美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(第一标记)

截至财政年度：2019年12月31日

从转轨时期到转轨时期，从转轨、转轨

佣金档案号码：000-31141

无限制药公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

马萨诸塞大道1100号，马萨诸塞州剑桥，4楼，马萨诸塞州02138

(主要行政办公室地址)(邮政编码)

登记人电话号码，包括区号：(617)453-1000

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

按照“证券法”第405条的定义，用支票标记表示注册人是否是知名的经验丰富的发行人。

如果登记人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，则用支票标记表示。

用支票标记说明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)，(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的限制。(2)在过去90天中，该注册人一直受到这类申报要求的制约。

通过检查标记说明注册人是否以电子方式提交了在过去12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交的每一份交互数据文件(或要求登记人提交此类文件的较短期限内提交的每一份交互数据文件)。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。高雄

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所界定的)。

截至2019年6月28日，注册人非附属公司持有的有表决权普通股的总市场价值为68，240，848美元，根据注册人普通股在纳斯达克全球选择市场上的上一次报告价格计算。

截至2020年2月20日注册人普通股流通股数量：57，433，598

以参考方式纳入的文件：

我们将在2020年4月29日之前向证券交易委员会提交与我们2020年股东年度会议有关的最后委托书的部分内容被纳入本年度报告表10-K的第三部分。

目录

关于前瞻性信息的注意事项

关于本年度10-K表所载财务状况和经营结果的以下讨论，应与本报告其他部分所载的合并财务报表和相关附注一并阅读。本报告其他部分所载的讨论和分析中的一些信息，包括我们的业务计划和战略、2020年及以后临床发展目标和里程碑的可能实现情况、我们未来的发展努力、我们的合作以及我们未来的经营成果和财务状况，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们经常使用诸如“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“意图”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“意志”、“会”、“可能”、“应该”、“继续”和其他类似含义的词和术语，以帮助识别前瞻性陈述，尽管不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词。你也可以识别这些前瞻性的陈述，因为它们与历史或当前的事实并不严格相关。有许多重要的风险和不确定因素可能导致实际结果或事件与本文所作前瞻性声明所指出的结果或事件大不相同。这些风险和不确定性包括制药研究和开发中固有的风险和不确定性，如药品开发活动的不利结果、美国食品和药物管理局(FDA)和其他监管机构就产品候选产品的开发和商业化作出的决定、我们获得、维护和执行产品候选方知识产权的能力，以及我们对联盟伙伴的依赖。, 竞争，我们获得任何必要的资金来进行我们计划的活动和其他风险因素的能力。我们在这份10-K表格的年度报告中列入了重要因素，特别是在第一部分第1A项风险因素中，这些因素可能导致实际结果与下文讨论和分析中所述或隐含的前瞻性声明中所描述的或隐含的结果大相径庭。除非法律要求，我们不承担任何义务更新任何前瞻性的声明.

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家创新的生物制药公司，致力于为癌症患者开发新型药物。我们将已证实的科学专业知识与开发新型小分子药物的热情结合起来，这些药物的目标是在肿瘤学中潜在的应用疾病途径。我们致力于促进IPI-549，一种口服，临床分期，免疫肿瘤学候选产品，选择性地抑制磷酸肌醇-3-激酶-γ，或PI3K-γ酶。我们相信IPI-549是目前临床试验中唯一的PI3K-γ抑制剂。

IPI-549对PI3K-γ的选择性抑制作用已在临床前的研究中被证明，可将巨噬细胞从肿瘤前的免疫抑制功能重新规划为抗肿瘤免疫激活功能，增强检查点抑制剂的活性并克服其耐药性。这些临床前发现表明，IPI-549可能具有治疗范围广泛的实体肿瘤的潜力，并与检查点抑制剂等其他免疫疗法相结合，具有恢复抗肿瘤免疫的潜在添加剂或协同作用。此外，临床前的研究表明，IPI-549明显抑制化疗后可能发生的肿瘤的再生。

我们在世界范围内拥有IPI-549的开发和商业化权利，但须对我们的许可方Takeda制药有限公司或Takeda承担某些义务，如在本部分第1项标题“联盟、合作和其他安排--武田”下更详细地描述。此外，我们有义务向Mundipharma国际有限公司(Mundipharma International Corporation Limited，简称Mundipharma)和普渡制药产品有限公司(Purduo Medicine Products L.P.)或普渡公司(Purdu)支付4%的总版税，以支付在2012年终止的与芒迪法玛和普渡公司战略联盟有关的产品全球净销售额的4%。这类产品包括ipi-549、duvelisb或copiktra。^®，PI3K伽马，三角洲抑制剂，我们在2016年授权给Verastein公司，或Verastein，或IPI-926，或Patdegib，是刺猬抑制剂项目的一部分，我们在2013年授权给PellePames，Inc.或PellePames。我们指的是这样的版税-尾随的Mundipharma版税。在Mundipharma和Purdu从以前受战略联盟管辖的所有产品中收回大约2.6亿美元的版税后，这些产品在美国的净销售额将降至1%，这些产品是我们在这一战略联盟下为进行研究和开发服务而支付的资金。

IPI-549的临床前理论基础：针对实体肿瘤免疫抑制微环境的研究

PI3K-γ在肿瘤生长和生存中的作用

身体的免疫系统负责对抗感染和疾病，包括癌症，并帮助身体愈合。免疫系统通过识别和破坏体内的外来细胞和物质来发挥作用。当遇到病原体或疾病时，机体免疫系统的早期反应以巨噬细胞的形式出现，巨噬细胞是一种白细胞，产生促炎蛋白，称为细胞因子。这些细胞因子激活T细胞，这是另一种免疫细胞，来攻击对身体健康的威胁。然后，巨噬细胞转变为产生其他类型的细胞因子，抑制T细胞的活化，促进组织生长，进而刺激受影响组织的修复。

癌细胞产生于正常细胞，这些细胞已经发生了变化，使它们能够以一种不受管制的方式生长。癌细胞并不总是被身体的免疫系统认为是应该被破坏的外来细胞。然而，即使癌细胞被免疫系统所识别，也有正常的稳态和癌细胞诱导的机制来抑制这种免疫反应，包括上调T细胞上的“检查点蛋白”，如程序性死亡受体1或PD-1，以及肿瘤细胞上的程序性死亡配体1或PD-L1。此外，在实体肿瘤中存在一个肿瘤微环境，即TME，指肿瘤中存在的非癌变细胞。TME内的细胞，包括巨噬细胞，可以抑制机体的免疫反应，并向促进肿瘤生长的癌细胞提供信号。支持性TME的存在被认为是为什么一些癌症治疗，包括检查点抑制剂，显示出有限的有效性和持久性到目前为止。研究表明，PI3K-γ在维持肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs)免疫抑制性方面发挥着重要作用。针对这些亲肿瘤的免疫抑制细胞是癌症免疫治疗领域的一种新兴方法，IPI-549对PI3K-γ的抑制是靶向这种免疫抑制微环境的一种新方法。

MDSCs和M2 TAMS在肿瘤免疫抑制中的作用

IPI-549抗肿瘤作用的实验研究

我们的临床前研究表明，通过IPI-549治疗PI3K-γ，可导致TME中存在的巨噬细胞类型从与抑制机体前肿瘤免疫反应(称为M2表型)相关的巨噬细胞转移到支持促炎抗肿瘤免疫反应(称为M1表型)的巨噬细胞。在临床前的研究中，在肿瘤模型中使用IPI-549可以增加M_1/M_2巨噬细胞比率，增加攻击肿瘤的T细胞数量，增加促炎抗肿瘤细胞因子的产生。

IPI-549重组巨噬细胞

研究IPI-549抗肿瘤活性的临床前研究表明，在包括肺癌、结肠癌和乳腺癌模型在内的多种实体肿瘤模型中，IPI-549具有剂量依赖性的单药抗肿瘤活性。此外，在临床前模型中，与单独使用IPI-549或检查点抑制剂相比，IPI-549与检查点抑制剂联合治疗显示了更大的肿瘤生长抑制和存活，包括更多的完全肿瘤消退。这种联合治疗导致了长时间的抗肿瘤免疫记忆，当动物在没有任何治疗的情况下，用相同的肿瘤细胞进行治疗后，肿瘤生长缺乏就可以证明了这一点。

克服检查点抑制的阻力

近年来，检查点抑制剂作为治疗多种类型癌症的一种有希望的结果，但大多数患者没有反应，而且大多数有效的人最终会对一种额外的治疗产生抗药性并需要治疗。我们对多种肿瘤模型的临床前研究表明，对检查点抑制的抵抗与肿瘤相关巨噬细胞数量的增加有关，并直接由这些巨噬细胞对T细胞的免疫抑制作用介导。此外，研究表明IPI-549对PI3K-γ的抑制作用增强了抗肿瘤细胞毒性T细胞的活性，尤其是与检查点抑制剂联合作用时。这些数据表明，IPI-549治疗能够逆转对检查点抑制剂缺乏反应的模型，这些模型最初是作为单一治疗对检查点抑制产生抗药性的。

IPI-549临床发展方案

2020年临床发展目标

下表总结了我们正在进行的临床试验，更详细地解释了下文，以及我们预计在2020年实现的相关里程碑：

马里奥-275

我们目前正在招募患者参加我们的研究，名为巨噬细胞在免疫学中重新编程275，或mario-275，这是一项全球性的、随机的、对照的第二阶段研究，旨在评估向nivolumab(又称opdivo)中添加ipi-549的效果。^®，在大约160个检查点-天真的进展期尿路上皮癌，或UC，患者的癌症已经进展或复发后，以铂为基础的化疗。Nivolumab是Bristol-Myers Squibb公司(BMS)商业化的一种免疫检查点抑制剂疗法，针对的是Pd-1，一种帮助调节机体免疫系统的检查点蛋白。我们于2018年11月与BMS签订了一项临床供应协议，根据该协议，BMS已同意供应nivolumab，供我们在Mario-275中使用，我们也参照其协议号IPI-549-02。根据对BMS批准研究的回顾性分析-275，高基线MDSCs水平的UC患者在使用Nivolumab作为单一药物治疗时总生存期较短，如下图所示。我们正在进行的第1/1b期研究Mario-1(下文所述)的数据表明，IPI-549和Nivolumab联合治疗与降低血液MDSC水平有关。我们相信，在Nivolumab中加入IPI-549可以改善晚期尿路上皮癌患者的预后。

BMS的死刑犯-275：高水平的MDSCs与较短的整体生存相关

*如图所示，“OS”代表整体生存；“CI”代表信心间隔；“NR”表示“未达到”。

Mario-275名患者被随机分为两组，一组评估IPI-549+Nivolumab，另一组评价Nivolumab+安慰剂，比例为2：1(联合臂与单治疗臂)。在这项研究的单一治疗臂上取得进展的患者将有机会跨越到联合臂。

Mario-275的主要目的是比较合并臂MDSC高患者和单治疗臂MDSC高患者的总有效率。研究设计还将使我们能够评估IPI-549对所有患者的益处，而不管MDSC的状况如何，以及IPI-549对那些在研究的单一治疗臂上取得进展的患者的益处，并选择跨越到联合臂。我们预计在2020年完成马里奥-275的注册。

尿路上皮癌患者未满足的需求

尿路上皮癌可以起源于膀胱衬里的尿路上皮细胞，占所有尿路上皮细胞的90%，也可以起源于输尿管和肾盂，占膀胱上皮细胞的10%。近75%的尿路上皮乳头状瘤尚未浸润膀胱壁或引起远处转移，其余25%为进展为肌肉的晚期高级别侵袭性病变。2018年，UC是全世界第十大最常见的癌症类型，估计有549，000例。根据SEER癌症统计评论对2019年数据的估计，据估计，膀胱癌是美国第六种最常见的癌症形式，也是美国第十大癌症死亡原因，新增病例约为80，000例，占所有新癌症的近5%，死亡人数约为18，000人，占所有癌症死亡人数的4.6%。

只有50%的UC患者对一线含铂疗法有反应.在那些有反应的人中，他们的反应时间通常很短，而且他们的总体存活率中位数约为15个月。几种PD-1和PD-L1抑制剂，包括尼伏鲁马，在一线铂治疗失败后已被批准用于治疗局部晚期或转移性UC。然而，这些疗法的总有效率只有13%到21%，而且进展的中位时间通常是大约两个月。尽管近年来在促进UC治疗方案方面取得了重大进展，包括使用检查点抑制剂，但仍有机会改善治疗结果。

马里奥-3

我们目前正在将患者纳入马里奥-3，这是一项多臂第二阶段的研究，旨在评估三重阴性乳腺癌(Tnbc)或肾细胞癌(Rcc)的前线设置中的ipi-549。我们还提到马里奥-3的协议编号，IPI-549-03。这项研究的一个研究小组是评估IPI-549，联合使用atezolizumab(又称Tecentriq)和nab-紫杉醇(又名Abraxane)。^®，在60例患者中有一线TNBC。第二组是联合评估ipi-549与atezolizumab和beevizumab(又名Avastin)。^®30例中，30例为一线肾癌患者。在近期的研究中，对一线Pd-L1阳性的TNBC患者和一线肾癌患者进行了艾唑利单抗和纳布紫杉醇联合治疗的研究，并对一线肾癌患者进行了观察，完全有效率低于10%。Mario-3旨在评估IPI-549是否能提高这些综合疗法对未满足需求的病人的应答率。我们期望在2020年完成马里奥-3的注册并提供初步数据。我们于2019年3月与F.Hoffmann-La Roche Ltd.或Roche签订了一项临床供应协议，根据该协议，罗氏已同意为我们在马里奥-3中使用泰佐利单抗。

ARCHUS协作试验

阿库斯生物科学公司，或称阿库斯，目前正在招募患者参加其第1/1b期合作研究，目的是评估一种新的ipi-549方案，并与阿库斯的双腺苷受体拮抗剂ab928和脂质体阿霉素化疗(也称为多西林)联合使用。^®，在40例以前治疗过的患者中，晚期TNBC。AB 928是腺苷2a和2b受体的一种口服、高效的拮抗剂。腺苷激活这些受体会干扰免疫细胞关键群体的活动，并抑制机体最佳的抗肿瘤免疫反应。通过阻断这些受体，AB 928有可能在肿瘤微环境中逆转腺苷诱导的免疫抑制。由于巨噬细胞和高腺苷水平被认为在肿瘤化疗后创造高度免疫抑制性肿瘤微环境中起着关键作用，因此，在这种情况下正在评估的新型免疫肿瘤学组合是治疗TNBC的一种潜在的有希望的方法。

马里奥-1

我们的第1/1b期临床研究是在Mario-1中完成的，目的是对224例晚期实体肿瘤患者的IPI-549进行安全性、耐受性、药代动力学、药效学和活性的评估。我们还提到Mario-1的协议号，IPI-549-01。马里奥-1的剂量上升部分已经完成，我们希望在2020年提供联合治疗扩展部分的数据。下表所描述的联合治疗扩张队列旨在评估每日剂量为40毫克的患者，或称qd，与标准的nivolumab方案联合使用。

我们在2018年11月10日的癌症免疫治疗学会第33届年会上发表了一份最新的海报展示，报告了马里奥-1研究的联合扩张队列的数据。在截至2018年10月14日截止日期的44名患者中，15名患者对稳定或更好的疾病表现出了最佳反应，其中包括一名晚期黑色素瘤患者的部分反应，该患者在治疗前立即进行了治疗。此外，一位耐化疗的TNBC患者在第一次评估时显示肿瘤靶病变减少了26%。在这些患者中，MDSCs的基线水平降低，而先前耗尽的记忆细胞毒性T细胞的增殖也相应增加。25名患者仍在研究中，截止数据截止日期无法评估活动情况。这些数据包括对两名患者的额外部分反应的长期随访，这两名患者来自研究中的联合剂量上升部分，他们在维持部分反应期间显示了对MDSCs的持续抑制。在82名可评估安全性的患者中，报告的大部分副作用为1级或2级，3例(4%)患者因治疗相关毒性而停止研究。最常见的3+不良反应为皮疹(6例，7%)和肝酶升高(7例，9%)和ALT(5例，6%)。没有与治疗有关的死亡。

这个安全简介符合我们在2018年美国临床肿瘤学协会(ASCO 2018)年会上提交的马里奥-1剂量上升部分的安全数据。结果表明，IPI-549联合Nivolumab在所有剂量下均有良好的耐受性，在40 mg QD+Nivolumab的标准方案下，IPI-549的推荐联合治疗扩张剂量可达推荐的联合治疗扩张剂量。没有确定最大耐受剂量，也没有治疗相关的死亡。Nivolumab联合给药不影响IPI-549的药动学/药效学曲线(不超过推荐的联合扩张剂量40 mg qd)，与Nivolumab联合使用可降低免疫抑制和增强免疫活性，如外周血分析所示。在2018年ASCO会议上，我们还提供了马里奥-1完全登记的单疗法扩展部分的最新临床和翻译数据，这些数据表明，在研究的所有剂量下，IPI-549作为一种单一疗法仍然具有良好的耐受性，直到单次治疗的推荐剂量达到60 mg QD，而IPI-549作为一种单一疗法可以减少免疫抑制和增强免疫激活，正如外周血分析和配对肿瘤活检所表明的那样。

联盟、合作和其他安排

自成立以来，公司联盟、许可证协议和其他战略安排，以及证券销售，一直是我们战略的组成部分。其中许多安排提供了获得突破性科学、大量研究和开发支持和资金、提供临床试验材料和创新药物开发方案的机会，所有这些都旨在帮助我们充分发挥我们的产品管道的潜力。

佩尔帕姆

2013年6月，我们与PellePames公司签订了一项许可证协议，根据该协议，我们授予佩莱帕姆公司全球独家开发权，并将其商业化权授予我们的刺猬抑制剂项目，包括IPI-926，或临床阶段的候选产品帕迪吉布(Patdegib)。我们指的是我们与佩尔帕姆签订的许可证协议，即“佩尔帕姆协议”和“佩莱帕姆协议”涵盖的产品为刺猬产品。2018年11月，PellePams公司宣布，它已与LEO制药公司开展开发和商业化合作，根据该合作项目，LEO制药公司提供研究和开发资金，并获得了收购PellePams公司所有股份的选择权。

根据“佩尔帕姆协议”，佩莱帕姆有义务支付我们高达900万美元的剩余监管和商业为基础的里程碑付款，通过第一次商业销售的刺猬产品。我们获得了200万美元的里程碑付款，佩莱帕姆启动了第三阶段的研究刺猬产品，在2019年完全注册。佩莱帕姆也有义务支付我们高达3750万美元的成功为基础的里程碑付款，一旦达到某些年净销售阈值，以及在佩莱帕姆获得的某些收入的份额，如果佩莱帕姆转授其根据佩莱帕姆协议的权利。

佩莱帕姆也有义务向我们支付刺猬产品年净销售额的分级版税，在达到一定的总供资门槛后，这些产品将被削减。在2020年1月，我们与BVF Partners，L.P.签订了一项融资协议，或称BVF融资协议，我们将其称为BVF，我们称之为BVF的全资子公司Royalty Security，LLC。根据BVF融资协议，买方根据Patidegib或BVF许可产品的全球年净销售额(不包括与Patidegib相关的Mundipharma特许权使用费)获得我们在所有特许权使用费中的权益。我们保留了我们根据“佩尔帕姆协定”获得上述里程碑付款的权利，但须遵守“佩尔帕姆协定”规定的条款和条件。根据“BVF筹资协议”，我们在2020年1月收到了2 000万美元，但不包括某些交易费用。我们还将有权从买家那里获得500万美元的里程碑付款，如果PellePams公司正在进行的第三阶段临床试验的病人局部凝胶(I)已达到其主要终点，或(Ii)已在疗效的基础上积极结束。见本年度10-K表第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注15，以了解BVF供资协议的详细情况。

佩莱帕姆对我们的版税义务在一个国家和一个刺猬产品的产品基础上到期，而“佩莱帕姆协议”在佩莱帕姆斯对我们的最后一项版税义务到期后到期，那时，对Hedgehog产品和许可证的许可-如“PellePhim协议”中所描述的-变得完全-支付和不含专利费-许可证。佩莱帕姆有权在任何时候提前至少180天书面通知我们终止“佩莱帕姆协议”，如果佩莱帕姆提出或积极协助与我们的刺猬产品专利权有关的专利挑战，我们可以终止“佩莱帕姆协议”。如果另一方重大违反或违约履行其义务，任何一方均可终止“佩尔帕姆协定”。在任何一方终止时，我们根据“佩尔帕姆协定”授予PellePhim的所有权利和许可证都将终止，PellePames应在适用的范围内，转让和转让在“PellePmiss协定”所涵盖的领域内用于刺猬产品的所有权利、所有权和权益以及该商标的所有权利、所有权和权益。

我们和佩莱帕姆已经作出了习惯的陈述和保证，并已同意某些习惯公约，包括保密和赔偿。

异形

2016年10月29日，我们和VerastedInc.签订了一项许可协议，我们和Verastein于2016年11月1日修订并重申了该协议，自2016年10月29日起生效。我们将修改和重新声明的许可协议称为“Verastein协议”。根据“Verastein协议”，我们授予Verastein一项专门的全球许可证，用于研究、开发、商业化和制造杜威来西布，这是一种选择性PI3K-Delta、伽马抑制剂和含有杜威来西b的产品，我们将其称为授权产品，在肿瘤学的每一种情况下都是如此。

2018年11月2日，我们得到美国食品药品管理局(FDA)的批准，于2018年9月24日获得2，200万美元的现金支付，用于治疗至少两次系统治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成人患者，以及至少两次系统治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者。

2019年3月5日，我们与保健皇家合作伙伴III、L.P.或HCR签订了一项购买和销售协议，即HCR协议，规定HCR根据“Verastein协议”在全球每年净销售许可产品的基础上收购我们在某些特许权使用费支付中的权益或购买的资产。在“HCR协议”结束后，我们收到了3000万美元，或HCR截止日期付款，减去了一定的交易费用。在按照下文题为“武田”的一节所界定的“武田修正案”与武田分享后，我们保留了2 250万美元的总收入，或约2 090万美元的净收益。我们有权获得500万美元的潜在里程碑付款，其基础是在2020年实现美国特许产品的某一特定的、预先规定的产品的净销售水平。在向HCR支付的特许权使用费总额等于适用于该日期的上限金额或上限日期的任何日期，HCR协议将自动终止，对许可产品的特许权流的所有权利将返回给我们，我们称之为回归。如果在2025年6月30日前仍未达到上限日期，则不应有上限日期，“HCR协定”的期限应在“Verastein协议”的期限内继续。在2025年6月30日之前，我们有权，但不承担义务，在适用的情况下，在上限日期之前的任何时间，通过向HCR付款，导致“HCR协议”终止日期的出现(包括为确定“HCR协议”的终止日期)。关于HCR交易的详情，见本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”中我们合并财务报表附注9。

除上述规定外，Verastein有义务就特许产品在全球范围内的净销售支付4%的版税，以支付我们欠Mundipharma和Purdu的专利使用费。一旦我们完全偿还了Mundipharma和Purdue，之后的Mundipharma特许权使用费将减少到美国净销售额的1%。尾随的Mundipharma特许权使用费是按产品副产品支付的，直到最近(一)涵盖美国适用的许可产品的最后一项到期专利权，(二)最后一项到期的专利权，包括在该已许可产品的制造国生产适用的许可产品的专利权，(三)该已许可产品在美国的非专利管制排他性的到期，以及(四)在美国首次商业销售这类已许可产品的十年之后，但条件是，.在美国的特许产品的最后到期专利权到期后，该产品在美国的净销售所适用的特许权使用费将减少50%。此外，尾随的Mundipharma特许权使用费将减少某些第三方特许权使用费或专利诉讼损害赔偿或和解额的50%，如果发生诉讼，可能需要由Verastein支付，任何此类削减都不得超过在适用的特许权使用费支付期内应支付的金额的50%。

“Verastein协议”到期时，双方根据“Verastein协议”不再对另一方负有任何义务。Verastein有权在任何时候提前至少180天书面通知我们终止该协议。如果另一方在履行义务方面重大违约或违约，任何一方均可终止“Verastein协议”。如果我们终止关于Verastein的重大违约、专利质疑或破产的Verastein协议，或者如果Verastein为了方便而终止，那么，应我们的请求，并在我们对某些类型的损害进行豁免的前提下，Verastein将把duvelatib计划移交给我们，由Verastein承担费用。如果Verastein因我们的违约或破产而终止，Verastein将根据我们的要求和成本，对我们实施更有限的关税计划，但前提是我们对某些类型的损害进行豁免，然后我们将向Verastein支付特许产品净销售的一位数的低版税。

我们和Verastein已经作出了惯例的陈述和保证，并同意了某些习惯契约，包括保密和赔偿。

武田

2010年7月，我们与Intellikine公司或Intellikine公司签订了一项开发和许可协议，根据该协议，我们有权发现、开发和商业化针对PI3K的γ和/或δ异构体的药物产品，包括IPI-549和Duvelatib。2012年1月，武田收购了Intellikine。2012年12月，我们修订并重申了与武田的开发和许可证协议，并于2014年7月、2016年9月、2017年7月和2019年3月进一步修订了协议。我们将经修正和重申的开发和许可协议称为武田协议。

杜威列斯b

根据“武田协议”，在2019年3月4日之前，我们有义务与武田公司平等分享杜威莱西布某些符合条件的交易产生的所有收入，包括“Verastein协议”，但有某些例外，包括我们获得的收入，作为对杜威立公司研发费用的偿还。通过于2019年3月4日签署对“武田协定”或“武田修正案”的第四项修正，武田同意将购买的资产出售给HCR，并同意放弃其在回归前期间从Verastein获得同等份额的特许权使用费的权利，并同意不要求HCR就欠武田的版税支付任何款项。作为交换，我们支付了武田670万美元，相当于HCR截止日期付款的25%，扣除了我们与HCR协议有关的费用的25%。此外，我们同意支付武田25%的特许权使用费，如果不是为了完成我们的HCR协议，我们称之为临时义务，和25%的任何里程碑付款的基础上实现某些预先指定的净销售，或销售里程碑付款，收到。在截至2019年12月31日的年度内，我们将拖欠武田的670万美元和10万美元的临时债务金额确认为特许权使用费。

我们有权通过向武田支付相当于(1)收到的670万美元付款和收到的任何销售里程碑付款的25%的数额来消除临时债务，乘以下表所列与作出此种灭活付款的时间相对应的倍数，减去(2)根据临时义务向武田支付的任何款项：

 

临时义务应在恢复时到期，届时，我们与武田平等分担根据“Verastein协议”应支付的特许权使用费的义务将恢复。

IPI-549

根据“武田协议”，我们在2019年10月实现了与马里奥-275研究相关的里程碑，并向武田支付了200万美元的里程碑付款。我们还有义务向武田支付剩余的300万美元的基于成功的发展里程碑，以及高达1.65亿美元用于剩余的基于成功的监管和商业里程碑，用于抑制PI3K途径的一个产品候选产品，而不是杜威瑞西b，它可能是IPI-549。

根据2017年7月26日签署的“武田协定”的第三项修正案，我们支付武田公司在全球范围内销售含有或包含选择性PI3Kγ抑制剂(包括但不限于IPI-549)的产品的特许权使用费的义务被终止。考虑到这样的终止，我们同时签了一张可兑换的本票。2018年3月，我们用400万美元的现金和1，134，689股普通股(用平均每股2.028美元的平均价格计算出的大约230万美元的普通股)预付给武田的指定子公司千年制药公司。

“武田协定”在某些专利期满后和产品的特许权使用费支付期限届满时到期，除非提前根据其条款终止。如果另一方重大违反协议，并未能在适用的通知期内纠正该违约行为，任何一方均可提前75天书面通知终止本协议，条件是如果所称违约行为是不付款的，通知期可缩短为30天。如果我们不努力开发授权产品或将其商业化，武田也可能终止“武田协议”，并且在接到武田通知后的三个月内，没有向武田公司合理地证明我们并没有不勤勉。在某些情况下，上述期限可以延长。此外，如果我们或相关方提起诉讼，质疑任何许可专利的有效性，武田可在30天前书面通知终止“武田协议”，条件是我们尚未在30天通知期结束前撤回这一行动。我们可在180天前书面通知后随时终止本协议。“武田协定”还规定了双方惯常的相互赔偿义务。

知识产权

我们的知识产权包括专利、商标、商业秘密和诀窍.我们有效竞争的能力在很大程度上取决于我们能否为我们的技术和产品获得专利和商标，维护商业机密，在不侵犯他人权利的情况下运作，以及防止他人侵犯我们的所有权。我们将能够保护我们的专利技术不被第三方未经授权使用，只有在这些技术被有效和可强制执行的专利所涵盖的范围内，或者作为商业机密得到有效维护。因此，专利或其他所有权是我们业务的基本要素。

我们有12项与PI3K-γ计划有关的美国专利，有效期从2033年到2037年不等，不包括任何可能的专利展期。此外，我们有大约70项专利和专利申请有待世界各地与我们的PI3K-伽马计划。任何可能从我们待决的专利申请中发放的专利将在2033年至2037年期间到期，但不包括任何可能的专利展期。这些专利和专利申请公开了物质组成、药物组合物、使用方法和合成方法。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期限是从非临时专利申请的最早提交日期起20年。在美国，专利的期限可以通过专利期限的调整延长，这可以补偿美国专利和商标局(USPTO)在审查和授予专利方面的行政拖延，或者如果专利因先前提出的专利而被最终拒绝，则可以缩短。涵盖药物或生物制品的专利期限，在符合法定和管理要求的情况下，在获得FDA批准时，也有资格延长专利期限。今后，如果我们的产品候选人获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，就这些药物的已颁发专利申请延长专利期限。我们无法保证我们的任何待决专利申请都会发出，或者我们将从任何专利期限的延长或对任何专利期限的优惠调整中获益。

与其他生物科技和制药公司一样，我们能否为我们的产品候选人和技术维持和巩固我们的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利要求并执行这些要求。然而，我们正在等待的专利申请，以及我们将来可能从第三方获得的任何专利申请，都不可能导致专利的发放。我们也无法预测专利中可能允许或强制执行的索赔的范围。我们未来可能获得的任何专利都可能受到质疑、失效或规避。例如，我们不能确定正在等待的第三方专利申请所涉及的发明的优先权。如果第三方在美国准备和提交专利申请，并要求我们拥有权利的技术或治疗学，我们可能必须参加USPTO的干涉程序，以确定发明的优先权，这可能会给我们带来巨大的成本，即使最终的结果对我们有利，这是非常不可预测的。此外，由于临床开发和对产品候选产品进行监管审查所需的时间很长，因此，在我们的任何产品候选产品商业化之前，任何相关专利都有可能在商业化后短期内到期或继续有效，从而限制对该专利的保护，使其能够提供相应的产品和任何该专利可能提供的竞争优势。

我们的政策是取得和执行对我们的业务具有商业重要性的专利和专有技术权利，我们打算继续提出专利申请，在我们认为在商业上合理和有利的国家保护这些技术和化合物。我们还依靠商业机密来保护我们的技术，在这些技术中，专利保护被认为是不适当的或无法获得的。我们寻求保护我们的专有信息，在一定程度上，通过与我们的合作者和科学顾问执行保密协议，以及与我们的员工和顾问签订不竞争、非邀约、保密和发明分配协议。我们还执行了一些协议，要求与选定的科学顾问和合作者分配发明。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在使我们拥有通过我们与各自对手的关系而开发的技术。然而，我们不能保证这些协定将为我们的知识产权和专有信息权利提供充分的保护。

竞争

制药和生物技术行业竞争激烈。许多公司，包括生物技术和制药公司，都在积极从事药物的研究和开发，以治疗与我们目前和未来潜在的产品候选产品相同的疾病和条件。其中许多公司拥有比我们更多的资金和其他资源，更多的研发人员和更广泛的营销和制造组织。此外，他们中的一些人在临床前试验、临床试验和其他监管审批程序方面比我们有相当多的经验。还有一些学术机构、政府机构和其他研究组织正在我们工作的领域进行研究。他们也可能开发出可能与我们的产品候选人竞争的产品，无论是靠他们自己还是通过合作努力。

我们希望在我们研发的任何药物上都会遇到激烈的竞争。完成临床试验、获得必要的监管批准并在竞争对手取得显著竞争优势之前开始其产品的商业销售的公司。我们知道，许多其他公司或机构正在寻求在我们目前寻求开发我们自己的产品候选人的领域开发药物，而且可能还有其他公司正在从事我们不知道的竞争性项目。

我们的竞争对手可能会开始和完成他们的产品候选人的临床测试，获得监管批准，并开始商业化他们的产品比我们自己的产品候选人。这些有竞争力的产品可能比我们的产品候选产品具有更好的安全性或功效，或者生产成本更低。如果我们不能在安全、效能或成本上有效地与这些公司竞争，我们可能无法将我们的产品候选产品商业化，或在市场上取得竞争地位。这将对我们的业务产生不利影响。

我们认为IPI-549是临床试验中唯一正在研究的PI3K-γ选择性抑制剂，尽管我们认为AstraZeneca plc和Arcus生物科学公司分别使用PI3K-γ选择性抑制剂AZD 3458和AB 610进行临床前开发。许多竞争对手正在开发或商业化针对巨噬细胞生物学的疗法，包括我们认为正在针对巨噬细胞生物学的一个或多个方面进行产品候选产品临床研究的竞争者：AbbVie Inc.、Alligator Bioscience AB、Amgen Inc.、Apexigen Inc.、Array Bipharma公司、Arcos生物科学公司、AstraZeneca plc公司、Bristol-Myers Squibb公司(通过与五大主要治疗学公司的合作)、Celgene公司、Deciphera制药公司、Eisai Co.有限公司、Eli Land Company公司、EpicentRx公司、F.Hoffmann-La Roforche公司、Ltd.、Gothplc公司、Goplc公司。英特公司(通过与卡利瑟拉公司的合作)、INmuneBio公司、先天制药公司、S.A.公司、Janssen研发公司、LLC公司、强生公司、NextCure公司、诺华国际公司、辉瑞公司、Plexxikon公司、西雅图遗传学公司、表面肿瘤学公司、Syndax制药公司、Syntrix生物系统公司、Takeda制药国际公司、Tempest Intertics公司、Trillium治疗公司、Vakeinex公司、Verastein、Vigeo Eutics、Inc.、X4制药公司和Xtech公司。

此外，更广泛的免疫肿瘤学领域充斥着可能与IPI-549竞争的创新疗法，包括检查点抑制剂治疗，如pd-1抑制剂nivolumab和pbrobrolizumab；pd-L1抑制剂atezolizumab、avelumab和durvalumab；以及CTLA-4抑制剂ipilimumab，和震颤。许多这些检查点抑制剂治疗正在与其他非检查点抑制剂免疫肿瘤学，或IO产品的候选组合进行评估。例如，我们目前正在与ipi-549联合检测的nivolumab，正在多个临床试验中与非检查点抑制剂候选人进行评估，如抗LAG 3抗体bms-986016、CD 319抗体elotuzumab、CD 137抗体urelumab、抗-CSF1R抗体Cabiralizumab和IL-2R激动剂NKTR-214。竞争的IO疗法的成功可能限制了我们临床试验中可供注册的病人的数量。

研究与开发

截至2020年3月1日，我们的研发团队由11名员工组成，其中5人拥有博士或博士学位，2人拥有硕士学位。我们的研发团队致力于临床前研究、转化医学、临床试验和制造技术。

制造与供应

我们依靠第三方，在某些情况下，我们只依靠一个第三方来制造关键的原材料、药物物质和最终药物产品，用于我们的研究、临床前开发和临床试验活动。我们寻求开发的任何药物的商业数量都必须在符合FDA和其他外国管理当局的规定的设施和过程中生产，我们计划依靠第三方来生产我们成功开发的任何产品的商业数量。

最近由一种新型冠状病毒(COVID-19)引起的呼吸道疾病的爆发在中国造成了数以万计的感染，并继续在世界范围内蔓延。如果我们有制造商和接受者位于受COVID-19爆发影响的地理位置，这种爆发可能会影响我们未来的供应链。然而，预期对现有制造业务的影响有限，因为进行我们目前临床试验所需的所有药物产品和任何正在进行或计划进行的临床前工作都是在爆发之前制造的。此外，如果需要支持我们的临床开发计划和潜在的临床前研究，美国将有足够的药物物质和药物产品中间体供应，用于更多的药品生产。

销售与营销

我们目前没有营销，商业销售，或分销能力。然而，我们目前拥有PI3K-γ抑制剂项目在全球范围内的商业化权，包括IPI-549。为了使IPI-549商业化，如果批准出售，我们将需要开发必要的营销、销售和分销能力，或者与具有战略商业能力的公司建立合作关系。

政府规例及产品批准

美国、联邦、州和地方各级政府当局，以及包括欧洲联盟或欧盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、销售、定价、报销、事后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得营销批准的程序，以及遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国药品的批准和管制

在美国，药品受“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)以及适用的实施条例和指南的管制。申请人在产品开发过程中任何时候不遵守适用的法规要求，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程，都可能导致研究、法规审查和批准以及/或行政或司法制裁的进行延误。这些制裁可能包括但不限于FDA拒绝允许申请人进行临床试验、拒绝批准待决申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、警告信、不利宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事或刑事调查以及FDA、司法部或司法部或其他政府实体，包括州机构提出的处罚。

申请在美国销售和销售新药的申请人，通常必须满意地完成以下每一项步骤，然后才能获得FDA的许可：

临床前研究与新药应用研究

在申请人开始测试对人体具有潜在治疗价值的产品候选产品之前，该产品候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估产品候选物毒性的其他研究。进行临床前测试和配制用于测试的化合物必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准。临床前测试的结果，连同制造信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能在IND提交后继续进行。

IND和IRB过程

临床试验涉及根据GCP要求，在合格调查人员的监督下，对人体受试者进行调查产品的管理，其中除其他外，要求所有研究对象在参加任何临床试验之前都必须以书面形式自愿提供书面同意。临床试验是根据书面研究协议进行的，除其他外，详细说明了纳入和排除标准、研究目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的任何协议修正案。

IND是FDCA的一种豁免，允许未经批准的产品候选产品在州际商业中运输，用于调查性临床试验，并请求FDA授权将此类研究产品管理给人类。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于批准的NDA的产品候选产品之前得到保证。为了支持对IND的申请，申请人必须为每个临床试验提交一份协议，随后的任何协议修订必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后30天等待一段时间，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出关切或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验进行临床搁置或部分临床搁置。无论何时出于对病人安全的考虑，FDA都会实施临床搁置，这可能是临床、非临床和/或化学、制造和控制(通常称为CMC)的新数据、新发现或进展的结果。临床搁置是美国食品药品监督管理局(FDA)向保荐人发出的命令，目的是推迟拟议的临床调查或暂停正在进行的调查。部分临床搁置是对IND要求的部分临床工作的延迟或中止。例如，不允许进行特定的协议或协议的一部分，而其他协议可能会这样做。不超过30天后，实施临床搁置或部分临床搁置，FDA将向保证人书面解释的基础搁置。在发布临床搁置或部分临床搁置后，调查只能在FDA通知保荐人调查可以进行之后才能继续进行。FDA将以赞助商提供的信息为依据，纠正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA确信调查可以进行。

担保人可以选择，但不需要在IND下进行国外临床研究。当外国临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则所有FDA IND要求都必须得到满足。如果没有在IND下进行国外临床研究，保荐人必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND的支持或市场审批申请。具体来说，2008年4月28日，FDA修订了其关于接受外国临床研究的条例，这些研究不是在调查新药申请下进行的，作为对IND或NDA的支持。最后一条规则规定，这类研究必须按照GCP进行，包括由独立的道德委员会(IEC)进行审查和批准，并得到被调查对象的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保非IND国外临床研究中登记的人类受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们进一步有助于确保非印地语外国研究的进行方式与IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND规定外，代表参与临床试验的每一机构的IRB必须在该机构开始进行任何临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，而IRB必须至少每年进行一次审查并重新批准该项研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选人与患者有意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止在其机构或它所代表的机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由一个独立的合格专家小组监督，该小组由试验发起人组织，称为数据安全监测委员会或委员会，或DSMB。该小组提供授权，确定是否可以在指定的检查点进行试验，而只有该小组才能保持对研究中现有数据的访问。在临床试验的任何阶段，如果确定参与者或病人正面临不可接受的健康风险，则可暂停或终止发育。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境，提出其他暂停或终止的理由。

有关临床试验的信息必须在特定时间内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。欧洲联盟也有类似的发布临床试验信息的要求，通过其EudraCT网站：https://eudract.ema.europa.eu/，和其他国家。

扩大获得用于治疗的调查药物的机会

扩大治疗范围，有时被称为“同情使用”，是指在临床试验之外使用调查性新药产品来治疗严重或立即危及生命的疾病或情况，而没有类似或令人满意的替代治疗方案。与扩大使用范围有关的规则和条例旨在改善可能受益于调查疗法的病人获得调查药物的机会。美国食品和药物管理局的规定允许公司或治疗医生在个案基础上为治疗目的获取调查药物，这些药物包括：个别病人(在紧急情况和非紧急情况下进行治疗的单一病人住院申请)；中等规模的病人群体；以及根据治疗协议或治疗IND应用程序使用该药物的更多人群。

在考虑为治疗病人或一群病人而扩大获取调查产品的IND申请时，担保人和治疗医生或调查人员将确定是否适用下列所有标准：病人有严重或立即危及生命的疾病或状况，没有可比较或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗疾病或状况；潜在的病人利益证明治疗的潜在风险是合理的，在所治疗的情况或条件中，潜在的风险并非不合理；而且，扩大使用调查药物用于所要求的治疗不会干扰临床调查的启动、进行或完成，这些调查可能支持产品的市场批准，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

2016年12月13日，“21世纪治疗法”(21世纪治疗法)确立了一项要求(2017年食品和药物管理局(FDA)重新授权法案后来修正)，要求一种或多种用于治疗严重疾病或病情的调查药物的赞助者公开公布他们的政策，以评估和回应扩大患者获得治疗的请求。虽然这些要求是随着时间的推移而推出的，但现在已经完全生效。这项规定要求药物和生物公司公开其政策，扩大个别病人获得用于严重疾病的产品的机会。赞助商必须在开始第二阶段或第三阶段研究时，或在药物或生物被指定为突破性疗法、快车道产品或再生医学先进疗法后15天，公布此类政策。

此外，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。这项法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够接触某些已经完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。药品制造商没有义务根据“审判权法”向符合条件的病人提供其药品，但制造商必须制定一项内部政策，并根据这一政策对病人的要求作出反应。

支持NDA的人类临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格调查员的监督下，对人体受试者进行研究产品候选品的管理，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床试验之前都必须以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、纳入和排除标准、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。

人类临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠或合并。在获得批准后，还可能需要进行更多的研究。

第一阶段的临床试验最初是在有限的人群中进行，以测试产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学在健康人或病人中的安全性。在第一阶段的临床试验中，可获得有关研究药物产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计出控制良好、科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验一般是在有限的病人群体中进行，以确定可能的不良影响和安全风险，评估特定靶向适应症候选产品的有效性，并确定剂量耐受性和最佳剂量。多阶段2临床试验可由发起人进行，以便在开始更大和更昂贵的第三阶段临床试验之前获得信息。第二阶段的临床试验受到很好的控制，密切监控，并在有限的病人群体中进行。

如果第二阶段临床试验证明候选产品的剂量范围是潜在有效的，并且具有可接受的安全性，则第三阶段的临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的病人群体中进行的，目的是进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理位置分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一个严格控制的、统计上可靠的第三阶段临床试验可以提供数据，供监管机构用来决定是否批准，以及如果批准，如何恰当地给药物贴上标签。这种第三阶段的研究被称为“关键”。

在某些情况下，FDA可能批准NDA的产品候选，但要求赞助商进行更多的临床试验，以进一步评估产品候选人的安全和有效性后，批准。这种批准后的试验通常称为第四阶段临床试验.这些研究用于从治疗组中更多的病人中获得更多的经验，并进一步记录根据加速批准条例批准的药物的临床益处。没有在进行第四阶段临床试验时表现出应有的注意，可能导致对产品的批准撤回。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，必须向FDA提交以下任何一项安全报告：严重和出乎意料的可疑不良反应；其他研究或动物或体外测试的结果，这些结果表明暴露于该产品的人类面临重大风险；在严重怀疑不良反应的情况下，任何临床上重要的增加都高于议定书或调查人员手册中所列的情况。第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何特定时间内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP和提交的临床数据的完整性。

在进行临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于药物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求，最终确定一种按商业数量生产该产品的工艺。生产过程必须能够持续地生产出候选药物的高质量批次，并且，除其他外，必须开发检验最终药物的特性、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

NDA的审查和批准

为了获得在美国销售某一药物产品的批准，必须向FDA提交一份营销申请，提供充分的数据，确定拟议中的药物产品的安全性、纯度和效力，以确定其预期用途。该应用程序包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可以来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。为支持市场批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定药物产品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

NDA是一种工具，通过它，申请人正式建议FDA批准一种新产品，以便在美国进行营销和销售，以获得一个或多个指标。每一种新药候选人必须经过批准的NDA才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数NDAs的提交都要缴纳申请使用费，2020年联邦财政年度的申请费用为2，943，965美元，用于需要临床数据的应用程序。批准的NDA的发起人还必须缴纳年度计划费用，2020年财政年度的费用为325，424美元。其中一些费用可获得某些例外和豁免，例如对指定为孤儿的产品的申请费例外，以及对某些小企业的豁免。

在国家药品监督管理局提交申请后，食品和药物管理局通常在收到申请之日起60天内对申请进行初步审查，并努力由74名保证人通知保证人。^THFDA收到申请后的第二天，申请是否足够完整，是否允许进行实质性审查。FDA可以要求更多的信息，而不是接受申请备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA已同意在NDAs评审过程中确定具体的绩效目标。根据该协议，寻求新分子实体(NME)批准的90%的申请应在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，指定进行“优先审查”的NME申请90%应在提交日期后6个月内进行审查。对于申请批准非NME的产品，10个月和6个月的审查期从FDA收到申请之日起计算。FDA可将审查过程和“处方药使用者收费法”(PDUFA)的目标日期再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在提交原始文件后发现的一项尚未解决的缺陷。

在批准申请之前，FDA通常会检查该产品正在或将要生产的设施。这些预先批准的检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括组件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。根据2017年“食品和药物管理局重新授权法”，食品和药品管理局必须执行一项议定书，以加速审查对涉及某些申请的检查报告的答复，包括对短缺产品的申请，或那些需要对检查报告中确定的条件进行补救的申请。

此外，作为批准条件，FDA可能要求申请人开发REMS。REMS在专业标签之外使用风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重程度、该产品的预期效益、预期的治疗时间、已知或潜在的不良事件的严重性，以及该产品是否是一个新的分子实体。

FDA可以将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

快车道，突破疗法，优先审查和再生高级疗法

FDA有权指定某些产品进行快速检查，如果这些产品是为了解决治疗严重或危及生命的疾病或疾病时未得到满足的医疗需要的话。这些程序被称为快车道指定，突破治疗指定，优先审查指定和再生晚期治疗指定。

具体来说，如果单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一种产品进行快速检查，并且它显示出解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可以在应用程序完成之前启动对快车道产品应用程序的部分评审。如果FDA在对保荐人提交的临床数据进行初步评估后，确定快速通道产品可能是有效的，则可以提供此滚动审查。保荐人还必须提供，并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且保荐人必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么FastTrack的指定可能会被FDA撤销。

第二，如果某一产品单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破疗法。初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就突破疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一个跨学科项目负责人；并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的产品，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。fda根据具体情况确定，与其他可用的治疗方法相比，拟议的产品是否意味着显著的改进。显著的改善可以从以下方面得到证明：治疗条件的有效性提高，治疗限制性产品反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，这可能导致严重后果的改善，以及在新的人群中安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将总体注意力和资源用于评估这类应用程序，并将FDA对营销应用采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

随着2016年12月“21世纪治疗法”或“治疗法”的通过，国会授权FDA加速审查和批准被指定为再生高级疗法的产品。如果该产品是一种再生药物疗法，旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或疾病，并且初步的临床证据表明，该产品有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得这一称号。再生先进疗法的好处包括：早期与FDA互动以加快开发和审查，突破性疗法的益处，优先审查的潜在资格，以及基于代理或中间终点的加速批准。

加速审批途径

美国食品及药物管理局(Fda)可能会批准一种严重或危及生命的产品，该产品能为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而该终点有合理的可能预测临床效益的可能性。如果该产品对中间临床终点的影响早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏，FDA也可以批准这种情况。加速批准的产品必须符合与传统批准相同的安全和有效的法定标准。

为了加速批准，替代终点是一种标记，如实验室测量、放射图像、物理征象或其他被认为可预测临床效益的指标，但其本身并不是临床效益的衡量标准。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。中间的临床终点是一种治疗效果的测量，它被认为可以合理地预测一种药物的临床效益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面的经验有限，但指出，如果该端点测量的治疗效果本身并不是临床益处和传统批准的基础，则这类端点一般可以支持加速批准，如果有根据得出结论，认为治疗效果有可能合理地预测产品的最终临床效益。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床效益的环境，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速批准已广泛用于开发和批准治疗各种癌症的产品，其中治疗的目的一般是提高生存率或降低发病率，而典型疾病病程的持续时间需要长时间的、有时是大规模的试验，以证明临床或生存效益。因此，加速批准的好处来自于有临床或生存终点的试验有可能尽早获得基于代理端点的批准，而不是像优先审查那样明确缩短FDA的批准时间。

加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以验证和描述产品的临床效益。因此，在此基础上批准的产品候选人必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第4阶段或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或者在营销后的研究中确认临床利益，FDA就可以启动快速程序，撤销对该产品的批准。所有根据加速条例批准的产品候选人的宣传材料都必须事先接受FDA的审查。

FDA对NDA的决定

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在国家药品监督管理局的重新提交中得到了FDA的满意，FDA将签发一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。

如果FDA批准一种新产品，它可能会限制批准使用该产品的适应症。该机构还可能要求测试和监督方案，以监测产品商业化后，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，如风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保产品的利益大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特殊监督和专利登记处的使用。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

批准后规例

如果获得了产品营销的监管批准或现有产品的新指示，保荐人将被要求遵守所有常规的批准后管理要求以及FDA作为批准过程的一部分可能实施的任何批准后要求。除其他外，保荐人必须向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全和功效信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向林业局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以遵守现行的监管要求，包括对制造商规定某些程序和文件要求的cGMP条例。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cgmp法规和其他监管要求。

一种产品也可能受到正式批次的限制，这意味着制造商必须对每一批产品进行特定的测试，然后才能发行。如果该产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每批样品，以及显示该批产品的生产历史和制造商对该批产品进行的所有测试结果的发布协议。此外，FDA可能还会对许多产品进行某些验证性测试，然后再将批次分发。最后，FDA将对药品的安全性、纯度、效力和有效性进行实验室研究。

一旦获得批准，如果不遵守法规要求，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管制处方药产品在市场上的销售、标签、广告和促销。该条例除其他外，包括直接面向消费者的广告的标准和条例、关于未经批准的用途的通信、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的宣传活动。在药品被批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。批准后，药物产品一般不会推广到未经FDA批准的用途，如该产品的处方信息所反映的那样。在美国，医疗保健专业人员通常被允许为这种用途开药，而这种药物在药品标签上没有描述过，也就是所谓的标签外用途，因为FDA没有对药物的使用进行监管。然而，FDA的规定对制造商的通讯施加了严格的限制，禁止推广标签外的用途。在非常具体、狭窄的条件下，可以允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的交流，例如分发科学或医学期刊信息。

如果发现一家公司推广了标签外的用途，它可能会受到FDA、司法部、卫生和公共服务部监察长办公室以及州当局不利的公共关系和行政及司法执法的制约。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及在实质上限制一家公司推销或销售药物产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当晋升的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令改变或限制具体的促销行为。

此外，处方药产品的销售受“处方药销售法”(PDMA)及其实施条例以及“药品供应链安全法”(DSCA)的约束，后者规定了联邦一级处方药样品的分发和追踪，并为各州对分销商的监管规定了最低标准。“药品管理法”、其实施条例和州法律限制了处方药产品样品的分发，“药品和药品管制条例”要求确保在分销过程中追究责任，并查明和清除市场上的假冒伪劣和其他非法产品。

儿科研究与排他性

根据2003年“儿童研究公平法”或PREA，NDA或其补充必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对其安全有效的每一儿童亚群体的剂量和管理。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或放弃的请求以及其他规章所要求的信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成协议。FDA或申请人可随时要求修改计划。

对于用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，FDA必须应申请人的请求，开会讨论儿童初步研究计划的准备工作，或讨论推迟或放弃儿科评估的问题。此外，FDA将在开发过程的早期与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在最晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束之前，并在FDA收到研究计划后90天内与赞助商会面。

FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的额外要求和程序载于“食品和药物管理局安全和创新法”。除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于孤儿名称的产品。

美国食品和药物管理局2017年的“重新授权法案”制定了新的要求来管理某些分子靶向癌症的适应症。任何在该法令颁布之日后三年提交NDA的公司必须向NDA提交儿科评估报告，如果该药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展有重大关系的分子靶标。这项调查的目的必须是提供有临床意义的儿科研究数据，包括剂量、安全性和初步疗效，以便为该产品的儿科标签提供信息。

获得孤儿称号的药品不受PREA的要求。具体而言，FDCA第505 B(K)条载有一项法定豁免，不要求根据PREA对某些指定为孤儿的药物进行儿科研究。根据这一豁免，PREA不适用于任何申请指定孤儿的药物的申请，而该申请本来会触发PREA，因为该申请含有新的有效成分、新的指示、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。2018年7月，美国食品和药物管理局发布了指南草案，澄清说，它不希望为普通疾病的儿童亚群体的药物授予任何额外的孤儿药物。已经批准的儿科亚种指定不会受到这一变化的影响。

在美国，儿科排他性是另一种非专利营销独占性，如果获得批准，将在任何现有的监管专属条款中附加额外的六个月的营销保护，包括非专利和孤儿专有性。如果NDA赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面要求，这一六个月的独占性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是专利展期，但实际上延长了FDA不能批准另一项专利申请的监管期。

孤儿药物的命名和排他性

根据“孤儿药物法”，如果FDA打算治疗一种罕见的疾病或疾病，它可以指定一种药物产品为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期的情况下，在美国开发和提供一种治疗疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交候选产品的NDA之前，公司必须寻求孤儿药品的指定。如果请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物的指定并没有缩短监管审查和批准程序的目标日期，尽管它确实具有某些优势，如税收优惠和免交PDUFA申请费。

如果被指定为孤儿的产品因其指定的疾病或条件获得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕见疾病或条件内选择指示或使用，则该产品一般将获得孤儿药品专卖权。孤儿药物排他性意味着FDA在七年内不得批准另一赞助者对同一种药物的营销申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性不妨碍对同一罕见疾病或条件的不同产品的批准，也不妨碍同一产品在不同条件下的批准。如果被指定为孤儿药物的药物最终因其孤儿药物申请中所指定的范围更广的指示而获得市场批准，则该药品可能无权享有排他性。

在某些情况下，孤儿药品排他性将不禁止批准另一种产品，包括在同一条件下使用同一种药物的后续产品在临床上比批准的产品更有效或更安全，或对病人护理作出重大贡献，或者具有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求。尽管早些时候法院认为“孤儿药物法案”明确要求FDA承认孤儿的排他性，但事实却是如此，而不管临床优势的表现如何。

第505(B)(2)条

大多数新药的NDAs是基于两项完整的临床研究，这些研究必须包含建议使用的新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。不过，林业局有权根据FDCA第505(B)(2)条批准另一种NDA。这种类型的应用程序允许申请人在一定程度上依赖于FDA先前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于一种药物，因为调查表明该药物是否安全，使用起来是否有效，申请人所依赖的申请“不是由申请人或为申请人进行的，而且申请人没有从进行调查的人那里获得查阅或使用的权利”。

因此，第505(B)(2)条授权林业发展局根据申请人未开发的安全和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDAs可提供一种替代和可能更迅速的途径，以获得FDA批准以前批准的产品的新的或改进的制剂或新用途。如果505(B)(2)申请人能够证明依靠食品和药物管理局先前的批准在科学上是适当的，申请人可以不需要对新产品进行某些临床前或临床研究。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持与批准的产品的变化。然后，FDA可批准所有或部分已批准参考产品的标签标志的新药候选品，以及第505(B)(2)条所要求的任何新的指示。

缩略新药在仿制药中的应用

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会制定了一项简化的监管计划，授权FDA批准含有与FDA先前根据NDAs批准的药物相同的活性成分并具有生物等效性的非专利药品。要获得非专利药品的批准，申请人必须向该机构提交一份简写的新药申请(ANDA)。ANDA是一份全面的意见书，除其他外，其中包括有关活性药物成分、生物等效性、药物产品配方、规格和稳定性以及分析方法、制造工艺验证数据和质量控制程序的数据和信息。ANDA是“缩写”，因为它们通常不包括临床前和临床数据，以显示安全性和有效性。取而代之的是，为了支持这些应用，仿制药制造商可能依赖于先前根据nda批准的药品(即参考上市药物)进行的临床前和临床测试。

具体来说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现，在活性成分、给药途径、剂型、药物的强度和使用条件方面，非专利版与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据法规，如果“药物的吸收率和吸收程度与所列药物的吸收率和吸收程度没有显着性差异”，则非专利药物与RLD具有生物等效性。在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”(也称为“Orange Book”)中指出，该非专利产品是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为一种治疗性相当的非专利药物可以完全替代RLD。此外，通过实施某些州法律和许多健康保险计划，食品和药物管理局指定的治疗等价物往往导致在未得到处方医生或病人的知情或同意的情况下替代非专利药物。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到对RLD适用的非专利排他性期限到期为止。FDCA为一种含有新化学实体的新药提供了五年的非专利数据独占权。为了本条款的目的，一种新的化学实体，或NCE，是一种药物，它不含任何以前经FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。如果批准了这种NCE专卖权，则在五年期满之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款认证，在此情况下，申请人可在原产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。这三年的独占期经常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药路线、组合或指示。如果满足新的临床调查的法定要求，含有以前批准的活性组分的药物产品将有三年的独家性。不像五年的NCE排他性，三年的专利授予并不阻止FDA接受ANDA寻求批准的非专利版本的药物，从批准之日起，原药物的产品。FDA通常会在产品被批准前不久做出关于数据排他性奖励的决定。

FDA必须建立对某些非专利药品的优先审查跟踪，要求FDA在8个月内审查一种药物的申请，如果该药物的批准药物在“橙色手册”中所列的3(3)种或更少的，并且不再受到任何专利或监管排斥的保护，或者在FDA的药品短缺名单上。新的立法还授权FDA加快审查“竞争对手非专利疗法”或非专利药品竞争不足的药物，包括在提交申请之前与药品赞助者举行会议或提供咨询意见。

Hatch-Waxman专利认证和30个月逗留

在NDA或其补充剂获得批准后，NDA保荐人必须向FDA列出每一项涉及申请人产品或已批准使用该产品的方法的专利。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在“橙书”上。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须就Orange手册中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列的任何已批准产品的专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所要求的程度相同。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

证明新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利，或证明这些专利无效或不能强制执行的，称为第四款认证。如果申请人不对所列专利提出质疑，或表示不寻求专利使用方法的批准，则在所有声称所述产品的所列专利均已过期(涉及申请人未寻求批准的迹象的专利使用方法除外)之前，该申请将不予批准。

如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发送第四款认证通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、专利期满或有利于ANDA申请人的侵权案件裁决之日起30个月前。

如果第505(B)(2)条申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列的任何已批准产品的专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所要求的程度相同。因此，对第505(B)(2)节NDA的批准可能会被搁置，直到所有声称所引用产品的上市专利都过期为止，直到任何非专利排他性，例如“橙色图书”中所列新的化学实体对所引用的产品的批准的排他性已经过期为止，如果是第四款认证和随后的专利侵权诉讼，则直到30个月的早些时候，对有利于第505(B)(2)条的侵权案件的诉讼或裁决的解决。

专利期限的恢复和延长

声称新药的专利可以根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复五年。对涉及产品的专利给予的恢复期通常是从涉及人类的临床调查的生效日期到申请提交日期之间的一半时间，再加上申请提交日期到最终批准日期之间的时间的一半。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年。只有一项适用于经批准的产品的专利才有资格获得延长，并且必须在有关专利到期之前提交延期申请。涉及申请批准的多个产品的专利只能与其中一项批准相关联。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

医疗卫生法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在获得营销许可的药品的推荐和处方中起着主要作用。与提供者、咨询人、第三方支付人和客户达成的协议受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、病人隐私法律和条例以及其他可能限制商业和/或金融安排的医疗法律法规的制约。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

药品保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场中，为他们的病情而开处方治疗的病人和提供规定服务的提供者通常依靠第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在很大不确定性。因此，即使产品候选人获得批准，产品的销售也将在一定程度上取决于第三方支付者，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和受管理的医疗机构，在多大程度上为该产品提供保险并确定适当的报销水平。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方支付者对收费价格提出了越来越大的挑战，审查医疗需求，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将保险范围限制在核准清单上的特定产品上，也称为公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有产品。

为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销许可所需的费用。尽管如此，产品候选可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。第三方付款人决定不包括某一产品，一旦该产品获得批准，可能会降低医生的使用率，并对销售、经营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人为某一产品提供保险的决心并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，而且支付人的保险和报销水平可能因付款人而有很大差异。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这项工作的重点。各国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使一家公司或其合作者获得市场批准的一种或多种产品获得优惠的承保范围和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

在过去几年中，联邦和州就药品和生物制药产品的定价、限制药品和生物制剂及其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府管制以及美国医疗保健系统的其他改革提出了若干建议。2010年3月颁布了ACA，其中包括政府和私营保险公司大幅改变医疗融资的措施。“非加太协定”中对制药和生物技术行业具有重要意义的规定除其他外包括：

自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括：2011年“预算控制法”，其中除其他外，导致从2013年开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，除非国会采取进一步行动，否则将持续至2024年生效；2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品候选人的价格，或任何此类产品候选人被规定或使用的频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府的药品项目报销方法。

自“反腐败法”颁布以来，在废除和取代该法律规定方面，出现了许多法律挑战和国会行动。例如，随着2017年12月22日总统签署的2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年生效。根据国会预算办公室的说法，废除个人授权将使2027年美国保险人数减少1300万，保险市场的保费可能会上升。此外，2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了某些ACA规定的费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额对某些医疗保险供应商征收年费，以及对非豁免医疗设备征收医疗设备消费税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了ACA，从2019年1月1日起生效，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。国会可能会考虑其他立法来取代ACA的内容。

特朗普政府还采取了行政行动，破坏或拖延了ACA的实施。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止特朗普政府终止补贴，但他们提出的限制令申请于2017年10月25日被加州一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些条例，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司制定基准，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的aca风险走廊付款给第三方付款人，这些付款人认为是欠他们的，目前正在由E.S.最高法院进行审查。补偿缺口对第三方支付方的影响、ACA市场的生存能力、供应商以及潜在的我们的业务，目前还不清楚。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个别授权部分是ACA的一个基本和不可分离的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。特朗普政府和CMS均表示，这一裁决不会立即生效。2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。特朗普政府最近代表上诉法院考虑到这一判决，认为它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝对这一裁决进行快速复审。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。例如，2018年5月11日，特朗普政府发布了降低药品价格的计划。根据这一行动蓝图，特朗普政府表示，卫生和人类服务部(HHS)将采取步骤，结束制药商为不公平地保护垄断而对监管和专利程序进行的博弈；推进生物仿制药和仿制药以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商的广告以增强价格竞争；通过澄清保险商和制药商之间的信息共享政策，加快获得新药的机会并降低其成本；通过扩大医疗保险和医疗补助的结果付款，更多地依靠基于价值的定价来避免定价过高；努力给予D部分计划赞助商与制药商更多的谈判权力；检查哪些医疗保险B部分药物可以通过D部分计划以较低的价格谈判, 改进B部分竞争性收购计划的设计；更新医疗保险的药品定价仪表板，以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括禁止药剂师告知病人，如果他们可以通过不使用保险而支付较少的费用；并要求D部分计划成员每年获得一份计划付款、自掏腰包支出和药品价格上涨的报表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健项目。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或增加定价压力。

欧盟药品的审查与批准

为了在美国以外的地方销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得FDA对某一产品的批准，申请人都需要获得类似的非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始该产品的临床试验或营销。具体而言，欧盟批准医药产品的程序一般与美国相同。它需要令人满意的完成前临床研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品的安全性和有效性，为每一个建议的指征。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请，或MAA，并在该产品在欧盟销售和销售之前由这些主管当局给予营销授权。

临床试验批准

“临床试验指令”2001/20/EC、关于良好临床做法的第2005/28/EC号指令以及欧盟个别成员国的相关国家实施规定规范了欧盟临床试验的批准制度。根据这一制度，申请人必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表有利意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请除其他文件外，还必须附有一份调查药用产品档案(共同技术文件)，其中附有第2001/20/EC号指令、第2005/28/EC号指令规定的辅助资料，这些资料涉及个别欧盟成员国的国家执行规定，并在适用的指导文件中作了进一步的详细说明。

2014年4月，通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，或“临床试验条例”。“临床试验条例”将直接适用于所有欧盟成员国，废除现行的“临床试验指令”2001/20/EC，并取代为执行该指令而制定的任何国家立法。在欧盟进行的所有临床试验将继续受目前适用的规定的约束，直到新的临床试验条例生效为止。现行临床试验受“临床试验规例”规管的程度，视乎“临床试验规例”何时适用及个别临床试验的持续时间而定。如果一项临床试验从“临床试验条例”适用之日起持续三年以上，则“临床试验规则”届时将开始适用于该临床试验。截至2020年1月1日，欧洲联盟委员会网站报告说，“临床试验条例”的实施取决于开发一个全面运作的临床试验门户和数据库，该门户和数据库将通过独立审计予以确认，新立法将在欧洲联盟委员会发布确认通知六个月后生效。该网站表示，预计将于2020年12月开始审计。

新的临床试验条例旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。该条例的主要特点包括：通过单一入境点简化申请程序，即“欧盟门户和数据库”；为申请编写和提交的一套单一文件，以及简化临床试验主办方的报告程序；以及评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由指定的报告成员国评估，其评估报告提交给已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国或有关成员国的赞助方和所有其他主管当局审查。第二部分由各有关成员国单独评估。对临床试验应用的评估规定了严格的截止日期。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验规则确定。

欧盟总理任命

2016年3月，欧洲药品管理局(EuropeanMedicineAgency，简称EMA)发起了一项举措，以促进产品候选产品的开发，这些适应症通常很少见，目前几乎没有或根本没有疗法。“优先药物”计划旨在鼓励在医疗需求未得到满足的领域发展药物，并加速评估在中央程序审查下具有重大创新意义的产品。来自中小型企业的产品可能比大公司更有资格提前进入该计划。具有首要地位的产品候选人的保荐人获得了许多好处，包括但不限于，与EMA的早期和积极的监管对话，经常讨论临床试验设计和其他开发项目，以及一旦提交了档案，就加快了营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级疗法委员会(CHMP)的专门机构联系人和报告员在最初的计划中被任命，以促进在EMA的委员会级别上对该产品的更多了解。启动会议启动这些关系，并包括一个多学科专家小组在环境管理协会，以提供指导的整体发展和管理战略。

营销授权

为了在欧盟监管制度下获得产品营销授权，申请者必须按照由欧洲环境管理局管理的集中程序或由欧盟成员国主管当局管理的程序(分权程序、国家程序或相互承认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)规定，在获得欧盟市场授权之前，申请人必须证明遵守了EMA批准的儿科调查计划(PIP)中所列的所有措施，包括儿童人口的所有子集，除非EMA批准了(1)特定产品的豁免，(2)类别豁免，或(3)推迟了一项或多项措施。

中央程序规定，由欧洲联盟委员会批准一项在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据第726/2004号条例(EC)，对特定产品，包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿药材的产品、高级治疗药物产品，以及用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，都必须实行中央程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化过程符合患者利益的产品，集中式程序可以是可选的。集中程序也可应申请人的请求在某些其他情况下使用。我们预计，中央程序将是强制性的产品候选人，我们正在开发。

根据集中式程序，CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如对现有营销授权的修改或扩展进行评估。根据欧盟的中央程序，申请人在答复CHMP的问题时提供补充资料或书面或口头解释时，评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停止。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，CHMP可能会给予加速评估。如果CHMP接受这一要求，210天的时限将缩短到150天，但如果它认为不再适合进行加速评估，则可能会恢复到中央程序的标准时限。在此期间结束时，CHMP就是否应就某一医药产品给予营销授权提供了科学的意见。在收到CHMP的最后意见后15个日历日内, 欧盟委员会必须起草一份关于销售授权申请的决定草案。这项决定草案必须考虑到欧盟法律的意见和任何有关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须征求人类使用的药品问题常设委员会的意见。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由一名无表决权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有一个相关的“尊重人权法”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定给予或拒绝给予营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可以授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。这种授权适用于申请人能够证明其无法提供关于正常使用条件下的功效和安全的全面数据的产品，因为很少遇到有关产品的迹象，因此不能合理地期望申请人提供全面证据，或者在目前的科学知识状况下，无法提供全面的信息，或者收集这些信息违反公认的医学伦理原则。因此，在特殊情况下可授予销售授权，但须承担某些具体义务，其中可包括：

在特殊情况下，营销授权须经过年度评审，以便在年度重新评估程序中重新评估风险效益平衡。授权的继续与年度重新评估联系在一起，负面评估可能导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，药品营销授权的续签遵循与“正常”营销授权相同的规则。因此，在特殊情况下，一项营销授权在最初五年内被授予，在此之后，授权将无限期有效，除非环境管理协会认定安全理由值得再续签一次。

欧盟委员会也可以授予所谓的“有条件的营销授权”之前，获得全面的临床数据所需的申请完全营销授权。如果(一)候选产品的风险效益平衡为正，(二)申请人很可能能够提供所需的综合临床试验数据，(三)该产品满足未满足的医疗需要，以及(四)立即在市场上获得有关医药产品的风险，则可向产品候选人(包括指定为孤儿医药产品的药品)颁发这种有条件的营销授权书；(四)该产品满足未满足的医疗需要；(四)在市场上立即获得有关医药产品的风险大于所需的额外数据所固有的风险。有条件的营销授权可包含营销授权人应履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据方面的义务。有条件的营销授权有效期为一年，如果风险收益平衡仍为正值，并在评估是否需要附加或修改的条件和/或具体义务后，可每年续签。上述集中式程序的时限也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、由特定类型的人或动物细胞(如胚胎干细胞)构成或衍生的医药产品。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能禁止或限制我们将我们的产品商业化，即使它们获得了欧盟的营销授权。

与集中授权程序不同的是，分散销售授权程序需要分别向产品销售所在的每个欧盟成员国主管当局提出申请，并得到它们的单独批准。此申请与通过中央程序提交EMA批准的申请相同。参考欧盟成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关的欧盟成员国，这些成员国必须在收到后90天内决定是否批准评估报告和相关材料。如果有关的欧盟成员国因担心对公共健康的潜在严重危险而无法批准评估报告和相关材料，有争议的内容可提交欧洲联盟委员会，欧盟委员会的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

同样，相互承认程序也是以欧盟成员国主管当局接受其他欧盟成员国主管当局对某一医药产品的销售授权为基础的。国家营销授权的持有人可向欧盟成员国主管当局提出申请，请求该当局承认另一欧盟成员国主管当局颁发的销售授权。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，在完整的独立数据包基础上核准的创新医药产品，可根据第2001/83/EC号指令获得8年的销售授权和两年的市场排他性。第726/2004号条例(EC)重申了根据中央授权程序批准的医药产品的这一权利。数据排他性使申请这些创新产品的仿制品的申请人不能参考创新者的数据来评估通用(简写的)8年的申请。在另外两年的市场独占期内，可以提交并授权仿制营销授权申请，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不得将非专利药品投放欧盟市场。如果在这十年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长到11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，以使创新者获得规定的数据排他性期限，但另一家公司也可以销售该产品的另一种版本，如果该公司获得了基于MAA的营销授权，并有一套完整的独立药物测试、临床前测试和临床试验。

授权期和续延期

营销授权原则上具有五年的初步有效期。营销授权可在五年后由欧洲货币管理局或欧盟成员国主管当局重新评估风险-利益平衡。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效六个月之前，向EMA或主管当局提供一份关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来采用的所有变体。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定再进行一次为期五年的营销授权。一旦随后确定续签，营销授权将在无限期内有效。任何授权之后，未在授权后三年内将该药品实际放置在欧盟市场(在中央程序情况下)或在授权的欧盟成员国市场上的情况下，即不再有效。

孤儿药物的命名和排他性

由第847/2000号条例(EC)执行的第141/2000号条例规定，一种药物可由欧洲联盟委员会指定为孤儿药物，如果其赞助者能够证明该产品旨在诊断、预防或治疗(1)一种威胁生命或长期衰弱的情况，在欧盟提出申请时影响到欧盟内不超过十分之五的人，或(2)在欧盟内造成生命威胁、严重衰弱或严重和慢性疾病，如果没有激励措施，在欧盟内销售该药物不太可能产生足够的回报，从而证明有必要的投资是合理的。对于这两种情况中的任何一种，申请人必须证明没有任何令人满意的方法来诊断、预防或治疗欧盟批准的有关疾病，或者，如果存在这种方法，这种药物将对受这种情况影响的人有很大的好处。

一旦获得批准，孤儿医药产品有权在所有欧盟成员国享有10年的市场排他性，并在发展和监管审查过程中享受一系列其他好处，包括为研究协议提供科学援助，通过涵盖所有成员国的集中营销授权程序获得授权，以及减少或取消注册和营销授权费。但是，在10年期间，经原孤儿医药产品的营销授权人同意，或原孤儿医药产品的制造商不能提供足够数量的药品，可以给予类似的药品销售授权。如果该产品比原孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上优于原孤儿医药产品，也可以对具有相同孤儿指示的类似药用产品给予市场授权。此外，如果能根据现有证据证明原孤儿药品的利润足以维持市场排他性，则市场排他性的期限可缩短为六年。

获得营销授权后的监管要求

在欧盟获得医药产品授权的情况下，营销授权持有人必须遵守适用于医药产品的制造、销售、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

英国的无偿性商业脱欧与规制框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成退欧，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。到目前为止，联合王国和欧盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。仍有许多问题尚未解决，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国将不接受与欧盟的高度监管协调。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销许可方面的任何拖延，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国和/或欧盟为我们的产品候选人寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

一般资料保护规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，须遵守欧盟通用数据保护条例(GDPR)，该条例于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求、获得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性、提供数据泄露的通知以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护机构对违反“GDPR”的行为处以高额处罚，包括最高可处以2000万欧元的罚款，或占全球年收入4%的罚款，以数额较大者为准。GDPR还赋予对数据主体和消费者协会采取行动的私人权利，以便向监督当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反“GDPR”所造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格的和时间密集型的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变他们的商业惯例以确保完全遵守。

核准产品的定价决定

在欧盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得补偿或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供选择，限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。成员国可批准某一产品的具体价格，也可采用直接或间接控制公司盈利能力的制度，将该产品投放市场。其他成员国允许公司自行确定产品价格，但监督和控制处方药数量，并向医生发布限制处方的指导。最近，欧盟许多国家增加了药品折扣，这些努力可能会继续下去，因为各国试图管理医疗支出，特别是考虑到许多欧盟国家面临严重的财政危机和债务危机。总体上，医疗成本，尤其是处方药的下降压力越来越大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。各成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利。, 可以进一步降低价格。没有人能保证，对药品实行价格控制或报销限制的任何国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品进行有利的补偿和定价安排。

员工

截至2020年3月1日，我们有25名全职员工，其中11人从事研发工作，14人从事一般商业管理、行政和财务工作。大约64%的员工拥有高级学位。我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力招聘和留住有才能和训练有素的科学和商业人员以及高级领导。我们相信，到目前为止，我们在获得和留住这些人方面取得了成功，但我们不知道今后我们是否会成功地做到这一点。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的，我们也没有经历过停工的经历。我们相信与员工的关系是良好的。

企业信息

我们于1995年3月22日在加州注册成立，名为irori，1998年，我们更名为DiscoveryPartners International，Inc.或DPI。2000年7月，我们在特拉华州重新注册。2006年9月12日，新闻部完成了与Infinity制药公司(简称IPI)的合并，根据该合并，新闻部的一家全资子公司与IPI合并并并入IPI。合并中幸存的公司IPI改名为Infinity DiscoveryInc.或IDI，并成为DPI的全资子公司。此外，我们还从探索伙伴国际公司更名为公司名称。敬无限制药公司，以及我们在纳斯达克全球市场上的代号为“INFI”。我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场交易。

我们的主要行政办公室位于马萨诸塞州剑桥02138号4楼马萨诸塞大道1100号，我们的电话号码是(617)453-1000。

Infinity标志和所有其他Infinity产品名称都是Infinity制药公司的商标。或其在美国和其他国家的子公司。我们可以用这些符号标明美国商标注册和美国商标。“^®“和”™“。其他第三方商标和产品/商品名称是其各自所有者的注册商标或商品名称。

有关执行主任的资料

下表列出截至2020年2月20日我国执行干事的职位、姓名和年龄：

阿黛琳·Q·珀金斯自2010年1月以来一直担任我们的首席执行官。她曾在2008年10月至2017年1月期间担任我们的总裁，在2008年10月至2009年12月期间担任我们的首席业务干事，在2006年9月至2008年10月期间担任我们的执行副总裁和首席业务官。Perkins女士从2006年2月起担任IPI执行副总裁，直到2006年9月与新闻部合并为止，担任IPI执行副总裁，2002年6月至新闻部合并期间担任IPI首席业务干事。在加入IPI之前，Perkins女士于2000年至2002年担任私营制药公司Transform制药公司的业务和公司发展副总裁。1992年至1999年，佩金斯女士在遗传学研究所担任多个职位，最近担任新兴业务副总裁和DiscoverEase总经理^®业务单位。2012年以来，佩金斯一直担任生物技术产业组织(BioTechnology Industry Organization)董事会成员；2017年以来，布鲁克公司(Bruker Corporation)是一家公开交易的分析仪器制造商；马萨诸塞州总医院(MIT General Hospital)自2017年以来一直担任董事；2014年以来，马萨诸塞州生物技术委员会(MIT BioTechnology Council)一直担任董事会成员；2013年以来，希望工程(Project Hopp)是一家非盈利的社会服务公司。2015年至2016年，珀金斯是一家私营生物技术公司--挂锁治疗公司的董事会成员，2014年至2016年担任马萨诸塞州生命科学中心(MIT生命科学中心)的财务主管。1985年至1992年，佩金斯女士在贝恩公司担任各种职务，贝恩公司是一家战略咨询公司。佩金斯女士获得维拉诺瓦大学化学工程学士学位和哈佛商学院工商管理硕士学位。

劳伦斯·E·布洛赫，M.D.，J.D.，自2017年1月以来一直担任我们的总统。他曾在2012年7月至2017年1月期间担任我们的执行副总裁、首席财务官和首席业务官。在加入Infinity之前，Bloch博士在2007年至2011年期间担任NeurAxon公司的首席执行官，NeurAxon公司是一家私营生物制药公司。在此之前，他曾在2004年至2006年期间担任一家公开持有的生物制药公司的首席财务官和首席业务官。2000年至2004年，霍克·布洛赫博士担任首席财务官，1999年至2002年担任应用分子进化公司业务发展副总裁，这是一家公开持有的生物制药公司。布洛赫博士开始了他的职业生涯，他是马萨诸塞州总医院和布里格姆及妇女医院的急诊住院医生。他拥有哈佛法学院的法学博士学位，哈佛医学院的博士学位和哈佛商学院的MBA学位。

Jeffery L.Kutok博士，博士，自2019年12月以来一直担任我们的执行副总裁和首席科学官。库托克博士曾在2017年2月至2019年12月担任我们的高级副总裁和首席科学官，2013年8月至2017年2月担任我们的生物学和翻译科学副总裁，2012年8月至2013年8月担任我们的生物学和翻译科学高级主任，2012年3月至2012年8月担任我们的分子病理学高级主任，2011年1月至2012年3月担任我们的分子病理学主任。在加入Infinity之前，Kutok博士是哈佛医学院和布里格姆妇女医院的病理学副教授。他的实验室专注于癌症的翻译医学研究和生物标志物识别，他是200多篇期刊文章、评论和书籍章节的作者。Kutok博士获得解剖学和血液学认证，并在布里格姆妇女医院从事血液病理学和分子诊断的临床工作。库托克博士获得了纽约州立大学石溪分校的生物学学士学位和医学及分子病理学博士学位。他的博士在巴里·科勒博士的实验室工作，从事血小板病理生物学领域的工作。他也是哈佛大学博士加里·吉兰博士博士的博士后研究员。

塞思·塔斯克(SethA.Tasker)，J.D.，自2019年12月以来一直担任我们的高级副总裁、首席商务官和秘书。塔斯克先生曾在2016年7月至2019年12月期间担任我们的副主席、总法律顾问和秘书，在2015年3月至2016年7月期间担任我们的副总法律顾问，在2013年3月至2015年3月期间担任我们的协理总法律顾问，在2010年3月至2013年3月期间担任我们的助理总法律顾问，在2008年3月至2010年3月期间担任我们的公司律师。在加入Infinity之前，Tasker先生在2001年至2008年期间在私营生物制药公司SurfaceLogix公司的法律职能中承担了不同程度的责任。塔斯克先生拥有佛蒙特州大学微生物学学士学位、萨福克大学法学院法学博士学位和萨福克大学索耶管理学院硕士学位。

可得信息

我们的网站是http://www.infi.com.我们通过我们的网站免费提供我们关于表格10-K的年度报告，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据1934年“证券交易法”第13(A)和15(D)条提交或提供的修正报告。我们在以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)提交此类报告或向美国证券交易委员会(SEC)提供此类报告后，在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布关于我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是“投资者/媒体”部分中的信息，作为我们的信息来源。

我们的行为和道德准则以及我们董事会的审计、薪酬、提名和公司治理及研究与发展委员会章程都可以在http://www.infi.com的网站上查阅“公司治理”下的“投资者/媒体”部分。股东可向美国马萨诸塞州剑桥02138号马萨诸塞大道1100号无限制药有限公司投资者关系公司(InvestorRelations)索取这些文件的任何一份免费副本。

上述对我们网站的提及并不打算，也不应被视为以参考方式将本网站上的信息纳入本报告。

项目1A。危险因素

应仔细考虑下列风险因素和本年度报告中关于表10-K的其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前所不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定因素也可能损害我们的业务运作。请参阅本表格10-K年度报告第1页的“前瞻性信息指南”，以讨论一些被这些风险因素限定的前瞻性陈述。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景都可能受到重大和不利的影响。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

我们有经营亏损的历史，预计今后会遭受重大和不断增加的经营损失，而且可能永远不会盈利，或者如果我们盈利，我们可能不会继续盈利。

我们没有批准的产品，没有从销售中产生任何产品收入，并且主要发生了运营亏损。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为7.258亿美元。我们预计将继续花费大量资源来资助IPI-549，这是我们的磷酸肌醇-3-激酶(PI3K-γ)的选择性抑制剂。虽然由于非经常性的合作收入，我们在某些时期可能有净收益，但随着临床试验和药物生产活动的继续，我们预计在今后几年内将遭受巨大的运营损失。此外，如果我们着手寻求并可能获得IPI-549的监管批准，我们预计将为产品销售、营销、制造和分销支付大量的商业化费用，如果这类销售、营销、制造和分销不属于未来合作者的责任范围内。因此，我们预期累积赤字亦会大幅增加。

IPI-549正处于临床开发阶段，可能永远不会被批准出售或产生任何收入。除非IPI-549成功完成临床试验并获得监管批准，否则我们无法创造产品收入。在可预见的将来，我们不期望从产品销售中获得收入。即使我们最终创造了收入，我们也可能永远不会盈利，如果我们确实实现了盈利，我们可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研究和开发努力的能力，并导致我们普通股价值的下降。

我们将需要大量的额外资金，如果我们在需要时无法筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消IPI-549的开发或今后将IPI-549商业化的努力。

开发药品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。我们将需要大量额外资金来支持我们计划中的行动。在没有额外的资金或业务发展活动的情况下，我们相信，截至2019年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和可供出售的证券，以及我们在2020年第一季度收到的BVF Partners L.P.的2 000万美元的预付款项，将足以满足我们目前至少在这些财务报表发布后12个月内的运营计划。

我们对现有现金、现金等价物和可供出售的证券能够继续为我们的业务提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，而且我们可以比我们目前预期的更早地使用我们现有的资本资源。此外，不断变化的情况(有些情况可能超出我们的控制范围)可能导致我们比目前预期的更快地消耗资本，而且我们可能需要比计划更早地寻求更多资金。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的权利。

我们可能会透过公开或私人融资来寻求额外的资金，但这类融资的条件可能是可以接受的，甚至根本是不可接受的。如果我们通过发行额外的债务或股票证券筹集更多资金，就可能导致对现有股东的稀释，增加固定支付义务，并存在可能对现有股东的权利产生不利影响的证券，包括清算或其他优惠和反稀释保护。例如，在2018年12月31日终了的财政年度，我们根据普通股销售机制以每股2.18美元的加权平均价格出售了4 461 893股普通股，净收入为930万美元。此外，我们还将1，134，689股普通股出售给武田的指定子公司千年制药公司，作为对我们于2017年7月26日发行的可转换本票的部分偿还。

如果我们承担更多的债务，可能会产生重大的不利后果，包括：

我们可能没有足够的资金，也可能无法安排额外的资金，以支付我们可能产生的任何债务下的欠款。不根据这些债务工具付款或不遵守其他契约，可能导致违约和加速到期。如果发生违约事件，而且贷款人加快了到期金额，我们可能无法加速付款。

此外，获得资金可能需要我们管理层的大量时间和关注，并可能使他们的注意力不成比例地转移到日常活动上，这可能会对我们管理层监督产品候选人开发的能力产生不利影响。

我们还可以通过与合作者或其他第三方的安排，或通过项目融资，寻求额外的资金。这些安排一般要求我们放弃或保障对我们的技术、未来收入来源或产品候选者的宝贵权利，而且我们可能根本无法以可接受的条件达成这种协议。

如果我们不能及时获得额外资金，我们可能需要削减、终止、出售或许可开发和销售IPI-549的权利，否则我们更愿意开发和推销自己，或者缩减、暂停或终止我们的业务。

我们在使用现有现金和其他资金来源方面拥有广泛的酌处权，而且可能无法有效地使用这些资金。

我们的管理层在使用我们现有的现金和其他资金来源方面拥有广泛的酌处权，并且可以以不改进我们的业务结果或提高我们的普通股价值的方式使用这些资源。我们的管理层未能有效地运用这些资金可能导致财务损失，这可能导致我们的普通股价格下跌，并推迟IPI-549或任何未来产品候选产品的开发。在可用现金使用之前，我们可以以不产生收入或失去价值的方式进行投资。

与IPI-549和任何未来产品候选产品的开发和商业化有关的风险

我们依赖于IPI-549的成功，这是我们唯一的产品候选。

我们的前景在很大程度上取决于我们在一个或多个疾病迹象中开发、获得市场认可并成功地将产品候选产品商业化的能力。

我们目前没有批准销售的产品，我们正在为IPI-549的开发投入大量的努力和财政资源。

IPI-549的成功将取决于以下几个因素：

我们还预计，IPI-549的成功主要取决于它与其他治疗药物(如检查点抑制剂疗法)的结合治疗潜力，而不是作为单一疗法。

这些因素中有许多是我们无法控制的，包括临床开发、监管提交过程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何合作者的制造、营销和销售努力。如果我们不能单独或与任何合作者开发、获得IPI-549的营销批准并成功地将IPI-549商业化，或者由于任何这些因素或其他原因而遭受延误，我们的业务将受到很大的损害。

IPI-549仍需接受临床测试和监管批准。这一过程是高度不确定的，我们可能永远无法获得IPI-549的营销批准。

到目前为止，我们还没有获得FDA或任何外国监管机构的批准来销售或销售任何产品候选产品。IPI-549和我们寻求推进的任何未来产品候选产品都将受到与开发、临床试验、制造和商业化有关的广泛的政府监管。在医药产品的商业销售之前，美国和许多外国法域都需要严格的临床前测试、临床试验测试和广泛的监管审批程序。

例如，我们正在评估IPI-549，我们唯一的产品候选，临床开发。如果我们目前的临床试验是成功的，我们将需要进行进一步的临床试验，并将需要申请监管批准，然后我们可以销售或销售任何基于IPI-549的产品。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且容易出现意外的延误。IPI-549可能不会获得营销许可。即使IPI-549有一种有益的效果，在临床评估过程中，也不可能由于各种因素中的一个或多个因素而检测到这种效应，包括大小、持续时间、设计、测量、进行或分析我们的临床试验。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明IPI-549有明显的积极作用，如果有的话，这比实际的积极作用要大。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到IPI-549的毒性或不可忍受性，或者错误地认为IPI-549是有毒的或不能很好地耐受，而事实上并非如此。

我们正在为IPI-549进行临床试验，并可能在未来在美国以外的地点进行更多的临床试验。FDA可能不会接受在这些地点进行的试验的数据，而在美国境外进行的试验可能会使我们面临额外的延误和费用。

马里奥-275，我们的第二阶段研究，研究IPI-549与Nivolumab联合治疗晚期尿路上皮癌患者，正在美国和欧洲的试验地点进行。我们可以选择在美国以外的试验地点进行未来的临床试验，无论是与IPI-549相关的还是未来的产品候选。虽然FDA可以接受在美国以外地区进行的临床试验的数据，但接受这些数据要受FDA规定的某些条件的限制。例如，临床试验必须根据良好的临床实践，由合格的调查人员精心设计和实施。如果必要的话，FDA必须能够通过现场检查来验证试验中的数据。试验人群还必须具有与美国人口相似的特征，而且这些数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践，除非所研究的疾病通常不发生在美国。此外，虽然这些临床试验受到适用的当地法律的制约，但FDA对数据的接受将取决于它是否确定这些试验也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA将接受在美国以外进行的试验的数据。如果FDA不接受我们在美国以外进行的任何试验的数据，这很可能导致需要进行更多的试验，这将是昂贵和耗时的，拖延或永久停止我们的IPI-549或任何未来的产品候选产品的开发。

此外，在美国境外进行临床试验可能对我们产生重大的不利影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：

最近爆发的COVID-19是一种新的冠状病毒株，可能会对我们的临床试验操作和财务结果产生重大和不利的影响。

最近爆发的COVID-19起源于中国武汉，于2019年12月，并已蔓延到多个国家，包括美国和几个欧洲国家，我们目前正在进行马里奥-275。COVID-19可能影响我们的临床试验操作的程度将取决于未来的发展，这是高度的。

不确定，不能有信心地预测，例如爆发的持续时间，COVID-19的严重程度，或控制和治疗COVID-19的行动的有效性。COVID-19在全球范围内的持续传播可能会对我们在美国和欧洲的临床试验业务产生不利影响，包括我们招募和留住患者的能力，以及作为医疗保健提供者的主要调查员和现场工作人员，如果他们的地理区域发生疫情，他们可能会更多地暴露于COVID-19。COVID-19还可能影响位于受影响地区的第三方合同研究机构的雇员，我们依靠这些机构在欧洲执行Mario-275。COVID-19对病人注册或治疗或执行Mario-275的任何负面影响都可能对临床试验活动造成代价高昂的延误，这可能会对我们获得监管批准并使产品候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的财务结果产生重大的不利影响。

IPI-549必须经过严格的临床试验才能获得监管批准。这些临床试验中的任何问题都可能推迟或阻止IPI-549的商业化。

我们无法预测我们正在进行的或计划中的临床试验是否会遇到任何问题，这些问题将导致我们或管理当局推迟、中止或停止临床试验，或推迟对正在进行的临床试验的数据进行分析。下列任何一项都可能延迟或破坏IPI-549的临床发展：

如果我们或他们认为参与这类临床试验的患者，或参与基于类似技术的药物的独立第三方临床试验的患者，正面临不可接受的健康风险或其他原因，我们可能会暂停，或者FDA或其他适用的监管机构可能要求我们在任何时候暂停ipi-549的临床试验。

由于上述任何原因，我们任何临床试验的延迟、暂停或停止，或对IPI-549的临床数据分析的延迟，都可能对我们获得IPI-549的监管批准和商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的财务业绩产生重大的不利影响。

 

IPI-549单独或与其他制剂联合使用所引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，可在开发过程中加以识别，并可延迟或阻止IPI-549的市场批准或限制其使用。

IPI-549单独或与其他制剂一起引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，可能导致我们、任何合作者、机构审查委员会或管理当局中断、推迟或停止IPI-549的临床试验，并可能导致FDA或类似的外国监管机构对IPI-549的临床试验进行更严格的标签或延迟或拒绝批准。如果IPI-549与不良事件或不良副作用有关，或具有意想不到的特性，我们或任何合作者可能需要放弃开发，或将IPI-549的开发限制在某些用途或亚群体中，从风险利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易被接受。许多最初在临床或早期测试中显示出前景的化合物后来被发现会产生不良或意外的副作用，从而阻碍了该化合物的进一步发展。将两种或两种以上的药物组合在一起可能会增加不良事件或不良影响的发生或严重程度。

即使假设批准了一位药物候选人，如果IPI-549或我们未来开发的产品候选产品的市场机会比我们认为的要小的话，我们的业务可能会受到影响。

我们对目标指标中受疾病影响的人数，以及那些有可能从IPI-549或我们未来可能开发的产品候选产品中受益的人群的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、医疗保健利用数据库和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能比预期的要少。同样，我们的产品候选对象的潜在可寻址患者人数可能有限，或无法接受与我们的产品候选人进行治疗，新病人可能越来越难以识别或接触，这将对我们的手术结果和我们的业务产生不利影响。

如果我们，或任何未来的合作者，在IPI-549的临床试验中经历了许多可能的意外事件，IPI-549的潜在临床开发、营销批准或商业化可能会被推迟或阻止。

我们或任何未来的合作者可能会在临床试验期间或作为临床试验的结果，经历许多无法预料的事件，这些事件可能会推迟或阻止IPI-549的临床开发、营销批准或商业化，包括：

如果我们或他们在测试或寻求营销批准方面遇到延误，我们或他们可能需要获得额外资金以完成临床试验并为IPI-549的可能商业化做准备，则我们或任何合作者的产品开发成本将增加。我们不知道我们的临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期或完全完成。重要的临床前研究或临床试验延迟也可以缩短我们或任何合作者可能拥有将IPI-549商业化的专属权利，或允许我们的竞争对手或任何目前或未来合作者的竞争者在我们或任何合作者之前将产品推向市场，或损害我们的能力或任何合作者成功地将IPI-549商业化的能力的时间，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，导致临床试验延迟的许多因素可能最终导致IPI-549的营销批准被拒绝，或者，如果我们的临床试验仍然无法证明有意义的临床效益，我们根本没有达到营销批准阶段。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不成功，即使它们成功，也可能无法预测未来晚期临床试验的结果。

我们正处于IPI-549的早期临床开发阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能并不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测今后临床试验的成功。许多制药和生物技术行业的公司在早期发展取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们也可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持对某一产品的批准，在临床试验进展良好之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。我们可能无法设计和执行临床试验，以支持营销批准。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析。许多公司认为他们的产品候选人在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得产品候选人的市场许可。即使我们或任何合作者认为IPI-549的临床试验结果值得营销批准，FDA或类似的外国监管机构可能不同意，也可能不批准IPI-549的营销批准。

在某些情况下，由于许多因素，同一产品候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括协议中规定的试验程序的变化、患者群体规模和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的辍学率。如果我们不能在IPI-549的临床试验中获得积极的结果，IPI-549的开发时间表、监管批准和商业化前景以及相应的我们的商业和财政前景将受到负面影响。

我们不时公布或公布的临床试验的临时结果和初步结果可能会随着更多病人数据的提供而改变，并接受审核和核实程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公布临床试验的临时结果或初步结果.我们可能完成的临床试验的中期结果可能会随着病人登记的继续进行和更多的病人数据的提供而发生重大的变化。初步或上线的结果也仍然受制于审计和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有很大的不同。因此，在获得最后数据之前，应谨慎对待临时和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

我们无法在临床试验中登记足够数量的病人，或者病人登记方面的任何延迟，可能会增加成本，延长产品的开发周期。

临床试验需要足够的病人登记，这取决于许多因素，包括：

我们未能在临床试验中登记病人可能会推迟临床试验的开始或完成，超出目前的预期。此外，FDA或其他外国监管机构可能要求我们对更多的患者进行临床试验，而不是对IPI-549或我们今后可能开发的任何产品进行临床试验。由于这些因素，我们可能无法以及时或符合成本效益的方式登记足够数量的病人。

此外，登记的病人可能退出临床试验，这可能损害临床试验的有效性或统计意义。若干因素可影响病人的停产率，其中包括但不限于：

入学率和病人中止率都可能受到地缘政治行动的重大和不利影响，包括战争和恐怖主义、疾病爆发(例如最近爆发的一种名为COVID-19的新型冠状病毒)，或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害。例如，COVID-19已经从它的发源地中国传播到多个国家，包括美国和几个欧洲国家，我们正在执行Mario-275。这种扩散会对我们招募和留住病人的能力产生重大和不利的影响，从而推迟临床试验活动。我们临床试验活动的延误可能会对我们获得监管批准并使产品候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的财务结果产生重大的不利影响。

我们从来没有为一个产品的候选人获得营销批准，我们可能无法获得，或在获得任何产品候选人的营销批准可能被延迟。

我们从未获得过产品候选人的市场许可。FDA可能会拒绝接受任何新的药物申请或NDAs进行实质性审查，我们将来可能会为任何产品候选人提交申请，或者在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得营销批准。如果FDA不接受或批准我们可能提交的任何未来NDAs，它可能要求我们进行额外的临床试验、临床前研究或制造验证研究，并在重新考虑我们的申请之前提交这些数据。取决于这些或任何其他FDA要求的试验或研究的范围，我们提交的任何申请的批准可能会被推迟几年，或者可能需要我们花费比我们现有的更多的资源。另外，如果进行并完成额外的试验或研究，FDA可能认为不足以批准我们的NDAs。

任何延误或无法获得营销批准，都将妨碍我们将IPI-549或我们今后可能开发的任何产品候选产品商业化，或任何配套的诊断、创收、实现和维持盈利能力。如果出现这些结果，我们可能被迫放弃开发工作，选择一个或多个产品候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

即使某一产品候选人在未来获得市场营销批准，我们或其他人可能会发现，该产品的效力不如先前所认为的那么有效，或造成了以前未确定的不良副作用，这可能会损害我们或任何未来合作者的能力，从而使产品候选产品的市场营销能力受到损害。

即使我们获得了产品候选产品的监管批准，在我们的临床试验中，我们也只会在一小部分仔细定义的子集和一段有限的时间内对其进行测试，比如IPI-549。如果将来的任何营销应用得到批准，更多的病人开始使用我们的产品，或者病人使用这些产品的时间更长，这些产品的效果可能不如我们的临床试验所表明的那么有效。此外，与这些产品有关的新风险和副作用可能被发现或以前观察到的风险和副作用可能变得更加普遍和/或临床意义重大。

此外，一种药物在初步批准后可能进行的补充临床试验可能产生与先前提交给管理当局的试验结果不一致的结果。因此，监管当局可能会撤销他们的批准，或要求我们进行额外的临床试验，更改产品的标签(包括“黑匣子”警告或违禁品)或其管理方式，重新制订该等产品，或作出更改，以便为我们及供应商的制造设施取得新的批准。我们还可能不得不从市场上撤回或召回这类产品，而监管机构可能会没收这类产品。我们可能会受到罚款、禁令或民事或刑事处罚。对这类产品的任何安全关切也可能导致这类产品的潜在销售量大幅下降，损害我们在市场上的声誉，或导致我们和我们的合作者受到诉讼，包括集体诉讼。任何这些结果都可能减少或阻止我们批准的产品的任何销售，或大幅增加我们产品商业化和营销的成本和费用，并可能对我们的股票价格产生负面影响。

即使一个产品候选人获得了营销许可，它也可能无法达到医生、病人、第三方支付人和其他医疗机构对商业成功所必需的市场接受程度，在这种情况下，我们可能无法从产品销售中获得可观的收入以实现盈利。

即使产品候选人获得监管机构的批准，也可能无法获得医生、病人、托管护理机构、第三方支付人和医学界的认可，原因有以下几点：

如果我们开发的任何产品(如IPI-549)获得市场认可，但未能获得市场认可，我们将无法产生可观的收入，这可能会对我们盈利的能力产生不利影响。

如果我们获准在美国境外将产品候选产品商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们预计，在美国以外的任何产品候选产品商业化时，我们将面临更多的风险，包括：

即使我们获得了销售我们可能开发的任何产品的监管批准，如果我们、我们的合作者或我们的合同制造商不遵守持续的监管要求，我们可能会失去我们的监管批准，我们的业务也会受到不利的影响。

FDA和其他监管机构继续审查产品，即使它们获得了初步批准。如果我们获得批准使任何产品候选产品商业化，这些药物的生产、营销和销售将受到持续的监管，包括遵守质量体系条例、FDA目前的良好生产做法、或cgmp、不良事件要求和禁止推广用于未经批准的用途的产品。由于我们不遵守政府和监管要求而采取的执法行动可能导致罚款、暂停批准、撤销批准、召回产品、扣押产品、强制操作限制、刑事起诉、民事处罚和其他可能损害任何产品候选产品的制造、销售和销售的行为以及我们开展业务的能力。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销安排，如果获得批准，我们可能无法成功地将任何产品的候选产品商业化。

我们没有销售、营销或分销基础设施，也没有药品销售、营销或分销方面的经验。为了获得任何认可产品的商业成功，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。开发销售、营销和分销能力将需要大量资源，将耗费时间，并可能推迟任何产品的推出。如果我们为其招聘一支销售队伍并建立营销和分销能力的产品的商业推出被推迟，或由于任何原因而不发生，我们可能过早地或不必要地承担了这些商业化成本。这可能是昂贵的，我们的投资可能会损失，如果我们不能保留或重新定位我们的销售和营销人员。此外，我们可能无法在美国雇用或保留一支足够规模的销售队伍，或在我们选择的医疗市场上拥有足够的专业知识。如果我们不能建立或保留一支销售队伍和营销及分销能力，我们的经营结果可能会受到不利影响。如果一个潜在的合作伙伴拥有我们认为与我们的产品特别相关的开发或商业化专门知识，那么我们可以寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以独立开发和商业化该产品。

由于与第三方达成任何这类安排，以便提供销售、销售和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入的盈利能力可能会比我们直接在这些市场上销售和销售的情况下低得多，甚至可能要低得多。此外，我们可能无法与第三方达成必要的安排，或无法以对我们有利的条件这样做。此外，我们可能对这些第三方几乎没有或根本没有控制权，他们中的任何一方都可能没有投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的产品。

如果我们不建立销售，营销和分销能力，无论是我们自己或与第三方合作，我们将无法成功地商业化IPI-549或任何产品的候选产品，我们可能在未来发展，获得营销批准。

我们的竞争对手和潜在的竞争者可能开发的产品，使IPI-549没有吸引力或过时。

免疫肿瘤学，又称IO，是制药行业一个竞争激烈、变化迅速的领域.许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织正在开发针对各种肿瘤学疾病的新药。随着新产品进入市场和先进技术的出现，我们目前面临并期待着继续面临激烈和日益激烈的竞争。

IPI-549是PI3Kγ亚型的抑制剂。我们相信它是临床试验中唯一的PI3K-γ选择性抑制剂，尽管我们相信阿斯利康公司和阿库斯生物科学公司。分别在临床前开发各自的PI3K-γ选择性抑制剂AZD 3458和AB 610。许多竞争者正在开发或商业化针对巨噬细胞生物学的疗法，包括我们认为正在针对巨噬细胞生物学的一个或多个方面的产品候选产品进行临床研究的竞争者：AbbVie Inc.、Alligator Bioscience AB、Amgen Inc.、Apexigen Inc.、Array Bipharma公司、Arcos Bioscience公司、AstraZeneca plc公司、Bristol Myers Squibb公司(通过与五大主要治疗学公司的合作)、Celgene公司、Decphera制药公司、Eisai Co.有限公司、Eli Land Company公司、EpicentRx公司、Hoffmann-La Forche Roche公司、Hoffmann-La Roche有限公司、Gthilly Kplc公司。英特公司(通过与卡列瑟拉公司合作)、INmuneBio公司、先天制药公司、S.A.公司、Janssen研究与发展公司、LLC公司、强生公司、NextCure公司、诺华国际公司、辉瑞公司、Plexxikon公司、西雅图遗传学公司、表面肿瘤学公司、Syndax制药公司、Syntrix生物系统公司、Takeda制药国际公司、Tempest Intertics公司、Trillium治疗学公司、Vakeinex公司、Verastein公司、Vigeo治疗学公司、X4制药公司、生物治疗公司和生物治疗公司。

此外，更广泛的IO领域充斥着可能与IPI-549竞争的创新疗法，其中包括Pd-1抑制剂nivolumab和pbrobrolizumab；PD-L1抑制剂atezolizumab、avelumab和durvalumab；以及CTLA-4抑制剂ipilimumab，和震颤。许多这些检查点抑制剂治疗正在评估与其他非检查点抑制剂IO产品的候选。例如，我们目前正在与ipi-549联合检测的nivolumab，正在多个临床试验中与非检查点抑制剂候选人进行评估，如抗LAG 3抗体bms-986016、CD 319抗体elotuzumab、CD 137抗体urelumab、抗-CSF1R抗体Cabiralizumab和IL-2R激动剂NKTR-214。竞争的IO疗法的成功可能限制了我们临床试验中可供注册的病人的数量。

我们的竞争对手可能会比我们和/或我们的合作者为IPI-549开始和完成其产品候选产品的临床测试，获得监管批准并开始其产品的商业化。这些有竞争力的产品可能具有优越的安全性或功效，具有更有吸引力的药理性能，或生产成本低于IPI-549。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与IPI-549或我们可能开发的未来产品候选人的开发相辅相成或必要的技术。

如果我们不能在安全、有效或成本上与这些公司进行有效的竞争，我们可能无法将IPI-549商业化或在市场上取得竞争地位。这会对我们创造收入的能力产生不利影响。

即使我们或未来的合作者能够将ipi-549商业化，该产品也可能会受到不利的定价法规、第三方支付者补偿措施或医疗改革举措的影响，而这些措施都可能损害我们的业务。

IPI-549的商业成功将在很大程度上取决于国内和国外的第三方支付者(包括政府医疗保健项目和私营医疗保险公司)支付IPI-549的费用的程度。如果没有覆盖范围，或者补偿是有限的，我们或任何未来的合作者可能无法成功地将IPI-549商业化。即使提供了保险，核准的偿还额也可能不足以使我们或任何未来的合作者制定或维持足以实现我们或其投资的充分回报的价格。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品覆盖和补偿政策，产品的承保范围和补偿水平可能因付款人而有很大差异。因此，保险范围确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，可能需要我们为每个付款人分别使用我们的产品提供科学和临床支持，但不能保证保险范围和充分的补偿将在第一次得到一致适用或获得。

患者拥有原则上可涵盖IPI-549治疗的第三方付费医疗保险的程度可能会受到与“保健和教育负担能力和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”有关的立法和法规修改的影响，或统称为“ACA”。例如，ACA的所谓“个人授权”规定，大多数人必须为自己和家人提供可接受的保险，无论是通过政府还是通过私人保险公司，否则都要受到惩罚。然而，2017年12月22日签署的税务改革法案废除了不遵守个人规定的处罚，自2018年12月31日起生效。这一变化和其他与ACA有关的立法或管制行动可能会增加缺乏第三方支付保险的患者的数量。与新批准的药物的第三方支付范围和报销有关的不确定性很大。各国对新药的市场批准、定价和报销情况差异很大。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们，或任何未来的合作者，可能会在某个特定的国家获得产品的市场许可，但会受到价格法规的限制，这些规定可能会在很长的时间内推迟产品的商业发布，或者完全阻止产品的上市。, 这可能会对我们在该国销售产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会妨碍我们或任何未来合作者收回我们或他们在IPI-549的投资的能力，即使IPI-549获得市场批准。

为自己的病情提供医疗服务的病人通常依靠第三方付款人来偿还与其治疗有关的全部或部分费用。因此，我们的能力，以及未来任何合作者成功地将IPI-549商业化的能力，将部分取决于第三方支付者对IPI-549和相关治疗的覆盖和充分补偿的程度。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国和其他地方的医疗保健行业都非常注重控制成本。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们或未来任何合作者出售IPI-549的能力。这些付款人可能不认为IPI-549具有成本效益，我们的客户或任何未来合作者的保险和补偿可能无法获得，也可能不足以使IPI-549在竞争的基础上销售。成本控制计划可能会导致我们，或任何未来的合作者，降低我们或他们可能为IPI-549设定的价格，这可能导致低于预期的产品收入。如果IPI-549的价格下降，或者政府和其他第三方支付者没有提供保险或足够的补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

在获得新批准的药物的覆盖面和报销方面也可能出现延误，而且覆盖面可能比FDA或类似的外国监管当局批准该药物的适应症更为有限。此外，报销资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何药物。例如，偿还率可能因产品的使用和使用的临床环境而有所不同。偿还率也可以根据已经为较低成本的药品规定的偿还水平计算，也可以纳入其他服务的现有付款中。

此外，越来越多的第三方支付者要求更高水平的证据来证明新技术的好处和临床结果，并对收费价格提出挑战。此外，如果对目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的法律作了修改，则药品产品的净偿还额可能会进一步减少。如果不能及时从政府资助和私人支付IPI-549的人那里获得保险和适当的支付率，可能会严重损害我们的经营业绩、我们筹集资本使IPI-549商业化所需的能力以及我们的整体财务状况。

如果FDA或类似的外国监管机构批准IPI-549营销批准的通用版本，或者在批准IPI-549通用版本之前不授予IPI-549适当的数据独占期，则IPI-549的销售可能受到不利影响。

一旦NDA获得批准，其所涵盖的产品将成为FDA出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”或“橙书”中的“参考药物清单”。制造商可以通过在美国提交简写的新药申请(ANDA)，寻求批准参考书药品的非专利版本。为了支持ANDA，非专利药品制造商不需要进行临床试验。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考清单所列药物相同的活性成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制本与参考所列药物具有生物等效性，这意味着它以同样的速度和相同程度被人体吸收。与参考书上市的药品相比，仿制药的上市成本可能要低得多，而生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供仿制药。因此，在仿制药推出之后，任何品牌产品或参考品上市药物的销售中很大一部分可能会流失到该仿制产品。

FDA不得批准一种非专利非专利产品的非专利产品，直到任何适用期的非专利排他性的参考书上市药物已经到期。“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)规定，含有新的化学实体(NCE)的新药具有五年的非专利排他性。具体而言，在授予这种排他性的情况下，除非提交的意见书附有关于参考药物的专利无效或不会被仿制产品侵犯的第四款证明，否则ANDA在五年期满前不得向FDA提交申请，在此情况下，申请人可在批准参考书所列药物后四年提交申请。当产品候选产品的物质专利组成到期时，另一个申请者可能会获得批准，以生产我们产品候选产品的通用版本。如果我们开发的任何产品没有获得五年的NCE排他性，FDA可以在批准之日后三年批准这类产品的通用版本，但必须要求ANDA申请人对“橙色手册”中列出的我们产品的任何专利进行认证。制造商可能寻求推出这些非专利产品后，适用的营销排他性期限届满，即使我们仍然有专利保护我们的产品。

针对我们或任何被许可人的产品责任诉讼可能导致我们或我们的被许可方承担重大责任，并可能限制我们或他们开发的任何产品的商业化。

我们面临着与IPI-549测试或任何未来的人类临床试验中的候选产品相关的产品责任暴露的固有风险，我们和任何被许可方将面临更大的风险，因为我们或他们将商业销售我们或他们可能开发的任何产品，如杜威瑞西b。如果我们或我们的持牌人不能成功地为自己或他们自己辩护，因为他们声称我们的产品候选人或产品造成了伤害，我们可能会承担很大的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

虽然我们维持产品责任保险，但可能不足以涵盖我们可能承担的所有责任。我们预计，我们将需要增加我们的保险范围，因为我们推进或扩大我们的临床试验，如果我们成功地商业化任何产品。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。此外，如果我们的其中一间持牌人受到产品责任申索，或不能成功地就这些申索为自己辩护，任何持牌人可能更有可能终止与我们的关系，因而大大限制我们产品的商业潜力。

与我们依赖第三方有关的风险

如果合作者终止或不履行与我们达成的协议规定的义务，IPI-549或我们可能开发的任何未来产品的开发和商业化可能会被推迟或终止。

我们目前拥有IPI-549在世界范围内的发展和商业化权利.我们根据与武田的协议授权某些专利和其他知识产权，我们称之为“武田协定”，目的是发现、开发和商业化针对PI3K的δ和/或γ异构体的医药产品，包括IPI-549和杜威莱布。我们还将我们的某些知识产权授予或转授给第三方，包括我们根据我们于2016年11月与Verastein签订的一项协议，向Verastem，Inc.或Verastein授予全球开发和商业化杜威莱布的独家许可，该协议被我们称为“Verastein协议”。我们将来可能会找其他第三方合作者。与任何伙伴的战略联盟的成功在很大程度上取决于这种伙伴为这种联盟带来的资源、努力、技术和技能。如果任何这样的伙伴：

如果这一伙伴终止与我们的安排，或违反这种安排，或未能保持必要的财政资源，以便继续为其在发展、制造和商业化成本中的部分提供适用的资金，我们可能没有必要的财政资源或能力来继续我们自己的产品候选人的开发和商业化。因此，受影响产品候选产品的开发和商业化可能会被推迟、削减或终止，我们可能会发现很难为这类产品候选人吸引新的合作者。

这类关系中的争端和困难是常见的，往往是由于优先次序随时间而变化、优先次序相互冲突或利益冲突所致。兼并和收购活动可能加剧这些冲突。联盟的大部分潜在收入包括付款，取决于特定里程碑的实现和销售任何成功开发的药物时应支付的特许权使用费。任何此类或有收益都将取决于我们和我们的合作者成功开发、推出、销售和销售新药的能力。在某些情况下，我们不会参与这些过程的一部分或全部，我们将完全依赖于我们的合作者。

如果任何未来的合作者未能开发或有效地使作为我们与他们战略联盟主题的产品候选人商业化，我们可能无法独立开发和商业化这类产品候选人，我们的财务状况和业务将受到不利影响。

我们将来可能寻求建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立它们，我们可能不得不改变我们的发展和商业化计划。

在未来，我们可能会为IPI-549的开发和商业化寻找一个或多个其他合作者，或者我们将来可能开发的任何产品候选人。可能的合作者可能包括大型和中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。此外，如果我们能够从外国监管当局获得IPI-549或任何其他产品候选产品的营销批准，我们可能会与国际生物技术或制药公司建立战略关系，以便在美国境外将这类候选产品商业化。

在寻找合适的合作者方面，我们将面临重大的竞争。除其他外，我们是否就额外的合作达成最终协议将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括我们的产品候选人与竞争产品候选人的潜在区别、临床试验的设计或结果、FDA或类似的外国监管机构批准的可能性以及任何此类批准的监管途径、我们产品候选产品的潜在市场、生产和向患者交付产品的成本和复杂性以及竞争产品的潜力。协作方还可以考虑其他产品候选或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这种合作是否比与我们合作的产品更具吸引力。

额外的合作将是复杂和耗时的谈判和文件。

我们今后达成的任何合作协议都可能限制我们达成潜在合作或以其他方式开发IPI-549或我们今后可能开发的任何产品的能力。

此外，大型制药公司最近出现了大量的商业组合，导致潜在的未来合作者人数减少。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本就合作进行谈判。如果我们不能这样做，我们可能不得不限制某一产品候选产品的开发，减少或推迟其开发，推迟其潜在的商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，自费开展开发或商业化活动。

我们依靠第三方来进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能并不令人满意。

我们依靠第三方，例如合约研究机构、医疗机构和外部调查人员，招募符合资格的病人，进行临床试验，并提供与此类临床试验有关的服务，我们打算今后依靠这些实体和其他类似实体。我们对这些第三方的临床开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。因此，这些第三方承包商可能无法按时完成我们的临床试验，或根据法规要求或试验设计进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或未达到预期的最后期限，我们可能需要更换这些义务。更换第三方承包商可能会导致受影响的试验和计划外费用的延迟。如果这种情况发生，我们获得IPI-549或我们未来可能开发的任何产品候选产品的监管批准和商业化的能力可能会被推迟。

此外，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。林业发展局要求我们遵守某些标准，称为良好的临床做法，以便进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们对不受我们控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。如果我们的任何一个试验调查员或第三方承包商不遵守良好的临床实践，我们可能无法使用数据和报告的结果，从试验。如果这种不符合规定的情况发生，我们获得监管机构批准并使我们的产品候选产品商业化的能力可能会被推迟或置于危险之中。

我们目前依赖第三方制造商来生产我们的临床前和临床药物供应，我们也可能依赖第三方制造商来生产IPI-549的商业供应。

IPI-549要求在cGMP下进行精确、高质量的制造.我们所依赖的第三方制造商可能不遵守cgmp和其他适用的政府法规和相应的外国标准。这些规定规范了生产过程和程序，以及控制和保证产品质量的系统的实施和操作。FDA和外国监管机构可以在任何时候对生产设施进行审计或检查，以确保符合cgmp和其他质量标准。我们的合同制造商没有达到和保持高的制造和质量控制标准，可能导致IPI-549无法在一个或多个国家使用。此外，这种失败除其他外，可能导致病人伤亡、产品责任索赔、罚款或其他金钱制裁、监管当局未能批准IPI-549的营销批准、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、扣押或召回IPI-549、经营限制和/或刑事起诉，其中任何一种都可能对IPI-549的供应产生重大和不利的影响，并严重损害我们的业务。

合同制造商也可能遇到涉及生产产量或服务延迟的困难。我们没有控制第三方制造商的性能和遵守适用的法规和标准。如果由于任何原因，包括自然灾害、流行病或大流行，例如最近爆发的COVID-19，一种最初在中国出现并已在全球传播的新型冠状病毒株，我们的制造商无法按照协议行事，我们可能无法及时取代此类第三方制造商，IPI-549或任何未来产品候选产品的生产将被中断，导致临床试验的延误和额外费用的增加。转换制造商可能是困难的，因为潜在制造商的数量有限，对这类服务的需求很大，根据合同设施制造的材料类型，合同制造商的变更必须提交和(或)经林业发展局和美国以外的类似管理当局批准。此外，在获得监管批准后，新制造商必须接受教育，或为我们的产品候选产品的生产开发相当的工艺。我们可能很难或不可能在可接受的条件下迅速找到替代制造商，或者根本不可能。

迄今为止，IPI-549主要由第三方制造商制造，用于临床前测试和临床试验.如果FDA或其他监管机构批准IPI-549进行商业销售，我们预计，至少在最初阶段，我们将继续依赖第三方制造商生产IPI-549的商业数量。这些制造商可能无法以及时或经济的方式成功地提高IPI-549的制造能力，甚至根本无法。生产规模的大幅扩大可能会导致制造过程中的变化，这些变化必须提交FDA或其他监管机构批准。如果我们雇用的合同制造商无法成功地提高IPI-549的制造能力，或者我们无法建立我们自己的制造能力，那么任何核准产品的商业销售可能会被推迟，或者供应短缺。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能获得或保持必要或有用的知识产权，我们可能会在IPI-549和我们今后可能开发的任何产品的研究、开发和商业化方面遇到重大延误。

我们目前拥有某些知识产权，通过武田协议，开发IPI-549和其他产品的候选产品，我们可能在未来发展在我们的PI3K抑制剂计划。此外，通过“武田协议”，我们拥有某些知识产权，而根据“Verastein协议”，我们专门授权给Verastein。我们可能决定许可额外的第三方技术，我们认为这对我们的业务是必要的或有用的。然而，我们可能无法以合理的成本从第三方那里获得或许可任何我们认为对IPI-549必要的成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个具有竞争力的领域，更多的老牌公司可能会寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力。由于它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。

我们有时与非营利和学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何技术权利的许可。不管这样的选择，我们可能无法在规定的时间框架内或在我们可以接受的条件下谈判许可证，或者如果我们认为这样的许可对于我们的项目来说是不必要的，我们可能决定不执行这样的选择。如果我们不能或选择不这样做，该机构可能会提供知识产权给其他方面，潜在地阻碍我们的能力追求我们的计划。

如果我们得不到或保持我们所需要的这些知识产权，我们可能会在开发和商业化IPI-549或任何其他潜在的产品候选产品方面遇到很大的延误，同时我们试图开发替代技术、方法和产品候选产品，而我们可能无法做到这一点。如果我们最终无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化我们的产品候选人，这可能会严重损害我们的业务。

如果我们不履行我们现有的和未来任何知识产权许可与第三方的义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。

我们是几项许可协议的缔约方，根据这些协议，我们获得了专利权和与我们的业务相关的其他知识产权，包括武田协议，根据该协议，我们获得了发现、开发和商业化针对PI3K的δ和/或γ异构体的药品的权利，包括IPI-549和duvelatib。我们将来可能会签订额外的许可协议。例如，根据“武田协议”，我们于2019年10月向武田支付了一笔200万美元的成功里程碑付款，与马里奥-275相关。我们有义务支付武田高达300万美元，剩余的成功为基础的发展里程碑付款，并高达1.65亿美元剩余的监管和商业化成功的里程碑付款，为一个产品的候选产品，而不是杜威里西布，这可能是IPI-549。我们的许可协议规定，并期待未来的许可协议将强加给我们各种勤奋，里程碑付款，版税，保险和其他义务。如果我们不履行我们在这些许可项下的义务，我们的许可人可能有权终止这些许可协议，在这种情况下，我们可能无法销售IPI-549或这些协议所涵盖的任何其他产品候选产品，或者我们的许可人可能将该许可转换为非独家许可，这可能会对IPI-549或根据许可协议正在开发的任何其他产品的价值产生不利影响。终止这些许可协议或减少或取消我们的许可权利也可能导致我们不得不以不太优惠的条件谈判新的或恢复的许可证。例如，如果我们不努力开发和商业化根据“武田协议”获得许可的产品，或者如果Verastein在实质上违反了“Verastein协议”，我们就可能失去“武田协议”规定的许可权利。, 包括享有IPI-549的权利。

我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上出现分歧，这可能会将我们的权利范围缩小到相关的知识产权或技术，或者增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议是复杂的，这些协议中的某些条款可能会有多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧可能缩小我们对有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为是我们根据有关协议承担的财政义务或其他义务，这两种义务都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们的成功在很大程度上取决于我们获得和维持IPI-549知识产权保护的能力。

我们拥有或拥有一些针对IPI-549的美国和外国专利和专利申请的独家许可。我们的成功取决于我们在美国和其他国家获得IPI-549专利保护的能力、我们的制造方法和我们的使用方法。我们保护IPI-549不受第三方未经授权或侵权使用的能力在很大程度上取决于我们获得和执行我们的专利的能力。

由于涉及药物发明和分子诊断的专利的可专利性、有效性和可执行性方面的法律标准不断发展，以及这些专利的索赔范围，我们获得和执行可能从任何待决或未来专利申请中颁发的专利的能力是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。美国专利和商标局(USPTO)及其外国专利和商标局用于授予专利的标准并非总是可以预测或统一适用的，而且可能会发生变化。到目前为止，对于药品或分子诊断专利所允许的索赔范围，还没有形成一致的政策。因此，我们不能保证任何专利都会从我们拥有或许可给我们的任何待决或未来的专利申请中发放。即使专利确实存在，我们也不能保证这些专利的要求将被法院认定为有效或可强制执行，将为我们提供任何重要的保护，使我们不受竞争产品的影响，或为我们提供相对于竞争性产品的商业优势。

“莱希-史密斯美国发明法案”或“美国发明法案”对美国专利法进行了部分改革，将某些专利的专利批准标准从“发明第一”标准改为“首先提交专利”标准，并制定了授权后审查制度。这项新法律改变了美国专利法，可能会严重削弱我们在美国获得专利保护的能力。此外，最近建立新判例法的司法裁决、对过去判例法的重新解释以及监管举措，可能使我们更难以保护我们的知识产权。

我们已经或可能获得或许可的专利可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避我们的专利。

如果我们在美国的产品得不到足够的知识产权保护，竞争对手就可以复制它们，而不必重复我们必须进行的广泛测试，即要求我们获得FDA的批准。无论专利保护如何，根据目前的法定框架，FDA在批准我们的产品后，将被法律禁止批准我们的任何产品的任何非专利版本长达五年。在这一时期结束后，或者如果这一时期被改变，FDA可以批准我们产品的通用版本，除非我们有足够的专利保护来阻止该非专利版本。如果没有足够的专利保护，我们的非专利产品的申请人只需进行一项相对便宜的研究，证明其产品与我们的产品具有生物等效性，而无须重复我们所进行的研究，以证明该产品是安全和有效的。

在其他国家缺乏适当的专利保护的情况下，竞争对手可能同样能够在这些国家获得对重复IPI-549的产品的监管批准。一些外国法域的法律对知识产权的保护程度与美国不同。许多公司在外国法域保护和捍卫这类权利方面遇到了重大困难。我们的一些发展努力可以通过第三方承包商在中国、印度和美国以外的其他国家进行。我们可能无法有效地监察和评估这些承建商开发的知识产权；因此，我们可能无法适当地保护这一知识产权，并可能丧失宝贵的知识产权。此外，给予美国以外国家的知识产权发明者和所有者的法律保护可能不如在美国保护知识产权，因此，我们可能无法获得和保护这些承包者开发的知识产权，其程度就像这些开发活动是在美国进行的一样。如果我们在外国司法管辖区保护我们的知识产权时遇到困难，我们的商业前景可能会受到很大的损害。

此外，我们依靠与我们的合作者、供应商、雇员、顾问、临床研究人员、科学顾问和其他合作者达成的知识产权转让协议，授予我们对他们开发的新知识产权的所有权。这些协议可能不会导致该知识产权有效转让给我们。

我们许可专利权的其他协议可能不能赋予我们对专利起诉或维护的控制权，从而使我们无法控制提出了哪些主张或论点，也可能无法从这些专利权中获得、维持或成功地执行必要或可取的专利保护。如果我们无法在这些其他协议中获得对专利起诉的控制权，我们无法确定我们的许可人是否已经或将按照适用的法律和法规进行专利起诉和维护活动，或者将导致有效和可执行的专利。

我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法确定在开发和商业化活动过程中所作发明的可专利方面，以免为其获得专利保护为时已晚。因此，我们可能会错失加强专利地位的潜在机会。

在准备或提交我们的专利或专利申请方面可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权要求、发明权、索赔范围或专利术语调整方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、许可人或许可人，无论是当前还是未来，未能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会被减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这种专利权可能会受到损害。如果在我们的专利或专利申请的形式、准备、起诉或强制执行方面存在重大缺陷，这些专利可能是无效的和/或不可执行的，并且这些申请永远不会产生有效的、可执行的专利。任何这些结果都可能损害我们防止第三方竞争的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。因此，我们对关键知识产权的所有权可能受到损害。

保密协议可能不足以防止商业秘密和其他专有信息的泄露。

为了保护我们的专有技术，我们部分依赖与我们的供应商，合作者，雇员，顾问，科学顾问，临床研究人员和其他合作者的保密协议。我们通常要求这些个人和实体在开始与我们建立关系时执行保密协议。这些协定可能不能有效地防止机密信息的披露，在未经授权披露或滥用机密信息或其他违反协定的情况下，也不能提供适当的补救办法。

此外，我们可能依靠商业机密来保护我们的技术，特别是在我们不认为专利保护是适当的或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。其他人可能会独立地发现我们的商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们不能对这样的一方主张任何商业秘密权利。强制要求当事人非法获取和利用我们的商业机密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。为了执行和确定我们的所有权范围，可能需要花费昂贵和耗时的诉讼，并可能导致管理层注意力的转移，而未能获得或维持商业秘密保护可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

与我们的知识产权组合有关的专利干涉、反对或类似程序代价高昂，不利的结果可能会阻止我们将IPI-549商业化。

在美国的专利申请在提交后的18个月内保持保密。然而，在某些情况下，专利申请在作为美国专利颁发之前的整个时间都是在USPTO中保密的。同样，科学或专利文献中的发现的发表往往落后于实际发现。因此，我们不能确定我们是第一个发明，或第一个提出专利申请的IPI-549或其治疗用途。如果第三方也提出了与IPI-549或类似发明有关的美国专利申请，我们可能必须参加USPTO或第三方宣布的干涉或衍生程序，以确定美国的发明优先权。干涉或派生程序中的不利决定可能导致专利或专利申请项下权利的丧失。此外，干涉程序的费用可能很大。

第三方关于侵犯知识产权的主张代价高昂，分散了人们的注意力，可能剥夺我们开发或商业化IPI-549和我们今后可能开发的任何产品的宝贵权利，或影响关税的商业化和根据“Verastein协议”欠我们的版税。

我们的商业成功将取决于是否有第三方专利或与我们的潜在产品相关的其他知识产权可能阻碍或阻碍我们开发和商业化IPI-549的能力。我们可能还没有确定所有美国和外国专利或已公布的应用程序，这些专利或应用可能会对我们的业务产生不利影响，或者阻碍我们生产或商业化我们的药物的能力，或者覆盖对适用市场产生不利影响的类似技术。此外，我们可以对IPI-549进行研究和开发，即使当我们知道第三方专利可能与IPI-549相关时，我们也可以对这些专利提出质疑或许可。没有任何保证，这类许可将在商业上合理的条件，或在任何情况下。如果没有这样的许可，我们可能会受到专利诉讼，虽然我们无法预测任何诉讼的结果，但这可能是昂贵和耗时的。如果我们在涉及第三方拥有的专利的诉讼中失败，我们可能被禁止出售IPI-549。

虽然我们目前还不知道有任何与IPI-549或Duvelisb有关的知识产权侵权的诉讼或第三方索赔，但生物制药业的特点是就专利和其他知识产权进行了广泛的诉讼。其他各方可能获得专利，并声称使用我们或Verastein的技术侵犯了这些专利，或者我们或Verastein未经授权正在使用他们的专有技术。我们或Verastein可能会招致大量费用，并转移管理人员和技术人员的注意力，因为有人声称我们的潜在产品的制造和销售或使用我们或Verastein的技术侵犯了任何专利，或针对我们或Verastein未经授权而使用任何专有技术的任何指控进行辩护。专利诉讼的结果受到无法预先适当量化的不确定性因素的影响，包括证人的行为和可信度以及不利方的身份，特别是在可能使专家就专家可能合理地不同意的技术事实作证的药品专利案件中。如果成功地向我们提出侵权要求，我们或Verastein可能需要：

如果上述任何一种情况发生，我们可能无法将IPI-549商业化，或者我们可能选择停止我们的某些业务活动，其中任何一项业务都可能严重损害我们的业务。

我们可能对第三方进行侵权或其他法律诉讼，使我们在诉讼上花费大量资源，并使我们自己的知识产权组合受到质疑。

竞争对手可能侵犯我们的专利。为了防止侵权或未经授权使用，我们可能需要提起侵权诉讼，这是昂贵和耗时的。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效，不可强制执行，或两者兼而有之。即使我们的专利的有效性得到维持，法院也可能以另一方的活动不包括在我们的专利范围内为由，拒绝阻止另一方使用有关的技术。在这种情况下，第三方可以使用我们的专利技术，而无需支付许可费或使用费。监管未经授权使用我们的知识产权是困难的，我们可能无法防止我们的所有权被盗用，特别是在那些法律可能无法像在美国那样充分保护这些权利的国家。此外，第三方可以肯定地质疑我们的专利权，或我们的专利权的范围或效力。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们期望在美国寻求延长专利条款，如果可以的话，也将在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”允许专利期限延长五年，超过专利的正常有效期，仅限于经批准的指示(或延长期内批准的任何其他迹象)。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家的任何同等的监管机构，可能不同意我们对是否可获得此类延长的评估，并可能拒绝给予我们的专利延期，或给予比我们所要求的更有限的延期。如果出现这种情况，我们的竞争对手也许能够利用我们在开发和临床试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，并比其他情况下更早地推出他们的产品。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们或我们的雇员盗用了他们的知识产权，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员和执照持有人的雇员，包括我们的高级管理人员，以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，其中一些可能是竞争对手或潜在竞争对手。这些雇员中的一些人，包括我们的高级管理层的每一位成员，都执行了所有权、禁止披露和不竞争协议，或类似的协议，与这类先前的工作有关。虽然我们试图确保我们的雇员在其工作中不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，称我们或这些雇员使用或披露了任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要进行诉讼，以对此类索赔进行抗辩。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可，才能将我们的技术或产品商业化。这种许可证可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并使我们的高级管理人员和科学人员分心。

此外，虽然我们通常要求可能参与开发知识产权的雇员、顾问和承包商执行将这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法执行与事实上开发我们自己的知识产权的每一方之间的协议，这可能导致我们或对我们提出与这些知识产权的所有权有关的要求。如果我们不起诉或辩护任何这类索赔，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或为此类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并使我们的高级管理人员和科学人员分心。

如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们还没有在我们的潜在市场注册商标。任何注册商标或商标可被质疑、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立起潜在的合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出可能的商标或商标侵权索赔，其中包括我们的注册或未注册商标或商号的变体。长远来说，如果我们不能建立基于商标和商标名称的名称识别，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能无效，可能导致大量费用和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营结果产生不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利过程中遵守若干程序、单据、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。如果我们或我们的分牌持有人不遵守这些规定，竞争对手可能会比其他竞争对手更早进入市场，这可能会减少我们从该产品中获得的收入。

知识产权不一定解决所有潜在威胁。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持我们的竞争优势。例如：

与IPI-549的监管审批和销售有关的风险和其他法律法规事项

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵的、耗时的和不确定的，可能会阻碍我们获得IPI-549商业化的批准。如果我们或我们的合作者无法获得所需的监管批准，或在获得方面出现拖延，我们或他们将无法将IPI-549商业化，我们的创收能力将受到重大损害。

IPI-549及其开发和商业化相关活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、进出口，均受美国林业发展局和其他国家的其他监管机构以及欧洲药品管理局和类似监管机构的全面监管。如果不能获得IPI-549的市场批准，我们将无法将IPI-549商业化.我们和我们的合作者还没有得到任何管辖范围内的监管机构的批准来销售IPI-549。我们只有有限的经验，在归档和支持的申请，以获得营销批准，并期望依赖第三方合同研究机构，以协助我们在这一过程。

要获得市场批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向各监管机构提供各种治疗指示的辅助信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。IPI-549可能无效，可能只是中度有效，或可能具有不良或无意的副作用、毒性或其他特性，可能妨碍我们获得营销批准，或防止或限制商业用途。

无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果获得批准，可能需要很多年，而且可能因各种因素而大不相同，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延误。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的酌处权，可以拒绝接受任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，对临床前和临床测试数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止IPI-549的市场批准。任何营销批准，我们或我们的合作者最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

因此，如果我们或我们的合作者在获得批准方面遇到延误，或者如果我们或他们未能获得IPI-549的批准，IPI-549的商业前景可能受到损害，我们产生收入的能力将受到重大损害。

如果不能在外国法域获得营销许可，IPI-549将无法在这些法域销售。

为了在欧盟和许多其他地区销售和销售我们的药品，我们或我们的第三方合作者必须获得单独的营销许可，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，产品必须经批准才能在该国销售。我们或我们的第三方合作者可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准，如果有的话。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。我们可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使IPI-549在任何市场上商业化。

此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成退欧，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。到目前为止，联合王国和欧盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。仍有许多问题尚未解决，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国将不接受与欧盟的高度监管协调。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销许可方面的任何拖延，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国和/或欧盟为我们的产品候选人寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

即使我们或我们的合作者获得IPI-549的市场批准，IPI-549的批准条件和现行监管也可能限制我们生产和销售IPI-549的方式，这可能会损害我们的创收能力。

一旦获得了营销批准，被批准的产品及其制造商和营销者将受到不断的审查和广泛的监管。因此，我们和任何合作者都必须遵守IPI-549的广告和宣传要求。与处方药有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品批准的标签中的信息保持一致。因此，我们和任何合作者将无法推广任何产品，我们开发的迹象或用途，但他们没有得到批准。

此外，核准产品的制造商和这些制造商的设施必须遵守食品和药品管理局的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合适用于药品制造商的cGMP或适用于医疗器械制造商的质量保证标准，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录、文件和报告要求。我们、我们未来可能从事的任何合同制造商、我们目前或未来的合作者及其合同制造商也将受到其他监管要求的约束，包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、向医生分发样本的要求、记录保存以及昂贵的营销后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性，例如实施风险评估和缓解战略的要求。

因此，假设我们或任何我们的合作者获得IPI-549的市场批准，我们、我们的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在遵守法规的所有领域，包括制造、生产、产品监督和质量控制方面花费时间、金钱和精力。

如果我们和任何合作者不能遵守审批后的监管要求，我们和我们的合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销许可，而我们或任何合作者的销售能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后规定的成本可能会对我们的经营结果和财务状况产生负面影响。

IPI-549可能会受到限制或退出市场，如果我们或我们的合作者不遵守监管要求，或者如果我们或他们在IPI-549中遇到意想不到的问题，我们可能会受到严重的处罚。

我们或我们的合作者获得市场认可的任何产品，以及生产过程、批准后的临床数据、标签、广告和此类产品的推广活动，都将受到FDA和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制和制造有关的cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应的维护，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准IPI-549的营销批准，批准也可能受到可能销售产品的指定用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对昂贵的营销后测试和监督的要求，以监测药物的安全性或有效性，包括实施风险评估和缓解战略的要求。

FDA和其他机构，包括司法部，或司法部，密切监管和监督产品的批准后营销和推广，以确保它们的销售和分发仅为批准的标志，并根据批准的标签的规定。FDA和司法部对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们的产品销售给他们认可的适应症，我们可能会因为标签外的营销而受到执法行动的影响。违反FDCA和其他法规，包括有关推广和宣传处方药的“虚假索赔法”，可能导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造过程中以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲联盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿童开发产品有关的要求，也可能造成重大的经济处罚。同样，不遵守欧洲联盟关于保护个人信息的要求，也可能导致重大的惩罚和制裁。

根据“治疗法”和特朗普政府的监管改革举措，FDA的政策、条例和指南可能会被修订或撤销，这可能会阻止、限制或推迟监管机构对IPI-549或我们可能开发的任何未来产品候选产品的批准，这将影响我们的创收能力。

2016年12月，“21世纪医疗法案”(21世纪医疗法案)签署成为法律。除其他外，“保健法”旨在使药物监管现代化，促进创新，但其最终执行情况尚不清楚。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何可能获得的营销批准，也可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。

我们也无法预测，无论是在美国还是在国外，未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能会影响我们的商业和产业。也就是说，特朗普政府已经采取了多项行政行动，包括发布多项行政命令，这些行动可能会给FDA的日常监管和监督活动带来重大负担，或在其他方面造成重大延误，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销应用程序来执行法规。人手不足的fda可能会导致fda反应能力的延迟，或其审查提交或申请、发布法规或指导、或以及时或根本方式执行或强制执行监管要求的能力。此外，2017年1月30日，特朗普总统发布了一项行政命令，适用于包括林业发展局在内的所有执行机构，该命令要求，对于拟于2017年财政年度发布的每一份拟议规则制定或最后条例通知，该机构应至少确定两项有待废除的现行条例，除非法律禁止。这些要求被称为“一对一”条款.这一行政命令包括一项预算中立规定，要求2017年财政年度所有新条例的总增量成本，包括已废除的条例，不得超过零，但在有限情况下除外。2018年及以后财政年度, 行政命令要求各机构确定条例，以抵消新条例的任何增量成本，并大致计算与每一项新条例或已废除的条例有关的总费用或节余。在2017年2月2日由管理和预算办公室信息和管理事务办公室发布的临时指导意见中，管理当局表示，“一对一”规定不仅适用于机构规章，也适用于重要的机构指导文件。此外，2017年2月24日，特朗普总统发布了一项行政命令，指示每个受影响的机构指定一名机构官员担任“监管改革官员”，并成立一个“监管改革工作队”，以执行与审查联邦法规有关的“一对一”规定和其他先前发布的行政命令，然而，很难预测这些要求将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

我们与医疗提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，如果发生违反行为，这些法律和法规可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗服务提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场营销批准的任何产品候选人方面发挥主要作用。我们与医疗服务提供者、医生和第三方付款人的未来安排可能会让我们受到广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规的影响，这些法律和法规可能会限制我们销售、销售和分销任何获得营销许可的产品的商业或金融安排和关系。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与支付和其他价值转移给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

如果发现我们的行动违反了上述任何法律或适用于我们的任何政府条例，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及限制或重组我们的业务。任何惩罚、损害、罚款、削减或重组我们的业务都可能对我们的财务结果产生不利影响。随着我们迈向IPI-549的潜在商业化，我们设计的任何公司合规计划都将旨在确保我们将销售和销售我们成功地从IPI-549或其他产品候选产品中成功开发的任何产品，我们可以按照所有适用的法律和法规开发。然而，如果执行，我们不能保证这种方案将保护我们免受政府调查或因不遵守这些法律或条例而引起的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及削减或重组我们的业务。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健项目之外。

最近颁布的和未来的立法可能增加我们和任何未来的合作者获得IPI-549的营销批准和商业化的难度和成本，或者我们可能开发并影响我们或他们可能获得的价格的任何产品候选产品。

在美国和一些外国司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化除其他外，可以防止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们的能力，或任何未来合作者的能力，以便销售我们或他们获得营销许可的任何产品。我们预计，目前的法律以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖范围标准，并对我们或任何未来合作者可能获得的任何核准产品的价格造成更大的下行压力。

在美国，2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”或“医疗保险现代化法案”改变了医疗保险涵盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险范围，并采用了一种新的报销方法，其依据是医生给药的平均销售价格。此外，这项立法规定了限制任何治疗类药物数量的权力。降低成本的倡议和这项立法的其他规定可能会降低我们获得的任何批准产品的覆盖面和价格。虽然“医疗保险现代化法案”只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的偿还率时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。因此，“医疗保健现代化法”导致的任何补偿减少都可能导致私人支付者的付款减少。

2010年3月，当时的奥巴马总统签署了ACA成为法律。在ACA对我们的业务和IPI-549具有潜在重要性的条款中，包括(但不限于)我们商业化的能力和我们可能为IPI-549或我们可能开发和批准出售的任何未来产品的价格：

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这些变化包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，自2013年4月起生效，直到2024年，除非国会采取进一步行动，否则将继续有效。2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几个提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些新法律可能导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响到我们可能为IPI-549或我们可能开发的任何未来产品候选产品所获得的价格，而我们可能获得监管批准，或者任何此类产品候选人被指定或使用的频率。

自“反腐败法”颁布以来，在废除和取代该法律规定方面，出现了许多法律挑战和国会行动。例如，随着2017年12月22日总统签署的减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年生效。根据国会预算办公室的说法，废除个人授权将使2027年美国保险人数减少1300万，保险市场的保费可能会上升。此外，国会的每个议院都提出了多项旨在废除或废除“反腐败法”的法案，并取代了“反腐败法”的部分内容。虽然国会迄今尚未颁布这些措施，但国会可考虑通过其他立法来取代“反腐败法”的内容。如果这些举措成为法律，最终有可能导致较少的个人享有健康保险，或使个人的保险范围较少，而福利则较少。虽然在许多方面，将来可能通过的任何修订ACA的立法的时间和范围都是非常不确定的，但也有可能随着ACA覆盖范围的扩大，一些通常不利于以研究为基础的制药业的ACA条款也可能被废除。我们将继续评估ACA可能对我们的业务产生的影响。

特朗普政府还采取了行政行动，破坏或拖延了ACA的实施。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止特朗普政府终止补贴，但他们提出的限制令申请于2017年10月25日被加州一名联邦法官驳回。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的aca风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们的欠款，这是由美国最高法院在其当前任期内正在审查。补偿缺口对第三方支付方的影响、ACA市场的生存能力、供应商以及潜在的我们的业务，目前还不清楚。

此外，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CenterforMedicare&Medicaid Services，简称CMS)提出了一些规定，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司设定基准，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本健康福利。2018年11月30日，CMS宣布了一项拟议规则，将修订“医疗保险优势和医疗保险D部分处方药福利条例”，以降低计划注册者的自掏腰包费用，并允许医疗保险计划就某些药物的较低费率进行谈判。除其他事项外，拟议的规则修改将允许医疗保险优势计划对六种受保护的药物使用预先授权或PA，或阶梯疗法或ST，但有某些例外；允许在医疗保险B部分药品中实施PA和ST的计划；修改“协商价格”的定义，同时在条例中增加“价格优惠”的定义。目前尚不清楚这些建议的改变是否会被接受，如果会的话，这些改变会对我们的业务产生什么影响。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个别授权部分是ACA的一个基本和不可分离的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。特朗普政府和CMS均表示，这一裁决不会立即生效。2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。特朗普政府最近代表上诉法院考虑到这一判决，认为它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。在2020年1月21日，美国最高法院拒绝对这一裁决进行快速复审，对ACA的诉讼和立法很可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

我们会继续评估谘询委员会及其可能废除及取代的条例对我们的业务可能造成的影响。如果将废除和替换举措纳入法律，最终有可能导致更少的人享有健康保险，或者个人的保险范围较少，而福利则较少。虽然将来废除和取代“反腐败法”条款的任何潜在立法的时间和范围在许多方面都是非常不确定的，但也有可能随着“反腐败法”覆盖范围扩大条款的扩大，一些通常不利于以研究为基础的制药业的“反腐败法”条款也可能被废除。因此，这些改革如果实施，可能会对预期的产品候选人收入产生不利影响，我们可以成功地开发这些产品，并为此获得营销批准，并可能影响到我们的总体财务状况和开发商业化产品候选产品的能力。

美国的处方药费用也曾在美国进行过大量讨论，国会议员和政府当局表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这些费用问题。处方药的定价也受美国以外的政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的营销批准。为了在一些国家获得补偿或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，比较IPI-549的成本效益或我们可能开发的未来产品候选品与其他可用疗法的成本效益。如果我们的产品得不到偿还，或者在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平上，我们创造收入和盈利的能力就会受到损害。在欧洲联盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将产品商业化的能力。除了对价格和控制成本措施继续施加压力外，欧洲联盟或成员国一级的立法发展可能导致大量额外需求或障碍，从而可能增加我们的业务成本。

具体而言，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。例如，2018年5月11日，特朗普政府发布了降低药品价格的计划。根据这一行动蓝图，特朗普政府表示，HHS将：采取步骤，结束制药商为不公平地保护垄断而对监管和专利程序进行的博弈；推进生物仿制药和仿制药，以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商广告以增强价格竞争；通过澄清保险商和制药商之间分享信息的政策，加快获得新药的机会并降低新药成本；通过扩大医疗保险和医疗补助的基于结果的付款，更多地依靠基于价值的定价来避免定价过高；努力给予D部分计划发起人与制药商更多的谈判权力；通过D部分计划检查哪些医疗保险B部分药物可以以较低的价格进行谈判，并改进B部分竞争性收购计划的设计；更新医疗保险的药品定价仪表板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止药剂师通知患者何时可以通过不使用保险支付较少费用的合同；并要求D部分计划成员每年提供一份计划付款、口袋外支出和药品价格上涨的报表。此外, 2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定方案，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健项目。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，这可能导致对IPI-549或我们可能开发的未来产品候选人的需求减少，或增加定价压力。

此外，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法改革，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对我们的药品候选方的营销批准会产生什么影响，如果有的话。此外，美国国会加强对FDA批准程序的审查，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们和任何未来的合作者受到更严格的药品标签和营销后测试及其他要求的限制。

美国以外的政府往往实行严格的价格管制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，如欧洲联盟国家，处方药的定价受政府控制和获取。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的营销批准。为了在一些国家获得补偿或定价批准，我们或任何目前或未来的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们的产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法偿还，或在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平，我们的业务可能会受到重大损害。

我们受美国和外国反腐败和反洗钱法的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事和/或民事责任，并损害我们的业务。

我们受1977年“美国反海外腐败法”(已修订)或“反海外腐败法”(FCPA)的约束，“反海外腐败法”(FCPA)载于“美国法典”第18编第201节、“美国旅行法”、“美国爱国者法”，以及在我们开展活动的国家可能还有其他州和国家的反贿赂和反洗钱法。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其雇员、代理人、第三方中介、合资伙伴和合作者授权、许诺、提供或直接或间接地向公共或私营部门的接受者提供不当付款或福利。我们可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员进行直接或间接的互动。此外，我们还可以聘请第三方中介来促进我们在国外的临床研究活动和/或获得必要的许可、执照和其他监管许可。我们可以为这些第三方中间人、我们的雇员、代表、承包商、合伙人和代理人的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。

遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。“反海外腐败法”对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致“反海外腐败法”的执法行动。

我们不能确保我们的雇员和第三方中介遵守这样的反腐败法律.不遵守反腐败和反洗钱法律可能会使我们受到举报人的投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、利润分配、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停和/或禁止与某些人订约、丧失出口特权、名誉损害、负面媒体报道和其他附带后果。如果发出传票、进行调查或采取其他执法行动，或实施政府或其他制裁，或如果我们在任何可能的民事或刑事诉讼中不占上风，我们的业务、业务结果和经济状况可能会受到重大损害。此外，对任何行动的反应可能会导致管理层注意力和资源的重大转移，以及大量的国防和合规费用及其他专业费用。在某些情况下，执法当局甚至可能会令我们委任一个独立的合规监察机构，增加成本和行政负担。

我们受到政府的出口和进口管制，由于许可证的要求，可能损害我们在国际市场上的竞争能力，如果我们不遵守适用的法律，我们将承担责任。

我们的产品和解决方案受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品和解决方案在美国以外的出口必须遵守这些法律和条例。如果我们不遵守这些法律和条例，我们和我们的某些雇员可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能丧失进出口特权；可能对我们和负责的雇员或经理处以罚款；以及在极端情况下监禁负责的雇员或管理人员。

此外，我们的产品或解决方案的改变或适用的进出口法律和条例的变化可能造成在国际市场上引进、提供或销售我们的产品和解决方案的延误，使客户无法使用我们的产品和解决方案，或在某些情况下完全阻止我们的产品和解决方案向某些国家、政府或个人的进出口。任何限制我们出口、提供或销售我们的产品和解决方案的能力都会对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务有时和将来可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，也可能生产危险废物产品。即使我们与第三方签订处理这些材料和废物的合同，我们也不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。如果由于使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害，我们可以对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险物料及其他与工作有关的受伤而引致雇员受伤而引致的费用及开支，但本保险可能无法为潜在的法律责任提供足够的保障。然而，我们没有为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。目前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，如果不遵守这些法律和条例，可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的业务结果可能受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。2008年的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极度动荡和混乱。严重或长期的经济衰退，如2008年的经济衰退，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对IPI-549或我们可能开发的任何未来产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集更多资金的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济可能会给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们也无法预料目前的经济气候和金融市场状况会对我们的业务造成不利影响的所有方式。

我们的内部计算机系统，或任何合作者、承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏。

尽管实施了安全措施和某些数据恢复措施，但我们的内部计算机系统和我们与之签约的第三方的计算机系统很容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、破坏、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的破坏。任何系统故障、事故或安全漏洞，如果对我们或与我们签约的第三方造成我们业务的中断，可能会对我们的产品开发程序和业务运作造成实质性的破坏，而且可能需要大量的资源支出来补救。例如，从已完成的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，IPI-549或我们可能开发的任何未来产品的进一步开发可能会被推迟。此外，我们可能没有足够的保险范围来赔偿与此类事件有关的任何损失。

我们可能会因挪用、误用、泄漏、伪造、故意或意外泄露或丢失公司信息系统和网络中的信息，包括员工的个人信息而造成风险。此外，外部各方可能试图渗透我们的系统或我们供应商的系统，或欺骗性地诱使我们的员工或供应商的雇员披露敏感信息，以获取我们的数据。和其他公司一样，我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒，以及其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性继续增加。如果我们或我们的供应商的安全受到重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能受到损害，我们可能失去业务，我们的声誉和信誉可能受到损害。我们可能需要花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，而且我们有一个查明和减轻威胁的进程，但这些系统、控制和程序的开发和维护成本很高，需要不断监测和更新，因为技术的变化和克服安全措施的努力变得更加复杂。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的费用和责任，或妨碍我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大的不利影响。

全球范围内收集、使用、保护、分享、转让和其他处理信息的监管框架正在迅速演变，在可预见的将来很可能仍然不确定。在全球范围内，我们运作的几乎每一个管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，欧洲联盟的“第2016/679号一般数据保护条例”(GDPR)对个人数据(包括个人健康数据)的处理和此类数据的自由流动规定了严格的义务。GDPR适用于在欧洲联盟设立的任何公司以及在欧洲联盟以外处理与向欧洲联盟个人提供货物或服务或监测其行为有关的个人数据的任何公司。GDPR加强了个人数据处理器和控制器的数据保护义务，例如与以下方面有关的义务：处理健康和其他敏感数据；获得个人同意；就数据处理活动向个人提供通知；回应数据主体请求；在与第三方处理器接触时采取某些措施；向数据主体和监管机构通报数据泄露情况；实施保障措施，保护个人数据的安全和保密；向包括美国在内的欧盟以外国家传输个人数据。GDPR对我们的业务增加了额外的义务和风险，并且大大增加了在任何不遵守的情况下我们可能受到的惩罚，包括最高可达2000万欧元或占全球年营业额的4%的罚款，以较高的数额为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会向监督当局投诉的私人权利。, 寻求司法救济并获得损害赔偿。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守“全球地质雷达”的要求已经并将继续需要大量的时间、资源和对我们的技术、系统和做法的审查，以及处理或转让在欧盟收集的个人数据的第三方合作者、服务提供者、承包商或顾问的技术、系统和做法。与加强保护某些类型的敏感数据有关的GDPR和其他法律或法规的变化，如医疗数据或临床试验中的其他个人信息，可能要求我们改变我们的商业做法，或导致政府执法行动、私人诉讼或对我们的重大罚款和处罚、名誉损害，并可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当行为，包括不遵守监管标准和要求，这可能给我们造成重大责任，损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意不遵守FDA法规或可比外国监管机构的类似规定，向FDA或可比外国监管机构提供准确信息，遵守我们制定的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规，准确地向我们报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为也可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，严重损害我们的声誉。不一定能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律、标准或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

与员工事务相关的风险与未来增长潜力的管理

如果我们不能留住关键的人员和顾问，我们可能无法成功地经营我们的业务。

我们高度依赖我们的行政领导团队。所有这些人都是随心所欲的雇员，这意味着我们和雇员都没有义务遵守固定的服务期限，我们或雇员可以随时在没有通知的情况下终止雇用关系，无论是否有理由或理由终止这种解雇。失去这些人的服务可能会妨碍我们实现研究、发展和商业化的目标。我们不为任何员工提供“关键人物”保险。

留住合格的科学和商业人才也是我们成功的关键。近几年来，我们这个行业的管理人员流失率很高。如果我们失去一名或多名高管或其他关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。在我们位于马萨诸塞州剑桥的总部附近，这种竞争尤其激烈。我们可能无法以可接受的条件吸引或留住这些人员，因为许多制药和生物技术公司都在争夺类似人员。此外，随着业务需求的变化，我们在留住现有的高级管理人员和关键员工方面可能面临更多的挑战。

我们还经历了从大学和研究机构雇用科学人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究和发展战略。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体，根据咨询或咨询合同与第三方的承诺，限制了他们的可用性，或两者兼而有之。

我们将来可能会进行战略性收购，整合收购的业务、产品、产品和技术的任何困难都会对我们的业务和股价产生不利影响。

我们可能会获得额外的业务，产品，产品候选人，或技术，以补充或扩大我们现有的业务。我们可能无法成功地整合任何已获得的业务、产品、产品或技术，或经营任何获得的业务。整合任何新获得的业务、产品、产品或技术都可能是昂贵和耗时的.一体化努力往往对管理、业务和财政资源造成重大压力，而且可能比我们预期的更困难或更昂贵。如果我们的管理层将注意力转移到与我们今后可能完成的任何收购有关的任何拖延或困难上，可能会导致我们正在进行的业务受到破坏，或在标准、控制、程序和政策方面出现不一致的情况，这可能会对我们与客户、供应商、合作者、雇员和与我们有业务往来的其他人保持关系的能力产生不利影响。我们可能需要通过公共或私人债务或股权融资筹集额外资金，以获得任何可能导致股东稀释或负债的企业、产品、产品或技术。

作为我们获得企业、产品、产品候选人和技术或进行其他重要交易的努力的一部分，我们进行业务、法律和金融尽职调查，以确定和评估交易涉及的重大风险。我们还需要对获得的产品候选产品做出某些假设，包括开发成本、获得监管批准的可能性以及此类产品候选产品的市场。如果我们无法识别或评估所有这些风险，或者我们的假设被证明是不正确的，我们可能无法意识到交易的部分或全部预期收益。如果我们未能从收购中实现预期的利益，我们可能在未来完善，我们的业务和财务结果可能受到不利影响。

此外，我们可能会花费大量的费用，如果我们的努力，以完善收购。这些费用可能包括投资银行家、律师、会计师和其他顾问与我们的努力有关的费用和费用，无论收购是否完成，都可能发生。即使我们完成了一项特定的收购，作为这种收购的一部分，除其他外，我们可能会招致与消除重复操作和设施有关的大量关闭费用。在这种情况下，这些费用的产生可能会对我们特定季度或年度的财务结果产生不利影响。

与我们普通股有关的风险

我们的普通股可能有一个波动的交易价格和低交易量。

我们的普通股的市场价格一直是，我们预计它将继续受到重大波动。一些可能导致我们普通股市场价格波动的因素包括：

此外，股票市场的整体波动往往与个别公司的经营表现无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。

在过去，当一只股票的市场价格波动时，就像我们的股票价格一样，该股票的持有者偶尔会对发行股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这类诉讼，即使诉讼没有法律依据，也会产生负面宣传，我们可能会为诉讼承担大量费用。股东诉讼也会转移我们管理层的时间和注意力。

如果我们不能满足继续在纳斯达克全球选择市场上市的要求，我们的普通股可能会从交易中退市，这将降低我们普通股的流动性和我们筹集额外资本的能力。

我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场上市。我们被要求满足特定的要求，以维持我们在纳斯达克全球选择市场的上市，包括，除其他外，最低出价为每股1.00美元。如果我们的出价连续30个工作日跌破每股1.00美元，我们将收到纳斯达克的缺陷通知，通知我们，我们有180天的时间来恢复合规，至少连续10个工作日保持至少1.00美元的最低出价。在某些情况下，纳斯达克可能要求最低投标价格连续十多天超过1.00美元，然后才能确定一家公司是否遵守。

如果我们不能满足纳斯达克全球选择市场继续上市的要求，我们可以转移到纳斯达克资本市场，该市场通常对首次上市的财务要求较低，以避免退市，或者，如果我们不符合其上市要求，则转到场外交易公告板。如果把我们的上市转移到纳斯达克资本市场，或者我们的普通股交易在场外交易公告板上，可能会对我们普通股的流动性产生不利影响。任何这类事件都可能使我们的普通股更难处置，或获得我们普通股价格的准确报价，证券分析师和新闻媒体对我们的报道可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格进一步下跌。在这种情况下，我们还可能面临其他重大不利后果，例如负面宣传、获得额外融资能力的能力下降、投资者和(或)员工信心下降，以及业务发展机会的丧失，其中一些或全部可能导致我们的股价进一步下跌。

我们在编制综合财务报表时所作的估计和判断，或我们所依赖的假设，都可能被证明是不准确的。

我们的合并财务报表是按照美国普遍接受的会计原则编制的。在编制这些综合财务报表时，我们必须作出影响我们报告的资产、负债、收入和支出数额的估计和判断。这类估计和判断包括与收入确认、长期资产减值、应计费用、股票薪酬估值假设和所得税有关的估算和判断。我们的估计和判断是基于我们所知道的历史经验、事实和情况，以及我们认为在这种情况下是合理的各种假设。这些估计和判断，或其所依据的假设，可能会随着时间的推移而改变或被证明是不准确的。如果是这样的话，我们可能会被要求重新陈述我们的财务报表，这反过来又会使我们面临证券集体诉讼。对重述我们的财务报表的这种可能的诉讼进行辩护是昂贵的，需要我们管理层的大量关注和资源。此外，我们在最终解决任何这类诉讼方面所承担的责任，可能是不足够的。由于这些因素，任何这类潜在的诉讼都可能对我们的财务业绩产生重大的不利影响，并导致我们的股价下跌。

如果我们不能根据萨班斯法案第404条保持有效的内部控制，我们的业务和股价可能会受到不利影响。

2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404节要求我们每年审查和评估我们的内部控制，并要求我们的独立审计员证明我们对财务报告的内部控制的有效性。如果我们不按照“萨班斯-奥克斯利法案”第404节的要求维持我们内部控制的有效性，这可能会受到我们的重组或员工更替的影响，因为这些要求今天已经存在，或者将来可能会被修改、补充或修改，可能会对我们的业务、经营业绩和股价产生重大的不利影响。

我们可能无法利用我们的净营运亏损结转和研发税收抵免结转的很大一部分。

自成立以来，我们蒙受了巨大的净亏损，无法保证何时才能盈利。如果我们继续造成联邦和州的应税损失，未使用的净营业损失和税收抵免结转将结转，以抵消未来的应纳税收入，但这些损失的使用受到适用的限制。在2017年12月31日或之前应纳税年度发生的损失，可结转至多20年，并可从可能结转到的年份的收入中全额扣除。在2017年12月31日以后的应税年度发生的损失有资格无限期结转，但不得超过其结转年度应纳税收入的80%(计算时不计净营业损失的结转扣除额)。2017年12月31日或之前到期的营业亏损净结转和所有期间的税收抵免结转可能未使用，无法抵消未来的所得税负债。

此外，根据经修订的1986年“国内收入法”第382条或“国内收入法典”以及州法律的相应规定，如果一家公司经历“所有权变动”，通常定义为其股权在三年内的价值变化大于50%，则公司利用其变化前净营业损失和信贷结转减少其在变更后期间的税务责任的能力可能受到限制。我们可能会经历所有权的变化，因为我们的股票所有权的后续转移，其中一些可能是我们无法控制的。此外，我们还没有进行详细的研究来记录我们的历史活动是否有资格支持目前声称为结转的研究和开发信贷。一项详细的研究可能会导致我们的研究和开发信贷结转调整。如果我们确定发生了所有权变化，而我们利用历史净经营损失和税收抵免结转的能力受到实质性限制，或者如果我们的研究和开发信贷结转额得到调整，我们利用这些属性抵消未来所得税负债的能力就会受到限制。

2017年税收改革法对美国税法所作的全面修改，可能会对我们的商业和财务状况产生不利影响。

2017年12月22日，特朗普总统签署了TCJA法律，对“国内收入法”进行了重大修订。除其他事项外，TCJA还包括对公司税收的重大改变，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将利息费用的扣除额限制在调整后收益的30%(某些小企业除外)，将净营业损失的扣除额限制在本年度应纳税收入的80%，并取消营业净亏损的记账额，一次对海外收益征税，不论其是否被遣返，取消美国对外国收入的税收(除某些重要例外情况外)，对某些新投资立即扣减，而不是在一段时间内因折旧而扣减，并修改或取消许多业务扣减和信贷。虽然降低了公司所得税税率，但TCJA的整体影响仍不明朗，我们的业务和财务状况可能受到不利影响。此外，各国对TCJA的反应仍不确定。这一税制改革对我们普通股持有者的影响也是不确定的，可能是不利的。我们敦促我们的股东就这项立法以及投资或持有我们的普通股可能产生的税务后果与他们的法律和税务顾问进行协商。

我们的实际税率可能会波动，我们可能会在税务管辖范围内承担超过应计金额的债务。

我们的实际税率可能与过去的情况不同，原因有很多，包括适用“税务条例”的规定(有关“税务条例”的指引、规例和技术更正可能会详细制订或进一步发展)、分配予我们经营的税务管辖区的盈利能力组合的改变、我们的税务申报的审查和审核结果、我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议、所得税会计核算的改变和税法的改变。这些因素中的任何一个都可能使我们的实际税率与以往或目前的预期大不相同，并可能导致税收义务超过我们财务报表中应计数额。

由于我们不期望支付现金红利，股票价格升值，如果任何，将是我们的股东唯一的投资回报。

我们希望保留任何未来的收益，用于基础设施和人员的再投资，以支持我们的发展和潜在的商业化努力。因此，我们预计未来不会支付现金红利。因此，只有普通股价格的升值才能给股东带来回报。寻求现金红利的投资者不应投资于我们的普通股。

对林业发展局、证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会妨碍它们雇用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止及时开发新产品和服务或使其商业化，或以其他方式阻止这些机构履行业务可能依赖的正常业务职能，这可能对我们的业务产生不利影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间波动不定。此外，美国证券交易委员会(SEC)和其他政府机构的政府资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的制约，而政治进程本身就是流动的，也是不可预测的。

FDA和其他机构的干扰也可能会减慢新药需要经过必要的政府机构审查和/或批准的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇关键员工并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外，政府今后的关闭可能会影响我们进入公共市场和获得必要资本的能力，以便使我们的业务得到适当的资本和继续运作。

我们的行政人员、董事和大股东可能会对公司施加重大控制，这可能使我们难以收购。

据我们所知，根据我们在2020年2月20日发行的普通股的数量，股东有权受益地拥有我们普通股的5%或更多股份，以及我们的执行官员、董事和他们各自的附属公司，这些股份的受益者总数约占我们普通股的34%。这些股东有能力通过这种所有权地位影响我们的公司。例如，由于所有权的这种集中，这些股东如果共同行动，可能有能力影响提交给我们的股东批准的事项的结果，包括董事的选举和撤职、我们的股权补偿计划的改变以及任何合并或类似的交易。因此，这种所有权集中可能会损害我们普通股的市场价格，原因是：

反收购条款在我们的组织文件和特拉华州的法律可能会使我们的收购困难。

我们在特拉华州成立。特拉华州法律和我们的组织文件中的反收购条款可能会使控制权的改变变得更加困难。此外，根据特拉华州的法律，我们的董事会可以采取额外的反收购措施.例如，我们的章程授权我们的董事会发行最多100万股非指定优先股，并决定这些股票的条款，而无需我们的股东采取任何进一步行动。如果我们的董事会行使这一权力，第三方可能更难获得我们已发行的有表决权股票的多数。我们的章程和细则也载有限制股东召开股东特别会议的能力的规定。

我们的股票激励计划通常允许我们的董事会规定，在发生某些导致控制权变更的交易时，加快根据该计划授予的期权的归属。如果我们的董事会利用其权力来加速期权的归属，这一行动可能会使收购成本更高，也可能阻止收购的进行。

此外，由于我们是在特拉华州注册的，所以我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条一般禁止拥有超过15%我们未清有表决权股票的人与我们进行一项交易，在该人获得超过我们未偿有表决权普通股15%的日期后三年内与我们进行交易，除非该交易得到我们至少三分之二的未清有表决权股票的董事会和持有人的批准，不包括由该人持有的股份。除其他事项外，如果在该人成为有利害关系的股东之前，我们的董事会批准了该人获得我们15%或更多未偿有表决权股票的交易，则对此类交易的禁止不适用。上述规定的存在可能会限制投资者未来愿意支付我们普通股的价格。

我们的投资面临可能造成损失和影响这些投资的流动性的风险。

截至2019年12月31日，我们拥有4，240万美元的现金、现金等价物和可供出售的证券.历史上，我们将这些资金投资于货币市场基金、公司债务、美国政府支持的企业债务以及符合我们投资政策标准的美国国债，这些投资政策的重点是保护我们的资本。公司义务可以包括美国以外国家的公司发行的债务，包括一些政府和政府机构没有保证的问题。我们的投资受到一般信贷、流动资金、市场和利率风险以及金融市场不稳定的影响。我们可能会意识到这些投资的公允价值的损失或这些投资的完全损失。此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息，我们的利息收入就会受到影响。这些与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的财务业绩和可用现金为我们的业务提供资金产生重大的不利影响。

第1B项未解决的工作人员意见

没有。

项目2.属性

2017年9月1日，我们在纪念大道784号租出了6091平方英尺的办公空间。租约于2019年8月31日到期。2019年4月5日，我们签订了一份租约，从2019年4月3日起，在马萨诸塞州坎布里奇马萨诸塞大道1100号租出10，097平方英尺的办公空间。租约将于2024年8月1日到期。

项目3.法律程序

我们不是任何实质性法律程序的当事方。

项目4.矿山安全披露

不适用。

第二部分

第五项登记人普通股市场、相关股东事项和证券发行人购买证券

市场信息和持有者

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场以“INFI”的名义进行交易。截至2020年2月20日，共有47人持有我们的普通股记录。

项目6.选定的财务数据

不适用。

项目7.管理层对财务状况和经营结果的探讨与分析

关于我们财务状况和业务结果的下列讨论应与本报告其他部分所载的合并财务报表和有关说明一并阅读。本报告其他部分所载的讨论和分析中的一些信息，包括关于我们的业务计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应查阅本年度报告表10-K第一部分第1A项中题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家创新的生物制药公司，致力于为癌症患者开发新型药物。我们将已证实的科学专业知识与开发新型小分子药物的热情结合起来，这些药物的目标是在肿瘤学中潜在的应用疾病途径。我们正致力于促进IPI-549，这是一种口服、临床分期、免疫肿瘤学的候选产品，选择性地抑制磷酸肌醇-3-激酶-γ，或PI3K-γ酶。我们相信IPI-549是临床试验中唯一的PI3K-γ选择性抑制剂。我们在全球范围内拥有IPI-549的开发和商业化权利，但必须向我们的许可方Takeda制药有限公司或Takeda支付某些基于成功的里程碑付款义务，详见第一部分业务概述--联盟、合作和其他安排，Takeda。

从2019年开始，目前正在研究IPI-549实体肿瘤的每一项临床试验都已开始注册：

我们正在进行的1/1b期临床研究Mario-1(IPI-549-01)，现已全部注册，旨在评估224例晚期实体肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和活性。马里奥-1的剂量上升部分已经完成，我们希望在2020年提供联合治疗扩展部分的数据。联合治疗扩张队列的设计，以评估患者剂量为40毫克，每日一次，或qd，IPI-549与标准方案的尼伏鲁马。我们在2018年11月举行的癌症免疫治疗学会第33届年会上发表了一份最新的海报展示，报告了马里奥-1研究的联合扩张队列的数据。在截至2018年10月14日截止日期的44名患者中，15名患者对稳定或更好的疾病表现出了最佳反应，其中包括一名晚期黑色素瘤患者的部分反应，该患者在治疗前立即进行了治疗。在这些患者中，MDSCs的基线水平降低，而先前耗尽的记忆细胞毒性T细胞的增殖也相应增加。这些数据包括对两名患者的额外部分反应的长期随访，这两名患者来自研究中的联合剂量上升部分，他们在维持部分反应期间显示了对MDSCs的持续抑制。在82名可评估安全性的患者中，报告的大部分副作用为1级或2级，3例(4%)患者因治疗相关毒性而停止研究。最常见的3+不良反应为皮疹(6例，7%)和肝酶升高(7例，9%)和ALT(5例，6%)。没有与治疗有关的死亡。

自成立以来，我们主要承担了运营亏损。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的净亏损分别为4 710万美元和1 130万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为7.258亿美元。由于我们没有经过批准的产品，我们没有从产品销售中获得任何收入，到目前为止，我们的所有收入都是根据合作协议产生的，包括预付许可费、资助或偿还研究和开发努力、如果实现了具体目标的里程碑付款以及产品销售的特许权使用费。截至2019年12月31日，我们拥有约4，240万美元的现金、现金等价物和可供出售的证券.在2019年12月31日之后，我们与BVF合作伙伴(L.P.，或BVF)签订了一项融资协议，或BVF融资协议，通过该协议，我们获得了一笔2，000万美元的预付款项。请参阅本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”中我们合并财务报表的附注15，以了解这项交易的更多细节。我们将需要大量额外资金来支持我们计划中的行动。在没有额外的资金或业务发展活动的情况下，我们认为，我们现有的现金、现金等价物和可供出售的证券，加上2020年第一季度从BVF收到的2，000万美元的预付款项，将足以满足我们至少在今后12个月内发布这些财务报表后的运营计划。

我们预计将继续花费大量资源为IPI-549的开发和潜在的商业化提供资金，我们预计在可预见的将来将遭受重大的运营损失。随着临床试验和药品生产活动的增加，我们预计在未来几年内将遭受巨大的经营损失。此外，在寻求并可能获得IPI-549或我们可能开发的任何未来产品候选产品的监管批准方面，我们期望在产品销售、营销、制造和分销方面承担大量的商业化费用。因此，我们预期累积赤字亦会大幅增加。

财务概览

收入

到目前为止，我们的所有收入都是根据合作协议产生的，包括预付许可费、研究和开发工作的资金或偿还、如果具体目标实现的话里程碑付款，以及产品销售的特许权使用费。今后，我们可以从产品销售、研究和开发支助服务以及与战略关系有关的里程碑付款以及根据我们知识产权许可证开发的产品的销售所产生的特许权使用费中获得收入。我们预计，我们未来产生的任何潜在收入都会因许可证费用、研发费用、里程碑、特许权使用费和在我们的合作或战略关系下获得的其他付款的时间和数额以及我们在销售产品时获得的付款数额和时间的变化而波动，只要任何款项都能成功商业化。

研究开发费用

我们是一家药品开发公司。我们的研究和开发费用历来主要包括以下方面：

一般费用和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律和知识产权、信息技术基础设施、公司通信、公司发展和人力资源职能人员的薪酬。其他费用包括不包括在研究和开发费用中的设施费用以及法律和会计服务的专业费用。

使用费费用

特许权使用费费用是在发生时记录的，并表示由于已确认的特许权使用费收入而欠第三方的数额以及我们在出售未来特许权使用费方面对武田公司所欠的数额。

其他收入和费用

其他收入和支出通常包括现金利息、现金等价物和可供出售的证券、出售财产和设备的损益以及利息费用。

关键会计政策与重大判断和估计

以下讨论和分析我们的财务状况和业务结果是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国普遍接受的会计原则编制的。编制这些财务报表要求我们作出影响财务报表和所附附注所报告数额的判断、估计和假设。在持续的基础上，我们评估我们的估计，包括与可变考虑、应计费用有关的累积收入、用于计算与出售未来特许权使用费有关的负债的未来净特许权使用费估计数以及基于股票的补偿估值中的假设。我们的估计是基于历史经验和其他各种我们认为在当时情况下是合理的假设。实际结果可能与这些估计不同。实际结果和估计结果之间的差异不是很大，而是在已知期间进行了调整。我们认为，以下会计政策和估计对于理解和评估我们报告的财务结果至关重要。请参阅本报告所列合并财务报表附注2，以了解我们的重要会计政策。

收入确认

到目前为止，我们的所有收入都是根据合作协议产生的，包括预付许可费、研究和开发工作的资金或偿还、如果具体目标实现的话里程碑付款，以及/或产品销售的特许权使用费。

自2018年1月1日起，我们采用了财务会计准则委员会会计准则编纂主题606，即与客户签订合同的收入，即ASC 606。该标准要求公司在将货物或服务转让给客户时确认其收入，其数额应反映公司对这些货物或服务的预期收益。该标准允许采用两种过渡方法-完全追溯法，其中标准适用于以前提出的每个报告期，或修改后的追溯期，其中最初适用标准的累积效果在最初通过之日得到承认。我们选择了修改后的追溯方法，并将其适用于在通过之日尚未完成的合同。因此，以往各期比较未作调整。采用该标准并没有对我们的财务状况和业务结果产生重大影响。关于这些安排的进一步详情，请参阅本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”中我们合并财务报表的附注11。

新标准中的原则采用五步模型：1)识别客户合同；2)确定合同的履约义务；3)确定交易价格；4)将交易价格分配给履约义务；5)在履行义务履行或作为履行义务时确认收入。我们评估客户合同中承诺的所有货物和服务，并确定哪些是单独的履约义务。这一评价包括评估货物或服务是否能够区别开来，以及货物或服务是否与合同中的其他承诺分开。当一项履约义务得到履行时，我们将交易价格的数额确认为收入，不包括对受约束的可变考虑的估计，即分配给该履约义务的交易价格。对于包含可变考虑的合同，如里程碑支付，我们使用期望值方法或最可能的金额方法来估计可变考虑的金额。在进行这一评估时，我们评估了一些因素，如临床、监管、商业和其他必须克服的风险，以实现这一里程碑。每个报告所述期间，我们重新评估实现这些里程碑和任何相关限制的可能性。我们将在交易价格中不加限制地将可变考虑因素包括在内，因为在随后解决与可变考虑因素有关的不确定性时，确认的累积收入数额很可能不会发生重大逆转。

我们承认以销售为基础的里程碑和特许权使用费收入，其依据是被许可方在被许可领土内的许可产品净销售，并且在基于销售和使用的特许使用费例外情况下发生销售，而与特许使用费有关的唯一或主要项目是对知识产权的许可。

如果合作协议早日终止，任何合同责任将在我们履行协议规定的所有义务的期间内予以确认。

应计费用

在编制财务报表的过程中，我们必须估计应计费用。这一过程涉及到确定代表我们执行的服务，并估计截至每个资产负债表日期此类服务的服务水平和相关成本。我们必须估计应累算开支的服务例子，包括合约制造商与药物开发工作有关的合约服务费，以及与临床试验及临床前研究有关的合约研究机构。就这些服务收费而言，我们对所提供服务的现况及时间的了解，对我们的预算影响最大。我们的大多数服务供应商向我们开具拖欠所提供的服务的发票。如果我们没有指出我们的服务提供者所承担的某些成本，或者如果我们低估-或过高-估计在任何特定时期内所提供的服务的水平或此类服务的成本，我们报告的这一期间的费用将分别过低或过高。我们通常依靠主观判断来确定某些服务开始的日期、在某一特定日期或之前所提供的服务的水平以及这些服务的成本。我们根据我们所知道的事实和情况作出这些判断。我们对未来期间开支的估计可能低于--或过高--应计。

与出售未来特许权使用费有关的责任

我们将与出售未来特许权使用费有关的负债视为债务融资，在相关特许权使用费流的估计寿命内，按有效利率方法摊销。与出售未来特许权使用费和债务摊销有关的负债是根据我们目前对未来特许权使用费的估计，预计将在该安排的整个期限内支付。我们将定期评估预期的特许权使用费支付，使用来自外部来源的预测。如果我们对未来版权费支付的估计大于或低于先前的估计，或者此类支付的估计时间与先前的估计有很大的不同，我们将调整实际利率，并确认相关的非现金利息支出。非现金特许权使用费收入作为特许权使用费收入反映，非现金摊销债务作为利息费用反映在本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的利息支出。

业务结果

下表汇总了截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日终了年度的业务结果，以千计，并按百分比分列每个项目的变动情况。

收入

在截至2019年12月31日的年度内，协作收入包括200万美元的收入，用于支付PellePames公司对Gorlin综合征(一种罕见的遗传性疾病，导致多个基底细胞癌的慢性形成)患者进行的第三阶段研究，即研究IPI-926，或Deepgib，因为这项里程碑支付是可变的，在研究开始后变得不受限制。2018年12月31日终了年度的合作收入包括2 200万美元的收入，这笔收入由美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗至少两次系统治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成人患者，以及成人复发或难治性滤泡淋巴瘤患者。

在截至2019年12月31日的一年中，特许使用费收入约为100万美元，与Verastein公司对duvelatib的净销售的版税有关。从Verastein收到的部分版税应付给Mundipharma International Corporation Limited，即Mundipharma，和Purduo Medicine Products L.P.或Purdu。我们指的是尾随的Mundipharma特许权使用费部分(见本表格10-K年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”中我们合并财务报表附注11)。我们与保健皇家合作伙伴III，L.P.，或HCR，于2019年3月签订了一项购买和销售协议，或HCR协议。根据“HCR协定”，HCR获得了我们对从Verastein收到的关于duvelatib净销售的特许权使用费的兴趣，减去了Mundipharma特许权使用费(见本年度报告第10-K表第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的我们合并财务报表附注9)。

在截至2018年12月31日的一年中，特许使用费收入约为10万美元，其中与Verastein公司的净销售额有关的收入约为10万美元。

研发费用

研究和开发费用分别占截至2019年12月31日和2018年12月31日的运营费用总额的56%和58%。

2019年12月31日终了年度的研发费用与2018年12月31日终了的年度相比有所增加，主要是由于IPI-549的临床和开发费用增加了460万美元，以及向武田支付了与马里奥-275研究相关的200万美元的里程碑付款。

从2006年1月1日起，我们开始按主要项目跟踪和积累成本。这些费用主要涉及项目、工艺开发和制造、临床前毒理学研究、临床试验费用和分配设施费用的工作人员的工资和相关费用。在截至2019年12月31日和2018年12月31日以及从2006年1月1日至2019年12月31日期间，我们估计，我们的PI3K抑制剂计划，包括IPI-549和杜威莱布项目，分别花费了2 710万美元、1 980万美元和6.566亿美元。

我们预计，我们的研究和开发费用将增加，因为我们的临床持续发展的IPI-549。我们不认为与我们领先的药物开发项目相关的历史成本是与这些项目相关的未来成本，也不代表我们发起的任何其他未来药物开发项目的成本。由于开发产品候选产品所需的时间和活动范围的多变性，以及与我们的成本估算有关的不确定性，以及我们获得IPI-549或任何未来产品候选产品营销批准的能力，我们可能会开发出使产品候选人进入市场所需总成本的准确和有意义的估计数。

由于药物发展所固有的风险，我们无法合理地估计或知道：

我们成功开发任何产品的能力存在很大的不确定性。这些风险包括：

一般费用和行政费用

截至2019年12月31日和2018年12月31日止的年度，一般费用和行政费用是可比的。

使用费费用

特许费费用是指我们欠武田的尾随Mundipharma特许权使用费和费用，包括就HCR协议向Takeda支付的670万美元(见本年度报告10-K表第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载我们合并财务报表附注11)。

投资和其他收入

2019年12月31日终了年度的投资和其他收入与2018年12月31日终了年度相比有所增加，主要是由于我们的现金等价物和可供出售的证券收益率提高。

利息费用

2019年12月31日终了年度的利息支出与2018年12月31日相比有所增加，原因是与出售与“HCR协定”有关的未来特许权使用费有关的非现金利息费用，我们确认了在该安排期间使用有效利息法摊销的一项负债(见本表格10-K年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载我们合并财务报表附注9)。

流动性与资本资源

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，而且我们预计在可预见的将来也不会产生任何这样的收入。相反，我们依靠出售股票证券、出售未来特许权使用费、债务、投资利息、预付许可费、报销费用、里程碑、特许权使用费和成本分摊等收入，为我们的业务提供资金。我们可供出售的债务证券主要在流动性市场交易，截至2019年12月31日，我们投资组合的平均到期日不到6个月。由于IPI-549正处于临床发展的早期阶段，我们的努力结果不确定，因此我们无法估计成功完成IPI-549的开发和商业化所需的实际数量，也无法估计我们是否或何时能够实现盈利。

下表汇总了我国财政状况的构成部分：

现金流量

在所有期间，现金在经营活动中的主要用途与我们的研究和开发计划有关。2019年12月31日终了年度，我们用于经营活动的现金与2018年12月31日终了年度相比有所增加，这是由于我们继续开展IPI-549的临床开发而增加了运营费用。此外，我们在2018年12月31日终了的年度的业务活动被从Verastein收到的2 200万美元抵消，这是因为FDA批准了duvelisb。

由于各种因素，我们在未来经营活动中使用的现金可能会有很大的差异，包括来自未来合作协议的潜在现金流入和潜在的现金流出，用于授权第三方的新项目。我们不能确定我们是否和何时可以签订任何这样的合作协议或许可协议。

我们在截至2019年12月31日和2018年12月31日的投资活动中使用的现金包括可供出售的证券的到期日的购买和收益以及购买财产和设备。截至2019年12月31日，我们从投资活动中获得的现金包括购买可供出售证券的4，190万美元和到期的待售证券收益3，200万美元。

2019年12月31日终了年度融资活动的净现金包括我们出售与“HCR协定”有关的未来特许权使用费的收益。2018年12月31日终了年度的融资净现金包括我们普通股销售基金的净收益930万美元，这部分被我们应付武田的票据预付款所抵消。

我们将需要大量额外资金来支持我们计划中的行动。在没有额外的资金或业务发展活动的情况下，我们认为，我们现有的现金、现金等价物和可供出售的证券，加上2020年第一季度从BVF收到的2 000万美元的预付款项，将足以满足我们目前至少在这些财务报表发布后12个月内的运营计划。我们不期望从产品销售中获得可观的收入，除非我们获得监管机构的批准，并将我们目前或未来的产品候选人之一商业化。在我们能够从业务中产生足够的现金之前，并且由于在合作需要时我们可能无法获得足够的资金，我们期望我们必须继续部分地通过出售债务或股权证券或通过许可选择方案或部分经济权利来资助我们的业务，其中包括预先支付、特许权使用费和/或里程碑付款。如果我们的研究和开发费用超过了我们目前的预期，如果我们收购了第三方，或者我们从一个或多个第三方获得或许可了更多的产品候选者或新技术，那么我们筹集额外资金的需要可能会加快。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

在历史上，我们一直依靠我们的合作来满足我们的研究和开发资金需求的很大一部分，通过前期付款、里程碑、版税和费用偿还。

截至2019年12月31日，我们从公开发行股票中获得了2.541亿美元的净收益，其中包括我们的普通股销售设施。我们可能会继续透过公营或私营机构的股权及债务证券融资，寻求额外的资助，但这些融资可能根本不能以可接受的条件获得。此外，我们的融资条款可能会稀释我们的普通股持有者，或以其他方式对其产生不利影响，这些条款可能会影响我们进行资本支出或承担额外债务的能力。

我们还可以通过与合作者或其他第三方的安排，或通过项目融资，寻求额外的资金。这些安排一般要求我们放弃或限制我们的一些技术或产品的权利，而且我们可能根本无法以可接受的条件达成这种协议。如果我们无法及时获得额外资金，我们可能需要削减或终止部分或全部开发项目，或缩减、暂停或终止我们的业务运作。

普通股出售设施

2019年6月28日，我们与琼斯贸易机构服务有限公司签订了“按需提供资金销售协议”，并于2019年7月29日修订和重申了销售协议，增加了B.Riley FBR，Inc.或B.Riley FBR，作为该协议的缔约方。我们将修改和重报的销售协议称为ATM销售协议。根据ATM销售协议，我们可以通过JonesTrading或B.Riley FBR，不时通过JonesTrading或B.Riley FBR提供和出售我们普通股的股票，总发行价高达2，000万美元，每一家公司都是我们的销售代理。我们已同意向销售代理支付佣金，作为销售我们普通股的代理，根据“ATM销售协议”，我们的普通股销售收入总额最多可达3.0%。根据“自动柜员机销售协议”，我们普通股的出售可按经修订的1933年“证券法”第415(A)(4)条所界定的“在市场发售”进行。经我们事先书面批准，JonesTrading或B.Riley FBR也可以通过法律允许的任何其他方法出售股票，包括在谈判交易中。我们，JonesTrading，或B.Riley FBR，可在通知另一方并受其他条件限制后暂停或终止股票发行。在截至2019年12月31日的一年中，我们没有根据ATM销售协议出售任何股票。

2016年5月，我们与康托·菲茨杰拉德公司(Cantor Fitzgerald&Co.)或康托·菲茨杰拉德公司(Cantor Fitzgerald)签订了一份受控股权发售销售协议(Cantor Fitzgerald&Co.)，根据该协议，我们可以随时根据我们的选择，通过康托·菲茨杰拉德(Cantor Fitzgerald)作为我们的销售代理，提出并出售我们普通股的股票，总发行价高达5000万美元。CantorFitzgerald有权获得根据Cantor销售协议出售我们普通股所得总收入的3.0%的佣金。根据“Cantor销售协议”，我们普通股的出售可以通过法律允许的任何方法进行，这些方法被视为“在市场发售”，如1933年“证券法”颁布的规则415(A)(4)中所界定的，并经修正，包括通过纳斯达克全球选择市场、在任何其他现有交易市场上出售我们的普通股，或出售给或通过市场庄家。我们还可以授权康托·菲茨杰拉德(CantorFitzgerald)出售私下谈判交易中的股份。在截至2019年12月31日的年度内，我们没有根据Cantor销售协议出售任何股份。在2018年12月31日终了的一年中，我们根据“Cantor销售协议”以每股2.18美元的加权平均价格发行和出售了4，461，893股普通股，净收入为930万美元，Cantor销售协议于2019年6月终止。

表外安排

自成立以来，我们没有从事任何表外融资活动，包括使用结构化融资、特殊目的实体或可变利益实体。

通货膨胀率

我们认为，自成立以来，通胀并没有对我们的收入或经营成果产生重大影响。

第7A项市场风险的定量和定性披露

不适用。

项目8.财务报表和补充数据

独立注册会计师事务所报告

致无限制药公司股东和董事会。

关于财务报表的意见

我们审计了所附的无限制药公司的合并资产负债表。(本公司)截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年12月31日终了两年的相关业务和综合亏损综合报表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了该公司在2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的两年期的经营结果和现金流量。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据Treadway委员会赞助组织委员会发布的内部控制标准(2013年框架)，审计了截至2019年12月31日无限制药公司对财务报告的内部控制。我们的报告对此发表了无保留意见。

意见依据

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

/S/Ernst&Young LLP

自2001年以来，我们一直担任公司的审计师。

马萨诸塞州波士顿

2020年3月3日

无穷制药公司

合并资产负债表

(单位：千，但份额和每股数额除外)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

无穷制药公司

经营和综合损失综合报表

(单位：千，但份额和每股数额除外)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

无穷制药公司

现金流动合并报表

(单位：千)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

无穷制药公司

股东权益合并报表

(单位：千，份额除外)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

无穷制药公司

合并财务报表附注

1.组织

无穷制药公司是一家致力于为癌症患者开发新药的创新生物制药公司。在这些经审计、合并的财务报表中，“无限”、“我们”、“我们”和“我们”是指无限制药公司及其全资子公司的业务。

2.重要会计政策摘要

提出依据

这些合并财务报表包括Infinity及其全资子公司的账目。我们在合并过程中取消了所有重要的公司间账户和交易。

根据公认的会计原则编制合并财务报表要求我们的管理层作出可能影响所报告的资产、负债、收入和支出以及相关的或有资产和负债披露的估计和判断。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断。我们的估计基于历史经验和其他各种被认为是合理的假设，这些假设的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

段信息

我们在一个业务部门开展业务，重点是药物开发。我们根据整个企业的业绩作出经营决策，并利用我们的综合财务报表进行决策。

现金等价物和可供出售的证券

现金等价物和可供出售的证券主要由货币市场基金、美国国债和美国政府支持的企业债务组成.我们认为所有在购买时期限不超过三个月的高流动性投资都是现金等价物。现金等价物，包括货币市场基金、美国国债和美国政府支持的企业债务，按公允价值列报。它们也很容易兑换成已知数额的现金，而且有如此短期的到期日，因此由于利率的变化，每一种货币的价值变化的风险都是微不足道的。我们对现金等价物的分类与以往各期一致。

我们在购买时确定有价证券的适当分类，并在每个资产负债表日期重新评估此类指定。我们已将所有在2019和2018年12月31日的有价证券归类为“可供出售的证券”。我们以公允价值持有可供出售的证券。可供出售债务证券的未实现损益以累积的其他综合损失报告，这是股东权益的一个单独组成部分。

我们调整可供出售的债务证券的成本，以摊销保费和增加到期日的折扣。我们在投资和其他收入中包括了这种摊销和增值。证券销售成本的确定是基于特定的识别方法。我们在投资收益、利息和股息中列入了可供出售的证券.

我们定期进行审查，以确定和评估每一个可供出售的债务证券，即处于未实现的亏损状况，以确定是否存在非临时减值。当单个证券的当前公允价值低于其摊销成本基础时，即存在未实现损失。对于处于未变现亏损状况的可供出售的债务证券，我们进行一项分析，以评估我们是否打算出售，或者我们是否更有可能在预期收回摊还成本价之前出售证券。如果我们打算出售某一证券，或可能需要出售，则该证券公允价值的下降被视为非暂时性的，未实现损失的全部数额记在收益内作为减值损失。可供出售债务证券的未变现损失，经确定为暂时的，与信贷损失无关的，在累计的其他综合损失中计入税后损失。

无论我们出售证券的意图如何，我们都会对所有处于未变现亏损状况的证券进行额外的分析，以评估与证券的信誉相关的损失。在我们不期望收到足以收回证券摊销成本价的现金流量的情况下，将信贷损失作为减值损失记录在收益中。

流动资金

截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和可供销售的证券余额为4，240万美元.在2019年12月31日之后，我们与BVF合作伙伴(L.P.，或BVF)签订了一项融资协议，或BVF融资协议，通过该协议，我们获得了一笔2，000万美元的预付款项。有关此事务的其他详细信息，请参阅注15。自成立以来，我们主要承担了运营亏损，并依赖于我们通过合作和许可证安排或其他战略安排以及通过出售库存来为我们的业务提供资金的能力。我们预计将继续花费大量资源来资助IPI-549的开发和潜在的商业化，IPI-549是一种口服免疫肿瘤学产品候选产品，选择性地抑制磷酸肌醇-3激酶γ，或PI3Kγ，并在可预见的将来遭受重大的运营损失。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和可供销售的证券，加上2020年第一季度从BVF收到的2，000万美元的预付款项，将足以满足我们目前至少在这些财务报表发布后12个月内的运营计划。

信贷风险集中

现金和现金等价物主要由美国的两家主要金融机构维持。银行存款可能超过为这些存款提供的保险。一般来说，这些存款可按要求赎回，因此风险最小。可能使我们集中信贷风险的金融工具主要由可供出售的证券组成.可供出售的证券包括美国国债和美国政府支持的企业债务.我们的投资政策，已经得到我们的董事会批准，限制了我们可以投资于任何一个投资的发行人，从而减少信用风险集中。

财产和设备

财产和设备按成本列报。折旧用直线法记录，记录适用资产的估计使用寿命。为内部使用而开发或获取的计算机软件的应用程序开发成本被资本化。在出售或退休时，成本和相关的累计折旧从各自的账户中扣除，由此产生的损益(如果有的话)包括在当前业务中。租赁改良、建筑装修和资本租赁的摊销作为折旧费用入账，并酌情包括在研究和开发以及一般和行政费用中。不增加资产使用寿命的修理费和维修费按发生的情况记在业务项下。财产和设备在下列期间折旧：

长期资产减值

我们评估我们的长期资产的潜在损害。当有证据表明发生了表明长期资产的账面金额可能无法收回的事件或情况变化时，就会评估潜在的损害。评估这些资产的可收回性时，考虑到若干因素，包括过去的业务成果、预算和经济预测、市场趋势和产品开发周期，根据的是资产未来未贴现的现金流量。每项资产的账面价值减值是在未贴现的预期未来现金流量，包括其最终剩余价值低于其账面价值时评估的。如果有任何减损，则在收入中予以确认。减值损失将确认为相当于未贴现的未来现金流量之外的账面金额的盈余。

公允价值计量

我们将公允价值定义为在计量日在市场参与者之间有序交易中出售资产或为转移负债而支付的价格。我们根据市场参与者在对资产或负债定价时使用的假设来确定公允价值。我们使用一个评估等级来披露用于衡量公允价值的投入。这个层次结构将输入分为三个广泛的层次。一级投入，我们认为是最高水平的投入，是相同资产或负债活跃市场的报价(未经调整)。第二级投入是指活跃市场中类似资产和负债的报价，或直接或间接通过市场确证可观察到的资产或负债在整个金融工具期限内的投入。第三级投入是以我们自己的假设为基础的不可观测的投入，用于计量公允价值的资产和负债。在层次结构中，金融资产或负债的分类是根据对公允价值计量具有重要意义的最低级别投入来确定的。

我们重视利用第三方定价服务的可供销售的证券.定价服务使用许多可观察的市场输入来确定价值，包括基准收益率、可报告交易、经纪人/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、投标、报价、参考数据、新发行数据、每月支付信息和抵押品表现。我们通过了解所使用的模型，从其他定价来源获得市场价值，并确认这些证券在活跃的市场中交易，从而验证我们的第三方定价服务提供的价格。

与出售未来特许权使用费有关的责任

我们将与出售未来特许权使用费有关的负债(见注9)视为债务融资，在相关预期使用费流的估计寿命内，按有效利率方法摊销。与出售未来特许权使用费和债务摊销有关的负债是根据我们目前对未来特许权使用费的估计，预计将在该安排的整个期限内支付。我们将定期评估预期的特许权使用费支付，使用来自外部来源的预测。如果我们对未来版权费支付的估计大于或低于先前的估计，或者此类支付的估计时间与先前的估计有很大的不同，我们将调整实际利率，并确认相关的非现金利息支出。非现金特许权使用费收入反映为特许权使用费收入，非现金摊销债务反映为利息费用，反映在综合经营和综合损益表中。

收入确认

到目前为止，我们的所有收入都是根据合作协议产生的，包括预付许可费、研究和开发工作的资金或补偿、里程碑付款(如果具体目标得到实现)以及产品销售的特许权使用费。

自2018年1月1日起，我们采用了财务会计准则委员会(FASB)、会计准则编纂(ASC)或ASC(主题606)、“与客户签订合同的收入”(ASC 606)。该标准要求公司在将货物或服务转让给客户时确认其收入，其数额应反映公司对这些货物或服务的预期收益。该标准允许采用两种过渡方法-完全追溯法，其中标准适用于以前提出的每个报告期，或修改后的追溯期，其中最初适用标准的累积效果在最初通过之日得到承认。我们选择了修改后的追溯方法，并将其适用于在通过之日尚未完成的合同。因此，以往各期比较未作调整。采用该标准并没有对我们的财务状况和业务结果产生重大影响。关于这些安排的更多细节，见注11。

新标准中的原则采用五步模型：1)识别客户合同；2)确定合同的履约义务；3)确定交易价格；4)将交易价格分配给履约义务；5)在履行义务履行或作为履行义务时确认收入。我们评估客户合同中承诺的所有货物和服务，并确定哪些是单独的履约义务。这一评价包括评估货物或服务是否能够区别开来，以及货物或服务是否与合同中的其他承诺分开。当一项履约义务得到履行时，我们将交易价格的数额确认为收入，不包括对受约束的可变考虑的估计，即分配给该履约义务的交易价格。对于包含可变考虑的合同，如里程碑支付，我们使用期望值方法或最可能的金额方法来估计可变考虑的金额。在进行这一评估时，我们评估了一些因素，如临床、监管、商业和其他必须克服的风险，以实现这一里程碑。每个报告所述期间，我们重新评估实现这些里程碑和任何相关限制的可能性。我们将在交易价格中不加限制地将可变考虑因素包括在内，因为在随后解决与可变考虑因素有关的不确定性时，确认的累积收入数额很可能不会发生重大逆转。

我们承认以销售为基础的里程碑和特许权使用费收入，其依据是被许可方在被许可领土内的许可产品净销售，并且在基于销售和使用的特许使用费例外情况下发生销售，而与特许使用费有关的唯一或主要项目是对知识产权的许可。

如果合作协议早日终止，任何合同责任将在我们履行协议规定的所有义务的期间内予以确认。

研发费用

研发费用是指从事研究开发活动所发生的费用，包括工资和福利、管理费用，包括设施费用、材料和用品、临床前费用、临床试验和相关临床制造费用、比较剂和联合用药费用、库存补偿费用、设备折旧、合同服务和其他外部费用。我们还包括研究和开发费用，前期许可证付款，与获得的技术，但尚未达到技术可行性，没有替代用途。我们花费研究和开发成本，因为它们是发生的。预付的比较器和联合药物费用被资本化，然后在所有权转移给我们时确认为费用。我们一直是合作协议的缔约方，在这些协议中，我们为代表合作者所做的工作得到了补偿，也在其中，我们补偿了合作者所做的工作。在我们的合作下，我们将所有适当的费用记录为研发费用。如果这项安排规定我们须偿还研究及发展开支，我们便会评估有关安排的条款，以决定偿还款项应记作收入，还是应作为研究及发展开支的抵销。如果这项安排规定我们偿还合作者的研究和开发费用或应支付款项的发展里程碑的实现，我们将偿还或实现发展里程碑的费用记作研究和开发费用。

股票补偿费用

对于发放给员工、董事、非雇员的奖励，以及根据我们2013年员工股票购买计划(ESPP)授予的奖励，我们根据奖励的估计公允价值在授予日期衡量基于股票的薪酬成本，并在直线基础上将其确认为必要服务期间的费用。非雇员的股票补偿费用按直线确认为转归期的费用。在确定所有股权奖励的公允价值时，我们使用了Black-Sole估值模型.对于具有绩效条件的奖励，我们估计了满足绩效条件的可能性，这会影响费用确认的时间。当与这些奖励有关的业绩条件确定为可能时，我们确认在所需服务期间的费用。我们没有符合市场条件的奖励。

使用费费用

特许权使用费费用是在发生时记录的，是指由于确认的特许权使用费收入而欠第三方的数额以及我们在出售未来特许权使用费方面对武田制药有限公司或武田公司所欠的数额(见注11)。

所得税

我们使用负债法对所得税进行核算。递延税资产和负债是根据财务报告与资产和负债的所得税基础之间的差异以及净经营损失和税收抵免结转来确定的，并使用已颁布的税率和在差额逆转时生效的法律进行计量。递延的税收资产通过估价免税额减少，以反映与最终实现相关的不确定性。税率变动对递延税的影响在包括颁布日期在内的期间的损益中得到确认。

我们使用我们的判断，用于财务报表、确认和衡量在报税表中采取或预期采取的税收状况。我们确认与所得税费用中未确认的税收利益有关的任何物质利益和处罚。

由于未来期间递延税净资产的变现不确定，我们记录了截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年12月31日可确认的递延税净资产的全额估值备抵额。

普通股基本净亏损和稀释净亏损

每股基本净亏损是根据该期间流通的普通股加权平均数计算的，不包括已发行但尚未归属的限制性股票。每股稀释净亏损的依据是该期间流通的普通股加权平均数，加上在增加该等股份的效果稀释期间发行的额外加权平均等值股份的影响。普通股等值股票是假定行使已发行股票期权和行使未偿认股权证(其收益随后被假定用于使用库房股票法回购已发行股票)和普通股限制性股份归属的结果。此外，在国库股票法下的假定收益包括股票期权的平均未确认的补偿费用。这导致“假定”回购更多的股票，从而减少股票期权的稀释影响。由于这种权证被认为是参与证券，所以对未发行认股权证采用两类方法，这种方法比国库券法具有更高的稀释性。在计算所述期间普通股持有人的每股净亏损时，排除了下列普通股等价物的流通股，因为将其包括在内是反稀释的：

综合损失

综合损失包括净损失和其他综合损失。其他综合损失包括未变现的持有损益和在可供出售的证券上产生的损失，这些证券不是临时减值的。在截至2019年12月31日的年度内，累计其他综合损失中没有进行重大改叙。

最近通过的会计公告

从2019年1月1日起，我们采用了会计准则编纂，或ASC，主题842，租约，或ASC 842。新标准要求承租人确认资产负债表上租约所产生的资产和负债。该标准允许采用两种经修改的追溯性过渡方法，即在财务报表中提出的最早比较期开始时适用该标准，或在采用之日实体最初采用新的租赁标准，并确认对采用期间留存收益期初余额进行累积效应调整。我们选择了经修改的追溯方法，其中一个实体最初在收养日适用新的租赁标准，以及在新的收养标准内根据过渡指南允许的现有实际权宜之计。因此，以往各期比较未作调整。由于采用了这一标准，截至2019年1月1日，记录了业务租赁资产和业务租赁负债20万美元。ASC 842的通过对我们精简的综合业务报表没有影响。有关我们租赁的更多细节，请参见附注10。

3.以股票为基础的赔偿

根据下文所述的每一种股票奖励计划，在开始雇用时向新雇员发放的股票期权奖励通常规定在服务第一年结束时将作为奖励标的的25%的股份归属，其余75%的股票作为奖励的基础，在今后三年内按月按比例归属，但须继续服务。每年发放给现有雇员的补助金通常规定在董事会确定的特定期限内应纳税。此外，根据每项计划，授予的所有期权不迟于授予日期后十年到期。

2019年股权激励计划

我们的2019年股权激励计划(又称2019年计划)在2019年6月得到了股东们的批准。“2019年计划”规定授予激励股票期权，其目的是根据经修订的1986年“国内收入法”第422节，即IRC，以及非法定股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位以及其他基于股票和现金的奖励。我们的普通股至多6，031，009股可根据根据2019年计划发放的奖励，再加上根据2010年股票奖励计划或2010年计划、2000年股票奖励计划或2000年计划发放的额外数额的普通股奖励，这些奖励到期或被取消，但这些奖励的持有人没有根据这些奖励获得任何股份。截至2019年12月31日，共有674，000股普通股留作发行，根据2019年计划规定的奖励，可发行至多5，730，308股普通股。

2010年股票激励计划

2010年的计划规定了在IRC下授予激励股票期权，以及非法定股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位以及其他基于股票和现金的奖励。截至2019年12月31日，共有8，553，886股普通股留作在行使2010年计划授予的未偿赔偿金时发行。2010年计划在核准2019年计划后终止；因此，不得根据2010年计划提供进一步赠款。

2000年股票激励计划

2000年“计划”规定，授予股票期权的目的是作为奖励股票期权，以及非法定股票期权和限制性股票。截至2019年12月31日，共有348，433股普通股留作在行使2000年计划授予的未偿赔偿金时发行。2000年计划在批准2010年计划后终止；因此，根据2000年计划不得提供进一步的赠款。

2013年员工股票购买计划

我们的ESPP允许符合条件的员工以折扣的价格购买我们的普通股，包括连续的、重叠的24个月的发行期，每一段由四个六个月的购买期组成。在每个发行期的第一天，每名登记参加ESPP的员工将自动获得购买我们普通股的全部股份的选择权。在给定的购买期内，所购买的每一股股票的收购价，将为发行期第一天或购买期最后一天的普通股收盘价的85%，两者以较低者为准。在截至2019年12月31日的一年中，共购买了110，459股普通股，总收益约为10万美元。在2018年12月31日终了的一年中，共购买了73 822股普通股，总收益约为10万美元。

补偿费用

与所有股权奖励有关的以股票为基础的赔偿费用总额包括：

截至2019年12月31日，我们有约170万美元的未确认的补偿费用总额与我们的ESPP下的未归属普通股期权和奖励有关，预计这些费用将在2.7年的加权平均期限内得到确认。

股票期权

估值假设

我们使用Black-Schole估值模型，在下列加权平均假设下，估算股票期权在授予之日的公允价值：

估值假设确定如下：

我们确认与员工股份支付有关的没收行为。

截至2019年12月31日止的年度股票期权活动摘要如下：

截至2019年12月31日和2018年12月31日的期权每股加权平均公允价值分别为1.07美元和1.57美元。

2019年12月31日未清偿期权的内在价值总额是根据2019年12月31日我国普通股收盘公平市价与基础期权行使价格之间的正差额(如果有的话)计算的。

在截至2019年12月31日或2018年12月31日的年度内，没有相关的所得税优惠。

我们用新发行的普通股结算员工股票期权。

4.现金、现金等价物和可供出售的证券

以下是现金、现金等价物和可供出售的证券的摘要：