美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

2019年12月31日终了的财政年度

或

为了过渡时期，从转轨时期开始，从转轨时期开始

佣金档案编号：001-36579

Adverum生物技术公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

800 Saginaw大道

加州红木城94063

(650) 656-9323

(地址，包括邮编，电话号码，包括区号，登记人的主要行政办公室)

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

按照“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。/.☐

如果注册人不需要根据该法第13或15(D)节提交报告，则用复选标记表示。☐/.

通过检查标记说明注册人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90天中，该注册人一直受到这类申报要求的约束。/.☐

检查注册人是否以电子方式提交了在前12个月(或登记人被要求提交此类文件的较短期限)中根据条例S-T(本章第232.405节)第405条要求提交的每一份交互数据文件：/.☐

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条规则所界定)。☐/.

截至2019年6月30日，即注册人最近一次完成第二财季的最后一个营业日，注册人非附属公司持有的注册人普通股的总市值约为6.745亿美元，根据登记人2019年6月28日在纳斯达克全球市场的收盘价每股11.89美元计算，登记人普通股的总市值约为6.745亿美元。登记人所持有的普通股中，每一名高级官员和董事以及登记人所认识的与一名高级人员或董事有关联的每一人都被排除在外。这种对附属机构地位的确定并不是为了其他目的而确定的。

截至2020年2月28日，注册人共有普通股79，681，257股，票面价值0.0001美元，已发行。

以参考方式合并的文件

登记人2020年股东年会的最后委托书(委托书)的部分内容以参考方式纳入本年度报告第三部分表格10-K。如果在2020年4月29日前未提交委托书，登记人将在表10-K/A中对这份表格10-K进行修订，以便将第三部分的信息包括在本表格10-K中。

目录

目录

在本报告中，除非另有说明或上下文另有说明，提及“Adverum”、“Adverum BioTechnologies”、“the Company”、“we”、“us”和“Our”等类似的提法指的是特拉华州的Adverum BioTechnologies公司。

Adverum、Adverum徽标和Adverum的其他商标或服务标记可能出现在本年度10-K表格的报告中，这些都是Adverum的财产。这份10-K表格的年度报告载有其他公司的额外商标、商标和服务标志.

Adverum不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标记来暗示这些其他公司与Adverum的关系，或对Adverum的背书或赞助，而所有此类第三方商标、商标和服务标记都是其各自所有者的财产。

i

目录

关于前瞻性声明的注意事项

这份10-K表格的年度报告包含前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素.除历史事实陈述外，本年度10-K表格报告所载的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，你可以用“可能”、“可能”、“将”、“会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“打算”、“预测”、“寻求”、“沉思”、“潜力”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述，或这些术语的负面或其他类似术语。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的声明：

这些报表涉及未来事件或我们未来的财务业绩，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性报表所表达或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括，除其他外，这些因素列在“风险因素”项下，以及本年度报告表10-K中的其他部分。

本年报表格10-K中的任何前瞻性陈述，反映了我们目前对未来事件的看法，并受制于与我们的业务、运营结果、行业和未来增长有关的这些和其他风险、不确定因素和假设。考虑到这些不确定性，你不应该过分依赖这些前瞻性的声明.这些前瞻性的陈述只在本年度报告的表10-K的日期发表。此外，我们在一个竞争激烈和变化迅速的环境中运作。新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际结果与我们可能作出的前瞻性声明中所载的结果大相径庭。鉴于这些风险、不确定因素和假设，本年度10-K表报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性报表中的预期或暗示大不相同。除法律规定外，我们不承担任何理由更新或修改这些前瞻性声明的义务，即使将来有新的信息可用。

这份10-K表格的年度报告载有有关我们的行业、我们的业务和某些药物市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些疾病的发病率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息本身就会受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，我们从第三方编写的报告、研究调查、研究和类似数据、工业、医学和一般出版物、政府数据和类似来源获得了这一行业、商业、市场和其他数据。在某些情况下，我们没有明确提到这些数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，你应该假定，出现在同一段中的其他这类数据来自同一来源，除非另有明文规定或上下文另有要求。

二

目录

第一部分。

项目1.业务

概述

Adverum是一家临床阶段基因治疗公司，其目标是在眼科和罕见疾病方面未得到满足的医疗需求。我们开发了基因治疗的候选产品，旨在通过诱导治疗蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括新的载体发现、临床前和临床开发，以及内部制造专门知识，特别是在可扩展的过程开发、分析开发和当前良好的制造实践(“cGMP”)质量控制方面。

我们的主要产品候选产品ADVM-022是一种单一的玻璃体内注射基因治疗，目的是治疗湿龄相关黄斑变性(“湿AMD”)和糖尿病视网膜病变。ADVM-022利用一种专有的载体衣壳，AAV.7m8，在专有表达盒的控制下携带一个非自由的编码序列。ADVM-022作为一次IVT注射，旨在提供长期疗效和减少频繁的抗血管内皮生长因子(“抗血管内皮生长因子”)注射负担，优化患者的依从性，并改善患者的视力预后的湿AMD或糖尿病视网膜病变。

湿性AMD是60岁以上患者视力下降的主要原因，在美国约有120万人，全世界约300万人。美国食品和药物管理局(“FDA”)认识到需要为湿AMD提供新的治疗方案，批准了ADVM-022用于治疗湿AMD的快车道指定。糖尿病视网膜病变是工作年龄成年人视力受损和失明的主要原因，在美国有800万人，并且随着糖尿病的流行而增长。

我们正在进行的光学试验，设计为一个多中心，开放标签，第一阶段，剂量范围的安全试验的ADVM-022的湿式AMD患者，谁已经证明了对抗VEGF治疗的反应。患者在光学治疗经验丰富，以前需要经常注射抗血管内皮生长因子，以控制他们的湿AMD和保持功能性视力。

第1组(n=6)给予大剂量ADVM-022(6x10^11VG/眼)。第2组(n=6)采用三倍低剂量ADVM-022(2x10^11VG/眼)治疗。在2020年第一季度，我们完成了第3组(n=9，低剂量2×10^11 VG/眼)的病人剂量，并开始筛查第4组(n=9，高剂量6x10^11 VG/眼)。随着光学试验的推进，我们计划在2020年第二季度提供更多的临床数据，并在2020年下半年从1-4个队列中提供更长期的数据。

对于糖尿病视网膜病变，我们打算在2020年上半年提交一份研究新药(“IND”)申请。我们计划在2020年下半年开始在1/2期临床试验中招募患者，以扩大我们的临床发展管道。在我们的临床前，我们正在开发一个研究的基因治疗候选治疗遗传性血管水肿。

我们已授权使用AAV.7m8对GenSight生物制剂S.A。(“GenSight”)提供某些治疗转基因，包括通道视紫红质蛋白，这是GenSight在他们的产品候选品GS 030中使用的视网膜色素变性，目前正在临床开发。

2020年1月，我们搬进了位于加州红木城的新工厂。这个新的81，000平方英尺的设施作为我们的公司总部，将包括扩大的实验室空间以及扩大制造工艺能力的空间。

我们的优势

我们相信我们有能力、资源和专业知识使Adverum成为一家领先的基因治疗公司。这些优势包括：

3

目录

我们的战略

我们的目标是发现、开发和商业化新的基因疗法，有潜力治疗患有眼部和罕见疾病的患者。我们实现这一目标的战略的关键要素是：

基因治疗背景

基因治疗是一种有针对性、有效率地治疗疾病生物学的有效方法。通过基因治疗，患者接受编码治疗基因的载体，表达治疗蛋白或突变蛋白的功能版本。基因疗法并没有在很长一段时间内反复给病人注射蛋白质或其他疗法，而是提供了一次或非常有限的剂量的可能性，以获得长期的、持久的益处。一旦病人的细胞被基因转导，这些细胞就有可能在数年内继续产生治疗性蛋白质。

类似于现有的蛋白质或生物疗法，如单克隆抗体和药物-抗体结合，基因治疗已经从一个研究工具演变成一个可行和引人注目的治疗方式。最近在基因治疗方面取得了一些进展，其中包括：

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目录

一种新型AAV矢量发现与优化系统

我们的下一代发现平台是基于AAV的载体，AAV是一种小型的、非致病性的病毒，携带治疗性dna而不是病毒基因。由此产生的载体被用于将一个基因传递到一个期望的细胞群体中，当该基因被表达时，就能提供持续的蛋白质生产。我们相信AAV载体比其他用于基因治疗的病毒和非病毒载体技术具有许多优势。这些优点，强调如下，有潜力使AAV是安全的，适用于各种适应症，并显示出长期的效力。

AAV衍生载体是基因治疗的主要载体.据“基因医学杂志”报道，截至2019年9月，AAV已经在240多个临床试验中使用。由于现有的AAV载体在基因治疗中是有效的，我们相信有改进的机会。自然发生的AAV变异体具有特殊的特性，其中一些变异体仍然存在，并限制了它们在基因治疗中的应用。

为了创建下一代向量，我们使用了一个称为定向进化的多步过程.我们的定向进化技术使用了一个工程AAV衣壳基因库，它表现出与自然存在的AAV不同的特性和能力。一旦我们创建了一个由数以百万计的不同AAV组成的初始池，我们就会筛选池中的AAV，以寻找新的特性，例如特定细胞类型的特定转导，或逃避预先存在的中和免疫应答的能力。一旦确定了具有理想特性的衣壳，就会对这些衣壳进行筛选，以创建一个更小的优化载体池，进一步筛选这些载体，直到我们确定了一些具有我们所寻求的特性的工程AAV。

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目录

我们的产品候选人

我们正在开发一条用于治疗眼部和罕见疾病的新型基因治疗产品候选产品。我们的内部程序和合作程序的管道如下所示。

眼病

ADVM-022，玻璃体内注射基因治疗眼病的候选药物

ADVM-022是我们正在开发的用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变的临床阶段基因治疗产品。ADVM-022利用一个适当的载体衣壳，AAV.7m8，携带一个在专有表达盒控制下的非自由编码序列。ADVM-022作为一次IVT注射，旨在提供长期疗效和减少频繁的抗VEGF注射的负担，优化患者的依从性，并改善患有湿性AMD或糖尿病视网膜病变的患者的视力。

AAV.7m8衣壳是通过定向进化从AAV 2中构建的，目的是在玻璃体内注射后有效地转染视网膜细胞。该载体携带一个载体基因组(“vg”)编码一个密码子优化的cdna，在一个强大的，无处不在的表达盒控制下，这是目前湿AMD的一种护理标准。

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我们相信IVT基因治疗比视网膜下注射有很大的好处，包括：

ADVM-022治疗湿性AMD

湿型AMD患者治疗市场

老年性黄斑变性(AMD)是一种影响黄斑视网膜细胞的进行性疾病，黄斑部视网膜的区域负责中心视力。疾病的进展导致视网膜细胞的死亡和视力的逐渐丧失。

湿型AMD，又称新生血管性AMD(NAMD)，是AMD的一种高级形式，影响到大约10%的AMD患者。在患有湿性AMD的患者中，血管开始侵入视网膜各层细胞之间的间隙。这些新的血管往往是漏的，这导致液体和血液在视网膜和造成视力下降。

湿性AMD是60岁以上患者视力下降的主要原因，在美国约有120万人，全世界约300万人。在美国，潮湿AMD的新病例每年约为15万至20万例，随着美国人口的老龄化，这一数字预计将显著增加。

目前对于湿型AMD的标准护理治疗是慢性抗VEGF IVT注射.这些都是有效的，但通常需要每4-12周注射一次，以保持视力。对患者、照顾者和医疗系统来说，遵守这一方案可能很困难，导致治疗不足并导致视力丧失。我们估计，这些标准的护理疗法用于治疗湿性AMD、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞和其他眼部疾病，在2019年全球销售额超过110亿美元。

ADVM-022治疗湿性AMD的临床研究进展

我们发起了advm-022第1期临床试验，题为“ADVM 022(AAV.7m8-afLibercept)在新生血管(湿)相关黄斑变性中的开放标记第一阶段研究”。[光学]“(”光学试验“)第一位病人于2018年11月服用。我们在2018年9月从FDA获得ADVM-022湿AMD快车道认证。

光学试验是设计为一个多中心，开放标签，一期，剂量范围的安全试验的ADVM-022的湿型AMD患者，谁已经显示了对抗血管内皮生长因子(“抗VEGF”)治疗的反应性。患者在光学治疗经验丰富，以前需要经常注射抗血管内皮生长因子，以控制他们的湿AMD和保持功能性视力。

在光学方面，患者只需一次静脉注射ADVM-022。第1组(n=6)给予大剂量ADVM-022(6x10^11VG/眼)。第2组(n=6)采用三倍低剂量ADVM-022(2x10^11VG/眼)治疗。第1组和第2组的患者在服用ADVM-022后接受了为期14天的预防性口服类固醇治疗。第3组(n=9)采用低剂量ADVM-022(2x10^11 VG/眼)治疗，第4组(n=9)采用大剂量ADVM-022(6x10^11 VG/眼)治疗。第3组和第4组的患者接受为期6周的预防性局部类固醇替代口服类固醇的疗程。

试验的主要终点是一次性给药后ADVM-022的安全性和耐受性。次要终点包括最佳矫正视力(BCVA)的变化，中心亚野厚度的测量(“CST”，视网膜厚度的测量)，以及抗VEGF救援注射的平均数量和需要注射抗VEGF的病人的百分比。每名登记的病人将被跟踪两年。

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目录

*受试者口服泼尼松60 mg，自第3天起连续6天，第7天开始逐渐减少。

**受试者从第1天开始接受QID(4倍/天)滴眼液的预防，3周后逐渐减少。

*BCVA，最佳矫正视力

队列1和2的患者在接受ADVM-022治疗前12个月平均接受9.2次抗VEGF注射，第1组和第2组分别接受35.3次注射(7~109次)和34.0次注射(4~69次)，两组患者的平均注射量分别为35.3次(7~109次)和34.0次(4~69次)。

在2020年2月，我们提供了第1组和第2组的数据，其中包括有证据表明，在治疗经验丰富的患者之前需要频繁注射抗VEGF以维持视力，ADVM-022已经显示出了强有力的疗效信号和剂量反应的证据(见下图和表格)：

在第1组和第2组中，12名患者中有10名(83%)仍不接受抢救注射。对于仍然免费注射的病人：

ADVM-022仍然具有良好的耐受性，没有药物相关或程序相关的严重不良事件(“ses”)，没有与药物相关的系统性不良事件，也没有符合剂量限制毒性标准的不良事件(“dlts”)。ADVM-022相关的不良事件(AES)轻微(71%)到中度(29%)。未观察到血管炎、视网膜炎或脉络膜炎。在第3组和第4组中，患者接受连续6周的预防性局部类固醇滴眼液治疗，而不是第1组和第2组预防性口服类固醇的13天疗程。

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1这一事件(视网膜脱离)被认为与ADVM-022或任何研究程序无关。

2早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)测量的最佳矫正视力(BCVA)(即视力图)。截至2019年12月1日的数据(队列1)。

3中央视网膜厚度(CRT)，也称为中央亚场厚度(CST)，用光学相干断层成像(OCT)成像评估，并由独立的中央阅读中心数据测量，直至2019年12月1日(队列1)。

4视网膜脱离(与研究治疗无关)患者在脱离前最后观察的BCVA和CST值。

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在2020年第一季度，我们完成了第3组(n=9，低剂量2×10^11 VG/眼)的病人剂量，并开始筛查第4组(n=9，高剂量6x10^11 VG/眼)。随着光学试验的推进，我们计划在2020年第二季度提供更多的临床数据，并在2020年下半年从1-4个队列中提供更长期的数据。

ADVM-022治疗糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变患者治疗市场

糖尿病视网膜病变是由高血糖导致视网膜血管受损引起的。血管可能膨胀，泄漏，或接近，以防止血液流动。糖尿病视网膜病变是工作年龄成年人视力受损和失明的主要原因。在美国估计有800万糖尿病视网膜病变患者中，只有200万人被诊断，只有100万人正在接受治疗。随着糖尿病患病率的持续增长，糖尿病视网膜病变的患病率预计会增加。

保持持续水平的VEGF抑制与ADVM-022可能是特别重要的这一快速进展的疾病。目前糖尿病视网膜病变的标准护理治疗是玻璃体内注射抗VEGF(IVT).这些都是有效的，但通常需要每4-12周注射一次，以保持视力。对患者、照顾者和医疗系统来说，遵守这一方案可能很困难，导致治疗不足并导致视力丧失。我们估计，这些标准的品牌抗血管内皮生长因子疗法用于治疗湿型AMD、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞和其他眼部疾病，在2019年全球销售额超过110亿美元。

ADVM-022治疗糖尿病视网膜病变的临床研究进展

我们正在推进ADVM-022对糖尿病视网膜病变患者的治疗，并打算在2020年第二季度提交一份IND申请。我们计划在2020年下半年开始在计划的1/2阶段临床试验中登记病人，以扩大我们的临床发展管道。

ADVM-022概念的临床前证明

ADVM-022的设计是为了在玻璃体内注射后提供长期的affrecept表达.为了评估ADVM-022治疗湿性AMD的潜力，我们评估了非人类灵长类动物(NHPs)的疗效。我们观察到，一次玻璃体内注射ADVM-022可使affrecept持续表达至30个月，其水平与注射自由西普蛋白后3至4周的水平相当。

临床前nhp数据显示，长期持续的affrecept水平可与affrecept Bolus注射相媲美。

*在非霍奇金淋巴瘤(NHPs)中观察到大约在21天和38天时，在静脉输注1.2mg/眼阿夫拉西普后的蛋白质水平(在另一项研究中进行)。

1.Grishanin，R.，欧洲基因和细胞治疗学会年会；2018年，瑞士洛桑
2.美国基因与细胞治疗学会年会；2019年，华盛顿特区

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此外，在NHPs中的激光诱导脉络膜新生血管模型(测试新的湿AMD疗法的行业标准模型)中，我们观察到，在激光治疗13个月前，一次玻璃体内注射ADVM-022提供了与在激光治疗时交付的目前护理标准

advm-022是一种功能活跃的灵长类动物，能抑制激光诱导的CNV。

*p

脉络膜新生血管

资料来源：Grishanin，R.等人。分子治疗2019；27：118-29

ADVM-022部分临床搁置

在2019年4月，在完成队列1的给药之后，在给第2组的病人投药之前，FDA将我们的ADVM-022用于治疗湿AMD的IND申请置于临床搁置状态，并要求提供与化学、制造和控制(“CMC”)有关的某些信息和要求。我们随后对FDA作出了反应，在2019年5月，FDA取消了临床搁置，允许在光学试验中剂量增加到2×10^12 VG/眼。然而，对于剂量为6×10^12 VG/眼的患者，我们的IND仍处于部分临床状态。根据我们在第一组中观察到的初步的稳健的解剖反应，我们给第二组的病人服用低三倍剂量的2x10^11 VG/眼。我们目前不打算以6x10^12 VG/眼剂量给病人。我们继续与FDA合作，以解决剩余的CMC要求。我们预计FDA将需要取消剩余的临床搁置，以便我们启动ADVM-022的第三阶段临床试验。

罕见疾病

α-1抗胰蛋白酶缺乏症的治疗

ADVM-043是一种基因治疗候选产品，旨在为治疗A1AT缺乏症提供稳定、长期的α-1抗胰蛋白酶(A1AT)蛋白表达。在小鼠和非人类灵长类动物的临床前研究表明，ADVM-043提供了稳定，稳健，长期表达的A1AT蛋白。在ADVM-043的1/2期临床试验中，A1AT蛋白的表达没有达到有临床意义的水平，也没有观察到随着剂量的增加而出现的剂量反应。在2019年8月，我们宣布我们决定停止开发一种治疗A1AT缺乏症的基因治疗候选药物。我们试验的所有六名受试者都参加了一项长期随访研究，并将接受为期两年的监测。

遗传性血管水肿的治疗

ADVM-053是治疗遗传性血管水肿(HAE)的临床前基因治疗产品。ADVM-053是设计作为一个单一的静脉注射(“IV”)注射，以防止HAE攻击。与advm-043一样，advm-053使用

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以AAVrh.10为基础的载体，已被证明是以肝脏为靶点的，肝脏是C1EI的天然来源。在临床前的研究中，单次静脉注射ADVM-053显示出较强的C1EI蛋白表达。在一项概念证明研究中，ADVM-053增加了C1EI蛋白的表达，高于预期的治疗水平。另一项研究表明ADVM-053降低了血管通透性.然而，由于缺乏我们在ADVM-043中观察到的临床疗效，我们正在评估开发治疗HAE的候选产品的潜在途径。2019年8月，我们宣布，我们已经将针对HAE的基因治疗计划重新纳入早期发展阶段。

其他临床前产品候选人

除了我们的领先项目外，我们目前正在利用我们行业领先的开发能力来开发基于AAV的定向进化平台，并正在进行观测研究。我们正处于临床前开发的早期阶段，以供我们在未来发展的更多的产品候选产品。

合作项目产品候选人

我们已授权GenSight公司使用AAV.7m8进行编码通道视紫红质蛋白的GS 030基因治疗。GenSight公司正在对美国、法国和英国的视网膜色素变性进行1/2阶段试验，该试验于2018年10月开始。

制造业

我们的AAV载体的制造过程是基于杆状病毒表达载体系统(BEVS)，该系统已用于多个FDA和EMA批准的产品。这种方法非常适合产生大量的AAV，因为它利用了病毒感染的效率，再加上在无血清悬浮培养中生长的昆虫细胞的高密度和可伸缩性。与该领域常用的基于哺乳动物细胞的方法相比，我们的制造过程旨在以一种成本效益高的方式产生更高的载体产量。

我们的AAV制造方法是工业化的，高度扩展，并准备适应商业阶段。我们相信，我们的程序比竞争的系统具有下列优点：

我们的产品是使用专有的单元库和一个内部开发的可扩展的过程来制造的，这个过程被转移到经过批准的合同制造组织(CMOs)。这些CMO在cGMP条件下生产研究药物以支持我们的临床试验。高质量的原材料是从不同的供应商购买，并在整个生产过程中使用。

我们继续评估新的原材料供应商，以及现有制造槽的CMO，以提供制造灵活性。随着我们准备更大、更晚阶段的临床试验和潜在的商业化，我们计划分阶段扩大我们的内部流程开发能力，允许我们开发更大规模的流程，以便转移到我们的gmp合同制造商。

竞争

生物制药业的特点是，为开发新的专利技术和疗法而进行激烈和动态的竞争，并大力强调知识产权。我们相信，我们单一的治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变的玻璃体内治疗方法，我们基于AAV的定向进化平台，以及我们在基因治疗领域的专门知识为我们提供了竞争优势。然而，我们面临着来自各种来源的实际或潜在的竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

我们针对湿型AMD和糖尿病视网膜病变的基因治疗advm-022使用了一种专有载体，并通过一次玻璃体内注射进行，并将与目前市场上和正在开发的各种疗法竞争，包括生物制剂、小型药物。

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分子和基因治疗。任何获得批准的产品成功的关键因素包括安全状况、功效、管理方式和货物成本。现有的抗血管内皮生长因子疗法是公认的治疗方法，并被医生、病人和第三方付费者广泛接受为湿型AMD和糖尿病视网膜病变患者的标准护理治疗。

我们知道有相当数量的产品正在开发中，用于治疗对抗VEGF治疗(包括湿型AMD和糖尿病视网膜病变)有反应的慢性视网膜疾病，我们将它们分为四大类：

还有其他几家公司正在开发市场上的产品或产品，用于治疗对抗VEGF治疗有反应的慢性视网膜疾病，包括湿型AMD和糖尿病视网膜病变。这些公司包括Allergan、拜耳、霍夫曼-拉罗氏有限公司、诺华公司和再生能源公司。

这些公司，以及我们可能单独或与它们的合作伙伴一起面对的竞争对手，对于我们的其他产品候选人来说，拥有比我们更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发产品候选产品、获得FDA和其他监管机构批准的治疗以及将这些治疗方法商业化方面的经验也要丰富得多。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准，并获得广泛的市场接受。我们的竞争对手的治疗方法可能比我们可能商业化的任何治疗方法更有效，或更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化任何治疗方法的费用之前，可能会使我们的治疗方法过时或缺乏竞争力。

我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何治疗方法，除其他外，其基础是药效、安全性、管理和交付方便、价格、通用竞争水平以及政府和其他第三方支付方偿还费用的可得性。

许可证和合作协议

再生子

2014年5月，我们与Regeneron签订了一项合作协议，最初为期三年，研究、开发和商业化用于治疗眼部疾病的新型基因疗法产品。这些产品的基础是我们的专有病毒载体，这些载体表达的转基因编码分子编码的分子总共有八个指定的目标，并编码某些已知的内源性分子，这些分子与这些目标结合和调节。根据合作协议，Regeneron公司首次支付了800万美元的合作研究费用、一次性期权费和一次性许可证授予费。2017年2月，Regeneron公司选择将合作协议的研究期限再延长三年，至2020年5月1日。Regeneron可以选择将合作协议的研究期限再延长两年，在2020年3月2日之前提供协议下某些活动的通知，而Regeneron没有这样做。我们预计该协议将于2020年5月1日到期。

加州大学

AAV.7m8许可证协议：2013年6月，我们与加利福尼亚大学的执委会(“Regents”)签订了一项关于改进的AAV载体，包括AAV.7m8衣壳在内的某些知识产权的全球独家可次级许可许可协议。根据这一许可协议，我们有义务支付某些最低限度的许可付款，在达到许可产品开发的某些阶段时，总金额高达100万美元，作为第一项指示，对于开发许可产品的每个后续指示，总计高达50万美元，最多可增加两个指标。此外，我们有义务为销售低个位数的特许产品支付特许使用费，但须作调整和最低限值。

除非提前终止，否则本协议将在按许可产品逐国授权的产品基础上生效，直至在该国家生产、使用或销售此类产品的已许可知识产权的最后债权到期为止。我们可以提前30天的书面通知终止本协议。如果我们破产，如果我们直接或通过第三方提交一份关于许可专利权无效或不可强制执行的声明，或者如果我们未能达到或延长实现某些勤奋里程碑的日期，那么，如果我们被我们违反了这一协议，我们可能会终止这份协议，该协议将持续60天。

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目录

康奈尔大学

康奈尔特许协议

2015年12月，Annapurna治疗公司(“Annapurna”)与康奈尔大学(“康奈尔”)签订了三项许可协议，涉及我们的基因治疗方案ADVM-043和ADVM-053，最初是在威尔康奈尔的遗传医学系发起的。

A1AT缺陷许可协议：根据该协议，我们拥有与A1AT缺乏症相关的某些技术专有许可，并有权申请Ind启动A1AT基因治疗的临床研究。根据我们与康奈尔公司在2019年6月达成的和解协议，我们的“技术诀窍”是非排他性的.

HAE许可协议：根据本协议，我们拥有与HAE相关的某些技术的独家许可，以及与HAE计划相关的其他知识产权的非专有许可。

在这些许可协议中，康奈尔公司有权获得每年30，000美元至30万美元不等的总年度维修费，最高可获得1，600万美元的里程碑付款总额和低个位数销售的特许权使用费，但须受调整和最低门槛的限制。

为了方便起见，我们可以在90天书面通知后终止任何这些许可协议。康奈尔公司可以终止任何重大违反许可协议，如果这种违反没有在指定的天数内治愈。康奈尔还可以终止HAE许可协议，如果我们开始任何诉讼，并提出书面主张，声称任何部分的许可专利权是无效的或不可执行的。

Inserm转移

2014年7月，我们与Inserm Transfer(“Inserm”)签订了一项协议，在该协议中，我们拥有某些专利的独家许可，以开发和商业化治疗Friedreich‘s共济失调(“FA”)的产品，并拥有与FA项目相关的某些其他知识产权的非专有许可。该协议于2015年10月修订，以扩大许可证规定的知识产权范围。根据这一协议，Inserm有权获得某些最低限度许可证付款、某些发展里程碑付款总额约200万欧元，以及销售特许权使用费，但须作调整。

除非提前终止，否则本协议将在一种逐国、经许可的产品基础上生效，直至涉及在该国家制造、使用或销售该产品的被许可知识产权的最后一项主张期满之日，或在该产品在其销售的国家首次商业销售10年后为止。在一个国家和产品副产品的基础上，在本协议到期后，我们将在该国家的许可知识产权下，就该产品在适用的国家获得全额、永久、不可撤销的许可。我们可以在提前60天书面通知后终止本协议。Inserm可能终止本许可协议，如果Annapurna成为破产自愿或非自愿申请的对象，或未能达到开发里程碑，并且这种失败不能在指定的天数内治愈。Inserm还可以终止在某一国家授予我们的许可证，条件是：(I)在任何国家对产品进行监管批准之前，已连续12个月停止在所有国家进行任何产品开发，或(Ii)在对某一国家的产品进行监管批准后，连续12个月停止在该国家销售该产品。

根据与Inserm的协议，我们对Annapurna的收购触发了对Inserm的一次性付款30万欧元。

吉尼斯

2014年2月，我们与GenSight达成了一项协议，在该协议中，我们授予GenSight我们专有的AAV.7m8载体的非专有许可，以开发基因治疗产品以交付特定的治疗转基因。根据协议，我们有资格获得发展、监管和商业里程碑。此外，我们有资格在销售GenSight的特许产品时获得低至中位数的版税.

GenSight目前正在开发GS 030，一种编码通道视紫红质蛋白的基因治疗，它包含AAV.7m8衣壳。GenSight正在与GS 030进行1/2期试验，以治疗美国、法国和英国的视网膜色素变性，该试验于2018年10月开始。

维罗维克

2011年10月12日，我们与Virovek公司达成协议。(“Virovek”)，在其中，我们获得了某种Virovek技术的非独家许可，以及与制造AAV的方法和材料有关的知识。根据该协议，Virovek有权获得某些许可付款和低个位数的版权费.此许可与Virovek继续有效，直到最后到期的专利到期.

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目录

在2019年5月，我们从Virovek收到了终止我们的许可协议的意向通知。我们不认为Virovek有权终止许可证，并正在寻求双方都同意的解决这一争端的办法。

知识产权

概述

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有商业重要性的专利技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权利，无论是在内部开发还是从第三方获得许可。我们还依靠与我们的专有技术平台有关的商业秘密和技术诀窍、持续的技术创新和许可证发放机会，以发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位，这对我们的业务发展可能很重要。此外，我们可能依赖监管保护提供的孤儿药物指定，数据排他性，市场排他性，和专利展期，如果可以。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们能否获得和维护与我们的业务有关的商业重要技术、发明和技术的专利和其他专利保护；捍卫和执行我们的专利；保护我们的商业秘密的机密性；获得监管的排他性并在不侵犯第三方有效的可强制执行的专利和专有权利的情况下运作。我们阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的产品的能力可能取决于我们在涉及这些活动的有效和可强制执行的许可、专利或商业秘密下所享有的权利的程度。在某些情况下，这些权利可能需要由第三方许可人强制执行。就持牌和公司拥有的知识产权而言，我们不能肯定将来我们的任何待决专利申请或我们提出的任何专利申请都会获批专利，我们亦不能肯定我们现有的专利或将来可能批给我们的任何专利，对保护我们的商业产品和制造方法都会有商业上的帮助。

我们拥有或许可了40多项仍然有效的已颁发专利，150项专利申请在美国和外国法域待决。这些数字包括30多项专利和40项有待解决的申请，这些申请是由大学或其代表提出的，这些大学授予了我们对这项技术的独家许可权。我们的政策是提出专利申请，以保护对我们的业务发展具有商业重要性的技术、发明和发明的改进。我们为各种技术寻求美国和国外的专利保护，包括研究工具和方法、基于AAV的生物制品、治疗感兴趣疾病的方法和制造我们的AAV基础产品的方法。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护其他技术，这些技术可用于发现和验证目标，并可用于识别和开发新的生物制品。我们部分通过保密和专有信息协议寻求保护。我们是其他各种许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研究和开发中使用特定技术的权利。

公司所有知识产权

我们拥有四个专利家族，是针对AAV为基础的组合物和方法，用于治疗或预防与新生血管相关的眼疾。第一个家族的专利和应用涉及基于AAV的抗VEGF蛋白的组合物和方法，用于治疗眼部新生血管性疾病，包括湿型AMD和糖尿病视网膜病变，用于对抗VEGF蛋白治疗有反应的患者。该家族的专利已在北美其他地方和亚太地区颁发，相应的申请正在美国、北美、欧洲和亚洲的其他地方进行。这一家族的专利一般预计将于2033年到期，但须视可能的专利期限延长而定。在第二和第三个家族中的应用涉及AAV基因治疗，用于治疗眼部新生血管性疾病，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变，使用AAV.7m8载体提供ranibizumab或afLibercept。每个家庭都有在美国待决的申请和在国外待决的相应申请。这些专利家族中的任何一个可能最终会颁发的专利，如果有的话，一般预计将于2037年到期，但须视可能的专利期限延长而定。第四个系列包括美国临时应用程序和PCT应用程序，并针对治疗眼部新生血管性疾病的方法，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变，使用AAV.7m8-affrecept。最终可能从这个家族颁发的专利，如果有的话，一般预计将于2039年到期。

我们还拥有11个专利系列，针对我们专利技术平台的各个方面。其中一个家族拥有在美国和亚洲颁发的专利，以及在美国、北美、欧洲和亚洲其他地方待决的申请。其余家庭包括美国临时或PCT申请或在美国、北美、欧洲和亚洲其他地方的国家阶段申请。这些家族最终可能颁发的专利，如果有的话，一般预计将在2036年至2040年之间到期，但须视可能的专利期限延长而定。

特许知识产权

我们获得了专利的专有和非排他性许可，涉及物质成分和使用方法以及其他知识产权。

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目录

例如，我们专门授权了几个专利和专利申请，这些专利和专利申请涉及具有理想特征的变异rAAV病毒，例如增加传染性，以及筛选这类变异体的新方法。

我们在眼科领域专门授权的一个针对改进的rAAV病毒的专利系列包括在美国以及北美和欧洲其他地方获得的专利，以及在美国待决的专利申请。该家族的专利预计将于2024年到期，但可能会延长专利期限。

我们专门授权的另一个针对改进的rAAV病毒的专利系列包括获得的美国专利和一项待决的美国专利申请，预计将于2031年到期，但须视可能的专利期限延长而定。

我们专门授权的第三个专利家族包括针对新的AAV.7m8载体的索赔，该载体允许通过玻璃体内注射将转基因传递到视网膜，我们在产品候选产品ADVM-022中使用了该载体。这个家族包括在美国颁发的专利。相应的申请正在美国和北美、亚洲和太平洋的其他地方待决。从这个专利家族颁发的专利，如果有的话，一般预计将于2032年到期，但须视可能的专利期限延长而定。

我们还拥有与杆状病毒/SF9生产系统相关的专利家族的非专利授权，其中包括在美国、欧洲和亚洲颁发的专利。这些专利预计将于2027年到期，但须视可能的专利期限延长而定。

我们已经批准了一系列与HAE，C1-酯酶缺乏症基因治疗相关的专利申请，其中包括在美国和亚洲颁发的专利，以及美国和国外的申请。该专利家族授予的专利，如果有的话，一般预计将于2036年到期，但须视可能的专利期限延长和调整而定。

我们专门批准了一系列与FA相关的心肌病治疗的专利和申请。该家族包括在美国和北美其他地区、欧洲、亚洲和太平洋地区获得的美国专利和待决的申请。该专利家族授予的专利，如果有的话，一般预计将于2033年到期，但须视可能的专利期限延长和调整而定。

我们专门授权某些与A1AT缺乏症的基因治疗相关的技术，并授权IND对A1AT进行基因治疗的临床研究。

商业秘密保护

在某些情况下，我们可能依靠商业机密来保护我们的技术和产品候选方的各个方面，包括我们没有获得专利保护的方面。我们寻求保护我们的商业秘密和机密信息，部分是通过与我们的雇员、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。我们亦致力维护我们的机密资料和商业机密的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救办法来对付任何违反行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的技术和发明方面的权利产生争议。

政府管制

在美国，包括基因治疗产品在内的生物制品主要受“联邦食品、药品和化妆品法”(“FD&C法案”)和“公共卫生服务法”(“PHSA”)以及FDA颁布的相应实施条例的管制。除其他外，这些法律和条例规定了生物制品的测试、制造、安全、纯度、效力、功效、标签、包装、储存、分销、记录保存、报告、广告和促销、进出口。在对我们的基因治疗产品进行人体临床测试之前，我们必须向FDA提交一份研究新药应用程序(IND)，IND必须变得有效。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(“CBER”)管理基因治疗产品。在CBER中，基因治疗和相关产品的回顾被整合在组织和高级治疗办公室(OTAT)。FDA还成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在其审查中向CBER提供咨询意见。

FDA已经出版了越来越多的指导文件，内容涉及我们产品候选产品的开发，其中包括针对视网膜疾病、罕见疾病开发的基因治疗产品；以病人为中心的药物开发；基因治疗产品的临床前测试；基因治疗的CMC信息要求；以及对参与基因治疗研究以应对延迟不良事件的受试者的观察。所有这些指导文件都旨在促进该行业的基因治疗产品的开发。指导文件提供了FDA目前对某一特定主题的思考，但对FDA或受监管的行业都没有法律约束力。

FDA在我们的产品候选产品可能在美国上市之前所要求的过程通常包括以下几个方面：

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目录

临床前和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，而且我们不能确定我们的产品候选人的任何批准都将被及时批准，如果有的话。

在人体内测试任何生物产品候选产品，包括基因治疗产品之前，该产品候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估产品特性、潜在安全性和有效性的动物研究。临床前测试的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLPs。

临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床试验协议，都作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在审查期间提出与IND内容有关的关切或问题，或将临床研究置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在IND生效和临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA可以在临床试验之前或期间的任何时间对生物产品的候选产品实施临床搁置，原因是安全问题或不符合规定。如果FDA对IND实施临床搁置，未经FDA授权，临床试验不得开始或进行，而且只能根据FDA授权的条款进行。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究(IES)开始，或者一旦开始，就不会出现中止或终止研究的问题。

临床试验包括在合格调查人员的监督下，对人体生物制品候选人进行调查，这些人一般不是由研究发起人雇用或控制的医生。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了临床试验的目的、剂量程序、主体选择和排除标准、用于监测主体安全的参数，包括确保在发生某些不良事件时停止临床试验的停止规则，以及使用的有效性标准。每个协议必须作为IND的一部分提交给FDA。在进行临床试验的每一所机构，独立的IRB和IBC还必须审查和批准任何临床试验的计划，然后才能在该机构开始进行，而IRB必须监督临床试验，直到完成为止。对于某些类型的研究，包括涉及重组DNA的研究，IBC还将评估研究的安全性，并确定对公共健康或环境的任何潜在风险，直到研究完成为止。临床检测还必须满足GCP要求，包括所有受试者知情同意的要求。

如上文所述，所有在美国进行的支持BLA的临床研究必须事先得到FDA的授权。然而，希望在美国境外进行临床试验的担保人可以(但不需要)获得FDA的授权，以便在IND下进行临床试验。如果外国临床试验不是在IND下进行的，FDA将接受一项设计良好、进行良好、非IND的外国临床试验作为BLA的支持，如果(I)临床试验是按照GCP进行的，这在条例中有进一步的详细规定，包括由一个独立的伦理委员会审查和批准，以及(Ii)如果FDA能够通过现场检查验证来自临床试验的数据(如果需要的话)。此外，当申请人提交非在IND下进行的外国临床试验的数据以支持BLA时，fda要求说明申请人所采取的行动。

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确保研究符合GCP。此外，当保荐人打算仅仅根据国外的临床数据对新药进行营销批准时，还需要额外的要求。

临床试验

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能是重叠的，也可能是合并的。

在临床发展的各个阶段，监管机构需要对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。必须立即向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，以应对在研究期间发生的任何严重和意外的不良事件，或比临床规程或调查人员手册中列出的严重可疑不良反应率有任何临床上重要的增加，以及其他研究、实验室动物测试或体外测试的任何结果，这些结果表明产品候选人对人体有重大风险。保荐人必须在保荐人确定该信息符合报告资格后的15个日历日内提交一份IND安全报告。主办方还必须在发起人最初收到信息后的七个日历日内，将任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应通知FDA。

第一阶段，第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何指定的时间内成功完成，如果是的话。FDA或其赞助商或其数据安全监测委员会可在任何时候以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者如果生物制品对病人造成了意想不到的严重损害，则IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

由于人类基因治疗产品是一个相对较新和不断扩大的新的治疗干预领域，因此无法确定临床试验期的长短、FDA为确定该产品的安全性、纯度和效力而需要登记的病人人数，或这些研究中产生的数据将为FDA提供支持营销批准的可接受的数据。FDA和美国国立卫生研究院(NIH)开发了一个可公开访问的数据库，即基因改造临床研究信息系统，旨在促进安全报告。该数据库包括有关基因转移研究的信息，并作为促进报告和分析这些临床试验中的不良事件的电子工具。

除上述条例外，还有一些附加标准适用于涉及基因治疗的临床试验。FDA发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个发展阶段将考虑的其他因素，除其他外，这些因素包括：对基因疗法进行适当的临床前评估；在IND应用程序中应包括的CMC信息；为支持IND或BLA而对产品效力进行适当的测试设计；以及在这些影响风险较高的情况下观察接受过研究基因疗法的受试者的延迟副作用的措施。此外，FDA通常建议赞助者在15年内观察与基因治疗相关的延迟不良事件，包括至少五年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自进行还是问卷调查。

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根据42 CFR第11部分，适用的临床试验的负责方必须在ClinicalTrials.gov网站上注册临床试验，登记新的、正在进行的和已完成的药物、生物制剂和设备产品的临床试验。

生物制剂许可证申请

临床前研究和临床试验的结果，连同关于该产品组成的详细信息，以BLA的形式提交给FDA，要求批准将该产品用于一个或多个特定的适应症。提交BLA必须附上大量的用户费用，除非放弃适用，并有60天的备案审查期，以确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。

根据“处方药使用者费用法”(“PDUFA”)，FDA有一个绩效目标，即在6个月内审查优先审查申请，或在10个月内审查标准审查申请。审查时间表开始于FDA接受原始申请提交存档之日起，不迟于FDA收到申请之日起60个日历日。在某些情况下，评审过程和PDUFA目标日期可能会被延长，这取决于FDA审查员完成对BLA的审查所需的信息。

FDA可将申请提交咨询委员会审查、评估和建议是否批准该申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。如果不符合适用的法定和监管标准，FDA可以通过签发完整的回复函来拒绝BLA的许可，并且可能需要额外的临床数据或额外的第三阶段临床试验。即使提交了这些数据，FDA也可能最终决定BLA不符合许可标准。来自临床试验的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对数据的解释不同。此外，即使一种产品获得许可，许可也可能大大限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能受到限制，或者受到风险评估和缓解战略的限制，这可能会限制该产品的商业价值。

一旦FDA给BLA颁发许可证，或对其进行补充，如果正在进行的监管要求没有得到满足，或者在产品上市后发现安全问题，FDA可以撤回许可证。即使在不需要撤回的情况下，FDA仍然可以没收现有的此类产品的库存，或者要求召回市场上已经上市的产品。此外，FDA可能需要测试，包括第4阶段的临床试验和监测项目，以监测已商业化的授权生物制剂的效果。FDA有权根据这些后营销计划的结果来防止或限制生物的进一步营销。

生物制剂只能为FDA批准的适应症和经批准的标签的规定销售。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，申请人可能需要提交并获得FDA批准的一种新的BLA或BLA补充品，这可能要求赞助商开发更多的数据或进行更多的临床前研究和临床试验。

在批准BLA之前，FDA将检查生产生物产品的设施，除非它确定生产工艺和设施符合cGMP要求，否则不会批准该产品。FDA还可以检查临床试验的现场，以评估其GCP的依从性，除非符合IND研究要求和GCP要求是令人满意的，否则FDA不会批准该产品。

经批准后，批准的产品的某些变化，如添加新的适应症，制造的变化，或额外的标签声明，将受到进一步的FDA审查和批准。根据所提议的变更的性质，必须在更改实施之前提交并批准BLA补充文件。对于包括新的疗效数据在内的许多BLA批准后的提议，FDA打算在收到后10个月内对补充申请进行审查并采取行动。与新的BLAS一样，FDA要求提供更多信息或澄清时，通常会大大延长审查过程。

根据PHSA第351(A)节批准的生物产品(“参考产品”)可以获得12年的数据排他性，这意味着，引用参考产品的生物相似申请在批准参考产品四年后才能提交给FDA，引用参考产品的生物相似申请也不能在整整12年的时间内获得批准。这些排他性条款只适用于生物相似产品--那些依靠自己的数据并提交完整的BLA文件的公司可能会在12年前获得批准。

加速发展和审查方案

美国食品和药物管理局已经为开发用于严重或危及生命的疾病或疾病的再生医学疗法的赞助者提供了指导，并根据“FD&C法案”和“21世纪法案”的规定，就这些疗法的加速发展和审查提出了建议。^圣世纪疗法。

快车道指定。要获得快速通道指定的资格，产品候选人必须治疗严重的疾病和解决未满足的医疗需求。快速通道指定的优点包括滚动审查的可能性、优先审查的资格以及与FDA进行更多互动的能力。此外，根据“快车道计划”和FDA的“加速批准条例”，FDA可以批准基于代理端点的生物产品。代理端点是一种度量。

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指一种疾病或疾病的实验室或临床迹象，可以代替直接测量病人的感觉、功能或生存情况。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。使用替代终点批准的生物产品候选人必须遵守严格的营销后合规要求，包括完成批准后的临床试验，以确认对临床终点的有益影响。在这些必要的试验中，如果不能进行或确认临床效益，可能会导致FDA从市场上撤回批准的生物产品。

任何提交FDA市场审批的产品，包括在“快车道计划”下提交的产品，都有资格参加旨在加速开发和审查的其他类型的FDA项目，如突破性治疗指定、再生医学高级治疗(“RMAT”)指定、优先级评审指定和加速批准。

突破疗法设计。要获得突破性治疗计划的资格，产品的候选产品必须被用来治疗严重的疾病，并且有初步的临床数据表明它在一个或多个临床意义的终点上比现有疗法有很大的改善。FDA将努力确保突破性治疗产品候选人的赞助者获得关于有效药物开发计划的强化指导；高级管理人员和经验丰富的工作人员积极参与、协作和跨学科审查；以及滚动审查。

再生医学高级疗法(“rmat”)命名。要符合rmat的指定条件，产品候选人必须是一种再生药物疗法，其目的是治疗、修改、逆转或治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并且必须有初步的临床证据证明候选人有可能解决未得到满足的医疗需求。美国食品和药物管理局已经表明，基因疗法可以作为再生医学疗法。RMAT指定的优点包括早期与FDA进行互动，讨论任何潜在的代理或中间端点，并解决支持加速审批和满足审批后要求的潜在方法。

优先审查。产品，包括那些接受快速通道，突破疗法，或rmat指定，可能有资格优先审查，如果产品符合优先审查标准时，BLA提交。如果批准优先审查，fda将有6个月的目标来审查营销应用程序或药效补充剂。

加速批准。药物或生物产品的证据表明，他们提供有意义的治疗效益，比现有的治疗严重或危及生命的疾病可能得到加速批准。加速批准意味着可以根据临床数据批准产品候选产品，确定产品候选对替代终点有影响，而该终点可能合理地预测临床效益。作为批准的条件，FDA可能会要求保荐人进行临床试验.

孤儿药物名称(“奇数”)

根据“孤儿药物法”，美国食品和药物管理局(FDA)可能会对一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物产品授予孤儿药品--通常指在美国影响不到20万人的一种疾病或状况，或者如果人们没有合理的预期，在美国开发和提供该产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交BLA之前，必须请求ODD。ODD不影响监管审查和批准过程。然而，如果具有孤儿称号的产品随后获得第一位获得FDA批准的BLA申请人的批准，而FDA批准该产品为其指定的疾病或条件，则该产品有权在美国获得批准的产品的七年独家销售期。在七年的市场独家经营期间，fda不得批准任何其他的申请，为相同的指示销售同一药物或生物产品，除非在有限的情况下，如显示临床优势的产品与孤儿药物排他性。“奇数”的其他好处包括某些研究的税收抵免和免收使用费。在2020年1月，FDA发布了一份工业指南草案，提供了目前关于为孤儿药物排他性的目的确定基因治疗产品的“同一性”的想法。

其他监管要求

由我们或我们的合作者根据FDA批准生产或分发的任何生物制剂都将受到FDA的持续监管，包括保存记录要求和报告与该产品相关的不良经验。生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并定期接受FDA和某些州机构的检查，以遵守现行的监管要求，包括cGMP，其中对我们和我们的第三方制造商规定了某些程序和文件要求。如果不遵守法律和法规的要求，制造商可能会受到可能的法律或管制行动，例如警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事处罚。我们不能确定我们或我们目前或未来的第三方制造商或供应商将能够遵守cgmp条例和其他正在进行的fda监管要求。如果我们或我们目前或未来的第三方制造商或供应商不能遵守这些要求，fda可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回某一产品，或撤回对该生物的BLA的批准。

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FDA对生物制剂的后批准营销和推广进行了严格的监管，包括直接面向消费者的广告、标签外宣传、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的推广活动的标准和条例。根据FDA目前对相关法律的解释，在积极推广生物技术的过程中，一家公司通常只能针对FDA批准的适应症和符合FDA批准的生物标签的事实，提出与安全性和有效性有关的有根据的声明。声明必须是真实的和不误导的。不遵守这些要求可能导致罚款、不利的宣传、警告信、纠正广告以及潜在的民事和刑事处罚。

医生可以为产品的标签上没有描述的用途开一些合法的生物制剂，而那些与赞助商测试和FDA批准的不同的生物制剂。这种标签外的用途在医疗专业中很常见。医生可能认为，这种标签外的用途是最好的治疗对许多病人在不同的情况下。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制.如果fda发现我们促进了任何最终获得批准的产品的标签外使用，制裁可能包括拒绝批准待批准的申请、撤回批准、警告或无名称的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制的纠正广告或与医生的通信、禁止、归还、没收利润、或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

其他医疗法律法规

如果我们获得任何产品候选产品的监管批准，我们也可能受到联邦政府以及我们经营业务的州和外国政府的医疗监管和强制执行。这些法律可能会影响到，除其他外，我们建议的销售、营销和教育项目。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的病人隐私条例的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

如果发现我们的业务违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法律和条例，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、缩减或重组我们的业务、禁止我们参与联邦和州保健方案、监禁以及附加的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，其中任何可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，制药和生物技术行业还受到公众和政府对药品成本的更多审查。特别是，美国联邦检察官已向制药公司发出传票，要求它们提供有关药品定价做法的信息，美国参议院正在调查几家与药品价格上涨和定价有关的制药公司。

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实践。如果我们获得任何产品候选人的监管批准，如果这些调查导致立法或监管建议限制我们提高产品价格的能力，我们的收入和未来的盈利可能会受到负面影响。

覆盖范围和补偿

基因治疗产品的覆盖率和报销状况存在很大不确定性。在美国和其他国家，我们获得营销批准的任何产品的销售将部分取决于保险范围的可获得性和第三方支付方的充分补偿。第三方支付者包括政府当局、受管理的医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否为药物产品提供保险的程序可以与确定付款人将支付药物产品的偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在经批准的清单上的特定药物产品或处方中，这可能不包括所有FDA批准的特定指示药品。此外，付款人决定为药物产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。在过去的几年里，许多基因或细胞治疗产品都得到了FDA的批准。虽然CMS随后批准了Yescarta和Kymriah的第一种覆盖和补偿方法，但这一方法受到了国会议员的批评。CMS关于一个产品的覆盖范围和补偿的决定并不意味着所有类似的产品都有资格获得类似的覆盖和补偿。由于美国的第三方支付方之间没有统一的保险和报销政策，即使CMS批准了我们的产品选择的承保范围和报销，也不清楚会产生什么影响，如果有影响的话。, 这项决定将影响我们是否有能力从其他私人付款人那里获得和维持保险和足够的偿还。

第三方支付者除了对医疗产品和服务的安全性和有效性进行质疑外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并对其医疗必要性和成本效益进行审查。为了获得可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。我们的产品候选人可能被认为是医学上必要的或成本效益的。如果第三方支付者认为某一产品与其他可用疗法相比不具有成本效益，他们在批准后可能不会将该产品作为其计划下的一项福利，或者，如果他们这样做了，付款水平可能不足以让一家公司以盈利的方式销售其产品。美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗保健费用的增长，包括价格控制、对报销的限制以及以非专利产品替代品牌处方药的要求。例如，经“卫生保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”-“平价医疗法案”-载有可能降低药物产品盈利能力的条款，例如，增加了制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的最低回扣，将退税计划扩大到参加医疗补助管理护理计划的个人，解决了一种新的方法，将制造商根据“医药补助药品返还计划”所欠的回扣计算用于吸入、注入、注入、植入或注射的药物。, 以及基于制药公司在联邦医疗保健项目销售中所占份额的年费。采取政府管制和其他措施，以及在现有管制措施和其他措施的管辖范围内收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。此外，在美国2016年11月总统选举之后，“平价医疗法案”的未来存在重大不确定性。今后可能会有立法修订或取代“平价医疗法”，这种新立法一般对制药和生物技术行业不利(包括可能减少可获得药物保险的被保险人人数，或针对高成本药品和生物产品的额外措施)。此外，2018年12月，德克萨斯州的一名联邦地区法院法官认为，美国公民自由协会的个人授权是违宪的，因此整个法律都是无效的。2019年12月，第五巡回法院确认了关于个人任务的裁决，但将案件发回地区法院，以进一步分析可分割性和法律部分是否仍然有效的问题。该案很可能最终将被上诉至最高法院。目前尚不清楚这些或今后的立法变化和(或)诉讼是否也会对生物产品的排他性产生影响，或根据“生物制品价格竞争和创新法”(BPCIA)建立的生物相似产品许可途径，该法案是作为“平价医疗法”的一部分颁布的。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得商业销售许可的任何产品的可销售性都可能受到影响。此外，美国和其他国家对成本控制措施的重视有所增加，我们预计将继续加大对药品定价的压力。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的保险和补偿地位，但在未来可能会实施较不优惠的保险政策和偿还率。

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国际规则

除了在美国的法规，我们或我们的合作者将受到各种外国法规的控制，临床试验，商业销售和销售我们的未来药物。无论我们是否获得FDA批准一种药物，我们或我们的合作者必须获得外国类似的监管当局的批准，然后才开始临床试验或在这些国家销售该药物。美国以外的许多国家都有类似的程序，要求提交临床研究申请，就像人类临床研究开始前的IND一样。为了在欧洲联盟(EU)监管体系下获得生物医药产品的监管批准，我们必须提交一份营销授权申请。批准程序因国家而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。各国对临床试验、产品许可、定价和报销的要求差别很大。

根据欧盟监管制度，营销授权可以按照集中、分散或相互承认的程序提交。中央程序规定授予对所有欧盟成员国有效的单一标记授权。分散过程包括选择一个参考成员国(RMS)，同时向多个欧盟成员国提交。RMS国家主管当局进行详细审查并编写一份评估报告，有关成员国对此提出意见。相互承认程序规定了对国家批准决定的相互承认。根据这一程序，国家营销授权的持有者可以在初始批准后向其余成员国提交申请。根据这三项程序，成员国应采取措施，确保在提交后210天内完成批准医疗产品销售的程序。

除了在欧盟和美国的法规，我们或我们的合作者将受到各种外国法规的指导，临床试验和我们未来产品的商业销售。

环境管制

我们受许多外国、联邦、州和地方环境、卫生和安全法规的约束，这些法律和法规涉及安全工作条件、产品管理和产品的报废处理或处置，以及环境保护，包括关于危险或潜在危险材料的生产、储存、处理、使用、运输和处置的法律和条例。其中一些法律法规要求我们取得经营许可证或许可证。我们的某些开发和制造活动涉及危险材料的使用，我们相信我们符合适用的环境法律、法规、许可证和许可证。然而，我们不能确保环境责任今后不会发展。环境法律和条例很复杂，变化频繁，而且随着时间的推移往往变得更加严格。虽然遵守适用的法律和条例，包括欧洲联盟有关限制在产品中使用危险物质的要求的费用不是实质性的，但我们不能预测新的或经修正的法律或条例对我们业务的影响，也不能预测现有和未来法律和条例的解释或执行方式的任何变化，也不能确保我们能够获得或维持任何必要的许可证或许可证。

员工

截至2020年2月28日，我们有114名全职员工，其中包括18名拥有博士或博士学位的员工。在我们的员工队伍中，有84名员工从事研究和开发，30名从事商业发展、金融、法律、人力资源、设施、信息技术和一般管理和行政。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。

公司和可获得的信息

我们于2006年在特拉华州注册，名称为“Avalanche BioTechnologies，Inc.”。我们于2014年8月完成了普通股的首次公开发行(IPO)。2016年5月11日，在完成对Annapurna治疗公司的收购后，我们更名为“Adverum BioTechnologies，Inc.”。我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市，代号为“ADVM”。

我们的主要执行办公室位于加州红木城Saginaw Drive 800号，电话号码为(650)656-9323。我们的网址是www.副刊。在我们向证券交易委员会或证券交易委员会以电子方式提交或向证券交易委员会或证券交易委员会提交或提供这些资料或根据1934年“证券交易法”第13(A)或15(D)条提交或提供的报告后，我们在我们的网站上免费提供我们关于表10-K的年度报告、关于表10-Q的季刊报告和我们目前关于表格8-K的报告以及对这些报告的任何修改。证交会拥有一个网站，其中包含报告、委托书和信息陈述以及与我们提交的文件有关的其他信息，网址是：www.sec.gov。在我们的网站上发现的信息不包含在本年度报告的表格10-K或任何其他报告，我们提交或提供给证券交易委员会。

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项目1A。危险因素

您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告中关于表10-K的所有其他信息。如果实现以下任何一种风险，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都可能受到重大和不利的影响。下面描述的风险并不是Adverum面临的唯一风险。我们目前不知道或我们认为不重要的风险和不确定因素也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

与我国财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失，我们预计在可预见的将来将遭受重大损失。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了，就能维持盈利能力。

自2006年成立以来，我们遭受了巨大的运营亏损，并预计在可预见的将来，我们将继续开发我们的产品候选产品。损失主要是由于我们的研究和开发项目所产生的费用，以及我们的一般和行政费用。今后，我们打算继续开展研究和开发、遵守规章的活动，如果我们的任何产品候选人获得批准，销售和营销活动，连同预期的一般和行政费用，很可能导致我们在今后几年内蒙受重大损失。

我们目前没有从销售收入，我们可能永远无法商业化任何我们的产品候选人。我们目前没有必要的批准来市场上任何我们的产品候选人，我们可能永远不会得到这样的批准。即使我们或任何未来的开发伙伴成功地将我们的产品候选产品商业化，我们也可能无法盈利。由于与产品候选产品的开发和商业化有关的许多风险和不确定因素，我们无法预测未来任何损失的程度，也无法预测我们何时会盈利，如果有的话。

我们预计，到2022年，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以资助我们的主要基因治疗项目。如果这一期望被证明是错误的，我们可能被迫推迟、限制或终止我们的某些发展努力。

我们目前预计，这些现金、现金等价物和短期投资，包括我们在2020年2月公开发行普通股所得的资金，将为我们计划中的2022年运营提供资金。然而，这一估计是基于一些可能被证明是错误的假设，包括我们对计划临床试验的时间安排和对我们的制造能力的预期投资，以及在我们无法控制的情况下不断变化的情况可能导致资本的消耗比目前预期的更快。因此，我们的业务计划可能会改变，我们可能需要通过合作协议和公共或私人融资，尽快寻求比计划更多的资金。如果在我们能够为我们的部分或全部产品候选人获得有意义的临床数据之前，我们的资金不足，我们可能无法成功地筹集额外的资金，因此，我们可能需要大幅削减部分或全部开发活动。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。如果我们不能获得必要的额外资本来资助我们的业务，我们将无法成功地开发和商业化我们的产品候选人。

我们将需要大量的未来资金，以便完成我们的产品候选产品的临床前和临床开发，并有可能使这些产品候选产品商业化。任何未来的临床试验或扩大正在进行的临床试验我们的产品候选人将导致我们的支出水平增加，其他企业活动也是如此。执行我们的发展和商业化方案所需的开支数额和时间将取决于许多因素，包括：

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其中一些因素是我们无法控制的。我们不期望我们现有的资本资源足以使我们能够通过商业引进来资助我们的临床试验和剩余的开发项目的完成。我们预计，我们今后将需要筹集更多资金。

我们没有得到任何监管机构批准的产品候选产品，也没有销售任何产品，而且在可预见的将来，我们也不期望从任何产品销售中销售或获得收入。我们可以通过合作协议和公共或私人融资寻求更多的资金。

我们可能无法以可接受的条件获得额外的资金，任何融资的条款都可能对我们持有的股份或股东的权利产生不利影响。此外，我们增发股票或发行股票的可能性，可能会导致我们股票的市价下跌。

如果我们不能及时获得资金，我们将无法为我们的产品候选人完成任何未来的临床试验，我们可能需要大大减少我们的部分或全部活动。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排来寻求资金，或以其他方式要求我们将权利让给我们的产品候选者或我们的一些技术，或以其他方式同意对我们不利的条款。

与产品开发相关的风险

我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个产品候选人的成功。如果我们不能开发，获得监管批准，或成功商业化，我们的任何或所有的产品候选人，我们的业务将受到重大损害。

我们的产品候选产品处于开发的早期阶段，需要大量的临床前和/或临床开发和测试、制造工艺改进和验证、过渡研究和商业化前的监管批准。对于我们的业务来说，成功开发并最终获得对其中一个或多个产品候选产品的监管批准是至关重要的。我们有效地将产品候选产品商业化的能力将取决于以下几个因素：

如果我们或我们的合作者不能及时或完全实现这些因素中的一项或多项，我们可能会遇到重大延误或无法将我们的产品候选品商业化，这将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大和不利的影响。

在2019年4月，FDA将ADVM-022的ADVM-022应用于临床治疗，并要求提供与化学、制造和控制(“CMC”)有关的某些信息和要求。我们随后对FDA作出了反应，并在2019年5月，FDA取消了临床搁置，允许在光学试验中剂量增加到2×10^12 VG/眼。然而，对于剂量为6×10×12 VG/眼的患者，我们的IND仍处于部分临床状态。根据我们在第一个队列中观察到的初步的稳健解剖反应，我们给第二个队列中的病人服用低剂量的2×10^11 VG/眼。我们目前不打算给病人注射6×10^12 VG/眼的剂量，但如果我们需要的话，不能保证FDA会立即取消部分临床滞留。此外，FDA强加了额外的CMC要求，我们正在努力解决，以推动ADVM-022的临床发展，用于治疗湿性AMD。如果我们不能对CMC的这些要求和与FDA满意的部分临床搁置有关的要求作出反应，并且在我们预期的时间内，FDA将不会取消临床搁置，这可能会妨碍我们推进我们的临床计划，我们的业务可能会受到损害。

在制药业正在开发的大量生物制剂和药物中，只有一小部分结果是向FDA提交了生物制剂许可证申请(“BLA”)，获准商业化的则更少。此外，即使我们确实获得监管批准来销售我们的任何产品候选产品，任何这类批准都可能受到我们可能销售该产品的指定用途的限制，或与其分销有关的限制。

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因此，即使我们能够获得必要的资金，继续为我们的发展项目提供资金，也无法保证我们的任何产品候选人都将被成功开发或商业化。如果我们或我们未来的任何发展伙伴不能为我们的任何产品候选人开发或获得监管批准，或者如果批准成功地商业化，我们可能无法创造足够的收入来继续我们的业务。

我们的基因治疗平台是基于一种新的技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管机构的批准。

我们的研究和开发工作集中在我们的基因治疗平台上，我们未来的成功取决于基于该平台的产品候选人的成功开发。我们不能保证我们所经历的或今后可能遇到的任何与我们的平台有关的发展问题不会造成重大的拖延或意外的费用，也不能保证这些发展问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将该工艺转让给商业伙伴方面出现延误，这可能会使我们无法及时或有利可图地完成临床试验或产品候选品的商业化。

此外，FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构可能用于确定产品候选产品的安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性、预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的新型基因治疗产品的监管审批过程可能比其他产品种类更昂贵，花费更长，这些产品目前为止已经被更多的了解或更广泛的研究。基因治疗产品的监管方法和要求继续发展，任何变化都可能对产品开发和批准造成重大延误和不可预测性，与监管机构拥有更多丰富经验的技术相比。例如，FDA在2020年1月发布了一系列基因治疗指导文件草案，我们正在评估这些文件，这可能会影响我们未来的发展努力和临床试验设计。

此外，在开始临床研究之前，该临床站点的机构审查委员会(“IRB”)及其机构生物安全委员会必须审查拟议的临床试验，以评估是否适宜在该地点进行临床研究。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利进展可能导致FDA或其他监督机构改变对我们的任何产品候选人进行人体研究或批准的要求。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的指导方针可能会延长我们的监管审查程序，要求我们进行更多的研究，增加我们的开发成本，增加或以其他方式改变CMC的要求，导致我们的监管立场和解释发生变化，推迟或阻止我们的产品候选人的批准和商业化，或导致批准后的重大限制或限制。当我们提升我们的产品候选人时，我们通常会被要求与这些，以及可能的其他管理和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针或建议。如果我们不能做到这一点，我们可能需要推迟或停止开发我们的产品候选人。延迟或未能取得，或因获得监管批准而产生的意外成本，才能将一种潜在产品推向市场，可能会降低我们创造足够产品收入以维持业务的能力。

我们可能无法成功地确定或发现更多的产品候选人。

我们的业务的成功主要取决于我们在我们的平台上识别、开发和商业化产品的能力。由于多种原因，我们的研究项目可能无法为临床开发确定其他潜在的产品候选。例如，我们的研究方法在确定潜在产品候选人方面可能不成功，或者我们的潜在产品候选人可能被证明缺乏效力，具有有害的副作用，或者可能具有使产品无法销售或不可能获得营销批准的其他特性。

如果这些事件发生，我们可能被迫放弃开发项目，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响，并有可能导致我们停止运营。确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会把我们的努力和资源集中在可能最终被证明是不成功的潜在项目或产品候选人上。

我们的产品候选产品和专有病毒载体很少在临床试验中测试过。

药物开发具有内在的风险。在病人的临床试验中，我们的候选产品和专有病毒载体很少被评估过。我们的主要产品候选产品ADVM-022用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，它使用了一种专有载体AAV.7m8，该载体已经通过了有限的人体测试，并可能在未来的临床试验中经历意想不到的结果。我们，或任何持牌人或开发伙伴，将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的产品候选人或另一方的产品候选人包含我们的专利病毒载体之一是安全和有效的使用在他们的目标指示之前，寻求监管批准进行商业销售。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段，包括在我们的任何临床试验或使用我们的专有病毒载体的任何临床试验开始之后，都可能出现延迟或失败。任何这样的延误或失败都会严重损害我们的业务前景、财务状况和经营结果。

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临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。任何我们或我们未来的开发伙伴进入临床试验的候选产品，如果有的话，在以后的临床试验中可能不会有好的结果，或者得到监管机构的批准。

如果我们的产品候选人没有被证明是安全和有效的，我们可能无法意识到我们在我们的技术投资的价值。动物模型中的候选产品所产生的有希望的临床前结果并不能保证当候选产品在人体中被测试时也会得到类似的结果。例如，在包括非人类灵长类动物(NHP)模型在内的临床前模型中，从载体中获得的蛋白质表达水平可能显著高于在人类中实现的蛋白表达水平。类似地，给我们的候选产品使用的人类受试者可能会产生动物模型中没有观察到的副作用和/或比动物模型中观察到的更严重的副作用。此外，即使是业界接受的动物模型也可能无法准确复制人类疾病。例如，NHP的激光诱导脉络膜新生血管模型是业界公认的湿型AMD动物模型，通过减少临床相关新生血管病变的数量来评估其疗效。即便如此，这个模型并不能在人类身上复制湿AMD的所有方面，其中一些可能与ADVM-022的成功相关。临床前研究或早期临床试验的成功并不意味着以后的临床试验将获得成功，因为在后期临床试验中的产品候选人可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管通过临床前和初步临床试验取得了进展。此外，产品候选产品的安全性和/或有效性问题只有在相关疾病患者接受测试时才会变得明显。例如，虽然我们的产品候选产品advm-043的临床前测试(包括动物模型)在预先试验中显示出了希望，但a1at蛋白在人类中并没有达到临床意义上的表达水平。, 我们随后决定停止ADVM-043的开发。此外，在临床试验(如我们的光学试验)中，每一组患者都可能接受不同剂量的试验药物或不同的预防性类固醇方案治疗，这可能会在每个队列中产生不同的安全状况或疗效水平。此外，产品候选产品今后试验的启动将取决于在使用同一产品候选产品的前一次或其他正在进行的试验中向有关管理当局证明足够的安全性和有效性。公司在高级临床试验中经常遭受重大挫折，即使在早期的临床试验已经显示出有希望的结果之后。此外，只有一小部分正在开发的产品能够提交销售申请，更少的产品获准商业化。即使我们的临床试验成功地达到了其安全性和有效性的终点，FDA和/或其他监管机构仍可能得出结论，该产品的候选产品没有显示出有益的风险/效益状况，或者没有达到相关的批准标准。

我们不能保证我们计划的任何临床试验的结果将是成功的，而且我们的任何一项临床试验在我们的目标适应症中所观察到的任何安全或功效问题，都可能限制我们在这些和其他适应症中的产品候选人获得监管批准的前景。

从我们的临床试验的初步和中期数据，我们可以宣布或不时公布，可能会随着每次临床试验的进展而改变。

我们可以不时公布或公布临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步和中期结果不一定能预测最终结果。初步和中期数据的风险是一个或多个临床结果可能会发生重大变化，随着病人登记的继续或进一步的病人随访发生，更多的病人数据可以获得。例如，虽然我们在我们的光学试验中定期公布了来自第一组和第二组患者的临时数据，这些数据显示没有与药物或治疗相关的一系列不良事件(“SAES”)或药物限制毒性(DLTS)，但不能保证药物或治疗相关的SAES或DLTS不会在我们的光学试验中稍后发生，无论是在这些或其他队列中。此外，在某些临床试验，如我们的光学试验，个别队列的病人被登记在不同的剂量和其他治疗条件下，我们的方案。这些不同的剂量和其他治疗条件可能会影响临床结果，包括安全状况或有效性，例如在每个队列中所需的抢救注射次数。因此，应谨慎对待初步和中期数据，在整个临床试验的锁定数据库的最终数据可用之前，不应依赖这些数据。与初步或中期数据相比，最终数据的实质性变化可能会严重损害我们的业务前景。

我们的产品候选产品受到广泛的监管，遵守这些法规成本高昂且耗时，这样的法规可能会造成意想不到的延误，或阻止我们的产品候选产品商业化所需的批准。

我们的产品候选产品的临床前和临床开发、制造、分析测试、标签、存储、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国食品和药物管理局(FDA)和国外类似监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的批准之前，我们不允许推销我们的产品。获得监管批准的过程费用高昂，往往需要许多年，而且可能因所涉产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和病人人数而有很大差异。批准政策或条例可能会发生变化，监管当局在药品审批过程中拥有相当大的酌处权，包括因多种原因而推迟、限制或拒绝批准产品候选人的能力。尽管在产品开发上投入了大量的时间和费用，但监管机构的批准从来没有得到保证。

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FDA或类似的外国监管机构可以基于多种原因推迟、限制或拒绝批准产品候选产品，其中包括：

关于外国市场，各国的批准程序各不相同，除上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议。此外，引起有关产品安全的问题，包括已经上市的产品的安全问题，可能导致林业发展局和类似的外国监管当局在基于安全、效能或其他监管考虑因素审查我们的产品候选时更加谨慎，并可能导致在获得监管批准方面出现重大延误。任何延迟获得或无法获得适用的法规批准都将阻止我们或任何未来的开发伙伴将我们的产品候选产品商业化。

如果我们在临床试验中登记病人时遇到困难，我们的临床发展活动可能会受到延迟或其他不利影响。

确定和合格的患者参加ADVM-022治疗湿性AMD的光学试验，我们计划的ADVM-022治疗糖尿病视网膜病变的1/2期试验，以及今后任何计划的临床试验都将是我们成功的关键。目前和未来临床试验的时间将取决于我们能以多快的速度招募病人参加这些产品的未来测试。

病人登记是临床试验时间上的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括病人人数和性质、患者与临床地点的距离、试验资格标准、临床试验的设计、相互竞争的临床试验以及临床医生和病人对正在研究的产品候选人相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能为我们正在调查的适应症批准的任何新药。我们将被要求为ADVM-022的光学试验确定和登记足够数量的湿型AMD患者，我们将被要求为我们计划中的ADVM-022治疗糖尿病视网膜病变的试验和我们产品候选人的任何未来临床试验确定和登记足够数量的患者。潜在的病人可能没有得到充分的诊断或与我们所针对的疾病的鉴别，或者不符合我们试验的进入标准。此外，一些患者可能有中和抗体的滴度水平，这将阻止他们参加临床试验为我们的任何产品候选，或可能满足其他排除标准。中和抗体在患者人群中的发病率，尤其是罕见疾病，尚不清楚，而且可能比我们预期的要高。因此，我们临床试验的入学人数可能会受到限制或减缓。我们也可能会遇到困难，以确定和登记患者的一个阶段的疾病，适合这种未来的临床试验。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的病人，或那些具有所需或期望特征的患者，以便在试验中实现多样性。

罕见的疾病会影响美国的少数人(不到20万人)，因此只有有限的病人可以用于临床试验。考虑到患者人数较少，符合条件的罕见或孤儿疾病患者的登记人数可能比我们预期的要少或慢。

我们计划在美国和/或欧洲寻求这些产品候选产品的初步营销批准，如果我们不能招收足够数量的合格患者参加FDA、EMA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法成功地进行临床试验。此外，发现和诊断病人的过程可能费用高昂。

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此外，如果病人不愿参与我们的基因治疗研究，因为生物技术或基因治疗行业的不良事件造成负面宣传，或由于临床前研究或临床试验结果不佳，或出于其他原因，包括对类似病人群体的竞争性临床试验或可获得批准的疗法，我们招募病人、进行临床前研究或临床试验以及获得产品候选人的监管批准的能力可能会受到阻碍。

利用早期版本的逆转录病毒载体进行的试验，将其整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，已经导致了一些广为人知的不良事件。我们的产品候选人使用腺相关病毒载体传递系统。尽管如此，如果患者将我们的候选产品与先前的基因治疗产品所引起的不良事件消极联系在一起，他们可能不会选择参加我们的临床试验，这将对我们的业务和业务产生重大的不良影响。

如果我们难以按计划招收足够数量的病人对我们的候选产品进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止今后的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生重大不利影响。

在临床前研究、临床试验或批准后，与使用我们的产品候选人有关的严重并发症或副作用的发生可能导致我们的临床开发计划停止，监管机构拒绝批准我们的产品候选人，或在批准后，撤销营销授权或拒绝批准新的适应症，这可能严重损害我们的商业前景、财务状况和运营结果。

在进行临床前研究和临床试验期间，动物模型和病人的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害和不适。通常，无法确定所研究产品的候选产品是否导致了这些情况。在我们的产品候选产品的临床试验中，可能会不时报告各种疾病、伤害和不适。当我们在更大、更长、更广泛的临床项目中测试我们的产品候选产品时，或者随着这些产品的使用变得更加广泛，如果这些候选产品得到了监管机构的批准，疾病、伤害、不适和其他在早期试验中观察到的不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有被发现的情况，病人都会报告。很多时候，只有在大规模试验、第三阶段临床试验或后期临床试验中，或者在某些情况下，在批准后以商业规模向患者提供研究产品后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验表明，我们的一个或多个产品候选产品有副作用或导致严重或危及生命的副作用，我们的一个或多个产品候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果我们的一个或多个产品候选人获得了监管批准，这种批准可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景，财务状况和经营结果。

当病人在临床试验中遭遇阴性健康事件时，我们必须确定它是否与我们的候选产品有关，以了解产品候选产品的安全性。我们为我们目前的候选产品进行临床试验的患者不如普通人群健康，这增加了与我们的产品候选者无关的阴性健康事件发生的可能性。这些健康事件可能被错误地归咎于我们的产品候选人，无论是我们，我们的调查人员，还是监管机构。这种错误归因可能导致对我们的产品候选人的监管审批被拒绝或延迟。例如，在我们的光学试验中登记的患者，以及任何未来的湿型AMD的临床试验，通常都是老年疾病，并且有其他与湿AMD无关的健康状况。我们不能向您保证，我们将能够准确地确定一项阴性健康事件是否与ADVM-022有关，我们也不能向您保证FDA或负责审查ADVM-022安全性的其他监管机构将同意我们的决定。如果在光学或其他临床试验中的病人经历了一个阴性的健康事件，该事件被错误地归因于ADVM-022，该试验可能被置于临床搁置，并且ADVM-022的监管批准可能被推迟或拒绝。

此外，如果在我们的临床试验中登记的患者经历了健康阴性事件，他们可能被迫退出我们的试验，或可能暂时无法进行后续访问，这可能会影响我们从我们的试验中获得的数据的数量或质量，这反过来可能会延迟或阻止我们的产品候选人的监管批准。因为我们在临床试验中为我们的任何一个候选产品报名的患者都可能比普通人群更不健康，尤其是在像光学这样的试验中吸引了少数患者，这一风险就增加了。

我们建立在AAV载体上的产品具有与其他基因治疗载体相似的风险，包括炎症、细胞毒性T细胞反应、抗AAV抗体和对转基因产品的免疫反应，例如T细胞反应和/或针对表达蛋白的抗体。例如，根据我们目前的临床经验，眼部炎症是已知的ADVM-022的副作用，但ADVM-022引起的炎症持续时间、我们使用类固醇或其他抗炎疗法来控制炎症的能力以及用于控制炎症的任何潜在的临床后遗症都没有得到充分的了解。如果我们不能适当地控制这种炎症，FDA或其他监管机构可能不会批准ADVM-022。即使我们获得市场认可，医生也可能不开处方，如果病人认为炎症的程度或风险是不可接受的，他们可能不会使用ADVM-022或我们的其他产品候选产品。此外，ADVM-022治疗后可产生抗AAV.7m8衣壳蛋白和/或非自由自在蛋白的抗体。这些抗体可以阻止这些患者在未来接受其他基于AAV的基因治疗和/或重组的afLibercept蛋白。研究还发现，在极高剂量下静脉注射某些AAV载体可能导致不良事件，并促使建议对涉及高剂量AAV载体的研究进行仔细监测，以防止此类不良事件发生。此外，注射任何蛋白质的病人可能会出现严重的过敏反应、输液反应或严重的副作用。

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影响包括经炎。关于我们正在或可能研究的眼病产品，还有其他与玻璃体注射有关的潜在严重并发症，如视网膜脱离、眼内炎、眼部炎症、白内障形成、青光眼、低眼压、视网膜或角膜损伤以及眼睛出血。严重的并发症或严重的，意外的副作用，与使用我们的产品候选人可能会严重损害我们的业务前景，财务状况和经营结果。

此外，我们的主要产品候选产品ADVM-022是专为一种外源蛋白的长期持续表达而设计的。即使Eylea^®已被包括FDA在内的多个监管机构批准用于治疗湿型AMD，可能会有一些副作用，而AFLibercept被表达为一种基因治疗方式。如果此类副作用严重或危及生命，我们的产品候选人和未来产品候选人的开发可能会失败或推迟，或者，如果该产品候选人已获得监管机构的批准，该批准可能被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

与我们对第三方的信赖有关的风险

我们将依靠第三方进行一些临床前测试和所有计划中的临床试验。如果这些第三方不遵守我们的最后期限，或者没有按要求进行试验，我们的临床开发项目可能会被推迟或失败，我们可能无法获得监管机构的批准，或在预期或根本没有将我们的产品候选产品商业化时。

我们没有能力进行临床前试验、临床试验或临床试验的所有方面。我们依赖第三方为我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，因此，启动和完成这些研究或试验的时间部分由这些第三方控制，有时可能与我们的估计大不相同。具体来说，我们使用和依靠医疗机构、临床研究人员、合同研究机构(CRO)和顾问根据我们的临床协议和监管要求进行我们的试验。我们的CRO、调查员和其他第三方在进行这些审判以及随后收集和分析数据方面发挥了重要作用。

我们不能保证我们的临床试验的管理和进行所依赖的任何CRO、调查员或其他第三方将有足够的时间和资源用于这些试验，或按合同的要求执行。如果这些第三方中的任何一方未能达到预期的最后期限，不遵守我们的临床协议，不符合监管要求，或以低于标准的方式执行，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。如果我们的任何临床试验地点因任何原因而终止，我们可能会体验到在我们正在进行的临床试验中登记的病人的后续信息的丢失，除非我们能够将这些病人转移到另一个合格的临床试验地点。

此外，我们临床试验的主要调查人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与这些服务有关的现金或股本补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致明显的或实际的利益冲突，来自临床试验的某些数据的效用可能会受到质疑，而临床试验本身的效用可能会受到损害，这可能导致我们向FDA提交的任何IND或BLA的延迟或拒绝，或向其他管理当局提交的同等意见。任何这样的延迟或拒绝都会阻止我们将产品的候选产品商业化。

我们已经并期望继续依靠第三方进行我们的病媒生产、产品制造、产品测试、协议开发和研究的某些或所有方面，而这些第三方的表现可能并不令人满意。

我们不期望独立地进行我们的矢量生产、产品制造、产品测试、协议开发、协议性能和研究的所有方面。我们目前在这些项目上依赖并期望继续依赖第三方。我们可能无法与这些第三方达成协议，如果我们确实与这些第三方达成协议，这些第三方中的任何一方都可能无法成功履行其合同义务，也可能选择在任何时候终止与我们的合同。如果我们需要作出替代安排，这可能会推迟我们的产品开发活动。我们在载体生产、产品制造、产品测试、协议开发、协议性能和研究活动方面对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有所需规章的责任。如果我们所依赖的任何第三方业绩不令人满意，我们将继续负责确保：

我们可能做不到的任何事情。

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这些第三方可能不能成功地履行他们的合同义务，不能在预期的期限内完成，或者按照法规要求或我们声明的研究计划和协议进行我们的研究。如果第三方违反了他们对我们的合同义务，我们可能无法开始或完成，或在开始或完成所需的临床前研究和临床试验，以支持未来的IND提交，开发工作，并批准我们的产品候选人。

对第三方制造商的依赖会带来风险，如果我们自己制造产品候选产品，我们将不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟或无法获得监管机构的批准，或影响我们成功地将未来产品商业化的能力。

我们和我们的承包商在产品的生产和测试方面受到严格的监管。我们所依赖的供应商数量有限，在某些情况下，包括单一来源供应商，而我们所依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，能力有限，或可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。

目前，我们与数量有限的供应商建立了合作关系，用于生产和测试我们的矢量产品候选产品。我们的供应商可能要求获得制造或测试这类部件的许可证，如果这类程序不属于供应商或公共领域，而且我们可能无法转让或转授我们在此类活动中可能拥有的知识产权，而且在我们尚未拥有这些权利的情况下，也可能无法获得这些权利。

所有参与为临床试验或商业销售准备治疗学的实体，包括我们现有的产品候选合同供应商，都受到广泛的监管。批准用于商业销售或用于临床试验的成品的部件必须按照cGMP规定制造和测试。这些规定规范了生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和操作，以控制和确保核准销售的调查产品和产品的质量。生产过程控制不善可能导致引入不稳定剂或其他污染物，或导致产品性能或稳定性发生意外变化，这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。

我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划和其他管理当局执行的cGMP规定。我们的合同制造商还没有生产商业认可的AAV产品，因此还没有表现出符合cGMP法规，使FDA或其他监管机构满意。我们的设备和质量体系以及部分或所有第三方承包商的设施和质量体系必须通过预批准检验，以确保是否符合适用的规定，以此作为对我们的产品候选者或任何其他潜在产品进行监管审批的条件。如果该设施未通过工厂预批准检查，FDA或其他监管机构将不批准该产品。此外，监管当局可随时审核或检查我们的制造设施或参与准备我们的产品候选产品或其他潜在产品或相关质量体系的第三方承包商的设施，以遵守适用于正在进行的活动的条例。如果FDA或其他监管机构确定该设施不符合适用的法规，我们的产品候选产品的生产和发布可能无法进行，我们的业务也可能受到损害。

法律和政府政策的变化可能对规章产生影响。例如，我们和我们的合同供应商目前依赖在英国(英国)的其他承包商。如果实施与英国退欧相关的新政府政策，这些政府政策可能会影响我们英国承包商遵守适用法规的能力，包括现有的欧盟法规。如果他们无法恢复到合规状态，或者如果无法确定一个可接受的替代供应商，这可能会对我们的业务产生负面影响。此外，如果我们的英国承包商与欧盟的供应商有供应关系，这些承包商在从其在欧盟的供应商那里接收材料时可能会遇到困难、延迟或增加的成本，这可能会对我们英国承包商向我们提供服务或材料的能力产生实质性的不利影响。

监管当局还可以在批准销售产品后的任何时候，对我们的生产设施或第三方承包商的生产设施进行审计。如果任何这类检查或审计发现没有遵守适用的规定，或者我们意识到违反了我们的产品规格或适用的条例，而不受检查或审计的影响，我们或有关的管理当局可能需要采取补救措施，这对我们或第三方来说可能是昂贵和/或费时的，而且可能包括暂时或永久中止临床试验或商业销售或临时或永久性的补救措施。

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关闭一个设施。这种侵权行为还可能导致民事和(或)刑事处罚。任何此类补救措施或对我们或与之签订合同的第三方施加的其他民事和/或刑事处罚，都可能对我们的业务造成重大损害。

如果我们或我们的第三方承包商未能保持监管合规，fda可以实施监管制裁，除其他外，包括拒绝批准待决的新生物产品申请、撤销预先存在的批准、禁令、扣押产品或其他民事或刑事处罚，或关闭一个或多个生产或测试设施。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能受到重大损害。

此外，如果核准的制造或测试承包商提供的服务中断，商业供应可能会出现严重中断。另一个承包商将需要通过一份补充“后勤协定”的补充来获得资格，这可能导致进一步的延误。如果商业生产依赖新的制造或测试承包商，监管机构还可能需要进行额外的研究，以显示核准的产品或测试与承包商变更后提供的产品或测试之间的可比性。转换承包商可能涉及大量费用，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延误。

这些因素可能导致临床试验、法规提交、需要批准或产品候选产品商业化的延迟，导致我们承担更高的成本，并阻止我们成功地将产品候选产品商业化。此外，如果我们的供应商未能符合合约的规定，而我们又不能取得一个或多个可以以相当相等的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被延迟，或可能会失去潜在的收入。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业机密和其他机密信息，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的机密信息，包括商业机密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来研究、开发和制造我们的产品候选产品，所以我们有时必须与他们分享机密信息，包括商业机密。我们寻求在一定程度上保护我们的专有技术，包括在开始研究或披露专利信息之前与我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问签订保密协议，并在适用的情况下与我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问签订物质转让协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息，包括我们的商业机密的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了这种商业秘密被我们的竞争对手了解、故意或无意中被纳入他人的技术、或被披露或违反这些协议使用的风险。公开披露我们的机密信息也使我们无法为这一发现或相关发现寻求专利保护。由于我们的专有地位部分是基于我们的技术和商业机密，未经许可使用或披露我们的商业机密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问发布可能与我们的机密信息和商业秘密有关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的出版权利。例如，我们将来可能与之合作的任何学术机构，通常都期望获得公布这种合作产生的数据的权利，但条件是事先通知我们，并给予我们将出版时间推迟一段时间的机会，以便我们获得对这种合作产生的知识产权的专利保护，并有机会从任何此类出版物中删除机密信息或商业机密。然而，在公布之前的适当时间内，我们可能无法向合作者承认或确认这些机密信息或商业秘密，而且这些机密信息或商业秘密可以在未申请专利或其他保护的情况下公开披露。今后，我们还可能开展联合研究和开发项目，要求我们根据研究和开发或类似协议的条款分享商业秘密。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，或者通过违反我们与第三方的协议，或者由我们的任何第三方合作者公布信息。竞争对手发现我们的商业机密可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

与产品候选人商业化有关的风险

任何暂停或延迟开始或完成我们产品候选产品的临床试验，都会增加我们的成本，延误或限制我们创收的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在我们为我们的产品候选人在美国开始临床试验之前，我们需要向FDA提交临床前测试的结果，以及其他信息，包括关于产品候选化学、制造和控制以及我们提议的临床试验协议的信息，作为IND的一部分。我们可以部分依赖CRO和其他第三方为我们的产品候选人提交的临床前、临床和质量数据。如果这些第三方不为我们的产品候选人提供及时的数据，这将推迟我们的IND提交和临床试验的计划。如果这些第三方没有提供这些数据

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对我们来说，我们很可能需要自行开发所有必要的临床前和临床数据，这将导致重大延误，并增加产品候选产品的开发成本。此外，FDA可能要求我们对任何候选产品进行额外的临床前测试，然后才允许我们在任何IND下启动临床测试，这可能会导致更多的延迟，并增加我们临床前开发的成本。任何监管机构或机构的延误可能会对我们的产品开发时间表产生重大影响。延迟开始或完成任何临床试验，我们为我们的产品候选人计划，可能会严重影响我们的产品开发成本。我们不知道我们计划的任何审判是否会准时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能因若干原因而推迟或终止，包括与下列方面有关的拖延或终止：

在2019年4月，FDA将我们的ADVM-022的ADVM-022申请用于治疗湿AMD，并要求提供与CMC有关的某些信息和要求，如“我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个产品候选人的成功。如果我们无法为我们的任何或所有产品候选产品开发、获得监管批准或成功商业化，我们的业务将受到重大损害。“上面。如果我们不能对CMC的这些要求和与FDA满意的部分临床搁置有关的要求作出反应，并且在我们预期的时间内，FDA将不会取消临床搁置，这可能会妨碍我们推进我们的临床计划，我们的业务可能会受到损害。

如果我们在测试或批准我们的任何产品候选产品方面有延迟，例如我们的ADVM-022治疗湿AMD的IND部分临床搁置，或者如果我们需要比计划更多或更大的临床试验，产品开发成本就会增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验规程以反映这些变化。修正案可能要求我们重新提交我们的临床试验规程，以供审查和批准，这可能会影响成本，时间或成功完成临床试验。如果我们在完成临床试验方面遇到延误，或者我们、FDA或其他监管机构、IRB、其他审查实体或我们的任何临床试验场所暂停或终止我们的任何临床试验，那么产品候选产品的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力也会被推迟。此外，导致或导致临床试验终止或中止，或延迟开始或完成临床试验的许多因素，如对ADVM-022的ADVM-022的部分临床搁置，对于治疗湿型AMD，也可能最终导致拒绝对产品候选产品的监管批准。如果我们对我们的产品候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行更多的研究，以便将我们修改过的产品候选产品与早期版本连接起来。此外，如果一个或多个临床试验被推迟，包括由于我们对ADVM-022的ADVM-022的部分临床搁置用于治疗湿AMD，或终止，我们的竞争对手可能能够在我们之前将产品推向市场，并且我们的产品候选产品的商业可行性可能会大大降低。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们的产品候选人的商业化如果获得批准，可能会被推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股票价格可能会下降。

我们不时地估计实现各种科学、临床、监管和其他产品开发目标的时间，我们有时称之为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成，

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或提供来自科学研究和临床试验的数据，以及提交监管文件。有时，我们可以公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都将基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大的差异，在某些情况下是由于我们无法控制的原因。如果我们不像公开宣布的那样达到这些里程碑，我们的产品的商业化可能会被推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，从而导致我们的股票价格下降。

FDA或其他商业管理机构对我们产品候选产品的最终市场批准可能会被推迟、限制或拒绝，其中任何一项都会对我们产生营业收入的能力产生不利影响。

即使我们能够成功地完成我们的临床试验并提交一份BLA，我们也无法预测我们是否或何时会获得监管机构的批准，使我们的产品候选产品商业化，因此，我们无法预测未来任何收入的时间。我们不能商业化我们的产品候选人，直到适当的管理当局审查和批准适用的申请。我们不能向您保证，监管机构将及时完成他们的审查过程，或者我们将获得我们的产品候选人的监管批准。此外，在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间，我们可能会因未来的立法或行政行动或FDA政策的改变而受到延误或拒绝。如果对任何产品候选人的市场批准被延迟、限制或拒绝，我们的产品候选产品的市场营销能力和我们产生产品销售的能力将受到不利影响。

即使我们的任何产品候选人获得市场认可，他们也可能受到限制或退出市场，如果我们不遵守监管要求，或者如果我们的产品候选人遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，如果他们中的任何一个被批准的话。

即使获得了美国监管机构的批准，FDA仍可能对某一产品的指定用途、营销或分销施加重大限制，或者对潜在昂贵且耗时的批准后研究、市场后监测或临床试验施加持续的要求。在批准，如果有，我们的任何产品候选人，该候选人也将受到FDA的要求，有关标签，包装，储存，分销，安全监督，广告，促销，记录保存和报告的安全和其他后市场信息。此外，药物产品及其设施的制造商还须接受FDA和其他监管当局的不断审查和定期检查，以确保遵守与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求。如果我们或监管机构发现某一产品以前未知的问题，如意外的严重程度或频率的不良事件，或产品生产场所的问题，监管机构可对该产品、生产设施或我们施加限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。

如果我们或任何可能获得监管批准的产品的生产设施不符合适用的监管要求，监管机构可以：

上述任何事件或处罚的发生都可能阻碍我们将产品候选产品商业化并产生收入的能力。FDA有权要求一项风险评估和缓解战略(“REMS”)计划，作为BLA的一部分或批准后，这可能会对核准药物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制向某些经过专门培训的医生或医疗中心开具处方，限制符合某些安全使用标准的患者接受治疗，并要求接受治疗的患者登记注册。

此外，如果我们的任何产品候选人获得批准，我们的产品标签，广告和推广将受到监管要求和正在进行的监管审查。食品和药物管理局严格管制可能对处方产品提出的促销要求。特别是，一个产品可能不会被推广到未经FDA批准的用途，正如该产品的批准标签所反映的那样。如果我们获得了产品候选产品的市场认可，医生可能会以一种与批准的标签不一致的方式给他们的病人开处方。如果我们被发现促进了这种标签外的用途，我们可能要承担重大的责任.fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和条例，如果发现一家公司不适当地推广标签外用途，则可能受到重大制裁。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销活动。食品和药物管理局还要求公司签署同意法令，或受到永久禁令的约束，根据这些禁令，特定的宣传行为将被改变或限制。

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即使我们获得了监管机构的批准，我们仍可能无法成功地将我们的任何产品候选产品商业化，而且我们从其销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。

即使我们的任何产品候选人获得监管机构的批准，他们也可能无法获得医生、病人、医疗保健付款人或医学界的市场认可。包括政府付款人在内的第三方支付者对我们产品候选产品的覆盖和补偿也是商业成功所必需的。我们的产品候选产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：

如果任何产品候选人获得批准，但未能获得医生、医院、医疗保健付款人或病人的充分接受，我们可能无法从该产品候选产品中产生足够的收入，也可能无法或保持盈利。我们努力教育医学界和第三方付费者这样的产品候选人的好处可能需要大量的资源，可能永远不会成功。此外，我们成功地将任何产品的候选产品商业化的能力将取决于我们是否有能力制造我们的产品，将我们的产品与竞争产品区分开来，以及捍卫和执行与我们的产品有关的知识产权。

如果我们的产品候选产品的市场，如果获得批准，在处理湿AMD，或任何其他迹象，我们寻求治疗比我们认为是小，我们未来的收入可能受到不利的影响，我们的业务可能会受到影响。

我们正在推进ADVM-022的发展，用于治疗湿性AMD，我们认为这种疾病是发达国家50岁以上成年人视力丧失的最常见原因。如果湿式AMD的市场规模或我们寻求治疗的任何其他迹象都小于我们的预期(包括我们罕见的疾病项目)，我们可能无法实现盈利和增长。我们对患有湿性AMD和其他症状的人数，以及有可能从ADVM-022或其他未来产品候选产品中受益的疾病患者的子集的预测是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、病人基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能比预期的要少。我们寻求治疗的疾病患者的鉴定工作还处于早期阶段，因为我们继续将患者纳入ADVM-022治疗湿性AMD的光学试验中，而且我们无法准确预测可能治疗的患者的数量。例如，一些患有湿性AMD的患者在滴度水平上有中和抗体，这可能会阻止他们从ADVM-022中获益。如果这个病人人数比我们估计的要多，ADVM-022的市场可能比我们预期的要小，我们未来的收入可能会受到不利的影响。此外，我们预计预防性类固醇治疗将需要管理与ADVM-022治疗相关的炎症，而且某些患者不能使用预防性类固醇治疗。如果这个比例比我们估计的要大的话, ADVM-022的市场可能比我们预期的要小。此外，由于其他原因，潜在可寻址的病人人数可能有限，或无法接受与我们的产品候选人进行治疗，新病人可能越来越难以识别或接触，这将对我们的手术结果和业务产生不利影响。

此外，即使我们为我们的任何罕见疾病项目获得了巨大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远无法实现盈利。

此外，由于我们的任何罕见疾病项目的目标患者人数相对较少，这些产品候选产品的定价和报销，如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的补偿，我们成功地销售和销售针对这种罕见疾病的产品的能力将受到不利的影响。为与此产品候选产品有关的服务(例如，向病人提供此类产品的管理)提供补偿的方式和水平也很重要。对这些服务的补偿不足可能会导致医生抵抗力，并对我们针对这种罕见疾病销售产品的能力产生不利影响。

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保险范围和补偿可能是有限的或无法在某些市场细分我们的产品候选人，这可能使我们很难出售我们的产品候选人有利可图。

市场接受和销售我们的产品候选人将在很大程度上取决于是否有足够的保险和偿还来自第三方支付任何我们的产品候选人，并可能受到现有和未来的医疗改革措施的影响。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药品，并确定报销水平。

第三方付款人的偿还可能取决于若干因素，包括第三方付款人确定使用的产品候选是：

从政府或其他第三方支付方获得产品候选产品的承保范围和报销批准是一个耗时且代价高昂的过程，可能需要我们向支付方提供科学、临床和成本效益数据，以便使用适用的产品候选产品。我们可能无法提供足够的数据，以获得接受的保险和偿还。虽然美国的付款人没有统一的保险和报销政策，但私人支付者在制定自己的偿还率时往往遵循医疗保险政策和付款限制。我们不能确定我们的任何产品候选人都能得到保险或足够的补偿。此外，报销金额可能会减少对我们产品候选人的需求或价格。如果无法获得补偿或只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法使我们的某些产品候选产品商业化，甚至即使获得批准也是如此。

许多细胞和基因治疗产品最近已经得到FDA的批准。尽管美国的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)批准了第一种覆盖和报销这类产品的方法，但该方法一直受到国会议员的质疑。CMS关于一个产品的覆盖范围和补偿的决定并不意味着所有类似的产品都有资格获得类似的覆盖和补偿。由于在美国的第三方支付方之间没有统一的保险和报销政策，即使CMS批准我们的任何产品候选产品的承保范围和报销，也不清楚这样的决定会对我们获得和维持保险范围的能力产生什么影响，以及从其他私人付款人那里得到足够的补偿。

由于立法建议和美国医疗管理的趋势，第三方付费者越来越多地试图通过限制新药的覆盖范围和报销水平来控制医疗费用。例如，2010年3月颁布了“平价医疗法案”，目的是降低医疗费用，并在很大程度上改变政府和私营保险公司资助医疗保健的方式。“平价医疗法案”除其他外，处理了一种新的方法，根据该方法，制造商根据“医疗补助药物退税方案”所欠的回扣额计算用于吸入、注入、注入、植入或注射的药物，增加了制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的最低医疗补助回扣，将退税计划扩大到参加医疗补助管理的护理机构的个人，并对某些处方药制造商规定了年费和税收。

“平价医疗法”的某些方面仍然面临司法和国会的挑战。自2017年1月以来，特朗普总统签署了行政命令和其他指令，旨在消除、规避或放松“平价医疗法案”某些条款的实施，或以其他方式规避“平价医疗法案”规定的一些医疗保险要求。同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分“平价医疗法案”的立法。虽然国会尚未通过废除法案，但2017年的减税和就业法案中有一项规定，从2019年1月1日起，废除了“平价医疗法案”(AffordableCare Act)对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的共同责任支付，这通常被称为“个人授权”。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出计划永久取消，“平价医疗法案”强制对雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，自2021年1月1日起，还取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案，或BBA，除其他外，对2019年1月1日生效的“平价医疗法案”进行了修订，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险D部分药物计划的覆盖面差距，通常被称为“甜甜圈洞”。此外，2018年12月, CMS公布了最后一条规则，允许进一步收取和支付某些“平价医疗法案”-“平价医疗法案”调整方案下的合格医疗计划和健康保险发放方-以回应联邦地方法院就CMS确定这种风险调整方法的诉讼结果。国会可考虑其他立法，以废除或取代“平价医疗法案”的内容。2018年12月，德克萨斯州的一位联邦地方法院法官认为，美国公民自由协会的个人授权是违宪的，因此整个法律都是无效的。2019年12月，第五巡回法院确认了关于个人任务的裁决，但将案件发回地区法院，以进一步分析可分割性问题以及法律的其他部分是否仍然有效。不清楚

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这一决定、今后的决定、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

自“平价医疗法案”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，2011年“预算控制法案”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。

这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，自2013年4月1日起生效，并由于随后对“联邦医疗管理局”等法规的立法修改，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。

这些降低成本的举措可能会减少我们获得的任何批准产品的覆盖范围和补偿，并可能严重损害我们的业务。我们预计，今后将采取更多的医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦、州和外国政府支付医疗产品和服务的费用，如果获得批准，这可能导致对我们产品候选人的需求减少，或增加定价压力。

最近，由于处方药和生物制品的成本不断上升，政府对药品定价做法进行了更严格的审查。这种审查导致国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府项目产品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府提出了进一步的药物价格控制措施，这些措施可以通过未来的监管行动或未来的立法来实施，例如，包括允许医疗保险D部分(Medicare Part D)计划就某些药物的价格进行谈判的措施，根据国际价格指数设定医疗保险B部分(Medicare Part B)的补偿，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者非专利药品的费用分摊。此外，特朗普政府还发布了一份“蓝图”，旨在降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的建议。美国卫生和公共服务部(Department Of Health And Human Services)征求了对其中一些措施的反馈，并在其现有授权下实施了其他措施。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级, 立法机关越来越多地通过立法和执行管制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、限制某些产品的获取和销售成本披露以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

政府、保险公司、管理下的保健组织和其他保健服务支付方继续努力控制或降低保健费用，可能会对下列方面产生不利影响：

由于我们的技术具有新颖的性质，而且我们的产品候选人有可能在单一的管理下提供治疗效益，因此我们面临与这些产品候选产品的定价和补偿有关的不确定性。

我们的产品候选产品旨在在单一的管理之后提供潜在的治疗效益，因此，我们的产品候选产品的定价和补偿，如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果我们不能获得足够的补偿水平，我们成功地推销和销售我们的产品候选人的能力将受到不利的影响。为与我们的产品候选人有关的服务(例如，为病人管理我们的产品)提供补偿的方式和水平也很重要。对这些服务的报销不足可能会导致医生的抵制，并对我们推销或销售产品候选人的能力产生不利影响。

我们面临许多制造和分销风险，其中任何一种都会大幅增加我们的成本，限制我们产品的供应。

我们的产品候选产品的制造过程是复杂的，受到高度的监管，并受到若干风险的影响，其中包括：

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我们可能无法成功地建立和维持开发或其他战略合作，这可能会对我们开发和商业化产品候选人的能力产生不利影响，并获得里程碑和/或特许权使用费。

我们已经与主要的生物技术或制药公司进行了发展或其他战略合作。根据我们的合作协议开展的研究活动要受到相互商定的研究计划和预算的制约，如果我们和我们的战略伙伴不能及时或完全商定研究计划或研究预算，研究活动的执行就会被推迟。此外，我们的一些战略伙伴可能终止它们与我们达成的任何协议，或允许此类协议在其任期内到期。如果我们不能保持我们目前或未来的战略合作，我们可能无法实现里程碑和版税支付或其他收入的合作协议。

我们可能在未来形成战略联盟，而我们可能没有意识到这种联盟的好处。

我们可以结成战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方签订许可协议，我们认为这些安排将补充或扩大我们现有的业务，包括继续开发或商业化我们的产品候选人。这些关系或类似的关系可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近距离-

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和长期开支，发行证券稀释我们现有的股东，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的战略伙伴方面，我们面临着巨大的竞争，谈判过程既费时又复杂。此外，我们可能无法成功地为我们的产品候选人建立战略伙伴关系或其他替代安排，因为第三方可能认为未来临床试验失败的风险太大，或者我们的产品候选方的商业机会太有限。我们不能肯定，在进行一项战略性交易或许可证之后，我们将实现有理由进行这种交易的收入或特定净收入。即使我们在建立发展伙伴关系的努力中取得了成功，我们商定的条件可能对我们不利，如果产品候选产品的开发或批准被推迟或已获批准的产品的销售令人失望，我们可能无法维持这种发展伙伴关系。在与我们的产品候选者签订发展伙伴关系协定方面的任何拖延都可能推迟我们的产品候选人的开发和商业化，如果他们进入市场，他们的竞争力就会降低。

如果我们的竞争对手为我们的产品候选人的目标适应症开发治疗，这些产品被批准、销售更成功，或者被证明比我们的产品候选人更安全、更有效或更容易管理，我们的商业机会就会减少或消失。

我们在生物制药市场竞争激烈的市场中运作。我们面临许多不同来源的竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药、生物技术和基因治疗公司，以及学术机构、政府机构和公私研究机构。我们的产品候选产品，如果成功开发和批准，将与既定的疗法，以及可能由我们的竞争对手推出的新疗法竞争。有各种各样的药物候选和基因疗法正在开发或被我们的竞争对手商业化，以满足我们打算测试的适应症。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资金、产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床试验和获得药品监管批准方面有丰富的经验。此外，大学、私人和公共研究机构可能在我们的目标疾病领域积极开展活动，有些可能与我们直接竞争。我们还可以与这些组织竞争，招聘管理人员、科学家和临床开发人员。我们还将面临来自这些第三方的竞争，包括建立临床试验场所、为临床试验登记病人、以及确定新产品的候选产品并为其发放许可证。例如，Regenxbio正在开发RGX-314，一种基于AAV的基因疗法，用于治疗wAMD、糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿，这是一种基于AAV的基因疗法，用于治疗wAMD、糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿，竞争同样的患者、研究地点资源和ADVM-022等人员。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

新的发展，包括其他生物技术和病媒学技术和治疗疾病的方法的发展，在医药、生物技术和基因治疗工业中以迅速的速度出现。竞争对手的发展可能会使我们的产品候选人过时或失去竞争力。药品开发的竞争十分激烈。此外，我们认为疗效的持续时间是医生和病人在选择治疗时的一个重要考虑因素。然而，我们不知道，也可能不知道之前，任何潜在的批准，我们的产品的有效期的候选产品。我们预计，我们将面临激烈和日益激烈的竞争，因为新的治疗进入市场和先进技术的出现。

即使我们为我们的产品候选人获得监管批准，我们竞争对手产品的可用性和价格也会限制我们的产品候选人的需求和我们能够收取的价格。例如，Lucentis和EYLEA目前在美国可用于治疗湿性AMD、糖尿病黄斑水肿、继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿和糖尿病视网膜病变。如果我们的候选产品被价格竞争所抑制，或者医生不愿意从现有的治疗方法转向我们的产品候选产品，或者如果医生转而使用其他新药产品，或者选择保留我们的产品候选产品，我们就无法实现我们的商业计划。我们无法与现有或随后推出的药物产品或其他疗法竞争，将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们在这些疾病中的潜在竞争对手可能正在开发比我们的产品候选产品更安全、更有效或更易于管理的新疗法。例如，如果我们继续开发ADVM-022来治疗湿型AMD，并试图将其商业化，它将与目前市场上和开发中的各种治疗方法竞争，使用生物制剂、小分子、长效运载装置和基因疗法等治疗方式。Lucentis和EYLEA是抗VEGF疗法，已经被医生、病人和第三方付费者广泛接受，作为治疗湿型AMD的标准。还有其他几家公司正在开发用于处理湿AMD的产品或产品，包括Allergan、Bayer、Hoffmann-La Roche Ltd.、Novartis、Regeneron和Regenxbio。

我们没有销售、营销或分销能力，我们必须投入大量资源来开发这些能力。

我们没有内部销售、营销或分销能力。如果我们的任何产品候选人最终获得监管批准，我们可能无法有效地营销和分发产品候选人。我们必须投入大量的财政和管理资源，以发展内部销售、分销和营销能力，其中一些将是

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在任何确认我们的产品候选人将被批准之前承诺，如果有的话。我们可能无法聘请顾问或外部服务提供商，以可接受的财务条件协助我们履行销售、营销和分销职能。即使我们决定自己履行销售、营销和分销职能，我们也可能面临一些额外的相关风险，包括：

政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们打算寻求批准，以市场我们的产品候选人，无论是在美国和外国管辖区。如果我们在一个或多个司法管辖区获得批准，我们将受到与我们的产品候选人有关的那些管辖区的规则和条例的约束。在一些国家，特别是在欧洲联盟，处方药的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品候选产品的营销批准。如果对我们未来产品的补偿无法得到或在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平上，我们可能无法实现或维持盈利能力。

与我们的业务运作有关的风险

负面的公众舆论以及对基因治疗和基因研究的严格监管可能会损害公众对我们产品候选人的看法，或者会对我们进行业务或为我们的产品候选人获得营销批准的能力产生不利影响。

公众的看法可能受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于那些专门治疗那些疾病的医生，这些疾病是我们的产品候选者针对的处方，这些治疗涉及使用我们的产品候选药物来代替或除了他们已经熟悉的现有对症治疗之外，而且还可以获得更多的临床数据。

更严格的政府规管或负面的民意会对我们的业务或财政状况产生负面影响，并可能会延误或削弱我们产品候选人的发展和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。利用早期版本的逆转录病毒载体进行的试验，将其整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，已经导致了一些广为人知的不良事件。虽然我们目前的产品候选产品中没有一种使用逆转录病毒，而且我们认为在我们的产品候选产品中使用的aAV具有低整合潜力，并且不知道会在人类中引起疾病，但我们的产品候选产品确实使用了病毒载体传递系统。严重不良事件的风险仍然是基因治疗的一个关注问题，我们不能保证它不会发生在我们目前或未来的任何临床试验中。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他组成部分具有持续的生物活性，在接触基因治疗产品后可能出现延迟不良事件的潜在风险。

在我们或其他各方进行的试验或研究中发生的不良事件，特别是涉及与我们正在使用的AAV血清型相同或类似的AAV血清型，即使不是最终可归因于我们的产品候选人或我们使用的AAV血清型，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管的增加，公众对我们产品候选人的测试或批准可能出现监管延误，对那些获得批准的产品候选人提出更严格的标签要求，并减少对任何这类产品候选人的需求。同样，我们的主要产品候选人ADVM-022也表达了afLibercept蛋白，这也是Eylea的有效成分。如果与Eylea相关的安全性或有效性问题发生，即使不是最终可归因于affrecept，这可能会对我们的产品候选人产生负面影响。如果出现任何此类不良事件或问题，我们的产品候选产品的开发和商业化或任何潜在临床试验的进展都可能被停止或推迟，这将对我们的业务和业务产生重大的不利影响。

我们依赖主要行政人员、临床及科学人员的服务，如果我们不能挽留这些管理人员，或招聘更多管理、临床及科学人员，我们的业务便会受到影响。

我们依赖我们的主要管理人员，临床和科学人员。我们的任何管理人员或临床或科学人员失去服务可能会损害我们的业务。此外，我们还依赖于我们吸引、留住和激励高素质的额外管理人员、临床和科学人员的持续能力。如果我们不能保留我们的管理，不能以可接受的条件吸引更多的合格人员来继续发展我们的业务，我们可能无法维持我们的业务或增长。虽然我们已与现任行政管理团队的每一位成员签订雇佣合约，但这些合约可随意终止，不论是否通知他们，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。

我们将来可能无法吸引或留住合格的管理、科学和临床人员，因为生物技术、制药和其他业务之间的人才竞争十分激烈，特别是在旧金山湾。

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区域。近几年来，我们这个行业的管理人员和科学人员的流失率都很高。如果我们不能吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到严重阻碍实现我们的发展目标、我们筹集更多资本的能力和我们执行业务战略的能力的制约因素。

此外，我们目前没有为我们的主管或任何员工的生命维持“关键人物”人寿保险。这种缺乏保险的情况意味着，我们可能对这些人失去的服务没有足够的赔偿。

我们在成功地管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

截至2019年12月31日，我们有107名全职员工.我们将需要扩大我们的组织，或在我们的组织内的某些职能，以继续发展和追求我们的产品候选人的潜在商业化，以及作为一家上市公司的职能。当我们寻求提升我们的产品候选人时，我们可能需要扩大我们的金融、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计我们将需要管理与各种战略伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。未来的增长将给管理层成员带来重大的额外责任，并要求我们保留或以其他方式管理更多的内部能力。我们未来的财务表现和我们将产品候选产品商业化和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长。为此目的，我们必须能够有效地管理我们的发展努力和临床试验，并雇用、培训和整合任何额外的管理、临床和管理、财务、行政和销售及营销人员。我们可能无法完成这些任务，而我们未能完成这些任务可能会阻碍我们成功地发展我们的公司。

如果我们不遵守适用的州和联邦医疗保健法，我们可能会受到民事或刑事处罚和/或被排除在联邦和/或州医疗保健计划之外。

除了食品和药物管理局对药品销售的限制外，近年来还实施了其他几类州和联邦医疗欺诈和滥用法律，以限制制药业的某些营销做法。这些法律包括反回扣、虚假索赔、医生支付透明度以及隐私和安全法律法规.由于这些法律涉及面广，例外情况和安全港狭窄，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的质疑。

“联邦反Kickback法规”除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或换取购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗项目或服务偿还的医疗项目或服务。薪酬已被广泛定义为包括任何有价值的东西，包括现金、不适当的折扣以及免费或减价物品和服务。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和配方管理人员之间的安排。虽然有若干法定例外和监管安全港保护某些共同活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄，如果不符合例外或安全港的条件，涉及旨在诱导处方、采购或建议的报酬的做法可能会受到审查。许多州有类似的法律，适用于他们的州医疗保健计划以及私人支付者。

1996年“联邦健康保险可携性和责任法”(“HIPAA”)制定了新的联邦刑事法规，除其他行动外，禁止蓄意和故意执行或企图实施一项计划，以欺骗任何医疗福利方案，包括私营第三方付款者；故意和故意贪污或窃取医疗福利项目；故意阻挠对医疗保健罪的刑事调查；故意故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何实质上的虚假、虚假或欺诈性陈述。“平价医疗法案”，除其他外，修正了联邦反Kickback法规和关于医疗欺诈的某些刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，“平价医疗费用法”规定，政府可以声称，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的物品或服务在内的索赔，就“虚假索赔法”而言构成虚假或欺诈性索赔。

此外，联邦虚假索赔法，包括“虚假索赔法”和民事罚款法，禁止故意向美国政府提出或造成虚假、虚构或欺诈性的付款要求。根据“虚假索赔法”提起的诉讼可由总检察长提起，也可由私人以政府名义提起诉讼。

违反“虚假索赔法”可造成重大的罚款和三倍的损害。联邦政府正在利用“虚假索赔法”以及随之而来的重大责任威胁，在全国各地调查和起诉制药和生物技术公司，例如在推广未获批准用途的产品以及其他销售和营销做法方面。除了根据适用的刑事法规对个人刑事定罪外，政府还根据“虚假债权法”获得了数百万美元和数十亿美元的和解。鉴于实际和

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预计政府将继续投入大量资源调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州对支付给医生和其他医疗服务提供者的规定有所增加。除其他外，“平价医疗法案”规定，根据“联邦医生付款阳光法”，药品制造商必须向这类法律所界定的医生付款、教学医院以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益提出新的报告要求。如果不提交所需资料，可能会对在年度报告中没有及时、准确和完整报告的所有付款、转让价值或所有权或投资权益处以重大的民事罚款。某些州还授权实施商业合规方案，对药品制造商的营销做法施加限制，并(或)要求跟踪和报告给予医生的礼品、报酬和其他报酬。

需要构建和维护具有不同遵从性和/或报告要求的健壮的遵从性程序，这增加了医疗公司可能违反一个或多个要求的可能性。如果发现我们的业务违反了适用于我们的任何这类法律或任何其他政府条例，我们可能会受到重大处罚，包括(但不限于)民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、禁止我们参与联邦和州保健项目、监禁以及附加的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，其中任何可能对我们经营业务和财务结果的能力产生不利影响。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规(统称“贸易法”)的约束。我们可能因违法行为而面临严重后果。

除其他事项外，贸易法禁止公司及其雇员、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、许诺、提供、提供、索取或直接或间接地接受腐败或不当付款或任何其他对公共或私营部门受援者有价值的东西。违反贸易法可导致大量的刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、纳税评估、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们还预计，我们的非美国活动将增加时间。我们聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、注册和其他监管批准。我们可以为我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或事先知道这些活动。

如果我们不遵守适用的美国和外国隐私和数据保护法律和法规，我们可能要承担对我们的业务、经营和财务业绩产生不利影响的责任。

我们受到或受许多联邦、州和外国法律和法规的影响，以及关于个人数据的收集、使用、披露、保留和安全的监管指南，例如我们收集的与美国和国外临床试验有关的病人和医疗保健提供者的信息。全球数据保护格局正在迅速发展，在可预见的未来，执行标准和执法做法可能仍然不确定。这种演变可能会给我们的业务带来不确定性，导致责任，或者给我们带来额外的成本。遵守这些法律、规章和标准的费用很高，今后可能会增加。任何我们不遵守联邦、州或外国法律或自律标准的行为，都可能导致负面的宣传、浪费管理时间和精力以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。在许多司法管辖区，执法行动和对不遵守规定的后果正在增加。

例如，经2009年“经济和临床卫生法”修订的“卫生信息技术促进经济和临床健康法”(“HITECH”)，除其他外，对保健计划、保健信息交换所和某些保健提供者及其各自的业务伙伴规定了与个人可识别的健康信息的隐私、安全、传输和违约报告有关的某些标准，这些标准涉及个人可识别的健康信息。如果我们受到HIPAA的影响，并且未能适当维护某些可单独识别的健康信息的隐私和安全，或者我们对无意中披露或违反这类可识别的健康信息的安全行为负有责任，我们可能会受到执法措施的制裁，包括对违反州和联邦隐私或安全标准(如HIPAA和HITECH)的民事和刑事处罚和罚款，以及它们各自的实施条例。

此外，某些州通过了类似的隐私和安全法律和条例，其中一些可能比HIPAA更严格。HIPAA、HITECH和类似的州法律和法规将受到不同法院和其他政府当局的解释，从而给我们和我们未来的客户和战略伙伴带来潜在的复杂的合规问题。任何因不遵守这些法律的要求而承担的任何责任，只要这些要求被视为适用于我们的业务，就可能对我们的财务状况产生不利影响。遵守与隐私和安全有关的法律和规章要求的费用是沉重的，可能对我们的业务结果产生重大的不利影响。

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我们的海外业务也可能受到数据保护当局的更多审查或关注。这些地区的许多国家已经或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的客户或我们的供应商必须遵守这些框架。例如，欧盟通过了“通用数据保护条例”(GDPR)，该条例于2018年5月生效，并对处理个人数据提出了严格要求。“全球地质雷达”可能会增加我们的合规负担，包括规定可能繁重的文件要求，给予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和利用关于这些文件的信息。处理敏感的个人数据，例如身体健康状况，可能会加重“全球地质雷达”下的合规负担，这是外国监管机构积极关注的一个问题。此外，GDPR还规定了违规报告要求、更有力的监管执法和高达2000万欧元的罚款，或高达全球年收入的4%。在美国，加利福尼亚最近颁布了“加州消费者隐私权法案”(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更多的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得关于如何使用他们的个人信息的详细信息。CCPA还要求被覆盖的企业向加州居民提供详细的隐私通知，并回应加州居民提出的不受歧视地行使CCPA规定的权利的请求。“刑事诉讼法”规定了对违法行为的民事处罚。, 以及对数据泄露的私人诉讼权利，预计会增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国开始出现一种更加严格的隐私立法的趋势。除了加州已经出台的一项新的投票措施将修改“中华人民共和国隐私保护法”外，该法案还为新的联邦和州隐私立法提出了多项建议，如果通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。此外，随着我们继续扩展至其他国家和司法管辖区，我们可能会受到其他可能影响我们营商方式的法律及规例的规管。

我们和我们的发展伙伴，第三方制造商和供应商使用生物材料和使用或可能使用危险材料，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能耗费时间或代价高昂。

我们和我们的发展伙伴、第三方制造商和供应商使用或可能使用危险材料，包括可能危害人类健康和安全或环境的化学品、生物制剂和化合物。我们的运作和我们的第三方制造商和供应商的运作也生产危险废物产品.联邦、州和地方的法律和条例对这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置作出了规定。遵守适用的环境法律法规可能是昂贵的，目前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们没有具体的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险单明确排除因生物或危险废物接触或污染而造成的损害和罚款。因此，如果受到污染或伤害，我们可能要承担损害赔偿的责任，或被处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准也可能被暂停。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的产品候选产品的商业化。

由于产品候选产品的临床测试，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将产品候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的产品候选人据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成或造成伤害或被发现在其他方面不合适，我们可能会被起诉。任何这类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未警告产品候选产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保证的指控。

也可以根据国家消费者保护法提出索赔。

如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制或停止产品候选产品的商业化。

即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

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我们目前持有500万美元的产品责任保险，这可能不足以支付我们可能承担的所有负债。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。我们无法以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制产品候选产品的商业化。虽然我们计划维持这类保险，但任何可能向我们提出的申索，都可能导致法院作出判决或和解，而该款额并非全部或部分由我们的保险所涵盖，或超出我们的保险范围的限额。我们的保险单也将有各种除外，我们可能受到产品责任索赔，但我们没有保险。我们可能必须支付法院裁定的任何金额，或在和解协议中谈判达成的任何金额，这些数额超出我们的承保范围限制，或未列入我们的保险范围，而且我们可能没有或能够获得足够的资本支付这些款项。

如果我们批准的任何产品导致或助长不利的医疗事件，我们和我们未来的任何发展伙伴都必须向管理当局报告，如果不这样做，将导致对我们的业务造成重大损害的制裁。

如果我们和我们未来的任何发展伙伴或CRO成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们未来的任何发展伙伴报告关于不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件性质的日期触发。我们和我们未来的任何发展伙伴可能无法在规定的时限内报告我们意识到的不良事件。我们和我们未来的任何发展伙伴也可能没有意识到，我们已经意识到一种可报告的不良事件，特别是如果它没有作为不良事件向我们报告，或者如果它是一种意外的不利事件，或在时间上从我们的产品候选人的使用中移除。如果我们和我们未来的任何发展伙伴不遵守我们或它们的报告义务，林业发展局或外国管理当局可以采取行动，包括刑事起诉、民事罚款、扣押产品和推迟批准或批准其他产品。

我们的内部计算机系统，或我们的开发伙伴、CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏。

在我们通常的业务过程中，我们、我们的CRO和我们所依赖的其他第三方收集和存储敏感数据，包括受法律保护的病人健康信息、关于我们员工的个人身份信息、知识产权和专有商业信息。这些应用程序和数据包含各种重要信息，包括研究和开发信息以及商业和财务信息。

这一关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的业务和业务战略至关重要。尽管实施了安全措施，以防止未经授权的访问或披露，但我们的内部计算机系统以及我们目前和今后的任何CRO和其他承包商的计算机系统，顾问和合作者很容易受到来自计算机病毒、未经授权的访问、入侵、因雇员错误、渎职或其他干扰而中断、遵守隐私和安全任务、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏或攻击。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但任何此类事件都可能危及我们的网络，而在那里存储的信息可以被未经授权的各方访问，公开披露、丢失或被盗。我们制定了旨在发现和应对此类安全事件和违反隐私和安全任务的措施。任何此类获取、披露或其他信息损失都可能导致法律索赔或诉讼、根据保护个人信息隐私的法律承担的责任，如HIPAA、政府执法行动和监管处罚。未经授权的访问、丢失或传播也可能扰乱我们的业务，包括我们进行研究和开发活动、处理和准备公司财务信息、管理业务的各种一般和行政方面的能力，以及损害我们的声誉的能力，其中任何一个都可能对我们的业务产生不利影响。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。同样, 我们依赖第三方来制造我们的产品候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们会迅速发现任何这类破坏或违反安全的行为，如果有的话。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们已经为一个新的公司、流程开发和研究总部签订了租约，这可能比我们预期的成本更高，而且可能无法提供我们所期望的所有功能，这可能会导致我们产生意想不到的成本。

2018年6月，我们租赁了位于加州红木城的一座建筑，我们于2020年1月开始使用。该设施作为我们新的公司总部，包括大约81，000平方英尺的办公室、开发和研究实验室空间。我们相信，这一设施将使我们能够将我们的内部流程开发能力提高到

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1000升刻度。不能保证建造这个空间的持续成本不会比我们预期的高出很多，或者这个空间的功能将如我们所期望的那样。

此外，由于我们没有为临床或商业制造生产开发这一空间，我们将继续依赖有限数量的供应商来生产我们的基因治疗产品候选产品，用于临床试验，如果获得批准，将用于商业销售。

业务中断可能严重损害我们未来的收入和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水短缺、洪水、火灾、疾病流行(如最近爆发的冠状病毒COVID-19)以及其他自然或人为灾害或商业中断的影响，我们主要是自保的。例如，一种疾病流行，如冠状病毒COVID-19，使病人不愿再到医疗保健提供者那里进行临床试验访问，可能会使我们的临床试验更难登记病人。此外，我们还依靠第三方研究机构、来自其他国家和美国不同地区的其他服务提供商提供必要的服务和资源，以支持我们的研究和开发计划，生产我们的产品候选产品，并支持我们的临床试验。如果这些供应商或服务提供者，或国家和国际供应链受到人为或自然灾害或其他商业中断的影响，包括目前的COVID-19流行病等国家或国际健康问题，我们获得这种必要支持或供应的能力就会受到影响。任何这些业务中断，包括我们自己的业务，都可能严重损害我们的业务和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守我们的行为守则或监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为，包括违反行为守则、欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，或向我们披露违反以下行为的未经授权的活动：(1)林业发展局的法规，包括要求向监管当局报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造标准；(3)联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；或(4)要求准确报告财务信息或数据的法律。具体来说，医疗行业的销售、营销和商业安排都要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不适当地使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。不一定能够查明和制止雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果有人对我们提起这样的诉讼，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括强制实施民事诉讼。, 刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及对我们业务的削减，任何这些都可能对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。

与知识产权有关的风险

我们开发和商业化我们的产品候选人的权利在一定程度上取决于其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件。

我们目前严重依赖第三方颁发的某些专利权和专利技术的许可证，这些专利和专利技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造工艺和基因治疗产品候选产品有关的技术。这些许可证和其他许可证可能没有提供在所有有关的使用领域和在我们将来可能希望开发或使我们的技术和产品商业化的所有领土上使用这类知识产权和技术的充分权利，或者可能对我们使用这种知识产权或技术的能力有其他限制。因此，我们开发或商业化我们的工艺和产品候选人的能力可能受到这些协议条款的限制。此外，我们许可某些专利权和专有技术的第三方可能试图终止他们与我们的协议。例如，我们从virovek收到一份意向通知，终止我们对某些virovek技术的非专有许可，以及与制造腺相关病毒的方法和材料有关的技术和技术。虽然我们不相信Virovek有权终止协议，但如果协议被终止，我们可能无法以商业上合理的条件获得Virovek技术的新许可。如果我们需要开发或获得替代制造技术，我们的产品开发活动可能会被大大推迟，如果我们无法开发或获得替代制造技术，这可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能无法阻止竞争对手

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开发和商业化有竞争力的产品，只要我们的专利许可是非排他性的，或限制在使用领域或领域。

我们预计，我们的开发项目将需要额外的第三方技术的许可，这些许可可能在未来无法获得，或者可能无法以商业上合理的条件获得，这可能会阻止我们将我们的开发项目商业化，并对我们的业务和财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的成功取决于我们保护知识产权和专利技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品候选者、专利技术及其用途获得和维持专利保护和商业秘密保护，以及我们是否有能力在不侵犯他人所有权的情况下运作。我们不能保证我们的任何产品候选者将获得专利保护，我们的专利申请或我们的许可人的专利申请将导致专利的颁发，或已颁发的专利(如果有的话)将提供足够的保护，以抵御具有类似技术的竞争对手，也无法保证所颁发的专利不会受到第三方的侵犯、设计或失效。即使是已颁发的专利，也可能在第三方向各专利局提起的诉讼中或在法院被裁定不可强制执行，或可能被修改或撤销。未来保护我们的所有权的程度是不确定的。可能只有有限的保护，不能充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。这种未能适当保护与产品候选人有关的知识产权可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们拥有和许可某些物质成分专利和应用，包括我们的产品候选组件.生物或化学活性药物成分的物质组合专利通常被认为是对药品知识产权保护的最有力形式，因为这类专利提供保护而不考虑任何使用方法。我们不能肯定，我们的专利申请中涉及我们的任何产品候选人的物质成分的权利要求将被美国专利和商标局(“USPTO”)和美国的法院或外国的专利局和法院视为专利，我们也不能确定，如果对我们签发的-物质专利的组成提出质疑，我们的专利要求不会被认定无效或无法执行。

我们拥有和许可某些使用方法的专利和应用，包括治疗某些疾病的方法与我们的产品候选人。使用方法专利保护产品的使用，用于特定方法或特定指示的处理。然而，治疗人类疾病的方法在许多司法管辖区被认为是不可专利的，即使有这类专利，也不能阻止竞争对手制造和销售一种与我们的产品候选产品相同的产品，因为该产品的标志不在专利方法的范围之内。此外，即使竞争对手不积极推广他们的产品，我们有针对性的适应症，医生可能会处方这些产品“标签外”。虽然非标签处方可能会侵犯或促成侵犯使用方法专利，但这种做法很普遍，很难预防或起诉。

专利申请过程受到许多风险和不确定因素的影响，无法保证我们或任何未来的开发伙伴将通过获得和捍卫专利成功地保护我们的产品候选人。这些风险和不确定性包括：

此外，我们依靠保护我们的商业秘密和技术.虽然我们已采取措施保护我们的商业机密和技术，包括与第三方签订保密协议，以及机密信息和发明。

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与雇员、顾问和顾问签订的协议，我们不能保证所有这些协议都得到了适当的执行，而且第三方仍然可以获得这些信息，或者可以独立地获得这些或类似的信息。

商业秘密不对竞争对手或其他第三方的商业秘密的独立发展提供任何保护。如果竞争对手独立获得或开发我们的商业秘密，无论是通过逆向工程我们的产品或其他法律手段，我们将无法阻止他们使用商业秘密，我们的竞争地位将受到损害。

此外，如果我们维护商业秘密的措施被认为是不适当的，我们可能对第三方挪用我们的商业机密没有足够的追索权。如果这些事件中的任何一个发生，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，这些信息的价值可能会大大降低。

第三方声称我们侵犯了他们的所有权，可能导致损害赔偿责任，或阻止或拖延我们的发展和商业化努力。

生物技术产业的特点是专利和其他知识产权诉讼频繁。在我们正在开发产品候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和国外已颁发的专利和待决专利申请。随着生物技术产业的发展，特别是在基因治疗领域，以及更多的专利被颁发，我们的产品候选者可能受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请是保密的，直到申请公布，我们可能不知道第三方专利可能会侵犯我们的产品候选商品化。此外，由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此可能会出现目前正在审批的专利申请，这可能会导致我们的产品候选方可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索是不完善的，因为专利之间的术语不同，数据库不完整，以及难以评估专利索赔的含义。第三方提出的任何专利侵权主张都将耗费时间，并可能：

其他人可能拥有专利权利，这可能会阻止我们的产品候选人被营销。任何与专利有关的法律诉讼，对我们索赔损害，并试图禁止商业活动与我们的产品候选人或过程可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得许可证，以继续生产或销售我们的产品候选人。我们无法预测我们是否会在任何这类行动中获胜，或者任何这些专利所要求的任何许可都将以商业上可接受的条件提供，如果有的话。此外，我们不能确定我们可以重新设计我们的产品候选或程序，以避免侵权，如果必要的话。因此，在司法或行政程序中作出不利的决定，或未能取得必要的许可证，会使我们无法开发产品候选人并将其商业化，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们的一些产品的专利保护和专利起诉取决于第三方。

虽然我们通常寻求获得权利，控制与我们产品候选人有关的专利的起诉和维护，但有时与我们的产品候选者有关的平台技术专利的申请和起诉活动可能由我们的许可人控制。例如，我们没有权利根据与加州大学、康奈尔大学和Virovek公司签订的协议，起诉和维护授权给我们的专利权，而且我们对此类申报和起诉活动的投入能力有限。如果这些许可人或我们未来的任何许可人未能适当地起诉和维护涉及我们任何产品候选人的专利保护，我们开发和商业化这些产品候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或我们的许可人的专利，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在行政上或法庭上提出质疑，我们已颁发的专利可能被认定无效或不可执行。

如果我们或我们未来的任何发展伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的产品候选人之一或我们未来的产品候选人之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不能全部或部分强制执行。在美国专利诉讼中，被告声称无效和/或

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不可执行是司空见惯的事。质疑有效性的理由包括被指控未能满足多项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或非授权性。

不可执行性断言的理由可以包括一项指控，即与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了USPTO的相关信息，或作出了虚假或误导性的陈述。第三方也可能向USPTO提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定我们和专利审查员在起诉期间不知道的现有技术是否无效。如果被告以无效和(或)不可强制执行的法律主张为依据，我们将至少失去对该产品候选产品的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。

由第三方挑起或由我们提出或由USPTO宣布的干涉程序可能是必要的，以确定发明相对于我们的专利或专利申请或我们许可人的发明的优先权。一个不利的结果可能要求我们停止使用相关的技术，或试图许可它的权利，从主导的一方。如果盛行方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的生意就会受到损害。

我们对诉讼或干预程序的辩护可能失败，即使成功，也可能导致大量费用，分散我们的管理层和其他雇员的注意力。此外，与诉讼有关的不确定性可能会对我们筹集必要的资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究和开发计划、从第三方获得必要的技术许可、或加入有助于我们将产品候选产品推向市场的开发或制造伙伴关系的能力产生重大的不利影响。

即使是对我们有利的解决，与我们知识产权有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们付出大量费用，并可能分散我们的技术人员和管理人员的正常责任。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。有些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大的不利影响。

我们可能不会成功地获得或保持必要的权利，我们的产品候选人通过收购和在许可证。

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的产品候选人。由于我们的项目可能需要使用第三方拥有的所有权，我们的业务的发展很可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些所有权的能力。例如，我们的产品候选方可能需要具体的配方才能有效和高效地工作，而这些制剂的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得或许可任何产品的成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，这些都是我们确定的产品候选方所必需的。第三方知识产权的许可和收购是一个具有竞争力的领域，一些比较成熟的公司也在寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力。由于它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资。

我们有时与美国和外国的学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何技术权利的许可。不管这样的选择，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们不能这样做，该机构可能会向其他方面提供知识产权，可能会阻碍我们执行我们的计划的能力。

如果我们不能成功地获得所要求的第三方知识产权的权利或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该项目的发展，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大和不利的影响。

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目录

我们可能不遵守我们根据现有协议所承担的任何义务，根据这些协议，我们许可或以其他方式获得知识产权或技术，这可能导致权利或技术的丧失，而这些权利或技术对我们的业务至关重要。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。在我们从第三方获得许可的知识产权方面可能会出现争议，包括但不限于：

如果我们在知识产权和其他权利方面的纠纷，如果我们已经从第三方获得许可或从第三方那里获得，妨碍或削弱了我们在可接受的条件下维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的产品候选产品。

我们可能会受到指控，称我们从竞争对手那里雇用了一名员工，或者我们或我们的雇员错误地使用或泄露了其前雇主的所谓机密信息或商业秘密。

正如生物科技和制药业中常见的情况一样，除了我们的雇员外，我们还聘请顾问协助我们开发我们的产品候选人。我们的许多雇员和顾问曾受雇于其他生物科技或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手，或以前曾向它们提供咨询服务，或目前正在为这些公司提供咨询服务。我们可能会受到公司、员工或顾问公司无意中或以其他方式使用或披露其前雇主或其前任或现任客户拥有的商业机密或其他信息的指控。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散我们的管理团队的注意力。

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的质疑。

我们还可能被要求前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权。我们要求所有员工签署专有信息和发明转让协议，但他们可能没有这样做，或者我们的协议可能被发现无效或无法执行。我们将来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于顾问或参与开发我们的产品候选人的其他人的义务相互冲突。诉讼可能是必要的，以捍卫这些和其他权利，挑战发明权或所有权。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如有价值的知识产权的专属所有权或使用权。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

如果我们不能获得产品候选专利的专利展期，我们的业务可能会受到重大损害。

如果我们能够为我们的产品候选产品之一获得FDA的营销批准，该专利可以根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法案”(“Hatch-Waxman法案”)获得有限专利期限的恢复。“哈奇-瓦克斯曼法案”允许专利恢复期长达五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。不过，我们可能不会获准延期，例如未能在适用的限期内提出申请，或未能在有关专利期满前提出申请，或未能符合适用的规定。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利展期或恢复专利期限，或者任何此类展期的期限小于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利期满后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大和不利的影响。

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如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册商标或商标可被质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立起潜在的合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出可能的商标或商标侵权索赔，其中包括我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能建立基于商标和商品名称的名称识别，那么我们可能无法进行有效的竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能无效，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大和不利的影响。

美国专利法的改变可能会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品候选产品的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获取和执行生物制药专利是昂贵的、耗时的和固有的不确定性。此外，国会可能通过对我们不利的专利改革立法。近年来，最高法院对若干专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有人的权利。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这些事件的结合也给一旦获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，有关专利的法律和法规可能会发生不可预测的变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。

我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。

申请、起诉、获取和维护我们在世界各地所有国家的产品候选人的专利的费用都会高得令人望而却步，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国以外的国家少一些。此外，一些外国的法律不像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者销售或进口使用我们的发明在美国或其他司法管辖区生产的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的地区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国，这些产品可能与我们的产品候选者竞争，我们的专利或其他知识产权可能不足以有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，普遍侵犯我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，可能会导致大量费用，转移我们的努力和注意力，使我们的专利有可能被推翻或被狭义地解释，而我们的专利申请亦有可能不发出专利，并可能促使第三者向我们提出申索。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。

因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

知识产权并不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持我们的竞争优势。例如：

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如果这些事件发生，可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

第三方专利权可能会推迟或以其他方式对我们计划中的产品开发和销售产生不利影响。

我们知道第三方拥有的专利权可能被解释为涵盖了我们产品的某些方面。此外，我们的产品候选产品或其用途或制造的更改可能包括第三方持有的专利，但我们尚未意识到这一点。专利持有人有权阻止他人在专利有效期内生产、使用或销售含有专利成分的药物。虽然我们相信第三方专利权不会影响我们计划中的开发、监管许可以及最终产品的营销、商业生产和销售，但我们无法保证情况会如此。此外，美国专利法提供的Hatch-Waxman豁免允许在临床试验中使用化合物和生物制品，以及用于与获得FDA批准的药物和生物制品有关的其他目的，这些药物和生物制品只有在专利期满后才能销售，因此，我们在与FDA有关的活动中使用我们的产品不侵犯任何专利持有人的权利。然而，如果专利持有人在该专利持有人的专利到期前就与寻求FDA批准无关的活动对我们主张其权利，我们的产品候选产品的开发和最终销售可能会被大大推迟，我们可能会承担专利侵权诉讼的辩护费用和专利期满前的潜在损害赔偿责任。

与我们普通股有关的风险

如果我们今后不能保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们根据美国公认会计原则编制准确和及时的合并财务报表的能力就会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(“萨班斯-奥克斯利法案”)第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们的独立注册会计师事务所也被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性，相关的报告必须包括在我们向SEC提交的年度报告中。Sarbanes-OxleySect404遵从性要求很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救。如果我们或我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

虽然我们已确定我们对财务报告的内部控制从2019年12月31日起生效，但我们不能保证，在独立注册会计师事务所完成对财务报告内部控制的审查之后，或今后，我们对财务报告的内部控制不会出现重大缺陷。如果不对财务报告保持内部控制，就会严重影响我们准确报告财务状况、业务结果或现金流量的能力。如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们的普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克股票市场、证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。不执行和维持对财务报告的有效内部控制，包括未能纠正我们或我们的审计员发现的任何重大弱点，也可能限制我们今后进入资本市场。

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我们的普通股的交易价格一直并且可能继续高度波动，购买我们普通股的人可能遭受重大损失。

我们的股价一直并且很可能会继续波动。整个股票市场，特别是生物技术公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括上文讨论的因素和其他因素，例如：

此外，过去，在生物科技和制药公司股票市场价格波动的情况下，股东对这些公司提起集体诉讼，并对我们提起类似的诉讼。这类诉讼会使我们付出沉重的代价，转移管理层的注意力和资源，对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大的不利影响。

我们过去曾受到证券集体诉讼，将来可能会有更多此类诉讼，可能造成重大损失，并可能分散管理层的时间和注意力。

过去，我们和我们的某些前任官员都参与了所谓的证券集体诉讼，这些诉讼后来都得到了解决。所谓的证券集体诉讼声称，被告违反了经修正的“交易法”和1933年“证券法”(“证券法”)，并指控不再在Adverum的被告作了重大的虚假和误导性陈述，并遗漏了据称与Ava-101的第2a阶段临床试验(2015年中止的方案)和Ava-101的前景有关的重要信息。我们以1300万美元解决了这些诉讼，其中100万美元用于支付我们对承保人的赔偿义务，其余部分则由我们的保险公司承担。今后任何这类诉讼都可能导致损害赔偿或和解费的支付，并转移管理层的注意力和资源，其中任何一种都可能对我们的业务产生不利影响。监督和维护法律行动对我们的管理来说是耗费时间的，并且削弱了我们完全专注于我们的业务活动的能力。

我们的季度经营业绩可能会大幅波动。

我们预计我们的经营业绩会受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到许多因素的影响，其中包括：

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如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们的经营业绩的任何季度波动，反过来也可能导致我们的股票价格大幅波动。

如果我们在未来的融资、许可或合作安排或收购中出售普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券，股东可能会立即遭到稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入，我们希望通过股权发行、许可证发放、合作或类似安排、赠款和债务融资来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们可以不时发行更多普通股或可转换为我们普通股或可行使的证券的普通股。2019年8月8日，我们在表格S-3上向SEC提交了一份通用的货架登记表，该声明自动生效，根据该声明，我们将我们的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位的任何组合的未定金额登记出售，只要我们继续满足SEC规则下“知名的经验丰富的发行人”的要求，价格和/或单位就可以确定。在2020年，我们总共卖出了10，925，000股普通股，获得了140.8美元的净收入，扣除了承销折扣和佣金，并估计了发行费用。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股持有人的权利产生不利影响的优惠。如果有债务融资，可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息或其他分配。此外，我们可以发行普通股作为收购的考虑。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股持有人将经历额外的稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

如果我们通过许可、合作或类似安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究和开发项目或产品候选人的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或今后的商业化努力，或授予开发和推销我们本来更愿意开发和推销的产品候选人的权利。

根据我们的租船文件和特拉华州的法律，反收购条款可能会使我们的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，也可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现有管理层。

本公司经修订及重述的注册证书及经修订及重述的附例内的条文，可能会延迟或阻止对我们的收购或我们的管理方式的改变。这些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条款限制了股东拥有超过15%的未清有表决权股票的能力，以便与我们合并或合并。虽然我们认为，这些条款集体规定，通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判，使股东有机会获得更大的价值，但即使我们董事会拒绝的提议被一些股东认为是有益的，这些条款也会适用。此外，这些规定可能会使我们的股东更难以更换负责委任我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

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我们不打算对我们的普通股支付红利，因此，你们能否从你们的投资中获得回报，将取决于我们普通股的价格(如果有的话)的升值。

我们从未宣布或支付任何现金红利，我们的普通股，目前不打算这样做，在可预见的未来。我们目前预计，我们将保留未来的收益，以发展，经营和扩大我们的业务，并预计不会宣布或支付任何现金红利在可预见的未来。因此，给股东的任何回报将仅限于其股票的增值。因此，对我们普通股的投资能否成功，将取决于其未来价值的任何增值。不能保证我们普通股的股份会升值，甚至维持我们的股东购买股票的价格。

我们是一家较小的报告公司，适用于较小的报告公司的报告要求的降低可能会使我们的普通股对投资者的吸引力降低。

我们是一家规模较小的报道公司。只要我们继续是规模较小的报告公司，我们就可以利用各种适用于其他非较小报告公司的上市公司的报告要求的豁免，包括减少高管薪酬方面的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，而我们的股票价格可能会更不稳定。

对我们或我们的客户施加不利影响的税法或条例的变化可能会对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

2017年12月22日颁布的被称为“减税和就业法案”(TCJA)的立法，对经修正的1986年“国税法”进行了重大修订。除其他外，TCJA包含了对公司税收的重大变化，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将净营业亏损的扣除额限制在本年度应税收入的80%，并消除净营业亏损背结，一次以降低税率对海外收益征税，取消对外国收益的征税(除某些重要例外情况外)，立即扣减某些新投资，而不是长期扣除折旧费用，创造基本侵蚀和反滥用税，并修改或废除许多商业扣除额和抵免额。“TCJA”的许多方面不明确，可能要一段时间才能澄清。将来国税局及其他税务机关就“税务条例”所提供的指引，可能会影响我们，将来的法例可能会废除或修改“税务条例”的某些部分。尽管公司所得税税率有所下调，但TCJA或其规定或解释，或未来税法的任何其他修改，都有可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，这种影响可能是重大的。

我们使用净营业亏损结转和其他税收属性的能力可能受到守则的限制。

在我们的历史上，我们遭受了巨大的损失，预计在不久的将来也不会盈利，我们可能永远也无法实现盈利。在我们继续产生应纳税损失的范围内，未使用的损失将结转，以抵消未来的应纳税收入(如果有的话)，直到这些未使用的损失到期为止。

根据TCJA，2018年和今后几年发生的联邦净经营损失(“NOLs”)可能会无限期结转，但这种联邦净经营NOL的可扣减性有限。此外，根据“守则”第382条，我们在任何应课税年度使用北环线结转或其他税项属性，例如研究税项抵免的能力，如“拥有权的转变”，可能会受到限制。一般而言，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期间内拥有公司至少5%的股份，累计增加50个百分点以上，则发生第382条的所有权变更。州税法也可以适用类似的规定。关于我们在2016年5月收购Annapurna的问题，我们确定，为联邦和州的目的，某些NOL以及研究和开发税收抵免受到严重限制，因此，我们从我们的递延税收资产中删除了大量NOL和研发税收抵免。此外，由于2018年2月我们的普通股公开发行，我们的所有权可能发生了变化，而且在未来可能会经历来自未来发行的所有权变化或我们股票所有权的其他变化，包括我们在2020年2月发行普通股的结果。因此，我们的财务报表中提出的NOL和研究及信用结转的数量可能是有限的，并且可能过期未用。

项目1B。未解决的工作人员意见

不适用。

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项目2.财产

我们的公司总部位于加利福尼亚州的雷德伍德市，在那里我们租用并占用了大约81，000平方英尺的办公室、实验室和工艺开发空间。在2020年1月，我们开始使用这一新的设施，我们认为它足以满足我们目前的需要。

租约期限为十年，还规定了两种选择，将租赁期限延长七年。

对于我们以前在加州门罗公园的公司总部来说，我们的租约期限将于2020年5月8日到期。我们不打算选择将期限延长至2024年5月8日。

项目3.法律程序

不适用。

项目4.矿山安全披露

不适用。

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第二部分

第五条登记人普通股市场、相关股东事项和发行股权证券

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代号为“ADVM”。

纪录保持者

截至2020年2月28日，我们的普通股记录保持者约有15人。股东的实际人数大于这一记录持有人的数目，其中包括实益所有者的股东，但其股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有。这一数目的记录持有人也不包括其股票可由其他实体信托持有的股东。

股利政策

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们打算保留所有可动用的资金和任何未来的收入(如果有的话)，以资助我们业务的发展和扩展，我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。任何与股利政策有关的未来决定将由我们的董事会斟酌决定。

最近出售未注册证券

2020年2月20日，Adverum发布给Alpha-1项目公司.7，250股Adverum的普通股，涉及完全净行使购买Adverum普通股10，000股的认股权证。这些股份是根据经修正的1933年“证券法”第3(A)(9)节发行的，因为没有支付与净行使有关的佣金或其他报酬。

发行人及关联购买者购买权益证券

没有。

项目6.选定的财务数据

根据SEC的规章制度，作为一家较小的报告公司，我们不需要提供本项所要求的信息。

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项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

请参阅以下有关本公司财务状况及经营结果的讨论，以及本年报其他部分所载的财务报表及有关附注(表格10-K)。下面的讨论包含前瞻性的陈述，反映我们的计划、估计和信念.我们的实际结果可能与前瞻性声明中讨论的结果大相径庭。可能导致或导致这些差异的因素包括下文和本年度报告中关于表10-K的其他部分，特别是在“前瞻性陈述的指导说明”和“风险因素”中。

概述

Adverum是一家临床阶段基因治疗公司，其目标是在眼科和罕见疾病方面未得到满足的医疗需求。我们开发了基因治疗的候选产品，旨在通过诱导治疗蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括新的载体发现、临床前和临床开发，以及内部制造专门知识，特别是在可扩展的过程开发、分析开发和当前良好的制造实践(“cGMP”)质量控制方面。

我们的主要产品候选产品ADVM-022是一种单一的玻璃体内注射基因治疗，目的是治疗湿龄相关黄斑变性(“湿AMD”)和糖尿病视网膜病变。ADVM-022利用一种专有的载体衣壳，AAV.7m8，在专有表达盒的控制下携带一个非自由的编码序列。ADVM-022作为一次IVT注射，旨在提供长期疗效和减少频繁的抗血管内皮生长因子(“抗血管内皮生长因子”)注射负担，优化患者的依从性，并改善患者的视力预后的湿AMD或糖尿病视网膜病变。

湿性AMD是60岁以上患者视力下降的主要原因，在美国约有120万人，全世界约300万人。美国食品和药物管理局(“FDA”)认识到需要为湿AMD提供新的治疗方案，批准了ADVM-022用于治疗湿AMD的快车道指定。糖尿病视网膜病变是工作年龄成年人视力受损和失明的主要原因，在美国有800万人，并且随着糖尿病的流行而增长。

我们正在进行的光学试验，设计为一个多中心，开放标签，第一阶段，剂量范围的安全试验的ADVM-022的湿式AMD患者，谁已经证明了对抗VEGF治疗的反应。患者在光学治疗经验丰富，以前需要经常注射抗血管内皮生长因子，以控制他们的湿AMD和保持功能性视力。

第1组(n=6)给予大剂量ADVM-022(6x10^11VG/眼)。第2组(n=6)采用三倍低剂量ADVM-022(2x10^11VG/眼)治疗。在2020年第一季度，我们完成了第3组(n=9，低剂量2×10^11 VG/眼)的病人剂量，并开始筛查第4组(n=9，高剂量6x10^11 VG/眼)。随着光学试验的推进，我们计划在2020年第二季度提供更多的临床数据，并在2020年下半年从1-4个队列中提供更长期的数据。

对于糖尿病视网膜病变，我们打算在2020年上半年提交一份研究新药(“IND”)申请。我们计划在2020年下半年开始在1/2期临床试验中招募患者，以扩大我们的临床发展管道。在我们的临床前，我们正在开发一个研究的基因治疗候选治疗遗传性血管水肿。

我们已授权使用AAV.7m8对GenSight生物制剂S.A。(“GenSight”)提供某些治疗转基因，包括通道视紫红质蛋白，这是GenSight在他们的产品候选品GS 030中使用的视网膜色素变性，目前正在临床开发。

2020年1月，我们搬进了位于加州红木城的新工厂。这个新的81，000平方英尺的设施作为我们的公司总部，将包括扩大的实验室空间以及扩大制造工艺能力的空间。

财务概览

摘要

自成立以来，我们一直没有从业务中产生正现金流或净收益，截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.85亿美元。我们预计，在可预见的将来，随着我们继续我们的研究和开发工作，通过临床前和临床开发推动我们的产品候选者，制造临床研究材料，寻求监管批准，以及准备并在获得批准的情况下进行商业化，我们预计在可预见的将来将承担大量费用和不断增加的损失。我们正处于开发的早期阶段，可能永远无法成功地开发或商业化我们的产品候选产品。

虽然我们将来可能从各种来源获得收入，包括与战略伙伴关系有关的许可费、里程碑和研发付款，如果我们的任何产品候选人获得批准，我们可能从产品销售中获得收入，但到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。

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目录

我们于2014年5月和2016年8月与Regeneron和Editas签订了合作和许可证安排。这两种安排都是创收安排.详情请参阅本表格10-K所列合并财务报表附注2“重要会计政策摘要-收入确认-合作和许可证收入”。我们目前没有临床或商业生产设施，我们的所有临床制造活动目前都外包给第三方。此外，我们使用第三方合同研究机构(“cros”)来进行我们的临床开发，我们没有销售机构。

我们期望在可预见的将来为我们的产品候选产品的开发和潜在的商业化支付大量的和不断增加的开支。将来我们需要大量额外资金来支持我们的经营活动，因为我们通过临床前和临床开发来推动我们的产品候选产品，寻求监管批准，并准备并在获得批准后进行商业化。我们可能无法以可接受的条件获得足够的资金，或根本无法获得足够的资金。如果我们无法筹集资金，或在需要时以可接受的条件筹集资金，或无法建立更多的合作伙伴关系来支持我们的努力，我们就可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发方案或潜在的商业化努力。

截至2019年12月31日，我们有1.66亿美元的现金、现金等价物和短期投资.2020年2月，我们以1.408亿美元的净收入出售了10，925，000股普通股，扣除了承销折扣和佣金，并估算了发行费用。我们目前预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将为我们计划中的业务和资本支出提供资金，直至2022年。

收入

到目前为止，我们还没有从销售我们的产品中获得任何收入。我们通过与我们的战略合作伙伴的研究、合作和许可证安排来创造收入。我们创造产品收入和盈利的能力取决于我们成功开发和商业化产品候选人的能力。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测产品收入的数量或时间。即使我们能够从销售我们的产品中获得收入，我们也可能无法在计划的水平上继续我们的业务，并被迫减少我们的业务。

截至2019年12月31日，我们没有与我们的战略合作伙伴的合作安排相关的递延收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，我们分别确认了与我们合作安排相关的25万美元和160万美元收入。

与Editas的协议

2018年1月，我们与EditasMedicine公司达成协议，修改我们的合作、选择和许可协议。(“编辑”)。我们最初在2016年8月与Editas达成了一项协议，根据该协议，我们与Editas合作进行了与Editas的基因组编辑技术相关的使用AAV载体的某些研究，并授予Editas一项独家选择权，以获得在多达五种眼科适应症中使用我们的专有载体的某些专有权利。

根据经修正的协议条款，Editas必须在2018年11月之前对指定的初始指示行使选择权，Editas拒绝这样做。关于其他四项指示，Editas必须在2019年8月之前行使这一选择权，否则所有选项都将到期。Editas没有行使这一选择权，协议于2019年8月8日终止。

在主题606下，交易价格为150万美元，其中包括在合同开始时为许可证和研究服务支付的100万美元，以及Editas在2018年2月为延长协议而一次性支付的50万美元不可退还的现金付款。我们将150万美元的交易价格分配给研究和开发服务的单一业绩义务。

在2018年12月31日终了的一年中，我们确认与Editas相关的收入为140万美元。Editas的其余业绩义务已于2018年完成。在截至2019年12月31日的一年中，我们没有从Editas的合作协议中获得任何收入。由于我们与Editas的合作协议已经终止，今后几年我们将不再承认该协议的任何收入。

与Regeneron协议

2014年5月，我们与Regeneron公司签订了一项研究、合作和许可协议。根据协议条款，我们收到了800万美元的初步付款，其中包括支付研究许可费、预付合作研究费用以及首次谈判获得开发Ava-101的潜在许可证并将其商业化的权利。Ava-101是先前于2015年停止的一种AMD基因疗法。到2015年底，这800万美元得到充分确认。2017年2月，Regeneron通知我们，根据研究、合作和许可协议的条款，将最初的研究期限再延长三年，至2020年5月1日。Regeneron可以选择将合作协议的研究期限再延长两年，在2020年3月2日之前提供协议下的某些活动的通知，而Regeneron没有这样做。我们预计该协议将于2020年5月1日到期。

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目录

根据我们与Regeneron的研究、合作和许可协议，我们需要有一个与Regeneron共同商定的研究计划，以便为所执行的服务开具Regeneron发票。2018年和2019年，我们没有一项研究计划，因此没有从再生能源公司得到任何补偿。

与GenSight的协议

2014年2月，我们与GenSight达成了一项协议，在该协议中，我们授予GenSight我们专有的AAV.7m8载体的非专有许可，以开发基因治疗产品以交付特定的治疗转基因。根据协议，我们有资格获得发展、监管和商业里程碑。此外，我们有资格在销售GenSight的特许产品时获得低至中位数的版税.

在截至2019年12月31日的一年中，GenSight根据该协议实现了一个临床发展里程碑。这个里程碑以前在主题606下受到限制。我们获得了250，000美元的里程碑付款，我们在截至2019年12月31日的年度综合运营报表中确认了这一收入和全面亏损。

研发费用

进行大量的研究和开发是我们商业模式的核心。研究和开发费用主要包括与人员有关的费用、以库存为基础的补偿费用、实验室用品、咨询费用、外部合同研究和开发费用，包括根据与CRO签订的协议而产生的费用、购买、开发和制造临床试验材料的费用，以及诸如租金、设备折旧、保险和公用事业等间接费用。

研究和开发费用按已发生的费用计算。未来研究和开发活动的货物或服务预付款在货物交付或提供相关服务时递延和支出。

我们根据与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构和CRO签订的合同，估算临床前研究和临床试验费用。在收取服务费时，我们估计每段时间内所需的服务时间，以及在每段期间所付出的努力程度。我们估计通过与第三方服务提供商的通信所产生的金额，我们对每个资产负债表日期的应计费用的估计都是基于当时的可用信息。如果服务业绩的实际时间或工作水平与估计值不同，我们将相应调整应计数额。

此时，我们无法合理地估计完成任何产品候选产品开发所必需的努力的性质、时间或总成本。产品的成功开发和商业化是高度不确定的，临床开发时间表、成功的可能性以及开发和商业化成本可能与预期大不相同。

一般费用和行政费用

一般费用和行政费用主要包括与人事有关的费用、以股票为基础的补偿、法律、咨询、审计和税务服务的专业费用、诸如租金、设备折旧、保险和公用事业等间接费用，以及其他不包括在研究和开发费用中的其他一般业务费用。如果我们选择增加对基础设施的投资，以支持持续的研究和开发活动以及产品候选人的潜在商业化，我们的一般和行政开支在今后可能会增加。我们将继续评估对此类投资的需求，同时继续考虑我们的产品候选管道。我们预计，与审计、法律、监管和投资者关系相关的公共报告公司的相关支出将增加。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)，净额主要包括我们的现金等价物和有价证券投资的利息收入。

关键会计政策、重大判断和估计数的使用

对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们根据美国公认会计原则编制的合并财务报表。这些合并财务报表的编制要求我们作出估计和假设，以影响在合并财务报表之日报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露以及报告所述期间发生的费用。我们根据我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。实际结果可能与这些估计不同。我们认为，下面讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要领域。

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目录

收入确认

到目前为止，我们还没有从销售我们的产品中获得任何收入。我们通过与我们的战略合作伙伴的研究、合作和许可证安排来创造收入。

与Editas的合作协议-在主题606下，交易价格为150万美元，涉及合同开始时为许可证和研究服务支付的100万美元，以及Editas在2018年2月为延长协议而一次性支付的50万美元不可退还的现金付款。我们将150万美元的交易价格分配给一项执行研究和开发服务的单一业绩义务。

在截至2019年12月31日的一年中，我们没有确认来自Editas合作协议的收入。在2018年12月31日终了的一年中，我们确认与Editas合作协议相关的收入为140万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，没有与Editas相关的未清递延收入。

与GenSight的许可协议--2014年2月，我们与GenSight签订了一项协议，在协议中我们授予GenSight对我们的专有AAV.7m8矢量的非专有许可。根据协议，我们有资格获得发展、监管和商业里程碑。此外，我们有资格在销售GenSight的特许产品时获得低至中位数的版税.

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的几年里，GenSight根据该协议实现了临床发展里程碑。以前在专题606下受到限制的与这些里程碑有关的付款在实现时被确认为收入。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，我们分别收到了250 000美元和150 000美元的里程碑付款，我们在综合业务报表和综合亏损报表中确认这是收入。

应计和预付研发费用

我们估计我们的累积和预付的研究和开发费用，在每个资产负债表日期。这一过程包括审查合同和定购单，审查我们许可证协议的条款，与我们适用的人员沟通，以确定以我们的名义执行的服务，并估计在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时所执行的服务水平和相关费用。我们的大多数服务供应商每月向我们开具拖欠所提供的服务的发票。提前支付的费用作为预付费用递延，并在提供服务时支出。

估计应计研究和开发费用的例子包括：

我们对相对于实际状况和时间的服务的状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告估计数的变化。到目前为止，我们的估计与实际发生的数额没有重大差异。然而，由于这些估计的性质，我们不能向你保证，我们今后不会调整我们的估计数，因为我们知道关于我们的临床研究或其他研究活动的状况或进行的更多资料。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们对研究和开发费用的估算没有实质性变化。

股票补偿费用

我们确认与基于股票的奖励相关的补偿成本，基于授予日期的奖励的估计公允价值授予员工。我们使用股票期权的Black-Schole估值模型，并使用内部价值，即我们的普通股在被限制股票单位(“RSU”)的授予日期的收盘价，估算出授予日期的公允价值和由此产生的基于股票的补偿费用。

我们确认以股票为基础的奖励在所需服务期内的授予日期公允价值，这通常是相应奖励的归属期。在2019年1月1日之前，我们使用加速归因法确认了与非雇员奖励相关的股票补偿费用。截至2019年1月1日，我们通过了“会计准则更新第2018-07号”(“ASU 2018-07”)，即对非雇员股票支付会计的改进(“主题718”)，其中规定非雇员奖励在归属期内接受固定计量。

我们使用黑斯科尔斯估值模型来帮助我们确定股票期权的公允价值，其中包括我们的员工股票购买计划。布莱克-斯科尔斯估值模型要求使用以下假设：

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目录

预期波动。在2019年，我们估计了预期波动率，依据的是同类上市生命科学和生物技术公司的平均历史波动率，它们的产品候选产品处于类似的临床发展阶段，并根据我们普通股的交易历史加权了历史波动性。

预期任期。我们使用“简化”方法得出预期期限，该方法将期望值确定为归属时间的平均值和期权的合同期限。员工股票购买计划(“ESPP”)的预期期限等于六个月的回顾期。

无风险利率。我们将无风险利率建立在美国国债零息票发行的基础上，其馀条款与预期期限相似。

预期股息收益率我们从未支付过任何股息，也没有计划在可预见的将来支付股息，因此，我们在估值模型中使用了预期的股息收益率为零。

租赁

我们于2019年1月1日通过了第2016-02号“租赁(主题842)”(“主题842”)的会计准则更新(ASU)。对于我们的长期经营租赁，我们确认资产使用权和租赁负债在我们的综合资产负债表上。我们采用新标准，采用经修订的追溯方法，录得2，470万元的租契负债及2，310万元的使用权资产，而并没有就累积赤字作出调整。在采用租赁标准方面，我们还取消了150万美元的延期租金。议题842的通过对我们的业务综合说明没有影响。

租约负债的确定是未来租赁付款的现值，使用的是我们将支付的估计利率，即在租赁开始之日，我们将以担保方式借入等额资金。为了估计增量借款利率，管理层估计了其信用评级，根据抵押品的性质调整了信用评级，并将借款利率与具有类似期限的可比证券的可观测收益率作了基准。截至采用日期，我们估计递增借款利率为8.5%。我们根据任何预付或延期租金的负债调整使用权资产.我们在决定租约生效日期时，会考虑续期及终止租契的选择是否有合理的保证。经营租赁的租金费用在租赁期内按直线确认，并包括在经营报表和综合损益表中的经营费用。可变租金包括租赁业务费用。

我们选出了主题842所允许的实际权宜之计，这些权宜之计，除其他外，使我们得以继续推进那些自2019年1月1日起生效的租约的历史租赁分类。我们选择将12个月或更短期限(短期租约)的租约排除在合并资产负债表之外，并选择不将长期房地产租赁的租赁部分和非租赁部分分开。

所得税

我们确认递延所得税用于财务报表和所得税的资产和负债基础之间的临时差额。我们定期评估对我们递延税资产的可变现性有影响的正面和负面证据。根据现有证据的权重(包括我们的历史经营业绩)，我们报告了自成立以来的累计净亏损，以及难以准确预测我们未来的业绩，截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们对递延税净资产保持了大约6 620万美元和4 730万美元的全额估值备抵。我们打算维持对联邦、州和外国递延税资产的全面估价津贴，直到有足够的积极证据支持撤销估价津贴为止。

截至2019年12月31日，我们有美国联邦净营运亏损(“NOL”)结转约159.5百万美元，以抵消未来的联邦收入。大约5，690万美元的NOL在2036年开始的不同年份到期。截至2019年12月31日，我们还有美国NOL公司大约2 690万美元的转帐，以抵消未来的州收入。从2036年开始，美国各州的NOL将在不同年份到期。在2019年12月31日，我们还有大约7，010万美元的外国净营业亏损结转额，可以用来抵消未来的外国收入；这些结转不会到期。

根据“守则”第382条，如果我们经历了“所有权变化”，我们在任何应税年度使用NOL结转或其他税收属性如研究税收抵免的能力可能受到限制。一般而言，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期间内拥有公司至少5%的股票所有权累计增加50个百分点以上，则发生第382节的所有权变更。州税法也可以适用类似的规定。由于2016年5月11日的所有权变动，我们确定某些NOL和用于联邦和州目的的研发税收抵免受到严重限制，因此我们从我们的递延税收资产中删除了相当数量的NOL和研发税收抵免。

我们记录未确认的税收福利作为负债，并调整这些负债，当我们的判断发生变化，因为评估新的信息，以前没有。由于其中一些不确定因素的复杂性，最终的解决办法可能会导致一笔与我们目前对未确认的税收福利负债的估计大不相同的付款。这些差异

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目录

在有新资料的时期内，将反映为所得税费用的增加或减少。我们的政策是将与所得税有关的利息和罚款确认为所得税支出的一部分。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的业务和综合损失综合报表中，我们没有确认任何与所得税有关的利息和罚款。

业务结果

2019和2018年12月31日终了年度比较

收入

在截至2019年12月31日的一年中，我们确认了25万美元的合作和许可收入，这些收入与我们与GenSight的许可协议下的里程碑付款有关，而2018年12月31日终了的一年中，160万美元与我们与Editas的合作协议和GenSight的里程碑付款有关的研究服务。

研发费用

截至2019年12月31日的年度，研发费用从2018年12月31日的5，010万美元降至4，040万美元，减少了970万美元。这一总体下降主要是由于与产品候选产品ADVM-022和ADVM-053有关的生产成本减少了790万美元，这是由于生产活动减少，随着我们的wAMD项目向临床试验过渡，外部研发服务减少了250万美元，临床试验成本减少了100万美元，人事相关费用减少了70万美元。这些减少额因与我们的新设施有关的设施费用增加180万美元和实验室费用增加50万美元而被部分抵消。我们预计，随着我们继续投资于我们的基因治疗产品候选产品ADVM-022和早期研究项目的推进，未来的研究和开发费用将会增加。

一般费用和行政费用

截至2019年12月31日的年度，一般费用和行政费用增加380万美元，从2018年12月31日终了年度的2460万美元增加到2840万美元。这反映出G&A咨询和承包商费用增加了200万美元，专业费用增加了180万美元，包括更高的审计、法律和投资者关系服务，与我们新设施有关的设施费用增加了100万美元，其他业务费用增加了70万美元，但主要由于库存补偿费用降低，人事相关费用减少160万美元，部分抵消了增加额。

我们预计，随着我们继续支持我们的基因治疗计划的推进，一般和行政费用将在今后增加。我们预计将增加审计、法律、监管和投资者关系职能方面的开支，以支持我们的组织成长。

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目录

商誉和无形资产减值费用

在2018年12月31日终了的一年中，我们为ADVM-043确定了与无形资产相关的减值指标，并进行了减值分析。2018年10月30日，我们宣布决定停止ADVM-043的开发.我们为ADVM-043记录了与我们的无形资产相关的知识产权减值费用500万美元。截至2019年12月31日的年度内没有减值费用。

其他收入净额

与2018年相比，2019年12月31日终了年度其他收入净额减少145 000美元，主要原因是平均投资结余减少。

所得税利益

截至2019年12月31日的一年中没有所得税优惠。关于我们的减值费用，我们注销了截至2018年12月31日的年度内与ADVM-043无形资产有关的130万美元递延税款负债。

流动性、资本资源和业务计划

自成立以来，我们一直没有从业务中产生正现金流或净收益，截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.85亿美元。截至2019年12月31日，我们有1.66亿美元的现金、现金等价物和短期投资.我们相信，截至2019年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和短期投资，加上扣除承保折扣和佣金后的大约1.408亿美元净收益，以及我们2020年2月公开发行普通股的估计发行费用，将足以为我们计划的运营和资本支出提供2022年的资金。

2018年2月，我们完成了一次承销的公开发行，出售我们普通股的10，222，235股股票，在扣除折扣和其他发行成本后，净收入总额约为6，450万美元。

2017年8月，我们与考恩公司(Cowen and Company，LLC)或考恩公司(Cowen)签订了一份上市计划销售协议，根据该协议，我们售出了5000万美元的普通股。在截至2019年12月31日的三个月中，我们出售了总计2436065股普通股，净收益为2580万美元。在市场供应计划上没有剩余的容量.

2020年2月，我们以1.408亿美元的净收入出售了10，925，000股普通股，扣除了承销折扣和佣金，并估算了发行费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的产品候选产品的开发和潜在的商业化以及正在进行的内部研究和开发计划，以及建设我们的新设施的费用，都将产生巨大的支出。此时，我们无法合理估计开发、潜在商业化和内部研发项目的性质、时间或总成本。然而，为了完成我们计划的临床前试验和目前及今后的临床试验，并完成为我们的产品候选人获得监管批准的过程，以及建立我们认为将我们的产品候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们今后将需要大量的额外资金。

如果我们寻求更多的资金，我们将通过股权或债务融资、与公司来源的合作安排或其他安排或通过其他融资来源来这样做。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们不能在未来筹集资金，可能会对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生负面影响。为了完成任何产品的开发和商业化，我们预计我们将需要筹集大量的额外资本，这些资金的需求将取决于许多因素，包括：

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目录

如果我们不能在需要的时候筹集额外的资金，我们可能需要推迟、减少或终止我们的一些或所有的开发计划和临床试验。我们还可能被要求出售或许可其他技术或临床产品候选人或项目，我们希望开发和商业化自己。

现金流量

下表列出了下表所列各期间现金的主要来源和使用情况：

用于经营活动的现金

2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金净额为4 920万美元，主要原因是净亏损6 450万美元，主要原因是我们继续开展研究和开发活动，部分抵消了主要与库存补偿费用有关的非现金费用1 030万美元，以及主要由于租客改进津贴和应计费用及其他流动负债增加而造成的营业资产和负债净变化510万美元，部分抵销了600万美元的预付费用和其他流动资产的变化和220万美元的摊销我们的经营租赁使用权资产。

2018年12月31日终了年度用于经营活动的现金净额为5 400万美元，主要原因是净亏损7 260万美元，主要原因是我们继续进行研究和开发活动，部分抵消了主要与股票补偿费用、无形资产减值和折旧及摊销费用有关的2 030万美元非现金费用，以及营业资产和负债净减少160万美元。

投资活动提供的现金(用于)

2019年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额为6 810万美元，其中4 880万美元是购买有价证券，1 920万美元是购买财产和设备。购买财产和设备主要包括与新设施有关的租赁改良。

2018年12月31日终了年度，投资活动提供的现金净额为6 940万美元，其中7 030万美元为有价证券到期净额，部分由80万美元购买财产和设备所抵消。购置财产和设备主要包括购置实验室设备，以支持我们的研究和开发活动。

筹资活动提供的现金

2019年12月31日终了年度融资活动提供的净现金包括出售我们普通股的净收益中的2 590万美元，主要是通过我们于2019年12月与Cowen达成的在市场上提供方案销售协议提供的，其中390万美元来自股票期权和员工股票购买活动的收益，部分被与限制性股票单位的净份额结算有关的150万美元税款和我们的投资银行(“BPI法国”)贷款的10万美元偿还所抵消。

2018年12月31日终了年度融资活动提供的净现金包括我们出售普通股的净收益中的7 020万美元，主要是我们在2月份公开发行的普通股承销股票，其中我们筹集了6 450万美元的净收入，股票期权和员工股票购买的收益中有100万美元来自我们与Alpha-1项目公司的融资安排，其中一部分被与限制性股票单位的净股票结算有关的100万美元税款和20万美元的BPI法国贷款所抵消。

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目录

表外安排

我们并无规例S-K第303(A)(4)(Ii)项所界定的资产负债表外安排。

项目7A.市场风险的定量和定性披露

根据SEC的规章制度，作为一家较小的报告公司，我们不需要提供本项所要求的信息。

项目8.财务报表和补充数据。

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目录

ADVERUM生物技术公司

合并财务报表

截至2019年12月31日止和2018年12月31日终了年度

指数

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目录

独立注册会计师事务所报告

董事会与股东

Adverum生物技术公司

关于财务报表的意见

我们对Adverum生物技术公司的合并资产负债表进行了审计。(“公司”)截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019和2018年的相关业务和综合亏损综合报表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况以及该日终了年度的经营结果和现金流量。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了截至2019年12月31日公司对财务报告的内部控制，其依据是Treadway委员会赞助组织委员会(2013年框架)发布的内部控制-综合框架-以及我们2020年3月12日的报告对此发表了无保留意见。

通过ASU第2016-02号

如合并财务报表附注2所述，公司在2019年更改了租赁会计方法，原因是采用了“会计准则更新”(ASU)第2016-02号租约(主题842)和相关修正。

意见依据

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

/S/Ernst&Young LLP

自2018年以来，我们一直担任该公司的审计师。

加州圣何塞

2020年3月12日

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目录

ADVERUM生物技术公司

合并资产负债表

(单位：千，除每股数据外)

见所附合并财务报表附注。

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目录

ADVERUM生物技术公司

业务和综合损失综合报表

(单位：千，除每股数据外)

见所附合并财务报表附注。

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目录

ADVERUM生物技术公司

股东权益合并报表

(单位：千)

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目录

ADVERUM生物技术公司

现金流量表

(单位：千)

71

目录

ADVERUM生物技术公司

合并财务报表附注

1.业务说明

商业性质-Adverum生物技术公司。(“公司”或“Adverum”)于2006年7月17日在特拉华州注册，总部设在加利福尼亚州雷德伍德市。该公司是一家临床阶段基因治疗公司，目标是在眼科和罕见疾病方面未得到满足的医疗需求。该公司开发基因治疗产品候选产品，旨在通过诱导治疗蛋白的持续表达来提供持久的疗效。该公司的核心能力包括临床开发、新载体发现和内部制造专门知识，特别是在可伸缩的过程开发、分析开发和当前良好的制造实践(“cGMP”)质量控制方面。自公司成立以来，公司一直致力于开展研发活动、申请专利、招聘人员和筹集资金来支持这些活动。

公司自成立以来一直没有从产品销售中获得任何收入。该公司自成立以来经历了净亏损，截至2019年12月31日累计亏损3.85亿美元。该公司在从事进一步的研究和开发活动时，预计在经营活动中会出现亏损和净现金流为负数。该公司认为，它有足够的资金继续经营到2022年。

2.重要会计政策摘要

列报基础和合并原则-公司合并财务报表是根据美利坚合众国普遍接受的会计原则(“美国通用公认会计原则”)和证券交易委员会(“SEC”)的规则和条例编制的。合并财务报表包括公司及其全资子公司的账目.公司间的所有交易和余额都在合并过程中被取消。

使用估计数-按照美国公认会计原则编制财务报表，要求管理层作出影响报告的资产、负债数额以及在财务报表之日披露或有资产和负债以及报告期内报告的收入和支出数额的估计和假设。该公司根据现有的历史经验和它认为在这种情况下是合理的各种因素作出估计和假设。该公司评估其估计和假设，包括与研究和开发费用应计、股票补偿费用、所得税、金融工具公允价值和增量借款率有关的估算和假设。在不同的假设或条件下，公司的实际结果可能与这些估计不同。在所提出的任何时期内，与公司原先的估计数相比，没有任何重大变化。

外币折算-公司的合并财务报表是以美元编制的。该公司的外国子公司使用欧元和澳元作为其功能货币，并以本国货币保持其记录，但爱尔兰子公司除外，后者使用美元作为功能货币。资产和负债按报告所述期间结束时公司法国和澳大利亚子公司的有效汇率和爱尔兰子公司的历史汇率重新计量。股本按历史汇率计量，收入和支出按报告期平均汇率重新计量。由此产生的外币折算调整数记在合并资产负债表中的其他累计综合损失中。以外币计值的交易按与其他综合收入记录的外币收益(损失)交易之日的汇率折算，合并业务报表中的净额和综合亏损。

现金和现金等价物-公司认为所有在购买之日原始期限为三个月或更短的高流动性投资都是现金等价物。现金和现金等价物包括银行持有的现金、货币市场账户和流动性高的债务证券。现金等价物按公允价值列报。

限制现金-限制现金主要包括向房东提供的与租赁协议有关的信用证的现金抵押品(见注5)。

短期投资-所有短期投资，包括债务证券和存单，都被归类为“可供出售”，并按公允价值记账。未实现损益扣除任何相关的税收影响后，不包括在收益中，并列入其他综合损失，并作为股东权益的一个单独组成部分报告，直至实现为止。已实现的损益和价值的下降被认为是暂时的，如果有的话，在可供出售的证券中包括在其他收入(费用)中，公司综合经营报表中的净额和综合亏损。出售证券的成本是基于特定的识别方法。证券的摊销成本按保费摊销调整。

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并累积折扣到到期。短期投资利息包括在其他收益中，公司综合经营报表中的净额和综合亏损。根据公司的投资政策，管理层投资于分散信用风险，只投资于高信用质量的证券，包括美国政府证券。

公司定期评估其投资的公允价值低于其成本的下降是否是暂时的。评估包括考虑减值的原因，包括证券发行人的信誉、处于未变现亏损状况的证券数量、未变现损失的严重程度和持续时间、公司是否打算出售这些证券，以及是否更有可能要求公司在收回其摊销成本基础之前出售这些证券。如果公司确定一项投资的公允价值下降低于其会计基础，而且这种下降不是暂时的，公司将减少它所持有的证券的账面价值，并记录这种下降数额的损失。该公司没有记录任何已实现的损失或价值的下降被认为是暂时的，对其投资。

部门报告-该公司经营和管理其业务作为一个报告和操作部门，这是开发和商业化的基因治疗业务。该公司的首席执行官，谁是首席经营决策者，审查财务信息的综合基础上，以分配资源和评估财务业绩。

信用风险和其他不确定因素的集中-可能使公司面临重大信贷风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。公司的投资政策减轻了与现金、现金等价物、短期投资相关的风险，该政策将公司的投资限制在那些评级至少为A-1/P-1短期评级和A/A2长期评级(由独立信用评级机构确定)的有价证券上。管理层认为，公司没有面临重大的信用风险。

公司受到某些风险和不确定因素的影响，包括但不限于公司认为可能对未来财务状况或经营结果产生重大不利影响的以下任何领域的变化：获得未来融资的能力；对公司产品候选人的监管批准、市场接受和补偿；第三方临床研究机构和制造商的业绩；销售渠道的开发；知识产权的保护；基于知识产权、专利、产品、监管或其他因素对公司提出的诉讼或索赔；以及公司吸引和留住支持增长所需的雇员的能力。

财产和设备-财产和设备按成本入账，扣除累计折旧和摊销后的费用。折旧用直线法记录资产的估计使用寿命，一般为3至5年。租赁权的改进在较短的预期寿命或租赁期限内资本化和摊销。主要的更换和改进是资本化的，而一般的修理和保养则按所发生的费用计算。

对长期资产和购买的无形资产的估价公司评估可摊销的长期资产的账面价值，无论何时发生事件、商业环境的变化或长期资产的计划使用表明其账面金额可能无法完全收回或其使用寿命不再适当。如果这些事实和情况存在，公司将通过比较长期资产的账面价值及其未来未贴现的净现金流量来评估回收价值。如果比较表明存在减值，则根据贴现现金流将长期资产减记为各自的公允价值。在预测未来的业务结果时，需要作出重大的管理判断，以便编制预期的未贴现现金流量。如果管理层对未来经营业绩的假设因事件或情况而发生变化，公司可能需要记录这些资产的减值损失。截至2019年12月31日，该公司可摊销的长期资产(固定资产)没有减值指标。

公司还评估与过程中研发(“IPR&D”)相关的无形资产(不受摊销)的账面价值，该资产被认为是无限期的，直到相关研究和开发工作完成或放弃为止。因此，在产品商品化之前，知识产权的摊销不会发生。在无形资产被视为无限期存续期间，将对其进行年度减值测试，以及在年度测试之间进行测试，如果公司知道发生的任何事件或情况的变化，表明知识产权和开发资产的公允价值低于其账面价值。如果开发完成，通常是在获得对产品市场的监管批准时发生的，则相关的知识产权和开发资产将被视为确实存在，然后根据其估计的使用寿命，根据各自的专利期限摊销。如果存在潜在的减值，减值损失是以资产的账面价值超过公允价值来衡量的。在2018年12月31日终了的一年中，该公司记录了与其无形资产有关的500万美元的减值费用。

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收入确认--该公司主要通过与其战略伙伴的许可、研究和合作安排创造收入。

在主题606下，当客户获得承诺的货物或服务的控制权时，公司确认收入，其数额反映了公司期望得到的作为交换这些货物或服务的代价。为确定公司确定的安排属于ASC 606范围内的收入确认，公司执行以下五个步骤：(一)识别与客户的合同；(二)确定合同中的履约义务；(三)确定交易价格；(四)将交易价格分配给合同中的履约义务；(五)在公司履行履约义务时确认收入。在合同成立时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，公司将评估每个合同中承诺的货物或服务，并确定那些是履行义务的货物或服务。然后，当(或作为)履约义务得到履行时，公司将分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。

公司与Editas医药公司的许可证和合作安排。(“Editas”)和GenSight Biologics(“GenSight”)属于主题606的范围。

与Editas的合作协议-在主题606下，合同开始时的交易价格确定为100万美元，这与许可证和研究服务的预付费用不可退还有关。合同开始时100万美元的交易价格分配给一项单一的履约义务。

在2018年12月31日终了的一年中，该公司确认了与Editas合作协议相关的150万美元收入。Editas的其余业绩义务已于2018年完成。在截至2019年12月31日的年度内，该公司没有从Editas合作协议中获得确认的收入。截至2019年12月31日和2018年12月31日，没有与Editas相关的未清递延收入。

与GenSight的许可协议--2014年2月，该公司与GenSight签订了一项协议，该公司授予GenSight对其专有AAV.7m8矢量的非专有许可。根据协议，该公司有资格获得开发、监管和商业里程碑。此外，本公司有资格在销售GenSight的特许产品时获得低至中位数的版税。

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的几年里，GenSight根据该协议实现了临床发展里程碑。这一里程碑以前在主题cept 606下受到限制。该公司获得了25万美元和15万美元的里程碑付款，分别被确认为截至2019年12月31日和2018年12月31日的收入。

研究和开发费用-研究和开发费用记在已发生的费用项下。研究和开发费用主要包括与人员有关的费用、以库存为基础的补偿费用、实验室用品、咨询费用、外部合同研究和开发费用，包括根据与CRO签订的协议而产生的费用、购买、开发和制造临床试验材料的费用，以及诸如租金、设备折旧、保险和公用事业等间接费用。未来研究和开发活动的货物或服务预付款在货物交付或提供相关服务时递延和支出。

本公司根据与代表公司进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构和临床研究组织签订的合同，估算临床前研究和临床试验费用。在收取服务费时，公司估计服务的执行时间和每一期间所花费的努力程度。这些估计是基于与第三方服务提供商的通信和公司对应计费用的估计以及在每个资产负债表日期可获得的信息。如果服务绩效的实际时间或工作水平与估计值不同，公司将相应调整应计金额。在提交的任何一段时间内，与公司最初的估计数相比，没有发生重大变化。

公允价值计量--公允价值是指在计量日市场参与者之间有秩序的交易中出售资产或为转移负债而支付的价格。因此，公允价值是一种基于市场的计量方法，应当根据市场参与者在资产或负债定价时使用的假设来确定。公司金融工具的账面金额，包括现金等价物、预付和其他流动资产、应付帐款、应计费用和其他流动负债，因其短期期限而近似于其公允价值。用于评估金融工具的方法和假设见附注3。

基于股票的薪酬费用-与员工股票奖励相关的股票薪酬费用，是在授予之日按奖励的公允价值计算的。该公司使用股票期权的Black-Schole估值模型，并使用内部价值(即在授予之日的普通股收盘价)，对受限制的股票单位(“RSU”)估算授予日期的公允价值和由此产生的基于股票的补偿费用。最终裁决的公允价值

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预计转归被确认为费用的直线基础上，在必要的服务期，这通常是归属期。

布莱克-斯科尔斯估值模型要求使用以下假设：

期望值--期望值是指公司的股票奖励预计未兑现的期间，并由简化方法确定。

预期波动率-预期波动率是利用可比上市公司类似条款的波动性和公司历史波动性的权衡来估算的。

预期股利-布莱克-斯科尔斯估值模型要求一个单一的预期股利收益率作为投入.公司从未支付过股息，也没有支付股息的计划。

无风险利率-无风险利率是以美国国债零息票发行为基础的，发行期与预期的期权期限相对应。

所得税-公司使用资产和负债法核算所得税。公司确认已列入财务报表或纳税申报表的事件的预期未来税收后果的递延纳税资产和负债。递延税资产和负债是根据财务报表与资产和负债税基之间的差额确定的，所采用的税率是预期差额将逆转的年份实行的税率。

在评估收回其递延所得税资产的能力时，公司考虑了所有现有的积极和消极证据，包括其经营结果、正在进行的税务规划以及对未来应纳税收入的管辖权逐个管辖的预测。如果公司决定将来能够将其递延所得税资产变现超过其记录的净额，则将对估价津贴作出调整，以减少所得税准备金。相反，如果决定未来无法变现递延税净资产的全部或部分，则估值备抵额的调整将计入作出此种决定的期间的收益。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司已对其递延税金资产进行了全额估值备抵。

与不确定的税收状况有关的税收优惠是在更有可能在审查后维持税收状况时予以确认的。与未确认的税务责任有关的利息和罚款包括在所得税规定范围内。

综合亏损-综合损失包括净亏损和其他综合收入。其他综合收入包括与公司澳大利亚和法国子公司财务报表的换算有关的外币折算调整和有价证券未实现收益。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，该公司没有记录从其他综合收入(损失)改划为收入(损失)。

每股基本净亏损和稀释净亏损-每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股份数。稀释后每股净亏损是通过使用国库券法计算所有可能稀释的普通股等价物在此期间未清偿的。未偿还股票期权、限制性股票单位(“RSU”)、雇员股票购买计划(“ESPP”)和认股权证被视为普通股等价物，只有在其影响稀释时才计入稀释后的每股净亏损。

最近通过的会计公告

租赁

该公司于2019年1月1日通过了第2016-02号“租约”(主题842)(“主题842”)的会计准则更新(ASU)。就其长期经营租赁而言，该公司在其合并资产负债表上确认了一项使用权资产和一项租赁负债.该公司采用新的标准，采用经修订的追溯方法，在采用后，记录到约2 470万美元的租赁负债，以及2 310万美元的使用权资产，没有对累积赤字作出任何调整。在采用租赁标准方面，公司还取消了150万美元的延期租金。议题842的通过对综合业务说明没有影响。

租约负债是以公司在租赁开始之日以担保方式借入同等资金所需的估计利率确定为未来租赁付款的现值。为了估计增量借款利率，管理层估计了其信用评级，根据抵押品的性质调整了信用评级，并将借款利率与具有类似期限的可比证券的可观测收益率作了基准。截至收养日，公司估计增量借款利率为8.5%。本公司根据任何预付租金或递延租金调整后的负债作为资产使用权.本公司在生效日期决定租约期限时，会考虑续订方案及终止选择是否获得合理保证。经营租赁的租金费用按直线确认。

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在租赁期内并包括在营业费用中的经营报表和综合损失。可变租金包括租赁业务费用。

该公司选择了专题842所允许的实际权宜之计，除其他事项外，这使公司得以继续对那些自2019年1月1日起生效的租约进行历史租赁分类。该公司选择在其合并资产负债表中排除对期限为12个月或更短(短期租约)的租约的确认，并选择在其长期房地产租赁中不将租赁部分和非租赁部分分开。

向非雇员支付股票

2018年6月，FASB发布了2018-07年ASU题为“补偿-股票补偿(主题718)：改进非雇员股票支付会计”(“主题718”)，其中扩大了主题718的范围，将以股票为基础的支付交易包括从非雇员手中获取货物和服务的支付交易。该公司于2019年1月1日采用ASU 2018-07，其影响导致在截至2019年12月31日的年度内，以股票为基础的薪酬降低了140万美元。根据新标准，我们与非雇员的股票支付交易有固定的计量，在归属期内不得重新计量。

3.金融工具的公允价值计量与公允价值

关于公允价值计量的权威指南为公允价值计量的披露建立了以下三级公允价值等级：

一级：活跃市场相同资产或负债的报价。

第2级：一级价格以外的可观测投入，例如类似资产或负债的报价、非活跃市场的报价，或其他可观察或可被可观测的市场数据证实的投入-实质上是整个资产或负债期间的市场数据。

第3级：由很少或根本没有市场活动支持的、对资产或负债的公允价值具有重要意义的无形投入。

以公允价值计量的资产和负债根据对公允价值计量具有重要意义的最低投入水平进行整体分类。公司对整个公允价值计量的特定投入的重要性的评估要求管理层作出判断，并考虑资产或负债的特定因素。

一级证券的公允价值是根据活跃市场中相同资产的报价来确定的。一级证券由流动性强的货币市场基金组成。如果金融资产和负债的公允价值是使用在市场上可以观察到的投入来确定的，或者主要可以从可观察到的市场数据中得到或得到可观察到的市场数据的证实，如类似证券的定价、最近执行的交易、具有收益率曲线的现金流动模型和基准证券，则被视为二级资产和负债。此外，第二级金融工具的价值是通过与同类金融工具和模型的比较来评估的，这些金融工具和模型使用容易观察到的市场数据作为基础。美国政府和机构证券、商业票据、公司债券和存单的估值主要采用可比证券的市场价格、投标报价、利率收益率和提前付款利差，并包括在第2级。

在本报告所述期间，公司没有改变使用第3级投入对按估计公允价值计量的负债的估值方式。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的这几年中，等级制度内没有任何转移。

以下是公司现金等价物和短期投资的摘要(千)：