们的员工和一些合作者之间的发明转让协议。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在需要发明转让的协议或条款的情况下，授予我们通过与第三方关系开发的技术的所有权。

一般考虑

同其他生物技术和制药公司一样，我们能否维持和巩固我们的灵芝酮合成和制剂的专利地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利要求，并在获得批准后执行这些要求。我们的商业成功在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。任何第三方专利的颁发是否会要求我们改变我们的发展或商业战略，获得许可，或停止某些活动，这是不确定的。生物技术和制药业的特点是就专利和其他知识产权进行广泛的诉讼。

涉及FDA批准的药物的专利期限可能有资格延长专利期限，该专利期限的恢复作为对在FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”允许专利有效期延长至专利期满后五年。延长专利期限的时间长短与药物接受监管审查的时间长短有关。从产品批准之日起，专利延期不能将专利的剩余期限延长14年以上，只有一项专利适用于已批准的药品。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长专利的期限，包括批准的药物。将来，如果我们的药品获得FDA的批准，我们期望在可能的情况下，对涉及这些产品的专利申请专利期限的延长。

许多制药公司、生物技术公司和学术机构都在神经精神障碍领域与我们竞争，并提出可能与我们的业务有关的专利申请。即使某一特定第三方专利被确认可能与我们的产品候选方或技术相关，我们也可以通过彻底的分析得出结论，即我们没有侵犯专利或专利是无效的。如果第三方专利所有者不同意我们的结论，并且我们继续有关的商业活动，我们可能会受到专利诉讼。或者，我们可以决定提起诉讼，试图让法院宣布第三方。

专利无效或未被我们的活动侵犯。在这两种情况下，专利诉讼通常代价高昂且耗时，结果可能是有利的，也可能是不利的。

许可证和协作

Cydex

2017年3月，我们与CyDex制药公司签订了许可证协议和供应协议。(CyDex)。根据许可证协议的条款，CyDex已授予我们独家许可证，允许我们使用CyDex的Captisol药物配方系统和相关知识产权，用于开发和商业化在人类中的任何和所有治疗用途，但有一些例外。

作为对此许可的考虑，我们预先支付了费用，并要求在实现各种指定的临床和法规里程碑后在未来支付额外的费用。如果成功开发，我们还将需要向Cydex支付基于年净销售额水平的低到中个位数的甘纳索隆销售版税。截至2019年12月31日，我们尚未达到许可证协议规定的任何额外里程碑，除预付费用外，我们未向CyDex支付任何额外款项。

根据“供应协定”的条款，我们必须从CyDex购买我们对Captisol的所有要求，而CyDex必须为此目的向我们供应Captisol，但有一定的限制。

NovaMedica

2012年12月，我们与DRI签订了一项技术转让协议(转让协议)。根据“转让协定”，作为支付10万美元的交换条件，我们在亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、格鲁吉亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌克兰和乌兹别克斯坦(被涵盖领土)向丹麦国际转让了某些专利和专利申请，并在我们所知的范围内向丹麦国际转让了一项排他性的、免费的、不可撤销的和可转让的许可证-如何开发和商业化加纳西隆和其他产品，这些产品将侵犯我们的专利权或使用我们的知识-如何(所涵盖的产品)-在被覆盖领土上，在用于人类或动物疾病或疾病的领域，不包括治疗与实际或潜在的组织损伤有关的不愉快的感官或情感体验，或用这种损害来描述(现场)。该司随后将其在“转让协定”下的所有权利和义务移交给NovaMedica。根据“转让协定”的规定，NovaMedica或其许可的受让人或受让人在被覆盖领土内拥有生产覆盖产品的专属权利，仅供在该地区开发和商业化。在覆盖区域内第一次商业销售覆盖产品之前，NovaMedica将有权在成本高于成本的基础上向我们购买所覆盖产品的供应品，但须受某些限制。“转让协定”还规定，我们将与NovaMedica签订供应协定，以便在未来某一日期向覆盖领土供应甘纳松和(或)覆盖产品，以供开发。

2013年6月，我们与NovaMedica签订了临床开发和协作协议(协作协议)，根据该协议，我们同意协助NovaMedica在该领域开发覆盖产品并将其商业化。“合作协定”要求成立由我们的代表和NovaMedica代表组成的委员会，以监督覆盖地区的一般开发、日常开发工作和覆盖产品的商业化。NovaMedica需要偿还我们在提供这种援助时的任何自付费用，但我们参加联合委员会的费用除外。根据“合作协定”和“转让协定”，我们已同意利用商业上合理的努力，在我们的临床试验方案中列入俄罗斯联邦境内的地点，以供我们自己承担费用。根据“转让协定”，在第一次商业销售所涉领土上的产品候选人之前至少36个月，双方同意真诚地谈判一项供应协议，根据该协议，我们或经我们授权制造和供应所涉产品的第三方合同制造商将向NovaMedica提供所需数量的覆盖产品，完全是为了在覆盖领土内将所涵盖的产品商业化，并以商业公平合理的条件进行。这样的购买将在成本高的基础上进行。这个

合作协议在涵盖领土内第一次商业销售或转让协议终止后三年内到期。NovaMedica还有权在90天前书面通知后，在方便时随时终止该合作协议。

普渡神经科学公司(普渡)

2004年9月，我们与普渡签订了一项许可证协议，该协议于2008年5月修订并重申，该协议给予我们对某些知识和技术的专有权利，不包括治疗与实际或潜在组织损害有关的不愉快的感官或情感体验，或用这种损害来描述。该协议包含了我们的转发许可的权利，但须事先得到普渡的书面批准，并且我们已将我们获得许可的权利转授给NovaMedica，以覆盖该领土。我们有义务支付版税的百分比，在高个位数范围内，高达10%的产品销售净额的直接许可产品，如灵芝隆。支付特许权使用费的义务将从每一国家首次商业销售特许产品起满十年。在商业化后，我们估计，在许可的技术将导致我们支付版税，以较低的个位数，作为销售的百分比。其他付款义务，如果我们成功地与第三方合作，我们的产品候选人可能触发。此外，该协议还要求我们向普渡支付一个百分比，百分比为我们从子许可人那里获得的非版税报酬的中间个位数，以及在20多个月中，我们从次级许可方收到的里程碑付款中，除了癫痫和血管偏头痛(与情绪障碍无关)以外的其他指标。根据许可协议，我们承诺使用商业上合理的努力来开发和商业化至少一个许可的产品。

竞争

制药业具有很强的竞争力，并受到迅速而重大的技术变革的影响。虽然我们相信我们的发展经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自大小制药和生物技术公司的竞争，特别是来自治疗罕见癫痫的公司的竞争。

有各种可用的治疗市场上罕见的癫痫。在许多情况下，这些产品是联合使用，以提高疗效或减少副作用。这些药物中有些是品牌药品，并受到专利保护，有些药物正在临床开发中，尚未获得批准，而另一些药物则以非专利形式提供。其中许多已获批准的药物是公认的疗法或产品，被医生、病人和第三方付费者广泛接受。保险公司和其他第三方支付方也可能鼓励使用非专利产品.更多的老牌公司与我们相比具有竞争优势，因为它们的规模更大，现金流更大，商业基础设施和机构经验更丰富。与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更多的财力、技术和人力资源。

我们的竞争对手也可能开发出比我们更安全、更有效、更广泛使用和更便宜的药物，在制造和销售他们的产品方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使甘那松过时或失去竞争力，才能收回开发和商业化的费用。

我们主要与制药和生物技术公司竞争，这些公司正在开发治疗或销售药物，以治疗我们所针对的适应症。

SE

一般用苯二氮卓类药物作为一线治疗。当苯二氮卓类药物无效时，患者处于已建立的SE(ESE)状态，并使用各种二线IV AEDs治疗，如左乙拉凯坦、福斯平、乳酸酰胺或丙戊酸酯。在2019年，一个多中心的随机临床试验(建立状态癫痫治疗试验；ESETT)是由一组学术研究者进行的，目的是评估第二行IV型癫痫治疗ESE的有效性。本试验评价了左乙拉西坦、芬太宁或丙戊酸钠对惊厥性ESE患者的疗效。据报道，左乙拉西坦、福斯普林和丙戊酸能有效抑制SE，分别为47%、45%和46%。当二线AEDs不是

有效的，难治性SE患者通常被置于IV麻醉下的药物诱导昏迷中，以阻止癫痫发作并防止对大脑的进一步损害和死亡。使用第三线IV麻醉的病人患麻醉相关疾病的风险更高，如感染，死亡率是前者的2.9倍。此外，使用IV麻醉剂进行SE治疗的患者在医院和ICU的住院时间增加，从而增加了医疗保健的利用率。据我们所知，目前没有针对难治性SE的治疗方案，目前也没有其他公司对SE患者进行临床试验。

CDD，PCDH19-RE和TSC

没有专门批准用于治疗CDD和PCDH19-RE的药物，也没有一种批准用于治疗与TSC有关的癫痫的药物，诺华制药公司的AfinitorDisperz(口服悬浮剂的Everolimus片剂)。此外，GW制药公司在2019年5月报告第三阶段关键试验结果之后，于2019年12月为Epidiolex(大麻酚)提交了补充新药物申请(SNDA)，用于治疗与TSC有关的癫痫。CDD、PCDH19-RE和TSC是典型的用于癫痫发作的处方药，这些药物在这些患者人群中往往无法控制癫痫发作。据我们所知，只有另外一家公司在积极开发治疗CDD的药物(Ovid治疗公司的OV 935)，在PCDH19-RE中没有其他正在进行的临床试验，在TSC. 也没有其他正在进行的临床试验。

制造

药品和产品候选产品的制造，包括灵芝酮，必须符合FDA现行的良好生产规范(CGMP)规定。灵芝酮是一种合成的小分子，通过一系列有机化学步骤，从商业上可用的有机化学原料开始。我们与独立的合同制造组织(CMO)合作，根据个别订单进行制造活动，以提供我们的临床试验。我们有一个内部质量计划，并与我们的主要CMO签订了合格的质量协议。我们定期对他们的设施进行质量审核。我们相信，我们的现有供应商的有效药物成分和成品，将能够提供足够数量的每一个，以满足我们的临床试验供应需求。其他CMO今后可用于临床用品，并经批准用于商业制造。

甘那唑酮制剂

然而，由于栀子酮是一种高剂量的不溶于水的化合物，研制一种能够提供持续的药物接触并能以商业上可行的成本制造的制剂，已经被证明具有挑战性。我们相信，我们专利的纳米颗粒配方和新的制造工艺，能够成功地解决制造成本和药代动力学方面的挑战，这些挑战阻碍了甘那唑酮的临床和商业可行性。

甘那唑隆目前是为口服固体，口服液和IV。此外，我们正在评估不同的配方方法，以改善加那唑隆的口服药物性能。

商业业务

如果我们获得FDA批准，我们打算建立销售和营销基础设施，以达到高处方神经科医生，危重护理，癫痫专家和其他目标医师在美国。我们相信，如果我们能够获得监管机构的批准，我们可以利用一个专注的销售和营销机构，在多个癫痫、神经病学或精神病学的适应症中销售甘那索隆。我们可能寻求合作伙伴，为我们的销售努力，以接触到其他美国医师团体，如初级保健医生。我们认为，在美国以外的癫痫和其他神经和精神疾病中，甘纳索隆也有很大的市场机会。为了利用这些机会，我们计划寻求与制药公司合作，这些制药公司凭借其在该领域的规模和经验，具有更大的影响力和更多的资源。

政府条例

作为一家在美国经营的临床阶段制药公司，我们受到FDA和其他联邦、州和地方监管机构的广泛监管。“联邦食品、药品和化妆品法”及其实施条例除其他外，规定了对我们产品的研究、测试、开发、制造、质量控制、安全、有效性、批准、包装、标签、储存、记录保存、报告、分销、进口、出口、广告和促销的要求。虽然下面的讨论集中在美国的监管，但我们期望在其他国家寻求我们的产品候选人的批准和营销。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的管制，尽管可能存在重大差异。此外，欧洲联盟(欧盟)监管的一些重要方面是通过欧洲药品管理局(EMA)集中处理的，但针对具体国家的监管在许多重要方面仍然存在。在获得市场营销监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程中，需要花费大量的时间和财政资源，才能取得成功。

美国政府条例

FDA是美国药品监管的主要机构，其监管机构的基础是FDC法案。药品也受其他联邦、州和地方法规的制约。如果在产品开发、批准或批准后期间不遵守适用的要求，可能会导致行政或司法制裁。这些制裁可包括FDA或机构审查委员会(IRB)暂停临床试验、拒绝批准待定的营销申请或补充剂、撤销批准、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

在美国销售新药之前所需的步骤一般包括：

临床前和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们不能确定我们的产品候选人的任何批准都将被及时批准，如果有的话。

临床试验

IND是美国食品及药物管理局(FDA)向人类管理调查产品候选产品的授权请求。在人体临床试验开始之前，需要在初次提交IND后30天的等待期。如果FDA没有对拟议的临床测试提出关切或质疑，并在这30天内将IND置于临床搁置状态，那么IND中提出的临床试验可能会启动。如果IND已被临床搁置，保荐人必须在开始临床试验之前解决FDA的未决关切或问题。

临床试验涉及对符合GCPs的合格调查人员监督下的调查产品候选人的管理，这些要求旨在保护受试者的权利和健康，并确保临床试验中收集的数据的质量、可靠性和完整性。临床试验是根据协议进行的，除其他外，详细说明了受试者的纳入和排除标准、给药方案、用于监测安全的参数以及要评估的疗效标准。每一项涉及美国试验和随后的议定书修正的协议都必须作为IND的一部分提交给FDA。每个参与试验的人均须有知情的书面同意，而在进行试验的每一个地点，均须有一个审裁委员会批准该项试验。移民局必须对审判进行监督，直至完成为止。还有关于正在进行的临床试验的登记和向公共登记处报告临床试验结果的要求。

研究产品候选人的临床调查一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能重叠或合并。调查的三个阶段如下：

临床试验可能无法在指定的时间内成功完成，如果有的话。终止调查产品候选产品开发的决定可由卫生当局作出，如FDA或IRB/伦理委员会，或由一家公司出于各种原因作出。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者给临床试验患者带来不可接受的风险，则FDA可以命令在任何时候暂时或永久停止临床试验，这被称为临床保留，或实施其他制裁。在某些情况下，临床试验由由试验发起人组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据监测委员会或数据安全监测委员会。这样一个小组根据对正在进行的审判的数据的有限访问，向发起人提出建议，说明是否可以在指定的检查点进行试验。如果确定参与者或受试者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止发育。此外，还要求在公共登记处登记正在进行的产品候选人临床试验，并在完成后披露某些临床试验结果和其他试验信息。

{Br}赞助方可要求进行特别礼宾评估(SPA)，其目的是与FDA就某些临床试验或动物研究的设计和规模达成协议，这些试验或动物研究将充分满足科学和/或监管要求，以支持市场批准。担保人可以对SPA提出具体要求，并提供有关建议的临床试验的设计和规模的信息。SPA请求必须在建议的审判开始之前提出，所有未决问题必须在审判开始前得到解决。如果达成书面协议，它将被记录在案并成为监管记录的一部分。该协议将对FDA具有约束力，在试验开始后，保荐人或FDA不得更改，除非得到保证人和FDA的书面同意，或者如果FDA确定在测试开始后确定了对确定产品候选产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题，则不在此限。如果出现新的情况，SPA就不具有约束力，而且即使审判受到SPA的约束，也不能保证审判最终足以支持批准。

假定根据所有适用的法规要求成功完成所有所需的测试，详细的调查产品候选信息以NDA的形式提交给FDA，以要求市场对该产品进行特定的说明。

新药应用

为了获得在美国销售一种药物的批准，必须向FDA提交一份营销申请，该应用程序必须提供数据，证明产品候选产品的安全性和有效性。该应用程序包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品安全性和有效性的临床试验，也可以来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。为支持市场审批，提交的数据必须在质量和数量上足以确定调查产品候选产品的安全性和有效性，使fda满意。

在大多数情况下，NDA必须附带大量的用户费用；在某些情况下，可以免收使用费。FDA将首先审查NDA的完整性，然后才接受NDA的备案。FDA从收到NDA开始有60天的时间来确定申请是否会被接受提交，这是基于FDA的门槛决定，因为它已经足够完整，允许进行实质性的审查。在NDA申请被接受后，FDA开始进行深入的审查.FDA在NDAs的评审中已经同意了某些绩效目标。对标准评审产品候选人的申请将在FDA接受备案后的10个月内进行审核。对于符合某些标准的申请，可以加速进行为期六个月的审查.FDA可以将审查期延长三个月或更长时间，以考虑某些迟交的信息或旨在澄清初次提交材料中提供的信息的信息。FDA对NDA进行审查，以确定除其他事项外，建议的产品是否对其预期用途是安全和有效的，以及该产品是否是按照cGMP生产的。FDA咨询委员会的会议通常是为新的化学实体(NCEs)、新的适应症或以其他方式提出科学、技术或政策问题的应用举行的，该机构认为这些问题将从外部专家的观点中受益。咨询委员会会议包括一个由独立专家组成的小组，包括临床医生和其他科学专家，他们负责审查、评估和作出决定。

关于是否应批准申请以及在何种条件下批准的建议。林业发展局不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。在FDA对NDA和生产设施进行评估之后，它会发出一封批准函或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果，或何时，这些缺陷已解决到FDA满意在重新提交的NDA，FDA将发出一封批准函。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。尽管提交了任何要求提供的补充信息，林业发展局最终仍可能决定该申请不符合审批的管理标准。

批准函授权对该药物进行商业销售，并为特定的适应症提供具体的处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要一个风险评估和缓解策略(REMS)来帮助确保药物的益处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特别监测和使用病人登记处。对REMS的需求会在很大程度上影响药物的潜在市场和盈利能力。此外，产品审批可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果不保持对监管要求的遵守，或者在初始营销之后发现问题，则可能撤回产品审批。

在批准的申请中确定的某些条件的改变，包括在适应症、标签或制造工艺或设施上的变化，需要提交并事先得到FDA批准，才能实施新的NDA或NDA补充。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于原应用程序的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时采用与审查NDAs相同的程序和行动。

根据“受管制物质法”及类似的州和外国法律，有可能导致病人依赖和滥用的化合物被列为受管制物质。在美国，对于正在开发的用于治疗用途的新化学实体，FDA就是否应将一种药物列为受控物质提出建议，而药物管制局(DEA)则作出最后的决定。在FDA批准的新药的情况下，最终的DEA调度决定通常在几个月后进行，在某些情况下，在FDA批准NDA后更长时间。表列为受管制物质的药物须遵守严格的监管要求，包括对制造和分销设施进行登记、安全管制和雇员甄别、记录保存、报告、产品标签和包装、进出口等方面的要求。关于受管制物质有五个联邦附表，即表一、二、三、四和五。适用于一种药物的监管要求因某一药物所处的特定受控物质表而异，这取决于其潜在的依赖性和滥用及其药物用途。附表一和表二载有最严格的限制和要求，附表五的限制和要求最少。对于所有受管制物质，都有潜在的刑事和民事处罚，适用于不符合适用法律要求的情况，卫生保健专业人员必须持有缉毒署特别许可证，才能开出受管制物质。

突破疗法

在美国，如果初步的临床证据表明，对于病情严重的患者来说，药物治疗可能在临床意义上比现有的选择方案有很大的改善，FDA可能会授予药物候选人突破性的治疗指定。突破性治疗指定的特点包括强化指导，以确保临床试验的设计尽可能有效，增加高级管理人员和经验丰富的评审人员的参与，并在适当情况下指派给fda的跨学科项目负责人。

审查小组和滚动审查NDA。突破指定可以要求与IND或理想的不迟于结束的第二阶段会议。

快速道指定

“快车道”是FDA指定的一种用于治疗严重疾病的研究药物，其非临床或临床数据显示有可能解决未满足的医疗需求。对于快车道指定的请求可以由IND发起，或者最好不迟于之前的NDA/BLA会议。快车道指定的特点包括更频繁地与FDA举行会议和互动，以加快开发和审查，包括讨论该药物的开发计划和确保收集支持药物批准所需的适当数据，以及对NDA/BLA进行滚动审查。

优先级检查

根据国家药品监督管理局提交的第三阶段临床试验的结果，应申请人的请求，可由FDA对某一产品给予优先审查指定，该公司将FDA对申请采取行动的目标日期定为从FDA接受备案之日起六个月。如果某一产品旨在治疗一种严重的疾病，如果获得批准，则可给予优先审查，从而大大提高治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性。如果不符合优先审查的标准，标准的FDA审查期是从FDA接受备案起10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医疗标准或支持批准所需的证据质量。

批准条例

在获得药品的监管批准后，保荐人必须遵守一些批准后的要求。例如，作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要在上市后进行测试，包括第四阶段的临床试验和监测，以进一步评估和监测该产品商业化后的安全性和有效性。此外，作为获得批准的NDA的持有者，保荐人必须向FDA报告不良反应和生产问题，提供最新的安全和功效信息，并遵守广告和促销标签的要求。

在批准后，制造业必须继续遵守cGMP，FDA定期检查生产设施以评估符合cGMP的情况。此外，对生产过程的改变是严格管制的，并且根据变化的重要性，在实施之前可能需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的行为进行调查和纠正，并强制执行生产文件要求。因此，赞助商必须继续花费时间，金钱和努力，以保持质量控制和遵守cGMP。我们依赖，并期望继续依赖第三方生产的临床和商业数量的加那唑隆。今后的FDA和州检查可能会在我们的工厂或我们的合同制造商的设施中发现可能扰乱生产或分配的合规问题，或者需要大量的资源来纠正。此外，发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能导致对产品的限制，包括从市场上撤回或召回产品，或其他自愿的、FDA发起的或可能推迟或禁止进一步销售的司法行动。

FDA和其他联邦监管机构通过直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的宣传活动等方式，对药品的营销和推广进行了严格的监管。一种产品未经批准就不能进行商业推广。在获得批准后，产品推广只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许为“标签外”用途--即未经FDA批准的用途，因此在药物标签中没有描述--开处方，因为FDA不规范药物的使用。然而，FDA的规定对制造商在标签外使用方面的通信施加了严格的限制.一般情况下，制造商不得推广非标签使用药品，但可在特定条件下就标签外使用进行非促销性、均衡性的沟通。不遵守适用的FDA要求和限制

在这方面，公司可能受到林业发展局、美国司法部(司法部)或美国卫生和公共服务部(HHS OIG)监察长办公室以及州当局的不利宣传和执法行动的影响。执法行动可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及在实质上限制公司推销或分销毒品产品的方式的协议。

新发现或开发的安全或有效性数据可能需要更改产品的核准标签，包括添加新的警告、禁忌或使用限制，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会制定新的政府要求，包括新立法产生的要求，或者林业发展局的政策可能改变，这可能会推迟或阻止对我们正在开发的产品的监管批准。

Hatch-Waxman修正FDC法案

列出

在通过NDA申请批准一种药物时，申请人必须向FDA列出每一项专利，其申请涉及申请人的产品或使用该产品的方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中所列的每一项专利都将在FDA批准的药品产品中公布，并进行治疗等效性评估，俗称“橘子书”。“橙色手册”中列出的药物反过来也可以被潜在的非专利竞争对手参考，以支持批准缩短的新药申请(ANDA)或505(B)(2)申请。ANDA规定销售具有相同活性成分的药物产品，通常具有相同的强度和剂型，作为参考列表药物(RLD)，并已通过PK测试表明与RLD具有生物等效性。除生物等效性测试的要求外，ANDA申请人一般不需要进行或提交临床前研究或临床试验的结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。505(B)(2)申请规定销售的药物产品可能具有与参考药物相同的活性成分，并载有充分的安全性和有效性数据，但至少有些信息来自申请人没有或为申请人进行的研究，申请人无权参考这些研究。通过ANDA批准的药物通常被称为“仿制药”，根据为RLD开出的处方，药师通常可以根据适用的州法律来替代。

ANDA或505(B)(2)申请人必须就FDA橙色手册中为参考产品列出的任何专利向FDA证明。具体而言，申请人必须证明：(一)所要求的专利信息尚未提交；(二)所列专利已过期；(三)所列专利尚未过期，但将在某一特定日期到期，并在专利期满后申请批准；或(四)所列专利无效或不会被新产品侵犯。ANDA或505(B)(2)申请人也可选择提交一份声明，证明其拟议的ANDA标签不包含(或开辟)任何关于受管制独家管辖的专利使用方法或使用的语言。如果申请人不通过提交一份证明所列专利无效或不会被新产品侵犯的证明对所列专利提出质疑，则ANDA或505(B)(2)的申请将在所有声称所述产品的所列专利均已过期之前不予批准。

证明新产品不会侵犯已批准的产品的上市专利，或证明这些专利无效，称为第四款认证。如果ANDA或505(B)(2)申请人向FDA提供了第IV段认证，申请人还必须在ANDA或505(B)(2)申请被FDA接受后，将第IV段认证通知NDA和专利持有人。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。专利侵权诉讼在收到第四款认证之日起45天内自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申请，直至30个月之久、专利到期、诉讼和解或对ANDA或505(B)(2)申请人有利的侵权案件裁决。ANDA或505(B)(2)的申请也不会获得批准，直到参考产品的Orange图书中列出的任何适用的非专利排他性到期为止。

营销排他性

在NDA批准一种新的化学实体时，该药物不含任何已获FDA在任何其他NDA中批准的活性成分，在此期间，FDA不能批准任何要求批准该药物的非专利版本的ANDA。某种药物的某些变化，如在包装插入中增加了一个新的指示，与三年的排他性时间有关，在此期间，FDA不能批准一种包含这种变化的非专利药物的ANDA。如果提交了第四款认证，ANDA可以在五年的营销独占期届满前一年提交。在这种情况下，30个月的停留，如果适用的话，从五年的营销独家期结束。

在欧盟，如果一种医药产品含有一种新的活性物质，而该物质以前从未在欧盟的医药产品中得到批准，以及在某些其他情况下，则一种医药产品可享受8+2年的监管数据保护和市场排他性。在最初的八年里，没有一家非专利公司可以引用创新者用来获得营销授权的数据。八年后，仿制药可以参考创新者的数据，但仿制药只有在十年后才能投放市场。批准一项新的指示将不会导致单独的额外的监管数据保护和市场排他性的期限。然而，如果在最初的营销授权后的头八年，一项新的指示被主管当局认为与现有疗法相比具有重大的临床效益，那么除了最初的8+2年之外，这将导致额外一年的市场独占性。这种重大的临床效益通常必须得到比较临床试验的支持。

专利术语扩展

药品相关专利所有者经国家药品监督管理局批准后，可以申请最多五年的专利延期。允许的专利展期计算为药物试验阶段的一半--有效IND和NDA提交之间的时间--以及所有审查阶段--NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有尽职尽责地寻求批准，那么时间就可以缩短。延长后的总专利期限不得超过14年。

许多其他国家也对药品专利保护的专利展期或类似的延长作出了规定。例如，在日本，可能可以将专利期限延长五年，而在欧盟，可以获得有效延长专利保护最多五年的补充保护证书。

在欧盟，如果儿科研究是按照先前与欧洲医学协会商定的儿科调查计划进行的，则可获得最多6个月的补充保护证书。如果产品是孤儿药品，这个儿科扩展将是不可用的。如果根据一项商定的儿科调查计划进行的儿科研究的结果为新的儿科适应症再授予一年的市场排他性，也将无法延长这一期限。

“外国腐败行为法”

“反海外腐败法”(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。“反海外注册会计师”还责成证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求这些公司保持准确、公正地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维持适当的内部会计控制制度。

欧洲和其他国际政府条例

除美国的条例外，我们还将在其他管辖范围内受到各种条例的管制，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对某一产品的批准，在这些国家开始临床试验或销售该产品之前，我们必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的一些国家也有类似的程序，要求提交临床试验授权申请(CTA)，就像人类临床试验开始之前的IND一样。例如，在欧盟，必须向每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会提交一份CTA请求，这两个委员会分别与FDA和IRB类似。一旦CTA请求按照一国的要求获得批准，临床试验的发展就可以继续进行。在欧盟进行临床试验必须符合监管要求，其细节可能因欧盟成员国而异。此外，在欧盟进行临床试验时，处理个人数据，包括化名数据，必须符合欧盟一般数据保护条例(GDPR)。GDPR对个人数据的处理规定了严格的义务，包括与向美国等第三国转移个人数据有关的义务。欧盟成员国主管当局可对违反“地质雷达”的行为处以重大财政处罚。

为了获得欧盟监管体系下新药商业化的监管许可，我们必须提交一份营销授权申请(MAA)。MAA可以通过集中程序提交EMA，从而在整个欧盟(27个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威)获得有效的营销授权。集中程序对某些产品是强制性的，例如孤儿医药产品或某些治疗适应症用新活性物质的产品，而对某些其他产品，如含有以前在欧盟的医药产品中未经批准的新活性物质的产品，则是可选的。欧盟的备选MAA路线是一种分散的程序，在这种程序中，可以在选定的欧盟成员国中申请营销授权，只对一个欧盟成员国申请营销授权的国家程序，或者根据在另一个欧盟成员国的事先销售授权在一个或多个欧盟成员国中请求销售授权的相互承认程序。

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、俄罗斯、拉丁美洲或亚洲国家，各国对临床试验、产品许可、定价和报销的要求各不相同。在国际上，临床试验一般需要根据“赫尔辛基宣言”所载的GCP、每个管辖区适用的规章要求和医德原则进行。

中小型企业名称

在欧盟，中小型企业可授予雇用少于250名雇员的非附属独立公司，以促进小型公司的创新和新医药产品的开发。指定的标准取决于工作人员人数、更替或资产负债表总数以及所有权结构，包括任何伙伴关系或联系。指定中小企业的好处包括：在药品立法的监管方面提供直接援助，帮助导航现有的各种服务，减免批准前后监管程序的费用，协助将产品信息翻译成所有欧盟正式语文，指导临床数据发布和免费编辑工具许可证，通过欧洲儿科研究网络与儿科研究学术调查人员联络，举办EMA研讨会和讲习班及培训班。2017年10月，我们在欧盟获得中小企业称号。

遵约

{Br}在发展的所有阶段(销售前后)，不遵守适用的管理要求可能导致行政或司法制裁。这些制裁可包括FDA对试验实施临床暂缓、拒绝批准待决申请、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、产品扣留或拒绝许可。

进出口产品、禁令、罚款、民事处罚或者刑事诉讼。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

Orphan药品名称

林业发展局可对打算治疗在美国影响不到20万人的一种罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药品名称，或者，如果该疾病或状况影响到在美国的200 000多人，则无法合理地预期研制和制造该药物的费用将从美国的销售中收回。在欧盟，EMA的孤儿药品委员会对孤儿指定的申请进行评估，之后欧洲委员会可以批准孤儿药物的指定。在欧盟，如果确定某一医药产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期损害欧盟10，000人中不超过5人的疾病，就给予孤儿称号。此外，还指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有奖励措施，该药物在欧盟的销售不可能足以证明有必要投资开发这种药物。为了在欧盟获得孤儿的称号，还必须证明在欧盟内没有令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法，如果存在这种方法，则该医药产品将对受该疾病影响的人有重大的益处。

在美国，Orphan药品的指定可赋予获得财政奖励的资格，例如为临床试验费用提供赠款资助的机会、某些研究的税收抵免和用户费用豁免。此外，如果一种产品因其被指定为孤儿的指示而获得FDA的第一次批准，该产品有权享受7年的市场排他性，这意味着FDA在七年内不得批准同一种药物的任何其他申请，除非在有限的情况下，例如显示出具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物，或针对不同疾病或条件的同一种药物。

在欧盟，指定孤儿药物还使缔约方有权获得财政奖励，例如减免费用或费用、礼宾援助、为指定的孤儿医药产品提供一种专门的科学咨询意见，以及在市场授权后给予十年的市场独占权。如果不再符合“孤儿药品指定标准”，则这一期限可缩短为六年，包括证明该产品有足够的利润而不足以维持市场排他性。在孤儿排他性期间，欧盟主管当局不得接受针对同一治疗指示的类似药品的营销授权申请。

在欧盟，如果儿科研究是按照先前与欧洲药品管理局商定的儿科调查计划进行的，则可以将孤儿市场排他性延长两年，从而使孤儿的市场排他性总共延长12年。

在提交销售批准申请之前，必须请求Orphan药品指定。孤儿药物的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量，也不会缩短监管审查和批准过程的时间。

加速审查(欧盟)

{BR}根据欧盟的集中程序，评估MAA的最长时间为210天(不包括“时钟停止”，申请人在回答人类使用药品委员会(CHMP)提出的问题时将提供额外的书面或口头信息)。在特殊情况下，当一种医药产品预计对公共卫生有重大利益时，CHMP可能会给予加速评估，而这种评估应根据具体情况加以证明。在这种情况下，EMA确保在150天内给出CHMP的意见。

医疗改革

{Br}经2010年“保健与教育和解法”(“平价医疗法”)修订的“病人保护和平价医疗法案”，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对制药业产生了重大影响。“平价医疗法案”影响了原有的政府医疗保健项目，并导致了新项目的发展。例如，“平价医疗法案”规定了医疗保险支付绩效倡议和改进医疗保健医生质量报告制度和反馈计划。

“平价医疗法案”中对制药业具有重要意义的规定如下：

“平价医疗法”的某些条款受到司法挑战，并面临着废除或取代这些条款或改变其解释和实施的努力。例如，2017年12月22日颁布的“减税和就业法”(“税法”)取消了根据1986年“国内收入法典”第5000A条(通常称为“个人授权”)对未能维持最低基本保险的个人的纳税分担责任，自2019年1月1日起生效。与“平价医疗法案”有关的其他立法改革、监管变化和司法挑战仍然可能发生。目前尚不清楚“平价医疗法案”及其执行以及废除、取代或废除“平价医疗法”或其部分内容的努力将如何影响我们的业务。

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年“预算控制法”除其他外，设立了减少赤字联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。2013年至2021年，联合特设委员会没有实现赤字削减额超过1.2万亿美元的目标，导致该立法自动削减了几个政府项目。这些削减包括每个财政年度平均削减对医疗保健提供者的医疗保险支出2.0%，从2013年开始持续到2029年，除非国会采取进一步行动。此外，2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗资金的额外削减，这可能会对我们的客户以及相应的我们的金融业务产生重大的不利影响。

我们预计，“平价医疗法案”将导致额外的下降压力的覆盖面和价格，我们得到的任何批准的产品，并可能严重损害我们的业务。任何从医疗保险和其他政府项目中偿还款项的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的产品商业化。此外，今后可能会采取进一步的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制州政府和联邦政府支付医疗产品和服务的费用，这可能导致对我们产品的需求减少或增加定价压力。

承保范围和偿还额

在我们获得监管批准的任何药物产品的覆盖范围和报销状况方面存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场中，任何我们获得商业销售监管批准的产品的销售将部分取决于第三方付款人是否能得到补偿。第三方支付者包括政府卫生行政部门、管理医疗提供者、私营医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否为药物产品提供保险的程序可以与确定付款人将支付药物产品的价格或偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在经批准的清单上的特定药物产品或处方中，这可能不包括所有FDA批准的特定指示药品。第三方支付者除了对医疗产品和服务的安全性和有效性进行质疑外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并对其医疗必要性和成本效益进行审查。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。对于特定的疾病或疾病，付款人可能不认为灵芝酮是医疗必需的或具有成本效益的。付款人决定为药物产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。

此外，医疗保险的D部分和进一步的立法可能限制对药品的付款，如我们正在开发的产品候选人。而政府根据医疗保险D部分支付的部分费用

处方药可能增加对任何产品的需求，我们获得营销批准，以获得付款，根据这个计划，我们将被要求出售产品给医疗保险的接受者通过处方药计划运作，根据这一立法。这些计划可能会就我们产品的折扣价格进行谈判。美国联邦、州和地方政府继续考虑立法限制医疗费用的增长，包括处方药的费用。

其他国家存在不同的定价和偿还办法。在欧盟，各国政府通过定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品价格，这些制度为这些产品向消费者提供的大部分成本提供资金。有些法域实行肯定和否定的清单制度，在这种制度下，产品只有在商定偿还价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能需要完成临床试验，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司自行决定药品价格，但监督和控制公司利润。医疗费用的下降压力，尤其是处方药，已经变得更加严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。欧盟为其成员国提供选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的医药产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。一成员国可以批准该药品的具体价格，也可以采取直接或间接控制公司利润的制度，将该药品投放市场。我们可能会面临来自外国低价产品的竞争，这些产品对药品实行价格控制。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的价格构成商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得商业销售管理批准的任何产品的可销售性就会受到影响。此外，在美国，对管理下护理的日益重视已经并将继续增加对药品定价的压力。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化。

即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的保险和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

其他医疗保健法律和合规要求

“联邦反Kickback法规”除其他外，禁止直接或间接以现金或实物直接或间接地提供、支付、索取或收取报酬(任何有价值的东西)，以诱使或作为回报，将个人转介或购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可根据医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的保健方案偿还的医疗项目或服务。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。尽管有一些法定豁免和监管安全港保护某些商业安排不受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，如果不符合豁免或安全港的资格，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法可能会受到审查。我们的做法在所有情况下都可能不符合保护安全港的所有标准，使其不受联邦反倾销权法规责任的影响。此外，没有安全港的许多共同做法，如教育和研究赠款，慈善捐赠，产品支持和病人援助计划。2019年10月，联邦政府发布了一项拟议的法规，除其他外，为某些基于价值的安排和病人订婚工具建立新的安全港。, 这就修改和澄清了现有担保和个人服务协议的安全港的范围。即使建议的规例已完成，建议的规例对我们目前或计划的运作的影响，仍不清楚。根据“反Kickback规约”规定的赔偿责任可以在不证明实际知道该法规或违反该规约的具体意图的情况下确定。此外，政府可声称，因违反联邦反Kickback法规而提出的索赔，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的物品或服务，构成“民事虚假索赔法”(下文讨论)或民事罚款法规的虚假或欺诈性索赔，对任何确定向或导致向联邦卫生项目提出索赔的人处以惩罚，该人知道或应当知道，该人知道或应当知道的是某一项或某项服务，而该项目或服务并非如所声称的那样提供，或者是虚假或欺诈性的。

“联邦民事虚假索赔法”禁止任何人故意提出或导致提出虚假或欺诈性的政府资金付款要求，或故意提出、使用、或造成或使用虚假记录或陈述材料，以履行向政府付款的义务，或故意隐瞒或明知而不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。根据“虚假索赔法”提起的诉讼可由总检察长提起，也可由私人以政府名义提起诉讼。这类个人可分享该实体在收回或结算时向政府支付的款项。最近，几家制药和其他保健公司因据称向客户提供免费产品而被起诉，预期客户会为该产品支付联邦项目费用。其他公司因导致提交虚假索赔而被起诉，原因是该公司将该产品销售给未经批准的、因而无法偿还的用途。制药公司和其他医疗公司也受到其他联邦虚假索赔法律的约束，其中包括联邦刑事医疗欺诈和虚假陈述法规，这些法规延伸到非政府健康福利项目。

1996年“健康保险可携性和问责法”及其实施条例(统称HIPAA)规定，除其他外，明知和故意执行或企图实施欺骗任何保健福利计划，包括私营第三方付款人的计划，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或陈述或陈述，或制作或使用任何虚假书面或文件，在交付或支付医疗福利、项目或服务方面，对欺诈任何医疗福利项目或服务的任何虚假、虚构或欺诈性陈述或记录作出刑事和民事责任。

“联邦医生支付阳光法”作为开放式支付方案实施，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商根据“医疗保险”、“医疗补助”或“儿童健康保险方案”(某些例外情况除外)的规定，每年向CMS报告有关付款和向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足医师和脊医)和教学医院的其他价值转移的信息，以及医生及其直系亲属所拥有的所有权和投资权益。从2022年起，适用的制造商还必须报告向医生助理、护士从业人员、临床护士专家、经认证的护士麻醉师和经认证的助产士支付和转让价值的情况。

此外，许多州也有类似的欺诈和滥用法规或条例，如州反回扣和虚假索赔法，适用于根据医疗补助和其他州计划偿还的物品和服务，或在几个州，不论付款人如何适用。一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与支付和其他价值转移给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。其他州法律要求公布与临床试验及其结果有关的信息。一些州限制制造商为某些处方药的患者提供共同付费支持的能力。其他州要求对销售代表进行身份查验或发放许可证。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全条例的约束。HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。HIPAA对被覆盖实体的保健提供者、保健计划和保健信息交换所及其“业务伙伴”规定了隐私和安全义务-即独立的承包商或被覆盖实体的代理人，他们接受或获得与代表被覆盖实体提供服务有关的受保护健康信息。我们可以从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获得健康信息，这些信息符合HIPAA的隐私和安全要求。虽然我们不直接受HIPAA的约束，除了可能提供某些雇员福利外，如果我们、我们的附属公司或我们的代理人明知而获得、使用或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式保存的个人可识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。此外，还有许多其他联邦和州法律和条例管理隐私和安全，其中包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私权法、联邦和州消费者保护法(例如“联邦贸易委员会法”第5条和“加利福尼亚消费者隐私权法”)，其中许多法律和法规在很大程度上各不相同，可能没有相同之处。

效果，从而使合规工作复杂化。遵守这些法律是困难的，不断演变，而且耗费时间。联邦监管机构、州检察长和原告的律师一直并将很可能继续活跃在这一领域。

在加利福尼亚，CCPA于2020年1月1日生效。CCPA规定了数据使用和共享透明度的某些要求，并为消费者创建了新的数据隐私权。这些法律和法规在不断发展，并受到解释，可能对我们的活动施加限制，或对我们的业务产生不利影响。同样，欧洲联盟、美国在联邦和州一级以及其他司法管辖区都有一些立法建议，可能在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。此外，一些国家正在考虑或已通过立法，执行数据保护要求，或要求在当地储存和处理数据，或类似的要求，这些要求可能增加我们提供服务和研究活动的成本和复杂性。这些法律和条例以及任何相关的索赔、调查或调查或任何其他政府行动都可能导致不利的结果，包括增加合规成本、新产品开发的延误或障碍、负面宣传、增加运营成本、转移管理时间和注意力、以及损害我们业务的补救措施，包括罚款、要求或命令，我们修改或停止现有的商业惯例。

除上述要求外，我们希望参与医疗补助药品退税计划，并承担一定的价格报告义务。根据“医疗补助药品退税计划”，如果我们成功地将一种或多种产品商业化，并获得监管机构的批准，我们将需要向每个州的医疗补助计划支付一笔回扣，这些药品发放给医疗补助受益人，并由一个州医疗补助计划支付，作为联邦政府根据“医疗补助计划”和“医疗保险计划”向各州提供我们药品的联邦资金的一个条件。这些折扣是基于价格数据，我们必须每月和每季度向负责管理医疗补助药品退税计划的联邦机构CMS报告。这些数据包括制造商的平均价格，就创新者产品而言，每种药品的最高价格，一般是制造商向美国任何实体提供的任何定价结构中最低的价格，计算包括所有销售和相关的折扣、折扣和其他价格优惠。如果我们不遵守这些价格报告和退税义务，如果我们参与该计划，可能会对我们的财务结果产生负面影响。

联邦法律要求任何参加医疗补助药品回扣计划的公司也参加340 B计划，以便联邦基金能够根据医疗补助和医疗保险B部分为制造商的药品提供资金。340 B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，要求参与的制造商同意向法定确定的覆盖实体收取不超过340 B的“上限价格”的门诊药品。这些340 B覆盖的实体包括各种社区卫生诊所和从公共卫生服务机构获得卫生服务赠款的其他实体，以及为低收入患者提供不成比例的服务的医院。“平价医疗法案”扩大了覆盖实体的名单，将某些独立的癌症医院、关键准入医院、农村转诊中心和唯一的社区医院包括在内，但免除了“孤儿药物”对这些实体的最高价格要求。340 B的最高价格是根据医疗补助药品回扣计划计算的平均制造商价格和门诊药品的回扣金额的法定公式计算的，一般来说，受医疗补助价格报告和退款责任约束的产品也须遵守340 B最高价格计算和折扣要求。今后根据“平价医疗法案”或其他立法或条例对平均制造商价格和医疗补助退税金额的定义进行的任何其他修改，都可能影响我们340 B最高价格的计算，如果我们成功地将一种或多种获得监管批准的产品商业化，则会对我们的经营结果产生负面影响。此外，如获通过，可制定法例。, 将进一步将340 B计划扩大到更多的覆盖实体，或要求参与的制造商同意对住院药品提供340 B折扣定价。

联邦法律还要求参加医疗补助药品退税计划的公司每季度向CMS报告根据医疗保险B部分计划支付的某些类别药物的平均销售价格信息。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释计算平均销售价格。CMS使用这些提交的文件来确定医疗保险B部分下的药品支付率。

为了有资格使我们的产品，我们成功地商业化支付在联邦基金下的医疗补助和医疗保险B部分计划，并由某些联邦机构和被资助者购买，我们还必须参加美国退伍军人事务部(VA)，联邦供应计划(FSS)，定价计划。作为这一计划的一部分，我们有义务向四个联邦机构(VA、美国国防部(DOD)、公共卫生服务局(Public Health Service)和美国海岸警卫队)(美国国防部(DOD)、公共卫生服务局(Public Health Service)和美国海岸警卫队)(美国海岸警卫队)收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格，以便根据FSS合同采购我们的产品。

FCP是基于非联邦平均制造商价格(非FAMP)，这将要求我们计算和报告VA的季度和年度的基础上。根据适用的法律，知道提供与非FAMP文件有关的虚假信息可使制造商对每一项虚假信息处以重大的民事罚款。FSS定价和订约义务也包含广泛的披露和认证要求。有关联邦医疗保健计划义务的更多信息，请参阅表格10-K. 中题为“如果我们参加了医疗补助药品退税计划，而不遵守我们在该计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的偿还要求、处罚、制裁和罚款，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响”的风险因素。

在美国，除林业发展局外，我们的活动还可能受到联邦、州和地方当局的额外管制，包括CMS、HHS的其他部门(例如OIG)、司法部和司法部内的个别美国检察官办公室以及州和地方政府。

由于这些法律的范围很广，而且现有的法定和管制豁免范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的质疑。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到处罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府方案、禁令、召回或扣押产品、完全或部分停止生产、拒绝或撤销售前产品批准，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，以及限制或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律和法规的约束，例如，这些法规可能包括适用的售后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律，以及执行公司合规计划以及向保健专业人员报告付款或价值转移。

为了在商业上销售产品，我们必须遵守州法律，这些法律要求一个州的药品制造商和批发商进行登记，包括在一些州，即使这些制造商或分销商在国内没有营业地，也必须向国家运送产品的制造商和分销商。一些州颁布了立法，除其他外，要求制药公司制定营销合规方案，向国家提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，并(或)登记其销售代表，并禁止药房和其他保健实体向制药公司提供指定的医生处方数据，用于销售和营销，并禁止其他特定的销售和营销做法。我们的所有活动都有可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。

研究与开发

进行研究和开发是我们商业模式的核心。我们已经并期望继续在我们的研发业务上投入大量的时间和资金。我们在2019年和2018年的研发费用分别为4 300万美元和2 840万美元。

雇员

截至2019年12月31日，我们有40名全职员工和3名兼职员工.除员工外，我们还与第三方签订合同，从事某些临床开发、制造、会计和行政活动。我们期望增加我们的雇员人数。我们与员工没有集体谈判协议，也没有工会代表。

公司信息

我们于2003年8月在特拉华成立。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州拉德纳市马森福德路50号，雷德纳公司中心5号，我们的电话号码是(484)801-4670。我们的网址是www.marinuspharma.com。包括我们的网站地址，在每一种情况下，意图是一个不活跃的文本参考，而不是一个活跃的超链接到我们的网站。本年报所载或可透过本网站查阅的资料，并非本年报表格10-K的一部分。我们在向证券交易委员会(SEC)提交或提供后，在我们的网站上免费提供表格10-K、表格10-Q、表格8-K，以及在合理可行的范围内尽快修订这些报告。

项目1A。危险因素

我们的业务受到很大的风险和不确定因素的影响。以下任何风险和不确定因素的发生，无论是单独发生还是加在一起，都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大和不利的影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。一般适用性的风险和不确定因素以及我们目前不知道或我们目前认为不重要的额外风险和不确定因素也可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大和不利的影响。

与我们的财务状况有关的风险和需要额外资本

自成立以来，我们遭受了重大损失，并预计今后将继续遭受损失。

自成立以来，我们遭受了重大的经营损失，包括截至2019年12月31日的年度净亏损5 410万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.356亿美元。我们先前的损失，加上预期的未来损失，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们的损失主要是由于我们的研究和开发活动引起的费用。我们预计，随着我们实施扩大研究、开发和商业化活动的计划，包括临床开发和计划中的产品候选品--灵芝酮的商业化，未来几年我们的运营亏损将大幅增加。此外，如果我们获得了管理批准的茉莉酮，我们可能会招致大量的销售和营销费用。由于与开发药品有关的许多风险和不确定因素，我们无法预测未来任何损失的程度，也无法预测我们是否会或何时盈利，如果有的话。我们所遭受的净亏损可能在每个季度和一年之间都有很大的波动，因此，对我们的业务结果进行一次逐期的比较可能并不能很好地反映我们未来的业绩。在任何一个或几个季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们可能永远无法实现或维持盈利能力，这可能会压低我们普通股的市场价格，并可能导致你损失全部或部分投资。

我们没有批准进行商业销售的产品，也没有从我们的任何产品候选产品的销售中产生任何收入，而且我们不知道我们将来何时或是否会产生收入。我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，将取决于我们能否成功地获得监管机构的批准，并将甘纳索隆或其他产品候选产品商业化，我们可能会在未来开发、授权或收购这些产品。即使我们获得了管理部门的批准，我们也不知道什么时候我们才能从

产品销售，如果有的话。我们是否有能力从甘露酮的产品销售或其他任何未来的产品候选产品中获得收入，也取决于其他一些因素，包括我们是否有能力：

此外，由于与产品开发有关的许多风险和不确定因素，包括栀子酮可能无法通过开发或达到适用的临床试验的终点，我们无法预测增加费用的时间或数额，也无法预测我们是否能够或何时能够实现或保持盈利能力。如果FDA或其他国内或国外的监管机构要求我们进行临床试验或其他研究，以及我们目前预期的研究，我们的费用可能会增加到超出预期的水平。即使我们能够完成灵芝酮的开发和调控过程，我们也预计会产生大量的成本，并将其商业化。

即使我们能够从销售加纳松或任何未来的商业产品中获得收入，我们也可能无法盈利，需要获得更多的资金才能继续运营。如果我们不能盈利或不能持续地维持盈利能力，而且我们没有成功地获得额外的资金，那么我们可能无法在计划的水平或根本上继续我们的业务，这可能会对我们的业务和我们的普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

我们将需要额外的资本来资助我们的业务，如果我们不能获得必要的资金，我们可能无法完成加纳松的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量资金，以推动甘那松的临床和监管发展，如果获得批准，将其商业化。我们将需要更多的资本，以进一步发展，监管提交和潜在的商业化，并可能还需要筹集更多的资金，如果我们选择加快发展更多的灵芝酮。如果我们在需要时或在有吸引力的条件下无法筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发计划或今后的任何商业化努力。

我们相信，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将使我们能够在2021年第三季度支付我们的业务费用和资本支出。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，而且我们可能比目前预期的更早用尽我们现有的资本资源。我们未来的资金需求，无论是短期的还是长期的，都将取决于许多因素，包括但不限于：

如果我们由于缺乏资金而无法扩大业务或以其他方式利用我们的商业机会，我们盈利的能力将受到损害。如果不按预期推进我们的产品开发或使其商业化，将对我们的业务、未来前景和以可接受的条件(如果有的话)获得进一步融资的能力以及企业的价值产生负面影响，这可能要求我们除其他外：

筹集更多的资本可能会稀释我们的股东，限制我们的经营，或者要求我们放弃对加纳松或其他任何未来产品的选择的权利。

在我们能够从产品销售中获得大量收入之前，如果有的话，我们期望通过提供私人和公共股本、债务融资、战略合作和联盟、许可证安排以及其他战略交易和筹资机会来寻求更多的资本。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，股东的所有权权益将被稀释，这些条件可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。如果有债务融资，可能涉及包括留置权或限制性契约在内的协议，限制我们采取重要行动的能力，例如增加债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的战略合作和联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对具体国家的加纳松或任何其他未来产品候选人的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可证。如果我们在需要时无法通过股本或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或授予开发和销售甘那索隆或任何其他我们希望自己开发和推销的未来产品的权利。

我们打算花费有限的资源来寻找唯一的临床阶段产品候选人

由于我们的财政和管理资源有限，我们将重点放在与栀子酮有关的研究项目上，该项目集中于在假药被证明对临床开发或商业化无效或不足的情况下产品失效的风险。因此，我们可能放弃或推迟对其他技术或产品候选人的机会的追求，这些技术或产品后来可能被证明具有更大的商业潜力。由于我们的资源分配决定，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在与栀子酮相关的专利研究和开发项目上的开支可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不准确地评估加纳索隆的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排，放弃给加纳索隆的宝贵权利，因为在这种情况下，我们保留唯一的开发权和商品化权对加纳索隆会更有利。

我们有有限的经营历史，这可能使您难以评估我们的业务迄今的成功和评估我们的未来生存能力。

到目前为止，我们的业务一直局限于为加纳松开展临床前和临床开发活动，并对我们的临床前临床和临床项目进行研究和开发。此外，作为一家临床阶段的制药公司，我们还没有证明我们有能力成功地克服公司在新的和迅速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在制药领域。我们也没有证明有能力获得监管机构的批准，使我们的任何产品候选产品商业化。因此，对我们未来业绩的任何预测都可能不像我们成功开发和商业化制药产品的历史那样准确。此外，我们的预算开支水平部分是基于我们对我们的研究、临床前开发和临床试验费用的预期，这些费用取决于这些活动的成功，以及我们有效和高效地开展此类研究、临床前开发、临床试验的能力，以及我们对我们争取获得FDA批准的努力的期望。我们有限的手术历史和临床试验经验使这些成本难以准确预测。我们可能无法及时调整我们的业务，以弥补任何意外增加的成本。此外，随着我们扩大业务，我们的制造成本和运营费用可能会大幅增加。因此，成本的大幅增加可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生直接和重大的不利影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税收属性的能力可能受到限制。

截至2019年12月31日，在考虑根据1986年“国内收入法”第382条(经修订的“国内收入法”第382节)规定的年度限制之前，美国联邦所得税和州所得税的结转额分别约为1.437亿美元和1.415亿美元，用于抵消未来的应税收入和大约840万美元的美国联邦和州研究和开发税抵免额。如果不使用，我们的美国不结转将于2023年到期。

我们的美国免税结转和税收抵免结转可能过期未用，无法抵消未来的所得税负债。根据第382条和美国州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变动”，一般定义为在三年内股权所有权的变化超过50%，公司利用其变革前的美国Nols和其他变化前税收属性(如研发税收抵免)来抵消其变化后的收入的能力可能是有限的。自成立以来，我们已经完成了几项融资，这些资金可能导致第382条意义上的“所有权变动”。我们还没有评估我们公司的所有权历史，以确定是否有任何所有权变更，如第382节所定义的，以及任何所有权更改可能产生的影响。我们将来可能会经历额外的所有权变化，这是由于我们的股票所有权随后发生了变化，包括通过完成或考虑融资，其中一些可能超出了我们的控制范围。如果我们确定未来的所有权发生了变化，而且我们使用历史净经营损失和税收抵免结转的能力受到实质性限制，那么它将有效地增加我们未来的税收义务，从而损害我们未来的经营成果。

与临床开发和产品审批相关的风险

我们未来的成功取决于成功的临床开发、监管批准和甘露聚糖的商业化，目前正在五个临床试验中进行研究，这将需要大量的资本资源和多年的额外临床开发努力。

我们没有任何获得监管机构批准的产品。我们唯一的临床阶段产品候选是灵芝酮。因此，我们的业务取决于我们能否成功地完成临床开发，扩大生产规模，获得监管机构的批准，如果获得批准，及时将灵芝酮商业化。在美国，我们不可能在没有获得FDA的监管批准的情况下将其商业化；同样，我们也不能在没有得到类似的外国监管机构的监管批准的情况下，在美国以外的地区将其商业化。在获得管理机构批准销售作为目标指标的加那唑隆之前，我们必须以临床前研究和临床试验中收集的大量证据来证明，通常包括两项充分和严格控制的临床试验，而且就美国的批准而言，令FDA满意的是，让FDA满意的是，甘那唑酮是安全有效的，可用于这一目标指示，而且制造设施、工艺和控制是足够的。即使加那唑隆获得FDA和类似的外国监管机构的批准，任何批准也可能包含重大限制，如对特定年龄组、警告、预防措施或禁忌的限制，或可能受到批准后试验或风险管理要求的限制。如果我们无法在一个或多个司法管辖区内获得管理上的批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入，以继续开发任何其他产品的候选产品，我们可能在许可，开发或收购在未来。此外，即使我们获得了对栀子酮的监管批准, 我们仍然需要发展一个商业组织，建立商业上可行的定价，并从第三方和政府支付者那里获得足够的补偿。如果我们不能成功地使甘那唑酮商业化，我们可能无法获得足够的收入来维持我们的业务。

由于临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果，所以在以后的临床试验中，茉莉酮可能没有良好的结果，也可能得不到监管机构的批准。

临床前研究和早期临床试验的成功并不能保证以后的临床试验能够产生足够的数据来证明灵芝酮的有效性和安全性。制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有更多资源和经验的公司，在临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期的研究和临床试验中看到了有希望的结果之后。例如，当茉莉酮

在成人局灶性癫痫的辅助治疗的第二阶段临床试验中，与安慰剂的统计分离显示，在第三阶段的临床试验中，针对同样的适应症，加纳松未能表现出类似的统计学意义上的分离。因此，我们停止了成人局灶性癫痫发作的计划，并开始致力于在产后抑郁症、难治性癫痫状态和儿童孤儿癫痫的适应症中推进甘那唑酮。我们不知道我们可能进行的临床试验是否会显示出足够的有效性和安全性，从而在任何特定的管辖范围或适应症中获得对甘纳松市场的监管批准。如果正在进行的临床试验或在未来进行的临床试验不能产生良好的结果，我们获得管理批准的能力可能会受到不利影响。此外，即使我们认为从临床试验中收集到的产品候选数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA或外国监管机构的批准。临床前和临床上的数据可以用不同的方式来解释。因此，fda或外国监管机构可以从我们那里以不同的方式解释这些数据，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。

加那唑隆的治疗效果和安全性尚未得到证实，今后我们可能无法成功地开发和商业化灵芝酮。

栀子酮是一种新的化合物，其潜在的治疗作用尚未得到证实。我们是否有能力从灵芝酮中获得收入，我们预计至少在未来几年内不会出现，如果有的话，这将取决于我们在监管机构批准后的成功开发和商业化，而这将受到许多潜在风险的影响，而且可能不会发生。灵芝酮可能与人类生物系统以不可预见的、无效的或有害的方式相互作用。如果甘那唑酮与不良副作用有关，或具有意想不到的特性，我们可能需要放弃其发展，或将其发展局限于某些用途或亚群体，从风险利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易被接受。许多最初在早期试验中表明有希望治疗灵芝酮靶标的化合物后来被发现会产生副作用，从而阻碍了该化合物的进一步发展。由于本文所述的这些和其他风险是开发新的治疗剂所固有的，我们可能永远无法成功地开发、达成或维持与加纳索隆有关的第三方许可或合作交易，或成功地将其商业化，在这种情况下，我们将无法实现盈利，我们的股票价值可能会下降。

产品候选产品的临床开发涉及漫长而昂贵的过程，结果不确定。

临床试验是昂贵的，可能需要很多年才能完成，而且对结果有内在的不确定性。临床发展过程中的任何时候都可能发生故障。

我们可能会在我们正在进行的或今后的临床试验中遇到延误，而且我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或登记病人，是否需要重新设计或按时完成，如果有的话。我们无法保证FDA或其他外国监管机构不会在现在或将来对加纳松进行临床试验。临床试验可能因各种原因而推迟、中止或过早终止，例如：

试验对象的登记对临床试验的时间有很大的影响，它受到许多因素的影响，包括受试人群的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、获得和维持患者同意的能力、登记的病人在完成前退出的风险、临床试验和临床医生和病人对正在研究的产品候选人相对于其他可用疗法的潜在优势的认识，包括任何可能获得批准的新药或可能在与我们正在调查的适应症进行竞争的临床试验中研究的产品候选人。我们的一些临床试验是针对少数病人群体进行的。在这些试验中病人的登记可能特别具有挑战性。过去，我们曾在针对少数病人的试验中延迟登记病人。我们依靠CRO和临床试验场所来确保我们的临床正确和及时地进行。

审判，虽然我们有协议管理他们承诺的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。

如果我们在完成任何临床试验中遇到了延误，那么甘那唑酮的商业前景就会受到损害，如果我们批准了，我们从它产生产品收入的能力就会被推迟。此外，任何延迟完成我们的临床试验将增加我们的成本，减缓我们的开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多可能导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致对加纳松的监管批准遭到拒绝。

ganaxolone可能会引起不良副作用，或具有其他特性，可能延迟或阻止其监管批准，限制已批准的标签的商业概况，或在任何营销批准之后造成重大的负面后果。

甘那松引起的不良副作用可能导致我们或监管当局中断、延迟或停止临床试验，并可能导致限制性标签，或延误或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。虽然在我们的早期临床试验中，甘那唑隆通常是安全和耐受性好的，但在某些情况下有副作用，有些副作用严重。最常见的副作用是头晕、疲劳和嗜睡(或嗜睡)。与其他身体系统的副作用相比，中枢神经系统(CNS)的副作用更严重。

如果在未来的临床试验中报告了这些副作用，或者在我们未来的临床试验中报告了其他安全或毒性问题，我们可能无法获得市场的批准，这可能会阻止我们创造收入或实现盈利。此外，尽管我们目前正在为三种适应症开发甘那唑酮，但任何一种适应症的阴性安全性发现都可能迫使我们推迟或停止在其他适应症中的开发。我们的临床试验结果可能会显示出高得令人无法接受的严重程度和副作用的发生率。在这种情况下，我们的临床试验可以暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发，或拒绝批准，对任何或所有的目标适应症。与药物有关的副作用可能影响试验对象的招募或登记病人完成我们未来临床试验的能力，并可能导致潜在的产品责任索赔。

此外，如果ganaxolone获得市场认可，我们或其他人稍后会发现由ganaxolone引起的不良副作用，可能会产生一些潜在的严重负面后果，包括：

这些事件中的任何一件都可能阻止我们获得或维持市场对甘那唑酮的接受，如果批准的话。

即使栀子酮获得监管批准，我们仍可能面临监管方面的困难。

即使我们获得管理批准，它将受到FDA和类似的外国监管机构的持续要求，这些监管机构涉及制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监督、病人登记、进口、出口、广告、促销、记录保存和安全报告以及其他后市场信息。在获得批准后，甘那松的安全状况将继续受到FDA和类似的外国监管机构的密切监控。如果新的安全信息在批准后获得，FDA或类似的外国监管机构可能会要求更改标签或建立风险评估和缓解战略(REMS)或类似的策略，对栀子酮的指定用途或市场营销施加重大限制，或对潜在昂贵的批准后试验或后市场监督施加持续的要求。

{Br}此外，药物产品及其设施的制造商还须接受林业发展局和其他管理当局的不断审查和定期检查，以确保遵守现行的良好生产惯例和其他条例。如果我们或监管机构发现某一产品以前未知的问题，如意外严重程度或频率的AES，或产品生产场所的问题，监管当局可对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。如果我们、加纳松或加纳松生产设施不符合适用的监管要求，监管当局除其他外，可能会：

上述任何事件或处罚的发生都可能会抑制或妨碍我们将甘那索隆商业化并产生收入的能力。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布更多的法规。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来的立法或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持遵守规章的规定，我们就可能失去任何可能获得的加纳松的营销批准，我们可能无法取得或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。

如果得到FDA的批准，将会受到FDA、司法部(DoJ)、HHS OIG、州检察长、国会议员和公众的严格审查。违法行为，包括推广用于未经批准或标签外用途的甘那唑酮，将受到FDA或其他政府机构的执法信件、调查和调查，以及民事和刑事制裁。此外，如果在美国境外获得批准，加纳松的广告和推广将受到类似外国监管当局的严格审查。

在美国，为未经批准的适应症推广加那唑隆也可能使我们受到联邦和州法规规定的虚假诉讼和其他诉讼和/或调查，这可能导致民事和刑事处罚以及罚款和协议，这在很大程度上限制了我们推销或分销毒品产品的方式。这些虚假索赔法规包括“联邦虚假索赔法”，该法允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼，指控提交虚假或欺诈性索赔，或导致提出此类虚假或欺诈性索赔，由联邦医疗保险或医疗补助等联邦方案支付。如果政府在诉讼中占上风，个人将分享任何罚款或和解资金。如果我们不合法地推广我们批准的产品，我们可能会受到这种诉讼和/或调查，如果我们不能成功地为这些行动辩护，这些行动可能会损害我们盈利的能力。

在欧盟，广告和促销方面的严格要求和限制适用，其细节可能因欧盟成员国而异。违反这些规则可能会使我们受到诉讼、调查和/或民事和刑事处罚。

如果不能在国际管辖范围内获得监管批准，将无法在这些法域销售加纳索隆。

为了在欧盟和许多其他地区销售和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销许可，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，美国以外的许多国家要求，在该产品获准在该国销售之前，必须对该产品进行报销。如果有的话，我们可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。我们可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使我们的产品在任何市场上商业化。如果我们不能得到欧盟或其他国家或地区的监管机构的批准，我们的商业前景可能会大大减弱，我们的商业前景可能会下降。

我们可能无法获得甘那松或我们所寻求的任何其他产品候选品的孤儿药物专卖权，这可能会限制灵芝酮或其他产品候选人的潜在盈利能力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管当局可以将相对较小的病人群体的药物指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”，如果某一产品是一种旨在治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以指定该产品为孤儿药物，通常定义为美国病人人数不足20万人。一般来说，如果被指定为孤儿药物的产品随后因其获得指定的指示而获得第一次营销批准，则该产品有权享受一段营销专卖期，这一时期排除了适用的管理当局批准同一药品的另一营销申请，除非在有限的情况下才能在同一指定期内获得相同的指示。就小分子药物而言，FDA将“同一种药物”定义为一种含有相同活性成分的药物，其用途与所涉药物相同。被指定为孤儿的药物，如果被批准用于比其被指定为孤儿的适应症范围更广的用途，则不得获得孤儿药物专卖权。

我们已经被指定为治疗SE，CDD，PCDH19-RE和FXS的鬼臼酮，并期望在未来我们可能会追求孤儿药物的指定，为一个或多个额外的适应症。

然而，获得孤儿药物的命名可能是困难的，我们可能无法成功地这样做，因为更多的加那唑隆的适应症或任何未来的产品候选。即使我们要为某一产品的候选产品获得孤儿药品的排他性，这种排他性也不能有效地保护产品免受不同药物在相同条件下的竞争，而这种竞争是可以在同一时期内批准的。此外，在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对病人的护理作出了重大贡献，FDA随后可以批准同一种药物的另一种申请，以获得同样的指示。如果食品和药物管理局后来确定指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药品以满足罕见疾病或疾病患者的需要，美国的孤儿药品独家销售权也可能丧失。没有为我们可能开发的任何产品候选人获得孤儿药品指定，无法维持这种指定，或无法获得或保持孤儿药物的排他性，可能会降低我们充分销售适用的候选产品的能力，以平衡开发该产品的费用，这将对我们的业务结果和财务状况产生不利影响。

与我们产品商业化相关的风险

我们的商业成功取决于获得医生、病人、政府和私人付款人以及医学界其他人对甘那索隆的巨大市场接受。

即使加纳索隆得到了监管机构的批准，它也不可能获得医生、病人、政府和私人付款人或医学界其他人的市场认可。如果我们获得批准，市场对加纳松的接受程度取决于许多因素，包括：

如果被批准，但未能获得医生、病人、政府或私人付款人或医学界其他人的市场接受，或正在使用甘那松的产品或产品候选人受到限制、撤回或召回，或未能得到批准，视情况而定，我们可能无法产生可观的收入，这将损害我们盈利的能力。

如果我们无法建立销售和营销能力，或与第三方签订销售和销售甘那索隆的协议，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售、销售和分销药品的组织，建立和维持这种组织的费用可能超过这样做的成本效益。如果得到FDA或类似的外国监管机构的批准，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方作出安排来提供这些服务。如果我们无法建立足够的销售、营销和分销能力，无论是独立的还是与第三方合作，我们可能无法创造产品收入，也可能无法盈利。我们将与目前拥有广泛和资金充足的销售和营销业务的许多公司竞争。没有内部商业组织或第三方的支持来履行销售和营销职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。在一定程度上，如果我们依赖第三方来实现加纳索隆的商业化，如果得到批准，我们可能对这些第三方的营销和销售努力几乎没有或根本没有控制权，而且我们的产品销售收入可能低于我们自己将其商业化后的收入。

即使我们能够将加纳索隆商业化，它也可能得不到第三方支付者的保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。

我们能否成功地使甘那唑酮商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织将在多大程度上向政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织提供加纳松和有关治疗的保险和适当补偿。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付费者要求制药公司为他们提供预定价格的折扣，并对药品收费提出质疑。第三方支付者也可能寻求额外的临床证据，除了获得营销批准所需的数据之外，在覆盖这些患者之前，可以在特定的患者群体中证明其临床益处和价值。我们不能确定加纳索隆的保险范围和足够的偿还费用，如果可以得到补偿，偿还的数额将是多少。如果我们获得营销许可，覆盖范围和补偿可能会影响到灵芝隆的需求或价格。如果无法得到补偿，或者只能在有限的水平上获得补偿，即使我们获得了营销许可，我们也可能无法成功地将甘纳松商业化。

{Br}在获得新批准的药物的覆盖面和报销方面可能会出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或类似的外国监管当局批准该药物的目的更有限。此外，获得保险和报销的资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何药物。如果适用的话，新药物的临时补偿水平也可能不足以支付我们的费用，而且可能只是暂时的。偿还率可能因药物的使用和使用的临床环境而异，可根据已为较低成本的药物确定的偿还水平，并可纳入其他服务的现有付款。药品的净价格可以通过政府保健项目或私人付款者所要求的强制性折扣或回扣，以及今后放宽目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的任何法律来降低。第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。我们无法从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何核准产品的承保范围和有利可图的偿还率，这可能会对我们的经营结果、我们为使产品商品化所需的资金筹措能力和我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人发现、开发或使产品比我们更成功或更成功地商业化。

新药的开发和商业化具有很强的竞争力。我们面临的竞争是关于加纳索隆的，也将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，以及我们今后可能寻求开发或商业化的任何其他产品的竞争。有一些大型制药和生物技术公司目前正在销售和销售产品，或正在开发治疗疾病的产品，我们正在为这些疾病开发灵芝酮。其中一些有竞争力的产品和疗法是建立在与我们的方法相同或相似的科学方法的基础上的，而另一些则是基于完全不同的方法。例如，有几家公司正在开发针对相同GABA的产品候选产品。_A，我们所针对的或正在测试产品候选物的神经受体，与我们正在测试的指标相同。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。

目前正在开发一种抗癫痫药物。对这些病人有各种各样的市场上的治疗方法。

具体而言，美国和世界各地有25多个已获批准的AEDs，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯。最近的市场进入者包括伦德贝克、UCB、Eisai和Sunovion制药公司开发的品牌产品。此外，还有几种治疗儿童孤儿适应症的药物正在开发中，包括GW制药公司、Zogenix公司、Zynerba公司和Ovid治疗公司正在开发的化合物。SAGE治疗学正在开发类似于灵芝酮治疗PPD的分子。

许多已批准的药物是公认的疗法或产品，被医生、病人和第三方付费者广泛接受。保险公司和其他第三方支付方也可能鼓励使用非专利产品.这些因素可能使我们难以在预期的水平或及时获得市场接受，以确保我们业务的生存能力。

更多的老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模更大，现金流更大，机构经验更丰富。与我们相比，我们的许多竞争对手可能拥有更多的财力、技术和人力资源。

由于这些因素，我们的竞争对手可能在我们能够获得监管批准之前，他们的产品，这可能会限制我们的能力，以开发或商业化灵芝酮。我们的竞争对手也可能开发出比我们更安全、更有效、更广泛使用和更便宜的药物，在制造和销售他们的产品方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使甘那松过时或失去竞争力，才能收回开发和商业化的费用。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小公司和其他早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些第三方与我们竞争招聘和留住合格的科学、管理和商业人员，建立临床试验场所和进行临床试验的主体登记，以及获取与我们的方案相辅相成或必要的技术。

如果加那松的市场机会比我们认为的要小，我们的经营结果可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们将研究和产品开发集中在治疗罕见癫痫患者的治疗上。我们对患有这些疾病的人数，以及那些有可能从灵芝酮治疗中受益的人的子集的预测都是基于估计的。这些估计数

可能被证明是不正确的，新的研究或临床试验可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的病人人数可能低于预期，在其他方面可能无法用我们的产品进行治疗，或者新病人可能越来越难以识别或接触，所有这些都会对我们的经营和业务产生不利影响。

与在国际上营销甘那松有关的各种风险可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

我们计划在美国境外寻求对加纳松的监管批准，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，包括： ，我们将面临与在国外经营有关的额外风险。

与我们的国际业务有关的这些风险和其他风险可能对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的茉莉酮或其他产品候选产品的商业化。

我们面临着与我们或我们的研究人员在人类临床试验中检测加那唑隆有关的产品责任暴露的内在风险，而且如果加那松得到监管机构的批准，我们将面临更大的风险。

我们随后将其商业化。我们的临床试验对象、病人、医疗服务提供者或其他使用、管理或销售灵芝隆的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地为自己辩护，不被认为是加纳索隆造成的伤害，我们可能会承担很大的责任。无论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致，例如：

我们目前有产品责任保险，这可能不足以支付我们可能承担的所有责任。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。我们打算扩大我们的产品责任保险范围，包括销售商业产品，如果我们获得营销批准，但我们可能无法获得商业上合理的产品责任保险，如果批准销售。在基于药物的集体诉讼中，已经做出了大量的判决，这些药物都有意想不到的副作用。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

与我们依赖第三方有关的风险

我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或未达到预期的最后期限，我们可能无法获得管理部门的批准或将其商业化。

我们依靠第三方CRO来监测和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。我们依靠这些方面来执行我们的临床前研究和临床试验，我们只控制他们活动的某些方面。不过，我们有责任确保我们的每项临床前研究和临床试验，都是按照适用的规程、法律、规管和科学规定及标准进行，而我们对CRO的依赖，并不能免除我们的规管责任。我们也依赖第三方协助我们的临床前研究，根据良好的实验室惯例(GLP)和动物福利法的要求，如果适用的话。我们和我们的CRO必须遵守联邦法规和良好的临床实践(GCP)，这是旨在保护病人的权利和健康的国际要求，由FDA、欧盟成员国的主管当局和类似的外国监管机构在临床开发中实施。监管当局通过对审判发起人、主要调查人员和审判地点的定期视察来执行全球行动计划。如果我们或我们的任何CRO没有遵守适用的gcp，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，fda或可比的。

外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在由某一监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验都符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须与产品生产的cGMP要求。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复或进行更多的临床前研究和临床试验，这将推迟监管机构的批准过程。

我们的CRO不是我们的雇员，除了根据我们与这些CRO的协议提供给我们的补救措施之外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源用于我们正在进行的临床、非临床和临床前项目。如果CRO未能成功地履行其合同职责或义务，或未达到预期的最后期限，或由于未能遵守我们的协议、监管要求或其他原因，他们获得的数据的质量或准确性受到损害，我们的临床前研究和临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得管理批准或成功地将其商业化。因此，我们的业务成果和加那松的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

由于我们依赖第三方，我们履行这些职能的内部能力有限。外包这些职能涉及到第三方可能无法履行我们的标准、可能无法及时产生结果或根本无法履行的风险。此外，第三方服务提供商的使用要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能增加这些信息被盗用的风险。我们目前有少量的员工，这限制了我们现有的内部资源来识别和监控我们的第三方供应商。如果我们将来无法识别和成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们认真管理与CRO的关系，但我们无法保证今后不会遇到挑战或延误，也无法保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大的不利影响。

如果我们失去了与CRO的关系，我们的药物开发工作可能会被推迟。

我们依赖第三方供应商和CRO在临床前研究和临床试验与我们的药物开发努力。转换或增加额外的CRO将涉及额外的成本，并需要管理时间和重点。我们的CRO一般有权在未治愈的材料违约时终止与我们的协议。此外，如果有关的CRO合理地认为，参加临床试验的病人的安全需要终止，我们的一些CRO有能力终止与我们各自的协议，或根据这些协议进行的研究项目。如果我们为了债权人的利益或如果我们被清算，这些协议或研究项目也可能被终止。识别、限定和管理第三方服务提供商的绩效可能是困难的、耗时的，并会导致我们开发程序的延迟。此外，有一个自然过渡时期，新的CRO开始工作，而新的CRO可能无法提供与原始提供者相同的类型或级别的服务。如果我们与第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成协议，或以商业上合理的条件这样做。

我们的经验，制造甘那唑酮是有限的需要，我们的临床前研究和临床试验。我们没有在商业规模和没有制造设施的经验。我们依赖第三方制造商来制造加纳松，而我们的供应链也依赖第三方，如果我们遇到任何这样的第三方问题，那么加纳索隆的生产就会被推迟。

我们不拥有或经营制造灵芝酮的设施。我们目前没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。目前，我们依靠CMO来化学制造灵芝酮的原料和活性药物成分，以及其他CMO，将其制成胶囊、液体悬浮剂和IV。为了满足我们对临床前用品和临床用品的预期需求，通过监管批准和商业制造来支持我们的活动，我们目前与之合作的CMO将需要扩大生产规模。我们可能需要确定更多的CMOs，以继续生产灵芝酮的供应。虽然有可供选择的第三方供应商，具备必要的制造和管理专门知识和设施，但它可能很昂贵，需要大量时间才能完成。

安排可供选择的供应商。如果我们无法以商业上合理的条件安排替代的第三方制造来源，我们可能无法及时或根本不能够完成开发，也无法销售或分销加纳索隆。

依赖第三方制造商带来的风险，如果我们自己制造，我们将不会受到影响，包括依赖第三方来遵守法规和质量保证，第三方有可能因为我们无法控制的因素而违反制造协议，包括未能合成和制造出最终根据我们的规格商品化的产品，以及第三方根据自己的业务优先次序终止或不延长协议的可能性，这对我们来说是昂贵的或有害的。此外，FDA和其他监管机构将要求加纳松和我们最终可能商业化的任何产品都必须按照cGMP和类似的外国标准生产。我们的第三方制造商没有遵守cgmp或没有扩大生产流程，包括没有及时交付足够数量的ganaxolone，都可能导致对ganaxolone的监管审批延迟或未能获得批准。此外，这种失败可能是FDA发出警告信、撤销以前给予我们的加那松的批准、或采取其他管制或法律行动的基础，包括召回或扣押外部供应的甘那松、完全或部分停止生产、暂停正在进行的临床试验、拒绝批准悬而未决的申请或补充申请、扣留产品、拒绝允许进出口产品、强制令或实施民事和刑事处罚。

任何对我们供应商关系的重大破坏都可能损害我们的业务。任何为正在进行的临床前研究或临床试验提供苯扎洛酮或其关键材料方面的任何重大延迟，都会大大推迟完成我们的临床前研究或临床试验、产品测试和潜在的管理批准。如果我们的制造商或我们在获得管理部门批准后无法购买这些关键材料，那麽，加那松的商业投放就会被推迟，或者供应短缺，这将损害我们从销售甘那索隆中获得收入的能力。

我们可以选择签订许可或合作协议，在我们目前保留的领土上与加纳索隆合作。我们对这种关系的依赖可能会对我们的业务产生不利影响。

由于我们资源有限，我们可能寻求与其他制药或生物技术公司签订许可证或合作协议。如果我们的合作伙伴不履行他们的义务，或者我们的合作伙伴决定终止这些协议，就会对我们成功开发、获得监管批准和使栀子酮商业化的能力产生负面影响。如果我们给予这些合作伙伴独占的权利，我们将被排除在我们有合作伙伴的领土内将其商业化的可能性。此外，我们的许可证或合作协议的任何终止都将终止我们根据相关许可或合作协议可能获得的资金，并可能损害我们为进一步的发展努力和我们在发展计划中的进展提供资金的能力。

我们的加那松商业化战略可能取决于我们是否有能力与合作伙伴达成协议，为在我们寻求伙伴的领土上开发和潜在地商业化提供援助和资金。尽管我们的努力，我们可能无法获得许可或合作协议或其他安排，这是必要的，我们进一步发展和商业化的假药。支持潜在合作者开展的勤奋活动，并就许可证或合作协议的财务和其他条款进行谈判，是一个长期而复杂的过程，其结果不确定。即使我们成功地达成了一个或多个许可或合作协议，这样的协议可能会给我们带来更大的不确定性，因为我们对合作项目的某些方面的控制比我们对非合作项目的控制要少。我们可能会确定，在规定的条件下继续进行许可或协作并不符合我们的最佳利益，而且我们可能终止许可或协作。我们未来的潜在合作伙伴可能会推迟或终止他们的协议，因此甘纳索隆可能永远无法成功商业化。

{Br}此外，我们未来的潜在合作伙伴可能自行开发替代产品或寻求替代技术，或与包括我们的竞争对手在内的其他国家合作，而我们伙伴的优先事项或重点可能会发生变化，使加纳索隆得到的关注或资源比我们所希望的要少，否则它们可能会被完全终止。

我们未来潜在合作伙伴采取的任何此类行动都可能对我们的业务前景和盈利能力产生不利影响。此外，我们可能与我们潜在的未来伙伴发生争端，例如对我们协定中的条款的解释。任何这样的分歧都可能导致加纳索隆的开发或商业化的延迟，或者可能导致耗时和昂贵的诉讼或仲裁，而这些诉讼或仲裁可能不会对我们有利。

政府对我们某些项目的资助增加了我们对这些项目的研究工作的不确定性，并可能要求增加在这些政府资助的项目下开发的产品候选产品的商业化和生产成本。

我们对FXS患者进行了临床前研究和临床试验，并与美国国防部资助的加利福尼亚大学精神研究所进行了此类研究和临床试验。此外，我们对创伤后应激障碍(PTSD)患者进行临床前研究和临床试验，主要是由美国退伍军人事务部进行，该部也得到国防部的资助。由美国政府及其机构(包括国防部)资助的方案包括赋予政府实质性权利和补救的条款，其中许多条款通常不在商业合同中，包括政府有权：

我们可能无权禁止美国政府使用或允许他人使用我们开发的某些技术，我们也可能无法禁止第三方公司，包括我们的竞争对手，利用这些技术向美国政府提供产品和服务。美国政府一般有权免费使用根据美国政府合同开发的技术。

此外，政府合同通常包含额外的要求，这可能会增加我们的业务成本，减少我们的利润，并使我们因不遵守这些条款和条件而承担责任。这些要求包括，例如：

如果我们不遵守这些要求，我们可能面临潜在的合同责任和合同的终止。

政府预算和议程的改变可能导致减少和不优先重视支持在患有某些FXS相关行为症状的患者中开发灵芝内酯。任何减少或延迟向我们的合作者提供的美国国防部资金，都可能迫使我们寻求替代资金，以推进这些项目，这些项目可能不会以非稀释条件、对我们有利的条款或根本不适用。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用有害和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及到我们的第三方制造商对潜在危险物质，包括化学和生物材料的控制使用。我们的制造商受美国有关医疗、放射性和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的联邦、州和地方法律和条例的约束。我们不能完全消除医疗、放射性或危险材料造成的污染或伤害的危险。由于任何这样的污染或伤害，我们可能会承担责任，或地方，城市，州或联邦当局可能限制使用这些材料，并中断我们的业务运作。如果发生意外，我们可能要承担损害赔偿或罚款的责任，责任可能超过我们的资源。我们没有医疗放射性或危险物质引起的责任保险。遵守适用的环境法律和条例是昂贵的，现行或未来的环境条例可能会损害我们的研究、开发和生产努力，这可能会损害我们的业务、前景、财务状况或业务成果。

与监管合规相关的风险

最近颁布的法律和未来的立法，包括可能不利的定价条例或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得营销批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

除其他外，管制新药销售批准、覆盖面、定价和报销的条例因国而异。在美国和一些外国司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟批准加纳松的销售，限制或规范批准后的活动，并影响我们在获得营销许可的情况下成功销售甘那松的能力。

在美国，2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”(“医疗现代化法案”)改变了医疗保险涵盖和支付药品的方式。该立法扩大了符合条件的受益人购买药品的医疗保险范围，并采用了一种新的报销方法，其依据是医生给药的平均销售价格。最近几年，国会已经考虑进一步降低由医生管理的药品的医疗补偿。医疗保险和医疗补助服务中心，管理医疗保险计划的机构，也有权修改报销率，并对某些药物实施覆盖限制。通过立法或条例实施的降低成本倡议和覆盖范围的改变可能会减少对任何核准产品的使用和补偿，而这反过来又会影响我们可以获得的这些产品的价格。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的药物商业化。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付的医疗费用。

产品和服务，如果获得批准，可能会减少对加那唑隆的需求，或增加定价压力。

“平价医疗法案”的目的是降低医疗费用，提高医疗质量，扩大获得医疗保健的机会等。除其他事项外，“平价医疗法案”扩大了制造商的退税责任，将发放给参加医疗补助管理护理机构的个人的药品包括在内，将创新药物的最低退税率从平均制造商价格的15.1%提高到了23.1%，并将创新药物的总回扣额限制在AMP的100.0%。“平价医疗法案”和随后的立法也改变了“可负担医疗费用法”的定义。此外，“平价医疗法案”对生产或进口某些品牌处方药产品的公司规定了高额的年度非抵扣费用。“平价医疗法”的某些条款受到司法挑战，并面临着废除或取代这些条款或改变其解释和实施的努力。与“平价医疗法案”有关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然可能发生，但这种潜在变化或挑战的性质和程度目前尚不确定。“平价医疗法”的影响，以及废除、取代或废除“平价医疗法”或其执行条例的努力，或其部分内容，或围绕任何废除或替代我国企业和金融状况的立法的政治不确定性，目前尚不清楚。我们将继续评估“平价医疗法案”及其可能废除、更换或失效的全部或部分对我们业务的影响。

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年的“预算控制法”除其他外，设立了减少赤字联合特别委员会，向国会提出削减开支的建议。2013年至2021年，联合特设委员会没有实现赤字削减额超过1.2万亿美元的目标，导致该立法自动削减了几个政府项目。这包括每个财政年度平均削减医疗保健服务提供者的医疗保险支出2.0%，从2013年开始，直到2029年，除非国会采取进一步行动。2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。如果我们获得了加那松的监管批准和商业化，这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗资金的额外削减，这可能会对我们的客户以及相应的我们的金融业务产生重大的不利影响。

此外，还提出了立法和管理建议，以扩大批准后的要求，限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对加纳索隆的市场批准会产生什么影响。

在美国，欧盟和其他潜在的重要市场，政府当局和第三方付款者越来越多地试图限制或管制医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，从而降低了平均销售价格。此外，更多地强调美国有管理的医疗保健以及欧盟国家和区域的定价和偿还控制将给产品定价、补偿和使用带来额外压力，这可能对我们今后的产品销售和业务结果产生不利影响。这些压力可能来自管理下的护理团体的规则和做法、与医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价有关的司法决定和政府法律和条例。

一些国家需要批准药品的销售价格才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能在某一特定国家获得营销批准，但随后会受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延我们的产品商业推出，可能会在很长一段时间内，对我们在该特定国家销售该产品所能产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对加纳松的投资，即使加纳松获得市场认可。

如果我们参加了医疗补助药品退税计划，而不遵守我们根据该方案或我们参与的其他政府定价方案所承担的报告和付款义务，我们可能会受到额外的偿还要求、处罚、制裁和罚款，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。

我们希望参加和有一定的价格报告义务的医疗补助药品退税计划。根据“医疗补助药品退税计划”，如果我们成功地将一种或多种产品商业化，并获得监管机构的批准，我们将需要向每个州的医疗补助计划支付一笔回扣，这些药品发放给医疗补助受益人，并由一个州医疗补助计划支付，作为联邦基金向各州提供医疗补助和医疗保险B部分下的药品的条件。这些折扣是基于价格数据，我们必须每月和每季度向负责管理医疗补助药品退税计划的联邦机构CMS报告。这些数据包括制造商的平均价格，就创新者产品而言，每种药品的最高价格，一般是制造商向美国任何实体提供的任何定价结构中最低的价格，计算包括所有销售和相关的折扣、折扣和其他价格优惠。如果我们不遵守这些价格报告和退税义务，如果我们参加这个项目，可能会对我们的财务结果产生负面影响。

联邦法律要求任何参加医疗补助药品回扣方案的公司也参加340 B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和医疗保险B部分下的制造商药品。由HRSA管理的340 B计划要求参与计划的制造商同意对制造商覆盖的门诊药品收取法定规定的不超过340 B的“最高价格”。这些340 B覆盖的实体包括各种社区卫生诊所和从公共卫生服务机构获得卫生服务赠款的其他实体，以及为低收入患者提供不成比例的服务的医院。“平价医疗法案”扩大了覆盖实体的名单，将某些独立的癌症医院、关键准入医院、农村转诊中心和唯一的社区医院包括在内，但免除了“孤儿药物”对这些实体的最高价格要求。340 B的最高价格是根据“医疗补助药品回扣计划”计算的门诊药品的平均制造商价格和回扣金额的法定公式计算的，一般来说，受医疗补助价格报告和退款责任约束的产品也须遵守340 B最高价格计算和折扣要求。今后根据“平价医疗法案”或其他立法或条例对平均制造商价格和医疗补助退税金额的定义进行的任何其他修改，都可能影响我们340 B最高价格的计算，如果我们成功地将一种或多种获得监管批准的产品商业化，则会对我们的经营结果产生负面影响。此外，如获通过，可制定法例。, 将进一步将340 B计划扩大到更多的覆盖实体，或要求参与的制造商同意对住院药品提供340 B折扣定价。

联邦法律还要求参加医疗补助药品退税计划的公司每季度向CMS报告根据医疗保险B部分计划支付的某些类别药物的平均销售价格信息。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释计算平均销售价格。CMS使用这些提交的文件来确定医疗保险B部分下的药品支付率。

定价和回扣计算因产品和程序而异。计算是复杂的，往往由制造商、政府或管理机构以及法院进行解释。如果我们参加医疗补助药品退税计划，从而参与340 B计划，我们可能要对我们提交的价格数据的错误承担责任。除了追溯性的医疗补助回扣和340 B计划退款的潜力外，如果我们被发现故意向政府提交虚假的平均制造商价格或最佳价格信息，我们可能要对每一项虚假信息承担重大的民事罚款。如果我们发现我们在报告我们的平均销售价格时作了错误的陈述，“医疗保险条例”规定了对每一次虚假陈述适用虚假陈述的每一天的重大民事罚款。如果我们发现340 B覆盖实体的收费超过法定规定的最高价格，也可以适用民事罚款。我们未能及时提交每月/季度平均制造商价格和最佳价格数据，可能导致每天因信息晚于到期日而受到重大民事罚款。这种失败也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品退税协议的理由，根据该协议，我们将参加

医疗补助计划。如果CMS终止了我们的退税协议，联邦政府将不会根据医疗补助计划或医疗保险B部分为我们覆盖的门诊药品支付任何费用。

医务委员会和卫生和公共服务部监察长办公室一直在追查据称未能及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构也可能在方案解释、要求或参与条件方面作出改变，其中一些可能对先前估计或支付的数额产生影响。如果我们参加医疗补助药品回扣计划，从而参加340 B计划，我们不能向你保证，我们提交的材料不会被发现是不完整或不正确的。

为了有资格使我们的产品商业化，我们成功地用联邦资金在医疗补助和医疗保险B部分计划下支付，并被某些联邦机构和赠款机构购买，我们还必须参加VA FSS定价方案。作为这一计划的一部分，我们有义务向四个联邦机构(VA、美国国防部、公共卫生服务局和美国海岸警卫队)提供我们的产品，以便根据FSS合同进行采购，根据该合同，我们必须遵守政府的标准条款和条件，并向四个联邦机构(VA、美国国防部、公共卫生服务局和美国海岸警卫队)收取不高于法定FCP的价格。

FCP是以非FAMP为基础的，我们需要按季度和年度计算并向VA报告。根据适用的法律，知道提供与非FAMP文件有关的虚假信息可使制造商对每一项虚假信息处以重大的民事罚款。FSS定价和订约义务也包含广泛的披露和认证要求。

如果我们成功地将一个或多个获得监管批准的产品商业化，我们还将参加Tricare零售制药项目，根据该计划，我们将被要求在利用通过Tricare零售药店网络分配给Tricare受益人的创新产品时支付季度回扣。回扣按年度非FAMP与FCP之间的差额计算.我们将被要求将我们的创新产品列在一份Triare协议上，这样他们才有资格被纳入国防部的配方。如果我们对我们的FSS合同或Triare协议向政府收取过高的费用，无论是因为错误的FCP还是其他原因，我们将被要求将差额退还给政府。如果不作出必要的披露和/或查明合同超额收费，可能会导致根据“虚假索赔法”和其他法律和条例对我们提出的指控。意外退还政府的款项，以及对政府的调查或执法行动作出回应，既昂贵又费时，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果及增长前景造成重大不良影响。

关于国际业务的法律和条例可能妨碍我们在美国境外开发、制造和销售产品候选产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规方案。

在我们寻求扩大我们在美国以外地区的业务时，我们必须遵守我们计划在其中运作的每一个司法管辖区的许多法律和条例。建立和实施符合国际商业惯例的方案费用高昂，执行起来也很困难，特别是在需要依赖第三方的情况下。

“反海外腐败法”(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。“反海外注册会计师”还规定，证券在美国上市的公司必须遵守某些会计规定，要求这些公司保持准确、公正地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。“反贿赂法”的反贿赂规定主要由司法部执行。证交会参与执行“反海外腐败法”的账簿和记录规定。

遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，“反海外腐败法”对制药业提出了特殊的挑战，因为

许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被认为是外国官员。向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致了“反海外腐败法”的执法行动。

各种法律、条例和行政命令还限制在美国境外使用和传播或与某些外国国民分享为国家安全目的分类的信息以及与这些产品有关的某些产品和技术数据。我们在美国以外不断扩大的存在将需要我们投入更多的资源来遵守这些法律，而这些法律可能会使我们无法在美国以外开发、制造或销售灵芝酮，这可能会限制我们的增长潜力，增加我们的发展成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会造成重大处罚，包括暂停或禁止政府订约。违反“反海外腐败法”可导致重大的民事和刑事处罚。仅根据“反海外腐败法”提出的起诉就可能导致中止与美国政府做生意的权利，直到未决的索赔得到解决为止。对违反“反海外腐败法”的定罪可能导致长期丧失作为政府承包商的资格.由于我们未能履行有关国际商业惯例的法律所规定的任何义务，政府合同或关系的终止将对我们的业务产生不利影响，损害我们的声誉和采购政府合同的能力。证券交易委员会还可以因违反“反海外腐败法”的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和其他人将在推荐和处方我们获得营销许可的任何产品候选人方面发挥主要作用。我们与医疗专业人员、第三方支付人、病人和其他人的未来安排将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔以及其他可能影响商业或金融安排和关系的医疗法律法规，通过这些法律和法规，我们可以销售、销售和分销我们的产品。即使我们没有也不会控制医疗服务的转诊或直接提交给医疗保险、医疗补助或其他第三方支付人的法案，但联邦和州关于欺诈、滥用和病人权利的法律和法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州保健法律和条例，可能影响我们的业务的限制(包括我们的营销、推广、教育计划、定价以及与保健提供者或其他实体的关系等)，并使我们面临风险领域，包括：

努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和条例，将涉及适当的，可能是重大的资源的支出。尽管如此，政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果我们的业务被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及我们业务的缩减或重组。如果发现任何医生或其他医疗服务提供者或实体不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法保护我们的知识产权，或者我们的知识产权不足以满足我们的技术和产品候选者的需要，我们的竞争地位就会受到损害。

我们的商业成功在很大程度上将取决于我们能否在美国和其他国家获得和维持有关我们的技术和产品的专利和其他知识产权保护。我们依靠商业秘密、专利法、版权法和商标法，以及与雇员和第三方签订的保密、许可和其他协议，所有这些都只提供有限的保护。我们寻求保护我们的专利地位，在美国和国外提出与我们的新技术和产品有关的专利申请，这些技术和产品对我们的业务很重要。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们的专利的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值，包括第三方授权给我们的专利权，都是高度不确定的。我们或许可人为保护我们的所有权而采取的步骤可能不会。

应足以防止在美国境内外盗用我们的专有信息或侵犯我们的知识产权。此外，审查程序可能要求我们或许可人缩小对我们待决专利申请的要求，这可能会限制如果这些申请发出可能获得的专利保护的范围。我们现时已批出的任何专利或获批予我们的专利，以及将来所批出的专利所赋予的权利，未必能为我们提供我们所寻求的保障或竞争优势。如果我们或我们的许可人不能为我们的技术和产品获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够，我们的竞争对手可以开发和商业化类似或优于我们的技术和产品，我们成功地将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到不利的影响。我们或我们的许可人也有可能无法在我们的开发和商业化活动中查明发明的可专利方面，否则获得专利保护为时已晚。

在专利权方面，我们不知道我们已批出或已批出的专利是否会有效地阻止其他人将有竞争力的技术和产品商业化。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布，直到它们作为专利颁发。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个在我们拥有的或许可的专利或待决的专利申请中提出要求的发明，或者我们或我们的许可人是第一个对这些发明提出专利保护的。

我们的待决申请不能对在此类申请中使用所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从这类申请中发出。由于对专利的发明权、范围、有效性或可执行性没有定论，我们拥有或已获得第三方许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。这种挑战可能导致丧失专利保护，缩小此类专利的索赔范围，或此类专利无效或不可执行，这可能限制我们阻止他人使用或使类似或相同的技术和产品商业化的能力，或限制对我们的技术和产品的专利保护期限。保护我们或我们的许可人的专利技术、商标和其他知识产权不被未经授权使用是昂贵和困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方侵犯或盗用我们的知识产权，甚至涉及已发布的专利主张，而证明任何这类侵权行为可能更为困难。

竞争对手可能侵犯我们的专利或滥用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，将来可能需要进行诉讼，以强制执行或保护我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或他人的所有权的有效性和范围。此外，第三方可以对我们提起法律诉讼，对我们拥有或控制的知识产权的有效性或范围提出质疑。这些诉讼既昂贵又费时。我们目前和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来保护他们的知识产权。因此，尽管我们作出了努力，但我们可能无法防止第三方侵犯或盗用我们的知识产权。诉讼可能导致大量的成本和管理资源的转移，这可能会损害我们的业务和财务结果。此外，在侵权诉讼中，法院可裁定我们拥有或控制的专利无效或不可执行，或以我们的专利不包括有关技术为由，拒绝阻止另一方使用有关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效、不可执行或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。听证会的结果也可以公开宣布。, 动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果为负值，则可能对我们普通股的股价产生重大不利影响。

第三方可提起法律诉讼，指称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们开发，制造，市场和销售的能力，如果得到批准，并使用我们的相关技术。我们可能会成为或威胁参与与加纳克龙有关的知识产权的对抗诉讼或诉讼，包括美国专利和商标局(USPTO)的干涉或衍生程序。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利，对我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从第三方那里获得许可，才能继续使甘那唑酮商业化。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。在某些情况下，我们可能会被迫，包括通过法庭命令，停止使甘纳索隆商业化。此外，在任何这类诉讼或诉讼中，我们都可以被认定对金钱损害负有责任。一项侵权行为的发现可能会阻止我们将栀子酮商业化，或者迫使我们停止我们的一些业务活动，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业机密，都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

在进行临床前研究和临床试验的同时，我们认为，在这些临床前研究和临床试验中使用加纳松属于美国第35美国法典第271(E)条规定的豁免范围，该条款规定了与发展和向FDA提交信息有关的合理的专利侵权责任活动。随着茉莉酮向商业化方向发展，对我们提出专利侵权要求的可能性越来越大。虽然栀子酮本身是专利，但我们试图确保我们的固体和液体纳米颗粒制剂和我们所采用的方法不侵犯其他当事人的专利和其他所有权。然而，没有人能保证他们不这样做，竞争对手或其他各方可能声称我们在任何情况下都侵犯了他们的所有权。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

申请、起诉和辩护关于甘纳松和世界各地任何未来产品候选人的专利将是昂贵得令人望而却步的，我们或我们的许可人在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国以外的国家少得多。此外，一些外国的法律和做法，特别是与药品有关的法律和做法，并没有像美国联邦和州法律那样保护知识产权。例如，新的配方和制造工艺在某些法域可能不具有专利，某些国家，特别是发展中国家对可专利性的要求可能有所不同。此外，仿制药制造商或其他竞争者可能对我们专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们进行复杂、冗长和昂贵的诉讼或其他诉讼。非专利药品制造商可以开发，寻求批准，并推出我们的产品的仿制版本。包括欧盟国家、印度、日本和中国在内的许多国家都制定了强制性许可法律，根据这些法律，在某些情况下，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。在这些国家，如果专利受到侵犯，或者我们被迫向第三方颁发许可证，我们可能有有限的补救办法，这可能会大大降低我们专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们的知识产权中获得重大的商业优势。

我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区内销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区内，利用我们的技术发展自己的产品，并可将侵犯版权的产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品在我们没有任何已颁发专利的管辖区竞争，我们的专利主张或其他知识产权可能不有效或不足以防止它们在这些管辖区与我们竞争。

许多公司在某些外国法域保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序可能会导致大量费用，转移我们的努力和注意力，使我们的业务其他方面受到影响，从而使我们的专利处于存在的危险之中。

无效或狭义地解释，我们的专利申请有可能不签发，并可能引起第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

鉴于开发、测试和管理审查新产品候选人(如灵芝龙)所需的时间，保护这类候选产品的专利可能在这类候选产品商业化之前或之后不久到期。我们期望在美国寻求延长专利条款，如果可以的话，也将在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”允许在某些情况下将专利期限延长五年，超过专利的正常有效期。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家的任何类似的监管机构，可能不同意我们对是否可获得此类延长的评估，可能拒绝给予我们的专利延期，或可能给予比我们要求更有限的延期。如果出现这种情况，我们的竞争对手可能能够利用我们在开发和临床试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，并比其他情况下更早地推出他们的产品。

专利法的改变可能会增加围绕起诉我们的专利申请和执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。在制药业中获得和执行专利涉及到技术和法律的复杂性，而获得和执行药品专利则是昂贵的、耗时的、固有的不确定因素。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。例如，美国最高法院近年来对几个专利案件作出裁决，要么缩小某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱专利所有人的权利。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这些事件的结合也给一旦获得专利的价值造成了不确定性。根据国会、联邦法院和USPTO的决定，有关专利的法律和条例可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们今后可能获得的现有专利和专利的能力。最近的专利改革立法可能增加围绕起诉我们的专利申请和执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本。

此外，Leahy-Smith美国发明法(Leahy-Smith Act)包括一些影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据“莱希-史密斯法案”，美国向“第一次提交专利”制度过渡，在该制度中，第一位提出专利申请的发明人有权获得专利。第三方可在USPTO颁发专利之前提交现有技术，并可参与反对、衍生、复审、当事人间审查或干涉程序，对我们的专利权或许可人的专利权提出质疑。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利的决定，都可能缩小专利权的范围或使其无效，这可能对我们的竞争地位产生不利影响。

获得和维护我们的专利保护取决于政府专利机构对各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

任何已颁发专利的定期维持费应在专利有效期内分几个阶段支付给USPTO和外国专利机构。美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、单据、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽的过失可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致有关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不符合规定的事件包括，但不受限制。

未在规定的时限内对官方行为作出反应、不支付费用和未将正式文件适当合法化和提交。如果我们或我们的许可人不能保持涉及我们产品候选人的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们盗用了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的一些雇员以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。这些雇员中的一些人，包括我们的高级管理层的每一位成员，都执行了所有权、禁止披露和不竞争协议，或类似的协议，与这类先前的工作有关。虽然我们试图确保我们的雇员在其工作中不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，称我们或这些雇员使用或披露了任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要进行诉讼，以对此类索赔进行抗辩。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可，才能将我们的技术或产品商业化。这种许可证可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

知识产权并不一定解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

‘.’以下示例具有说明性：

与我们的业务运作有关的风险

我们依赖于我们的行政人员和其他关键专业人员，失去这些人可能会损害我们的业务。

我们依赖于我们的行政人员和其他关键的科学、制造和质量人员的努力。这些人的损失，或我们无法及时招聘和培训更多的关键人员，都可能对我们的业务和未来前景产生重大和不利的影响。失去一名或多名现任高管或其他关键专业人员可能会对我们的业务造成严重和负面的影响。我们所有的员工，包括我们的首席执行官，都是“随心所欲”受雇的，他们中的任何一个都可以选择在任何时候寻求其他机会。我们现时无意为任何一名行政人员或主要专业人士购买要人人寿保险。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2019年12月31日，我们有40名全职员工和3名兼职员工.随着我们的发展和商业化计划和战略的制定，或任何未来收购的结果，我们将需要更多的管理、运营、销售、营销、财政和其他资源。此外，将目前外包给顾问和其他第三方的某些资源引入公司，可能会更符合成本效益。我们现有的管理、人事和制度可能不足以支持我们今后的发展。未来的增长将给管理人员带来重大的额外责任，包括：

随着我们业务的扩大，我们将需要管理与各种战略伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。我们未来的财务表现和我们的能力商业化，如果批准，并有效竞争将取决于我们的能力，在一定程度上，我们是否有能力管理任何未来的增长。为此，我们必须能够有效地管理我们的发展努力和临床试验，并雇用、培训和整合更多的管理、行政、销售和营销人员。如果我们不能完成任何这些任务，我们就无法成功地发展我们的公司。

如果我们不能吸引和留住高素质的雇员，以及具有科学、技术和管理专门知识的其他人员、顾问和顾问，我们可能无法有效地发展。

我们未来的成长和成功取决于我们招聘、留住、管理和激励我们的员工、顾问和其他第三方的能力。失去我们高级管理团队的任何成员，或无法雇用或留住经验丰富的管理人员，都可能损害我们执行业务计划的能力，损害我们的经营成果。

由于我们的业务具有专门的科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于吸引和留住合格的科学、技术和管理人员、顾问和顾问的能力。制药领域的人才竞争十分激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住发展业务所需的合格人才。

我们可能收购其他资产或业务，或在其他公司或技术上形成合作或投资，这些公司或技术可能损害我们的经营成果，稀释股东的所有权，增加我们的债务，或使我们承担重大费用。

作为我们业务战略的一部分，我们可以寻求收购资产，包括临床前、临床或商业阶段的产品或产品候选人，或企业，或战略联盟和合作，以扩大我们现有的技术和业务。我们可能无法在符合成本效益的基础上及时确定或完成这些交易，也可能根本没有意识到任何此类交易的预期效益，其中任何一项交易都可能对我们的财务状况、经营结果和现金流产生不利影响。我们没有获得其他公司、产品或产品候选人的经验，也没有建立战略联盟和合作的有限经验。我们可能找不到合适的收购人选，如果我们进行任何收购，我们可能无法将这些收购成功地整合到我们现有的业务中，我们可能会承担额外的债务，或承担与此相关的未知或或有负债。合并被收购的公司或资产也可能扰乱正在进行的业务，需要雇用更多的人员和实施更多的内部系统和基础设施，特别是购置商业资产，并需要管理资源，否则将侧重于发展我们的现有业务。我们可能找不到合适的战略联盟或合作伙伴，也无法确定其他投资机会，而且我们可能会遭受与任何此类投资有关的损失。

为了资助任何收购或合作，我们可以选择发行债务或股票证券作为考虑。任何这样的股票发行都会削弱我们股东的所有权。如果我们的普通股价格低或波动，我们可能无法获得其他资产或公司或资金交易使用我们的股票作为考虑。或者，我们可能有必要通过公共或私人融资为收购筹集更多资金。额外的资金可能无法以对我们有利的条件获得，或者根本无法获得。

我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、首席调查员、首席执行官、首席管理组织、顾问和合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、第三方CRO和CMOs、顾问和合作伙伴可能从事欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和(或)疏忽行为或未经授权的活动，这些行为或未经授权的活动违反了林业发展局和类似外国当局的规定，包括要求向这些当局报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦和州医疗欺诈和滥用法律和条例；或要求报告真实和准确的财务信息和数据的法律。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这些活动还包括不适当地使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们通过了一项“商业行为和道德守则”，但并不总是能够查明和制止雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果有人对我们采取任何这样的行动，而我们却没有成功地捍卫自己或维护我们的权利, 这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及我们业务的削减，其中任何一种都可能对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。

如果发生计算机系统故障、网络攻击或我们或任何商业伙伴的网络安全不足，我们的业务和业务就会受到影响。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统，以及我们依赖的CRO和其他第三方的系统，很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然的破坏。

灾难、火灾、恐怖主义、战争和电信故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、网络钓鱼或其他欺诈计划所造成的资金或信息的损失、电子邮件附件、我们组织内的人、或能够访问我们组织内或与我们有业务往来的人的系统的人。安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括由计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子进行的攻击或破坏的风险，随着来自世界各地的企图和入侵的数量、强度和复杂程度的增加而普遍增加。这样的事件可能会导致我们的业务中断或公司资金的损失，并对我们的业务产生负面的财务后果。此外，我们的系统保护重要的机密个人资料，有关病人登记在我们的临床试验。如果一个破坏事件发生，并导致我们的运作中断，它可能导致我们的药物开发计划的物质中断。例如，与已完成的、正在进行的或计划中的临床试验有关的数据的丢失可能导致我们的监管审批工作出现延误，并导致我们为收回或复制这些数据承担大量额外费用。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，挪用资金给非预期的收款人，或不适当地披露机密、专有或个人信息，我们可能会招致重大的法律索赔和责任，损害我们的名誉和进一步发展加纳松。此外，违约补救费用可能很高。

业务中断可能严重损害我们未来的收入和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、流行病和其他自然或人为灾害或商业中断的影响，我们主要是自保的。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的业务和财务状况，增加我们的成本和开支。我们依靠第三方制造商来生产栀子酮。如果这些供应商的业务受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得甘纳索隆临床用品的能力可能会受到影响。此外，尽管我们认为我们目前有足够的产品候选品来继续我们正在进行的临床试验，但我们的一些产品候选人，或其中所载的材料，来自受冠状病毒(COVID-19)影响的地区的设施，如亚洲。不能保证最近的冠状病毒爆发或任何未来的爆发都不会对我们未来的供应链产生实质性的影响。对我们、我们的重要供应商以及我们在某些地理区域的一般基础设施的最终影响是未知的，但如果发生大地震、火灾或其他自然灾害，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

与我们普通股所有权有关的风险

我们股票的市场价格波动很大，你可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的交易价格波动很大，可能会受到各种因素的影响，其中有些因素是我们无法控制的。除了本“风险因素”一节中讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股票市场，特别是纳斯达克全球市场，特别是制药和生物技术公司，经历了与这些公司的经营业绩往往无关或不成比例的价格和数量的极端波动。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。认识到任何这些风险或任何广泛的其他风险，包括在这些“风险因素”中所描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和重大的不利影响。

我们可能会受到证券诉讼，这是昂贵的，可能转移我们的管理层的注意力。

我们的普通股的市场价格可能是不稳定的，而且在过去，经历过股票市场价格波动的公司曾受到证券集团诉讼。我们将来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致大量费用，转移我们管理层对其他业务关注的注意力，这可能严重损害我们的业务。

内部人士对我们有很大的影响，可以推迟或阻止公司控制权的改变。

我们估计，我们的执行官员、董事和持有5%或5%以上的股本的股东集体受益地拥有我们大约42.4%的有表决权股票。在转换我们所有未偿还的可转换优先股后，截至2020年3月12日，我们的执行干事、董事和持有5%或5%以上股本的所有人将受益地拥有我们大约33.6%的有表决权股票。这种所有权集中会损害我们普通股的市场价格：

这一组股东的利益不一定总是与你的利益或其他股东的利益相一致，他们的行为可能促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。

我们的经营业绩将来可能会大幅波动，这可能导致我们的业绩低于证券分析师、股东和投资者的预期。

由于各种因素，我们的经营结果将来可能会有很大的波动，其中许多因素是我们无法控制的。这些因素包括但不限于：

作为对竞争环境变化的一种战略反应，我们可能不时作出定价、服务、技术或营销决定，或可能对我们的经营结果产生重大不利影响的业务或技术收购。由于上述任何因素，我们的经营业绩在未来任何时期都可能低于证券分析师、股东和投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量普通股可能导致我们的股价下跌。

如果我们的股东在公开市场上出售或表明我们的大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。截至2020年3月12日，我们共发行普通股86，711，035股，A系列参股优先股30，000股，每股票面价值0.001美元(A系列优先股)。如果股东同意增加我们的授权普通股，将于2020年3月12日将发行的A系列优先股转换为24，000，000股普通股，但有一定的所有权限制。此外，根据我们的雇员福利计划或以其他方式保留供日后发行的普通股股份，如获各归属附表的条文所准许，或根据“证券法”登记该等股份，或就任何出售(例如，)申请豁免注册，均有资格在公开市场出售该等股份。

“证券法”第144条。如果这些额外的普通股被出售，或者如果人们认为它们将在公开市场上出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

我们已发行优先股的持有者拥有清算权和其他优先于我们普通股股东的权利的权利。

如果公司发生任何清算、解散或清盘，不论是自愿的还是非自愿的(每一次清算)，A系列优先股的持有人将有权在按照DGCL偿付公司的所有债务和负债后，从公司可供分配给股东的资产(不论这些资产是资本、盈余还是收益)中拨出或支付，然后再就任何次级证券的股份，包括我们的普通股作出任何分配或付款，而在符合任何类别或系列高级证券及平价证券的清盘权利及优惠的情况下，相等于(I)$1，000的款额，即A系列优先股的每股购买价格(该款额须受惯常的反稀释调整)，加上所有应累算但未支付的股息；及(Ii)在紧接该等清盘前，A系列优先股的股份本可转换成的普通股股份数目所须缴付的款额。清算优惠在根据“证券法”可兑换A系列优先股股份的普通股转售登记声明生效时终止。如果适用的话，这种清算优惠将减少我们可以分配给我们普通股持有者的资产数量(如果有的话)。

我们的普通股受到大量稀释，我们请求我们的股东批准增加我们普通股的授权股份数量，并批准对我们的普通股进行自由裁量的反向拆分。

截至2020年3月12日，我们被授权发行至多1亿股我们的普通股，每股面值0.001美元，其中86，711，035股已发行和未发行，11，850，845股是根据我们的股权补偿计划预留发行的，其中1，164，500股是根据我们的股票补偿计划以外的期权奖励留出的。因此，截至2020年3月12日，我们的普通股中有273 620股可用于所有其他公司用途，如额外的筹资活动。除了普通股的授权股份外，我们还被授权在董事会指定的一个或多个系列中发行至多25000，000股优先股，每股面值0.001美元，其中30，000股被指定为A系列优先股，目前正在发行和发行。A系列优先股的每一股将在我们提交第四次修正和恢复注册证书(注册证书)以增加我们的普通股授权股份(授权股份修正)之后进行转换。自2020年3月12日起，A系列优先股在提交授权股份修正案后，将可转换为24，000，000股普通股。

2020年3月31日，我们打算根据2020年3月2日向证券交易委员会提交的委托书召开一次股东特别会议，除其他事项外，获得股东批准，将我们授权普通股的股份数目从100，000，000股增加到1.5亿股，并授权我们的董事会批准对我们公司证书的一项修正，使我们所有已发行的普通股股份按1-for-4(反向拆分修正案)的比例倒置，并授权我们的董事会酌情决定，反向股票在2021年3月31日前任何时候分拆的时间，取决于我们董事会是否可以酌情放弃这种反向拆分修正案。

我们现有的股东在获得额外普通股的授权后，其投票权和所有权权益不会立即被稀释。然而，在提交授权股份修正案后，A系列优先股的持有人将有权在此后的任何时候将这些A系列优先股股份转换为我们普通股的股份，但须遵守某些强制性转换要求和A系列参与可转换优先股的指定、优惠和权利证书中规定的其他限制。如果这类普通股是在这种转换中发行的，则现有股东在发行时将在投票权和所有权权益方面受到稀释。此外，如果我们在未来的行动中发行更多普通股，而我们认为这些行动对实现我们的业务目标来说是可取的或必要的，那么我们

现有股东可能遭受进一步稀释的后果。任何将我们的普通股出售到公开市场，都会对我们普通股的市场价格产生重大而不利的影响。

{Br}此外，由于执行反向拆分修正案不会改变我们的普通股授权发行的股份总数，因此在执行反向拆分修正案之后，我们可供发行的普通股的股份数目将增加，只要反向股票修正案减少我们普通股的流通股数量。因此，“反向股票修正”将为我们提供更多可用于未来公司目的的核准、未发行和其他无保留普通股，包括未来收购、投资机会、建立合作或其他战略协议、涉及股本或可转换债务证券的筹资交易、在市场上发行普通股的未来股票，或根据当前或未来雇员权益计划发行的普通股。与这类交易有关的股票证券的发行可能会导致我们现有股东在公司的所有权权益可能被大幅稀释。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付我们的股本现金红利。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是您唯一的收益来源，在可预见的未来。

我们的租船文件和特拉华州法律中的一些条款可能会产生反收购效应，可能会阻止其他人收购我们，即使收购对我们的股东有利，也可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们的现有管理层。

在我们修订和重述的公司注册证书和修订及重述的附例，以及特拉华州法律的规定中的规定，可能使第三方更难收购我们或增加收购我们的费用，即使这样做会使我们的股东受益，或取消我们目前的管理。这些规定包括：

这些规定可能使我们的股东更换或撤换我们现有管理层的任何企图受到挫折或阻止，使股东更难以替换负责任命我们管理层成员的董事会成员。由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条款可能会阻止、拖延或阻止任何人收购我们或与我们合并，无论股东是否愿意或对我们的股东有利。根据特拉华州的法律，公司一般不得与持有其股本15.0%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有人持有该股票三年，或除其他事项外，董事会批准了该交易。我们修订和重述的公司注册证书或修订及重述的附例或特拉华州法例的任何条文，如能延迟或阻止控制权的改变，可能会限制我们的股东获得我们普通股股份溢价的机会，亦可能影响一些投资者愿意支付我们普通股的价格。

我们发现了我们对财务报告的内部控制方面的一个重大弱点。这一重大弱点和今后的重大弱点可能对我们准确、及时地报告业务结果和财务状况的能力产生不利影响。

我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制，以便根据美国公认的会计原则，为财务报告的可靠性提供合理的保证，并为外部目的编制综合财务报表。2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404条要求我们评估和确定我们对财务报告的内部控制的有效性，并每年提供一份关于财务报告内部控制的管理报告。我们的管理层还必须每季度披露对财务报告的内部控制发生的任何变化，这些变化对财务报告的内部控制产生了重大影响，或合理地可能对其产生重大影响。重大弱点是对财务报告的内部控制方面的缺陷，或各种缺陷的组合，因此有合理的可能性，即我们的财务报表的重大错报不可能及时得到预防或发现。

{Br}如本表格10-K的其他部分所述，我们的管理层在我们的信息技术(IT)一般控制(统称ITGCs)中发现了一个缺陷，即我们的信息技术系统中的职责分工效率不高，这是我们对财务报告的内部控制的一部分。依赖于来自这些IT系统的信息的过程级控制也被确定为无效。这些缺陷是由于信息技术风险评估程序不足造成的，该进程没有确定与这些信息技术系统内职责分工无效相关的风险。上文所述的控制缺陷在我们的合并财务报表中没有造成重大错报；然而，这些控制缺陷产生了一种合理的可能性，即无法及时防止或发现对我们财务报表的重大错报。因此，管理层得出结论认为，这些控制缺陷是我们对财务报告的内部控制中的一个重大弱点，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制没有生效。我们目前正在采取行动纠正重大弱点，并正在实施更多的程序和控制措施，以解决导致缺陷的根本原因。请参阅“9A项”。有关物质缺陷和我们的补救努力的信息的控制和程序“

如果不对财务报告保持这种内部控制，就会对我们及时、准确地报告财务结果的能力产生不利影响。如果我们的财务报表不准确，投资者可能无法完全了解我们的业务。同样，如果我们的财务报表没有按照证券交易委员会(SEC)和纳斯达克股票市场有限责任公司(纳斯达克)的要求及时提交，我们可能面临来自这些当局的严重后果。无论是哪种情况，都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。对财务报告的内部控制不足也会导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。我们不能保证，我们已经采取和计划在未来采取的措施将弥补已查明的重大弱点，或由于未能对财务报告实施和维持适当的内部控制或规避这些控制，今后不会出现任何额外的重大弱点或财务结果重报。在……里面

此外，即使我们成功地加强了我们的控制和程序，今后这些管制和程序可能不足以防止或查明不合规定之处或错误，或便利我们合并财务报表的公允列报。

我们在使用现金储备方面有广泛的酌处权，而且可能无法有效使用。

我们的管理层对我们的业务和现金资源的管理拥有广泛的酌处权，并且可以以不改进我们业务的方式配置我们的资源，包括我们的灵芝酮临床开发项目，或者提高我们普通股的价值。我们的管理部门未能有效地运用这些资金，可能会造成财务损失，对我们的业务产生重大的不利影响，导致我们普通股的市场价格下降，并推迟了加纳索隆的发展。

我们必须符合纳斯达克股票市场的持续上市要求和其他纳斯达克规则，否则我们可能面临退市的风险。退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，这可能使我们更难在未来融资中出售证券，也可能使你方更难出售我们的普通股。

我们必须满足纳斯达克股票市场和其他纳斯达克规则的持续上市要求，包括关于董事独立性和独立委员会要求、最低股东权益、最低股价和某些其他公司治理要求的要求。特别是，我们必须保持我们上市普通股的最低投标价格为每股1美元。如果我们不能满足这些持续上市的要求，我们的普通股可能会被摘牌。从纳斯达克股票市场退市将使我们追求在其他市场或交易所，或在“粉红单”上交易这些证券的资格。在这种情况下，由于交易量减少和交易延误，我们的股东交易或获取普通股市值报价的能力将受到严重限制。这些因素可能导致较低的价格和更大的价差，并要求这些证券的价格。我们的证券，如果将来从纳斯达克股票市场退市，将在全国证券交易所、全国报价服务机构、场外市场或粉红单上上市，这是无法保证的。从纳斯达克股票市场退市，甚至发布潜在的退市通知，也会造成负面影响，使我们更难筹集更多资本，使我们丧失在表格S-3上登记出售或转售股票的资格，以及根据国家证券法自动豁免交易所上市证券登记，对证券市场流动性产生不利影响，降低证券分析师对我们的覆盖范围，或降低投资者、供应商和雇员的信心。

项目1B未解决的工作人员评论。

无。

项目2.属性.

根据一项于2025年到期的租赁协议，我们的主要办事处占用宾夕法尼亚州拉德纳约22 500平方英尺的租赁办公空间。我们相信，我们的设施是适当和足够的，以满足我们目前的需要。我们可能增加新的设施或扩大现有的设施，因为我们增加了雇员，我们相信，适当的额外或替代空间将在需要时，以适应任何这样的扩大我们的业务 。

项目3.法律程序

有时，我们可能会成为诉讼和索赔发生在正常的业务过程中。我们目前不是任何实质性法律程序的当事方，我们也不知道有任何待决或威胁要对我们进行的法律诉讼，我们认为这会对我们的业务、经营结果或财务状况产生重大的不利影响。

项目4.矿山安全披露

不适用。

第二部分

第5项.普通股市场、相关股东事务和股票证券发行者购买

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代号为“MRNS”。

记录持有者

截至2020年3月12日，我们的普通股记录持有者约有20人。这个数字并不反映我们普通股的受益持有人，他们通过经纪帐户或其他被提名人以街头名义持有股票。

根据股权补偿计划授权发行的证券

有关根据股票补偿计划获授权发行的证券的资料，以参阅本表格第三部分第12项的资料纳入本表格10-K.

最近出售未注册证券

在截至2019年12月31日的年度内，我们没有发行任何未经“证券法”登记的股票证券，也没有在关于表10-Q的季度报告或关于表格8-K的定期报告中加以说明。

发行人和关联购买者购买股票证券的行为

在本年报所涵盖期间，我们并没有购买任何注册股本证券。

项目6.选定的财务数据

根据1934年“证券交易法”第12b-2条，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项下的信息。

项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应该阅读以下关于我们财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告末尾的相关附注(表格10-K)。本年度报告中关于10-K表格的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。你应该阅读“前瞻性声明的指导说明”和1A项。本年度报告的风险因素为表10-K，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中前瞻性陈述所描述或隐含的结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床阶段的制药公司，致力于开发和商业化创新疗法，以治疗罕见的癫痫患者。我们临床阶段的候选产品--灵芝酮，是GABA的一种正变构调节剂。_A目前正在制定两种不同的给药途径：静脉注射(IV)和口服。灵芝酮是一种合成的类似物，它是一种内源性神经甾体。不同的配方旨在最大限度的潜在的治疗应用，对成人和儿童患者群体，在急慢性护理，并在住院和自我管理的设置。灵芝酮在突触和突触外GABA中均起作用。_A受体具有抗癫痫、抗抑郁和抗焦虑作用。

到目前为止，我们的业务主要包括组织和配置我们的公司，开发甘那唑酮，包括进行临床前研究和临床试验，以及筹集资金。我们主要通过出售股票和债务证券为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们拥有9，170万美元的现金、现金等价物和投资余额。我们目前没有产品可供销售，自成立以来一直遭受运营亏损，没有任何产品销售收入，也没有实现盈利的业务。截至2019年12月31日，我们净亏损5410万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.356亿美元，预计今后将继续遭受巨额亏损。我们预计，我们的运营费用将大幅增加，因为我们将继续推进我们的临床阶段的产品候选人，加纳索隆。

我们预计我们的开支将大幅度增加，因为我们：

我们相信，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将使我们能够在2021年第三季度支付我们的业务费用和资本支出。然而，我们今后需要从一个或多个股权或债务融资、合作或其他来源获得更多的资金，以便执行我们计划开展的所有与加纳索隆有关的研究和开发活动。

金融概览

研发费用

我们的研究和开发费用主要是用于开发灵芝酮的费用，其中包括：

当我们承担研究和开发费用时，我们会为此付出代价。我们记录一些开发活动的成本，例如临床试验，基于对完成特定任务的进度的评估，使用诸如主题注册、临床站点激活或我们的供应商提供给我们的信息等数据。

我们将在我们目前和计划的临床试验之外承担大量费用，以便为不同的临床适应症提交一份NDA和sNDAs，在每一种情况下，进一步研究和临床试验的性质、设计、规模和费用将在很大程度上取决于先前研究和临床试验的结果以及与监管机构的讨论。很难确定我们目前或未来临床试验和临床前研究的成本和持续时间，或者如果我们获得管制批准，我们是否、何时或在多大程度上将从灵芝酮的商业化和销售中获得收入。我们可能永远无法成功地获得对加那唑隆的监管批准。临床试验的持续时间、费用、时间和发展将取决于多种因素，包括未来临床试验和临床前研究的不确定性，临床试验入学率的不确定性，以及重大和不断变化的政府规定。

此外，我们的临床项目成功的可能性将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。见“风险因素”。我们的商业成功取决于获得巨大的市场接受，如果获得批准，在医生，病人，医疗保健付款人和医学界。我们将根据科学和临床上的成功，决定实施哪些项目和为每个项目提供多少资金，以及对商业潜力的评估。

一般费用和行政费用

一般费用和行政费用主要包括行政人员和其他行政人员和顾问的薪金和有关费用，包括以库存为基础的报酬和旅费。其他一般和行政费用包括法律、专利审查、咨询和会计服务的专业费用。一般费用和行政费用在发生时支出。

我们预计我们的一般费用和行政费用今后将增加，因为我们雇用雇员和扩大业务规模，以支持更先进的临床试验，并为

商业基础设施。这些增加可能包括保险费用增加、雇用更多人员、外部顾问、法律顾问和会计师等费用。

利息收入

利息收入主要包括从现金和现金等价物及投资余额中赚取的利息收入。

操作结果

研发费用

我们分配直接研究和开发费用，主要包括外部费用，例如支付给调查员、顾问、中央实验室和CRO的与我们的临床试验有关的费用，以及与制造或购买临床试验材料有关的费用，用于具体的产品方案。我们不将与员工和承包商相关的成本，包括折旧或其他间接成本，分配给特定的产品项目，因为这些成本分布在研究和开发中的多个产品项目中，因此是单独分类的。下表显示了我们对每一个活动项目的研究和开发费用，以千计。我们研究和开发支出的主要驱动因素目前在我们的SE、CDD和PCDH19-RE项目中。我们正在为SE的第三阶段试验做准备，并在CDD和PCDH19-RE中启动了第三阶段的试验。我们预计，我们的研究和开发费用将继续增加在以后的时间。在报告所述期间，我们没有将研究和开发费用分配给任何其他具体的产品项目：

注：前一年的某些开支已被重新分类，以符合本年度的列报方式。

一般费用和行政费用

与2018年相比，2019年12月31日终了年度的一般费用和行政费用增至1 150万美元，而2019年12月31日终了年度为880万美元。造成这一增长的主要原因是130万美元的遣散费。

与我们的前任首席执行官和首席医务官的离职有关(其中40万美元是非现金股本补偿费用)，以及大约120万美元的专业费用和与增加的业务比额表有关的其他费用。

流动性与资本资源

流动性来源

自成立以来，我们的业务造成了净亏损和负现金流。截至2019年12月31日，我们净亏损5410万美元。截至2019年12月31日，我们用于经营活动的现金为4860万美元，而去年同期为2780万美元。历史上，我们主要通过出售普通股、应付票据、优先股和可转换债券来为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们有现金、现金等价物和投资余额9 170万美元。

2017年10月，我们与JMP证券有限责任公司(JMP)签订了一项股权分配协议(EDA)，根据该协议，JMP作为我们的独家代理，根据我们的自由裁量权，并在我们可以不时确定的时间里，可以在从协议执行之日起三年内出售至多5000万美元的我们普通股的股份。在截至2019年12月31日的一年中，我们根据EDA发行了1，692，289股普通股，净收益总额为220万美元。截至2019年12月31日，EDA仍有3 480万美元可用。在2018年12月31日终了的一年中，我们没有按照EDA发行任何股票。

现金流量

经营活动2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金增至4 860万美元，而2018年同期为2 780万美元。增加的主要原因是由于上文所述的研究和开发活动增加，净损失增加了1 740万美元。

投资活动2019年12月31日终了年度投资活动提供的现金为700万美元的投资到期日，由270万美元的短期投资购买和40万美元的资本支出抵消。2018年12月31日终了年度投资活动提供的现金是2000万美元短期投资的到期日，由10万美元的资本支出抵消。

筹资活动。在截至2019年12月31日的年度内，融资活动提供的现金包括6 790万美元的后续公开发行和同时私人配售的净收入、与股权分配协议有关的普通股的出售以及行使股票期权所得的10万美元。2018年12月31日终了年度，融资活动提供的现金包括后续公开发行(IPO)的净收益4 230万美元，由银行短期借款的20万美元偿还部分抵消。

资金需求

自成立以来，我们一直没有实现盈利，我们预计在可预见的未来将继续发生净亏损。我们预计，我们的现金支出将在近期内增加，因为我们将资助我们计划中的甘那索隆临床试验。

我们相信，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将使我们能够在2021年第三季度支付我们的业务费用和资本支出。然而，我们今后将需要筹集大量额外资金，为我们的业务提供资金。为了满足这些额外的现金需求，我们可能寻求出售额外的股权或可转换债务证券，这可能导致稀释给我们的股东。如果我们通过发行可转换债务证券筹集更多资金，这些证券可能拥有比我们普通股更高的权利，并可能包含限制我们运作的契约。我们不能保证能够以我们可以接受的条件获得额外的股本或债务融资。我们没有获得

在需要时，以可接受的条件提供足够的资金可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

请参阅“风险因素”以了解与我们的大量资本要求有关的额外风险。

表外安排

我们没有任何表外安排对我们的财务状况、财务状况的变化、收入或支出、业务结果、流动性、资本支出或资本资源有或相当可能对我们的财务状况产生当前或未来的影响。

论关键会计政策与重大判断与估计

我们是根据我们根据美国公认的会计原则编制的财务报表来讨论和分析我们的财务状况和经营结果的。我们的财务报表的编制要求我们作出估计和判断，这些估计和判断影响到报告的资产、负债、收入和支出的数额，以及财务报表中或有资产和负债的披露。我们评估我们的估计和判断，包括那些与累积临床试验费用有关的持续基础上。我们的估计依据的是历史经验、已知的趋势和事件以及我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。您应该考虑到您对我们的财务状况和经营结果的评估，同时考虑到这些政策、判断和估计。

虽然我们在本年度报表10-K表其他地方的财务报表附注中描述了我们的重要会计政策，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表所用的判断和估计是最关键的。

临床试验费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们必须估算临床试验费用。我们的临床试验权责发生制程序旨在说明我们根据与供应商、顾问和CRO签订的合同以及与进行临床试验有关的临床现场协议所承担的费用。这些合同的财务条件须经过谈判，谈判的合同各不相同，可能导致付款流量与根据这些合同向我们提供材料或服务的期限不相匹配。我们的目标是在我们的财务报表中反映适当的临床试验费用，方法是将适当的费用与服务和努力的支出期相匹配。我们根据审判的进度和审判的各个方面的时间来核算这些费用。

我们根据所收到的服务和所作努力的估计数确定应计估计数，这些估计数考虑到与有关人员和外部服务提供者就审判的进展或完成情况进行的讨论。在临床试验过程中，如果实际结果与我们的估计不同，我们调整我们的临床费用识别。我们根据我们当时所知道的事实和情况，对财务报表中每个资产负债表日期的应计费用和预付资产作出估计。我们的临床试验，权责发生制和预付费资产，在一定程度上取决于，从CRO和其他第三方供应商收到及时和准确的报告。虽然我们并不期望我们的估计与实际发生的金额有很大的不同，但我们对服务执行的状态和时间相对于实际状态和服务执行时间的理解可能有所不同，并可能导致我们报告的金额在任何特定时期都过高或过低。

最近的会计公告

2016年2月，财务会计准则理事会(FASB)通过发布会计准则更新(ASU)第2016-02号，确立了会计准则编纂(ASC)主题842，即租约(ASC 842)，其中要求承租人承认资产负债表上的租约，并披露租赁安排的关键信息。专题842随后被ASU第2018-01号“有利于向专题842过渡的土地地役权实用权宜之计”、ASU第2018-10号“对议题842(租约)的编纂改进”和“ASU第2018-11号”(有针对性的改进)进行了修正。新标准建立了使用权模型，要求承租人在资产负债表上确认所有期限超过12个月的租赁的使用权(ROU)资产和租赁负债，租赁分为融资或经营，分类影响损益表中费用确认的模式和分类。

我们在2019年第一季度采用了ASC 842，在生效日期采用了改进的回顾性过渡方法。因此，没有更新财务信息，也没有提供新标准所要求的2019年1月1日前日期和期间的披露信息。通过后，我们选择了一套“实用权宜之计”，使我们不必根据新标准重新评估我们先前关于租约识别、租赁分类和初始直接费用的结论。我们并没有选择使用事后的实用权宜之计，也没有选择土地地役权的实际权宜之计，后者不适用于我们.由于于2019年1月1日采用了ASC 842，我们在合并资产负债表上确认了250万美元的使用权资产和340万美元的经营租赁负债，对我们的综合业务报表、现金流动或股东权益没有重大影响。业务租赁负债是根据剩余最低租金付款的现值确定的，业务租赁资产是根据租赁负债价值确定的，并根据90万美元的租赁奖励进行了调整。关于采用ASC 842对我们合并财务报表的影响的进一步信息，见附注6。

项目7A市场风险的定量和定性披露。

我们是1934年“证券交易法”第12b-2条所界定的较小的报告公司，不需要在本项下提供信息。

项目8.财务报表和补充数据

我们的财务报表、所附的说明和独立注册会计师事务所的报告载于本年度报告，表格10-K，从第F-1页开始，并以参考的方式纳入本项目8。

项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计人员的分歧。

无。

项目9A.控件和过程

评估披露控制和程序。

我们的管理层在我们的首席执行干事和首席财务官的参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性(根据“外汇法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条的规定)，在本年度报告涵盖的10-K表所述期间结束时，确保公司在其根据“外汇法”提交或提交的报告中必须披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时限内记录、处理、汇总和报告，我们根据“外汇法”提交或提交的报告中所要求披露的信息是积累起来的，并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时就所要求的披露作出决定。管理部门认识到，任何管制和程序，无论设计和运作如何良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评价可能的管制和程序的成本效益关系时必须运用其判断。根据这种评价，我们的首席执行干事和首席财务干事得出结论，由于以下所述重大弱点，截至2019年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上无效。

如下文“管理层关于财务报告的内部控制的报告”所进一步讨论的那样，管理层发现了我们的信息技术(IT)一般控制(统称“ITGC”)和相关的信息技术依赖的过程级控制中的一个重大弱点，这是我们对财务报告的内部控制的一部分。我们为这种弱点制定了一项补救计划，该计划将在下文“物质弱点的补救”( )下加以说明。

{Br}尽管已查明的重大弱点和管理层的评估表明，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制无效，但管理层认为，本年度10-K表所载的合并财务报表在所有重大方面都相当地反映了我们的财务状况、业务结果和现金流量，这些财务报表是按照公认的会计原则提出的。

管理部门关于财务报告内部控制的报告

管理部门负责按照“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的适当内部控制。

我们对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对今后各期成效评价的预测也可能因条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

重大弱点是对财务报告的内部控制方面的缺陷或缺陷的组合，因此有合理的可能性，即年度或中期合并财务报表的重大错报不会及时得到预防或发现。

管理部门利用特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会(COSO)发布的“内部控制-综合框架”(2013年)中确定的标准，评估截至2019年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在这一评价的基础上，管理层确定了财务报告内部控制方面的以下缺陷：

管理部门确定了与公司IT系统中职责分离有关的无效ITGCs，这是公司财务报告内部控制的一部分。依赖于来自这些IT系统的信息的过程级控制也被确定为无效。这些缺陷是信息技术风险评估无效的结果，它没有确定与这些信息技术系统内职责分离相关的风险。

{Br}上述控制缺陷使我们的合并财务报表没有出现错报；然而，这些控制缺陷合理地造成了一种合理的可能性，即无法及时防止或发现对合并财务报表或披露的重大错报。因此，管理层得出结论认为，这些缺陷是我们对财务报告的内部控制中的一个重大弱点，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制没有生效。

审计我们合并财务报表的独立注册公共会计师事务所 毕马威会计师事务所发布了一份关于截至2019年12月31日我国财务报告内部控制有效性的认证报告。毕马威的报告，由于上述重大弱点，对我们财务报告内部控制的有效性表示了负面意见，该报告载于本年度报告表10-K. 的合并财务报表第F-3页。

我们的董事会和管理层认真对待财务报告的内部控制和财务报表的完整性。我们于2019年12月采取措施，通过将关键的管理权限转移给第三方IT供应商，来弥补与这些IT系统中职责分工无效有关的不足。管理层认为，这一努力将弥补实质性的弱点。然而，我们对财务报告的内部控制方面的重大弱点将不会被视为补救，除非其他依赖于总分类账应用程序的信息的ITGCs和流程级控制操作一段足够的时间，并且管理层可以测试和得出结论，以便有效地设计和运行。我们不能保证这些补救工作将取得成功，或由于这些努力，我们对财务报告的内部控制将是有效的。此外，我们继续评价和努力改进我们对与查明的重大弱点有关的财务报告的内部控制，管理层可决定采取额外措施解决控制缺陷，或决定修改上述补救计划。

财务报告内部控制的变化

除上文提到的重大弱点方面的变化外，我们对财务报告的内部控制没有发生任何其他变化，这些变化与“外汇法”第13a-15(D)条和第15d-15(D)条规定的评价有关，这些变化发生在2019年12月31日终了的季度，对财务报告的内部控制产生了重大影响或可能产生重大影响。

项目9B。其他资料。

无。

第三部分

项目10.董事和执行官员与公司治理

我们通过参考2020年年度股东大会的最终委托书，将本项目第10项所要求的信息纳入美国证券交易委员会(SEC)。

我们已通过了一项适用于我们所有雇员、官员和董事的书面商业行为和道德守则。本“商业行为守则”旨在确保我们的业务以诚信的方式进行，并符合证券交易委员会的规定和纳斯达克上市标准。“商业行为守则”涵盖遵守法律和条例以及专业行为，包括就业政策、利益冲突和保护机密信息。“商业行为守则”可在我们网站“投资者-公司治理”部分的“公司治理文件”下查阅，网址为www.marinuspharma.com.

我们打算在修正或放弃后的四个工作日内披露对“商业行为和道德守则”的任何修正或放弃，这些修正或豁免将影响到我们的董事或高级财务和执行官员，方法是在上述指定的网站地址和地点上公布这些信息。

项目11.行政薪酬

我们通过参考2020年年度股东大会的最终委托书，将本项目11所要求的信息纳入美国证券交易委员会(SEC)。

项目12.某些受益所有人和管理及相关股东事项的担保所有权。

我们通过参考2020年年度股东大会的最终委托书，将本项目第12项所要求的信息纳入美国证券交易委员会(SEC)。

项目13.某些关系及相关交易和董事独立性

我们通过参考2020年年度股东大会的最终委托书，将本项目第13项所要求的信息纳入美国证券交易委员会(SEC)。

项目14.主要会计师费用和服务

我们通过参考2020年年度股东大会的最终委托书，将本项目14所要求的信息纳入美国证券交易委员会(SEC)。

项目15.展品和财务报表附表

作为本报告一部分提交的文件：

1.财务报表。本年度报告第10-K表第8项下所列的财务报表载于此。

2.财务报表附表。所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用，不需要，或者这些信息显示在财务报表或相关附注中。

3.展品。见下文(B).

(B)展品：

+表示管理合同或补偿计划。

*根据1933年“证券法”给予保密待遇的命令，本展览(以星号标明)的部分已被删除。

(C)无。

项目16.表格10-K摘要

没有。

签名

{Br}根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，登记人正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

{Br}根据1934年“证券交易法”的要求，下列人士代表登记人并以所述身份和日期签署了本报告：

合并财务报表

Marinus制药公司和附属

合并财务报表索引

内容

独立注册会计师事务所报告

向股东和董事会
Marinus制药公司：

关于合并财务报表的意见

我们审计了附带的Marinus制药公司的合并资产负债表。截至2019年12月31日和2018年12月31日的子公司(公司)、该日终了年度的相关业务和综合亏损、股东权益和现金流量综合报表以及相关附注(统称合并财务报表)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况以及该日终了年度的经营结果和现金流量。

{Br}我们还根据公共公司会计监督委员会(美国会计监督委员会)的标准，根据Treadway委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年)中确定的标准，审计了截至2019年12月31日公司对财务报告的内部控制，我们于2020年3月16日的报告对公司财务报告内部控制的有效性表示了反对意见。

会计原则的变化

如合并财务报表附注2和6所述，由于采用了财务会计准则委员会会计准则编码主题842(租约)，公司已改变了截至2019年1月1日的租赁会计方法。

意见依据

这些合并财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计就这些综合财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否存在重大错报，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是因为错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及综合财务报表的总体列报方式。我们相信我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

独立注册会计师事务所报告

向股东和董事会
Marinus制药公司：

论财务报告的内部控制

我们已经对Marinus制药公司进行了审计。和子公司(公司)对财务报告的内部控制，截至2019年12月31日，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的“内部控制-综合框架”(2013年)确定的标准。我们认为，由于下文所述的重大弱点对实现控制标准目标的影响，截至2019年12月31日，该公司没有根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年)中确定的标准，对财务报告保持有效的内部控制。

我们还按照公共公司会计监督委员会(美国)的标准，审计了截至2019和2018年12月31日公司的综合资产负债表、截至该日终了年度的相关业务和综合亏损报表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为合并财务报表)，以及我们于2020年3月16日的报告对这些合并财务报表发表了无保留意见。

重大弱点是对财务报告的内部控制方面的缺陷或综合缺陷，因此有合理的可能无法及时防止或发现公司年度或中期财务报表的重大误报。发现的一个重大弱点是，与公司信息技术系统内部职责分离有关的信息技术(IT)一般控制无效，这是公司对财务报告的内部控制的一部分。依赖于来自这些IT系统的信息的过程级控制也被确定为无效。这些缺陷是信息技术风险评估无效的结果，该评估没有确定与这些信息技术系统内职责分离相关的风险。在确定2019年合并财务报表审计中采用的审计测试的性质、时间和范围时，考虑到了重大缺陷，本报告不影响我们关于这些合并财务报表的报告。

意见依据

公司管理层负责维持对财务报告的有效内部控制，并对财务报告的内部控制的有效性进行评估，这包括在所附的管理部门关于财务报告内部控制的报告中。我们的职责是根据我们的审计，就公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些标准要求我们规划和进行审计，以合理保证是否在所有重大方面保持对财务报告的有效内部控制。我们对财务报告内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估重大弱点存在的风险，并根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作效果。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

财务报告内部控制的定义与局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。公司对财务报告的内部控制包括这些政策

(1)与以下事项有关的记录的保存：(1)以合理的细节、准确和公正地反映公司资产的交易和处置情况；(2)提供合理保证，说明记录交易是必要的，以便能够按照普遍接受的会计原则编制财务报表，而且公司的收支只根据公司管理层和董事的授权进行；(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权的公司资产的收购、使用或处置提供合理保证。

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对今后各期成效评价的预测也可能因条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

/s/kmpg lp

宾夕法尼亚州费城

2020年3月16日

Marinus制药公司和附属

合并资产负债表

(单位：千，除股票和每股金额外)

见所附合并财务报表附注。

Marinus制药公司和附属

综合业务报表和综合损失

(单位：千，除股票和每股金额外)

见所附合并财务报表附注。

Marinus制药公司和附属

股东权益合并报表

(单位：千，除股票和每股金额外)

见所附合并财务报表附注。