l

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

(Mark One)

依据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的年报

2019年12月31日终了的财政年度

或

☐依据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的过渡报告

从 过渡到 的

委托文件编号001-38650

Y-mAb治疗学公司

(其章程中规定的注册人的确切姓名)

登记员的电话号码，包括区号(646)-885-8505

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

(类标题)

如果注册人是“证券法”第405条所定义的经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，则用复选标记表示。

检查表明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)，(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。

通过勾选标记说明注册人是否已以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或较短的期限，要求登记人提交此类文件)。

如本表格第三部第三部以参考方式提交的法定委托书或资料陈述，或对此表格10-K的任何修订，本条例第299.405条(本章第299.405节)所指的违法者的披露并无载列，并以查核标记表示，而据注册人所知，亦不会载有该等资料。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“外汇法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果一家新兴的成长型公司，请用支票标明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或订正的财务会计准则。

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b-2条所定义)。

截至2019年6月30日，根据纳斯达克全球选择市场报告的普通股收盘价，注册人非关联公司持有的普通股的总市值约为2.956亿美元。注册人普通股的股份，由每名执行主任、董事及持有5%或以上已发行普通股的持有人所持有的股份，已不包括在内，因为该等人可当作是联属公司。这一计算并不反映某些人为任何其他目的而与登记人有关联的决定。截至2020年3月10日，注册人普通股流通股数为39756694股。

引用的文件公司：

登记册关于2020年股东年会的最后委托书的部分内容将在书记官长2019年12月31日终了的财政年度结束后120天内提交证券交易委员会，并以参考方式纳入本报告第三部分。

目录

前瞻性语句。

{Br}这份10-K表格的年度报告包含前瞻性的陈述，涉及重大的风险和不确定性.除历史事实陈述外，本年度表10-K所载的所有报表，包括关于我们的业务战略、未来业务及其结果、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、当前和未来产品、产品批准、研发成本、当前和未来合作、成功时间和可能性、管理计划和目标、当前和预期产品的预期市场增长和未来结果的陈述，都是前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性声明所表达或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“沉思”、“意图”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“威尔”、“会”等类似的表达方式都是为了识别前瞻性语句，虽然并非所有前瞻性语句都包含这些标识词。

这些前瞻性语句除其他外包括关于： 的语句。

我们可能实际上无法实现我们前瞻性声明中披露的计划、意图或期望，而且您不应过分依赖我们的前瞻性声明。实际的结果或事件可能与我们在前瞻性声明中披露的计划、意图和期望有很大的不同。我们在这份10-K表格的年度报告中包含了一些重要的因素，特别是在“风险因素”一节中，这些因素可能导致实际结果或事件与我们所做的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性声明没有反映出我们今后可能进行的任何收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

本年度报告中所载关于表10-K的前瞻性陈述是在本年度表10-K的日期作出的，我们不承担任何公开更新或审查任何前瞻性陈述的义务，不论是由于新的信息、未来的发展或其他原因。

第一部分

项目1.业务.

概述

我们是一家晚期临床生物制药公司，致力于开发和商业化新型的、以抗体为基础的治疗癌症的治疗产品。我们有一个广泛的和先进的产品管道，包括两个关键阶段的产品候选-naxitamab和omburtamab-目标肿瘤分别表达GD2和B7-H3。我们正在开发naxitamab治疗复发性或难治性儿童患者，或R/R，高风险神经母细胞瘤，或NB，以及放射标记的omburtamab治疗儿童中枢神经系统患者，或CNS，鳞茎转移，或LM，从NB。NB是一种罕见的、几乎完全由儿童组成的肿瘤，它发展于交感神经系统，CNS/LM是NB的一种罕见且通常是致命的并发症，它会扩散到中枢神经系统中大脑和脊髓周围的膜或脑膜。

在2019年11月，我们在FDA滚动审查过程中向FDA提交了naxitamab的BLA的初始部分，目标是在2020年获得FDA的批准。我们还期望在2020年5月通过滚动提交的方式提交一份omburtamab的BLA，目标是在2020年获得FDA的批准。我们计划在获得FDA批准后，尽快将我们在美国的两位主要产品候选人商业化，如果这种批准发生的话。

另外，我们有两种在开发中的omburtamab后续产品，这两种产品都是针对儿童肿瘤学以及成人患者群体中更大的适应症。在2019年12月，我们提交了我们的omburtamab-(二乙烯三胺五乙酸酯或DTPA)-Lutetin-177共轭物，177 Lu-omburtamab的IND。我们的另一种产品，huB7-H3，一种人性化的omburtamab，目前正在临床前开发中。两者都是针对儿科肿瘤学以及成人人群中更大的适应症。

我们已经启动了一项第一阶段的试验，与huGD2-BsAb，我们的人源化双特异性抗体，或BsAb，GD2产品候选，治疗难治性GD2阳性成人和儿童实体肿瘤，从而解决大量患者群体。我们还在通过临床前晚期开发一系列新的BsAb，包括我们的huCD 33-BsAb产品候选产品，用于治疗表达于髓系细胞上的跨膜受体CD 33的血液病。我们相信，我们的bsAb有可能改善肿瘤结合，延长血清半衰期，并在不需要持续滴注的情况下显著提高T细胞介导的杀伤肿瘤细胞的能力。

此外，我们正在斯隆凯特林癌症纪念中心(MSK)进行第二阶段的试验，我们的GD2-GD3疫苗用于治疗第4期高危NB。我们相信gd2-gd3疫苗可以作为naxitamab的补充治疗。

我们的使命是成为世界领先的开发更好和更安全的基于抗体的儿科肿瘤学产品，解决明确的未满足的医疗需求，因此，对患者的生活产生变革性的影响。我们打算独立地或与潜在的合作伙伴合作，将我们的产品管道扩展到某些成人癌症的适应症。

Naxitamab是一种重组人源化免疫球蛋白G、1亚型或IgG 1κ、针对神经节苷脂GD2的单克隆抗体或单克隆抗体，在多种神经外胚层肿瘤和肉瘤中均有高表达。Naxitamab目前正在几个临床试验中进行研究，包括关键阶段多中心发育(研究201)和治疗儿童R/R高危NB的1/2期临床试验(研究12-230)，在第一线NB的第二阶段临床试验(研究16-1643)，对高风险NB进行化学免疫治疗的试点研究(研究17-251)，以及治疗复发骨肉瘤的第二阶段临床试验(研究15-096)。我们相信naxitamab比其他GD2靶向抗体治疗有多种潜在优势。特别是，它的毒性范围允许剂量比现有的gd2靶向抗体疗法大2.5倍。与目前批准的针对NB的GD2靶向疗法不同的是，Naxitamab需要10至20小时的输液和住院数天，在门诊大约30分钟内使用。考虑到与治疗相关的整体疼痛，我们认为这大大缩短了用药时间，这是一个重要的优势。

在Naxitamab研究12-230的剂量上升部分，结合研究201构成我们提交BLA的主要依据，我们在23例儿科R/R高危NB患者中获得了57%的总有效率，即ORR，他们在研究中有可评估的肿瘤，没有疾病无控制进展的证据，或PD。根据我们与FDA的讨论，研究12-230中的非PD R/R高风险NB儿童患者的特征代表了纳西塔马的目标指标。相应的ORR将成为我们关键研究的主要目标(研究201)。Naxitamab迄今已用于400多名患者，这构成了我们提交的BLA的安全部分。2018年5月，我们报告了第二阶段研究的结果.这部分研究的终点是完全肿瘤反应(也称为完全缓解)，或CR，或部分肿瘤反应，或PR。完全的肿瘤反应是肿瘤的完全消失，部分肿瘤反应是肿瘤体积的缩小，或肿瘤在体内的程度，对治疗的反应。这一数据继续显示出与本研究剂量上升部分相同水平的应答率：15例中有13例可评价，占87%；23例中有7例可评价，或30%为继发性难治性患者。目前，还没有FDA批准的治疗原发性难治性或二线儿科NB患者.Naxitamab还被FDA指定为治疗NB的孤儿药物，或奇数和罕见的儿科疾病名称(RPDD)。此外，2018年8月20日，naxitamab与gm-csf联合被指定为突破疗法(Btd)。, 对于早期治疗难治或抢救治疗反应不完全的高危NB患者，年龄超过12个月的患者仅限于骨髓，且无并发骨受累的证据。最后，在2018年11月，欧盟委员会批准了Naxitamab治疗NB的孤儿药品指定(OMPD)。虽然我们目前临床上对纳西坦的研究主要集中在罕见的儿童癌症上，但我们相信，我们可以将其应用于GD2基因表达的成人癌症的治疗。我们估计，2017年美国有超过20万名新的成年患者被诊断为gd2阳性癌症。

Omburtamab是一种针对B7-H3的小鼠单克隆抗体，它是一种免疫检查点分子，在多种肿瘤细胞中广泛表达。131 I-omburtamab是用碘-131标记的omburtamab，目前正在几个临床试验中进行研究，包括关键阶段的发育(研究101)和第一阶段的临床试验(研究03-133)，用于治疗患有鼻咽癌CNS/LM的儿童患者。截至2019年6月，107例来自NB的小儿CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治疗。对这107名患者的分析显示，中位总生存期(OS)为50.8个月(包括大约44%的五年OS)，而历史上的OS中位数约为6至9个月。我们已经向FDA建议，在研究03-133的研究人群和研究101的研究对象之间进行可比性之前，可以将这两项研究的数据集中起来进行分析，以供我们计划提交的BLA报告。131 i-omburtamab接受了FDA的odd和rpdd治疗NB，btd用于治疗患有CNS/LM的儿童。

注：我们期望在2020年5月提交一份BLA意见书，提交NB的131 I-omburtamab CNS/LM的滚动呈文。

124 i-omburtamab是用碘-124标记的omburtamab，目前正在研究用于治疗弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)。131 I-omburtamab目前正被研究用于治疗脱形性小圆细胞肿瘤(DSRCT)。DIPG和DSRCT都是罕见的，通常是致命的癌症。虽然我们目前的临床工作集中在罕见的儿童癌症上，但我们相信我们可以扩大omburtamab的应用范围，以治疗其他表达B7-H3的成人和儿童实体肿瘤以及潜在的实体系统肿瘤所致的CNS/LM。我们估计，在美国和欧盟，在2019年，有30，000多名新诊断的癌症患者已经转移到CNS/LM，其中绝大多数患者表达的是B7-H3。

我们的人源化双特异性GD2抗体候选产品huGD2-BsAb的第一阶段试验于2019年第一季度开始，用于治疗难治性GD2阳性成人和儿童实体肿瘤。在临床前的研究中，hugd2-bsAb显示了与现有双特异性结构相比具有更好的肿瘤结合、更长的血清半衰期和更大的T细胞介导的杀伤作用的潜力。

在2019年12月31日，我们为治疗髓母细胞瘤提交了一份新药物调查申请，即IND，用于治疗髓母细胞瘤，我们计划在2020年第二季度为患者开放IND。

我们目前有五个有效的IND与我们的产品候选人和一个IND申请在FDA审查。下表列出了产品候选日期、首次向FDA提交IND的日期、以及目前的赞助商、主题事项以及每个此类IND. 的当前状况。

我们还在推进一系列新的bsAb，包括我们的huCD 33-bsAb产品候选产品，用于治疗表达CD 33的血液病患者，这是一种在髓系细胞上表达的跨膜受体。

根据我们2015年的许可协议或MSK许可证，我们拥有MSK在所有当前产品候选人中的独家权利。MSK许可证还为我们提供了一种非专有的技术，包括制造一种新型的人类蛋白质标签，这种标记可以潜在地使双特定的T细胞吞噬或叮咬二聚体或连接在一起。我们把这种技术称为多标签技术.我们计划创造一个广阔的平台

使用多标签技术的二聚体叮咬，目前正在与MSK就多标签产品的候选产品进行合作。我们相信，我们与世界领先的癌症治疗中心之一MSK的牢固关系，以及我们获得MSK的某些技术和强大的研究能力，为我们提供了一些竞争优势。此外，我们相信我们与MSK的关系可以帮助我们在临床试验中招募病人。根据与MSK单独签订的2017年CD 33许可证协议，或MSK CD 33许可证，我们拥有MSK在某些专利权利和与某些知识相关的知识产权方面的可分许可的全球许可--如何开发、制造和商业化许可产品，以及在癌症诊断和癌症治疗领域为所有治疗和诊断用途提供服务，并与MSK的一名特定首席研究员在实验室开发的某些CD 33抗体相关，并对其进行构造。

我们的管理团队在抗体肿瘤学、药物开发、生产和商业化方面有着广泛的知识。自2015年4月成立以来，我们已通过私募证券、2018年9月的首次公开发行(IPO)和2019年11月的二级公开发行筹集了约3.738亿美元。截至2019年12月31日，我们有现金和现金等价物2.071亿美元。

我们的管道

下表列出了我们的产品候选产品及其当前的开发阶段、估计的开发时间表和预期的里程碑。

我们的商业策略

我们的使命是成为世界领先的开发更好和更安全的基于抗体的儿科肿瘤学产品，解决明确的未满足的医疗需求，因此，对患者的生活产生变革性的影响。我们打算独立地或与潜在的合作伙伴合作，将我们的产品管道扩展到某些成人癌症的适应症。

实现这一目标的战略的关键要素是：

目前治疗癌症的方法

癌症概况

癌症是一种广泛的疾病，在这种疾病中，细胞以一种不受控制的方式分裂和生长，形成可侵犯身体其他部分的恶性肿瘤。癌症随后可通过被称为侵袭和转移的过程传播到全身。在淋巴系统和骨髓中产生的癌细胞被称为血液恶性肿瘤。在其他组织或器官中产生的癌细胞称为实体肿瘤。

癌症在美国和全世界都是一个重大的公共卫生问题。美国癌症协会(ACS)估计，美国大约40%的男性和女性在其一生中将被诊断为癌症(根据2011-2013年的数据)。据美国疾病控制中心称，癌症目前是美国第二大死因，预计在未来几年内将超过心脏病成为第一大死因。虽然在诊断和治疗癌症方面取得了进展，但美国癌症协会估计，美国将有180万新的癌症病例被诊断出来，到2020年将有60多万人死于癌症。因此，仍然有必要为癌症患者提供新的和改进的治疗方案。

癌症治疗传统上包括化疗、放疗、激素治疗、手术或这些方法的结合。虽然小分子化疗药物和细胞毒性药物在治疗某些类型的癌症方面表现出了有效性，但它们也可能造成毒性，从而导致危及生命的后果、降低生活质量或过早终止治疗。此外，这些治疗只对实体肿瘤部分有效，部分原因是可达到的最大剂量受到全身毒性的限制，从而阻碍了患者长期缓解的前景。在20多年的时间里，癌症的研究和治疗已经转向了更有针对性的治疗方法，如单克隆抗体和免疫肿瘤学，这是癌症治疗的一个新领域，重点是增强抗肿瘤免疫反应。

在了解免疫系统在治疗癌症中的作用方面的进展已经确立了免疫治疗，或利用免疫系统功能来对抗恶性细胞生长的实践，作为一种重要的治疗方法。癌症免疫治疗始于非特异性激活免疫系统的治疗，其疗效和/或重大毒性有限。相反，新的免疫疗法可以激活特定的关键免疫细胞，从而提高癌细胞的靶向性、有效性和安全性。

癌症疗法有时被描述为前线、二线或三线，FDA通常会批准新的治疗方法，最初只用于三线。当早期发现癌症时，一线治疗有时足以有效地治疗癌症或延长寿命。无论何时前线治疗，通常是化疗，放射治疗，手术，或两者的结合，被证明是不成功的，第二线治疗可以进行。二线疗法通常包括更多的化疗，外科手术，抗体药物，肿瘤靶向治疗，如单克隆抗体和小分子抑制剂，或两者的结合。三线疗法可以包括骨。

骨髓移植、抗体和小分子靶向治疗、更多的侵袭性手术和新技术。

免疫系统及抗体介绍

免疫系统通常被描述为有两个主要分支--先天免疫(非特异性)和适应性免疫(获得性免疫)。它防御入侵的病原体，如病毒，寄生虫和细菌，并提供对癌症的监测。先天免疫系统是对感染的最初反应，而每一次的反应都是相同的，而不管先前暴露于感染因子。适应性免疫系统包括分泌抗体的B细胞和T细胞，它们既可以是辅助性T细胞，也可以是抑制性T细胞，也可以是细胞毒性T细胞。

抗体，又称IgG，是一种大型Y形蛋白，主要由浆细胞对外来物质(如病毒或癌细胞)产生反应。在血液中循环的抗体通过与目标或抗原结合而发挥作用，这些抗体是为了对抗而产生的。该结合过程涉及一种锁键机制，其中抗体的旁位区域类似于锁，与特定抗原的一个特定表位结合，类似于键。这使得抗体能够精确地与特定的抗原结合，从而只攻击其预定的目标。

不同类型的抗体包括：(1)单克隆抗体-实验室制造的抗体-通常是用所需抗原免疫的哺乳动物的免疫细胞，它们都是独特亲本的克隆；(2)人源化/嵌合抗体-带有人源化的小鼠和人抗体蛋白的抗体(即用更多的人的成分代替老鼠的成分)，以减少对被确定为外来抗体(即来自不同物种)的免疫系统的反应；(3)裸露单克隆抗体-不附任何药物或放射性物质的抗体，是治疗癌症最常见的抗体类型；(4)抗体-与化疗药物、放射性粒子或癌细胞杀灭剂结合的单克隆抗体，其中单克隆抗体被用作将这些物质直接传送到癌细胞的装置；(V)双特异性抗体，由两种不同的抗体构成，使该抗体能够同时与两个特定的治疗目标结合，通常是肿瘤细胞上的一个靶点和免疫系统细胞上的一个目标。

抗体可能同时通过多种机制发挥作用，包括与癌细胞结合，使B细胞和T细胞更容易检测到靶点，或作为一种载体进行辐射治疗，将小的放射性粒子直接转移到癌细胞，并尽量减少辐射对正常细胞的影响。其他机制包括触发细胞膜破坏，阻止细胞生长或血管生长，阻断免疫系统抑制剂，直接攻击癌细胞，同时提供化疗或结合癌细胞和免疫细胞。

研究表明，作为一个药物类别，抗体已经改变了肿瘤学治疗，包括一些在生物制药市场上最畅销的疗法。来自抗体的药物是2016年全球生物制药市场增长最快的亚市场，销售额为819亿美元，约占生物制药销售总额的42%，占全球处方药市场的10%。

我们的产品候选人

我们有一个广泛和先进的产品管道，包括两个晚期和临床验证的产品候选产品，纳西坦和omburtamab，它们分别针对的肿瘤分别表达GD2和B7-H3。Naxitamab和omburtamab目前正处于儿科R/R高风险NB和来自NB的儿科CNS/LM的关键发展阶段，它们都是罕见的和威胁生命的儿童癌症，目前还没有FDA批准的产品。我们在2019年11月根据FDA的滚动审查程序向FDA提交了我们的Naxitamab BLA的初始部分，目标是在2020年获得FDA的批准。对于omburtamab，我们期望在2020年5月通过滚动提交提交一份BLA，目标是在2020年获得FDA的批准。我们计划在获得FDA批准后，尽快将我们在美国的两位主要产品候选人商业化，如果这种批准发生的话。Naxitamab和omburtamab也处于额外癌症的中期临床开发阶段，我们已经在其他几种适应症中为这两种产品进行了临床开发。此外，我们有两种omburtamab后续产品，177Lu-omburtamab，我们希望为病人打开IND，用于治疗

髓母细胞瘤在2020年第二季度，和huB7-H3，一种人性化版本的omburtamab，这是在临床前的发展。这两种产品的目标都是儿科肿瘤学，以及成人患者群体中更大的适应症。

我们已经开始了一个阶段的试验，对huGD2-BsAb，我们的人源化双特异性抗体，治疗难治性GD2阳性的成人和儿童实体肿瘤。在临床前的研究中，huGD2-BsAb显示了与现有的双特异性结构相比具有更好的肿瘤结合、更长的血清半衰期和更大的T细胞杀伤作用的潜力。我们还在通过临床前晚期开发一系列新的BsAb，包括我们的huCD 33-BsAb产品候选产品，用于治疗表达于髓系细胞上的跨膜受体CD 33的血液病。

在2019年12月31日，我们提交了IND申请177 Lu-omburtamab，以治疗髓母细胞瘤。我们计划在2020年第二季度为病人开设IND。

此外，我们正在MSK进行第二阶段的试验，我们的GD2-GD3疫苗用于治疗第4期高危NB。我们相信gd2-gd3疫苗可以作为naxitamab的补充治疗。

我们拥有目前所有产品候选人在全球范围内的独家商业权利。

naxitamab概述

Naxitamab是一种人源化单克隆抗体，用于治疗R/RNB和其他GD2阳性肿瘤，包括骨肉瘤。Naxitamab的靶标GD2，根据我们的研究，它在几乎所有的NB癌细胞上表达，而不论疾病的分期和几乎所有的骨肉瘤。Naxitamab目前正处于儿科R/R高风险NB患者的关键发展阶段，并于2018年在此适应症中获得BTD。2018年11月，欧盟委员会批准了Naxitamab用于治疗NB的孤儿药品指定(OMPD)。Naxitamab还分别在2013年和2017年从FDA获得了用于治疗NB的ODD和RPDD。如果Naxitamab批准使用Naxitamab治疗NB，RPDD有资格接受PRV治疗。到目前为止，Naxitamab已经应用于400多名患者。在研究的第一阶段剂量上升部分(12-230)中，23例儿童R/R高风险NB患者中，13例(57%)在研究开始时没有PD，并有可评价的肿瘤，其中13例(57%)取得了临床疗效。2018年5月，我们报告了第二阶段研究的结果.这一数据继续显示出与本研究剂量上升部分相同水平的有效率，15例中有13例有反应，占87%；在23例可评价或30%的继发性难治性患者中，有7例有反应。

在儿科R/R高危NB中，我们认为naxitamab比其他针对抗体的GD2治疗有多种潜在优势。特别是，它所显示的温和毒性使剂量比其他针对抗体的gd2疗法的剂量大2.5倍。Naxitamab的输液时间也要短得多(其他gd2靶向抗体疗法用于前线治疗的时间约为30分钟，而其他基于抗体的gd2治疗则需要10至20小时)，考虑到与治疗相关的疼痛和在门诊接受治疗的能力(其他gd2靶向抗体治疗的住院时间为4天或更长时间)，我们认为这一点很重要。

根据我们与FDA的讨论，研究12-230中的非PD儿科R/R高风险NB患者的特征代表了我们的目标指标。相应的ORR将成为我们关键研究的主要目标(研究201)。此外，根据我们与FDA的讨论，我们认为30%的ORR(与95%可信区间内的20%ORR显著不同，也就是CI)在至少12周的应答时间内，可能有资格加速批准naxitamab。FDA已经同意，在研究12-230和201的研究人群之间进行可比性之前，可以将来自两项研究的数据集中起来进行分析，以供我们提交BLA。此外，naxitamab目前正在进行第2期临床研究(研究16-1643)、高风险NB的化学免疫治疗试点研究(研究17-251)和第二阶段临床研究(研究15-096)对二线复发性骨肉瘤患者的评估(研究16-1643)。

GD2概述

我们认为，针对神经节苷脂GD2的单克隆抗体，如naxitamab，是最有前途的肿瘤免疫治疗方法之一。神经节苷脂，包括GD2、GM2、GD3、NGcGM3和OAcGD2，在几种癌症的肿瘤细胞中都有很高水平的表达。

与其他肿瘤相关神经节苷脂相比，GD2作为一种潜在的抗肿瘤治疗靶标分子具有一定的优势，因为它在多种肿瘤细胞中高表达，在正常细胞中完全不表达，或在极低水平表达。根据治疗功能、免疫原性、抗原在致癌性中的作用、特异性、抗原阳性细胞的表达水平和百分比、干细胞表达、抗原阳性癌症患者的数量、抗原抗原表位数和抗原表达的细胞位置，国家癌症研究所确定最重要癌症抗原的优先次序的试点方案将GD2列为75个潜在的癌症治疗目标中的第12位。与直接针对细胞表面的抗原相比，GD2排在第六位。针对gd2的抗体可以通过Gd2阳性肿瘤的凋亡和肿瘤细胞坏死的结合，有效地诱导细胞死亡。

GD2在不同肿瘤类型中的表达

研究表明，GD2在神经外胚层来源的肿瘤和肉瘤中高表达，包括NB、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、脑瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤，以及成人脂肪肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤和其他软组织肉瘤。这些癌症的死亡率很高，根据肿瘤类型从20%到80%不等。

我们相信治疗表达GD2的实体肿瘤有很大的市场机会。根据我们自己的研究和我们对已发表的研究的回顾，我们相信GD2在来自不同类型的肿瘤中大约有60-100%的表达，并且在几乎所有的NB和骨肉瘤肿瘤中都有表达。我们估计，2017年美国有超过20万名新患者被诊断为gd2阳性癌症。虽然我们的临床开发工作目前集中在罕见的儿童癌症上，但我们相信，我们有潜力将纳西塔马的应用范围扩大到儿童癌症以外，用于治疗患有gd2基因表达的成人癌症。

Naxitamab-行动机制

我们的临床前研究表明，naxitamab与肿瘤细胞上的gd2分子结合具有高亲和力和慢速率，这表明naxitamab具有很强的结合能力。在移植人NB组织的小鼠中，naxitamab表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用(即naxitamab的作用随剂量的不同而变化)，并且总体上提高了存活率。体外研究表明，naxitamab与肿瘤细胞结合时，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性诱导肿瘤细胞死亡。Naxitamab还可能通过抑制GD2分子来抑制肿瘤细胞的迁移，GD2分子参与肿瘤细胞的粘附和迁移。体外研究还表明，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以剂量依赖性的方式增强naxitamab的活性，因此在我们的临床试验中通常与naxitamab联合使用。

Naxitamab治疗小儿复发性或难治性高危神经母细胞瘤

Naxitamab目前正处于治疗小儿R/R高风险NB的关键阶段(研究201)，并于2018年在此适应症中获得BTD。2018年11月，欧盟委员会批准了Naxitamab用于治疗NB的孤儿药品指定(OMPD)。Naxitamab还分别在2013年和2017年从FDA获得了用于治疗NB的ODD和RPDD。RPDD允许我们在Naxitamab被FDA批准治疗NB时接受PRV治疗，如果这种批准发生的话。在研究12-230的剂量上升部分，我们在儿童R/R高风险NB患者中获得了57%的ORR，他们有可评估的肿瘤，而且在研究中没有PD。具有这些特征的患者是我们第一次使用纳西塔玛布治疗的潜在适应症的预期患者。根据我们与FDA的讨论，我们认为30%的ORR(与在95%CI下的20%ORR)的反应时间至少为12周是可能的。

有资格考虑尽快批准纳西塔马。FDA已经同意，在研究12-230和201的研究人群之间进行可比性之前，可以将来自这两项研究的数据集中起来进行分析。市场营销后还将承诺提供无进展生存数据(PFS)，以支持该产品的有效性。我们相信naxitamab比其他针对GD2的抗体有多种潜在的优势，例如在门诊基础上使用更高剂量的抗体。

在我们迄今为止的研究中，naxitamab已经显示了相对温和的毒性，与其他针对抗体的gd2治疗相比，其剂量是gd2的2.5倍。这导致每个周期的剂量较少，输液时间明显缩短(约30分钟，而迪努妥昔单抗为10至20小时)。值得注意的是，由于严重疼痛是gd2靶向抗体治疗最常见的副作用之一，我们认为，将输液时间缩短到大约30分钟的能力对患者非常重要，并可能导致对吗啡等止痛药的需求大幅度减少。这些因素使得naxitamab可以在门诊使用，而其他针对抗体的gd2治疗需要住院治疗，通常持续4天或更长时间。

神经母细胞瘤概况

NB是一种罕见的，几乎完全是一种儿童癌症，发展在交感神经系统，一个神经网络，从大脑传递信息的整个身体。它是继白血病和脑肿瘤之后第三常见的儿童肿瘤，也是儿童颅内外最常见的实性肿瘤。NB是一种威胁生命的疾病，与不良的长期生存有关。它约占所有儿童癌症的6%，约占儿童癌症死亡的15%。近90%的NB患者在5岁前确诊，10岁以上的人中NB非常罕见。儿童被诊断为NB的平均年龄为1至2岁。

NB的阶段，它描述癌症已经扩散到多远，是基于身体检查，成像测试和活检的结果。国际神经母细胞瘤分期系统从1期到4期，影响NB预后的其他因素包括年龄和MYCN癌基因的扩增。

根据分期和其他预后因素， NB患者也可分为不同的危险组，从低、中到高。高危NB指的是任何年龄患者的MYCN扩增阶段2、3、4S和4，18个月以上患者的MYCN非扩增阶段4。

Naxitamab最初用于治疗小儿R/R高危NB。在美国，每年大约有700名儿童被诊断患有高风险的NB.我们相信，欧洲市场的规模至少是美国市场的1.5倍，欧洲每年大约有1，050名患者被诊断患有高风险的NB。我们相信，目前纳西塔玛布的可寻址市场包括每年约960名新的一线高危NB患者和每年675名合格的R/R NB儿童患者，约占美国和欧洲所有诊断为NB的儿童患者的40%。此外，根据我们与MSK开发的方案，在治疗和维持治疗之间，我们认为患者通常会接受5至10个纳西塔马布的治疗周期，每个周期由3个剂量组成。

Naxitamab治疗儿童复发性或难治性高风险神经母细胞瘤-目前的治疗前景和相关限制

目前，儿科NB患者的一线治疗通常分为三个阶段：诱导期、巩固期和维持期.在诱导期，患者接受化疗，放疗，可能的手术，以消除尽可能多的肿瘤组织和尽可能多的肿瘤细胞。常用的诱导治疗药物包括顺铂、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺和长春新碱。在手术和/或放射治疗后，大多数患者进行巩固治疗，目的是消除任何残留的肿瘤，通常使用单剂量的清髓剂(如卡铂-依托泊苷-三聚氰胺)或自体干细胞移植，或用硫代巴-环磷酰胺重复移植，然后用环磷酰胺、依托泊苷和雷宁碱进行重复移植。许多治疗中心也使用免疫治疗作为治疗的巩固阶段的一部分。

巩固后复发是一种常见的现象。虽然美国没有批准的治疗R/R NB患者，但治疗通常包括化疗、放射治疗和其他实验性治疗。

2015年，FDA和EMA批准了联合治疗公司开发的单克隆GD2靶向抗体Unituxin(Dinutuximab)，并与GM-CSF、白介素-2或白细胞介素-2和异维甲酸(又称13-cis-维甲酸)联合使用，用于治疗具有高风险NB的儿童患者，他们至少对一线多组分药物有部分反应或PR。联合疗法公司于2017年在欧盟自愿撤销了联合疗法公司的营销授权。2017年，EMA批准了一种单克隆GD2靶向抗体--Dinutuximab Beta(又称dinutuximabβ，ch14.18/CHO，Isqette，目前正在以欧洲Qarziba的名义商业化)，用于治疗12个月及以上的患者的高风险NB，他们与以前的治疗方法相比有了一些改善，或者NB与其他癌症治疗方法没有改善或复发。

Naxitamab治疗儿童复发性或难治性神经母细胞瘤-临床发展计划

在MSK的17项临床试验中，研究了早期小鼠版本的纳西坦，在过去25年中总共有800多名患者。Naxitamab在治疗小儿R/R NB和其他疾病的一些临床试验中进行了研究，其中201项研究、12-230项研究、11-009项研究、15-096项研究和16-1643项研究正在进行中。我们期望在2020年公布我们正在进行的儿科R/R高风险NB的关键试验(研究201)中的图线数据。

根据我们与FDA的讨论，ORR是我们关键性研究201的主要目标。FDA已经同意在研究12-230和201的研究人群之间进行比较性分析，这两项研究的数据可能会汇集在一起，构成我们的BLA的主要基础。根据我们与FDA的讨论，我们认为30%的ORR(与95%可信区间内的20%ORR明显不同)，其反应持续时间至少为12周，可能符合加速批准的资格。预计将有37名患者纳入研究201。我们提交的BLA报告的安全部分是由200多名患者组成的，他们接受了多种适应症的纳西坦治疗。

研究12-230：抗Naxitamab与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合治疗复发性/难治性神经母细胞瘤1/2期研究

研究的第一阶段12-230

主要目标

次要目标

病人人数

除符合某些其他标准外，患者必须在一岁以上，并必须经a)组织病理学或b)BM转移瘤或Meta-碘苄基胍或MIBG诊断为NB，并伴有高尿儿茶酚胺水平。

患者必须具有R/R高风险NB(包括任何年龄的MYCN扩增阶段2、3、4或4S和18个月以上患者的MYCN-非扩增阶段4)。这类患者的标准治疗包括强化诱导化疗，然后根据疗效采取各种巩固或挽救疗法。

病人主要是儿童和青少年。

处理协议

研究的第一阶段12-230评估了静脉注射或静脉注射纳西塔马布(第1、3、5天)在皮下GM-CSF存在下(天减去4至5天)的剂量增加(第1天、第3天、第5天)。这三个剂量的纳西坦和10天的GM-CSF构成一个单一的治疗周期。无PD完成4个周期的患者有资格继续治疗24个月。在第二阶段的研究中，患者有资格继续治疗多达4个周期后，主要的临床反应再次获得最长24个月的治疗时间。下图描述了研究12-230： 中每个周期的治疗时间表。

研究第一阶段的结果12-230

2012年12月至2016年5月，共有57名患者参加了第一阶段的研究(12-230)。病人特征摘要见下表。

研究12-230例患者的特征(第1期)

所有57名患者在进入研究之前都接受了严格的治疗，这表现在先前接受131 I-MIBG(n=17)和抗-GD2 mAb(n=47)的患者数量很高。

安全结果

未到达 MTD。最大剂量为9.6 mg/kg/周期。该剂量比使用早期版本的纳西坦或迪努妥昔单抗时所能给予的剂量高2.5倍以上，而且可管理的急性副作用允许在门诊环境下进行治疗。57例患者中有4例出现了剂量限制毒性(DLTS)。这些DLT没有显示任何一致的模式，包括肝酶升高，过敏反应，急性肾功能衰竭和高血压。总共有33例患者经历了150次急性呼吸窘迫综合征，其中27例与治疗有关，无一例死亡。两名患者经历了四级毒性，因此必须退出研究。1例在第7周期发生过敏反应，1例在完成第2周期后立即出现4级血管水肿。所有57例患者至少经历过一次治疗紧急不良事件(简称TEAE)，其定义为“在治疗过程中出现的事件，未进行预处理，或相对于任何级别的预处理状态恶化”。最常见的TEAE是疼痛、低血压、发热、瘙痒和荨麻疹。大多数tEAE为低度不良事件。

药动学结果

该方案要求患者在一个周期的第一、第三和第五天(每周期0.9至10.8mg/kg)剂量水平为0.3至3.6毫克/千克。

人抗人抗体(HAHA)结果

在57例患者中，10例出现了人抗人抗体(HAHA)反应.在57名患者中，有47名以前曾接受过抗gd2治疗，包括早期的小鼠版本的naxitamab.

功效结果

在所有剂量水平上都观察到抗NB活性的证据；然而，由于在协议允许的两个周期后病人内剂量增加，因此无法建立剂量-反应关系。

排除2例早期DLT患者后，57例患者中55例纳入疗效分析。在进入研究的55名患者中，25名患者没有疾病或NED的证据，30名患者有可评价的疾病。在30例可评价性疾病患者中，有7例在研究时出现了帕金森病。

在其余23例原发性或继发性难治性疾病的非PD患者中，13例获得完全缓解(也称为完全缓解)或CR，或部分缓解或PR，其ORR为57%(13/23)。此外，1名患者患有稳定的疾病(癌症的范围或严重程度既不减少也不增加)或SD，另6名患者患有PD，2名患者只能进行短期随访(没有长期数据)。

如下表所示，11名原发性难治性患者中有8名获得了约73%的ORR，12名继发性难治性患者中有5名获得了约42%的ORR。

非PD患者(第一阶段)的疗效研究(第一阶段)

CR=完全响应；PR=部分响应。

左侧扫描显示多个123 I-MIBG热点(NB病灶)定位于骨和BM。在右下方的扫描中，在naxitamab和gmsf治疗后，几乎所有的转移灶都有。

消失了。虽然并不是每个病人都会经历类似的结果，但我们相信这些扫描表明病人对naxitamab和GM-csf治疗反应良好。

在25例NED患者中，不可能按照国际神经母细胞瘤反应标准或INRC标准，包括123 I-MIBG标准来分类反应。这些病人有一至五次复发，因此预后很差，显示出令人鼓舞的两年无事件生存率，即24%。

naxitamab治疗先前暴露于其他抗gd2抗体(dinutuximab或早期小鼠版本的naxitamab)的患者

大部分患者(n=47)曾接受抗GD2单克隆抗体治疗。我们还证实了纳西坦在使用地努妥昔单抗后的疗效。对所有16名曾接触过地努妥昔单抗的患者进行生存分析。

研究的第二阶段12-230

研究12-230议定书已于2016年5月修订，包括第二阶段的扩展部分。2018年5月，介绍了第二阶段研究的前71名患者(包括29名NED患者)的topline结果，这些结果继续显示出与本研究剂量上升部分相同水平的有效率，其中13/15可评价的或87%的原发性难治性患者作出了反应，在23名可评价的患者中有7人或30%的继发性难治性患者作出了反应。

研究12-230的扩展阶段2单臂部分是为了评估naxitamab和GM-CSF的抗NB活性，这些患者的病变可以通过123 I-MIBG扫描客观测量和/或监测，他们被认为有可测量的疾病，并符合INRC纳入123 I-MIBG扫描的反应分类。这些患者被归类为可评价的疾病，包括原发难治性患者或继发性难治性患者。另一组患者包括NED患者，但复发风险较高。

病人人数

除符合某些其他标准外，病人必须年满一岁，主要是儿童和青少年。

主要目标

次要目标

安全结果

在71例患者中，有11例(15%)出现了 haha。在11例haha阳性患者中，有9例曾接受抗gd2抗体治疗。

治疗是门诊的，没有意外的毒性。

功效结果

第1组包括29例诊断后0.9至-17.8岁(中位3.3岁)，2.2至24.5岁(中位数6.3岁)，25/29例曾接受≥1抗-G治疗的患者。_D2抗体、状态-1(n=18)或≥2(n=11)复发；12个月的EFS为74%。

组2包括17例患者，15例在诊断后5~19(中位数6.6)个月内，2.9~10.9岁(中位数5.1)，9/15，居里评分7~23+骨髓(+)。15例患者中有13例达到CR/PR，占87%。

第3组包括25例诊断后0.9至10.6岁(中位3.5岁)的患者，2.6至23.6岁(中位6.5岁)，23/25例≥1抗-G治疗者。_D2抗体、状态-1(n=15)或2~-6(n=10)复发；12个月的PFS为55%，23例患者中有7例(30%)达到CR/PR。

研究201：抗Naxitamab和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在原发性或继发性难治性骨髓瘤患者中的第二阶段试验

研究201是一个单臂多中心的关键研究，使用目前良好的制造实践，或cgmp，制造的纳西塔马布，开始招聘于2018年第二季度。我们完成了37名病人的初始注册目标，并在所有站点继续招募。

病人人数

除了满足某些其他标准，患者必须有高风险NB合并原发性或继发性难治性骨髓病。原发难治性疾病被定义为没有复发，但在骨髓治疗的不完全反应，如组织学和/或123 I-MIBG扫描所证明的。继发性难治性疾病被定义为先前复发和抢救治疗的不完全反应，如组织学和/或123 I-MIBG扫描所证明的那样。病人年龄必须大于一岁。

处理协议

研究201将遵循与上文研究12-230所述相同的治疗方案。

主要目标

次要目标

我们发起了研究201，以构成我们的BLA的主要基础，建立研究人群与研究12-230的可比性，并满足FDA的验证性研究和营销后要求。如果研究201的结果不能证明可比性达到FDA和其他可比监管机构的满意程度，这可能导致延误或以其他方式对此类临床试验产生不利影响，包括我们提交BLA. 的时间安排。

研究16-1643：Naxitamab/GM-CSF免疫治疗加异维A酸治疗高危神经母细胞瘤第一次缓解期：第2期研究

研究16-1643是一个第二阶段的单臂临床试验，在第一次CR/VGPR中有高危险的NB患者接受naxitamab和GM-CSF 5个周期的巩固和6个周期的异维甲酸。本研究的主要目的是确定纳西坦与GM-CSF和异维甲酸联合治疗后的无复发生存率。截至2020年1月，共有52名患者参加了这项研究。

病人人数

除满足某些其他标准外，患者还必须根据病理组织学诊断NB，或(B)BM转移瘤或MIBG阳性病变加高尿儿茶酚胺水平。患者必须有高风险NB(任何年龄的MYCN扩增阶段2、3、4和4S，以及18个月以上患者的MYCN-非扩增阶段4)。病人必须在第一次CR/VGPR。

病人主要是儿童和青少年。

处理协议

naxitamab和GM-CSF的剂量和方案类似于研究12-230中的方案。Naxitamab和GM-CSF为5个周期，异维甲酸为6个周期.除naxitamab和GM-CSF外，异维甲酸可降低CR患者复发的风险，剂量为160 mg/m2/d，分为两种剂量，持续14天。这种治疗可以在至少14天的休息时间后重复，总共6个周期开始于两个周期的naxitamab和GM-CSF，除非haha发展并阻止及时使用naxitamab和GM-CSF的第2周期。naxitamab和GM-csf治疗周期结束之间的间隔

下一个治疗周期是从第4周期开始的2至4周，然后间隔6至8周，直到周期5.

主要目标

次要目标

安全结果

据报道，一例患者发生了意想不到的神经病理事件。病人患有短期下肢麻痹，住院治疗后痊愈.调查人员将这一事件描述为脊髓炎。

研究11-009：Naxitamab单克隆抗体在高危神经母细胞瘤和gd2阳性肿瘤患者中的研究

研究11-009是第一阶段的临床剂量提升研究，以静脉注射纳西坦作为单一治疗的高危NB或其他GD2阳性肿瘤。这项研究的安全数据将用于支持我们提交的Naxitamab儿童R/R高危NB的BLA报告。这项研究以68名患者为研究对象。本研究的主要目的是建立naxitamab的MTD。次要目的是研究Naxitamab的药代动力学，评估naxitamab对NB和其他GD2阳性肿瘤的活性，并量化naxitamab治疗过程中的疼痛。2例转氨酶升高可逆转DLT。

研究17-251：Naxitamab、Irinotecan/temozolomide和sargram ostim(HITS)治疗高危神经母细胞瘤的中试研究

研究17-251是一个单臂飞行员，第二阶段研究在MSK的高风险R/R NB患者软组织疾病。患者将使用纳西坦与伊立替康、替莫唑胺和沙格拉姆联合治疗。截至2020年1月，已有34名患者参加了这项研究。如果该方案被认为是可以接受的，那么我们计划启动一项多中心第二阶段的研究。

病人人数

除了满足某些其他标准外，患者还必须按照国际标准诊断NB，包括组织病理学或骨髓转移，加上高水平的尿儿茶酚胺。

高风险NB定义为下列任一项：

患者必须有肿瘤进展或复发的病史，或在标准治疗后未能达到CR。病人在完成先前的系统治疗后，还必须有可评估的疾病记录。

处理协议

每个周期由四剂纳西坦、五剂伊立替康和替莫唑胺和五剂沙格拉姆组成。伊立替康50 mg/m2/d/d，第1~5天与替莫唑胺150 mg/m2同时口服。Naxitamab 2.25mg/kg静脉滴注第2、4、8和10天，第6天至第10天皮下注射沙格拉姆250 mg/m2。如果患者没有明显毒性，则在第一个周期后4至6周开始第二个周期。如果没有进展性疾病，且患者没有明显的毒性，则可接受长达两年的综合治疗。

主要目标

次要目标

安全结果

目前，没有公布的安全数据可用于这项研究。

Naxitamab治疗复发性骨肉瘤

Naxitamab目前正在进行中的第二阶段临床研究(研究15-096)中评估治疗复发骨肉瘤的患者，这些患者在手术中没有明显的疾病。截至2020年1月，已有29名患者注册，我们预计将招收39名患者。试验旨在区分30%和50%的12个月EFS。

骨肉瘤概况

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，尤其是在儿童和青少年中。这是相对罕见的，占不到1%的所有诊断的癌症在美国。根据ACS，大多数骨肉瘤发生在10至30岁的儿童和青少年。在年轻患者中，它最常出现在长骨的干骺端，如股骨远端、胫骨近端和肱骨近端。

在美国，每年大约有1，000名新患者被诊断为骨肉瘤。假设发病率与美国相似，我们估计欧洲每年大约有1500名骨肉瘤患者被诊断患有骨肉瘤。如果获得批准，我们预计每年将在美国和欧洲治疗大约300名病人。

Naxitamab治疗复发骨肉瘤-目前的治疗前景和相关限制

目前治疗一线和复发骨肉瘤的治疗方案包括手术、化疗、放疗或三者的结合。多式治疗越来越被认为是增加患者长期生存机会的一种重要方法。大约50%到70%的患者接受积极的手术切除和全身治疗(联合甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂化疗)，如果他们在诊断时有局限性疾病的话，就能获得长期的EFS。然而，如下文所述，诊断转移性疾病或复发性疾病患者的预后非常差。在过去的三十年里，几次改善这些患者预后的尝试都没有取得什么成功。将现有药物的剂量强化或添加其他常规化疗药物以及生物制剂结合起来的策略在复发骨肉瘤患者中并没有取得长期效益。我们认为，目前还没有新的化合物在复发性骨肉瘤中显示出活性，对于复发性骨肉瘤的治疗方案也很少。

复发骨肉瘤预后不良已在多个报道中得到证实。联合骨肉瘤研究组的一项研究表明，205例复发患者中只有1例未行手术切除，5年生存率分别为32%和18%，第三次复发为26%和0%，第四次复发为28%和13%，第五次复发为53%和0%。

Naxitamab治疗复发骨肉瘤-临床发展计划

目前，naxitamab正在进行中的第二阶段临床试验(研究15-096)，以治疗复发的骨肉瘤。本阶段的临床试验旨在评估纳西坦与GM-CSF联合治疗复发骨肉瘤患者的疗效。这项研究于2015年7月开始，截至2020年1月，已有29名患者登记。我们预计共招募39名病人。此试验旨在区分30%和50%的12个月EFS。

单克隆抗体Naxitamab与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗复发性骨肉瘤的研究

研究15-096是一项第二阶段的临床试验，目的是评估人源化抗gd2抗体naxitamab与gm-csf联合应用于复发性骨肉瘤患者的疗效。

病人人数

除满足某些其他标准外，患者必须年龄在一岁以上，年龄不超过40岁。要登记，患者必须有复发骨肉瘤的诊断。病人也必须在或超过他们的第二个CR。

处理协议

每次治疗周期为10天。治疗方案规定，在皮下GM-CSF存在的情况下，以2.4mg/kg/剂量的纳西坦静脉滴注，连续3天(第1、3和5天)治疗一个周期(第一天减去第四天，纳西坦的第一剂量前给药)。这三种剂量的naxitamab与GM-CSF在注射前皮下注射Naxitamab，构成一个治疗周期。Naxitamab的第一天可以重复两到四周的周期，通过五个周期。在规程上最多执行五个周期。在学习期间，不允许同时进行抗癌治疗。

这项研究的主要目的是在12个月内评估EFS，次要目标是评估naxitamab和GM-CSF的复发时间、OS和毒性。

Omburtamab概述

Omburtamab是一种新型的小鼠单克隆抗体，目前在中枢神经系统中被设计用于跨室免疫治疗。Omburtamab的目标是B7-H3，这是一种免疫检查点分子，在多种癌症的肿瘤细胞中广泛表达。我们有用碘-131(131 I-omburtamab)或碘-124(124 I-omburtamab)标记的omburtamab。131 I-omburtamab目前正处于治疗来自NB的小儿CNS/LM的关键阶段，并于2017年在此适应症中获得BTD。2016年，131 I-omburtamab被授予odd和RPDD，用于治疗NB。RPDD有资格在批准使用omburtamab治疗NB时接受PRV治疗，如果这种批准发生的话。对截至2019年6月治疗的107名患者的分析显示，中位OS为50.8个月(包括5年中位OS约为44%)，而历史上的中位数OS约为6至9个月。我们期望在2020年5月提交一份由NB提供的131 I-omburtamab用于CNS/LM的BLA，其目标是在2020年获得FDA的批准。此外，放射标记的omburtamab目前正在为另外两种罕见的儿童癌症--DSRCT(目前处于第2期)和DIPG(目前处于第1阶段)--进行临床开发。最新的DSRCT数据是在2019年11月提出的。我们相信，我们能够很好地在这两种适应症中提交sBLAs，在这些临床试验中假设在我们的BLA从NB获得131 I-omburtamab对CNS/LM的批准后取得了积极的结果。此外，我们相信omburtamab有

可用于治疗儿童和成人表达B7-H3的其他几种肿瘤，如前列腺、卵巢、乳腺、结肠、肾、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、NB和其他儿童小圆蓝细胞肿瘤。

B7-H3概述

B7-H3是免疫调节配体B7家族的成员之一。该家族包括B7-1、B7-2、Pd-L1、Pd-L2、B7-H3、B7-H4、B7-H6及其在T细胞PD-1、CD 28、CTLA-4和ICOS上的配体.B7-H3在许多实体癌中高表达，表现为肿瘤与正常组织结合的差异。在小鼠身上，研究表明B7家族成员有能力通过刺激和抑制信号来调节免疫系统。对B7家族某些成员的抑制已被证明在几种实体肿瘤类型中具有显著的抗肿瘤作用。因此，我们认为b7-h3是设计具有多种模式的靶向疗法的一个很有前途的目标。

br}B7-H3在不同肿瘤类型中的表达

研究表明，B7-H3在多种实体肿瘤中高表达，包括前列腺、卵巢、乳腺癌、结肠癌、肾脏、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、NB和其他儿童小圆蓝细胞肿瘤。此外，B7-H3在实体肿瘤中的高表达与疾病的严重程度、预后差和中位OS的恶化有关。

我们相信治疗B7-H3表达的实体肿瘤有很大的市场机会，美国每年估计有数十万新病例。在文献综述的基础上，我们认为B7-H3在70%~100%的肿瘤组织中表达，使B7-H3成为一种很有前途的免疫治疗靶点。我们的文献还显示B7-H3在全身肿瘤上的表达在转移瘤中被复制。虽然我们对omburtamab的临床开发工作目前集中在罕见的儿童癌症上，但我们相信我们有潜力扩大omburtamab的应用范围，将其应用于表达B7-H3的实体肿瘤和潜在的实体系统肿瘤的CNS/LM治疗。作为研究03-133的一部分，我们还用131 I-omburtamab治疗了少数已转移到CNS/LM室的成人实体肿瘤患者，初步迹象可能表明有很好的结果。

131 i-omburtamab和124 i-omburtamab-作用机制

131 I-omburtamab和124 I-omburtamab是分别用碘-131或碘-124标记的单克隆抗体，均为B7-H3靶标。在给药后，放射标记的omburtamab选择性地与在肿瘤细胞表面表达的B7-H3配体结合。碘-131和碘-124都发射β射线，导致脱氧核糖核酸，或DNA，损伤和肿瘤细胞死亡。两种碘同位素的β射线穿透1~3mm，不仅影响抗体结合细胞，而且影响邻近肿瘤细胞。碘-131的半衰期为8天，碘-124的半衰期为4天.与发射电子的碘-131相比，碘-124是一种正电子发射的碘同位素，可以使用正电子发射断层扫描或PET扫描来测量碘的摄取。这是重要的，当使用放射治疗在一个关键的器官，如桥脑，在那里过量可能有严重的后果。用碘-124或碘-131对omburtamab进行放射标记是根据既定的程序在合格的放射药理学上进行的。

~(131)I-Omburtamab治疗小儿中枢神经系统/神经母细胞瘤软脑膜转移瘤

131 I-omburtamab目前正处于治疗来自NB的小儿CNS/LM的关键阶段，并于2017年在此适应症中获得BTD。2016年，131 I-omburtamab被授予odd和RPDD，用于治疗NB。RPDD有资格在批准使用omburtamab治疗NB时接受PRV治疗，如果这种批准发生的话。在2017年6月与FDA的会议上，我们向FDA建议，研究03-133的数据可以与研究101的数据合并，并用于我们计划提交的BLA。截至2019年6月，107例来自NB的小儿CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治疗。对这107的分析

患者的OS中位数为50.8个月(包括大约44%的五年OS)，而历史上的中位OS大约为6个月。131 I-omburtamab可以作为推送注射在门诊注射。我们期望在2020年5月提交一份滚动提交的意见书，用于从NB获得131 I-omburtamab的CNS/LM的BLA。如果获得FDA批准，我们计划尽快在美国将131 I-omburtamab商业化。

神经母细胞瘤中枢神经系统/软脑膜转移的研究概况

CNS/LM是NB的一种罕见且通常是致命的并发症，它会扩散到中枢神经系统的脑和脊髓周围的膜或脑膜。在NB的CNS/LM中，CNS已成为NB肿瘤细胞的避难所，引起复发的CNS/LM的发生率约为6%~10%。随着更多的患者获得更长的全身缓解时间，更多的CNS/LM复发，预计由NB病引起的CNS/LM的发病率将增加，同时对全身NB有更好的治疗选择。复发转移的NB是很难治疗的，尤其是R/RNB患者，他们有来自NB的CNS/LM。从NB检测到CNS/LM后的中位OS约为6个月，即使进行早期检测和干预也是如此。

目前正在评估Omburtamab治疗来自NB的CNS/LM的情况。在美国，每年大约有700名儿童被诊断患有NB。其中，大约50%-60%是高风险，而在那些高风险谁复发，我们相信大约20%将遭受CNS/LM的NB。一项已发表的研究表明，90例标本中有87例(约97%)B7-H3阳性。我们相信，欧洲市场的规模至少是美国市场的1.5倍，欧洲每年大约有1，050名患者被诊断患有NB。我们相信，目前我们的产品候选产品omburtamab的可寻址市场包括每年约200名来自美国和欧洲NB的CNS/LM患者。

~(131)I-omburtamab治疗小儿中枢神经系统/神经母细胞瘤软脑膜转移瘤-目前的治疗前景及相关限制因素

目前没有为R/R NB患者批准的产品，他们拥有来自NB的CNS/LM。各种治疗方法单独使用，并与其他治疗相结合。人们普遍认为，对NB的CNS/LM没有有效的治疗方案，治疗的目的通常是姑息的。对于中枢神经系统复发，治疗方法主要包括手术、放射治疗和/或化疗。这些治疗的成功非常有限，中位OS大约为6个月。目前的护理治疗模式标准通常包括以下内容：

与这些不同方案相关的一致不良结果突出表明，NB： 对CNS/LM治疗的医疗需求没有得到满足。

131I-omburtamab治疗小儿中枢神经系统/神经母细胞瘤软脑膜转移瘤-临床发展计划

目前，131 I-omburtamab在治疗儿童CNS/LM方面正处于发展的关键阶段。在2017年6月与FDA的会议上，我们向FDA建议，研究03-133的数据可以与研究101的数据合并，并用于我们计划提交的BLA。截至2020年1月，107例来自NB的小儿CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治疗。我们计划在一项多中心的关键阶段2试验(研究101)中共治疗32名患者，并在前17名患者被登记后进行中期分析，以便在使用cGMP商业制造商131 I-omburtamab的研究地点与之前由MSK生产的药物产品之间进行药代动力学和剂量测定的可比性。研究101也是为了满足FDA的验证性研究和售后需求而设计的，因此，我们将继续在这项研究中招募32名患者。我们期望在2020年5月通过滚动提交的方式从NB收到131 I-omburtamab的CNS/LM的BLA报告。

研究03-133：鞘内放射免疫治疗应用131 I-omburtamab治疗中枢神经系统/软脑膜肿瘤的1/2期研究

试验最初设计为1/2期临床剂量增加研究，然后在推荐剂量下进行队列扩展。为了确定MTD，患者接受了高达70毫升，或MCI，131 I-omburtamab作为门诊病人。根据50 MCI剂量治疗鼻咽癌CNS/LM转移的结果，由于剂量上升部分未见DLTs，因此，50 MCI剂量已通过一项协议修订得到扩大。在2017年6月与FDA的会议上，我们向FDA建议，研究03-133的数据可以与研究101的数据合并，并用于我们计划中的BLA。截至2020年1月，107例来自NB的小儿CNS/LM患者在研究03~133中接受了131 I-omburtamab治疗。研究03-133现已停止招聘。我们预计BLA的安全性部分将包括200多名接受131 I-omburtamab或124 I-omburtamab多种适应症治疗的患者的数据。

下表列出了从2004年1月至2019年6月进行的第03-133项研究的总体临床概况，包括安全数据。下表中概述的信息指的是在研究03-133中接受治疗的病人。

Omburtamab-临床概况

研究03-133-病人概况和AES(2004年1月-2019年6月)

病人人数

除了满足某些其他标准，患者必须有一个组织学证实的诊断恶性已知是反应性的omburtamab，一种B7-H3结合抗体。此外，患者还必须患有难以接受常规治疗或不存在常规治疗的NB病的CNS/LM，或复发的脑肿瘤，并具有散发LM的倾向(原始神经外胚层肿瘤、横纹肌样瘤、髓母细胞瘤)。

在参加研究03-133之前，大多数患者都进行了活检或切除手术，以尽可能地清除脑转移瘤，然后进行放射治疗和化疗。大多数患者在完成131I-omburtamab治疗后，也接受了抗GD2免疫治疗，如纳西坦，以控制全身疾病。所有患者在参加研究前都植入了心室内装置。

自研究开始以来在MSK出现的所有CNS/LM患者中，大约80%被纳入研究，其余患者主要被排除在外，因为他们已经接受了CNS以前的最大放射剂量，或有进行性全身疾病。

处理协议

病人接受最多两个周期(包括两次治疗和剂量测定)131 I-omburtamab通过Ommaya储液器鞘内注射，药物在鞘内空间分布到整个CSF(如下图所示)。在研究03-133中使用131 I-omburtamab的治疗周期如下：

左边的图表描述了如何通过Ommaya贮液器和导管将我们的放射标记的omburtamab注射到产生CSF的脑深脑室。从脑室，我们的放射标记的omburtamab将与CSF一起流动，并在整个CNS室中扩散，可能结合并杀死它在途中可能发现的B7-H3阳性癌细胞。右边的图是PET扫描，显示我们的放射标记的omburtamab在给药两小时后的分布情况，它在整个CNS室都是从中央脑室流出的。

主要目标

次要目标

安全结果

在试验的剂量增加部分没有达到MTD。虽然不是DLT，但在接受颅脊髓照射和131 I-omburtamab剂量水平为6和7(分别为60和70 MCI)的患者中，观察到骨髓抑制。结果，选择了50 MCI的剂量作为扩展队列。在107例接受131 I-omburtamab治疗的患者中，共注射340次，约88例患者观察到骨髓抑制。

长期毒性：不存在直接归因于131 I-omburtamab的长期毒性。放射性坏死的风险没有增加。

截至2018年9月，29%的患者患有SAE，研究者认为这与治疗有关。研究者认为与此相关的SAE主要发生在系统器官类：反映131 I介导的骨髓抑制的调查，这些研究被认为与大多数事件有关。5例(3.4%)发生呕吐，4例(2.7%)出现头痛和脑膜炎。

功效结果

截至2019年6月报告的数据表明，在研究03-133治疗复发的107例R/R NB患者中，有CNS/LM的患者的OS中位数为50.8个月。根据Kaplan-Meier图计算，这107例患者的3年OS估计值为56%，5年OS和10年OS分别为44%和38%。

总体生存中位数(月份)的比较

上图将研究03-133中位OS数据与历史控件进行了比较(前面已经描述过)。从三个来源提取的历史患者数据显示，文献中的中位数OS为8.7个月，德国NB试验为4.7个月，MSK历史队列在131 I-omburtamab治疗前为5.5个月。这些结果进一步表明，这些病人缺乏既定的、有效的治疗方法，我们认为131 I-omburtamab有可能解决这一问题。

下图显示了131I-omburtamab治疗后的历史可比数据和中位OS。这代表了截至2019年6月研究03-133的107名接受治疗的患者.估计三年中位OS为56%，五年中位数OS为44%.幸存者被跟踪长达14年。

[br]研究101：脑神经母细胞瘤中枢神经系统/软脑膜转移瘤~(131)I-omburtamab治疗脑室内放射免疫治疗的多中心期2/3试验

研究101是一种关键的2/3期单臂、开放标记、非随机、多中心疗效、安全性、药物动力学和剂量学试验。病人将接受最多两个周期的131 I-omburtamab。这项研究于2018年第二季度开始，我们已经对17名患者进行了初步分析，以便提交BLA。这部分研究的目的是展示我们的cGMP商业制造商的131I-omburtamab和MSK之前生产的药品之间的药代动力学和剂量学的可比性。研究101也是为了满足FDA的验证性研究和售后需求而设计的，因此，我们将继续在这项研究中招募32名患者。我们希望在2020年5月提交一份滚动报告，以提交来自NB的儿科患者CNS/LM的BLA。

{Br}如上文所述，对17名在第6周完成评估的患者进行了一项临时分析，其中评估了剂量学和药动学目标以及现有的安全性和有效性数据。这一分析的数据还将与研究03-133的数据相结合，以支持潜在的加速批准131 I-omburtamab治疗有CNS/LM复发的高风险NB患儿。

安全性和有效性数据将在治疗后26周进行短期随访，并在治疗后长达3年的长期随访中进行调查。当所有32名接受治疗的病人完成长期随访(三年或直至死亡)时，将进行最后分析。

将用Kaplan-Meier方法估计三年的中位OS和95%的CI.如果三年中位OS 95%CI的下限超过10%，效果将达到。pfs也将使用Kaplan-Meier方法进行分析。

病人人数

除满足某些其他标准外，患者在筛查时必须不满18岁。患者必须有经组织学证实的来自NB的CNS/LM的诊断，并有复发。

处理协议

单一治疗周期将持续5周，包括用药前、脑室内注射131 I-omburtamab(一种剂量计剂量和一种治疗剂量)、观察期和治疗后评价(见下图)。

[br]一个131 I-omburtamab治疗周期的研究101

无客观PD的患者有资格进行第二个给药周期。

主要目标

次要目标

我们已开始研究101，以构成我们计划的BLA的主要基础，建立研究人群和药代动力学分析与研究03-133的可比性，并满足FDA的验证性研究和售后需求。如果研究101的结果不能证明可比性达到FDA和其他可比监管机构的满意程度，这可能导致延误或以其他方式对此类临床试验产生不利影响，包括我们提交BLA. 的时间安排。

124 I-omburtamab治疗弥漫性固有桥脑胶质瘤

124 I-omburtamab目前正在进行中的第一阶段临床试验(研究11-011)，以治疗DIPG。与发射电子的碘-131相比，碘-124是一种发射正电子的碘同位素.这使得使用PET扫描来测量碘摄取是非常重要的，我们认为在像桥脑这样的关键器官中使用放射治疗是很重要的，在那里过量可能会产生严重的后果。2016年，124 I-omburtamab接受了FDA的RPDD治疗DIPG。截至2017年10月，我们用124 I-omburtamab治疗了33例DIPG患者。2017年6月，美国临床肿瘤学协会(ASCO)报告了这项研究的剂量上升部分的临时临床结果，结果表明，DIPG患儿脑干中的124 I-omburtamab的对流强化传递(CED)似乎是一种普遍可行的药物传递方法，其基础是利用分布和药动学进行的评估。我们相信，我们可能有资格申请sBLA，假设数据是正的。

弥漫性固有桥脑胶质瘤综述

DIPG是一种高度侵袭性、恶性和难以治疗的脑肿瘤，这种肿瘤是由大脑的胶质细胞(支持细胞)形成的。肿瘤生长在脑干的区域，称为脑桥，这是大脑的一个关键区域。桥脑参与调节关键的身体功能，如呼吸和意识。它们还容纳脑神经，促进眼睛运动、咀嚼、吞咽、面部表情、听觉和平衡等基本功能，并协助在大脑和脊髓的各种结构之间传递信息。

DIPG通常影响5至9岁的儿童，是儿童中最常见的脑干肿瘤，占儿童脑干肿瘤的75%至80%。据估计，美国每年有300名儿童被诊断患有DIPG。一项已发表的研究分析表明，用免疫组织化学方法评估DIPG标本的B7-H3阳性率为100%(9/9)。虽然DIPG约占儿童脑肿瘤的10%至15%，但它约占脑瘤相关死亡的80%。假设类似于美国的发病率，我们估计欧洲每年大约有450名新诊断为DIPG的儿童患者。我们相信，目前DIPG的可寻址市场包括美国和欧洲每年约750名新的儿科DIPG患者。

[br}124 i-omburtamab治疗弥漫性固有型桥脑胶质瘤-目前的治疗景观和相关限制

DIPG扩散和浸润健康组织的关键结构的脑干和外科治疗是不可能的。过去三十年来，新诊断为DIPG的儿童的治疗标准一直是局灶性放射治疗。放射治疗可暂时改善或稳定症状，平均延长中位OS约3个月。放射治疗结束后3至8个月内，大多数DIPG患儿有临床或X线证据显示有PD。由于绝大多数DIPG患儿发生PD的可能性很大，许多DIPG患儿在发病过程中一定程度上接受辅助化疗以提高生存率。尽管进行了许多研究试验，包括评估超分割放疗和高剂量化疗的疗效的试验，但DIPG患者的有限生存期仍未改变。

(Br)DIPG的预后仍然很差，DIPG患儿的中位OS距诊断不到一年，30多年来中位OS没有得到有意义的改善。DIPG患儿预后明显差于其他脑干肿瘤。

[br}124 i-omburtamab治疗弥漫性固有桥脑胶质瘤-临床发展计划

124 i-omburtamab目前正在进行中的第一阶段临床研究(研究11-011)，以治疗DIPG。

研究11-011：对流增强传送124 I-omburtamab治疗非进展性弥漫性脑桥胶质瘤的第一阶段研究

MSK正在进行第一阶段，剂量上升的研究，124 I-omburtamab的儿童非进展DIPG以前接受外照射治疗。这项研究于2011年12月开始，截至2020年1月，已有41名患者登记。我们预计将招收64名病人。

病人人数

除满足某些其他标准外，病人必须是两岁或以上，21岁或以下。患者必须有非PD DIPG以前治疗过的外束放射治疗。放射治疗完成后至少有4周但不超过14周。

处理协议

介入治疗是一种在脑干肿瘤内应用间质注射124 I-omburtamab的手术方法。它是通过立体定向放置小口径灌注导管进入肿瘤，然后缓慢灌注124 I-omburtamab，最初给药剂量为0.25~4.0 mCI。随后对研究11-011进行了修正，以便进一步增加剂量(分别使用6、8、10和12 MCI/注射)。

主要目标

次要目标

安全结果

{Br}如上文所述，在ASCO 2017年6月年会上提出了临时数据，表明CED似乎是一种可行的方法，可用于DIPG患儿的脑干，并通过分布和药代动力学进行评价。截至2017年6月，共有28名患者登记，其中25名患者可评估。3例因部分给药而不能评价。在25例可评价的患者中，1例出现丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高，1例出现3级偏瘫。

多中心研究

研究11-011的主要调查员目前正在起草一份可行性研究报告，以便将研究11-011的经验扩展到其他地点。本研究将是一项非随机、多中心、可行性试验，将CED应用于DIPG患儿的脑干。每个病人都曾接受过外照射到脑干，并没有显示明确的证据，肿瘤进展后，这种治疗。诊断和资格

进入这项研究的病人的决定将由治疗地点的多学科儿科神经肿瘤学小组作出。资格和手术计划将受到集中审查。患者将接受一次使用124 I-omburtamab的CED治疗。MRI和PET将用于确定合适的药物分布模式。围手术期的发病率、设备性能(导管用于桥脑内的抗体传递)以及CED治疗后患者的耐受性将受到监测。操作系统和复发的时间将被监控。先进的基于MR的算法将用于监测几何响应。连续液体活检(血清、尿液、脑脊液)将作为肿瘤反应的相关因素进行探讨。

~(131)I-omburtamab治疗脱形性小圆细胞肿瘤

131 I-omburtamab目前正在进行中的第一阶段临床研究(研究09-090)，以治疗DSRCT。在2018年4月提出的41名患者中，39名患者的数据没有发现DLTS，也没有达到MTD。此外，没有明显的骨髓抑制和干细胞拯救是不需要的。我们相信，我们可能有资格申请sBLA，假设数据是正的。

促增生小圆细胞肿瘤研究概况

DSRCT是一种罕见的侵袭性软组织癌(肉瘤)，主要影响儿童和年轻人，在男性中更常见。它由小而圆的癌细胞形成，周围有疤痕样组织，常见于腹膜(位于腹部和骨盆内部的组织)。大多数患者表现为腹部或盆腔肿瘤，随后转移到远处淋巴结、骨髓和肺部。由于这种肿瘤的罕见性，目前还没有大规模的基于人群的研究。文献分析表明，在美国每年大约有100例DSRCT患者被诊断为DSRCT。假设发病率与美国相似，我们估计欧洲每年大约有150名DSRCT患者被诊断患有DSRCT。用免疫组织化学方法检测DSRCT的结果显示，46例(96%)肿瘤组织中有44例B7-H3阳性。我们相信，目前DSRCT的可寻址市场包括每年约160名新的DSRCT患者，约占美国和欧洲所有诊断为DSRCT的新患者的65%。

[br}131 i-omburtamab用于促增生小圆细胞肿瘤-目前的治疗前景和相关限制

患者通常采用积极的多模式治疗，包括新辅助化疗、最大手术切除、腹腔内或IP、某些情况下的化疗、全腹壁放射治疗以及干细胞或BM移植。研究表明，使用强烈的烷基化治疗和大体全切除已与有限的改善患者的生存；因此，仍然有一个重大的未满足的临床需要。由于DSRCT最常见的表现为多中心性腹部肿块，因此不可能进行完全的前期切除。DSRCTs具有化疗敏感性，但经常复发，需要放射治疗、手术治疗和/或大剂量化疗和干细胞拯救。此外，研究表明，五年的OS率低于15%，患者几乎无一例外地复发。

虽然已经尝试了许多策略，但DSRCT患者的存活率仍然很低。对已发表的研究(包括MSK进行的两项回顾性研究)的回顾表明，DSRCT患者的OS中位数为17至25个月。

[br}131 i-omburtamab治疗小圆细胞瘤-临床发展计划

131 I-omburtamab正在临床一期研究(09-090)中评估治疗DSRCT。治疗DSRCT的第二阶段研究(研究19-182)也在进行中。我们打算与FDA讨论该协议，我们相信，我们可能有资格申请sBLA，假设数据是正的。

[br]研究09-090：131 I-omburtamab腹腔内放射免疫疗法治疗退变小圆细胞肿瘤和其他累及腹膜的实体肿瘤的一期研究

MSK正在进行IP 131 I-omburtamab治疗DSRCT和其他B7-H3阳性转移到腹膜的实体肿瘤的临床研究。该研究的主要目的是确定毒性和MTD，评估药物动力学，并评估DSRCT和其他实体肿瘤的反应。这项研究已经完成，47名患者已经暴露。这项研究的数据是在2019年11月结缔组织肿瘤学会年会上根据对2009年至2017年在MSK治疗的33例全切除(GTR)患者的评估而提出的。24例接受全腹骨盆调强放射治疗(WA-IMRT)，配合OMBTAAb腹膜间放射免疫治疗(IP-RIT)，9例无omburtamab IP-RIT接受WA-IMRT治疗。这项研究显示，未接受omburtamab ip-rit的DSRCT患者的OS中位数为41个月，接受omburtamab ip-rit的患者为59个月。数据表明，在标准的WA-IMRT治疗中加入ip-rit和碘化omburtamab似乎是可以耐受的。

病人人数

除了满足某些其他标准，患者必须在一岁以上，并能够配合放疗期间的安全限制。患者必须诊断为131 I-omburtamab反应性DSCRT或涉及腹膜的实体肿瘤。

处理协议

本研究被设计为一个开放标签单臂剂量提升研究，以评估ip 131 I-omburtamab，其剂量范围为30 mCI/m2至90 mCI/m2。扩张组包括另外10名病人，剂量为80 mCI/m2。

主要目标

次要目标

安全结果

在2018年4月提出的41例DSRCT患者的资料中，未观察到DLTS，未达到MTD。此外，没有明显的骨髓抑制和干细胞拯救是不需要的。3例发生3级中性粒细胞减少，3例发生4级中性粒细胞减少，6例出现3级血小板减少，1例出现3级AST升高，4例出现2级腹痛。我们相信，来自第一组患者的初步数据支持继续调查131 I-omburtamab在这一患者群体中的益处。

非临床安全性

在非临床研究评价的药理学和毒理学，在不同的物种，包括大鼠和非人类灵长类动物没有明显的毒性。Omburtamab对表达B7-H3的癌组织有优先亲和力，与正常组织的结合最小。Omburtamab专门针对癌细胞表面的B7-H3蛋白。B7-H3的表达仅限于肝脏和肾上腺，在大多数其他人体组织，尤其是脑组织中没有表达。我们认为，缺乏交叉反应性与大多数正常人

人类组织，特别是大脑内的组织，以及omburtamab与表达B7-H3的癌细胞表面的局部结合，使omburtamab成为一个可行的靶向放射治疗的候选细胞。

177 Lu-omburtamab概述

我们打算利用我们的专业知识，与omburtamab，以开发产品候选，以治疗适应症与儿童和大的成年病人群体。我们相信，我们的临床经验131 I-omburtamab治疗41例肿瘤，如肉瘤，黑色素瘤和髓母细胞瘤支持这一目标。我们的第一个这样的候选产品针对更大的患者群体是DTPA结合的omburtamab放射标记与Lutemon-177，该产品目前正在临床前发展，以治疗髓母细胞瘤和B7-H3阳性的LM从实体肿瘤。177Lu-omburtamab的动物毒性研究已经在目前的良好实验室实践中完成，或者说GLP、材料和cGMP的生产已经建立。二乙烯三胺五乙酸酯(DTPA)是一种有机分子，起着金属螯合剂的作用。DTPA可以与放射性物质结合，以减少从体内冲洗放射性物质所需的时间。由此产生的候选产品omburtamab-DTPA-Luteot-177共轭物，或177 Lu-omburtamab，可以直接分发到医院，已经共轭和准备使用。然后，它可以作为一步推送剂量通过留置导管给予脑室内给药，类似于在NB的CNS/LM中使用131 I-omburtamab。我们认为这是一个重要的优势，因为医院内的放射药理学放射标记的能力有限。因此，我们认为，一种更容易使用的放射性标记抗体，如177 Lu-omburtamab，可以更频繁地使用，从而使我们的病人人数大大超过儿童。在2019年12月31日，我们提交了一份IND申请177Lu-omburtamab。FDA批准IND后, 我们计划与我们的177 Lu-omburtamab产品候选品进行一期试验，以治疗髓母细胞瘤。

B7-H3阳性中枢神经系统/实体肿瘤细脑膜转移的研究概况

如前所述，CNS/LM是一种罕见的、通常是致命的癌症并发症，在这种并发症中，疾病扩散到大脑和脊髓周围的膜或脑膜。根据尸检研究，转移性脑肿瘤的发病率估计为每年20万至30万人。研究表明，转移到大脑的最常见的肿瘤表达b7-h3.

乳腺癌(12%~35%)、肺癌(10%~26%)、黑色素瘤(5%~25%)、胃肠道恶性肿瘤(4%~14%)、不明原发癌(1%~7%)是引起实体瘤相关LM的最常见原因。我们相信，在所有肿瘤类型中，CNS/LM的年发病率至少是美国和欧洲30，000名患者的总和。

尽管进行了积极的治疗，但CNS/LM的预后很差，不到15%的患者在确诊一年后存活。未治疗的CNS/LM患者的OS中位数为4~6周。联合治疗(通常包括手术、放疗和/或化疗)患者的OS中位数通常少于8个月。

CNS/LM的发病率呈上升趋势。CNS/LM发病率增加的一个重要因素是提供更有效的全身治疗。这些疗法可能会增加生存期，从而导致更高的转移性疾病的发病率。

中枢神经系统中的 177Lu-Omburtamab/软脑膜转移瘤-目前的治疗前景和相关限制

大多数CNS/LM患者的治疗需要手术、放疗和/或化疗相结合。然而，CNS/LM已被证明是很难治疗的，因为肿瘤在CNS室内的定位使得手术难以完全切除。此外，血脑屏障是一种选择性调节分子从血液进入大脑的膜，由于大分子无法通过血脑屏障而抑制药物向大脑的传递。因为转移到大脑的最常见的肿瘤

与缺乏b7-h3表达的正常脑组织相比，我们认为b7-h3表达的发生率使omburtamab成为靶向CNS. 转移瘤的有效抗体。

中枢神经系统中的 177Lu-Omburtamab/软脑膜转移-作用机制

我们正在研制一种以DTPA为螯合剂的Lute-177共轭omburtamab。177Lu-omburtamab将作为一步推注剂量通过留置导管给患者提供脑室内药物，类似于在NB的CNS/LM中使用131 I-omburtamab。这种管理方式将允许我们绕过血脑屏障，直接进入CNS/LM。叶黄素177是一种中等能量的β发射体，最大组织穿透度为2mm.其半衰期约为6.7天。氚-177还发射低能伽玛射线，这允许闪烁和随后的剂量测量与相同的治疗化合物.氚-177被DTPA与omburtamab结合.由此得到的产品177 Lu-omburtamab共轭物可以被分配使用。Lutathera是一种Lutetin-177-DOTA结合生长抑素类似肽，已在进展性神经内分泌肿瘤(Nets)患者中显示了显著的临床疗效，并已被EMA和FDA在这一孤儿适应症中批准。在一项多中心、随机、对照、平行小组第三阶段的研究中，这一研究已经成为卢塔瑟拉调节提交的基础，它表明，与一般护理标准相比，无法手术的中肠神经递进性中肠网患者的PFS有了显著的改善，但急性毒性作用有限。氚-177的β辐射与放射性碘发出的β辐射相似，当与omburtamab结合时，放射性碘在NB的CNS/LM中已显示出有效性。

我们相信Lutety-177可能比碘-131和碘-124都有一些潜在的优势。特别是，omburtamab的放射标记与lutetin-177涉及一个相对简单的一步程序，可以被分配共轭准备使用。

177Lu-omburtamab在髓母细胞瘤临床发展计划中的应用

这项研究被设计为一个开放标签的单臂，首次在人，剂量上升研究，以评价177 Lu-omburtamab在R/R髓母细胞瘤患者中的作用。我们计划招募大约49名患者参加这项第一阶段的研究，我们预计将在2020年第二季度FDA批准IND时开始这项研究。

主要目标

次要目标包括

人性化Omburtamab概述

我们也正在开发huB7-H3，一种人化版本的omburtamab，用于治疗需要全身免疫治疗的B7-H3阳性成人实体肿瘤。我们预计huB7-H3将被用作一种无线电结合抗体，旨在克服可能诱发HAMA的小鼠抗体的局限性，当用于全身免疫治疗时，这可能导致疗效下降和毒性增加。

双特异性抗体程序概述

我们正在推进一条新的二价肿瘤的管道，将BsAb作为治疗癌症的靶点。我们相信我们的BsAb具有克服与现有BsAb结构相关的限制的潜力。我们的第一个BsAb临床产品候选品HuGD-2-BsAb，是一种人源化的抗GD2和抗CD3 BsAb.FDA已于2018年12月批准了这一结构的IND。我们已经开始了与hgd2-bsAb的第一阶段试验，这是我们的人源化的。

双核苷酸抗体产物候选物，用于治疗难治性GD2阳性成人和儿科实体肿瘤，从而解决大量患者的问题。这项研究是在MSK. 进行的。

我们的第二个BsAb候选产物huCD 33-BsAb是一种人源化的抗CD 33和抗CD3 BsAb.我们正在为我们的hucd 33-bsAb产品进行临床前开发，该产品可用于治疗huCD 33阳性的疱疹性肿瘤。

此外，MSK许可证为我们提供了对MSK技术的非独占访问权，该技术有助于创建一种新的人类蛋白质标记，它可以使叮咬二聚体或链接在一起，我们称之为多标签技术平台。咬伤是一类重要的BsAb，由于其高效能，在治疗癌症方面显示出巨大的前景。根据我们的临床前研究，我们相信这类新的咬伤有可能导致更好的肿瘤结合，更长的血清半衰期和更大的T细胞介导的杀死肿瘤细胞而不需要持续输注。我们计划利用这一技术来创建一个多样化的二聚体咬伤平台。我们目前正在研究msk. 的多标签候选人。

双特异性抗体治疗方法综述

BsAb是一种工程蛋白，能够同时结合在同一或不同抗原上的两个不同的表位。通过对两种不同靶点的同时识别，BsAb可以作为免疫效应细胞(如自然杀伤细胞、NK细胞和T细胞)向肿瘤细胞转移的中介，从而促进肿瘤细胞的破坏。此外，通过将两个不同的受体结合在同一细胞上，BsAb可以诱导细胞信号的改变，包括通路的失活。BsAb是一种令人兴奋的癌症免疫治疗方法，因为在其他因素中，它们有潜力克服传统单克隆抗体治疗癌症的局限性。此外，BsAb可以大规模生产，而无需制造并发症，也不存在与其他新的免疫治疗方法(如car-T疗法)相关的持续全身毒性的风险。

BsAb一般分为类IgG分子和非IgG类分子.类IgG抗体保留了传统的单克隆抗体结构，但与多种抗原结合.虽然类似IgG的bsAb通常表现出足够的稳定性和效应功能，但它们的大尺寸限制了组织的穿透。

非IgG类bsAb缺乏一个可结晶的片段，即fc区，由化学连接的可变区和各种类型的多价单链可变片段(ScFv)组成。一种非IgG样的BsAb是咬伤。咬伤是相对较小和有更有效的渗透，然而，他们的血清半衰期短。它们以单价方式与肿瘤靶标结合，这往往导致相对于常规的双价结合的类IgG类bsAb而言，不太理想的肿瘤结合。最后，患者过度释放细胞因子的风险限制了咬伤的治疗剂量。

在美国，唯一被批准用于治疗癌症的BsAb是BsAb，它是一种被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病的BsAb。

HuGD2-BsAb概述

下图描述了我们的第一个BsAb产品候选产品HuGD-BsAb，这是一种完全人化的IgG-scFv格式抗体，其中抗CD3 scFv与naxitamab IgG 1的羧基端相连，FC区域发生突变，以防止细胞因子的释放以及补体介导的疼痛副作用。

HuGD2-BsAb(抗GD2和抗CD3)

我们相信HuGD2-BsAb可能比其他BsAb有几个潜在的优势，包括：

用缺乏小鼠T细胞、B细胞和NK细胞的基因敲除小鼠进行人肿瘤异种移植研究。下图展示了一项研究，其中小鼠移植了人M14-Luc黑色素瘤和人外周血单个核细胞，或PBMC，或活化T细胞，或ATC，作为效应细胞。用荧光素酶生物发光法评价肿瘤生长。

对照组用不含效应细胞的生理盐水(huGD2-BsAb)或效应细胞加ATC+naxitamab-C 825作为对照BsAb，不与T细胞结合，肿瘤进展也同样快。而在人效应细胞(ATC+huGD-2-BsAb或PBMC+huGD-2-BsAb)存在下，用huGD2-BsAb处理的小鼠几乎完全消除肿瘤。下图是第31天的代表性图片。

2018年12月10日，FDA批准了我们huGD2-BsAb的IND申请，并于2019年1月在MSK启动了一项1/2阶段的试验，以治疗难治性GD2阳性成人和儿童实体肿瘤。

研究18-034：3F8双特异性抗体(Hu3F8-BsAb)在复发/难治性神经母细胞瘤、骨肉瘤和其他GD2(+)实体肿瘤患者中的人源化抗体(Hu3F8-BsAb)的1/2期研究

研究18-034为1/2期单臂，剂量递增临床试验为HuGD2-BsAb。R/R NB、骨肉瘤或其他GD2阳性肿瘤的剂量增加。R/R NB组(1组)和骨肉瘤组(2组)进行队列扩张。最多有30名患者将进入第一阶段，多达64名患者将进入第二阶段。第一阶段的终点包括最大耐受剂量(MTD)、推荐的第二阶段剂量或RP2D、PK、HAHA和抗肿瘤活性。在第2期，第1组(R/R NB)的终点包括ORR，CR和OS的持续时间；第2组(R/R骨肉瘤)包括4个月时的PFS，ORR，CR和OS的持续时间。目前，没有公布的安全数据可用于这项研究。

huCD 33-BsAb概述

我们的第二个BsAb候选产物huCD 33-BsAb是一种人源化的抗CD 33和抗CD3 BsAb，用于治疗髓系细胞上表达的跨膜受体CD 33的血液病。目前，我们正计划建立glp和cgmp生产，以便在2019年正式启动临床前毒理学，并在2020年提交潜在的ind文件。

GD2-GD3疫苗概述

神经外胚层来源的肿瘤，包括NB和肉瘤，有高表达的肿瘤抗原GD2和GD3。我们的双价GD2-GD3疫苗正在MSK进行的临床第二阶段研究(05-075)中进行研究，目的是对先前用纳西塔马抗治疗的高风险NB患者进行免疫接种。联合疫苗

使用佐剂，正在研究诱导患者产生自己的抗gd2和抗gd3血清滴度，目的是防止随后复发。

GD2-GD3疫苗-临床发展计划

免疫佐剂OP-821 GD2-GD3疫苗的1/2阶段研究(研究05-075)，与口服葡聚糖联合用于高危NB的研究正在MSK进行。MSK已登记超过260名患者参加这项研究。

我们计划对复发的、高危的NB患者进行多中心、第二阶段的临床研究，在抢救治疗后获得完全反应。我们计划在2020年开始这项研究。

多标签技术概述

我们相信，我们对多标签技术的非排他性访问将有助于我们通过优化BsAb程序进一步改进BsAb程序。尽管人们对叮咬有极大的热情，因为它们比传统的IgG类bsAb具有更高的效力和更有效的穿透能力，但它们的有效性仍然受到其大小和结合特性的影响。咬伤相对较小，约55 kD，导致血清半衰期短，给予快速肾清除。因此，他们需要连续几个星期的输液，以达到治疗的反应。它们也以单价结合，这往往导致不太理想的肿瘤结合。此外，患者过度释放细胞因子的风险限制了咬伤的治疗剂量。

利用多标记技术，我们设计了一种新的人类来源的蛋白质标签，它以独特的构象使人产生二聚体，或连接，叮咬，我们认为这可能会改善肿瘤的结合，延长半衰期，以及更大的T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。我们正在使用多标记技术平台将我们的bsAb二聚体成大约120 kD大小的蛋白质，从而增加血清半衰期，而不需要持续输注。独特的二聚体构象，在与肿瘤双价结合的同时，也以单价结合T细胞，我们认为这会限制细胞因子的过量释放。下面是多标签技术的图示，在msk许可下，我们可以无限地使用msk在该技术中的任何目标的权限。

多标记二聚化技术提高T细胞结合抗体 的效价

我们目前正在研究MSK.

制造

目前，我们与第三方cgmp供应商签订合同，为临床前研究和临床试验生产我们的产品候选产品，并打算在将来这样做，包括如果我们的产品候选产品获得市场营销批准的话商业化。我们目前不拥有或经营生产临床或商业数量的产品候选产品的任何制造设施。我们目前没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。为了满足我们对商业制造的预期需求，如果需要的话，我们目前与之合作的第三方可能需要扩大其生产规模，或者我们可能需要确保替代供应商。虽然我们依赖cgmp制造商，但我们拥有丰富的生产经验，可以监督我们与这些制造商的关系。

制造临床产品必须遵守广泛的条例，规定各种程序和文件要求，这些要求涉及记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证。我们的供应商必须遵守cGMP法规，而cGMP是FDA和其他监管机构(如EMA)强制执行的监管要求，以确保适当设计、监控和控制人类药品的生产过程和设施。

我们当前的产品候选产品是mAb和BsAb。抗体的制造过程涉及亲本宿主细胞系的基因工程，以分离产生抗体的细胞。一旦分离出细胞或克隆(来自单个细胞的细胞集落)，就会在规定和记录的条件下产生细胞库。保存冷冻的细胞库按照条例的要求进行测试，以证明工程细胞系不受病毒等潜在有害杂质和污染物的影响。

该药物是一种有效成分，旨在提供药理活性或其他直接作用，用于诊断、治疗、缓解、治疗或预防疾病，或影响其结构或任何功能。

人体，但不包括中间体用于合成这种成分，而药物产品是成品剂型。药物的制造过程从细胞库中的小瓶解冻开始，这些细胞在已建立的培养基中生长，直到有足够的细胞接种到生产生物反应器。生产生物反应器中的细胞在化学规定的培养基中生长，并在刺激抗体生成的控制和监测条件下进入培养基。生产生物反应器培养一段时间，然后通过过滤将细胞从培养基中除去。

抗体溶液通过一系列步骤被净化，以去除已知的过程和产品中的杂质。所采用的技术包括超滤、柱层析和膜层析。执行其他步骤以灭活或清除病毒。药物过程的最后一步调整抗体浓度，产生最终配方，用于药物产品的生产。该药物经过测试以满足预先确定的纯度、效力和安全性标准，然后定期进行测试，以显示其在储存时的稳定性。药物以规定的温度储存，通常冷藏或冷冻。

药物制品是通过消毒过滤药物物质溶液，然后将无菌灌装到玻璃瓶中，然后停止生产。根据预先确定的规格，对该药品进行纯度、效价和安全性的释放试验。药品批次定期进行测试，以显示在规定的储存有效期内的稳定性。药品在温度控制的条件下储存和运输，通常冷藏到指定用于临床试验的地点，或最终运往商业药品物流供应商。

Naxitamab是在中国仓鼠卵巢或CHO细胞中表达的抗GD2的重组人源化IgG 1κ单克隆抗体。在不含动物衍生成分的化学定义培养基中，使用来自主细胞或工作细胞库的一毫升安瓿作为种子，用于1000 L喂入的分批生物反应器。在细胞生长完成后，从含有纳西他明药物的生物反应器中未经处理的块体经过条件明确的收获、过滤和随后的多步产品纯化。naxitamab药物是由位于荷兰格罗宁根的Patheon UK有限公司生产的，纳西塔马布的药物产品是在北卡罗来纳州格林维尔的Patheon制造服务有限公司生产的，(这两家公司都是Thermo Fisher科学公司的一部分)根据cGMP规定集体生产Patheon/Thermo Fisher，而且没有使用过人类或动物来源的辅料。Naxitamab药品包装在10 mL ISO 10R玻璃瓶中，冷藏或冷冻。

Omburtamab是一种抗B7-H3的鼠IgG 1单克隆抗体。该抗体是在200 L生物反应器中在化学定义的培养基中制造的，不含动物衍生成分。收获后，澄清发酵和多步纯化过程以及包装，药物已准备好填充。非放射性标签的omburtamab是填充在2毫升ISO 2R玻璃瓶和冷冻，并准备好放射标记。这种药物由法国Martillac的EMD Milli孔隙公司(现为默克KGaA集团的一部分)或EMD/默克公司制造，非放射性标签的omburtamab药物产品是由意大利费伦蒂诺的Patheon/Thermo Fisher生产的。

虽然我们相信Patheon/Thermo Fisher和EMD/Merck有能力生产足够数量的药物产品来支持我们目前计划中的naxitamab和omburtamab的临床试验，但我们也认为有一些替代的第三方制造商具有类似的能力，能够为我们计划中的临床试验提供足够数量的药物产品。然而，如果Patheon/Thermo Fisher和/或EMD/Merck不能为我们计划中的临床试验提供足够数量的药物产品，我们将被要求寻求另一家合同制造商提供这种药物产品，并使其有资格提供，这可能导致此类试验的延误。

商业化计划

我们在美国和欧盟的后期产品候选人的销售呼叫点高度集中在少数几家大医院，因此，可以有效地服务于一个小型商业组织。我们现时在所有有关地点进行的临床试验，以及与MSK的合作，均已完成。

如果获得批准，我们就有机会为我们的产品候选人确定病人。我们相信这些因素使我们在商业化方面做得很好。

我们的管理团队理解罕见的肿瘤疾病的复杂性，我们相信我们拥有必要的专业知识，能够成为病人、护理人员、倡导和医疗团队的真正合作伙伴，从而获得共同的成功。随着我们推进产品渠道以满足更多的患者需求，我们打算建立一支专门的销售队伍，并发展一个组织基础设施，以支持相关医院、癌症中心、肿瘤学家和其他医生的网络，并向患者、护理人员和其他医疗提供者提供支持。我们计划将我们未来在美国和欧洲的产品候选产品商业化，并将评估在特定地区的战略合作，以最大限度地发挥产品候选者的潜力。

随着更多的产品候选人通过我们的管道前进，我们的商业计划可能会改变。发展计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模和制造需求都可能影响我们在美国、欧盟和世界其他地区的战略。

竞争

一般说来，生物技术和制药业，特别是癌症药物部门，其特点是技术迅速发展，对疾病病因学的认识不断发展，竞争激烈，并大力强调知识产权。虽然我们相信，我们的产品候选人以及我们的知识和经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的巨大的潜在竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私营研究机构。

{Br}除目前的病人护理标准外，一些当事方正在进行免疫治疗领域的商业和学术临床试验。这些试验的早期结果激发了人们对免疫疗法的持续兴趣，许多生物技术公司和大型制药公司都在追求免疫疗法。与我们相比，我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前研究、临床试验和销售核准产品方面都拥有更多的财政资源和专门知识。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人登记，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

具体地说，MacroGenics，Inc.而Daiichi Sankyo公司正在研发抗B7-H3的抗体。联合治疗公司已在美国将抗GD2抗体Unituxin(Dinutuximab)商业化，并宣布计划寻求联合疗法与依立替康和替莫唑胺联合使用，用于治疗患有R/R NB的儿童患者。联合治疗公司也宣布正在开发一种人性化的GD2抗体。此外，naxitamab可能面临来自dinutuximabβ的竞争，该产品是一种类似的抗GD2抗体产品，由ApeIron Biologics AG开发，于2017年5月在欧洲获得批准，用于治疗高风险NB和R/R NB。2016年10月，EUSA制药(英国)有限公司(EUSA)宣布，它获得了dinutuximab beta的全球商业化权，目前正在欧洲以Qarziba的名义商业化。EUSA之前曾宣布计划于2020年在美国注册登记为R/R NB的dinutuximabβ。2020年1月，EUSA和Northern基因有限公司宣布在中国大陆独家合作，将Qarziba商业化。

知识产权

专利组合

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和维护专利权利，不论是否已开发。

内部或许可从我们的合作者或其他第三方。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，在美国和美国以外的司法管辖区的专利申请与我们的专利技术，发明，改进，和产品的候选人是重要的发展和实施我们的业务。我们还依赖与我们的专有技术和产品候选人有关的商业秘密和技术，不断的创新，以及在许可方面的机会，以发展、加强和保持我们在免疫治疗领域的专有地位。此外，我们还依赖于数据排他性、市场排他性和专利展期，并计划寻求和依靠通过指定孤儿药物提供的监管保护。我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得和维护专利和其他专利保护，无论是在内部开发，还是从我们的合作者或其他第三方那里获得许可；保护我们的商业秘密的机密性；维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证；捍卫和执行我们的所有权，包括我们的专利；以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和其他所有权的情况下运作。

我们拥有大量的专利和专利申请，以及与免疫治疗产品的开发和商业化有关的大量技术，包括相关的制造工艺和技术。此外，还提出了一项国际专利申请，声称MSK的调查人员以及Y-mAb治疗学人员的发明。

截至2019年12月31日，我们的专利组合包括：

个人专利的期限取决于授予专利的国家的专利的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期限一般从适用国家的非临时专利申请的最早提出申请之日起20年。在美国，在某些情况下，专利的期限可以通过专利期限的调整而延长，这可以补偿美国专利和商标局(USPTO)在审查和授予专利方面的行政拖延，或者如果某项专利因共同拥有的专利或指定共同发明人的专利而被最终拒绝，并且具有较早的届满日期，则可以缩短专利期限。1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”或“哈奇-瓦克斯曼法案”允许在美国专利有效期届满后五年内延长专利期限，作为对该药物在专利生效期间接受监管审查的时间的部分补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上，只能延长适用于每一监管机构审查期的专利一项，只有涉及批准药品的申请、使用方法或者制造方法可以延期。我们不能保证对任何美国专利的任何专利展期都将获得，即使获得，延长的期限可能是什么。

欧盟和其他一些非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长专利的期限，包括批准的药物。在未来，如果我们的产品候选人获得FDA或非美国监管机构的批准，我们将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，对这些产品申请专利期限的延长。上述失效日期与我们可能获得的潜在专利展期或其他市场排他性无关。

然而，我们不能保证任何此类延长非美国专利的专利期限都将获得，即使获得延长，也不能保证延长的期限。

对于我们开发和商业化的免疫治疗产品和工艺，在正常的业务过程中，我们打算在可能的情况下追求组合物、使用方法、剂量和制剂专利保护。我们也可以在制造和药品开发过程和技术方面寻求专利保护。

个人专利的期限不同，取决于专利申请的提交日期、专利的签发日期和获得专利的国家的专利的法定期限。一般来说，为在美国提出的申请颁发的专利自最早生效之日起生效20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以收回由于FDA监管审查期而损失的部分专利。修复期不得超过5年，包括修复期在内的总专利期限在FDA批准后不得超过14年。根据适用的当地法律的规定，美国境外的专利期限各不相同，但通常也是从最早生效之日起20年。一般而言，正如上文所述，我们在所有司法管辖区内已获发的专利，有效期由2021年至2035年不等.如果我们的待决专利申请获得专利，则由此产生的专利预计将于2021年至2038年到期。然而，专利所提供的实际保护取决于不同国家的产品副产品基础，并取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、与监管相关的扩展的可得性、特定国家法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

商标

我们已获得USPTO商标注册的“Y-mAb”商标和某些其他商标，我们打算用来商业化我们的产品候选人。我们目前依靠我们的注册和未注册商标、商号和服务标记，以及我们的域名和商标(酌情依靠我们的域名和徽标)来推销我们的品牌，并建立和保持品牌认知度。我们现正设法注册和续订商标、商标及服务商标，并会继续设法在适当情况下，以合约方式将其注册和续期，以及酌情保留、注册及续订域名。

贸易秘密

在某些情况下，我们也可能依靠商业机密来保护我们的技术。然而，商业秘密是难以保护的。我们寻求保护我们的技术和产品候选人，在一定程度上，通过与那些能够获得我们的机密信息的人签订保密协议，包括我们的雇员、承包商、顾问、合作者和顾问。我们亦致力维护我们的专有技术和程序的完整性和机密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密也可能被其他竞争对手所知晓或独立发现。如果我们的雇员、承包商、顾问、合作者和顾问在他们的工作中使用他人拥有的知识产权，就可能会出现关于相关或由此产生的技术和发明的权利的争端。关于与我们的知识产权和专利技术、发明、改进和产品有关的这一更全面的风险，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”一节。

MSK协议

2015年8月20日，我们进入了MSK许可证，该许可证授予我们全球范围的、可分许可的MSK在某些专利权利和与某些知识相关的知识产权，以开发、制造和商业化特许产品，并为癌症诊断和癌症治疗领域的所有治疗和诊断用途提供服务。MSK许可证是针对MSK在此类技术中的专利权和有形材料中的权利而专有的，而对于MSK在此类技术和相关知识产权中的权利而言，则是非专有的。MSK许可证涵盖的专利和专利申请部分针对naxitamab和omburtamab抗体家族，包括人源化抗体和嵌合抗体，以及MSK在

BsAb、组合物及其在免疫治疗中的各自用途。我们于2015年进入MSK许可证，并以此作为交换，向MSK支付了500，000美元的预付款项，向MSK发行了1，428，500股普通股，并同意向MSK提供某些反稀释权，详见下文。此外，我们被要求支付给MSK某些版税和里程碑付款。根据发行日普通股每股0.20美元的估计公允价值，我们记录了2015年发行给MSK的普通股的总费用为285，700美元。

根据MSK许可证和MSK CD 33许可证，截至2019年12月31日，我们有权获得大约14项已颁发的美国专利、大约3项美国专利申请以及美国以外的司法管辖区的其他专利和专利申请。在进入MSK许可证后，我们预先支付给MSK，并要求我们向MSK支付某些版税，包括从MSK许可证五周年开始的最低年度版权费，这些都完全可以从赚取的版税中抵扣。

MSK许可证要求我们根据许可产品的年净销售额或我们和我们的附属公司和次级许可人所提供的许可服务的表现，向MSK支付中到高的个位数版税。从2020年起，我们必须每年支付80，000美元的版权费，这一数额是不可退还的，但可以抵扣在此期间到期的版权费。根据MSK许可证支付的最低版权费总额是2016年的1200，000美元，前提是确定支付这种最低版权费是可能的，而且数额是可以估计的。截至2018年12月，这1，200，000美元被记为长期应计负债。截至2019年12月31日，在1，200，000美元中，29，000美元记作短期应计负债，1，171，000美元记作长期应计负债。我们也有义务支付MSK的某些临床，监管和销售为基础的里程碑付款根据MSK许可证，这些付款将在实现相关的临床，监管或销售为基础的里程碑。这些临床和监管里程碑付款中的某些将在相关里程碑活动或MSK许可证中指明的日期提前到期。在MSK许可下，潜在的临床和监管里程碑总额分别为2，450，000美元和9，000，000美元。也有销售为基础的里程碑，如果我们实现一定数量的销售许可产品的许可安排与MSK，总潜在的销售基础的里程碑可能到期20，000，000美元。我们没有输入任何与MSK许可证相关的子许可证。随着产品候选产品通过临床开发、监管审批和商业化取得进展, 某些里程碑付款将到期，或由于里程碑已达到，或随着时间的推移，即使里程碑没有实现。我们还将欠MSK公司在批准产品的商业销售方面的中到高个位数的版税，包括在2020年开始的特许使用费期限内每年固定的最低版税80，000美元，不管产品销售是否已经实现。此外，在我们达成再发许可证安排的范围内，我们须向MSK支付一定百分比的分牌人给予我们的权利，而该比例是根据我们收到该等款项或达到某些临床里程碑的日期计算。此外，MSK许可证的条款规定，MSK有权获得销售第一种PRV产生的任何收入的40%-50%，以及出售任何后续PRV或出售任何非美国管辖区提供的其他类似奖励所产生的任何收入的33%。此外，MSK CD 33许可证的条款规定，MSK有权从出售任何PRV或出售任何非美国管辖区提供的其他类似奖励中获得任何收入的25%。

MSK许可证将在一个国家逐个国家的基础上，并在经许可的产品-按许可的-产品或按许可的-服务的基础上过期，于(I)涉及在该国家获得许可的产品或服务的专利和专利申请期满的最后一次到期，或(Iii)从该国家首次商业销售这类经许可的产品或服务的第一次商业销售起15年内，由管理当局为该国家所许可的产品或服务规定的任何市场排他性期届满，或(Iii)自该国家首次商业销售这类产品或服务起计15年后到期。

MSK可以终止MSK许可证在我们的未治愈的材料违约的事先书面通知，或在事先书面通知，如果这种违反是付款义务。MSK还可以在我们的破产或破产或我们被判与被许可的产品有关的重罪的情况下，或如果我们对任何特许专利权的有效性或可执行性提出质疑时，也可以在书面通知时终止MSK许可证。此外，在事先书面通知MSK后，我们有权随意完全终止MSK许可证，但如果我们已经开始了许可产品和/或许可服务的商业化，我们只有在停止所有此类许可产品和/或许可服务的开发和商业化的情况下才能随意终止。

关于MSK许可证，2015年8月20日，我们还与MSK签订了一份信函协议，根据该协议，我们向1，428，500 MSK发行了我们普通股的1，428，500股，并同意，如果我们今后发行其股本的任何股份，我们将向MSK发行足够的普通股，以便在我们获得总额为25，000，000美元的股权融资之前，MSK将持有我们普通股中相当于已发行和流通股12.5%的股份(假定所有已发行的优先股和其他可转换证券、权利、期权和认股权证完全转换或行使)。继2016年普通股发行后，我们分别于2016年5月20日和2016年8月20日分别向MSK增发了479，328股和520，601股，以维持MSK 12.5%的股权。截至2016年12月31日，MSK不再有权根据MSK许可证获得我们普通股的额外股份。如果我们不满足MSK许可证下的某些条件，就会导致该许可产品的相关许可证被取消，并可能导致MSK公司终止MSK许可证。

2015年11月10日，我们与MSK签订了“赞助研究协议”(SRA)，根据该协议，我们承诺向MSK提供为期五年的总体研究资金。这项研究将根据缔约方核准的书面计划和预算进行。MSK已授予我们非排他性、非商业、不可转让、免版税的许可，允许我们使用MSK在该项目产生的信息范围内开发的任何发明或发现，以供我们内部非商业研究之用。我们还获得了第一种选择，就MSK在MSK开发的发明中的权利进行独家或非排他性商业许可的谈判，以及谈判双方共同开发的MSK发明的独家许可的第一种选择。SRA于2019年9月12日修订，自修订之日起五年内到期。为方便起见，任何一方可在事先书面通知的情况下终止SRA。2018年和2019年，我们在SRA项下分别支出了1，192，000美元和1，283，000美元的研发费用。

2016年9月20日，我们与MSK签订了一项主数据服务协议(MDSA)，根据该协议，我们承诺每年向MSK支付一定的费用，以换取某些服务，包括MSK员工向我们转让临床数据和数据库、监管文件和其他诀窍，这些员工专门负责协助向我们提供此类服务。MDSA将在每项项目说明中所列活动完成后失效；然而，我们可以选择在书面通知MSK后将该期限延长。任何一方可在事先书面通知的情况下终止MDSA，如果有未治愈的材料违约。2018年和2019年，在MDSA项下，我们分别支出了396，000美元和918，000美元。

同样，2017年6月21日，我们与MSK签订了由调查员赞助的主临床试验协议(MCTA)，该协议后来于2017年10月11日修订，根据该协议，我们承诺为MSK提供最多一定数额的资金，以便在MSK进行临床研究。每一项此类临床研究都将按照缔约方批准的书面计划、预算和议定书进行。根据MCTA，我们和MSK相互授予对方一份非排他性、不可转让的、全球范围内的、免版税的许可，没有再许可的权利，可以使用每一方人员开发的任何发明或发现，该发明或发现属于相关研究所产生的信息的范围，用于另一方的内部非商业研究目的，直到这种发明可以商业化为止。我们还获得了第一种选择，就MSK在本MCTA下开发的发明或发现的权利进行独家或非排他性商业许可的谈判，以及就MSK在MSK和MCTA下共同开发的发明或发现的权利进行谈判的第一种选择。MCTA将在完成研究后继续有效，并可在事先书面通知的情况下由任何一方终止。2018年和2019年，我们在MCTA项下支出了3，043，000美元和3，128，000美元的研发费用。

2017年6月27日，我们与MSK签订了两项单独的核心设施服务协议(CFSAs)，根据该协议，我们承诺向MSK支付某些款项，以换取在CFSA期限内的某些实验室服务。任何一方均可在事先书面通知的情况下，以任何理由或任何理由终止这些CFSA。如果这些CFSA中的任何一个终止，我们将向MSK全额支付到终止之日为止完成的所有工程或与项目相关的费用，包括从MSK收到与项目有关的任何已完成或在过程中交付的所有不可取消的义务。2018年和2019年，在CFSAS项下，我们分别支付了325，000美元和816，000美元的研发费用。

2017年11月13日，我们与MSK公司签订了MSK CD 33许可证，该许可证授予我们MSK在某些专利方面的权利，以及与某些知识相关的知识产权，以开发、制造和商业化许可的产品，并为癌症诊断领域的所有治疗和诊断应用提供服务，这些抗体是在MSK的一个特定的主要研究人员实验室中产生的某些CD 33抗体及其结构。MSK CD 33许可证对此类技术中的此类专利权和有形材料是专有的，对MSK在此类技术和相关知识产权中的权利不具有排他性。随着产品候选产品通过临床开发、监管批准和商业化取得进展，某些里程碑付款将因里程碑的实现或时间的推移而到期，即使这些里程碑尚未达到。此外，我们将欠MSK传统的版税的商业销售，如果我们批准的产品，如果任何。MSK CD 33许可证下的潜在里程碑总额分别为55万美元、50万美元和750万美元，用于临床、监管和销售的里程碑。此外，MSK CD 33许可证包含从第10年起到期的最低版权费，在特许使用费期限内每年支付40，000美元，一旦在被许可的权利范围内的一项专利被颁发后，将增加到60，000美元，但在未来的销售基础上到期的任何特许权使用费将增加并可抵免。我们被要求支付中到高个位数的版税销售许可产品。我们还同意向MSK支付大约1，360美元。, 1000用于与MSK CD 33许可下的知识产权有关的研究服务。研究服务发生在紧接MSK CD 33许可证颁发日期之后的两年期间。

MSK CD 33许可证将于下列日期届满：(I)涉及在该国家获得许可的产品或服务的专利和专利申请的最后期限届满；(Ii)监管当局就该获许可产品或服务在该国家给予的任何市场排他性期限届满；或(Iii)自该国家首次商业销售该等已获许可的产品或服务起计15年后，由规管当局就该获发牌照的产品或服务而批出的任何市场专营期届满；或(Iii)自该国家首次商业销售该等获特许产品或服务起计15年后届满。

MSK可以终止MSK CD 33许可证，如果我们的未治愈的材料违反，或在事先书面通知，如果这种违反是付款义务的事先书面通知。MSK还可以在我们的破产或破产或我们被判与被许可的产品有关的重罪的情况下，在书面通知时终止MSK CD 33许可证，或者如果我们对任何许可专利权的有效性或可执行性提出质疑。此外，我们有权在事先向MSK发出书面通知后，随意完全终止MSK CD 33许可证，但如果我们已开始将经许可的产品和/或经许可的服务商业化，我们只有在停止所有此类许可产品和/或许可服务的开发和商业化的情况下才能随意终止。

2017年11月13日，关于MSK CD 33许可证，我们与MSK签订了赞助研究协议(CD33SRA)，根据该协议，我们承诺每年向MSK提供总计的研究资金，为期两年。CD33SRA的任期于2019年11月13日届满。这项研究是根据缔约方核准的书面计划和预算进行的。MSK已授予我们非排他性、非商业、不可转让、免版税的许可，允许我们在研究产生的信息范围内使用MSK开发的任何发明或发现，以满足我们内部非商业研究的目的。我们还获得了谈判MSK人员开发的发明的独家或非专属商业许可的第一种选择，以及谈判双方和我们人员共同开发的MSK发明的独家许可的第一种选择。2018年和2019年，我们在CD 33 SRA项下支付了670 000美元和604 000美元的研发费用。

2018年7月9日，我们与MSK的放射化学和分子成像探针核心设施(RMIP)签订了制造协议，根据该协议，RMIP将完成与131I-omburtamab有关的特定制造活动，这与我们进行研究101的关键第二阶段试验有关。

在2019年12月2日，我们与MabVax公司签订了MSK许可证和Y-mAbs分许可证协议(或MabVax/Y-mAbs子许可证，日期为2018年6月27日)的结算、接收和转让，即SAAA。和MabVax治疗公司，或共同，MabVax和MSK，于2019年12月13日生效。

根据Mabvax/Y-mAbs的分许可证，MabVax将某些专利权和诀窍转授给我们，以便通过管理一种双标来开发和商业化预防或治疗NB的产品

根据2008年6月20日MabVax和MSK之间经修订的独家许可协议，或MabVax/MSK许可证协议，授予MabVax的价神经节苷脂疫苗。

2019年3月21日，MabVax根据“破产法”第11章自愿申请救济。SAAA创建的交易的实质是，根据影响MabVax的第11章破产程序，维护MabVax/MSK许可协议和根据MabVax/Y-mAbs子许可证授予我们的权利，以及我们与MSK就MabVax/Y-mAbs子许可证所涵盖的权利建立直接关系。根据SAAA，MabVax同意根据“破产法”第365节承担MabVax/Y-mAbs分许可证和MabVax/Y-mAbs许可协议，并同时将这两项协议转让给MSK。MabVax还同意支付一定数额的MSK，以弥补其在MabVax/MSK许可协议下的所有现有默认设置。我们仍然对MabVax/MSK许可协议中规定的与GD2-GD3疫苗相关的任何潜在的下游支付义务负责。这包括向MSK支付总计1，400，000美元的开发里程碑和中个位数的版税。此外，如果我们获得FDA批准的GD2-GD3疫苗，那么我们有义务向FDA申请优先审查Voucher，或PRV。SAAA规定，如果我们根据MabVax/Y-mAbs分许可证获得FDA授予的PRV，并随后出售PRV，我们将分别向MabVax和MSK直接支付其销售收益的20%，以便MabVax和MSK各自从其中获得MabVax/MSK许可证协议所设想的相同数额。“mabvax/msk许可证协议”将以国家间的方式对我们生效。, (I)自该获特许产品在该国家首次商业销售起计的10年届满后，或(Ii)在出售时及在该国家内涉及该等持牌产品权利的最后届满的有效申索届满之日。

政府条例

fda和联邦、州和地方各级的其他监管机构，以及外国的监管机构，除其他外，广泛地管制诸如我们正在开发的生物制剂的研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等。我们和第三方承包商将被要求通过各种临床前，临床和商业审批要求的国家，我们希望进行研究，或寻求批准或许可我们的产品候选人的国家的管理监管机构。在获得法规批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程中，需要花费大量的时间和财政资源。

在美国销售生物产品候选产品之前，FDA所要求的过程通常包括以下几个方面：

在开始第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交一份IND报告。IND是向FDA申请授权，向人类管理一种调查性的新药产品。IND提交报告的中心焦点是临床研究的一般调查计划和协议。IND还包括动物和体外研究的结果，评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特性；化学、制造和控制信息；以及任何现有的支持使用研究产品的人类数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间内对拟议的临床试验提出安全问题或问题。在这种情况下，IND可能处于临床搁置状态，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及在符合GCPs的合格调查人员的监督下，向人类病人提供调查产品的管理，其中包括要求所有研究病人在参与任何临床研究时都必须征得他们的知情同意。临床试验是根据协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。在产品开发期间进行的每一次临床试验以及随后的任何协议修订，都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的内部登记局必须在临床试验开始之前，审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究，直至完成为止。监管当局、IRB或保荐人可在任何时候以各种理由暂停临床试验，包括发现病人面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到规定的目标。一些研究还包括由临床研究发起人组织的一个独立的合格专家小组(称为数据安全监测委员会)进行监督，该小组授权一项研究是否可以在指定的检查点进行，其依据是获取该研究的某些数据，如果该小组确定病人或其他理由存在不可接受的安全风险，例如没有证明疗效，则可能停止临床试验。还有关于向公共登记处报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

为了批准BLA，人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这三个阶段可能会重叠。

在某些情况下，FDA可能要求，或公司可能自愿地进行额外的临床试验后，一个产品被批准，以获得更多的信息，该产品。这些所谓的第四阶段研究可以成为批准我们的bla. 的一个条件。

第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能无法在规定的时间内成功完成，如果有的话，并且无法保证收集的数据将支持FDA批准或许可该产品。在进行临床试验的同时，公司可以完成更多的动物研究，并开发关于候选产品的生物学特性的更多信息，并且必须按照cGMP的要求，最终确定生产该产品的商业数量的过程。制造过程必须能够始终如一地生产出候选产品的高质量批次，除其他外，必须制定方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或生物制剂的安全性、纯度和效力。此外，必须选择适当的包装并进行测试，并必须进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会遭受不可接受的变质。

林业发展局提交和审查BLA的报告

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有所需的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，要求批准将该产品用于一个或多个适应症的销售。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括负面或模棱两可的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。提交BLA需要向FDA支付大量的用户费用，并且批准的BLA的发起人也要支付每年的项目费用。这些费用通常每年增加。在某些有限的情况下可以获得用户费用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查申请，如果申请涉及严重或危及生命的医疗需求，则在FDA接受备案申请后6个月内进行审查。FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延长了审查过程。FDA对BLA进行审查，以确定产品是否安全、纯净和有效，以及生产、加工、包装或持有该产品的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。如果FDA确定申请、制造过程或制造设施是不可接受的，它将概述提交文件中的缺陷，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求提供的补充信息，林业发展局最终仍可能决定该申请不符合审批的管理标准。

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，每个过程可能需要几年才能完成。FDA可能不会及时或根本不批准，而且我们在争取必要的政府批准时可能会遇到困难或意外的费用，这可能会延误或阻止我们销售我们的产品。在FDA评估BLA并对生产该产品的生产设施进行检查之后，FDA可能会发出一封批准函或一封完整的回复信。阿

批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。完整的回复信表示申请的审核周期已经完成，申请还没有准备好审批。一封完整的回信可要求提供补充资料或作出澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可能会延迟或拒绝批准BLA，需要额外的测试或信息，和/或要求进行营销后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

如果批准了对某一产品的监管批准，这种批准可能会对该产品可能销售的指定用途产生限制。例如，FDA可能批准带有风险评估和缓解战略(REMS)的BLA计划，以减轻风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。FDA还可以在其他方面，包括对拟议中的标签的修改或制定适当的控制和规范的条件下予以批准。一旦获得批准，fda可以撤回产品批准，如果不遵守营销前和营销后的监管标准，或者在产品进入市场后出现问题的话。FDA可能要求一个或多个阶段后的市场研究和监督，以进一步评估和监测产品的安全性和商业化后的有效性，并可能限制进一步营销的产品根据这些后营销研究的结果。此外，可能会制定新的政府要求，包括新立法产生的要求，或者林业发展局的政策可能改变，这可能会推迟或阻止对我们正在开发的产品的监管批准。

赞助商可根据旨在加速FDA审查和批准符合某些标准的新药和生物制品的计划，寻求其产品候选人的批准。具体来说，如果新药和生物制品的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能满足对这种疾病的医疗需求，它们就有资格获得快速指定。对于快车道产品，如果符合相关标准，FDA可以在提交完整的申请之前，考虑BLA的章节，以便在滚动的基础上进行审查。快速通道指定的产品候选人也可能有资格接受优先审查，根据这项审查，FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期定为FDA接受提交申请后的6个月。如果有证据表明拟议的产品将大大提高治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性，则应给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，则申请须在FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期内进行。优先审查的指定不会改变批准的科学/医疗标准或支持批准所需的证据质量。

{Br}根据加速批准计划，FDA可以根据合理可能预测临床效益的替代目标，或者根据比不可逆转的发病率或死亡率更早衡量的临床目标，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床利益的影响，同时考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度，以及替代治疗的可得性或缺乏性，从而合理地预测对不可逆发病率或死亡率的影响。营销后研究或在市场营销批准后完成正在进行的研究通常需要验证生物学的临床效益与替代目标的关系或与临床利益相关的最终结果。此外，如果候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，则赞助商可寻求FDA指定其产品候选为突破性疗法，初步的临床证据表明，在一个或多个临床重大目标上，该疗法可能表现出明显的改进，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。赞助商可要求FDA在IND提交后的任何时间或任何时候指定突破性治疗，但最好是在与FDA举行第二阶段会议结束之前。如果FDA指定突破性治疗，它可以采取适当行动加快开发和审查申请，包括在整个治疗开发过程中与主办方和审查小组举行会议；提供及时的咨询意见，并与以下方面进行互动交流：, 有关药物开发的发起人，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；酌情让高级管理人员和有经验的审查人员参与一次协作的、跨学科的审查；为fda审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进对发展计划的有效审查，并充当审查小组与主办方之间的科学联系；在科学上适当时考虑替代性临床试验设计，这可能导致较小的试验或更有效的试验，从而减少完成时间，并尽可能减少试验次数。

病人暴露在一种潜在的不那么有效的治疗中。突破指定还允许赞助商在滚动的基础上将BLA的各部分归档以供审查。

快速通道指定、优先级评审和BTD不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

Orphan药物

根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可将一种旨在治疗一种罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是在美国的病人人数少于20万人的情况下，或在没有合理预期的情况下，在美国开发和提供这种药物或生物的费用将从在美国销售这种药物或生物的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求ODD。在fda授予odd之后，fda公开披露治疗剂的通用标识及其潜在的孤儿用途。

如果某一产品因某种特定的活性成分而受到FDA的批准，并随后获得FDA的第一批批准，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括一份完整的BLA，在七年内以同样的指示销售相同的生物制剂，但在有限的情况下除外，例如，显示其临床优势，而该产品具有孤儿药物的排他性，或如果FDA发现孤儿药物的持有者没有表明它能够确保提供足够数量的孤儿药物，以满足该药物被指定的疾病或病情患者的需要。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物或生物，或同一药物或不同疾病或情况下的生物。ODD的其他好处包括对某些研究的税收抵免和对BLA应用程序用户费用的免除。

一种指定的孤儿药物，如果它被批准用于比它收到奇数的指示范围更广的用途，那么许多人不会得到孤儿药物的专卖权。此外，如果食品和药物管理局后来确定指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品以满足罕见疾病或疾病患者的需要，美国的孤儿药品独家销售权就可能丧失。

罕见儿科疾病名称

“罕见儿科疾病优先审查Voucher方案”或“PRV方案”旨在鼓励制药公司开发治疗罕见儿科疾病的药物。获得IND或BLA对指定的罕见儿科疾病的批准的公司可能有资格从FDA获得PRV，该PRV的所有者可以为随后的新药申请或BLA获得优先审查。PRV是完全可转让的，可以出售给任何公司，而该公司又可以在6个月内赎回PRV，以便优先审查营销申请，而标准时间约为10个月。如果药物在2022年10月1日前获得批准，在2020年10月1日前接受RPDD的药物仍有资格获得PRV。延长到这些日期之后将需要国会采取进一步行动。

后批准要求

我们根据FDA的批准生产或销售的任何产品都受到FDA的普遍和持续的监管，除其他外，包括与保存记录、报告不良经验、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，大多数被批准的产品，如添加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。此外，对任何销售产品和制造这类产品的机构，每年都有持续的用户费用要求，并对临床数据的补充申请收取新的申请费。生物制造商及其分包商必须向fda和某些州机构注册其机构，并定期接受fda和某些州机构的检查，以确保遵守cgmp，而cgmp规定了某些程序和文件。

对我们和第三方制造商的要求。对制造过程的改变是严格管制的，并且根据变化的重要性，在实施之前可能需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp的情况，并将报告要求强加给我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规合规。我们不能确定我们或我们目前或未来的供应商将能够遵守cGMP条例和其他FDA监管要求。如果我们目前或未来的供应商不能遵守这些要求，FDA除其他外，可能会停止我们的临床试验，要求我们召回一种产品，或者撤销对BLA的批准。

我们依赖并期望继续依赖第三方生产我们的候选产品的临床数量，并期望在将来依赖第三方生产商业数量。今后的FDA和州检查可能会在我们的工厂或我们的合同制造商的设施中发现可能扰乱生产或分配的合规问题，或者需要大量的资源来纠正。此外，发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能导致对产品、制造商或认可的BLA持有者的限制，包括从市场上撤回或召回该产品或其他自愿的、FDA发起的或司法行动，从而可能推迟或禁止进一步的销售。如果不维持对监管要求和标准的遵守，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤销批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订核准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA对生物制品的营销、标签、广告和推广进行了严格的监管。一家公司只能提出那些与安全和功效、纯度和效力有关的索赔，这些都是FDA批准的，并且符合批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。不遵守这些要求，除其他外，可能导致不利的宣传、警告信、纠正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以为该产品的标签中没有描述的用途开一些合法可用的产品，这些产品与我们测试并经FDA批准的产品不同。这种标签外的用途在医疗专业中很常见。医生可能认为，这种标签外的用途是最好的治疗对许多病人在不同的情况下。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，fda确实限制制造商就其产品的标签外使用问题进行通信。

儿科研究与排他性

{Br}根据2003年“儿科研究公平法”，BLA或其补编必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一儿童亚群体进行剂量和管理。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟进行的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，

任何延期或放弃请求以及条例所要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成协议。FDA或申请人可随时要求修改计划。对于用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，食品和药物管理局必须应申请人的要求，开会讨论儿童初步研究计划的制定，或讨论推迟或放弃儿科评估的问题。

林业发展局可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的额外要求和程序载于FDASIA。除非条例另有规定，儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品。

美国食品和药物管理局2017年重新授权法案制定了新的要求来管理某些分子靶向癌症的适应症。任何在该法规颁布之日后三年提交一份BLA的公司必须向BLA提交儿科评估报告，如果该生物是用于治疗成人癌症，并且针对FDA确定的与儿童癌症的生长或进展有重大关系的分子靶标的话。这项调查的目的必须是提供有临床意义的儿科研究数据，包括剂量、安全性和初步疗效，以通知儿童对该产品的标签。

儿童排他性是美国的另一种非专利营销独占性，如果获得批准，则规定在任何现有的监管排他性(包括非专利和孤儿排他性)的期限内附加额外的六个月的营销保护。如果BLA的赞助商提交了符合FDA书面要求的儿科数据，这一六个月的独家性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是专利展期，但实际上延长了FDA不能批准另一项申请的监管期。

其他医疗保健法律和合规要求

医疗保健提供者和第三方付款人在获得监管部门批准的药品的推荐和处方中起着主要作用。与供应商、顾问、第三方支付人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他可能限制我们的业务和/或金融安排的医疗法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律和条例，这些限制包括：

{Br}一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且常常不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

此外，美国“反海外腐败法”和类似的全球反贿赂法普遍禁止公司及其中间人为获取或保留业务而向外国官员支付不当款项。我们不能保证我们的内部控制政策和程序将保护我们免受我们的雇员、未来的经销商、合作伙伴、合作者或代理人的鲁莽或疏忽行为的影响。违反这些法律或指控这些违法行为可能导致罚款、处罚或起诉，并对我们的业务、经营结果和声誉产生负面影响。

承保范围和偿还额

药品的销售在很大程度上取决于第三方保险和报销的可用性.第三方支付者包括政府卫生行政部门、受管理的保健提供者、私营医疗保险公司和其他组织。虽然我们目前相信第三方付款人将为我们的产品候选人提供保险和补偿，如果获得批准，这些第三方支付者正在越来越多地挑战价格和检查医疗产品和服务的成本效益。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的临床研究来证明我们产品的相对成本效益。我们开发的产品可能不符合成本效益。我们从第三方付款人那里寻求保险和补偿，既费时又昂贵。此外，付款人为药物产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。补偿可能无法或不足以使我们在竞争和盈利的基础上销售我们的产品。

审查和批准欧洲联盟的医药产品

{Br}为了在美国以外销售任何产品，一家公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和效能方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得美国食品及药物管理局的批准，申请人都需要获得类似的非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售该产品。

司法管辖区。具体而言，欧洲联盟批准医药产品的程序一般遵循与美国相同的方针。它需要令人满意的完成前临床研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品的安全性和有效性，为每一个建议的指示。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请(MAA)，并由这些主管当局给予营销授权，然后才能在欧洲联盟销售和销售该产品。

{Br}临床试验指令2001/20/EC、关于良好临床做法或GCP的第2005/28/EC号指令以及个别欧盟成员国或欧盟成员国的有关国家实施规定控制了在欧洲联盟批准临床试验的制度。根据这一制度，申请人必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表有利意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请除其他文件外，还必须附有调查药品档案或共同技术文件，并附有第2001/20/EC号指令、第2005/28/EC号指令规定的佐证信息，并在相关的欧盟个别成员国执行国家规定的情况下，并在适用的指导文件中作进一步详细说明。

2014年4月通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，或“临床试验条例”，预计将于2020年生效。“临床试验条例”将直接适用于所有欧盟成员国，废除现行的“临床试验指令”2001/20/EC。在欧洲联盟进行的所有临床试验将继续受目前适用的规定的约束，直到新的临床试验条例生效为止。现行临床试验受“临床试验规例”规管的程度，视乎“临床试验规例”何时适用及个别临床试验的持续时间而定。如果一项临床试验从“临床试验规则”适用之日起持续三年以上，则“临床试验规则”届时将开始适用于该临床试验。

“临床试验条例”旨在简化和简化欧洲联盟对临床试验的批准。该条例的主要特点包括：通过单一入境点简化申请程序，即“欧盟门户”；为申请编写和提交一套单一文件，以及为临床试验主办方提供简化的报告程序；评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国主管当局(有关欧盟成员国)进行评估。第二部分由各有关欧盟成员国单独评估。对临床试验应用的评估规定了严格的截止日期。相关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续受有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，相关的总体时间表将由“临床试验条例”确定。

为了在欧洲联盟监管制度下获得产品营销授权，申请者必须按照由欧洲环境管理局管理的集中程序或由欧盟成员国主管当局管理的程序(分权程序、国家程序或相互承认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧洲联盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)规定，在获得欧洲联盟的营销授权之前，申请人必须证明遵守了EMA批准的儿科调查计划(PIP)中所列的所有措施，包括儿科人口的所有子集，除非EMA批准了(1)特定产品的豁免，(2)类别豁免，或(3)推迟执行PIP中包含的一项或多项措施。

{Br}中央程序规定由欧洲联盟委员会给予单一销售授权，该授权对所有欧盟成员国和四个欧洲自由贸易联盟(欧洲自由贸易联盟)中的三个国家或欧贸联、冰岛、列支敦士登和挪威有效。根据第726/2004号条例(EC)，对特定产品，包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，都必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化过程符合患者利益的产品，集中式程序可以是可选的。

{Br}根据集中程序，在EMA设立的人用药品委员会(CHMP)负责对产品进行初步评估。CHMP还负责若干授权后和维护活动，例如评估现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，评估排雷行动评估的最长时限为210天，但不包括时钟停止时间，申请人应就CHMP的问题提供补充资料或书面或口头解释。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，CHMP可能会给予加速评估。如果CHMP接受这一要求，210天的时限将缩短到150天，但如果它认为不再适合进行加速评估，则可能会恢复到中央程序的标准时限。在此期间结束时，CHMP就是否应就某一医药产品给予营销授权提供了科学的意见。在收到CHMP的最后意见后15个日历日内, 欧盟委员会必须起草一份关于销售授权申请的决定草案。这项决定草案必须考虑到欧盟法律的意见和任何有关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须征求人类使用的药品问题常设委员会的意见。常设委员会由欧盟成员国代表组成，并由一名无表决权的欧洲委员会代表担任主席。欧洲议会也有一个相关的“尊重人权法”。欧洲议会的作用是确保欧洲联盟委员会在决定给予或拒绝给予营销授权方面没有越权。

{BR}与中央授权程序不同，分散的营销授权程序需要分别向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并得到它们的单独批准。此申请与通过中央程序提交EMA批准的申请相同。参考欧盟成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关的欧盟成员国，这些成员国必须在收到后90天内决定是否批准评估报告和相关材料。如果有关的欧盟成员国因担心对公共健康的潜在严重危险而无法批准评估报告和相关材料，则可将有争议的内容提交欧洲联盟委员会，该委员会的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

{Br}相互承认程序同样是以欧盟成员国主管当局接受其他欧盟成员国主管当局对某一医药产品的销售授权为基础的。国家营销授权的持有人可向欧盟成员国主管当局提出申请，请求该当局承认另一欧盟成员国主管当局颁发的营销授权。

{Br}在欧洲联盟，根据完整的独立数据包核准的创新医药产品，根据第2001/83/EC号指令，在获得销售授权后，有资格享有八年的数据专属权和两年的市场专卖权。第726/2004号条例(EC)重申了根据中央授权程序批准的医药产品的这一权利。数据排他性使申请这些创新产品的仿制品的申请人不能参考创新者的数据来评估通用(缩写)申请为期八年。在另外两年的市场排他性期间，可以提交和批准仿制营销授权申请，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不能将非专利药品投放到欧盟市场。如果在这10年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个10年的时间将延长到11年。即使某一化合物被认为是一种新的化学实体，以使创新者获得规定的数据专属期限，但另一家公司也可以销售该产品的另一种版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，其中包括一套完整的独立药物测试、临床前测试和临床试验。

营销授权原则上具有五年的初步有效期。营销授权可在五年后由均方或主管机构重新评估风险收益平衡。

欧盟成员国的权力。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效六个月之前，向EMA或主管当局提供一份关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来采用的所有变体。欧洲联盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定再进行一次为期五年的销售授权。一旦随后确定续签，营销授权将在无限期内有效。任何授权之后，如未在授权后三年内将医药产品实际放置在欧洲联盟市场(在集中式程序情况下)或在授权的欧盟成员国市场上，则不再有效(所谓的日落条款)。

由第847/2000号条例(EC)执行的第141/2000号条例规定，一种药物可由欧洲联盟委员会指定为孤儿药物，条件是其赞助者能够确定：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在欧洲联盟提出申请时危及生命或长期衰弱的情况，不超过每10，000人中有5人受到影响，或(2)威胁生命，欧洲联盟严重衰弱或严重和长期的疾病，如果没有激励措施，在欧洲联盟销售这种药物就不可能产生足够的回报，从而有理由进行必要的投资。对于这两种情况中的任何一种，申请人必须证明没有任何令人满意的方法来诊断、预防或治疗欧洲联盟授权的有关疾病，或者，如果存在这种方法，这种药物将对受这种情况影响的人有很大的好处。

一旦获得批准，孤儿医药产品有权在所有欧盟成员国享有10年的市场排他性，此外，在发展和监管审查过程中还享有一系列其他好处，包括为研究议定书提供科学援助，通过涵盖所有成员国的集中营销授权程序进行授权，以及减少或取消注册和销售授权费。但是，在10年期间，经原孤儿医药产品的营销授权持有人同意，或如果原孤儿医药产品的制造商无法提供足够数量的药品，可以向其发放销售授权书。如果该产品比原孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上优于原孤儿医药产品，也可以对具有相同孤儿指示的类似药用产品给予市场授权。此外，如果能够根据现有证据证明原孤儿药品利润足以维持市场排他性，则市场排他性的期限可缩短为六年。

{Br}如果在欧洲联盟获得医药产品的授权，销售授权的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、销售、推广和销售的一系列要求。其中包括：

{Br}由于联合王国药品的质量、安全和功效、临床试验、销售授权、商业销售和药品分销等方面的监管框架源自欧盟的指令和条例，联合王国退出欧洲联盟或英国退欧可能对未来适用于联合王国产品的管理制度和批准联合王国的产品候选人产生重大影响。

医疗改革

美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。在过去几年中，联邦和州就药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖面和报销、政府管制以及美国医疗系统的其他改革提出了一些建议。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付。对于我们潜在的产品候选者来说，ACA的重要条款包括：

自“反腐败法”颁布以来，美国提出并通过了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向医疗服务提供者支付的医疗保险总额减少2%(2%)，这一削减将于2013年4月生效，并将持续到2024年，除非国会采取进一步行动。

自颁布以来，在废除和取代“反腐败法”的规定方面，出现了许多法律挑战和国会行动。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他旨在推迟、规避或放松ACA规定的某些要求的指令。国会可考虑通过其他立法废除或取代“反腐败法”的其他内容。我们预计，ACA目前已颁布或今后可能得到修订，以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会对我们整个行业以及我们维持或增加现有产品销售的能力产生重大不利影响，如果获得批准，我们成功地将现有产品商业化，或成功地将产品候选产品商业化。除了ACA之外，联邦和州一级的立法者、监管机构和第三方支付方还将继续提议在扩大个人医疗福利的同时降低医疗成本。

雇员

截至2019年12月31日，我们有65名全职员工。我们管理团队的成员都是受雇于我们公司和Y-mAbs治疗A/S，我们的全资拥有的丹麦子公司。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们打算继续增加一些额外的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

公司信息

我们于2015年4月30日在特拉华注册成立。我们的主要行政办公室位于公园大道230号，纽约，纽约，3350套房，10169，我们的电话号码是(646)885-8505。我们的网址是www.ymbro.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料，并无参考资料纳入本表格10-K内，阁下亦不应将本网站所载或可透过本网站的任何资料，作为本网站的一部分，或在决定是否购买我们的普通股时，予以考虑。

项目1A。危险因素

我们的生意面临许多风险。您应该仔细考虑下面描述的风险和不确定性，以及本年度10-K表格报告中所包含的所有其他信息，包括我们的财务报表和相关说明，以及我们向SEC提交的其他文件。我们不知道或我们目前认为不是实质性的额外风险和不确定因素也可能成为影响我们的重要因素。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景都可能受到重大和不利的影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况有关的风险和额外资本的需要

我们的经营历史有限，自成立以来就遭受了重大损失。我们没有批准进行商业销售的产品，我们预计在可预见的将来将遭受重大损失。我们可能永远无法实现或保持盈利能力，这可能导致我们普通股的市场价值大幅下降。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，有有限的经营历史。自2015年成立以来，我们每年都遭受重大损失。截至2018年12月31日的年度，我们的净亏损为4，330万美元，截至2019年12月31日的年度，我们的净亏损为8，100万美元。截至2019年12月31日，我们累计亏损1.659亿美元，主要通过私募、2018年普通股首次公开发行(IPO)以及2019年11月的二级公开发行(IPO)为我们的业务提供资金。到目前为止，我们已经投入了大量的努力，以研究和开发我们的领先产品候选人。虽然我们的主要产品候选人正在进行关键的临床试验，但我们不能保证我们将在近期内获得销售这些或其他产品候选产品的监管批准，如果有的话。我们其他产品的候选产品正处于临床开发或临床前研究的早期阶段。因此，我们预计，如果有的话，还需要数年时间才能获得其他产品的批准和商业化的准备。

在可预见的将来，我们预计将继续承担大量费用和不断增加的经营损失。我们所遭受的净损失可能在每个季度都有很大的波动。我们没有被批准进行商业销售的产品候选人，也没有从产品销售中获得任何收入，并且直到我们获得产品候选产品商业销售的监管批准之后，我们才期望从产品销售中产生任何收入。没有任何保证，我们将永远得到监管批准的任何我们的产品候选人。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多方面的成功，包括：

即使我们开发的一种或多种产品被批准用于商业销售，我们也将承担与任何已批准产品商业化相关的研究、开发、临床试验、制造和营销成本。如果FDA或其他国内或国外的监管机构要求我们改变我们的制造工艺或检测方法，或者进行临床、非临床或其他类型的研究，除了我们目前预期的研究之外，我们的开支可能会超出预期。如果我们成功取得规管批准，以销售一种或多种产品，我们的收入部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的接受价格、以任何价格获得偿还的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果我们的可寻址疾病患者的人数没有我们估计的那么多，监管当局批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了合理预期的治疗人群，我们可能不会从这些产品的销售中获得很大的收入，即使获得批准。如果我们无法从销售任何经批准的产品中获得足够的收入，我们就永远无法盈利。

我们有限的经营历史可能使您难以评估我们迄今业务的成功和评估我们未来的生存能力。

我们成立了公司，并于2015年4月30日开始运作。到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司、业务计划、筹集资金、对我们的主要产品候选人进行临床试验、对我们的其他产品候选人进行临床前研究，以及确定更多的潜在产品候选人。我们还没有证明我们有能力成功地完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验，获得营销许可，制造商业规模的药物，或者安排第三方代表我们这样做，或者进行成功的药品商业化所必需的销售和营销活动。一般来说，从第一阶段的临床试验到被批准用于治疗病人，开发一种新药需要六到十年的时间，但在许多情况下，它可能需要更长的时间。因此，如果我们有更长的经营历史或成功开发和商业化制药产品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像它们那样准确。此外，作为一个经营历史有限的企业，我们在继续开发和商业化我们的产品时，可能会遇到意外的费用、困难、复杂、延误和其他已知和未知的因素。在我们继续发展业务的同时，我们预计我们的财务状况和经营业绩会因各种因素而在季度、季度和年内大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，不应将任何特定季度或年度期间的结果作为未来经营业绩的指标。

我们对MSK的付款义务可能会消耗我们的现金资源，或者可能导致我们承担债务义务或发行额外的股本证券来履行这种支付义务，这可能会对我们的财务状况和经营结果产生不利影响。

根据MSK许可证，我们承诺资助科学研究，并在2020年之前在MSK开展某些临床试验活动。随着获得许可的产品通过临床开发和商业化取得进展，某些里程碑式的付款将到期，如果有的话，我们将对已批准产品的商业销售支付MSK传统的版税，包括，除非这些特许使用费提前到期，否则从2020年起，每年最低版税为80，000美元。这些里程碑付款将在实现MSK许可证规定的相关临床、法规或销售基础里程碑时到期。某些临床和监管里程碑付款应在相关里程碑活动或MSK许可证中指明的日期提前完成时支付，而不论该里程碑活动是否已实现。在MSK许可下可能到期的临床和监管里程碑总数分别为2，450，000美元和9，000，000美元。也有销售为基础的里程碑，成为到期，如果我们实现一定数量的销售许可产品，总销售额基础里程碑，可能到期的2000万美元。根据MSK CD 33许可证，我们有义务为临床、法规和销售方面的里程碑分别支付55万美元、50万美元和750万美元。

此外，我们还承诺根据主数据服务协议(MDSA)和两个单独的核心设施服务协议(CFSA)，在MSK获得某些人员和实验室服务。我们还签订了由调查人员赞助的主临床试验协议(MCTA)，根据该协议，我们将为MSK的某些临床试验提供药物产品和资金。此外，我们已与MSK签订了一项赞助研究协议(SRA)，根据该协议，我们同意向MSK支付款项，在五年内开展与MSK许可许可的知识产权有关的某些研究项目。SRA于2019年9月13日修订，自修订之日起五年内到期。我们还签订了一项与MSK CD 33许可证有关的赞助研究协议，即CD 33 SRA，根据该协议，我们承诺每年向MSK提供为期两年的研究资金总额。我们与MSK的RMIP签订了一份制造协议，根据该协议，RMIP将完成与131I-omburtamab相关的特定制造活动，这与我们的第二阶段试验，研究101有关。我们也仍然负责任何潜在的下游支付义务，MSK与GD2-GD3疫苗有关。这包括向MSK支付总计1，400，000美元的开发里程碑和中个位数的版税。这些付款可能很大，为了履行我们对MSK的义务，如果触发，我们可以使用我们现有的现金，承担债务义务或发行额外的股本证券，这可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大和不利的影响。

我们将需要大量额外的资金，我们的产品候选人。如果我们不能为我们的产品候选人获得额外的资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和药物开发计划或今后的商业化努力，我们的许可证和其他协议可能被终止。

开发制药产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年的时间才能完成。我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们进行临床试验，并寻求市场批准，我们的主要产品候选人和我们的其他产品候选人。此外，如果我们获得任何产品候选人的市场营销批准，我们预计会招致与产品销售、营销、制造和分销有关的商业化费用，这可能是很大的，但这种销售、营销、制造和分销并不是我们当时对任何这类产品候选人可能承担的任何合作者的责任。此外，我们预计会招致额外的成本，作为一个上市公司的运作。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或以有吸引力的条件筹集到足够的额外资本，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和药物开发计划或我们今后的商业化努力。

截至2019年12月31日，我们有大约2.071亿美元的现金和现金等价物。我们相信，我们的现金和现金等价物将足以为2022年第四季度的业务和资本支出提供资金。然而，环境的变化可能会使我们的开支增长比我们快得多。

目前的预期，我们可能需要花费比目前预期的更多的钱，因为情况超出我们的控制。我们将需要更多的资本来进一步开发和商业化我们的产品候选人，如果我们选择以比我们目前预期的更快的速度扩张，我们可能需要更早地筹集额外的资金。

此外，我们不能确定是否会以可接受的条件或根本不提供额外的资金。我们没有坚定的额外资本来源，如果我们无法以我们可以接受的足够数额或条件筹集到更多的资本，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止我们的产品候选者的开发或商业化或其他研究和开发活动。如果我们无法履行协议规定的付款义务，我们的许可证和其他协议也可能被终止。我们可能会被要求在较早的阶段为我们的产品候选人寻找合作者，否则会是可取的，或以低于其他条件的条件寻找合作者，或放弃或以不利条件许可我们的产品候选人在市场上的权利，否则我们会寻求发展或商业化自己。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并使我们的普通股价格下跌。

筹集更多的资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们以对我们不利的条件把权利让给我们的产品候选者。

我们预计，我们的开支将增加与我们计划的行动。在此之前，如果有的话，由于我们可以通过销售我们的产品候选人而产生可观的收入，我们期望通过手头现金、股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可证安排的组合来满足我们的现金需求。只要我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，所有权权益就会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，以及可能对普通股股东权利产生不利影响的反稀释保护。此外，如果有债务融资，就会产生固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取具体行动的能力的限制性公约，例如增加债务、进行资本支出或收购、限制我们进行许可证交易的能力、建立留置权、赎回库存或宣布红利，这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得资金可能需要我们管理层的大量时间和关注，并可能使他们的注意力不成比例地转移到日常活动上，这可能会对我们管理层监督产品候选人开发的能力产生不利影响。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃与我们的知识产权、未来收入来源或任何未来产品候选人有关的宝贵权利，或以可能对我们不利的条件授予许可证。如果我们在需要时无法筹集更多资金，我们可能需要推迟、减少和/或取消我们的产品开发或今后的商业化努力，或授予开发和销售我们本来更愿意自己开发和推销的产品候选人的权利。

如果我们从事未来的收购或战略伙伴关系，如果我们发行股票证券，这可能会增加我们的资本需求，稀释我们的股东，使我们产生债务或承担或有负债，并使我们承担其他风险。

我们可以评估各种收购和战略伙伴关系，包括许可或获得补充产品、知识产权、技术或企业。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们进行收购，我们可能发行稀释证券，承担或承担债务义务，承担大量一次性费用，并获得无形资产，可能导致重大的未来摊销费用。此外，我们可能无法找到适当的收购机会，这可能会损害我们增长或获得对我们的业务发展可能重要的技术或产品的能力。

我们可能会扩大我们的资源，以追求某一特定的产品候选人或指示，而未能利用其他可能更有利可图或更有可能成功的产品候选人或迹象。

我们打算把我们的努力和管理资源集中在具体的产品候选人和具体的指标上。因此，我们可能会放弃或延迟寻找机会与其他产品候选人或其他迹象，可能证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。如果未能对潜在的产品候选产品进行适当的评估，可能会导致将重点放在市场潜力较低的产品候选产品上，这可能会损害我们的业务和财务状况。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及针对特定指标的产品候选产品，可能不会产生任何商业上可行的产品候选产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选产品的商业潜力或目标市场，我们可以通过伙伴关系、许可或其他特许权安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，如果在这种情况下，我们保留对该产品候选人或产品的唯一开发和商业化权利将更为有利。

已确定，我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷。如果我们对这些重大弱点的补救无效，或者如果我们今后又遇到重大缺陷或无法维持有效的内部控制制度，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或业务结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。此外，由于我们是一家新兴的成长型公司，我们的独立注册公共会计师事务所无须提供关于我们在可预见的将来对财务报告的内部控制的认证报告。

管理部门对财务报告内部控制的有效性进行了初步评估。这一评估包括披露我们管理层在财务报告的内部控制中发现的重大弱点。“重大弱点”是对财务报告的内部控制方面的一种缺陷，或各种缺陷的组合，因此有合理的可能性，即我们的年度或中期财务报表的重大错报不会及时得到预防或发现。我们正处于代价高昂和具有挑战性的规划和执行活动的早期阶段，以弥补我们在评估中发现的重大弱点。

在审计我们截至2018年12月31日和2019年12月31日终了年度的财务报表时，确定我们缺乏足够数量的受过适当程度会计知识、培训和经验的受过培训的专业人员：(A)制定和维持正式的会计政策、程序和对公平的控制。

我们的财务报表的列报；(B)及时和准确地分析、记录和披露复杂的会计事项，包括基于股份的薪酬安排和许可证安排会计；(C)设计和维持对编制和审查账户对账、日记账分录和财务报表的控制，包括保持适当的职责分工。

这些控制缺陷中的每一个都可能导致对这些账户或披露的错报，从而导致对我们年度或中期合并财务报表的重大错报，而这些报表不会被阻止或发现，因此，确定这些控制缺陷构成重大缺陷。

我们已开始解决上述重大弱点，在2018年和2019年雇用了更多的财务和会计专业人员，计划通过加强对财务报告、财务程序和程序以及内部控制程序的监督和审查程序，帮助减轻我们在财务报告方面已查明的重大缺陷，我们正在评估为解决这些重大弱点而执行的其他程序。我们正在设计和测试控制措施，以弥补我们在年度评估中发现的控制差距。不能保证这些或其他措施将及时充分弥补上述重大弱点。此外，如果与遵约有关的费用很大，我们的业务结果和财务状况可能会受到重大不利影响。如果我们无法弥补重大缺陷，或对财务报告保持有效的内部控制，我们可能无法准确报告财务结果，无法防止欺诈或及时提交定期报告。如果我们对这些重大弱点的补救无效，或者如果我们今后又遇到重大缺陷或无法维持有效的内部控制制度，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或业务结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。不能保证我们现有的所有物质弱点都已查明，也不能保证我们今后不会发现更多的物质弱点。

我们的独立注册公共会计师事务所将不必根据“萨班斯-奥克斯利法”第404(B)条正式证明我们对财务报告的内部控制的有效性，直到我们不再是“就业法”所界定的“新兴增长公司”之日，因为我们期望利用“就业法”所载的豁免。我们将在五年内保持“新兴增长公司”的地位，不过，如果在此之前任何一年的6月30日，我们非附属公司持有的普通股市值超过7亿美元，我们将从当年12月31日起不再是“新兴成长型公司”。在此期间，我们的独立注册会计师事务所可能会发布一份关于财务报告内部控制的报告，如果我们的控制措施被确定不能有效地设计、实施或运作，就会对财务报告产生不利影响。我们的补救努力可能使我们无法避免今后在财务报告方面的内部控制方面的重大弱点。

如果我们未能建立适当的会计基础设施，我们可能无法及时编制和披露我们的财务报表和其他必要的披露，或遵守现有或新的报告要求。如果不及时准确地报告我们的财务结果，可能会导致制裁、诉讼、将我们的股票从纳斯达克全球选择市场(NASDAQGlobalSelectMarket)退市，或者其他会对我们的业务造成重大损害的不利后果。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和经营结果就会受到损害，投资者可能对我们报告的财务信息失去信心。上述任何情况一旦发生，都可能对公众对我们公司的看法产生负面影响，从而对我们的股票价格产生负面影响。

与产品开发和商业化相关的风险

我们的产品候选产品和相关技术是一种新的癌症治疗方法，这给我们带来了巨大的挑战，我们创造产品收入的能力取决于我们的一个或多个主要产品候选产品的成功，这将需要额外的临床测试才能获得监管机构的批准并开始商业销售。

我们的产品候选和相关技术代表了癌症治疗的新方法，开发和商业化我们的产品候选人使我们面临许多挑战。我们目前没有生成

任何产品的销售收入，我们从来没有获得市场认可的产品候选人，我们可能永远无法开发一个可销售的产品。我们创造产品收入的能力在很大程度上取决于我们能否获得监管机构的批准，并成功地将我们的一个或多个主要产品候选产品商业化，这将需要在我们打算推销它们的每个领域进行额外的临床和非临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力以及在我们能够从产品销售中获得任何收入之前作出重大的营销努力。我们不能肯定我们的任何产品候选人将在临床研究中获得成功，即使他们在临床研究中取得成功，他们也可能得不到监管机构的批准。

我们的产品候选人，包括我们的主要产品候选人的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

我们无法完全控制这些因素中的许多，包括临床开发和法规提交过程的某些方面、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。

此外，由于我们的主要产品候选产品是我们最先进的产品候选产品，而且我们的其他产品候选产品是基于类似的技术，如果我们的主要产品候选产品遇到安全或效能问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务可能是

严重伤害。此外，正在开发具有类似技术的产品的竞争对手可能会遇到产品的问题，这些问题可能会发现有可能损害我们业务的问题。

药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。如果我们的产品候选产品的临床试验未能证明安全和有效，使监管当局感到满意，或者不产生积极的结果，我们可能会招致额外的费用，在完成或最终无法完成我们的产品候选产品的开发或无法获得营销批准时，我们可能会招致额外的费用、经验的延误。我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者可能无法按照我们预期的时间表进行试验。

在获得市场主管部门批准销售我们的产品候选产品之前，我们必须完成临床前的开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的产品候选产品的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，而临床试验的中期结果，例如我们正在进行的主要产品候选的临床试验的结果，不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为自己的产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得药品的营销批准。

不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。此外，我们不能确定我们将来是否能够为我们的任何产品候选人提交IND，我们也不能确定IND的提交将导致FDA允许开始临床试验。此外，即使这些临床研究开始，可能会出现问题，可能暂停或终止这类临床试验。一个或多个临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床研究可能不会成功。

我们的产品候选产品的市场机会可能仅限于那些没有资格接受或已经失败的先前治疗的患者，而且可能是小的。如果我们在临床试验中登记病人遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响，这可能表明我们的产品候选者的市场机会比我们预期的要小。

我们目前潜在的病人人口是基于我们对某些类型癌症的发病率或流行率的信念和估计，这些癌症可能由我们的产品候选人来解决，这些癌症来源于各种来源，包括科学文献、诊所调查、病人基金会或市场研究。我们的预测可能被证明是不正确的，而且潜在患者的数量可能比预期的要低。即使我们的产品候选产品获得了巨大的市场份额，因为潜在的目标人群较少，我们可能永远无法实现盈利，除非获得监管批准的额外和更广泛的适应症，包括使用我们的产品候选的前线和二线治疗。

我们希望最初寻求批准我们的一些产品的候选产品，作为第二或第三行治疗谁已经失败的其他批准的治疗。随后，对于那些被证明是足够有益的产品候选人，如果有的话，我们会寻求批准作为一种二线疗法和潜在的前线治疗，但我们的产品候选人，即使被批准进行第三线治疗，也不能保证我们的产品候选人将被批准进行二线或前线治疗。此外，我们可能需要进行额外的临床试验，才能获得第二线或前线疗法的批准。

根据其议定书及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力将足够数量的病人留在试验中直到试验结束。由于各种原因，我们在临床试验中可能会遇到病人登记方面的困难，包括：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验竞争，以争取与我们的产品候选人在同一治疗领域的产品候选人，而这一竞争将减少我们可利用的病人的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的病人可能会选择报名参加我们的竞争对手正在进行的试验。我们期望在一些竞争对手使用的同一临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在这些临床试验地点进行临床试验的病人人数。此外，由于我们的产品候选产品背离了更常用的癌症治疗方法，潜在患者及其医生可能倾向于只使用常规疗法，如化疗和放射疗法，而不是在今后的任何临床试验中招募患者。

即使我们能够在临床试验中登记足够数量的病人，延迟病人登记也可能导致费用增加，或影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻碍这些试验的完成，并对我们推动产品候选产品开发、提交监管文件、获得市场许可和在批准后推迟推出我们产品的能力产生不利影响。

我们的产品候选者可能导致严重的不良事件，或SAES，不良副作用，或具有其他特性，可能会阻止他们的临床发展，预防，延迟，或导致他们的监管许可的撤销，限制他们的商业潜力，或导致重大的负面后果，包括病人的死亡。如果我们的任何产品候选人获得市场认可，而我们或其他人后来发现这种药物的效果不如先前所认为的那么有效，或者造成以前没有确定过的不良副作用，那么我们或未来任何潜在合作者推销这种药物的能力就会受到损害。

与大多数生物药物产品一样，使用我们的产品候选品可能与不良副作用或不良事件有关，这些副作用或不良事件的严重程度可能从轻微反应到死亡，从罕见到流行的频率各不相同。不良副作用或不可接受的毒性，由我们的产品候选人可能导致我们或管理当局中断，延迟，或停止临床试验。到目前为止，在接受我们的主要产品候选产品治疗的患者中没有明显的长期毒性。

治疗相关的不良副作用或不良事件也可能影响患者的招募或登记对象完成试验的能力，或可能导致潜在的产品责任索赔。此外，这些副作用可能没有得到治疗人员的适当或及时的承认或管理，特别是在与我们合作的研究机构之外。我们希望教育和培训医务人员使用我们的产品候选人，以了解他们的副作用概况，为我们计划的临床试验和任何商业化的任何产品候选人。在认识或管理我们产品候选产品的潜在副作用方面培训不足可能导致对病人的不良影响，包括死亡。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大和不利的损害。

我们产品候选产品的临床试验必须在已同意进入临床试验的患者的仔细定义的子集中进行。因此，我们的临床试验，或任何潜在的未来合作者的临床试验，都有可能表明产品候选人的明显的积极效应，如果有的话，这种效应大于实际的积极效应，或者没有发现不良的副作用。如果我们的一个或多个产品候选人获得市场认可，而我们或其他人发现这种药物的效果不如先前所认为的那么有效，或者导致以前没有发现的不良副作用，包括在推荐或需要对使用我们产品治疗的患者进行长期随访观察期间，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括： 。

上述任何一项都可能妨碍我们获得或保持市场对某一特定产品候选产品的接受，如果获得批准，将严重损害我们的业务、经营结果和前景，并可能对我们的财务状况、经营结果、筹集额外资金的能力或我们普通股的市场价格产生不利影响。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，我们的临床试验结果可能不符合fda或类似的外国管理当局的要求，如果在我们的铅产品候选产品的一个或多个临床试验中出现不利的安全问题、临床搁置或其他不利的发现，这种事件可能会对我们的铅产品候选人的其他临床试验产生不利影响。

临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大的注册临床试验将获得成功，因为后期临床试验中的产品候选人可能无法证明足够的安全性和有效性，使fda和非美国监管当局满意，尽管他们已经通过临床前研究和早期临床试验取得了进展。在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果的产品候选人在随后的临床试验中仍可能遭受重大挫折。此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能并不能预测大型、晚期临床试验的成功。

有时，我们可以公布或报告临床试验中的中期或初步数据。我们可能进行的临床试验的中期或初步数据可能并不能表明试验的最终结果，而且随着病人登记的继续和更多的病人数据的提供，一个或多个临床结果可能发生重大变化的风险。临时或初步数据仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与临时或初步数据大不相同。因此，在获得最后数据之前，应谨慎对待临时或初步数据。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否支持批准一种药物，在临床试验进行得很好之前，临床试验的设计中的缺陷可能是不明显的。我们可能无法设计和进行临床试验，以支持营销批准。此外，如果我们的产品候选人被发现不安全或缺乏效力，我们将无法获得营销批准，我们的业务将受到损害。一些制药行业的公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前研究和早期临床试验取得了有希望的结果之后。

在某些情况下，由于试验方案的变化、患者人数和类型的不同、给药方案和其他试验方案的不同和遵守情况的差异以及临床试验参与者的辍学率等因素，同一产品候选产品的不同临床试验结果在安全性和有效性方面可能存在显着差异。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会显示出一致或充分的有效性和安全性，足以获得市场许可来推销我们的产品候选人。我们目前正在对我们的领先产品候选人进行多项临床试验。如果在我们对主要产品候选人进行的一项或多项临床试验中出现不利的安全问题、临床保留或其他不利发现，这种事件可能会对我们领导产品候选人的其他临床试验产生不利影响。

2017年10月，FDA对IND申请naxitamab发布了部分临床暂缓申请。部分临床搁置，而不是完全临床搁置，是指延迟或暂停根据IND要求进行的临床工作的某一特定部分，这使临床工作在其他方面不受影响的部分可以在IND下进行。FDA表示，ADCC-CD 16、ADCC-CD 32和CDC检测的拟议接受标准过于宽泛，无法对这些对安全性和有效性至关重要的属性提供足够的控制。ADCC和CDC分别是指抗体依赖细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。我们于2018年3月向FDA提交了一份答复，并于2018年4月与FDA举行了会议。随后，我们于2018年5月向FDA提交了对部分临床搁置的完整答复，并于2018年6月取消了部分临床搁置。我们的领先产品候选产品的一项或多项临床试验在未来可能会有更多的临床搁置，这可能最终推迟或以其他方式对我们的领先产品候选人的临床发展产生不利影响。

此外，我们还启动了研究201和研究101，这些研究构成了我们提交和计划BLAS的主要基础，以建立研究人群和药代动力学分析分别与研究12-230和研究03-133的可比性，并满足FDA的验证性研究和营销后需求。如果这些研究的结果不能证明可比性达到FDA和其他可比监管当局的满意程度，这可能导致延误或以其他方式对此类临床试验产生不利影响，包括提交我们的BLA的时间，或在滚动基础上完成提交BLA。

此外，即使我们的产品候选人在第三阶段临床试验或其他关键试验中达到了他们的主要终点，他们也可能得不到批准。FDA或非美国监管机构可能不同意我们的试验设计以及我们对临床前研究和临床试验数据的解释，或者认为我们没有足够的制造控制或质量体系。此外，这些监管机构中的任何一家，即使在审查并就关键临床试验的规程提供意见或建议后，也可能改变批准产品候选人的要求，该协议有可能得到FDA或其他监管机构的批准。此外，这些监管机构中的任何一个也可能批准一种产品的候选产品比我们所要求的更少或更有限的适应症，或者根据昂贵的营销后临床试验的表现给予批准。fda或其他非美国监管机构可能不批准我们认为对产品候选产品的成功商业化是必要的或可取的标签声明。

在为任何目标指示的产品候选产品的商业销售获得市场批准之前，我们必须以临床前研究和良好控制的临床研究中收集到的大量证据来证明，并在美国获得批准，令FDA满意的是，该产品候选人是安全和有效地用于该目标指示。没有任何保证，FDA或非美国监管当局将认为我们未来的临床试验足以作为批准我们的产品候选人之一的任何指示的基础。fda和非美国监管机构在评估我们临床试验的结果和确定结果是否证明产品候选产品是安全和有效时保留广泛的酌处权。

如果我们被要求对一个候选产品进行比我们在批准之前预期的更多的临床试验，我们将需要大量的额外资金，并且没有任何保证任何这样的额外临床试验的结果将足以得到批准。

生物制药产品的研究和开发具有内在的风险。我们在创造产品候选管道和开发商业成功产品的努力中可能并不成功。如果我们不能开发更多的产品候选人，我们的商业机会将是有限的。

我们许可的产品候选和相关技术还没有领导，也可能永远不会领导，以获得批准或商业成功的产品。即使我们成功地继续建设我们的管道，获得监管批准和使我们的产品候选产品商业化将需要除现金和现金等价物之外的大量额外资金，而且很容易出现医疗产品开发中固有的失败风险。对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何潜在的产品候选产品都将无法证明足够的有效性或可接受的安全状况，无法获得监管批准和/或成为商业上可行的产品。我们不能向您提供任何保证，我们将能够成功地推进任何这些额外的产品候选人通过开发过程。我们的研究项目最初可能在确定潜在的产品候选人方面有希望，但由于许多原因，包括 ，未能产生用于临床开发或商业化的产品候选产品。

如果发生任何这些事件，我们可能被迫放弃对一个或多个程序的开发努力，或者我们可能无法识别、发现、开发或商业化更多的产品候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止操作。即使我们得到批准

为了向FDA、EMA或其他监管机构推销我们的产品候选产品，无论是用于治疗癌症还是其他疾病，都不能保证任何这类产品的候选产品将被成功商业化、在市场上得到广泛接受或比其他商业上可获得的替代品更有效。

即使我们的任何产品候选人获得市场认可，他们也可能达不到医生、病人、医疗保健付款人和其他医疗机构对商业成功所必需的市场接受程度。

如果我们的任何产品候选人获得市场认可，他们仍然可能无法获得足够的市场接受医生，病人，医疗保健付款人和其他在医学界。例如，目前的癌症治疗，如化疗和放射治疗，已经在医学界得到了很好的认可，而医生们可能会继续依赖这些治疗。如果我们的产品候选人没有达到足够的接受水平，我们可能无法从药品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。我们的产品候选产品的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于许多因素，包括：

我们目前只有有限的营销和销售组织，只有有限的营销产品经验。除非我们能够扩大销售和营销能力，或与第三方签订销售和销售此类核准产品的协议，否则我们可能无法成功地将我们的产品候选人商业化，除非我们能够扩大销售和营销能力。

我们只有有限的销售或营销基础设施，只有有限的经验，在销售或销售药品。我们目前并不是战略协作的一方，这种合作为我们提供了机会。

合作者在销售或销售毒品方面的资源。为了在商业上取得任何药物的成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给战略合作者和其他第三方。

{Br}进一步建立我们自己的直销和营销能力，以及与第三方作出安排来执行这些服务，都涉及到风险。例如，招聘和培训哪怕是一支规模较小的销售队伍，都是昂贵和耗时的，而且可能会推迟产品候选人的任何商业推出。如果我们为其招聘销售人员并建立营销能力的产品在商业上的推出被推迟或不因任何原因而发生，我们就会过早或不必要地承担这些商业化费用。如果我们不能留住或重新安置我们的销售和营销人员，我们的投资就会损失。

在获得任何监管批准以获得市场认可后，有可能妨碍我们自行将我们的药物商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议来提供销售和营销服务，我们从药品销售或这些收入给我们的利润可能低于我们自己销售和销售的任何药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，销售和销售我们的产品候选人，或者无法按照对我们有利的条件这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的药物。如果我们不成功地建立进一步的销售和营销能力，无论是靠我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地使我们的产品候选产品商业化。

与在国际上经营业务有关的各种风险可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们计划在美国境外寻求我们的产品候选人的监管批准，因此，我们预计，我们和这些管辖区的任何潜在合作者将面临与在外国开展业务有关的额外风险，包括：

与我们计划的国际业务有关的这些风险和其他风险可能对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

我们面临来自其他生物技术和制药公司的重大竞争，如果我们不能有效地竞争，我们的经营结果将受到影响。

生物制药业，特别是开发抗体产品的市场，具有竞争激烈和创新迅速的特点。我们的竞争对手可能能够开发其他化合物或药物，能够取得类似或更好的结果。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、知名生物技术公司、专业制药公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更多的研发人员、经验丰富的营销和制造机构以及成熟的销售队伍。小公司或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型、老牌公司的合作安排。生物技术和制药业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术在商业上的适用性的进步和投资于这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独还是与合作伙伴合作，都可能成功地开发、获取或授权比我们的产品候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的独家药物或生物产品，或者开发专利技术或获得专利保护，这是我们开发产品候选产品和相关技术所需要的。

具体地说，MacroGenics，Inc.而Daiichi Sankyo公司正在研发抗B7-H3的抗体。联合治疗公司已在美国将抗GD2抗体Unituxin(Dinutuximab)商业化，并宣布计划寻求联合疗法与依立替康和替莫唑胺联合使用，用于治疗患有R/R NB的儿童患者。联合治疗公司也宣布正在开发一种人性化的GD2抗体。此外，naxitamab可能面临来自dinutuximabβ的竞争，该产品是一种类似的抗GD2抗体产品，由ApeIron Biologics AG开发，于2017年5月在欧洲获得批准，用于治疗高风险NB和R/R NB。2016年10月，EUSA制药(英国)有限公司(EUSA)宣布，它获得了dinutuximab beta的全球商业化权，目前正在欧洲以Qarziba的名义商业化。EUSA之前曾宣布计划于2020年在美国注册登记为R/R NB的dinutuximabβ。2020年1月，EUSA和Northern基因有限公司宣布在中国大陆独家合作，将Qarziba商业化。

即使我们获得我们的产品候选人的监管批准，我们可能不是第一个进入市场，这可能会影响我们的产品候选人的价格或需求。此外，我们的竞争对手的产品的可用性和价格可能限制我们的需求和价格，我们能够收取我们的产品候选人。如果价格竞争或医生不愿将现有的治疗方法转换为我们的产品候选产品，或者如果医生转而使用其他新药或生物产品，或者选择在有限的情况下保留我们的产品候选产品，我们可能无法执行我们的商业计划。此外，竞争对手可以从FDA获得与该竞争对手的产品有关的孤儿产品专卖权。如果该竞争对手的产品被确定为与我们的产品候选产品相同的产品，则除非在有限的情况下，否则我们将无法获得FDA对该产品候选产品的7年的批准。

我们已经与MSK签订了一些对我们的业务很重要的协议。我们也可能形成或寻求其他合作或战略联盟，或在未来达成额外的许可安排，但可能没有意识到这种合作或战略联盟的好处。如果我们无法进入未来的合作，或者如果这种合作不成功，我们的业务就会受到不利影响。

我们目前与MSK达成了一些重要的协议，我们可以组建或寻求战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方签订额外的许可证安排，我们认为这些安排将补充或加强我们对产品候选人和我们今后可能开发的任何产品候选人的开发和商业化努力。这些关系中的任何一个都可能要求我们承担其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找适当的战略伙伴方面面临重大竞争，谈判进程费时而复杂。此外，我们可能无法成功地为我们的产品候选人建立战略伙伴关系或其他替代安排，因为他们可能被认为处于合作努力发展的过早阶段，第三方可能认为我们的产品候选人不具备展示安全和效能的必要潜力。

此外，与第三方的安排，例如我们与MSK的安排，或我们今后可能与我们的产品候选者进行的任何潜在合作，都会面临许多风险，其中包括：

因此，如果我们不能维持目前的安排或达成和维持未来的安排和合作，或者如果这种安排或合作不成功，我们的业务就会受到不利影响。如果我们达成某些安排或合作协议和战略伙伴关系，或许可我们的产品或业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化结合起来，我们可能无法实现这些交易的好处，这可能会延误我们的时间表，或对我们的业务产生不利影响。我们也不能肯定，在一项战略性交易或许可证之后，我们将实现有理由进行这种交易的收入或特定净收入。任何拖延与我们的产品候选者签订新的合作或战略伙伴关系协定，都可能因某些迹象而推迟在某些地区的产品候选人的开发和商业化，这将损害我们的商业前景、财务状况和业务结果。

如果我们或第三方，如合同研究机构、CRO、合同制造组织或CMO，以造成损害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动可能涉及我们或第三方，如CRO和CMOs对潜在危险物质，包括化学和生物材料的控制使用。使用碘-131，碘-124和叶黄素-177标记的抗体治疗涉及到暴露于β射线的固有风险，这可能改变或损害健康的细胞在身体。我们和这些第三方受美国和欧洲有关医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的联邦、州和地方法律和条例的管辖。虽然我们认为，我们和此类第三方使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害风险。由于任何这样的污染或伤害，我们可能会承担责任，或地方，城市，州或联邦当局可能限制使用这些材料，并中断我们的业务运作。如果发生意外，我们可能要承担损害赔偿或罚款的责任，责任可能超过我们的资源。遵守适用的环境法律和条例是昂贵的，目前或未来的环境条例可能会损害我们的研究、开发和生产努力，这可能损害我们的业务、前景、财务状况或经营结果。我们目前为我们使用的危险材料造成的伤害提供保险；但是，今后的索赔可能超过我们的承保范围。此外，我们没有污染清理和清除的保险。目前，遵守这些联邦、州、地方和外国环境条例的费用并不大，主要是废物处理费用。不过, 它们可能会变得昂贵，目前或未来的环境法律或法规可能会损害我们的研究、开发、生产和商业化努力。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方研究机构合作者、cro、cmo、其他承包商或顾问使用的系统，可能会失败或遭受安全漏洞。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的CRO、CMOs、其他承包商和顾问系统都很容易受到计算机病毒、网络攻击、恶意入侵、崩溃或其他重大干扰和未经授权的访问的破坏。虽然据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的物质系统故障或安全漏洞，但如果这样的事件发生并造成我们业务的中断，可能会对我们的开发程序和业务运作造成实质性的破坏。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。同样，我们依靠第三方研究机构的合作者来研究和开发我们的产品候选人和其他第三方来制造我们的产品候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或机密或专有信息的不适当披露，我们可能会承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

业务中断可能严重损害我们未来的收入和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的业务，以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CMOs、供应商、其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病、恐怖活动以及其他自然或人为灾害或商业中断的影响，我们主要是自保的。此外，我们依靠第三方研究机构的合作者对我们的产品候选人进行研究和开发，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的业务和财务状况，增加我们的成本和开支。我们依靠第三方制造商来生产和加工我们的产品候选产品。如果这些供应商的业务受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得产品候选产品的临床供应的能力可能会受到影响。由于火灾、自然灾害、电力损失、通信故障、未经授权的进入或其他事件，对第三方合作者(包括msk‘s、公司、开发或研究设施)造成的损坏或长时间的中断，可能导致我们停止或延迟部分或全部产品候选产品的开发。虽然我们打算在这些设施上维持财产损坏和营业中断保险，但在这种情况下，我们的保险可能不包括所有损失，我们的业务可能因这种拖延和中断而受到严重损害。

我们面临着与COVID-19和其他健康流行病及其他暴发有关的风险，这些风险可能会严重扰乱我们的业务，并对我们的财务状况产生重大影响。

我们的业务可能受到出现在中国武汉的2019年冠状病毒病(COVID-19)的影响，或其他流行病的影响，以致于COVID-19或任何其他流行病对整个经济造成损害。目前无法合理估计这种业务中断的持续时间、开发或商业化我们的牵头化合物的能力以及相关的财务影响，并可能对我们的财务状况产生重大影响。

卫生紧急情况、诸如COVID-19等传染病的传播或任何其他流行病可能对我们的结果产生影响的程度将取决于未来的事态发展，这是高度不确定和无法预测的，包括可能出现的关于COVID-19严重程度的新信息，以及控制冠状病毒或治疗其影响的行动等。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的产品候选人的商业化。

由于我们的产品候选产品的临床测试，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，我们可能会被起诉，如果我们的产品候选人造成或被认为造成伤害，或发现其他不适合在临床测试，制造，营销或销售。任何这类产品责任索赔可能包括对制造中的缺陷、设计上的缺陷、对产品固有危险的警告、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制产品候选产品的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。无论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防止潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制我们单独或与合作者共同开发的产品的商业化。我们目前承担500万美元的临床试验保险，并期望购买额外的产品责任保险后，我们的任何产品的候选市场批准。我们目前的临床试验和未来产品责任保险的金额可能不够，我们可能无法维持这种保险，或者我们可能无法以合理的费用获得额外的或替代的保险，如果有的话。我们的保险单也可能有各种除外条款，我们可能会受到产品责任索赔，但我们没有承保范围。我们可能必须支付法院裁定的任何金额，或在和解协议中谈判达成的任何金额，这些数额超出我们的承保范围限制，或未列入我们的保险范围，而且我们可能没有或能够获得足够的资本支付这些款项。即使我们与任何未来的公司合作者达成的协议使我们有权对损失进行赔偿，如果有任何索赔，这种赔偿可能是不可行的，也可能是不够的。

与我们依赖第三方有关的风险

到目前为止，第三方赞助了我们主要产品候选人的大多数临床试验，我们影响此类临床试验的设计和进行的能力受到了限制。我们已经支付了大量费用，并有义务在今后为这些临床试验支付大笔款项。我们计划控制这类产品的未来临床和监管开发，包括获得现有ind的赞助或提交新的公司赞助的ind，这将导致大量额外费用，可能会被推迟。任何第三方未能履行其在产品候选产品的临床和法规开发方面的义务，可能会延误或削弱我们为产品候选人获得监管批准的能力，并导致我们公司的责任。

我们只赞助了有限数量的临床试验与我们的领先产品候选人。相反，我们的第三方研究机构的合作者或这些机构的教职员工赞助了大多数与这些产品候选人有关的临床试验，在每种情况下，都是在他们自己的ind下进行的。我们已经支付了大量费用，并有义务在今后为这些临床试验支付大笔款项。到目前为止，我们只控制了有限数量的此类临床试验，并计划控制我们未来临床试验主要产品候选产品的总体临床和监管开发，并获得ind的赞助或提交新的公司赞助的ind，所有这些都将导致我们承担大量额外费用，可能会被推迟。未能获得或延迟获得对ind的赞助，或为这些或任何其他我们确定的产品候选产品申请新的公司赞助的ind，可能会对我们未来潜在的临床试验的时机产生负面影响。这种对时间的影响可能增加研究和开发成本，并可能推迟或阻止我们最先进的产品候选人获得监管批准，其中任何一种都可能对我们的业务产生重大的不利影响。

{Br}此外，即使为现有和新的IND获得IND赞助，我们也没有控制以前试验的设计或进行。FDA可能不会接受以前的这些试验，因为无论是由我们还是第三方控制的未来临床试验，无论是出于任何原因，包括产品的安全性、纯度和效力、产品特性的程度、先前试验的设计或执行要素或安全考虑，或其他试验结果，都可能不接受。我们还可能承担责任，因为任何治疗相关的伤害或不良影响登记的病人在这些先前的试验。因此，我们可能会受到不可预见的第三方索赔和我们潜在的未来临床试验的延误。我们还可能被要求重复以前由我们的第三方研究机构合作者进行的全部或部分临床试验，这将是昂贵的，并延迟对我们的任何产品候选人的提交和许可或其他监管批准。任何这样的延误或责任都可能对我们的业务产生重大的不利影响。

此外，到目前为止，我们一直依赖与我们的第三方研究机构合作者的合同安排，并将继续下去，直到我们接管。这种安排为我们提供了与以前的审判有关的某些信息权利，包括查阅和引用数据的能力，包括我们以前的审判所产生的我们自己的监管文件。然而，如果事实证明，如果我们已经完成的试验是由公司赞助的试验，那么我们设计和进行计划中的公司赞助的临床试验的能力可能会受到不利的影响。此外，fda可能不同意我们引用由这些先前的研究者赞助的试验产生的临床前、制造或临床数据的权利的充分性，或者我们对这些临床试验中的临床前、制造或临床数据的解释。此外，FDA可能要求我们在开始计划的试验之前，获得并提交额外的临床前、临床、制造、临床、毒理学或其他体内或体外数据。

我们将依靠第三方来进行我们的临床试验。如果这些第三方不成功地履行他们的合同义务，或不遵守预期的最后期限或遵守监管要求，我们可能无法获得我们的产品候选人的监管批准或商业化。

我们将依靠第三方根据与MSK，大学，医疗机构，CRO，战略伙伴和其他协议进行我们的临床试验。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的议定书、法律、法规和科学标准以及我们的依赖进行。

第三方并不能免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守目前的良好临床实践，即GCPs，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中为候选产品执行的条例和指南。管理当局通过定期检查审判发起人、主要调查人员和审判地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方中的任何一方不遵守适用的gcp法规，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床或临床试验。我们不能肯定，在检查后，这些监管当局将确定我们的任何临床试验是否符合GCP的规定。此外，我们的临床试验必须对根据cGMP规定生产的生物产品进行，并需要大量的试验病人。我们的失败或这些第三方未能遵守这些规定或招募足够数量的病人，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

如果这些第三方未能成功地履行其合同义务或义务，或未达到预期的最后期限，如果他们需要被替换，或由于不遵守我们的临床协议或监管要求或由于其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们的产品候选产品的开发、获得监管批准或成功商业化。我们也可以依靠调查人员报告的中期数据来进行商业决策。对数据的独立审查可能无法证实调查人员报告的临时数据，这可能导致今后对披露的临床试验结果进行修改。与先前披露的调查人员相比，任何此类修正所披露的负面数据都可能对我们的业务前景和普通股的交易价格产生不利影响。这种修正还可能降低投资者对调查人员报告的中期数据的信心，我们将在未来披露这些数据。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成协议，或以商业上合理的条件这样做。转换或添加额外的CRO需要额外的成本和延迟，并且需要管理时间和重点。尽管我们打算认真管理我们与CRO的关系，但我们无法保证今后不会遇到类似的挑战，或者这些挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们将依赖第三方为我们的临床前研究生产我们的产品候选产品，在我们的领先产品候选人的情况下，我们正在进行的临床试验，以及我们可能对我们的其他产品候选人进行的任何额外的临床试验。我们也期望依赖第三方的生产过程，我们的产品候选，如果获得批准。如果这些第三方未能向我们提供足够数量的产品供应或产品候选品，或未能在可接受的质量水平或价格上这样做，或未能保持对FDA的CMC指南的充分遵守，我们的业务就会受到损害。

我们目前没有任何可用作临床规模生产和加工设施的设施，我们打算依靠外部供应商在我们管理团队的指导下，为临床前研究和临床试验生产和处理我们的产品候选产品。我们的领先产品候选人只在有限的基础上制造或加工，我们可能无法继续这样做的任何我们的产品候选人。我们的制造过程可能比目前使用的方法更加困难或昂贵。我们可能会在优化制造工艺的过程中做出改变，而且我们也不能确定，即使是流程中的微小变化，也不会产生与我们的第三方研究机构合作者部署的任何产品候选产品一样安全和有效的显著不同的产品。

到目前为止，我们已经从有限数量的第三方制造商那里获得了我们领先产品候选产品的活性药物成分(Api)。我们已经聘请了一个单独的第三方制造商进行填充和完成和标签服务，以及存储和分发我们的主要产品候选的临床站点。我们与任何一家第三方制造商没有长期的供应协议，我们根据采购订单购买所需的药品。

我们期望依赖第三方制造商或第三方合作者来制造我们的产品候选产品的商业供应，我们的任何产品候选人，我们或任何潜在的合作伙伴获得营销许可。我们可能无法与第三方制造商签订任何协议，或以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

{Br}这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们临床试验的完成，任何BLA的提交或FDA对我们的任何产品候选人的批准，都会导致更高的成本或对我们的产品候选产品的商业化产生不利影响。例如，2018年，我们经历了碘-131的供应短缺，碘-131是我们131 I-omburtamab产品候选产品的组成部分之一，来自我们的单一来源供应商。我们已与另一家供应商建立了关系，我们相信该供应商将能够向我们提供充足的碘-131供应。虽然到目前为止，我们的131 I-omburtamab产品候选产品的研发还没有出现任何延误，但在生产我们的产品候选产品时使用的这类原材料的供应短缺，可能会推迟或阻止我们的临床试验的完成或FDA批准我们的任何产品候选人，导致我们的产品候选产品的成本更高或受到不利的商业化影响。此外，我们将依靠第三方在交付给病人之前对我们的产品候选人进行特定的规格测试。如果这些测试不适当，测试数据也不可靠，病人就有可能受到严重伤害，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。

{BR}我们的合同制造商用于生产我们的产品候选产品的设施必须得到FDA的批准，这是在我们向FDA提交我们的生物制剂许可证申请(BLA)之后进行的检查。我们并不完全控制生产过程的所有方面，并且依赖于我们的合同制造伙伴，以遵守生产活性药物物质和成品的cGMP规定。我们可能开发的任何产品候选产品都可能与其他公司的产品候选人竞争，以获取生产设施。有有限数量的制造商，经营cGMP的规定，并可能有能力为我们制造。我们或我们的第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、没收或召回产品候选人或药品、限制经营和刑事起诉，任何这些都会对我们的药品供应产生重大和不利的影响，损害我们的业务和经营成果。

任何性能方面的失败，我们现有的或未来的制造商可能会延迟临床开发或营销批准。我们目前没有安排冗余供应我们的领先产品候选人，我们目前只使用一个不同的第三方制造商填补和完成服务，我们的领先产品候选人。如果我们目前的合同制造商不能按照协议履行，我们可能需要更换这些制造商。虽然我们相信有可能的替代制造商谁可以制造我们的产品候选，我们可能会招致额外的成本和延误，以确定和资格的任何这样的替换。

我们现在和将来将继续在很大程度上依靠外部科学家和他们的第三方研究机构进行研究和开发，并对我们的产品候选人进行早期临床测试。这些科学家和机构可能有其他承诺或利益冲突，这可能限制我们获得他们的专门知识，并对IND提交报告的时间和我们今后进行计划的临床试验的能力产生不利影响。

我们目前有有限的内部研究和发展能力，我们没有和目前没有进行任何独立的临床试验。因此，我们目前都依靠第三方研究机构的能力.

目前，MSK正在进行临床试验，以解决儿童R/R高风险NB和临床试验，以解决复发骨肉瘤使用我们的naxitamab产品候选。我们还在MSK对NB的CNS/LM进行临床试验，为我们的omburtamab产品候选产品进行DIPG和DSRCT的临床试验。根据MSK许可证的条款，我们有义务支付与这些临床试验相关的费用。

我们已同意在MSK许可证和MSK CD 33许可证下资助某些研究和开发费用。然而，我们同意资助的研究只占MSK整体研究的一小部分。MSK正在进行的其他研究可能比我们可能资助的项目的研究得到更高的优先级。

对我们目前的候选产品进行临床测试并进行我们产品候选管道所依赖的研究和开发的外部科学家不是我们的雇员，而是我们与MSK签订的研究和其他协议下的独立承包商或初级调查人员。这样的科学家和合作者可能会有其他的承诺来限制他们向我们提供。

虽然我们的科学顾问一般同意不从事相互竞争的工作，但如果他们为我们工作和为MSK或其他实体工作之间出现实际或潜在的利益冲突，我们可能会失去他们的服务。这些因素可能会对我们提交IND申请的时间和我们今后进行计划的临床试验的能力产生不利影响。如果这些科学顾问违反了他们与我们的保密协议，我们的一些宝贵的专有知识也有可能被公诸于众，这将对我们的业务造成竞争伤害，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们与MSK的现有协议可能在发生某些情况时由MSK终止。如果MSK终止MSK许可证、MSK CD 33许可证或其与我们的其他协议，相关产品候选人的研究和开发将被暂停，我们将无法按照目前的设想研究、开发和许可我们现有和未来的产品候选人。我们可能需要投入额外的资源开发我们的产品候选人或寻求一个新的合作伙伴，任何额外的合作或其他安排的条件，我们建立可能不利于我们。更换或增加第三方来进行我们的临床试验将涉及大量的费用和延误，需要大量的管理时间和重点，这会对我们满足我们期望的临床发展时间表的能力产生重大影响。

我们的产品候选产品是生物制品，我们产品候选产品的制造是复杂的。我们，或我们的任何第三方制造商，可能在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。对于某些试剂、设备和材料，我们依赖或可能依赖于单一来源的供应商或数量有限的供应商。这些困难可能导致我们的临床试验候选产品供应不足，或者我们为病人生产的产品如果获得批准，可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持一个商业上可行的成本结构。

我们的产品候选产品是生物制品，生产过程复杂，高度监管，并面临多重风险。由于生物制剂的复杂性，制造生物制剂的成本一般要高于传统的小分子化合物，而生物制剂的生产工艺则不那么可靠，更难以复制。此外，生产我们的产品候选产品将需要许多试剂，这些试剂是我们制造过程中用于进行化学或生物反应的物质，以及其他特殊材料和设备，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，以支持商业生物制剂的生产。我们的制造过程可能会因产品特性、质量控制、污染、设备或试剂故障、设备安装或操作不当、产品测试、供应商或操作员错误、合格人员的提供、物流和航运以及严格执行的联邦、州和外国法规的遵守而受到产品损失或失败的影响。即使与正常生产过程稍有偏差，也可能导致生产产量、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的产品候选产品或制造产品候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染物，这些生产设施可能需要长期关闭，以调查和补救污染。不能保证今后不会发生任何稳定性故障或与我们产品候选产品的制造有关的其他问题。

此外，随着产品候选产品是通过临床前到后期临床试验的批准和商业化，发展计划的各个方面，如制造方法，在努力优化过程和结果的过程中被改变是很常见的。这些改变有可能无法实现这些预期目标，而任何这些变化都可能使我们的产品候选人表现出不同的表现，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。此外，随着我们发展和/或扩大我们的制造过程，我们希望我们将需要获得某些材料和设备的权利和供应，作为该过程的一部分。我们可能无法以商业上合理的条件获得对这些材料的权利，或根本无法获得这种材料的权利。

此外，我们可能开发的任何产品的制造过程都要经过FDA、EMA和其他外国监管机构的批准程序，我们将需要与能够满足所有适用的FDA、EMA和其他外国监管机构要求的制造商签订合同。如果我们或我们的CMO无法可靠地生产符合FDA、EMA或其他外国监管机构可接受的规格的产品，我们可能无法获得或维持使这些产品商业化所需的批准。即使我们获得了监管

对于我们的任何产品候选人，我们或我们的CMO都不能保证我们或我们的CMO能够按照FDA、EMA或其他外国监管机构所能接受的规格生产该产品，生产足够数量的产品以满足可能推出该产品的要求，或满足未来的潜在需求。任何这些挑战都可能延误临床试验的完成，需要衔接临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验费用，推迟批准我们的产品候选品，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生不利影响。尽管我们正在努力开发商业上可行的工艺，但我们的制造能力可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的影响，这些因素可能会使我们无法实现我们生产战略的预期效益，并对我们的业务产生实质性的不利影响。除其他外，我们最终可能无法发展一个制造工艺和分销网络，从而使我们的产品候选者的商品成本降低到能够在这些候选产品商业化的情况下获得有吸引力的投资回报的水平。

虽然我们目前计划保留我们的产品候选人的所有商业权利，但我们可以就我们所有或部分产品候选人的开发、营销和商业化进行战略合作。如果这些合作不成功，或者我们无法建立任何这样的合作，我们可能不得不改变或推迟我们的发展和商业化计划。

随着我们进一步发展我们的领先产品候选人，我们可以建立一个商业基础设施，能够直接将其推向各种市场和地区。虽然我们目前计划保留所有的商业权利，我们的产品候选人，我们可能进入战略合作，以开发，营销和商业化，我们的所有或部分产品候选人。我们可能为任何合作安排的合作者包括大型和中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。在寻找合适的合作者方面，我们将面临重大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。如果我们确实与任何第三方达成任何这样的安排，我们很可能对我们的合作者用于产品候选人的开发、营销和/或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者能否成功地履行这些安排中分配给他们的职能。此外，任何未来的合作者都有权在商定的条款到期之前或期满时放弃研究或开发项目并终止适用的协定，包括供资义务。

涉及我们产品候选者的协作对我们构成了风险，包括：

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致产品候选产品的开发或商业化。

如果我们寻求合作，我们可能无法及时、以可接受的条件或在任何时候就合作进行谈判。如果我们不能做到这一点，我们可能不得不限制产品候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或其他一项或多项开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支来资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的产品候选人，或将他们推向市场，并从药品销售中获得收入。

第三方付款人的偿还决定可能会对定价和市场接受产生不利影响.如果我们的产品没有得到足够的补偿，我们的产品就不太可能被广泛使用。

即使我们的产品候选人被有关管理当局批准销售，这些产品的市场接受和销售将取决于偿还政策，并可能受到未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将偿还哪些药物，并确定付款水平，在某些情况下，确定使用管理策略，如分级处方和事先授权。我们不能肯定，我们开发的任何产品都会得到补偿，或者偿还水平将足以使我们能够有利可图地运作。而且，我们也不能肯定，偿还政策不会减少需求，也不会减少所付出的代价，

我们的产品。如果无法获得补偿或在有限的基础上获得补偿，或者如果补偿金额不足，我们可能无法成功地将我们批准的任何产品商业化。

与政府监管有关的风险；市场批准和其他法律合规事项

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，fda监管审批过程也是漫长的、耗时的、内在不可预测的，而且我们或我们未来的任何潜在合作者可能会在临床开发和监管批准(如果有的话)对我们的产品候选产品的商业化方面经历重大的延迟。因此，我们无法预测何时、是否、以及在哪些地区，我们或我们未来的任何潜在合作者将获得市场许可，将产品候选产品商业化。

药品包括生物制品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构的广泛监管。即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也不会被允许在美国销售任何生物制品，直到我们获得FDA的生物制剂许可证。我们计划在2020年开始对我们的领先产品候选人进行更多的临床试验。我们打算在美国和欧洲进行每一项临床试验。我们打算与fda和epa讨论blas的申请，以便对目前缺乏fda批准的治疗的适应症进行相应的产品候选批准。

美国食品和药物管理局的标准，以定期批准的BLA一般需要两个良好控制的第三阶段的研究，或一个大型和稳健的，良好控制的第三阶段的研究，在正在研究的病人群体，提供了大量的证据，一个生物是安全的，纯的和有效的。第三阶段的临床研究通常涉及数百名患者，费用高昂，需要数年才能完成。然而，为了治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性而被研究的产品候选人，如果比现有的治疗方法提供有意义的治疗效益，则可能有资格获得加速批准，并可根据充分和良好控制的临床试验获得批准，这些试验确定，产品候选物对合理可能预测临床效益的替代终点有影响，或对能够比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点产生影响，这种终点合理地有可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及可供选择的治疗方法的可得性或缺乏性。作为加速批准的条件，FDA可能要求药物或生物的赞助者接受加速批准，以进行营销后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预测影响，并且该药物或生物可能受到FDA的戒断程序的限制，这种程序比那些可供常规批准的更快。我们相信我们的加速批准策略是有必要的，因为目前对儿童R/R NB患者的替代疗法有限，但FDA可能不同意。FDA最终可能需要一个或多个阶段的临床试验才能获得批准。

我们以前没有完成向FDA提交BLA的申请，也没有向类似的外国当局提交类似的批准申请。一个BLA必须包括广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定该产品的候选产品是安全的，纯的，有效的每一个期望的指示。BLA还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息，并且制造设施必须完成成功的许可证前检查。我们期望我们的产品的新性质，候选人将创造进一步的挑战，以获得FDA和其他监管机构的监管批准。林业发展局还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，以审议安全和有效数据是否足以支持许可。咨询委员会的意见虽然不具约束力，但可能对我们根据已完成的临床试验获得产品候选人许可的能力产生重大影响。因此，我们的产品候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和冗长的，而且可能无法获得批准。

在美国和国外，获得营销批准的过程是一个漫长、昂贵和不确定的过程。如果获得批准，可能需要许多年，而且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。要获得市场批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向监管机构提供每种治疗指征的辅助信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得市场批准，还需要向生产部门提交有关产品制造过程的信息，并对其进行检查。

设施由监管机构负责。FDA或其他监管机构拥有相当大的酌处权，并可能确定我们的产品候选产品是不安全和有效的，只是中度有效，或具有不良或非预期的副作用、毒性或其他无法获得市场许可或防止或限制商业用途的特性。

我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使核准的产品不具有商业可行性。

此外，临床试验可能因各种原因而推迟或终止，包括与下列方面有关的延迟或失败：

患者登记是影响临床试验时机的一个重要因素，并受到许多因素的影响。见上面的风险因素“--我们的产品候选产品的市场机会可能仅限于那些没有资格接受或已经失败的先前治疗的患者，而且可能是小的。如果我们在临床试验中登记病人遇到困难，我们的临床发展活动可能会被推迟或受到其他不利影响。“有关与病人注册相关的风险的其他信息。此外，临床试验可能被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、试验的数据监测委员会、或FDA或其他监管当局由于若干因素而暂停或终止，包括没有按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验，由FDA或其他管理当局检查临床试验操作或试验场，结果造成临床搁置、意外的安全问题或副作用、未能证明使用产品候选人、改变政府规章或行政行动或缺乏足够的资金继续进行临床试验。如果我们的产品候选人的任何临床试验终止或延迟完成，我们的产品候选人的商业前景将受到损害，我们产生潜在的未来产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何拖延都会增加我们的成本，减慢我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创收的能力。

我们的第三方研究机构合作者在完成正在进行的临床试验和对产品候选人进行未来临床试验时也可能遇到类似的困难。导致或导致

延迟临床试验的开始或完成也可能最终导致我们的产品候选人被拒绝接受监管批准。

由于许多原因，我们的产品候选人可能无法获得营销批准，包括以下原因：

这种漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得营销许可来推销我们的任何一种产品，这将极大地损害我们的业务、经营结果和前景。此外，开发期间营销批准政策的变化、对每项提交的药品申请的补充法规、条例或指南的修改或规章审查的改变，都可能造成批准或拒绝申请的延误。监管当局在审批过程中有相当大的酌处权，可拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前研究、临床试验、毒理学或其他体内或体外数据，以支持其他研究和测试的启动。此外，对从临床前研究和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止产品候选产品的市场批准。我们或我们在未来可能获得的任何合作伙伴最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或受到限制或批准后的承诺，这些限制或批准后的承诺使批准的药物不具有商业可行性。

在获得或未能获得所需批准方面的任何拖延都会对我们或任何合作者的能力产生重大不利影响，我们可能不得不从特定的产品候选者那里获得收入，这很可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

FDA可能拒绝接受naxitamab和omburtamab的加速批准途径，并可能拒绝对我们的blas进行滚动审查，这可能对这些产品候选人和我们的其他产品候选人的开发和批准过程产生重大的不利影响。

我们以前还没有完成向FDA或类似的外国机构提交我们的产品候选产品的BLA的申请。我们于2019年11月向FDA提交了Naxitamab用于治疗复发/难治性高风险NB患者的BLA的第一部分。我们相信这个滚动的BLA提交过程将为我们提供与FDA持续沟通和反馈的机会。然而，在滚动提交过程中，FDA可能会提出一些问题并向我们提出问题，这些问题可能会延迟我们提交BLA文件的完成，因此也有可能推迟审批过程，并推迟对完整的BLA文件的接受和任何营销授权的最终发布。我们可能无法提供令人满意的或及时的回答FDA的问题，或我们可能无法及时收集所需的数据，以准备我们的BLA提交的计划。如果我们不能解决FDA可能提出的所有问题或关切，或者如果我们不能及时获得准备BLA所需的数据，我们可能无法及时提交我们的BLA，并最终获得naxitamab的营销授权。此外，无论我们与FDA在BLA会议前达成的一致，FDA保留决定不审查我们已经提交的naxitamab的部分，直到提交被认为是完整的，不能保证我们将能够令人满意或及时地回答或解决FDA可能提出的所有问题和问题。

如果FDA拒绝接受加速批准naxitamab或omburtamab的途径，或拒绝对我们的BLAS的任一产品候选人进行滚动审查，这可能导致延迟获得所需的营销授权，这可能会对我们从特定产品候选产品商业化中产生收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。这也可能对我们其他产品候选人的开发和审批过程产生不利影响。

欧洲药品管理局、欧洲药品管理局或类似的外国监管机构可能不同意我们的监管计划，包括我们寻求有条件的营销授权的计划，而且我们可能无法获得我们的产品候选人的监管批准，这将阻止我们的产品候选人在国外销售。在美国对我们的产品候选人给予任何批准，都不能保证我们的产品候选人在国外获得批准。

为了在欧洲联盟和许多其他管辖区销售和销售我们的药品，我们和我们今后可能拥有的任何合作者必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的市场审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，在批准该药物在该国销售之前，必须核准该药物的报销。我们和我们今后可能拥有的任何合作者，如果有的话，可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。

{Br}作为其营销授权过程的一部分，EMA可根据不太完整的数据授予销售授权，如果对某些类别的医药产品而言，这样做可能满足病人未得到满足的医疗需要，并符合公共卫生的利益。在这种情况下，人类使用药品委员会(CHMP)有可能建议给予营销授权，但须遵守某些具体义务，每年审查一次，这被称为有条件的营销授权。这可能适用于属于环境管理局管辖范围内的供人类使用的药用产品，包括那些旨在治疗、预防或诊断严重衰弱疾病或危及生命的疾病的药品，以及那些被指定为孤儿药品的药品。

如果CHMP发现，虽然没有提供涉及该药物的安全性和有效性的综合临床数据，则可授予有条件的营销授权，但符合以下所有要求：

授予有条件的营销授权仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。不完整的非临床或质量数据只有在有正当理由的情况下才能被接受，并且只有在准备用于紧急情况以应对公共健康威胁的产品的情况下才能被接受。

有条件的营销授权有效期为一年，可更新。持有人将被要求完成正在进行的研究或进行新的研究，以确定利益风险平衡是积极的。此外，在收集药物警戒数据方面可能会规定具体的义务。

{BR}给予有条件的销售许可将使药物能够比其他情况更早地到达未满足医疗需要的病人，并将确保产生、提交、评估和对产品采取行动的额外数据。尽管我们可以通过EMA为我们的一个或多个产品候选人寻求有条件的营销授权，但EMA或CHMP最终可能不会同意这种有条件的营销授权的要求已经得到满足。

我们的临床试验结果也可能不支持批准，无论是加速批准，有条件的营销授权，或定期批准。临床前和临床研究的结果可能不能预测后期临床试验的结果，而在临床试验的后期阶段的产品候选人可能无法显示期望的安全性和有效性，尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。此外，由于许多原因，我们的产品候选人可能无法获得监管机构的批准，包括以下原因：

此外，在2020年1月31日，联合王国退出并不再是欧盟的一部分，通常被称为英国退欧。目前，欧洲联盟和联合王国已达成一项退出协定，其中规定了一个过渡期，至2020年12月31日，以便欧洲联盟与联合王国之间就长期贸易协定进行谈判。目前还不确定长期贸易协定是否会毫不拖延地或毫无拖延地付诸实施。由于联合王国的监管框架有很大一部分来自欧洲联盟的指令和条例，英国退欧可能对我们在联合王国或欧洲联盟的产品候选人的批准和(或)销售方面的监管制度产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，任何拖延或无法获得任何营销批准都将妨碍我们将我们在联合王国和(或)欧洲联盟的产品候选人商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现任何这些结果，我们可能被迫限制或拖延在联合王国和(或)欧洲联盟为我们的产品候选方寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。英国退欧很可能导致法律不确定性，并可能导致不同的国家法律法规，因为英国决定要取代或复制哪些欧盟法律。英国退欧的任何这些影响，以及我们无法预料的其他影响，都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

如果不能获得监管机构的批准来销售我们的任何产品候选产品，将严重损害我们的业务、经营结果和前景。

我们可以为一个或多个产品候选人寻求BTD。我们可能不会接受这样的指定，即使我们这样做了，这种指定也不会导致更快的发展或监管审查或批准过程。

BTD旨在加速开发和审查治疗严重或危及生命的疾病的产品，如果“初步的临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点上显示出比现有疗法有很大的改进，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果”。指定一名产品候选人为突破性治疗提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA举行会议，讨论产品候选人的发展计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；FDA更频繁地就设计拟议的临床试验和使用生物标记物等问题写信；从第一阶段开始，就有效的药物开发方案提供强化指导；涉及高级管理人员的组织承诺；滚动审查和优先审查的资格。

BTD不更改产品审批的标准。

2017年6月，131 I-omburtamab接受了BTD治疗有CNS/LM的儿科R/R NB患者。此外，2018年8月20日，naxitamab与GM-CSF联合应用btd，用于治疗12个月以上的患者的高危NB难治性早期治疗或抢救治疗的不完全反应，其持续的难治性疾病仅限于骨髓，是否有同时发生骨损害的证据。我们可能会为我们的一些或所有其他产品候选人寻求BTD，但我们可能永远不会收到这种BTD，或者，如果收到，我们的产品候选人的发展可能不会被加速或受益于这样的指定。

指定为突破性治疗是由FDA自行决定的。因此，即使我们认为，我们的产品候选人之一符合指定为突破性治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不作出这样的指定。即使我们收到btd，也会收到这样的产品指定。

与根据常规FDA程序考虑批准的药物相比，候选人可能不会导致更快的发展或监管审查或批准过程，也不能保证最终得到FDA的批准。此外，即使我们的产品候选人中有一人或多人符合突破性疗法的资格，FDA以后也可能决定产品候选人不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

我们的产品候选人可能无法获得孤儿药物指定或罕见儿科疾病指定(RPDD)或获得或保持孤儿药物专卖权。如果没有国会的行动，如果我们的产品候选人在2022年10月1日前未获批准，我们将没有资格获得PRV。

包括美国和欧洲联盟在内的一些司法管辖区的监管当局可将相对较少患者的药物指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”，如果某一产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以指定该产品为孤儿药物，通常定义为在美国每年少于20万人的病人人口，或在美国超过20万的病人人口，在美国，开发这种药物的费用将无法从在美国的销售中收回。2016年8月，FDA批准了131I-omburtamab用于治疗NB。2017年2月，欧盟委员会批准OMPD给omburtamab治疗NB。2013年，FDA批准Naxitamab治疗NB。2018年11月，欧盟委员会批准了naxitamab治疗NB的OMPD。

在美国，奇怪的是，一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果有奇数的产品随后获得FDA对其指定的疾病的第一批批准，则该产品有权获得孤儿药品专卖权。美国的孤儿药品专营权规定，除有限的情况外，FDA不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内以同样的指示销售同一药物。欧洲适用的排他性期限为10年。如果一种药物不再符合奇数标准，或者该药物利润充足，以致市场排他性不再合理，则欧洲排他性期可缩短为六年。

“罕见儿科疾病优先审查Voucher计划”(PRV方案)旨在鼓励药物赞助商开发治疗罕见儿科疾病的药物。获得一种罕见的儿科疾病的BLA批准的担保人可能有资格在此项目下获得PRV，该PRV的所有者可以赎回该PRV以获得营销申请的优先审查。PRV是完全可转让的，可以出售给任何保荐人，而保荐人又可以在6个月内赎回PRV，以便优先审查营销申请，而标准时间约为10个月。MSK许可证的条款规定，MSK有权获得销售第一种PRV所产生的任何收入的40-50%，以及出售任何后续PRV或出售任何非美国管辖区提供的其他类似奖励所产生的任何收入的33%。此外，MSK CD 33许可证的条款规定，MSK有权从出售任何PRV或出售任何非美国管辖区提供的其他类似奖励中获得任何收入的25%。此外，GD2-GD3疫苗许可证的条款规定，MabVax治疗公司有权获得任何PRV销售收入的20%。除其他倡议外，“21世纪治疗法”重新授权了PRV计划，使在2020年10月1日前接受RPDD的药物如果在2022年10月1日前获得FDA批准，将继续有资格申请PRV。

即使我们的其他产品候选人在未来获得奇数或RPDD，他们也可能无法获得或维持孤儿药物的排他性、优先审查或加速对该产品候选人的监管批准。我们可能不是第一个获得市场认可的任何产品的候选人，已经获得了奇怪的孤儿指定的指示，因为不确定的相关开发药品。此外，在美国的独家销售权可能受到限制，如果我们寻求批准的指示比孤儿指定的指示，或可能失去，如果FDA后来确定指定请求是重大缺陷，或如果我们无法保证足够数量的产品，以满足病人的罕见疾病或疾病的需要。此外，即使我们，或任何未来的合作者，获得一个产品的孤儿药物排他性，这种排他性可能无法有效地保护该产品不受竞争，因为不同的药物具有不同的活性成分可能会在相同的条件下得到批准。即使在一种孤儿药物被批准后，fda也可以随后批准同一种药物。

如果FDA认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对病人护理做出了重大贡献，或者是具有孤儿排他性的产品的制造商无法保持足够的产品数量，那么对于同样的情况，同样的活性成分也是一样的。奇数既不缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不给药物在监管审查或批准过程中带来任何优势。

即使我们或我们今后可能拥有的任何合作者为我们的产品候选人获得市场批准，我们的药品的批准条件和正在进行的监管可能需要大量的资源支出，并可能限制我们或它们如何制造和销售我们的药物，这可能会极大地损害我们的创收能力。

一旦获得市场批准，经批准的药物及其制造商和营销者将受到不断的审查和广泛的监管。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。我们和我们未来可能拥有的任何合作者，也必须遵守任何我们或他们获得营销许可的产品候选人的广告和促销要求。与处方药有关的宣传通讯受到各种法律和法规的限制，并且必须与药品批准的标签中的信息保持一致。因此，我们和我们今后可能拥有的任何合作者都可能无法推广我们开发的任何药物，用于未经批准的适应症或用途。

FDA还可能要求昂贵的营销后研究或临床试验和监测，以监测一种药物的安全性或有效性。例如，批准可能受到可能销售药物的指定用途的限制，或受批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解战略的要求，其中可能包括对限制分销系统的要求。批准药物的制造商和这些制造商的设施也必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cgmp，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录、文件和报告要求。我们，我们的合同制造商，我们未来的合作者和他们的合同制造商可能会受到FDA定期的未经宣布的检查，以监测和确保遵守cgmp。因此，假设我们或我们未来的潜在合作者获得我们的一个或多个产品候选人的市场批准，我们和我们未来的潜在合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在遵守法规的所有领域，包括在生产、生产、产品监督和质量控制方面花费时间、金钱和精力。

如果我们和我们未来的潜在合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和我们未来的潜在合作者可能会要求监管机构撤回对我们的药物的营销批准，而我们或我们未来的潜在合作者的销售能力可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守批准后条例的费用可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

林业发展局和其他监管当局的政策可能会改变，并可能颁布更多的政府法规，以防止、限制或推迟对产品候选产品的监管批准，这将影响我们创造收入的能力。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何可能获得的营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。我们也无法预测，无论是在美国还是在国外，未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能会影响我们的商业和产业。也就是说，特朗普政府已经采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这些行动可能会给FDA的日常监管能力带来重大负担或重大延误。

监督活动，例如通过规则制定、发布指导以及审查和批准营销应用程序来执行法规。

如果我们或他们不遵守监管要求，或者如果我们或他们在批准后遇到意想不到的药品问题，我们或潜在的合作伙伴在未来获得营销批准的任何产品候选人都将受到重大处罚。

我们的任何产品候选人，如果我们或我们未来的潜在合作者在未来获得营销许可，都将受到FDA和其他监管机构的不断审查。

FDA和其他机构，包括司法部，或司法部，对批准后药品的销售和推广进行密切的监管和监督，以确保药品的制造、销售和分销只针对经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。fda对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们未来的潜在合作伙伴不销售我们的任何产品候选人，而我们或他们仅因其批准的指示而获得营销批准，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或强制执行行动。违反“食品、药品和化妆品法”(FDCA)以及与推广和宣传处方药有关的其他法规，包括“虚假索赔法”，可能导致对违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，后来发现我们的药品或其制造商或制造过程中以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能产生各种结果，包括：

目前和今后的立法，以及现行的政府规章和政策的改变，可能会增加我们和我们未来的潜在合作者在获得产品候选人的市场批准和商业化方面的困难和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续对保健系统进行一些立法和管理方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们的能力，或我们未来潜在合作者的能力，以便销售我们或他们获得营销许可的任何药物。我们预计，目前的法律以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖范围标准，并对我们或我们未来的潜在合作者可能获得的任何批准药物的价格造成更大的下行压力。

在美国，经“保健和教育和解法”修正的“病人保护和平价医疗法案”，或统称为“平价医疗法案”(ACA)，大大改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式。“平价医疗法案”中对我们的产品候选人具有潜在重要性的规定如下：

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些修改包括2011年“预算控制法”，其中除其他外，导致从2013年开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，而且由于随后对该法规的立法修正，除非国会采取进一步行动，否则该法案将一直有效到2024年。2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对若干提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。

新法律可能导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品候选人的价格，或任何此类产品候选人被处方或使用的频率。特朗普总统还表示，他计划废除全部或部分ACA，并表示希望国会以新立法取代ACA。我们无法预测这些挑战是否会继续下去，或是否会提出或采纳其他建议，或

这些努力可能对我们产生什么影响。此外，政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品价格，并改革药品的政府项目报销方法。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或额外的定价压力。

我们预计，ACA以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他保健资金的进一步削减，更加严格的覆盖标准，新的支付方法，以及对我们获得的任何核准产品的价格和/或医生因管理我们可能带来的任何核准产品而获得的补偿水平造成的额外下行压力。补偿水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品被指定或管理的频率产生负面影响。任何从医疗保险或其他政府项目偿还款项的减少都可能导致私人支付者的付款减少。

“反腐败法”的一些规定尚未得到执行，对“反腐败法”的某些方面存在法律和政治挑战。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他旨在推迟、规避或放松ACA规定的某些要求的指令。我们继续评估ACA、废除个人授权以及任何其他可能的废除和替换努力可能对我们的业务产生的影响，但预期ACA，如目前已颁布或将来可能被修正，以及将来可能采取的其他医疗改革措施，可能会对我们的整个行业以及我们维持或增加现有产品销售的能力产生重大的不利影响，如果获得批准，我们成功地将这些产品商业化或成功地将我们的产品商品化。除了ACA之外，联邦和州一级的立法者、监管机构和第三方支付方还将继续提议在扩大个人医疗福利的同时降低医疗成本。

美国的处方药费用也在美国进行了大量讨论，国会议员和行政当局表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这些费用问题。这一重点促使国会进行了若干次调查，并提出了一些法案，目的之一是为产品定价带来更大的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府药品项目的报销方法。

特朗普政府于2018年5月发布了一份“蓝图”，以降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中包括增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低其产品的清单价格、以及降低消费者支付的药品的自掏腰包成本。卫生和保健处已开始征求对其中一些措施的反馈意见，同时在其现有权力下立即执行其他措施。例如，在2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许医疗保险优势计划从2020年1月1日开始对B部分药物使用分步治疗。这最后一条规则编纂了从2019年1月1日起生效的CMS策略更改。

我们预计，今后可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得的任何核准产品的价格造成额外的下行压力。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得盈利或使我们的产品候选产品商业化。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们药品候选人的需求减少或增加定价压力。美国的处方药费用也是美国相当多讨论的主题，国会议员和政府官员表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这些费用问题。这个

处方药的定价也受美国以外的政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的营销批准。为了在某些国家获得补偿或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的产品候选产品的成本效益与其他可用疗法的成本效益进行比较。如果我们的产品得不到偿还，或者在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在令人不满意的水平上，我们创造收入和盈利的能力就会受到损害。

还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对我们的产品候选人的营销批准会有什么影响，如果有的话。此外，美国国会加大对FDA审批程序的审查力度，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们和任何未来的合作者都受到更严格的药品标签和营销后测试及其他要求的限制。

政府价格控制或价格管制的其他变化可能会限制我们能够向我们的主要产品候选人收取的费用，如果批准的话，或者我们将来可能批准的任何其他产品候选人，这将对我们的收入和业务结果产生不利影响。

我们预计，在美国和国际上，医药产品的覆盖面和报销可能会受到越来越多的限制。医疗保健成本的不断上升，给医疗行业带来了更大的降低成本的压力。特别是，制药公司的药品定价受到越来越多的审查，并继续在美国和国外受到激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方支付者已经提出了医疗改革和降低成本的建议。美国已经提出了一些控制医疗费用，包括药物治疗费用的联邦和州提案。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人计划之间的关系，改革政府对药品的报销方法。在一些国际市场上，政府控制定价，这会影响药品的盈利能力。

现行政府条例和未来可能的医疗立法可能会影响第三方支付人的医疗保险和报销，这可能会使我们的产品候选人在商业上不可行，或可能对我们预期的未来收入和毛利润产生不利影响。

我们无法预测我们的业务可能会在多大程度上受到这些或其他未来可能的立法或监管发展的影响。但是，今后价格管制或价格管制的其他变化或与药品定价有关的负面宣传通常会限制我们对未来产品收取的费用，这将对我们的预期收入和经营结果产生不利影响。

我们与医疗提供者、医生和第三方支付人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们受到惩罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害以及利润和未来收入的减少。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将使我们受到更多的医疗法规和监管要求的约束，并受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的强制执行。我们未来与医疗提供者、医生、第三方支付人和病人的协议可能会让我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们销售、销售和分销产品的商业或金融安排和关系，从而获得营销许可。适用的联邦和州医疗保健法律和条例规定的限制包括：

一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品。

制造商向医生和其他医疗提供者报告与支付和其他价值转移有关的信息，或市场支出和定价信息。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且常常不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

收集和处理个人数据-包括健康数据-受全欧洲联盟通用数据保护条例(GDPR)管辖，该条例于2018年5月25日生效，取代了每个欧洲联盟成员国的现行数据保护法。GDPR适用于我们的全资子公司Y mAbs治疗A/S的活动，也适用于向欧盟居民提供商品或服务的任何企业，不论其位置如何，其中包括我们在欧盟成员国的临床试验活动。GDPR对个人数据的处理者和控制器规定了更严格的操作要求，例如，对“敏感信息”的特殊保护，其中包括居住在欧盟的数据主体的健康和遗传信息，关于如何使用个人信息的扩大披露，对保留信息的限制，对健康数据和化名(即密钥编码)数据的更多要求，强制性数据违反通知要求，以及控制人员证明他们在某些数据处理活动中获得了有效同意的更高标准。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下请求删除个人信息，并在个人认为其权利受到侵犯的情况下，给予个人寻求法律补救的明确权利。此外，GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国或其他未被视为提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规定。“全球dpr”规定，欧洲联盟成员国可在处理遗传、生物特征或健康数据方面制定自己的进一步法律和条例。, 这可能导致会员国之间的分歧，限制我们使用和分享个人数据的能力，或导致我们的成本增加，并损害我们的商业和财政状况。我们还必须遵守不断发展和严格的规则，将个人资料从欧洲联盟转移到美国。不遵守欧盟数据保护法可能导致罚款(例如，最高20，000，000欧元，或不超过上一财政年度全球年营业额总额的4%(以较高者为准)和其他行政处罚，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成沉重和不利的影响。由于实施了“全球地质雷达”，我们可能需要建立更多的机制，确保遵守新的数据保护规则。在数据保护当局寻求强制遵守探地雷达的方式方面存在重大不确定性。例如，不清楚当局是否会对在欧盟开展业务的公司进行随机审计，或者当局是否会等待声称其权利受到侵犯的个人提出申诉。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的行动违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将药物排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及削减或重组我们的业务。虽然有效的遵守方案可以减轻调查和起诉违反这些法律的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们的指控或涉嫌违法行为的行动都可能导致我们承担重大的法律费用，并可能转移我们管理层对我们业务运作的注意力，即使我们的辩护是成功的。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他医疗服务提供者或实体被发现不遵守适用的法律，就金钱、时间和资源而言，这对我们来说可能是昂贵的，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗项目之外。

在某些市场部分，我们的产品候选产品的承保范围和补偿可能是有限的或无法得到的，这可能使我们难以盈利地销售我们的产品候选人。

成功销售我们的产品候选人，如果获得批准，取决于是否有足够的保险和偿还从第三方付款人。此外，由于我们的产品候选产品代表了相对较新的癌症治疗方法，我们无法准确估计产品候选产品的潜在收益。

为自己的病情提供医疗服务的病人通常依靠第三方付款人偿还与其治疗有关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如医疗保险和医疗补助)以及商业支付者提供的足够的保险和补偿对于新产品的接受至关重要。

政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定产品的使用是：

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品保险和报销政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗费时间和代价高昂的过程，可能要求我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便按付款人使用我们的产品，但不能保证将获得覆盖范围和足够的补偿。即使我们获得了某一特定产品的覆盖范围，由此产生的偿还率也可能不足以使我们获得或维持盈利能力，或者可能需要患者发现无法接受的高水平的共同支付。此外，第三方付款人可能不包括，或提供充分的补偿，长期跟踪评估后，使用我们的产品，如果批准的话。患者不太可能使用我们的产品候选人，除非提供保险和报销足以支付我们的产品候选人的很大一部分成本。由于我们的产品候选产品的商品成本高于传统疗法，而且可能需要长期的后续评估，因此，保险范围和偿还率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。

我们打算寻求批准，以推销我们的产品候选人在美国和选定的外国管辖区。如果我们在一个或多个外国管辖区获得批准，我们的产品候选人，我们将受到规则和法规在这些管辖区。在一些外国，特别是欧盟国家，生物制品的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能获得产品候选人的营销批准。此外，市场接受和销售我们的产品候选人将在很大程度上取决于我们的产品候选人是否有足够的保险和第三方付款的补偿，并可能受到现有和未来的医疗改革措施的影响。

我们的雇员、独立承包商、顾问、商业伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的雇员、独立承包商、顾问、商业伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽行为，这些行为未能：遵守林业发展局和其他类似外国监管机构的法律；向林业发展局和其他类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈不当法律；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得美国食品和药物管理局的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在这些法律下的潜在曝光率将大大增加，我们遵守这些法律的相关成本也可能大幅增加。这些法律可能会影响到，除其他外，我们的

目前与主要调查人员和研究病人的活动，以及建议和未来的销售，营销和教育计划。特别是，医疗保健用品和服务的推广、销售和营销，以及保健行业的某些商业安排，都要遵守广泛的法律，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户奖励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不适当地使用在临床试验中招募病人过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。不一定能够查明和制止雇员和其他方面的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或招致可能对我们的业务产生重大不利影响的费用。

{Br}我们须遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的行动包括使用危险、放射性和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料而对雇员造成伤害的费用和开支，但这种保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能就我们储存或处置危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、卫生和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律和条例可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律和条例也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

管理我们今后可能拥有的任何国际业务的法律和条例可能会使我们无法在美国境外开发、制造和销售某些产品，并要求我们制定和实施代价高昂的遵守计划。

我们目前在美国和丹麦有业务，我们与欧洲其他地区以及美国的商品管理组织保持关系，以生产我们的产品候选产品。如果我们进一步扩大我们在美国以外地区的业务，我们就必须在我们计划开展业务的每一个新的司法管辖区遵守许多法律和条例。建立和实施符合国际商业惯例的方案费用高昂，这种方案难以执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。我们不能保证我们的遵守政策和程序已经或将是足够的，也不能保证我们的董事、官员、雇员、代表、顾问和代理人没有和不会从事我们可能对其负责的行为，我们也不能向你保证，我们的商业伙伴没有、也不会从事可能对他们履行对我们的合同义务的能力产生重大影响的行为，甚至导致我们对这种行为负有责任。

“反海外腐败法”禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响

外国实体为协助个人或企业获得或保留业务而作出的任何行为或决定。“反海外注册会计师”还规定证券在美国上市的公司必须遵守某些会计规定，要求该公司保持准确、公正地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。“反贿赂法”的反贿赂规定主要由司法部执行。证券交易委员会(SEC)参与执行“反海外腐败法”的账簿和记录规定。

遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，“反海外腐败法”对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致了“反海外腐败法”的执法行动。

各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播或与某些非美国国民分享为国家安全目的分类的信息以及与这些产品有关的某些产品和技术数据。如果我们扩大在美国以外地区的存在，将需要我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能使我们无法在美国以外开发、制造或销售某些药品和产品，这可能限制我们的增长潜力，增加我们的发展成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会造成重大处罚，包括暂停或禁止政府订约。违反“反海外腐败法”或其他出口管制、反腐败、反洗钱和反恐法律或条例，可导致重大的民事和刑事处罚。仅根据“反海外腐败法”提出的起诉就可能导致中止与美国政府做生意的权利，直到未决的索赔得到解决为止。对违反“反海外腐败法”的定罪可能导致长期丧失作为政府承包商的资格.由于我们未能履行有关国际商业惯例的法律所规定的任何义务，政府合同或关系的终止将对我们的业务产生不利影响，损害我们的声誉和采购政府合同的能力。美国证交会还可能因违反“反海外腐败法”的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

税制改革法案的影响可能会对我们或我们的股东产生负面影响。

2017年12月20日，国会通过了“税务改革法案”，而在2017年12月22日，特朗普总统签署了“税务改革法案”，使之成为法律。“税务改革法案”对适用于个人和实体(包括公司)的美国联邦所得税规则进行了重大修改。“税务改革条例草案”对我们的影响，包括但不限于我们利用净经营亏损结转的能力，以及对我们普通股的任何投资，都有很大的不确定性。对于自2017年12月31日以后的纳税年度发生的亏损，我们可以用来抵消应税收入的净营业亏损额限制在我们应纳税所得额的80%以内。你应该就美国联邦税收改革的现状及其对我们普通股投资的潜在影响与你的税务顾问进行协商。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保这些权利和技术得到保护。

我们的商业成功在很大程度上将取决于获得和维护专利、商标和商业秘密权利，保护我们的产品候选者、产品和相关专利技术、它们各自的组成部分、配方、用于制造它们的方法和处理方法，以及成功地捍卫这些专利免受第三方的挑战。我们能否阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提议出售或进口我们的产品候选人或产品以及相关的专有技术，取决于我们在涉及这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密之下拥有多大的权利。

专利过程是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能无法在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。我们的待决和未来专利申请可能不会导致已颁发的专利，以保护我们的产品候选人，产品或相关技术，在全部或部分。此外，我们现有的专利和今后获得的任何专利可能不足以阻止其他人使用我们的技术或开发竞争的产品或产品及相关技术。

我们目前依赖于MSK授权的专有技术，并可能在未来依赖其他第三方许可。如果我们失去了现有的许可证，或者无法从msk或其他第三方获得或许可额外的所有权，我们可能无法继续开发我们的产品。

我们目前-许可某些知识产权从MSK。将来我们可以从其他许可人那里获得知识产权许可.我们依靠这些许可人中的某些人提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权。我们对这些活动或任何其他可能与我们持有许可的知识产权有关的知识产权都有有限的控制权。例如，我们不能确定这些许可人是否已经或将按照适用的法律和条例开展此类活动，或将产生有效和可执行的专利和其他知识产权。我们对许可人以何种方式对知识产权的第三方侵权人提起侵权诉讼，或为我们获得许可的某些知识产权进行辩护，都有有限的控制权。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不如我们自己进行的那样激烈。

我们的业务增长可能在一定程度上取决于我们获得或许可的额外所有权的能力。例如，我们的程序可能涉及额外的产品候选，这可能需要使用第三方拥有的额外的专有权利。我们的产品候选人或产品也可能需要特定的配方，才能有效和高效地工作。这些提法可由他人拥有的知识产权涵盖。我们可以开发含有我们的化合物和预先存在的药物化合物的产品。这些药物化合物可能被他人拥有的知识产权所涵盖。FDA或类似的外国监管机构可能要求我们提供一个或多个与我们的产品候选产品配套的诊断测试。这些诊断性测试或测试可由他人拥有的知识产权涵盖。我们可能不拥有或必须分享与任何其他方面合作获得的知识产权，也不可能拥有与改进许可内产品或工艺有关的知识产权。

我们可能无法获得或许可任何相关的第三方知识产权，我们认为这是必要的或重要的，我们的业务运作。我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得任何这些许可，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代办法，这可能会带来额外的费用和发展拖延，即使我们能够开发出这种替代办法，这可能是不可行的。即使我们能够在这样的知识产权下获得许可，任何这样的许可也可能是非排他性的，这可能允许我们的竞争对手获得同样的技术许可给我们。此外，我们有时与学术机构和其他机构(如MSK)合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何技术权利的许可。不管这样的选择，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们不能做到这一点，该机构可能会提供知识产权给其他人，潜在地阻碍我们执行我们的计划的能力。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃这类项目的发展，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

许可和获取第三方知识产权是一种竞争性的做法，而那些可能比我们更稳固或拥有更多资源的公司，也可能正在实施许可或获得第三方知识产权的战略，我们认为这是必要的或有吸引力的，以便使我们的产品候选产品、产品和相关专利技术商业化。更多的老牌公司可能有竞争力。

由于他们拥有更大的规模和现金资源或更强的临床开发和商业化能力，因此比我们更有优势。不能保证我们能够成功地完成这类谈判，并最终获得我们可能寻求获得的更多产品候选人的知识产权。

我们是与MSK和其他公司签订的许可协议的缔约方，根据该协议，我们为我们的产品候选产品、产品和相关专利技术申请了关键专利和专利申请。这些现有的许可证对我们施加了各种努力、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务或以其他方式重大违反许可协议，我们的许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售此类许可知识产权所涵盖的产品。此外，我们的许可人对我们提出的任何索赔都可能是昂贵和耗时的，转移了关键人员对业务运作的注意力，或对我们的业务产生了重大的不利影响。

对专利的签发、范围、有效性、可执行性和价值的不确定性，以及今后在专利和其他知识产权保护方面可能发生变化的可能性，可能导致对我国以及经许可的知识产权的保护不足，或可能导致对第三方知识产权的指控或实际侵犯。

制药和生物技术公司的专利地位一般是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，许多法律原则仍未得到解决。近年来，专利权一直是重大诉讼的主题。因此，我国专利权和许可专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请和许可专利申请可能不会导致在美国或其他司法管辖区颁发专利，保护我们的产品候选人、产品或相关技术，或有效地阻止其他国家将竞争性技术和产品商业化。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变，可能会降低我国专利和许可专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。此外，外国的法律对我们的权利的保护程度可能与美国的法律不同。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定我们是第一个在专利或待决专利申请中提出要求的发明，也不能确定我们是第一个对这些发明提出专利保护的。此外，美国专利和商标局(USPTO)可能要求拒绝申请专利，并将其限制在另一项共同拥有或指定共同发明人的专利的期限内。因此，发行，范围，有效期, 我们的专利和许可的专利权的可执行性和商业价值是高度不确定的。

最近或未来的专利改革立法可能会增加对我们和在许可的专利申请的起诉以及对已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2013年3月，根据Leahy-Smith美国发明法案，美国从“先发明”转向“先发明”系统。在“第一文件”制度下，假设可申请专利的其他要求得到满足，第一位提出专利申请的发明人一般将有权获得本发明的专利，而不论另一发明人是否早些时候发明了该项发明。“美国发明法”包括了对美国专利法的一些其他重大修改，包括影响专利申请起诉方式、重新定义现有技术和建立新的授予后审查制度的条款。这些变化的影响目前尚不清楚，因为USPTO最近才制定了与“美国发明法”有关的新条例和程序，而专利法的许多实质性修改，包括“第一文件”条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，其中所讨论的关于具体专利的法律和新条例的适用性尚未确定，需要加以审查。然而，“美国发明法”及其实施可能增加对我们专利申请的起诉以及对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的商业和财务状况产生重大的不利影响。在审查我们自己的专利申请和我们的许可专利申请时，第三方可以提出意见或提交专利。, 已公布的专利申请或其他现有技术，可能影响所称发明的可专利性。获得专利保护的费用可能因上诉程序或口头程序的需要而大幅增加，并可能导致专利未予颁发。我们可能参与反对、干涉、派生、事后审查、党派间审查、单方面复审或其他具有挑战性的程序。

我们的专利权或其他人的专利权，以及任何诉讼的结果都是高度不确定的。在任何这类程序中作出不利的决定，可能会缩小我们和在许可的专利权的范围，或使其失效，允许第三方将我们的产品、产品候选和相关技术商业化，并与我们直接竞争，而不向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或使产品商业化。

知识产权并不一定能解决所有潜在的威胁。

即使我们拥有的或持有许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不能以一种为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手与我们竞争或以其他方式提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避我们拥有的或许可的专利。就专利的范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们拥有的和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。这种挑战可能导致我们拥有的或持有许可的专利的专利要求被缩小、失效或无法执行，这可能限制我们阻止或阻止他人使用或使类似或相同的技术和产品商业化的能力，或限制我们的产品候选、产品和技术的专利保护期限。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和持有许可的专利组合可能不会使我们有足够的权利排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化，或以其他方式为我们提供竞争优势。

未来保护我们的所有权的程度是不确定的，因为法律手段只提供有限的保护，可能不能充分保护我们的权利或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

此外，在经营过程中，我们决定不再追求某些产品或工艺，今后可能会再次这样做。如果后来裁定我们的活动或产品候选人侵犯了任何第三方的知识产权，我们可能要承担损害赔偿、增加损害赔偿或受到强制令的责任，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们也可能依靠商业机密来保护我们的技术，特别是当我们不相信专利保护是适当的或不可能获得的时候。然而，商业秘密很难保护，我们对许可人、合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。虽然我们作出合理的努力来保障我们的商业机密，但我们的雇员、顾问、承建商、外部的科学合作伙伴和其他顾问，可能无意或故意向竞争对手披露我们的资料，或利用这些资料与我们竞争。此外，我们的竞争对手可以独立地开发同等的知识、方法和诀窍.如果我们的机密或专有信息被泄露或被第三方，包括我们的竞争对手所获得，我们在市场上的竞争地位将受到损害，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

如果发现我们拥有或持有许可的任何专利无效或不可执行，或者如果我们无法充分保护我们的权利，这可能对我们的业务和我们商业化或许可我们的技术和产品候选人的能力产生重大的不利影响。同样，我们目前拥有的专利和MSK授权的专利涉及我们的专利技术和我们的产品候选产品将在2021年至2035年的不同日期到期，而不考虑任何可能的专利期限调整、延长或补充保护。我们最早从MSK获得的与我们产品相关的专利可能会在我们的第一个产品在美国获得市场认可之前或者不久就到期。我国现有专利期满后，可能丧失将他人排除在有关发明实践之外的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生类似的实质性不利影响。我们拥有msk的专利申请或许可申请，涉及我们的专利技术或我们的产品候选产品，如果作为专利颁发，将于2021年至2038年到期，而不考虑任何专利。

可能的专利条款调整、扩展或补充保护。但是，不能保证USPTO或有关的外国专利局将批准这些专利申请中的任何一项。

由于与专利有关的诉讼或其他程序，我们可能会招致大量费用，而且我们可能无法保护我们对产品候选人、产品和技术的权利。

如果我们或我们的许可人选择上法庭阻止第三方使用我们拥有的或在许可的专利中声称的发明，该第三方可以要求法院裁定专利无效和/或不应对该第三方强制执行。这些诉讼费用高昂，即使我们或他们(视情况而定)成功地阻止了这些专利的侵犯，也会耗费时间和其他资源。此外，有一种风险是，法院将裁定这些专利无效，而且我们或他们(视情况而定)没有权利阻止他人使用这些发明。

还有这样的风险，即使这些专利的有效性得到维持，法院也会以第三方的活动不侵犯我们拥有的或许可的专利为由拒绝阻止第三方。此外，美国最高法院改变了一些影响专利申请、授予专利和评估这些专利的资格或有效性的法律原则。因此，根据新修订的资格和效力标准，可能会发现已颁发的专利含有无效索赔。根据修订后的标准，我们拥有的或持有牌照的专利，可能会受到质疑及其后失效，或在美国专利贸易组织的诉讼程序中或在诉讼期间大幅收窄申索范围，这亦可能令我们更难以取得专利。类似的考虑因素涉及在美国以外授予的专利，这些专利的有效性、可执行性和(或)保护范围可能受到国家和(或)国际法律原则变化的影响。

我们，或我们的许可人，可能无法发现侵犯我们拥有的或在许可的专利，视情况，这可能是特别困难的制造工艺或配方专利。即使我们或我们的许可人发现第三方侵犯了我们拥有的或在许可的专利，我们或许可人(视情况而定)也可能选择不对第三方提起诉讼或与第三方达成和解。如果我们或我们的许可人后来以专利侵权为由起诉该第三方，第三方可能有某些法律抗辩，否则将无法获得，除非在最初发现侵权行为和提起诉讼之间有延迟。这种合法抗辩可能使我们或许可人无法对第三方强制执行我们拥有的或许可的专利，视情况而定。如果另一方质疑我们在拥有或授权的美国专利中的任何权利主张的可专利性，第三方可以要求USPTO对专利申请进行审查，例如在当事方间审查、单方面复核或授权后复审程序中。这些程序费用高昂，可能导致某些索赔范围的丧失或整个专利的损失。除了潜在的USPTO复审程序外，我们还可能成为欧洲专利局(EPO)专利反对程序的一方，或其他外国专利局的类似程序的一方，在那里，我们拥有的或许可的外国专利都会受到质疑。这些反对或类似程序的费用可能很大，可能会导致某些索赔范围的丧失或整个专利的损失。在USPTO、EPO或其他专利局的不利结果可能导致我们丧失将他人排除在有关国家或管辖范围内实施我们的一项或多项发明的权利。, 这可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能因与专利以外的知识产权有关的诉讼或其他诉讼而招致大量费用，而且我们可能无法保护我们对产品候选人、产品和技术的权利。

我们可以依靠商业秘密和保密或保密协议来保护我们的专有技术和技术，特别是当我们不认为专利保护是适当的或可获得的。如果我们签订协议，规定雇员或第三方有保密或保密义务，以保护我们的专有技术和技术，这些保密义务可能会被违反，或者可能无法为我们的商业秘密或专有技术和诀窍提供有意义的保护。此外，尽管存在这种保密和保密协议，或其他合同限制，我们可能无法防止顾问、供应商、前雇员或现任雇员未经授权披露或使用我们的机密专有信息或商业机密。此外，在未经授权获取、使用或泄露我们的商业秘密或技术的情况下，可能无法获得充分的补救措施。

强制要求第三方非法获取和使用我们的任何商业机密是昂贵和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意有效地保护商业秘密，或在与美国法律相同的程度上保护商业秘密。如果我们选择上法庭阻止第三方使用我们的任何商业机密，我们可能会付出很大的代价。即使我们胜诉，这些诉讼也可能耗费我们的时间和其他资源。

第三方可以通过独立开发或通过法律途径获取我们的商业秘密。这种事件的发生可能限制或妨碍我们以竞争方式生产或销售我们的产品的能力，或对我们的业务产生重大的不利影响。

如果我们因侵犯第三方的专利或其他知识产权而被起诉，这将是昂贵和费时的，诉讼的不利结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、销售和销售我们的产品或产品的能力，以及在不侵犯第三方所有权的情况下使用我们的专有技术的能力。美国和国外颁发的专利和待决的专利申请，属于第三方所有，存在于与我们的产品候选人或产品有关的领域。随着生物技术和制药业的发展和专利的发放，其他人可能会声称我们的产品或产品侵犯了他人的专利权，这就增加了风险。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域内颁发了大量的专利和专利申请，第三方可能会声称他们拥有包括我们的产品候选者或产品、技术或方法在内的专利权。

此外，由于在美国的一些专利申请在专利签发之前可能会保密，在美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，而且科学文献中的出版物往往落后于实际发现，因此我们不能肯定其他人没有为我们拥有和许可的已发专利或我们的待决申请所涵盖的技术提出专利申请，或者我们或(如果适用的话)许可人是第一个发明该技术的。我们的竞争对手可能已经并可能在未来提交专利申请，涉及我们的产品或技术，类似于我们的产品或技术。任何这类专利申请都可能影响我们拥有和持有许可的专利申请或专利所涵盖的技术，这可能要求我们获得涉及此类技术的已颁发专利的权利。如果另一方已就类似于我们拥有或许可的发明提出美国专利申请，我们或许可方可能必须参加USPTO宣布的干涉程序，以确定美国的发明优先权。如果我们或我们的许可人之一是涉及美国对我们拥有或授权的发明的专利申请的干涉程序的一方，我们可能会花费大量的费用，转移管理的时间和花费其他资源，即使我们是成功的。

在生物技术和制药业中，涉及专利和其他知识产权的诉讼数量很大。我们可能会受到拥有专利或其他知识产权的第三方的诉讼或威胁，声称我们的产品候选者或产品和(或)专有技术侵犯、滥用或侵犯了他们的知识产权。

如果第三方声称我们侵犯了它的知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的提起和继续所造成的任何不确定因素，都可能对我们筹集继续开展业务所需资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可以选择质疑第三方的美国专利的可专利性，要求USPTO在单方面复核、当事方间审查或授予后审查程序中审查专利申请。这些诉讼费用高昂，可能耗费我们的时间或其他资源。我们可以选择在EPO或其他外国专利局的专利反对程序中质疑第三方的专利。这些反对程序的费用可能很大，可能占用我们的时间或其他资源。如果我们未能在USPTO、EPO或其他专利局取得有利的结果，我们可能会受到第三方的诉讼，声称该专利可能被我们的产品候选者、产品或专利技术所侵犯。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权和专利。

在全世界范围内，对我们所有产品的候选产品或产品申请、起诉和辩护的费用都会高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执行力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品候选者或在我们没有任何已颁发专利的管辖区内的产品竞争，而且我们的专利主张或其他知识产权可能不具有效力，也不足以防止它们相互竞争。许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或销售竞争产品，从而侵犯我们的一般所有权。第三方提起诉讼，对我们在外国法域的专利权的范围或有效性提出质疑，可能会造成大量费用，使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构规定的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

{Br}USPTO和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中和在专利颁发之后遵守若干程序、单据、费用支付和其他规定。我们不遵守这些要求可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在有关法域部分或完全丧失专利权。在这种情况下，竞争对手可能比我们的专利生效时更早进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的许可人、雇员、顾问或顾问错误地使用或泄露了其前雇主或其客户的指称商业秘密。

在生物技术和制药业中很常见，我们雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争者。虽然目前并无向我们提出的索偿要求，但我们可能会被指这些雇员或我们无意或以其他方式使用或披露其前雇主的商业秘密或其他专有资料。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地就这类申索作出辩护，与知识产权申索有关的诉讼或其他法律程序，可能会令我们招致重大开支，并会分散我们的技术人员和管理人员的正常责任。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这类诉讼或诉讼可大大增加我们的业务损失，并减少我们可用于发展活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源大大增加。专利诉讼或其他与知识产权有关的程序的启动和继续所产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

没有获得商标注册可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们不成功地注册我们的商标，我们可能在执行或无法执行我们的商标权利对抗第三方方面遇到困难，这可能会对我们的业务和我们在市场上有效竞争的能力产生不利影响。当我们为与产品候选人相关的商标提交注册申请时，这些申请可能被拒绝，注册商标可能无法获得、维护或强制执行。在美国和外国的商标注册程序中，我们可能会被拒绝。我们有机会对这些拒绝作出反应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利和商标局以及许多外国法域的类似机构，第三方可能会反对待决的商标注册申请或试图取消注册商标。可对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标注册可能无法在这种诉讼中生存。

此外，我们建议在美国的任何产品候选人使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已注册或申请将拟议的专有名称注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提出的任何专利产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定一个符合适用商标法的适当专利产品名称，而不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。

我们依赖我们的商标，商标，服务商标，域名和标志，酌情，我们的品牌市场，并建立和保持品牌认知度。我们依靠商标保护来保护我们的业务和我们的产品和服务。我们通常会根据商标、商标和服务商标的开发和使用，继续注册、续签或酌情签订合同，并酌情保留、注册和续订域名。我们的注册商标(如有的话)或未注册商标、商号或服务商标可被质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。在提供我们的产品的每个国家，都可能没有或不可能寻求有效的商标保护，合同纠纷可能影响私人合同所管辖的商标的使用。同样，并不是每个域名的变化都可以使用或注册，即使是可用的。我们可能无法保护我们对这些商标、商标、服务商标和域名的权利，而我们需要在这些商标、商标、服务商标和域名中建立品牌识别。

我们感兴趣的市场。虽然我们寻求保护我们在美国和其他国家使用的商标，但我们在获得注册和/或以其他方式保护这些商标方面可能不成功。如果发生这种情况，我们可能被禁止使用我们的名称、品牌和商标，除非我们签订适当的特许权、许可或共存协议。从长远来看，如果我们不能建立基于我们的商标、商标、服务商标和域名的名称识别，那么我们可能无法进行有效的竞争，从而对我们的业务造成重大的不利影响。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们的雇员人数有限，严重依赖我们的执行官员和顾问。我们未来的成功取决于我们是否有能力留住我们的高级管理人员和其他关键管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。失去他们的服务可能会对我们的生意造成实质性的损害。

我们高度依赖我们的行政管理成员以及我们管理和科学团队的其他主要成员。我们与任何一家公司签订的协议并不妨碍他们在任何时候终止与我们的工作。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人的服务可能妨碍我们实现研究、发展和商业化目标。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。我们打算在纽约市大都会地区开展业务，该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。对技术人员的竞争十分激烈，更替率可能很高，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人才的能力。我们预计，我们将需要从我们区域以外的地方招聘人才，这样做可能代价高昂，而且难度很大。

为了吸引有价值的雇员加入和留在我们的公司，除了工资和现金奖励外，我们已经并打算继续提供股票期权和/或长期授予的限制性股票。随着时间的推移，这些股权赠款对雇员的价值可能会受到我们无法控制的资本股票公允市场价值的重大影响，而且可能在任何时候都不足以抵消其他公司更有利可图的出价。虽然我们与我们的主要雇员订有雇佣合约，但这些雇佣协议提供即时雇佣，这意味着我们的任何雇员，不论是否有通知，均可随时离职。

此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定研究、发展和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。

我们期望扩大我们的发展和管理能力以及我们的销售和营销能力，因此，我们在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

我们预计我们的雇员人数和业务范围将显著增长，特别是在药物开发、临床操作、监管事务以及潜在的销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财政资源，以及我们的管理团队在管理一家具有预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理业务的扩展或招聘和培训更多的合格人员。我们业务的实际扩展可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能延误我们业务计划的执行，或扰乱我们的业务运作。

与我们普通股有关的风险

我们的执行官员、董事和主要股东拥有我们很大一部分股票的所有权，并将能够对须经股东批准的事项施加重大影响。

截至2019年12月31日，我们的执行官员、董事和股东拥有我们现有普通股的5%以上，受益地拥有的股票约占我们普通股的55.3%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够控制提交给我们的股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们就会控制董事的选举和对我们全部或实质上所有资产的合并、合并或出售的批准。这种投票权的集中可能会推迟或阻止根据其他股东可能希望的条件收购我们的公司。

根据我们的公司章程文件和特拉华州法律的规定，收购我们可能对我们的股东有利，更困难，也可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们的现任管理层或董事会成员。

在我们经修正和重报的公司注册证书和我们修订和重述的章程中的规定可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们的控制权的改变，包括否则你可能会因你的股票而获得溢价的交易。这些规定也可能限制投资者未来愿意支付的普通股价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事局负责委任我们的管理团队成员，这些条文可能会使我们的股东更难以更换董事局成员，从而挫败或阻止我们的股东企图取代或撤换我们现时的管理层。除其他外，这些规定：

此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华州一般公司法”(DGCL)第203节的规定管辖，该节禁止拥有超过15%的未清有表决权股票的人在交易之日后三年内与我们合并或合并，除非以规定的方式批准合并或合并。

我们普通股的活跃交易市场可能无法维持，因此，你方可能很难出售我们普通股的股份。

2018年9月21日，我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易。鉴于我们的普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会对我们的普通股市场价格造成下行压力，从而影响我们的股东出售股票的能力。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者他们发布对我们股票的负面评价，我们的股票的价格就会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果涉及我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止覆盖我们的股票，我们的股票就会在市场上失去能见度，这反过来又会导致我们的股价下跌。

我们普通股的价格可能波动很大，可能会给购买我们普通股的人带来很大的损失。

我们的股价可能会波动。整个股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。自从2018年9月21日我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易以来，我们的股票一直以每股15.17美元的价格交易，并在2020年3月10日之前高达36.29美元。由于这种波动，你可能无法出售你的普通股或高于你为它付出的价格。

我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

在过去，证券集体诉讼常常是在证券市场价格下跌之后对一家公司提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为制药公司在最近几年经历了巨大的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致大量费用，转移管理层的注意力和资源，从而损害我们的业务。

我们是一家“新兴成长型公司”，适用于新兴成长型公司的信息披露要求的降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是“就业法案”中定义的“新兴增长公司”。我们可能会在五年内保持一家新兴的成长型公司，或者直到我们有超过10.7亿美元的年收入之前，我们的非附属公司持有的股票的市场价值超过7.00亿美元，或者我们在三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括不要求遵守第404节的审计员证明要求，不要求遵守公共公司会计监督委员会可能通过的关于强制审计事务所轮调的任何要求，或对审计员报告的补充，提供关于审计和财务报表的补充信息，只允许提交两年审定财务报表，相应地减少“管理层讨论和分析财务状况和业务结果”披露，减少关于高管薪酬的披露义务，免除就执行薪酬举行不具约束力的咨询表决的要求，并允许股东批准任何未经核准的黄金降落伞付款。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股更具吸引力。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，我们的股票价格可能会更加波动。

此外，“就业法”规定，新兴成长型公司可以利用较长的过渡期遵守新的或经修订的会计准则。这使新兴成长型公司能够推迟采用某些会计准则，直到这些准则不适用于私营公司为止。我们不可撤销地选择不利用新的或经修订的会计准则的豁免，

因此，我们将受到与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或修订会计准则的约束。

由于作为一家上市公司运作，我们的成本增加，我们的管理层需要投入大量时间用于新的合规倡议。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴增长公司”之后，我们将承担大量的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私营公司并没有承担这些费用。此外，“萨班斯-奥克斯利法案”和随后由证券交易委员会和纳斯达克执行的规则对上市公司实施了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将大量时间用于这些遵守规定的倡议。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规则和条例使我们获得董事和高级官员责任保险变得更加困难和昂贵。

根据第404条，我们必须提供一份关于财务报告内部控制的管理报告，包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。然而，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。为了遵守第404条的规定，我们参与了一个记录、评估和测试我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并为财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在规定的时限内得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404节的要求是有效的。这可能导致金融市场对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受到限制。

净经营亏损结转的运用取决于许多因素，包括我们未来的收入(这是无法保证的)，以及“税制改革条例草案”的影响。根据经修订的1986年“国内收入法”第382和383条，或“守则”，如果一家公司经历“所有权变动”(一般定义为某些股东在三年滚动期间的股权所有权累计变化超过50个百分点)，公司利用其变化前营业亏损结转净额和其他税前税前属性抵消其应纳税后应纳税所得额的能力可能受到限制。该公司分析了截至2018年12月31日的382项所有权变动。由于年度限制很大，公司认为，由于第382节规定的所有权变动所造成的限制，更有可能没有任何净业务损失结转到期。

由于我们预计在可预见的将来我们的股本不会支付任何现金红利，因此，如果我们的普通股有任何资本增值，将是您唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付我们的股本现金红利。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是您唯一的收益来源，在可预见的未来。

股东未来出售普通股可能会对当时我们普通股的市场价格产生不利影响。

在任何时候，在公开市场上出售我们的大量普通股都可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

根据1933年“证券法”第144条或“证券法”的规定，我们的普通股可以由我们的公开流通股持有人或受限制证券持有人出售。截至2020年3月10日，已发行普通股39，756，694股。在我们的普通股中，2018年首次公开发行(IPO)出售的690万股和2019年发行的5134750股在公开市场上不受限制地自由交易。截至2020年3月10日，大约295万股普通股的持有者有权在符合某些条件的情况下，要求我们提交有关其股票的登记报表，或将其股份列入我们可以为自己或其他股东提交的登记报表。一旦我们注册这些股票，它们可以在上市时自由出售，但数量限制适用于附属公司。我们还登记了6，200，000股普通股，可以根据我们的股权补偿计划发行。

此外，一般来说，根据规则144，在根据经修正的“交易法”注册的公司中符合六个月持股期限的非关联人，可以不受数量限制地出售其受限制的普通股，只要发行人符合“交易法”规定的所有报告，以便有足够的公共信息。

附属人员也可以出售其持有的至少六个月的普通股，但附属人员必须满足某些其他要求，包括销售方式、通知要求和数量限制。持有普通股至少一年的非关联人员可以出售其普通股，而不需要在公众手中掌握最新的公开信息。今后根据规则144出售我们的公开流通股或受限制的普通股可能会对我们的普通股当时的市场价格(如果有的话)产生不利影响。

我们可以在融资、收购、投资或其他方面不时发行我们的普通股或可转换为普通股的证券的额外股份。任何这样的发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并导致我们普通股的交易价格下降。

我们经修订和重述的公司注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果特拉华州内没有州法院拥有管辖权，则指定特拉华州联邦法院，作为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和专属论坛，这可能会阻止对我们和我们的董事、官员和雇员提起的诉讼。

我们经修订和重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择另一法院，否则特拉华州法院(或者，如果法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院)是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的唯一和专属的论坛，任何声称我们的董事、官员或雇员对本公司或股东负有的信托义务的诉讼，任何根据DGCL或我们修改和重述的公司注册证书或修改和重述的附例对我们提出索赔的诉讼，或任何声称对我们提出受内部事务理论管辖的索赔的诉讼。这一专属法院条款可能限制我们的股东在司法法庭上提出索赔的能力，而这些股东认为有利于与我们或我们的董事、高级官员或雇员发生纠纷，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级官员和雇员提起此类诉讼。

项目1B未解决的工作人员评论。

没有。

项目2.属性.

我们的公司总部位于纽约，根据2018年1月10日的租赁协议，我们目前租用了4312平方英尺，自我们首次开始占用该房地之日起五年届满。此外，根据2019年2月11日的租赁协议，我们租赁了位于新泽西州努特利的4，548平方英尺的办公和实验室空间，该租约将于2022年2月10日到期。

我们全资拥有的丹麦子公司Y-mAbs治疗A/S根据2018年11月19日和2019年2月22日修订的租赁协议，租赁了丹麦H rsholm约15，087平方英尺的办公空间。租约可由我们在不早于2022年8月发出9个月通知后终止。房东不得在2024年4月之前终止租约。

我们相信，在商业上合理的条件下，今后将为我们的美国和丹麦地点提供适当的额外或替代空间。

项目3.法律程序

有时，我们可能会参与在我们正常的业务过程中产生的法律程序。我们目前不受任何法律程序的限制，我们也不知道有任何待决或威胁对我们进行的法律程序，我们认为这可能对我们的业务、经营结果或财务状况产生不利影响。

项目4.矿山安全披露.

不适用。

第二部分

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行者购买股票证券。

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球选择市场上以“YMAB”的名义进行交易，自2018年9月21日以来一直公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

在2020年3月10日，我们在纳斯达克全球精选市场上的普通股最近一次报告的售价是每股25.25美元。

持有我们普通股的人

截至2020年3月10日，共有38名持有我们普通股记录的股东。此数字不包括以“代名人”或“街道”名称持有股票的股东。

红利

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的股本。我们目前打算保留所有可用的资金和任何未来的收益，以用于我们的业务运作，并且预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何股息。任何日后宣布分红的决定，将由董事会酌情决定，并取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务条件和董事会可能认为相关的其他因素。

根据股票补偿计划授权发行的证券

关于我们的股权补偿计划的信息将包括在我们提交给SEC的关于2020年股东年会的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

未经登记的股本证券销售和收益的使用

未注册股本证券的近期销售

在本年度10-K表报告所述期间，我们发行了下列未根据“证券法”登记的证券：

·2019年8月20日，我们根据2015年8月与一名医生签订的股票赠与协议发行了40万股股票，该医生参与了MSK技术的开发，考虑到他以前的服务。

{Br}我们认为，根据“证券法”，根据“证券法”第701条，根据“证券法”第701条规定，发行人可根据“证券法”第701条的规定，根据与赔偿有关的补偿性福利计划和合同免予登记，或依据第4(A)(2)节，作为不涉及公开发行的发行人的交易。证券的每一位接收者要么收到关于我们公司的充分信息，要么通过就业或其他关系获得这些信息。没有承销商参与上述证券的发行。

收益的使用

2018年9月25日，我们完成了普通股的首次公开发行(IPO)，发行和出售了690万股我们的普通股，价格为每股16.00美元，其中包括

充分行使承销商购买额外股份的选择权。我们从首次公开发行(IPO)获得的总收入总计为1.104亿美元，或扣除承销折扣、佣金和发行费用后的净收益总额约为9，980万美元。美林、皮尔斯·芬纳和史密斯公司以及考恩和公司担任首次公开发行(IPO)的联合账面管理人。Canacord Genity LLC担任首席经理，BTIG LLC担任首次公开发行(IPO)的联席经理。

在2019年11月1日，我们完成了我们的普通股的第二次公开发行，据此，我们以每股28.00美元的价格发行和出售了我们的普通股5，134，750股，其中包括充分行使承销商购买更多股份的选择权。我们从第二次公开募股中获得总额为1.438亿美元，或扣除承保折扣、佣金和提供费用后的净收益总额约1.347亿美元。摩根士丹利。摩根大通(J.P.Morgan)和美国银行证券(BofA Securities)担任二级公开发行(IPO)的联合账面管理人。韦德布什·帕克罗和H.C.Wainwright&Co.担任第二次公开募股的共同经理。

任何承保折扣和佣金或提供费用都没有发生或直接或间接支付给我们的董事或高级人员或其合伙人，或向拥有我们普通股10%或以上的人或我们的任何附属公司支付，我们也没有使用公开发行的任何净收益直接或间接地向任何这类人付款。

我们已将公开发行的净收益投资于现金和现金等价物。我们根据规则424(B)(5)于2019年10月31日向证券交易委员会提交的最后招股说明书中所述的收益使用计划没有发生重大变化。

截至2019年12月31日，我们有现金和现金等价物2.071亿美元，而且我们没有使用我们的第二次公开募股的任何净收益。

发行人和关联购买者购买股票证券的行为

在本年报所涵盖期间，我们并没有购买任何注册股本证券。

项目6.选定的财务数据

下表列出了所述期间我们选定的综合财务数据。我们得出截至2019、2018年12月31日和2018年12月31日终了年度的合并业务数据和截至2019年12月31日和2018年12月31日的综合资产负债表数据，这些数据来自本年度报告其他部分的审计合并财务报表(表10-K)。我们从本年度报告中未包括的审定财务报表中得出2017年12月31日终了年度的选定财务数据。我们的历史结果不一定表明今后任何时期的预期结果。您应阅读下列选定的合并财务数据，以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中所载的更详细的信息，以及本年度报告其他部分所列的合并财务报表和相关附注(表10-K. )

项目7.管理层对财务状况和业务结果的讨论和分析。

您应阅读以下关于我们财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们所附的财务报表及其相关说明，这些说明载于本年度报表表10-K的其他部分。本年度报告中关于10-K表格的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告表10-K中“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中前瞻性陈述所描述或暗示的结果大相径庭。为了便于表示，一些数字已在下面的文本中舍入。