目录

证券交易委员会

华盛顿特区20549

​

形式10-K

​

​

截至财政年度(一九二零九年十二月三十一日)

​

或

​

​

在过渡时期，从转轨时期开始，从转轨时期开始，从转轨时期到转轨时期的过渡时期，从转轨阶段到转轨时期的转轨时期，从转轨阶段到转轨阶段，从

​

委员会档案编号：001-36294

​

UniQure N.V.

(注册人的确切名称，一如其章程所指明者)

​

这个荷兰

(法团或组织的司法管辖权)

​

Paasheuvelweg 25a,

1105 bp阿姆斯特丹，荷兰

(主要行政办事处地址)(邮编)

​

+31-20-240-6000

(登记人的电话号码，包括区号)

​

根据该法第12(B)条登记的证券：

​

​

根据该法第12(G)条登记的证券：无

​

按照“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。是 ☒不☐

​

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，则用复选标记表示。☐ 不 ☒

​

用检查标记标明登记人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)条要求在过去12个月内提交的所有报告(或登记人被要求提交此类报告的较短期限)，(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的限制。是 ⌧不◻

​

通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或要求注册人提交此类文件的期限较短)。是 ☒不☐

​

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“外汇法案”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

​

​

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。GB/T1582-1991商品、商品、商业、金融等行业

​

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。☐不⌧

​

截至2019年6月30日，注册人非附属公司持有的有表决权及无表决权普通股的总市值为$2,957.2百万美元，根据截至2019年6月28日纳斯达克全球精选市场的收盘价。

​

截至2020年2月26日，注册人44,254,903普通股，票面价值0.05欧元，已发行。

​

以参考方式纳入的文件如下：

​

登记人关于2020年股东年会的最后委托书的部分内容将于2020年4月30日之前提交证券交易委员会，并与2020年股东年会相关交付给股东，本年度报告第三部分(表格10-K)以提及方式纳入本报告。

​

​

​

目录

目录

​

​

​

​

目录

关于前瞻性声明的特别警告通知

​

这份关于表10-K的年度报告包含了联邦证券法中定义的“前瞻性报表”。前瞻性陈述是基于我们目前对未来事件的预期，其中许多陈述可以用“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“可能”、“将”、“项目”、“继续”、“估计”、“潜力”、“机会”等术语来识别。这些前瞻性报表可在本年度报告第一部分第1项“业务”、第1部分第1A项“风险因素”、第二部分第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”和本年度报告表10-K的其他章节中找到。

​

前瞻性陈述只是基于管理层当前观点和假设的预测，涉及风险和不确定性，实际结果可能与预测或隐含的结果大相径庭。我们所知道的可能对我们的业务、业务、行业、财务状况或未来财务业绩产生重大不利影响的最重要因素包括第一部分，第1A项“风险因素”中讨论的因素，以及第二部分第7项“管理当局对财务状况和业务结果的讨论和分析”和本年度报告中关于表10-K的其他部分中讨论的因素，以及在我们向证券交易委员会(“证券交易委员会”)提交的其他文件中不时发现的其他因素，或在出现此类前瞻性报表的文件中所讨论的因素。在作出投资决定之前，你应该仔细考虑这些信息。

你不应过分依赖这些发言，因为这些发言只在作出之日为止。我们的实际结果或经验可能与前瞻性声明中的预期和历史结果大不相同，这是由于本表格10-K的年度报告中所描述的风险和不确定性，其中包括“第一部分，1A项”。“风险因素”，以及其他我们可能认为不重要的因素，或者在这个时候没有预料到的因素。这些警告声明应与我们今后可能作出的任何书面或口头前瞻性陈述或向SEC提交或提供的书面或口头陈述一并考虑。我们不承担任何义务，公开发布任何修改后，这些前瞻性的陈述，完成提交本年度报告的表10-K，以反映以后的事件或情况，或反映意外事件的发生。所有可归因于我们的前瞻性陈述都被这些警告性的陈述明确地限定为完整的。

此外，对于我们所有前瞻性的声明，我们主张保护1995年“私人证券诉讼改革法”所载前瞻性声明的安全港。

​

​

目录

第I部

​

除上下文另有要求外，本报告中对“uniQure”、“Company”、“we”、“us”和“Our”和类似的称谓均指UniQure N.V.和我们的子公司。

​

第一项.附属业务。

​

概述

​

我们是基因治疗领域的领导者，致力于为患有基因和其他破坏性疾病的患者开发具有潜在疗效的单一治疗方法。我们正在推进一条有重点的创新基因疗法管道。我们治疗血友病B的主要计划在2019年9月，我们完成了希望-B关键试验的导入阶段的注册工作.我们还在为亨廷顿病患者开发一种新的基因治疗产品，AMT-130。在2019年1月，我们收到了美国食品和药物管理局(“FDA”)批准我们的新药调查(“IND”)申请的通知，并最近启动了AMT-130的I/II期临床研究。除了我们领先的B型血友病临床项目和亨廷顿病项目外，我们还在临床前的不同发展阶段提供了一套额外的基于AAV的基因治疗方案。

我们相信，我们经过验证的技术平台和制造能力为我们提供了独特的竞争优势，包括降低开发风险、成本和上市时间的潜力。我们生产基于腺相关病毒(“aAV”)的基因治疗在我们自己的设施与专利，商业规模，目前良好的生产实践(“cgmp”)兼容的制造过程。我们相信，我们位于马萨诸塞州列克星敦的工厂是世界上领先的、最多才多艺的基因治疗生产设施之一。

关键事件

​

进行血友病B型主要候选基因-异丙二烯脱杂室(AMT-061)的关键研究

Etranacogene dezparvovc是我们的主要基因治疗候选，包括一个AAV 5载体包含因子IX-Padua变异。我们目前正在对严重和中度血友病患者进行一项关键的研究。Etranacogene dezparvoc已被FDA指定为突破疗法，并获得欧洲药品管理局(EMA)的PRIME倡议。

2018年6月，我们开始了我们的第三阶段希望-B期血友病B的关键试验。在2019年1月，我们给试验中的第一位病人下药，在2019年9月，我们完成了这项试验的前期阶段的大约60名患者的注册。该试验是一项多国、多中心、开放标签、单臂研究，目的是评估异丙交酯的安全性和有效性。经过6个月的引导期后，病人接受了一次静脉注射的伊曲尼烯去杂室。这项研究的主要终点将基于伊曲那切烯脱杂后所达到的第九因子(“固定”)活动水平，次级终点将衡量年度固定替代疗法的使用情况、年化出血率和安全性。在希望-B的关键试验中登记的病人已经被测试是否存在抗AAV 5的现有中和抗体，但没有根据他们的效价被排除在试验之外。

在2019年2月、5月、7月和12月，我们提供了与三位患者有关的最新数据。第二阶段的研究结果显示，三位患者在一次服用伊曲那切烯后，都经历了持续的稳定水平的上升。随访52周时，平均FIX活性为正常值的41%，超过一般认为足以显著降低出血风险的阈值FIX水平。第一位患者的固定活动度为正常人的50%。第二位患者的FIX活性为正常人的31%，第三位患者的FIX活性为正常人的41%。第二位和第三位患者先前的筛查失败，并被排除在另一项基因治疗研究之外，原因是先前存在的针对不同AAV载体的中和抗体。根据截至2019年10月24日的数据，没有患者经历过FIX活动的实质性丧失，没有报告任何出血事件，也没有需要注入FIX替代疗法治疗出血。1例患者因存在疾病而接受髋关节手术，术前采用短作用因子置换术。据调查人员报告，这是一项严重的不良事件，与etranacogene dezparvovec无关。

目录

亨廷顿候选产品(“AMT-130”)I/II期临床研究

AMT-130是我们治疗亨廷顿病的一种新的基因治疗方法.AMT-130利用我们的miQURE™专有的基因沉默平台，并整合了一个携带微RNA的AAV载体(“miRNA”)，该载体专门设计用于沉默Huntingtin基因和潜在的高毒性外显子1蛋白片段。AMT-130已被FDA和EMA指定为孤儿药物和快速通道产品。

在2019年1月，我们的AMT-130的IND申请被FDA批准，使我们能够开始我们计划的I/II期临床研究。I/II期方案是一项随机、模拟手术控制的双盲研究.这项研究将包括在美国的三个手术部位和多个推荐的非手术部位。这项研究的主要目的是评估AMT-130在两种剂量下的安全性、耐受性和有效性。目前正在为这项研究对病人进行筛查。此外，我们生产cGMP临床材料在我们的列克星敦工厂在2019年和已经发布了临床材料，以供运输。

扩展我们的临床前管道和专有技术平台

2018年11月，我们宣布扩大我们的研究管道，有三个新的基于aAV的产品候选。我们领先的临床前候选药物AMT-180是一种新的血友病A基因治疗候选药物，我们认为它有潜力治疗所有血友病A患者，包括那些使用过去和现在的抑制剂的患者。我们目前正在进行AMT-180的安全和毒理学研究，以支持IND申请的提交。我们的第二个最先进的临床前候选，AMT-190和AMT-150，分别是分化基因疗法的选择，以治疗Fabry病和脊髓小脑Ataxia 3型(“SCA 3”)。我们目前正准备启动AMT-150的安全和毒理学研究，以支持IND申请的提交。我们目前正在进行更多的临床前研究，以确定AMT-190的主要候选产品进行进一步的安全测试。

我们正在积极从事其他潜在产品的研究和开发，这些候选产品目前正处于临床前开发阶段，以及基因治疗领域的其他相关技术。

融资

2019年9月，在扣除承销折扣、佣金和公司应付的其他发行费用后，我们筹集了2.427亿美元的净收入，随后我们以每股46.00美元的公开发行价格发行了562.5万股普通股。

​

我们的使命和战略

我们的使命是建立一个领先的、完全集成的、全球性的公司，利用其经过验证的技术和制造平台，向有严重医疗需求的患者提供转化型基因治疗产品。

我们实现这一使命的战略是：

进一步发展去杂环烯(AMT-061)，这是一种潜在的最佳治疗血友病B。Etranacogene dezparvovec结合了AAV 5的潜在优势和增强的Padua-FIX转基因，并可能为所有或几乎所有血友病患者提供优化的临床和耐受性效益。在2019年9月，我们完成了大约60名患者在我们的第三期希望-B期关键研究的前期阶段的登记。

保持我们在商业规模的AAV制造中的领导地位.我们已经在我们最先进的马萨诸塞州列克星敦工厂建立了基于aAV基因疗法的cgmp商用制造能力.我们使用相同的基本制造工艺、方法和控制，成功地生产了多个基因治疗产品的批次。我们相信，我们平台的模块化为我们提供了明显的优势，包括降低开发风险和加快上市时间的潜力。

目录

建立一系列基因治疗计划，重点针对针对肝脏和中枢神经系统(CNS)疾病的罕见和孤儿疾病。除了我们领先的B型血友病临床项目和亨廷顿病项目外，我们还在临床前的不同发展阶段提供了一套额外的基于AAV的基因治疗方案。我们正在利用我们的领先技术平台，其中包括新的载体，启动子和制造能力，开发基因疗法主要集中在罕见的，单基因肝脏导向的疾病，中枢神经系统疾病以及心血管疾病。

利用AAV 5基因疗法的良好免疫原性，开发多种产品。我们在AAV 5基因治疗方面积累了丰富的经验，包括在多个肝脏导向疾病和中枢神经系统疾病的五个临床试验中。在这些临床试验中，没有一个接受AAV 5基因治疗的患者对AAV 5衣壳或与T细胞激活相关的并发症有免疫反应。此外，AAV 5衣壳对预先存在的中和抗体(“NAB”)的亲和力很低，这可能使所有或几乎所有患者都有资格接受基于AAV 5的基因治疗。

投资下一代技术，以提高安全性、提高疗效和扩大基因治疗对患者的适用性。我们正在开发具有潜力的专利技术，以提高产品候选产品的安全性和有效性，并将基因疗法的适用范围扩大到更广泛的疾病和患者。这些技术包括：(I)miQURE^TM，我们一次性给药的基因沉默平台，(Ii)量身定制的载体、启动子和其他增强子；(Iii)优化的传递和给药技术；以及(Iv)新的转基因。这些技术是由我们在荷兰阿姆斯特丹的经验丰富的研究团队自行开发的，也是通过与第三方的合作开发的。

继续扩大我们的知识产权组合。我们已经建立了一个领先的知识产权组合，涵盖了我们技术和项目的各个方面，包括(I)我们基因治疗结构的要素，如AAV载体、启动子和转基因，包括我们使用的新的Padua-FIX基因，用于治疗血友病B；(Ii)创新的交付技术，例如AAV基因治疗的再管理；和(Iii)涵盖我们上游和下游能力的关键部件的专有制造工艺。我们期望继续扩大我们的知识产权组合，积极地为我们的技术平台和产品候选者的有希望的方面寻求专利保护。

​

我们的产品候选人

​

我们的主要发展计划摘要如下：

​

​

目录

肝源性疾病

​

血友病B

​

血友病B病及其市场背景

血友病B是一种严重且罕见的男性遗传性疾病，其特点是凝血不足。这种情况可能导致意外创伤或医疗干预后反复发生的、有时危及生命的外部和内部出血。严重的血友病的特点是反复发作的自发性关节出血，导致关节的长期损害，导致致残性关节病。出血如果发生在大脑中，可能是致命的。凝血不足是由于缺乏功能性人类因子IX(“hFIX”)所致。目前对血友病B的治疗包括预防性或按需蛋白替代疗法，每周一至三次静脉注射血浆衍生或重组hFIX以防止出血，并在发生出血时每日输注一次。血友病B发生在大约30，000名男性活产中。

乙型血友病异丙二烯酮的研究进展

我们目前正在开发去杂环烯，一种针对血友病B患者的基因治疗，旨在恢复FIX活性，这是凝血的一种必需蛋白。Etranacogene dezparvovec包括一个AAV 5矢量，包含Fix-Padua变体(“Fix-Padua”)。除FIX编码序列中的两个核苷酸替换外，Etranacogene dezparvovc的结构与我们的第一代血友病B产品候选基因AMT-060完全相同。FIX-padua变体表达了一种具有单一氨基酸替代的蛋白质，在多项临床前和非临床研究中已经报道过，与AMT-060中包含的野生型FIX蛋白相比，FIX活性增加了大约8到9倍。由于AMT-061使用相同的AAV 5衣壳和以昆虫细胞为基础的专有制造平台，因此AMT-061的所有其他关键质量属性都有望与AMT-060相比。

异丙肾上腺素的目的是通过静脉输注(“IV”)，而不使用免疫抑制剂治疗，通过外周静脉在一次治疗过程中持续大约30分钟。

我们的目标是开发一种基因疗法，其特点如下：

​

​

AAV 5基因疗法已用于多种临床试验，包括由UNQure对血友病B和其他疾病患者进行的五项临床试验。在以AAV 5为基础的基因治疗的临床试验中，没有任何患者经历过任何经证实的细胞毒性T细胞介导的对衣壳的免疫反应。一项独立的临床试验表明，与其他AAV载体相比，AAV 5的现有中和抗体的发病率最低。我们的临床、临床前和非临床研究的数据表明，所有或几乎所有的患者都可能有资格接受伊曲尼酮的治疗。

美国食品和药物管理局已经同意，依特那康烯脱杂器将属于现有AMT-060的突破疗法指定和IND的范畴，而EMA也已同意，依曲那基烯去杂威c将属于目前的优先药物(“PRIME”)的范畴。

2018年6月，我们启动了我们的第三阶段希望该试验是一项多国、多中心、开放标签、单臂研究，目的是评估异丙交酯的安全性和有效性。

在2019年1月，我们给我们希望中的第一位患者被归类为严重或中度的成人血友病B患者被纳入了为期6个月的观察期，在此期间，他们将继续使用他们目前的护理标准建立基线对照。在6个月的引导期后，病人将接受一次静脉滴注的伊曲那切烯脱杂室(Etranacogenedezparvovec)。本研究的主要终点是在使用etranacogene dezparvovec之后所达到的固定活动水平，次要终点是

目录

年度固定替换治疗使用，年化出血率和安全性。在希望-B试验中登记的患者被测试是否存在抗AAV 5的现有中和抗体，但根据他们的滴度，没有被排除在试验之外。

2018年9月，我们完成了Ⅱb期剂量确认研究。第二阶段的研究是一个开放标签，单剂量，单臂，多中心的试验正在美国进行.本研究的目的是评价异丙肾上腺素的安全性和耐受性，并在给药后6周根据FIX活性确定剂量。3例重型血友病患者接受2x10单次静脉输注。¹³每公斤基因组拷贝数(“GC/kg”)。评估患者是否存在抗AAV 5的中和抗体，但没有排除在此基础上的试验。我们对患者进行了为期52周的随访，以评估FIX活性、出血率和FIX替代疗法的使用情况，并对这3例患者进行为期5年的监测，以评估异丙交酯的安全性。

2018年12月，该研究的数据监测委员会评估了IIb阶段研究的初步数据，并确认了2x10的剂量¹³GC/kg用于第三阶段关键试验。

在2019年2月、5月、7月和12月，我们提出了最新的数据，从第二阶段的剂量确认研究，伊曲那康烯脱杂室c。最近的数据，我们从第二阶段的研究表明，三名病人经历了增加和持续的固定水平后，一次给伊曲那根烯去杂威，其中两名病人保持固定活动在正常范围内。随访52周时，平均FIX活性为正常值的41%，超过一般认为足以显著降低出血风险的阈值FIX水平。第一例为正常人的50%，第二例为正常人的31%，第三例为正常人的41%。第二位和第三位患者先前的筛查失败，并被排除在另一项基因治疗研究之外，原因是先前存在的针对不同AAV载体的中和抗体。根据截至2019年10月24日的数据，没有患者经历过FIX活动的实质性丧失，没有报告任何出血事件，也没有需要注入FIX替代疗法治疗出血。1例患者因存在疾病而接受髋关节手术，围手术期采用短作用因子置换术。据调查人员报告，这是一项严重的不良事件，与etranacogene dezparvovec无关。

异丙二烯的知识产权c

2017年，我们从意大利帕多瓦大学血友病专家保罗·西米尼教授(“Simioni博士”)那里获得了知识产权。知识产权包括美国的9249，405号专利，其中包括FIX-Padua核酸和多肽(蛋白质)的组成，以及它们的治疗用途。

2018年5月29日，美国专利和商标局(“USPTO”)授予我们第二项专利，美国专利号9，982，248，该专利涉及治疗凝血疾病(出血障碍)的方法，包括血友病B，使用编码多活性FIX Padua变体的AAV基因治疗。FIX Padua变体是一种在R 338位置携带亮氨酸的固定蛋白，通常称为“FIX-Padua”或“Padua突变体”。

2019年11月5日，USPTO授予我们第三项专利，美国的专利号为10，465，180，它涵盖任何由编码FIX-Padua蛋白的核酸和启动子序列、转录终止和控制元件组成的AAV。该声明还包括FIX-Padua变体，至少有70%的序列标识为FIX-R338L。

除美国专利外，2018年2月20日，加拿大知识产权局授予专利编号2，737，094，其中包括用于基因治疗的FIX-Padua核酸和用于FIX替代疗法的FIX-Padua多肽。

2018年6月13日，我们被授予欧洲专利2337849 B1，针对一种固定多肽蛋白。这类专利的反对期于2019年3月13日到期，届时已有5个政党提出反对。2019年7月25日，我们向欧洲专利局(EPO)提交了对此类反对意见的答复，并将于2020年6月和7月对此类反对意见进行口头诉讼。此外，2019年5月15日，FIX-Padua家族的欧洲分部专利申请EP 3252157被拒绝。2019年9月，我们就这种拒绝提出了上诉通知。我们还在寻求一项欧洲分部的专利申请，该申请已于2019年5月14日提交。无论是在美国还是在欧洲，我们的部门申请仍处于起诉阶段。

目录

AMT-060Ⅰ/Ⅱ期临床试验

2015年第三季度，我们启动了AMT-060的I/II期临床试验，这是我们第一代血友病B产品的候选产品。AMT-060由一个携带密码子优化、野生型、人类固定基因盒的AAV 5载体组成，该基因盒是从圣裘德儿童研究医院获得许可的。这项研究是一项为期五年、开放标签、不受控制、单剂量、剂量上升的多中心试验，包括两个队列，低剂量组采用5x10的治疗方法。¹²GC/kg和第二剂量组使用2x10¹³GC/kg我们在2015年第三季度将五名患者纳入低剂量组。在2016年3月至5月期间，另有5名患者被纳入高剂量组。

在2019年12月，我们提供了与本阶段I/II临床试验相关的四年随访数据。所有10名患者继续显示长期有意义的临床影响，包括持续增加FIX活性和改善其疾病状态，如减少使用FIX替代疗法和减少出血频率。在长达四年的随访中，AMT-060仍然具有良好的耐受性，自上一次报道数据以来，没有新的严重不良事件，也没有抑制剂的发展。

5名患者均为2x10大剂量组。¹³GC/kg在治疗三年半后继续不接受常规的固定替代疗法。根据随访第四年收集的6个月的数据，平均年化出血率为零，而治疗前一年平均有4次出血，减少了100%。三年半的稳态年平均固定活度为7.5%，第一年为7.1%，第二年为8.4%，第三年为7.9%。

血友病A计划(AMT-180)

血友病A病及其市场背景

血友病A，又称因子VIII(FVIII)缺乏症或典型血友病，是由凝血蛋白VIII因子缺失或缺陷引起的遗传病。虽然它是由父母传给孩子的，但大约1/3的病例是由基因的自发突变或改变引起的。超过半数的患者有严重的血友病A型，严重血友病患者在受伤后经历出血，并可能有频繁的自发出血发作，往往进入他们的关节和肌肉。血友病A大约有1/5，000活产。大约30%的严重血友病患者将开发一种抑制剂来中和注入的FVIII活性。从历史上看，由于过去排除在临床发展中的基因治疗研究之外，这个病人群体一直没有得到充分的服务。

A型血友病AMT-180的研制

AMT-180是一种新的血友病A基因疗法，我们认为它有潜力治疗所有的血友病A患者，包括那些使用过去和现在的抑制剂的患者。AMT-180是一种一次性的、静脉注射AAV 5的基因疗法，它包含了一种专有的、特许的、经过修饰的FIX基因FIX-FIAV，在临床前的研究中已经证明，FIX-FIAV可以向第八因子传递因子不依赖的活性和绕过抑制剂。对野生型和血友病A小鼠的临床前研究表明，使用FIX-FIAV可以产生不依赖FVIII的活动，并且与高凝血能力无关。一项针对非人类灵长类动物的单独研究表明，单剂量AMT-180可导致表达水平转化为FVIII独立活动。此外，FIX-FIAV诱导FVIII耗尽的人血浆中的凝血酶激活，无论是否有抑制剂。这些数据表明，AMT-180可能导致血友病A患者持久表达，并可能提供长期预防出血。

在2019年5月，我们在美国基因和细胞治疗学会(ASGCT)年会上介绍了临床前数据，证明AMT-180在FVIII缺乏的人血浆中诱导凝血酶激活，并高达29%的第VIII因子无关活性。在这些研究中，单次静脉注射AMT-180会产生持续的、剂量依赖性的止血作用。此外，AMT-180显示了类似于本地FIX的激活动力学，而不是过度活跃.在对非人类灵长类动物进行的一项试验研究中，我们证明了AMT-180的使用会产生足够的FIX蛋白表达，从而可以在人类中转化为因子VIII无关的活动。无凝血活化标志物升高或血栓形成迹象。

我们目前正在进行AMT-180的安全性和毒理学研究，以支持提交临床试验申请。

目录

法布里病计划(AMT-190)

Fabry病与市场背景

Fabry病是一种进展性、遗传性、多系统溶酶体贮存性疾病，其特点是具有特异性的神经、皮肤、肾脏、心血管、耳蜗前庭和脑血管等表现。法布里病是由编码一种名为α-半乳糖苷酶A(GLA)的蛋白质的基因缺陷引起的。GLA蛋白是分解球三酰鞘氨醇(“Gb3”)和赖氨酸-球三酰鞘氨醇(“lyso-gb3”)所必需的一种必需酶。在患有Fabry病的患者中，Gb3和lyso-gb3在全身各种细胞中积累，导致病情的进展性临床体征和症状。目前的治疗方案，包括双周静脉酶替代疗法，通常对晚期肾脏或心脏病患者没有任何治疗效果。研究还表明，大多数男性患者会产生抑制GLA蛋白的抗体，从而影响治疗效果。

法布里病有两种主要的疾病表型：1型“经典型”和2型“晚发型”亚型。这两种疾病都会导致肾功能衰竭和/或心脏病，并导致早期死亡。1型雄性有很少或没有功能性a-Gal A酶活性(

法布里病AMT-190的研制

AMT-190是一种一次性的、IV级的、基于AAV 5的基因治疗，旨在规避能抑制Fabry患者疗效的GLA抗体。AMT-190包含一个专有的，独家许可的，修改的Naga(“ModNAGA”)变体。与其他治疗Fabry病的方法相比，ModNAGA具有更高的血液稳定性、规避抑制剂、在靶器官中更好的生物分布、次级毒性代谢物的减少以及改善邻近细胞的交叉校正等优点。因此，AMT-190有可能成为法布里病更有效、更长期的治疗方法.在培养的细胞和野生型小鼠的研究中，AMT-190导致GLA活性显著增加。在临床前的研究中，法布里小鼠被注射单剂量的AMT-190，导致ModNAGA表达，随后在血浆中产生GLA-活性。我们相信，这些研究可以证明AMT-190作为法布里病基因治疗候选的概念。

在2019年5月举行的ASGCT年会上，我们介绍了体外和体内研究的数据，表明AMT-190有可能成为一次治疗的选择，它可以改善肾脏和心脏更有效地摄取酶的护理标准，并改善免疫原性。特别是，一项针对野生型小鼠的研究数据显示，单次静脉注射AMT-190可使血浆中的GLA活性比对照组高出10至20倍。另外，在一项疾病小鼠模型的研究中，单剂量AMT-190后，血浆中的GLA活性显著增加，而目标器官中的Lyso-Gb3活性显著降低。在硅胶和体外实验中，研究还表明，引入Naga的修饰被认为是非常低的免疫原性风险。

目录

中枢神经系统疾病

亨廷顿病

亨廷顿病与市场背景

亨廷顿病(Huntington‘sdisease)是一种严重的遗传性神经退行性疾病，导致肌肉协调性丧失、行为异常和认知能力下降，往往导致12至15年的完全身心恶化。发病后中位生存期为15~18年(5~>25年)。亨廷顿氏病是由一个基因的遗传缺陷引起的，该基因编码一种叫亨廷丁(Huntingtin，HTT)的蛋白质。亨廷顿氏病在一般人口中的流行率为每10万人三至七人，男女相似，因此被认为是一种罕见的疾病。尽管在发病前几十年就能识别亨廷顿病的突变携带者，但目前还没有一种可以延迟发病或延缓疾病进展的有效治疗方法。虽然有些对症治疗是可用的，但它们只是暂时有效，尽管有明显的副作用。

亨廷顿病AMT-130的研制

AMT-130是我们针对亨廷顿病(Huntington‘sdisease)的基因治疗候选基因，该基因利用携带基因工程miRNA的AAV载体来沉默HTT和第1外显子HTT，这是一种潜在的高毒性蛋白片段，可能也会导致疾病病理。AMT-130包含携带DNA盒的重组AAV 5载体，编码非选择性降低或敲除亨廷顿病患者HTT和第1外显子HTT的miRNA。AMT-130是使用我们的miqure开发的。™技术，一个专有的一次性基因沉默平台。AMT-130已获得FDA和EMA的孤儿药物认证。AMT-130的目的是通过立体定向磁共振成像引导导管直接进入大脑。

我们AMT-130的目标是开发一种具有以下特点的基因疗法：

​

2017年4月，我们介绍了转基因小型猪AMT-130的临床前数据。数据显示，该载体在整个小型猪脑中广泛分布，剂量依赖性，与突变型htt的表达强烈对应。研究人员还观察到突变htt蛋白水平的剂量依赖性降低，以及类似的趋势在脑脊髓液。手术或AMT-130治疗均无严重不良反应.

2017年10月，我们在一种具有高度侵略性的亨廷顿病小鼠模型中展示了AMT-130的临床前数据，显示了运动协调和存活的显著改善，以及剂量依赖性的持续减少的HTT。

2018年4月，我们在加利福尼亚州洛杉矶举行的2018年美国神经学会年会上概述了建立AMT-130概念证明的临床前数据。三种不同物种亨廷顿氏病动物模型的多项研究数据表明，一次向纹状体内注射AMT-130，就会导致大脑深层结构和大脑皮层中突变的Huntingtin蛋白(“mHTT”)的剂量依赖性和持续减少。具体来说，我们介绍了目前正在进行的转基因小型猪的临床前研究数据，这是现有最大的亨廷顿病动物模型之一，表明在使用AMT-130后的6个月，人的mHTT在纹状体减少了68%，在额叶皮质减少了47%。

在2019年1月，我们的AMT-130的IND申请被FDA批准，在2019年的第四季度，我们启动了I/II阶段研究的病人筛查。I/II期方案是一项随机的、模拟手术控制的、双盲的研究，在美国的三个手术地点和多个非手术地点进行。这项研究的主要目的是评估AMT-130两种剂量的安全性、耐受性和有效性。cGMP临床材料已于2019年在我们的列克星敦工厂生产，并已被放行装运。

目录

在2019年2月，我们提供了新的临床前数据在14。^TH年度CHDI亨廷顿疾病治疗学会议，展示AMT-130在恢复亨廷顿病受损脑细胞功能方面的治疗潜力。在这项研究中，AMT-130通常具有良好的耐受性，并导致突变体Huntingtin蛋白的持续减少。

脊髓小脑Ataxia 3型程序

脊髓小脑Ataxia 3型及市场背景

SCA 3，又称Machado-Joseph病，是由ATXN 3基因的CAG重复扩增引起的中枢神经系统疾病，导致蛋白共济失调-3的异常形式。SCA3患者经历脑部变性，导致运动障碍、僵硬、肌肉萎缩和瘫痪。目前尚无减缓这种潜在致命疾病的进展的治疗方法。

据估计，SCA3的流行率为每100 000人一至两人，地理和族裔差异很大，其中亚速尔岛(弗洛雷斯岛1/239)发病率最高，葡萄牙、德国、荷兰、中国和日本的中间流行率最高，北美、澳大利亚和印度的流行率较低。SCA 3是大多数遗传特征群体中最常见的ADCA 1形式。

我们的临床前SCA 3计划

AMT-150是一种一次性，鞘内注射，aAV基因治疗，结合我们专有的miqure™沉默技术，旨在阻止共济失调在早期表现为SCA 3患者。在一项与人诱导的多能干细胞(IPS)衍生神经元的体外研究中，AMT-150已被证明能降低65%的人共济素-3蛋白，而不产生任何非靶点效应。我们还在SCA 3小鼠身上进行了一项概念研究，证明AMT-150能够降低毒性共济素-3蛋白在小脑中高达53%，在脑干中降低65%。对非人类灵长类动物的进一步研究表明，在SCA 3中最退化的大脑区域有能力分配和表达报告基因。在这些临床前研究中，单次使用AMT-150可获得持续的表达和有效的目标参与处理。此外，AMT-150在这些研究中缺乏非目标活动。我们目前正准备启动AMT-150的安全和毒理学研究，以支持IND申请的提交。

​

布里斯托尔-迈尔斯斯基布合作公司

2015年5月，我们与Bristol-Myers Squibb公司(“BMS”)签订了一项合作和许可协议以及各种相关协议，为BMS提供了专门的基因治疗技术平台，用于针对心血管和其他疾病的多种目标进行治疗学的研究、开发和商业化。协作协议规定，我们总共可以在10个协作目标上进行协作。房舍管理处目前指定了四个协作目标。我们同意限制我们独立于合作之外工作的能力，无论是直接还是间接地通过任何附属机构或第三方，在某些项目上与合作项目竞争。对于推进临床开发的任何合作目标，我们将负责生产临床和商业用品。房舍管理处一直在偿还我们的研究和开发费用，以支持初步研究期间的合作，并将领导任何可能推进的合作目标的开发、监管和商业活动。

目录

在最初的四年研究期间，我们支持BMS在指定协作目标方面的发现、非临床、分析和过程开发工作。2019年2月，BMS要求将研究期限延长一年.2019年4月，在评估了这一合作的进展和我们不断扩大的专有项目之后，我们通知BMS，我们不打算同意延长研究期限，而是我们宁愿重组合作，以减少或消除我们在该项目下的某些义务。因此，该合作项下的研究期限于2019年5月21日终止，我们目前正在与BMS进行讨论，以便在研究期限结束后重组合作和许可协议及其他相关协议。虽然这些讨论仍在进行，可能不会导致对这些安排作出任何修正，但我们认为，这些讨论的最后解决可能会给我们与房舍管理处的合作带来实质性变化。

股权安排

在2015年开始合作后，BMS获得了240万股股票，占我们流通股的9.9%，发行价为7，550万美元。截至2019年12月31日，BMS持有我们已发行普通股的5.5%。我们还给了BMS两张逮捕令。BMS可在购买股票后，以较市场溢价的价格，分别购入14.9%及19.9%的已发行普通股。每个搜查令的执行取决于指定特定数量的额外协作目标和BMS支付相关费用，以及正在制定的最低数量的协作方案。截至2019年12月31日，房舍管理处共指定了四个协作目标，因此，这些权证是不可执行的。

我们还与BMS签订了一份投资者协议，内容涉及BMS收购普通股的权利和限制。我们已授予BMS某些注册权利，允许BMS要求我们根据“交易法”登记BMS实益持有的证券。房舍管理处可向我们提出最多两项这类要求(或三项，如行使任何一项授权)，要求我们登记该等股份，但如(I)将登记的股份的市值低于1，000万元(但如BMS持有价值不足1，000万元的股份，我们必须遵从他们的注册要求，则可拒绝该等要求)，(Ii)我们向房舍管理处证明，我们计划在他们提出要求后的120天内进行登记，或我们正在进行一项交易，该交易需要在登记声明中披露，但在当时披露并不合理；或(Iii)我们已在房舍管理处提出注册要求之前的12个月内完成了一份登记声明。此外，独立于他们的要求登记权，在发生某些事件时，我们还必须为BMS提供机会，将他们的股份包括在我们影响的任何登记声明中。

我们还根据“投资者协议”授予BMS某些信息权，尽管美国证券法所要求的公开文件可能满足了这些要求。

根据“投资者协议”，未经我们同意，房舍管理处不得(I)购买若干股股份，使BMS实益持有的股份数目大于根据“股份认购协议”和两种认股权证每一批股份生效后获得或可能获得的股份百分比；(Ii)提议、要约或参与任何收购我们或我们的一家子公司的努力；(Iii)提出、要约或参与投标要约，以收购我们的股份或任何会改变我们公司控制权的股票交易所；(Iv)寻求控制或影响我们的管治或政策；。(V)加入或参与任何有关普通股表决的团体；或。(Vi)采取其他类似行动。除其他事项外，BMS还可以提出一项非公开、保密的建议，与我们公司进行业务合并或类似的交易。这些停顿限制将在发生某些事件时终止，包括但不限于，如果我们与第三方达成合并协议或类似交易，或在根据认股协议或认股权证获得股份之后的一段规定时间内，则可终止但不限于第三方取得一定数量的股份。

根据“投资者协议”，房舍管理系统也将受到禁闭.未经我们事先同意，BMS不得出售或处置其根据“认股协议”和认股权证购买的每一普通股的股份，直至每种普通股发行一周年。但是，如果合作协议终止或修改，此锁定可能会提前终止或其条款可能发生更改。

目录

“投资者协议”还要求BMS投票表决我们以实益方式持有的所有普通股，以支持代表我们公司提出的本公司相关股东大会议程上的所有项目，除非在控制权变更或类似交易的情况下，BMS本身已就属于表决主题的交易向我们公司或我们的董事会提出要约，在这种情况下，BMS有权自行投票表决其股票。这项表决条款将在BMS不再有权至少拥有我们已发行的普通股4.9%的日期以后终止，终止一项交易，该交易提供BMS独家和绝对的酌处权来投票我们所拥有的股份，或终止我们违反的合作协议。

新技术发展

我们正在寻求开发下一代技术，目的是进一步提高基于aAV的基因疗法的潜力，以治疗患有衰弱疾病的患者。

我们重点研究基于aAV的基因治疗的每一个关键组成部分的创新技术，包括：(I)包被目标DNA的衣壳或病毒外壳；(Ii)启动子，或驱动转基因表达的dna序列；(Iii)转基因，或治疗基因。

我们致力于设计和筛选具有以下潜力的新型AAV衣壳：(一)更高的生物学效能；(二)提高特定组织类型的特异性和渗透性；(三)提高安全性。我们相信我们在病媒工程方面有着丰富的专业知识，并且使用“理性设计”的方法创造了有希望的基因工程衣壳。目前正在进行多个衣壳工程项目，包括用4D分子治疗学(“4 DMT”)定向进化，以改进AAV的组织特异性靶向转导。

简单地说，通过“定向进化”来识别下一代衣壳涉及到衣壳的选择过程，在这个过程中，突变体的库被筛选，以获得最优的特性。2014年1月，我们与4 DMT达成了一项合作和许可协议，以发现和优化针对肝脏和大脑的下一代AAV衣壳，我们于2019年8月对其进行了修改和重述(“修正和恢复的CLA”)。在执行修改和恢复的CLA方面，我们与4 DMT签订了单独的协作和许可协议(“新CLA”)。根据修正后的CLA的条款，我们从4 DMT获得了一项全球特许的独家许可，根据某些4 DMT的知识产权，研究、开发、制造、使用和商业化先前选定的AAV衣壳变异体和某些相关产品，使用4 DMT专有的AAV技术将基因治疗构建物传递给中枢神经系统和肝脏的细胞(“The Field”)。根据“新CLA”，双方同意以4 DMT的成本研究和开发新的AAV衣壳变异体，使用4 DMT专有的AAV技术，在实地交付最多6种由我们选择的额外转基因结构。

除了我们筛选AAV突变体库的定向进化方法外，我们还在合理地设计AAV衣壳，将其瞄准特定的细胞和/或组织。使用这种工程AAV衣壳将确保选定的传导目标，期望的细胞类型。这一战略将减少潜在的目标效应。亚细亚

我们广泛地致力于设计合成的启动子，有可能在特定的组织类型中实现更高水平的蛋白质表达。“启动子”是控制治疗蛋白表达的基因治疗结构的重要组成部分。合成启动子，不存在于自然界，是最优的定制，以推动基因表达在一个期望的水平和特异性。2015年1月，我们与总部位于英国的生物技术公司Synpromics有限公司(“Synpromics”)达成协议，共同资助有关肝导向基因疗法优化启动子开发的研究。这导致一系列肝脏特异性启动子专有于uniqure，一个来自Synpromics合作的启动子正在我们的amt-180项目中被用于治疗血友病A。在2018年10月，我们提供了非临床数据，表明这个优化的启动子能够产生比参考启动子高出40倍的表达量。新的启动子可能使我们能够定制特定治疗转基因所需的表达水平。

为了进一步调整基因治疗，以最佳地解决某些疾病，我们还可以将特定的修饰纳入我们的基因治疗结构的转基因中。例如，我们在血友病B基因治疗中加入了Padua-FIX变体，从而大大提高了FIX活性，并有可能改善临床结果。对于其他项目，如我们为血友病A和Fabry病构建的基因治疗结构，我们还利用了改良的转基因，目的是提高疗效、耐用性和安全性，以及扩大对抑制剂患者的基因治疗途径。亚细亚

目录

我们还展示了能够传递能沉默或抑制致病基因的工程dna结构的能力。我们的miqure™基因沉默平台是以CSHL公司专门授权的技术为基础，通过二次外胚体介导的传递，降解突变基因而不产生非靶点毒性，并诱导整个靶器官内突变基因沉默。miqure基于™的基因治疗候选物，如amt-130，包含了专有的、治疗性的miRNA结构，可以使用aavs传递，以提供潜在的持久活动。miQURE的临床前研究™-基于基因的治疗已经显示了几个重要的优势，包括增强组织特异性，改善核和细胞质基因的降低，以及没有与影响细胞miRNA或信使RNA转录体相关的非靶点效应。

商业规模制造能力

在AAV基因治疗中，在高质量和商业化范围内可靠生产的能力是一个关键的成功因素。我们使用专利保护的昆虫细胞为基础的杆状病毒AAV生产系统生产我们的基因疗法.

我们相信，我们的综合制造能力为我们提供了几个潜在的优势，包括：

​

​

​

​

​

​

2018年10月，我们展示了新的数据，展示了使用500升一次使用的搅拌槽反应器制造基因疗法的能力，该反应器具有显著提高制造能力和增强可伸缩性的潜力。我们利用专有杆状病毒表达载体系统，在我们最先进的列克星敦制造工厂生产基于aAV的基因疗法.

​

目录

知识产权

​

导言

​

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专利技术，包括在美国、欧洲和其他国家寻求和保持专利保护，以获得基因疗法的新组成部分、制造这些基因疗法的化学物质和工艺、在基因疗法中使用这些成分、我们的技术平台以及其他发明和相关技术。我们亦倚赖商业机密、保安措施和审慎监察我们的专利资料，以保障我们业务中不受专利保护或我们认为不适宜保护专利的部分。

​

我们预计，我们的成功概率将大大提高，因为我们有能力获得和维护与我们业务有关的商业重要技术、发明和技术的专利和其他专有保护，捍卫和执行我们的专利，维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证，保护我们商业秘密的机密性，在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他所有权的情况下运作。我们还依靠技术诀窍、持续不断的技术创新和许可发放机会来开发、加强和维持我们在基于AAV基因疗法领域的专利地位。

​

在某些情况下，我们依赖第三方的专利或专有技术来开发和商业化我们的产品。我们必须以商业上合理的条件从这些第三方那里获得许可证，否则我们的业务可能会受到损害，可能是物质上的损害。例如，我们从第三方许可治疗基因盒的重要部分，以及我们使用的主要AAV载体和我们的制造过程的关键要素。我们预计，我们将需要更多的许可证在未来。

​

由于世界上大多数专利申请在最早声称的优先权日期后18个月内都是保密的，而且由于科学和专利文献中的发现往往落后于实际发现，我们无法确定我们是第一个为我们的待决专利申请所涵盖的发明发明或提出申请的人。此外，我们可能须参与美国专利局或外国司法管辖区的批出后程序，例如反对、覆核或干预，而在这些程序中，我们的发明的可专利性或优先权受到质疑。即使最终的结果对我们有利，这样的程序也会造成巨大的成本。

​

我们的知识产权组合包括拥有和持有许可的专利、版权、许可证、商标、商业秘密和其他知识产权。

​

专利组合

​

我们的基因治疗项目受到针对我们技术各个方面的专利和专利申请的保护。例如，我们的基因治疗项目受到专利和专利申请的保护，包括治疗基因、启动子、病毒载体衣壳或这些技术的其他特定部分。我们还寻求保护我们的制造过程的核心方面，特别是我们的杆状病毒表达系统在昆虫细胞中的AAV载体。此外，我们已经提交了制造专利申请与索赔，针对替代成分的物质和制造工艺，以寻求更好的保护，从竞争对手。

​

我们为我们在欧洲和美国的商业重要技术提交了初步的专利申请。对于同样的技术，我们通常在一年内根据PCT提交国际专利申请。我们还可以在加拿大、澳大利亚、日本、中国、印度、以色列、南非、新西兰、韩国和欧亚大陆，以及巴西和墨西哥等南美地区，通常逐案寻求当地专利保护。

​

截至2019年12月31日，我们的知识产权组合包括以下权利：

​

​

​

目录

截至2019年12月31日，我们拥有和完全持有许可的专利组合的地理分布如下：

​

​

​

​

​

​

​

我们的制造、管理和技术平台以及我们最先进的项目的专利组合概述如下。

​

我们的制造和技术平台专利组合

​

我们拥有一个专利家族，旨在大规模生产昆虫细胞中的AAV载体，涉及我们为改进昆虫细胞的制造而开发的第一代技术。该家族包括在美国、欧洲、日本和其他司法管辖区颁发的专利，以及在美国和其他司法管辖区待决的申请。该家族专利的20年标准期限将于2027年到期.

​

此外，我们还拥有专门用于改进AAV载体和覆盖大规模生产的与我们的第二代技术相关的AAV载体的专利系列。一个专利系列包括在美国、欧洲、日本、澳大利亚、中国和其他司法管辖区颁发的专利，以及在美国、欧洲和其他司法管辖区待决的申请。该家族专利的20年标准期限将于2028年到期.另一个专利家族包括在美国颁发的专利和在美国和欧洲待决的专利。该家族专利的20年标准期限将于2031年到期.我们还有一个专利系列，涉及到我们改进制造的第三代技术.该专利家族包含在美国、欧洲和其他司法管辖区颁发的专利，并在欧洲和其他司法管辖区申请专利。该家族专利的20年标准期限将于2029年到期.

​

我们拥有的专利家族，旨在改进AAV制造有关衣壳蛋白的表达。其中一个专利家族包括在美国、欧洲和其他司法管辖区颁发的专利。该家族专利的20年标准期限将于2026年到期.另一个这样的专利家族包含在美国、欧洲和其他司法管辖区待决的专利申请。该家族专利的20年标准期限将于2035年到期.第三个专利家族包括我们在2018年提出的一项PCT申请，该申请旨在大规模生产昆虫细胞中的细小病毒颗粒。该家族专利的20年标准期限，如获颁发，将于2038年到期.

​

我们拥有一个专利家族，直接针对一个专有的杆状病毒去除过程，这有助于开发符合法规的AAV载体产品。该家族拥有美国、欧洲、日本、中国和其他司法管辖区授予的专利。该家族专利的20年标准期限如获颁发，将于2032年到期.

​

我们拥有一个专利家族，直接分析制造的AAV产品。该专利家族已在欧洲获得专利，并包含在美国、欧洲和其他司法管辖区待决的专利申请。该家族专利的20年标准期限如获颁发，将于2035年到期.

​

我们拥有一个专利家族，通过鞘内传递途径直接应用于AAV 5管理技术。该系列包括在美国、欧洲和其他司法管辖区的专利申请。标准的20年专利期限，如果在这个家族颁发，将于2034年到期.

​

我们拥有一个专利家族的AAV 5给药技术，在病人使用免疫吸附程序。该家族包括一项PCT申请和一项同时提出的美国专利申请.该家族的20年标准专利期限，如获颁发，将于2037年到期.

目录

我们拥有一个专利家族，针对的AAV 5给药技术，在病人结合一个复杂的输注程序。这个家族包括一个PCT应用程序。该家族的20年标准专利期限，如获颁发，将于2038年到期.

​

我们拥有一个专利家族，用于治疗可能被怀疑具有抗AAV 5或其他AAV的中和抗体的人类患者。这个家庭包括一个PCT应用程序。该家族的20年标准专利期限，如获颁发，将于2038年到期.

​

我们拥有一个由肝特异性启动子组成的AAV基因治疗载体的专利家族。该家族的20年标准专利期限，如获颁发，将于2039年到期.

​

根据与Synpromics的合作和许可协议，我们拥有的肝脏专用推销员的身份，根据该协议，开发里程碑付款和未来与肝特定促进者相关的商品化产品净销售的一位数版税(如果有的话)将支付给Synpromics。

​

我们拥有针对miRNA基因治疗的专利家族，包括治疗神经退行性疾病和监测这种治疗的效果。这些家族的20年标准专利期限，如获颁发，将于2039年到期.

​

我们的专利组合与发展计划有关

​

血友病B

​

我们拥有一个专利家族，包括专利和专利申请，目的是利用hFIX中的Padua突变进行基因治疗。PCT申请已于2009年9月15日提交，并已在美国、欧洲和加拿大颁发专利。在美国(三项已颁发的专利)、欧洲和香港，还有更多的申请正在等待。已颁发的专利包括要求将蛋白质与蛋白序列R 338位置的亮氨酸固定在蛋白质序列的位置，编码该蛋白质的核酸序列，以及治疗应用，包括基因治疗。该家族专利的标准20年专利期限将于2029年到期.

​

2018年6月13日，我们获得了针对一种多肽蛋白的欧洲专利2337849。这类专利的反对期于2019年3月13日到期，届时已有5个政党提出反对。2019年7月25日，我们向EPO提交了对这些反对意见的答复，并将于2020年6月和7月就这些反对意见进行口头诉讼。此外，2019年5月15日，FIX-Padua家族EP 3252157的欧洲分部专利申请被拒绝。2019年9月，我们就这种拒绝提出了上诉通知。我们还在寻求2019年5月14日提交的欧洲分部专利申请。

​

在2020年1月4日，一份请愿书党派间审查美国专利编号9，249，405(“405专利”)是由辉瑞公司提交的。该请愿书旨在使405专利中的6项和9-15项要求无效。我们正在对请愿书作出答复。

​

亨廷顿病

​

我们拥有一个专利家族，旨在基因治疗亨廷顿氏病的AMT-130.该家族包括在美国颁发的专利和在美国、欧洲和其他司法管辖区待决的专利申请。这个家族的20年标准专利期限将于2035年到期.

​

在2019年5月，我们宣布了两项新的专利，包括AMT-130，美国专利10，174，321和欧洲专利EP 3237618 B1。所授予的索赔包括专门设计用于针对第1外显子的RNA结构以及将这些Huntington‘s病RNA序列嵌入到miR 451支架中，而miR 451脚手架是由冷泉港实验室(“CSHL”)专门授权给我们的。声明还包括某些表达盒，包括RNA结构和基因治疗载体的使用，包括包含所述表达盒的AAV载体。此外，这个专利家族有多个待处理的家族成员，包括在美国和欧洲待决的申请。

​

目录

AMT-130采用了该公司专有的miqure™基因沉默技术平台，该平台旨在降解致病基因，而不产生非目标毒性，并通过二次外胚体介导的传递诱导整个靶器官的沉默。我们已就这项技术和AMT-130提出了更多的专利申请，具体而言，这将为我们的亨廷顿病临床候选产品AMT-130提供进一步的专利保护。

​

血友病A(AMT-180)

​

我们共同拥有一个专利家族，以AAV为基础的基因疗法治疗血友病的DRK-蓝氏二人，巴登-符腾堡-黑森有限公司(“DRK”)。关于转让和许可证的讨论正在进行中。完成后，这个专利家族将分配给我们。此外，目前由DRK-Blutspenddienst拥有的两个专利家族也将分配给我们。

​

SCA 3(AMT-150)

​

我们拥有一个针对AAV基因治疗SCA 3的专利家族。该家族的20年标准专利期限，如获颁发，将于2039年到期.

​

许可证

​

我们已经从第三方获得了一系列专利和其他技术的独家或非专属权利，我们在产品和开发项目中使用了这些专利和技术，如下所述。我们与这些第三方签订的协议通常授予我们制造、使用、销售、提议销售和进口特许专利权所涵盖的产品的许可证，以换取我们支付预付金额、年费、特许权使用费、我们从被许可方收到的金额的百分比以及在实现指定的发展、监管或商业里程碑后支付的款项。其中一些协议具体说明了我们必须在多大程度上努力开发和商业化获得许可的产品。这些协议通常在许可专利的最后到期的有效权利要求到期时失效.每一许可人可以终止适用的协议，如果我们实质上违反了我们的义务，但未能在规定的补救期内补救。

​

用于多程序的技术

​

我们正在开发的技术，从第三方来源，以下描述在我们的一个以上的程序.

​

美国国立卫生研究院-AAV生产

​

2007年，我们与NIH签订了一项非排他性许可协议，并在2009年和2013年进行了修订。本许可证下的专利涉及在昆虫细胞中产生AAV载体的技术。我们只能在NIH同意的情况下，根据本协议授予分包许可证，但不得无理拒绝。基本专利的标准20年期限将于2022年到期。

​

根据本许可协议向NIH支付的义务包括：我们或代表我们的特许产品净销售的低个位数的版权费；开发和监管里程碑付款；以及可抵扣特许权使用费的年度维持费。如果我们必须根据2011年与NIH的协议支付相同产品的版权费或里程碑费，我们不需要支付本协议下的版权费或里程碑费。根据许可协议，我们已经同意在我们的开发努力中达到基准，包括开发事件、临床试验和市场批准，在指定的时间框架内。

​

NIH可在与我们的破产或破产有关的特定情况下终止本协议。我们可以以任何理由，在任何地区终止本协议，但须有指定的通知期。

目录

国立卫生研究院-AAV 5

​

2011年，我们与NIH签订了另一项许可协议，取代了先前的协议。该协定于2016年修订。根据这项协议，美国国家卫生研究院授予我们一项关于AAV 5的专利的独家全球授权，用于治疗大脑或肝脏中的人类疾病，但不包括与关节炎有关的疾病，并授予我们用于治疗大脑或肝脏但不包括与关节炎有关的疾病的治疗产品的专利的专利，以及与AAV 5有关的所有其他疾病的专利的非专有的全球许可。我们将根据本协议授权的产品称为AAV 5产品。只有在NIH的同意下，我们才能根据本协议授予分包许可证，这是不可能被不合理地拒绝的。基本专利的标准20年期限于2019年到期，但美国的专利仍然有效，最新的专利将于2021年到期。

​

根据这一许可协议向NIH支付的义务包括相当于AAV 5产品净销售额的一位数的低百分比的版权费；开发和监管里程碑付款；以及可从特许权使用费中抵扣的年度维持费。如果AAV 5产品也包括在我们与NIH的2007年协议中，我们对净销售支付特许权使用费的义务和支付里程碑费用的义务仅适用于2011年的协议，而不是2007年的协议。我们已经同意在我们的发展努力中达到基准，包括发展事件，临床试验和市场批准，在规定的时间框架内。

​

NIH可在与我们的破产或破产有关的特定情况下终止本协议。我们可以以任何理由，在任何国家或地区终止本协议，但须有特定的通知期。

​

蛋白质科学

​

在2016年，我们修订了与蛋白质科学公司的现有许可证合同，以便使用ITS。表达式SF+昆虫细胞系和相关技术，用于人类治疗和预防用途(流感除外)，为我们提供了AAV基因治疗领域许可技术的免费、永久权利和许可。

​

用于特定开发项目的技术

​

血友病B

​

帕杜瓦

​

2017年4月17日，我们与Simioni博士签订了一项转让和许可证协议(“Padua任务”)。根据Padua分配，我们从Simioni博士那里获得了一个覆盖FIX基因变异的专利家族的所有权和兴趣，带有R338L突变(Fix-Padua；“Padua IP”)。在帕杜瓦任务下，我们还批准了包括在帕杜瓦IP中的某些诀窍。我们将向西米尼博士提供初步许可证费和过去费用的偿还，以及在实现与发展帕多瓦知识产权有关的某些里程碑事件后可能应支付的款项，并可能包括某些收入百分比的使用费。我们已向Simioni博士颁发了Padua IP的许可证，用于治疗或诊断使用一种改良的第IX因子蛋白(与基因治疗无关)以及任何用于非商业研究目的的应用。我们已同意赔偿Simioni博士，因为我们在符合某些条件的情况下，研究、开发、制造或使使用Padua IP的任何产品商业化所引起的索赔。除非根据Padua转让的条款另有终止，否则Padua转让将继续有效，直到(1)Padua IP内最后一项专利的期满日期和(2)Padua转让下的付款义务到期为止。

​

圣裘德儿童研究医院

​

2008年，我们与圣犹德签订了许可证协议，并于2012年修订了该协议。根据这一许可协议，圣·裘德已授予我们独家许可证，并有权将与hFIX在基因治疗载体中的表达有关的专利权，制造、进口、分销、使用和商业化在基因治疗或预防血友病B领域的有效专利要求所涵盖的含有hFIX的产品。此外，我们还拥有就圣·裘德提出的任何专利申请进行谈判的第一项权利，即对授权给我们的专利权的任何改进。美国专利权将于2028年到期，欧洲专利将于2025年到期。

​

目录

我们已同意向圣裘德支付一笔版税，如果有的话，我们或我们的分持牌人对特许专利权所涵盖的产品的净销售额所占百分比很低，如果有的话，也等于一位数的低百分比，以及我们从子许可人那里获得的某些金额的一部分，从中等个位数到十多岁的两位数所占的百分比不等。我们还同意在完成指定的开发和管理里程碑后，向圣裘德支付一次性里程碑费650万美元，并在同一年支付可抵扣特许使用费和里程碑的年度维修费。我们已同意使用商业上合理的努力，努力开发和商业化根据本协议许可的产品。

​

本协议将继续有效，直到本协议下的任何特许产品或我们或圣裘德行使我们的权利终止该协议的任何许可产品的进一步付款到期为止。圣裘德可在与我们破产有关的特定情况下终止协议。为方便起见，我们可随时终止本协议，但须有指定的通知期。

​

亨廷顿病与SCA 3

​

冷泉港实验室

​

2015年，我们与CSHL达成了一项许可协议，CSHL授予我们一份独家的、可分许可的许可证，以开发和商业化CSHL的某些专利RNAi相关技术，用于亨廷顿氏病的治疗或预防。被许可专利的标准20年专利期限将于2031年到期.

​

2018年，我们与CSHL签订了一项许可证协议修正案，将许可证扩大到包括诊断、治疗或预防该领域的所有中枢神经系统疾病，包括但不限于亨廷顿氏病。此外，根据经修订的许可证协议，CSHL授予我们为期三年的独家许可证，用于开发和商业化治疗产品，用于肝病、神经肌肉疾病和心血管疾病领域的额外疾病分类。如果我们在最初的三年发展期间达到了某些勤奋的里程碑，我们可以在类似CNS疾病的条款和条件下，在附加领域中专门包括额外的疾病分类。

​

根据这一许可协议，授权产品的净销售的年费、开发里程碑费和未来单一位数的版税将支付给cshl。

​

血友病A

​

DRK Bltspenddienst

​

2018年，我们与DRK达成了一项研究和期权协议。根据该协议，我们获得了一项方案，即在治疗血友病A和血友病B的FIX变体领域完全获得DRK专利和其他知识产权许可，双方同意开展一项研究计划，使我们能够评估我们是否愿意行使这一选择权。这一选择权是在2019年行使的。相关的转让和许可协议(ALA)，如果执行，将给我们一个世界范围的独家许可，子许可开发和商业化的DRK专利固定-变体治疗血友病的基因治疗。我们目前正在最后完成关于执行“行政程序法”的讨论。作为本研究和期权协议主题的专利和专利申请的标准20年专利条款将分别于2029年和2034年到期。

​

根据拟议的ALA条款，我们将支付一笔期权费，在实现某些发展里程碑时支付里程碑式付款，以及在DRK专利下商业化的产品的净销售中支付一位数的版税。如果我们不能在血友病A或血友病B的任何一个领域达到某些发展里程碑，我们可能会失去在该领域的DRK知识产权的许可。我们目前正在与DRK谈判一项关于分配在研究和选择协议期间设定的知识产权权利的提案的条款，这可能会影响到ALA的最终条款。

​

目录

法布里氏病

​

东京都医学科学研究所(“TMIMS”)

​

2018年，我们与TMIMS签订了许可证协议。根据该协议，TMIMS授予我们独家的、可许可的许可证，用于开发和商业化某些Tmim的专利修饰的α-N-乙酰半乳糖氨基糖苷酶，通过基因治疗治疗Fabry。作为本许可协议主题的专利家族的标准20年专利期限将于2026年和2028年到期。

​

根据许可协议的条款，我们将支付一个商品化产品的净销售的开发里程碑和一位数的版税。

​

贸易机密

​

除了专利和许可证，我们依靠商业机密和技术来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们制造基因疗法的过程的重要方面是基于未获得专利的商业秘密和技术。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的雇员、顾问、科学顾问、承包商和商业合作者签订保密协议和发明转让协议来获得和维护某些技术的所有权。我们亦致力维护我们的数据、商业机密和技术诀窍的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。

​

商标

​

UniQure是包括美国和欧洲联盟在内的多个司法管辖区的注册商标。2018年，我们为miqure商标申请商标保护。™和Super9，分别与我们的基因沉默和血友病技术有关。我们可以在适当的时候为其他产品和技术寻求商标保护。

​

竞争

​

生物技术和制药工业，包括基因治疗领域，其特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调知识产权。我们面临许多不同来源的实质性竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

​

我们知道许多公司专注于开发各种适应症的基因疗法，包括应用基因技术公司、Abeona治疗学、Adverum生物技术、Allergan、Ally治疗学、Asklepios生物制药、Astellas、AVROBIO、Axovant基因疗法、拜耳、生物原、BioMarin、蓝鸟生物、CRISPR治疗学、Editas医学、表达治疗学、自由线治疗学、Bio世代、Genethon、葛兰素史克、同族医学、智能治疗学、强生公司、Krystal生物技术、LogicBio治疗优生学、Lysogene基因、MeiGTx、Milstano生物技术、Mug Bio疗法、Novs、Reedomica、Reedomica、牛津大学。Takeda，Ultragenyx，VivitTreeutics和Voyager Therepeutics，以及几家致力于基因修饰和基因表达调控的公司。在治疗某些疾病方面，我们还可能面临竞争，这些疾病是我们正在开发或在阿尔尼拉姆制药公司、安进制药公司、拜耳制药公司、生物Marin公司、CSL Behring公司、Dicerna制药公司、Ionis制药公司、诺华制药公司、诺华诺华公司、诺华诺盘公司、辉瑞制药公司、翻译Bio公司、罗氏制药公司、赛诺菲公司、索比公司、索比生命科学公司和许多其他制药和生物技术公司开发或商业化的基因疗法的目标。

​

我们还与现有标准的护理，治疗和对症治疗，以及任何新的治疗，可能会在未来提供的迹象，我们的目标。

​

目录

与我们相比，我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、临床试验和销售核准产品方面拥有大量的财政资源和专门知识。制药、生物技术和基因治疗行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

​

影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及从政府和其他第三方支付方获得的补偿。我们还认为，由于我们针对的孤儿适应症患者人数较少，率先进入市场将是一项重要的竞争优势。我们相信，我们在载体技术和制造技术方面的优势，将使我们能够超越竞争对手进入多个指标的市场，并在这些指标中占领市场。

​

政府管制及补偿

​

除其他外，美国、欧洲联盟和其他国家的政府当局广泛管制药品、生物制品和医疗器械的批准、研究、开发、临床前和临床试验、制造(包括任何制造变化)、包装、储存、记录保存、标签、广告、宣传、分销、营销、批准后监测和报告、报销以及进出口。我们相信，我们所有的候选产品都将作为生物制品或生物制品，特别是基因疗法受到监管，并将受到美国和外国法律的此类要求和监管。对于美国和欧洲联盟以外的其他国家，营销批准、定价和偿还要求因国而异。如果我们不遵守适用的监管要求，除其他外，我们可能会受到罚款、拒绝批准待决申请、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、限制经营和刑事起诉。

​

美国的法规

​

在美国，FDA根据“公共卫生服务法”(“PHSA”)和“联邦食品、药品和化妆品法”(“FDCA”)以及实施这些法律的条例和指南对生物制品进行监管。获得监管批准并确保遵守适用的法规和监管要求需要花费大量的时间和财政资源，包括向林业发展局支付用户费用。我们目前所有的产品候选产品都作为生物制剂受到FDA的监管。申请在美国市场和分销一种新生物的申请人通常必须从事以下工作：

​

​

​

​

​

​

​

目录

​

​

美国IND下的人类临床研究

​

临床试验涉及在符合CGCP要求的合格调查人员的监督下对人体进行调查生物管理，其中包括知情同意、研究行为和IRB审查和批准的要求。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的任何协议修正案。IND包括临床前研究报告，连同制造信息，分析数据，任何可用的临床数据或文献，以及提出的临床研究协议等等。。临床试验不得在美国进行，除非和直到IND生效，即FDA收到IND后30天。FDA可能会提出与IND的一个或多个组成部分有关的关切或问题，如果FDA在其审查过程中确定研究对象将面临重大的疾病或伤害风险，则试验可能被搁置临床。

​

礼宾和知情同意文件也必须得到伊斯兰难民委员会的批准。就基因治疗研究而言，地方一级的IBC除了IRB之外，还必须审查和保持对特定研究的监督。FDA、IRB和IBC或发起人可以基于各种理由随时暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险或研究要求没有得到满足。关于某些临床试验的信息，包括结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在ClinicalTrials.gov网站上列出。随后的临床协议和修正案也必须提交给活跃的IND，但不受原IND规定的30天审查期的限制。一旦向活跃的IND提交了新的协议或修正案，在FDA发表意见或提供反馈之前，可能会有一段较长的时间。这可能导致需要修改一个正在进行的临床试验，以纳入这一反馈，甚至临床控制的试验。也有风险，FDA可能不会提供评论或反馈，但最终可能不同意设计的研究，一旦提交一份BLA。

​

人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

​

​

​

​

其他类型的数据也可能有助于支持BLA或NDA，如患者经验数据和真实世界的证据。真实世界的证据也可以用于帮助临床试验设计或支持已经批准的产品的NDA。对于具有严重或危及生命的罕见疾病或疾病的一个或多个患者亚组中的未满足医疗需要的基因目标人群和变异型蛋白质靶向产品，FDA可允许担保人依赖担保人先前开发的或担保人有权参考的数据和信息，这些数据和信息是为了支持一项批准的产品申请，该申请包括或使用相同或类似的基因靶向技术或产品，或使用与申请所涉产品相同或相同的变异型蛋白质靶向药物。

目录

此外，根据“儿科研究公平法”(PREA)，一种新的有效成分、适应症、剂型、剂量方案或给药路线的BLA或BLA补充剂必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿童亚类中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一儿童亚群体进行剂量和用药。FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA要求的限制。

用于人类临床试验的研究药物和生物制剂的制造必须符合cGMP的要求。美国进口的调查药品和生物制品、活性成分和治疗物质也受到FDA的管制。此外，在美国境外出口调查产品须遵守接受国的管理要求以及美国根据FDCA的出口要求。

在进行临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定产品的商业批量生产过程。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的质量批次，除其他外，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明产品候选品在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

FDA基因治疗产品指南

​

FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA将在上述每个发展阶段考虑的其他因素，这些因素除其他外涉及对基因疗法的适当的临床前评估；应包括在IND应用中的化学、制造和控制信息；针对病毒或基于细菌的基因疗法的脱落研究的设计和分析；为支持IND或BLA应用而衡量产品效力的测试的适当设计；以及观察通过长期跟踪调查基因疗法的受试者的延迟不良影响的措施。

​

遵守cGMP要求

​

生物制品制造商必须遵守适用的cGMP规定，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造和销售这类产品的制造商和其他人员也必须向FDA和某些州机构登记其机构。国内和国外的制造机构必须在其最初参与制造过程时登记并向FDA提供补充信息。各机构可能会受到政府当局的定期不事先通知的检查，以确保遵守cgmp和其他法律。发现问题可能导致政府实体对已批准的BLA的产品、制造商或持有者施加限制，并可能扩大到要求产品退出市场，以及其他后果。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。

​

FDA加快产品开发计划

​

FDA有几个加快产品开发的计划，包括快车道指定和突破性治疗指定。这些都是在具体的FDA指南中概述的。在快速通道计划下，生物候选产品的保荐人可以要求FDA将特定指示的产品指定为与产品候选产品的Ind同时或之后的快速通道产品。为了有资格获得快车道指定，FDA必须确定某一产品的候选产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或疾病，并显示出解决未得到满足的医疗需求的潜力。临床或非临床数据可以证明这一点。如果获得批准，好处包括加强与FDA的互动以及对BLA各部分的滚动审查。在某些情况下，快车道产品可能有资格获得加速批准或优先审查。

​

目录

此外，根据2012年颁布的“食品和药物管理局安全和创新法”的规定，担保人可以要求指定一名产品候选人作为一种突破性疗法。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他产品一起治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改进，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。指定为突破性疗法的产品有资格进行滚动审查，从第一阶段试验开始，对有效的开发方案进行深入的指导，以及FDA承诺让高级管理人员和有经验的审查人员参与积极主动的协作交叉学科审查。

​

研究的生物制剂在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并为现有治疗提供有意义的治疗效益，可能会得到加速批准，这意味着FDA可能会根据合理可能预测临床效益的替代终点批准该产品，或者根据能够比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可获得性或缺乏性。在此基础上批准的生物候选药物需要严格的上市后合规要求，包括完成第四阶段或批准后的临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或在营销后的研究中确认临床利益，将允许fda在快速的基础上从市场上撤回该药物或生物。所有根据加速条例批准的药品或生物候选产品的宣传材料都要经过FDA的事先审查。

​

提交一份BLA

​

临床前和临床研究的结果，以及与该产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息，作为BLA的一部分，作为BLA的一部分，被提交给FDA，要求为一个或多个适应症销售该产品的许可证。提交BLA须缴纳申请使用费，目前在2020财政年度超过290万美元(2019年：260万美元)；指定为孤儿的产品免交BLA备案费。核准的BLA的赞助者还须缴纳每人每年的程序使用费，目前在2020年财政年度超过325，000美元(2019年：310，000美元)。如果符合某些标准，孤儿产品也可以免交计划费用。这些费用通常每年增加。FDA已经同意在评估BLAS时确定具体的绩效目标。

​

大多数这类申请应在文件接受之日起10个月内(通常在提交之日后60天内)进行审查，对优先权审查产品的大多数申请应在提交接受日期后6个月内(通常在提交日期后60天内)进行审查。可将优先审查指定给旨在治疗严重疾病的产品候选人，如果获得批准，将大大提高治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性。

​

FDA可能要求更多的信息，而不是接受申请备案。在这种情况下，必须使用附加信息重新归档应用程序。重新提交的申请在FDA接受审查之前也要经过内容评估。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA将为产品的最终决定指定一个日期(PDUFA行动日期)，但可以请求延期以完成产品申请的评审。

​

FDA可能会发出一封批准信或一封完整的回复信。批准函授权对生物制品进行商业销售，并为特定的适应症提供具体的处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在BLA的重新提交中被FDA满意地解决了，FDA将发出一封批准信。许多药物申请收到完整的答复信，从FDA在他们的第一个周期的FDA审查。

​

如果FDA批准某一产品，它可以限制该产品使用的批准适应症；要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施，包括盒装警告；要求在批准后进行批准后的研究，包括第四阶段的临床试验，以便在批准后进一步评估生物的有效性和安全性；或要求测试和监测项目，以便在商业化后监测该产品。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。FDA也可能不批准标签声明，这是成功的商业化和营销所必需的。

目录

​

除上述批准条件外，FDA还可能要求提交REMS，以确保候选产品的好处大于风险。REMS计划可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登记或其他风险最小化工具。对可再生能源管理系统的评估也必须每隔一段时间进行。在产品批准后，如果发现了新的安全信息，并且FDA确定REMS是必要的，以确保产品的好处大于风险，则FDA也可能需要REMS。在指导下，FDA指出，在对BLA进行基因治疗的回顾过程中，它将评估REMS是否必要。经食品和药物管理局批准的几种基因疗法产品需要大量的REMS，其中包括配药医院和诊所认证、培训、不良事件报告、文件以及赞助商进行的审计和监测等条件。REMS，如这些，可能是昂贵和沉重的执行，而医院，诊所和医疗服务提供者遵守的负担。

​

在获得批准后，批准的产品的某些类型的变化，如添加新的适应症，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。该产品也可能受到正式批次的发布，这意味着制造商必须对产品的每一批进行某些测试。这些测试的结果，连同样品，都会提交FDA批准，然后才能发放。批准后的其他要求包括报告可能影响分布式产品的标识、效力、纯度和总体安全性的cgmp偏差，报告不良影响，报告有关安全性和有效性的新信息，保持适当的记录保存，以及遵守电子记录和签名要求。

​

生物相似与排他性

​

2009年“生物制品价格竞争和创新法”(“BPCIA”)修订了“生物药品管制法”，授权食品和药物管理局根据“生物制剂法”第351(K)条批准生物相似剂。根据BCPIA，制造商可以提交一份生物产品的许可申请，该生物产品与先前批准的生物产品或参考产品相似或可互换。为了使FDA批准一种生物相似产品，它必须发现它与参考产品高度相似，尽管在临床上不起作用的成分略有差异，而且在安全性、纯度或效力方面，参考产品与建议的生物相似产品之间没有临床意义上的差异。互换性的发现要求一个产品被确定为与参考产品相似的生物，并且可以预期该产品将产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，生物和参考生物可以在先前给药后切换，而不增加相对于单独使用参考生物的安全性风险或降低疗效的风险。生物相似产品的申请必须在参考产品获得批准后四年才能提交给FDA，在此之后的12年内才能获得批准。这些排他性条款只适用于生物相似的公司，而不适用于依赖自己的数据并提交完整的BLA文件的公司。此外，这种排他性并非没有限制。被批准的BLA的某些变更和补充，以及由同一发起人、制造商、许可方、利益相关者或其他相关实体提出的后续申请，都不符合12年的排他期。进一步, 在美国，长达12年的生物制品市场独占期一直存在争议，而且可能会在未来缩短。

​

孤儿药物排他性

​

根据1983年的“孤儿药物法”，如果FDA打算治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或在没有合理预期的情况下从销售该产品的销售中收回在美国开发和提供用于治疗该疾病或状况的生物制品的费用，则可指定该生物制品为孤儿药物。如果一个被指定为孤儿的产品获得fda的第一次批准，它将被授予七年的市场独占权，这意味着fda在七年内不得批准同一产品的任何其他申请，除非临床优势在面对面的试验中得到证明。竞争对手可以获得不同产品的批准的指示，对孤儿产品具有排他性，并可以获得批准同一产品，但就不同的指示。孤儿产品的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何优势或缩短其持续时间。FDA已授予AMT-130孤儿药物，用于治疗亨廷顿氏病以及伊曲纳柯根去杂威；这意味着，如果他们是第一批批准其各自适应症的产品，他们将获得孤儿药物的排他性。

​

目录

儿科排他性

​

根据2003年的“儿科研究公平法”，儿童排他性规定，在美国现有的任何监管专属条款中，附加额外6个月的营销保护，包括孤儿排他性和针对生物相似物的排他性。如果FDA向儿科研究的主办方发出书面请求，保荐人在收到书面请求后提交最终研究报告，并符合FDA书面请求中的条款和时限，则可授予这一六个月的独家性。

​

再生高级治疗设计

​

21世纪^圣“世纪护理法”于2016年12月成为法律，并根据第3033节制定了一个新的项目，其中FDA有权指定一种产品为再生医学高级疗法(“rmat”)。如果一种药物是一种再生医学疗法，即细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这类疗法或产品的任何组合产品，则有资格被指定为rmat；2)该药物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；3)初步临床证据表明，该药物有可能解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求。RMAT必须在提交IND或作为对现有IND的修正时进行。FDA将在提交后60天内确定产品是否符合rmat的指定条件。RMAT指定的优点包括快速通道和突破性治疗指定项目的所有好处，包括早期与FDA的互动。这些早期的交互可以用来讨论潜在的代理或中间端点，以支持加速批准。2017年，食品和药物管理局在指南草案中指出，人类基因疗法，包括转基因细胞，可对细胞或组织产生持续影响，可能符合再生疗法的定义。亚细亚

​

美国食品药品监督管理局(FDA)对辅助诊断学的规定

​

我们可能寻求开发配套的诊断，用于识别病人，我们相信这将对我们的基因治疗作出反应。FDA官员发布了指导草案，以解决对发展至关重要的问题。离体辅助诊断与治疗学，如建立临床有效性，研究设计，适当的病人群体，以及何时FDA将要求配套诊断和药物同时获得批准。2014年8月发布的指南指出，治疗产品的安全和有效使用取决于离体诊断设备，那么FDA通常需要设备和放射健康中心在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断设备。

​

反倒退规定和要求

​

联邦反回扣法规除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可根据医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗项目偿还的医疗项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。违反反回扣法规将受到监禁、刑事罚款、民事罚款和禁止参与联邦医疗保健计划的处罚。虽然有一些法定豁免和监管安全港保护某些共同活动不受起诉或其他监管制裁，但豁免和安全港的范围很窄，而涉及旨在诱导处方的报酬的做法，如果不符合豁免或安全港的资格，则可能受到审查。

​

联邦虚假索赔法禁止任何人故意向联邦政府提出或导致提出虚假的付款要求，或故意作出或造成虚假陈述，要求支付虚假索赔。根据这些法律，制药和其他医疗公司因涉嫌向定价服务部门报告药品价格虚报，而被政府用来制定医疗保险和医疗补助(Medicare)和医疗补助(Medicaid)报销率而受到起诉，据称它们向客户提供免费产品，并期望消费者为该产品支付联邦计划。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也被政府机构指控违反虚假索赔法。大多数州还有类似于联邦反回扣法和虚假索赔法的法规或条例，这些法规适用于根据医疗补助和其他州计划偿还的物品和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

​

目录

美国“反海外腐败法”

​

美国“外国腐败行为法”禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，企图获得或保留业务，或以其他方式影响以官方身份工作的人，均属违法。

​

覆盖范围、定价和偿还

​

控制医疗费用已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方支付者和独立的非营利性医疗研究机构，如临床和经济评论研究所，也越来越多地挑战医疗产品和服务的收费，以及医疗产品和服务的医疗必要性、预算影响和成本效益，以及医疗产品和服务的安全性和有效性。如果这些第三方付款人认为某一产品与其他现有疗法和/或护理标准相比不具有成本效益，他们在批准后可能不会将该产品作为其计划下的一项福利，或者，如果他们这样做，可能需要采取包括事先授权和步骤在内的措施，而且/或支付水平可能不足以让一家公司以盈利方式销售其产品。美国联邦和州政府以及外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗保健费用的增长，包括价格控制、对报销的限制以及以非专利产品替代品牌处方药的要求。在现有管制和措施的管辖范围内采取这种控制和措施以及收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。

​

因此，如果政府和第三方支付者选择提供低覆盖范围和补偿，任何获得商业销售监管批准的产品的可销售性都可能受到影响。此外，美国对管理下护理的日益重视已经并将继续增加对药物定价的压力。保险政策、第三方偿还率和药品定价规则在任何时候都可能发生变化。特别是，“病人保护和平价医疗法案”载有可能降低药品盈利能力的规定，例如，增加出售给医疗补助方案的药品的回扣，将医疗补助退税扩大到医疗补助管理的保健计划，对某些医疗保险部分D受益人实行强制折扣，以及根据制药公司向联邦医疗保健方案销售的份额收取年费。即使获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

​

欧洲联盟的条例

​

欧洲联盟对医药产品及其制造商的产品开发、监管审批过程和安全监测的进展与在美国的做法大致相同。因此，上文讨论的许多问题同样适用于欧洲联盟。此外，药品还须遵守欧盟各成员国广泛的价格和报销规定。经修正的第2001/20/EC号临床试验指令(将由“临床试验条例”EU 536/2014所取代)规定了通过成员国国家立法批准欧洲联盟临床试验的制度。在这一制度下，必须获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，只有在主管伦理委员会对临床试验申请(“CTA”)发表有利意见之后，才能开始临床试验，该意见必须得到调查药品档案的支持，并附有“临床试验指令”和成员国相应的国家法律规定的支持信息，并在适用的指导文件中作进一步的详细说明。临床试验的发起人或其法律代表必须以欧洲经济区为基础。欧洲监管机构和道德委员会还要求在研究期间提交不良事件报告和最后研究报告的副本。

​

目录

市场认可

​

欧洲联盟监管制度下的营销批准可以通过集中或分散的程序获得。这一集中程序的结果是授予一个单一的营销授权，该授权对所有目前的28个欧盟成员国都是有效的。根据经修正的第726/2004号条例(EC)，通过特定生物工艺开发的药物和经修正的第1394/2007号条例(EC)所界定的高级治疗药物，必须采用集中程序。人类使用的药物中含有一种新的活性物质，其治疗指征是治疗特定疾病，包括但不限于后天免疫缺陷综合症、神经退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障碍，以及根据经修订的第141/2000号条例(EC)指定为孤儿药物的药物也属于中央程序的强制性范围。由于我们对基因疗法的关注属于先进治疗药物(“ATMPS”)和孤儿适应症的范畴，我们的产品和产品候选品有望符合集中式程序的要求。

​

在营销授权申请(“MAA”)中，申请人必须适当和充分地证明该药物的质量、安全性和有效性。EMA在制定和评估ATMPS时将考虑的因素的指南已经发布，其中包括，除其他外，需要对ATMPS进行特征化的临床前研究；应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMPS的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指导原则不具有法律约束力，但我们认为，我们遵守这些准则可能是必要的，以获得并保持对我们的任何产品候选人的批准。在集中式程序下评估MAA的最大时间范围是在收到有效的申请后210天，在此期间，申请人处理EMA问题的时钟停止。

​

可以通过对一种可能满足未得到满足的需求的药品给予有条件的授权来加快市场准入，只要产品的利益-风险平衡是积极的。如果申请人能够提供全面的数据，且医药产品立即上市对公众健康的好处大于需要进一步数据所带来的风险，则利益风险平衡很可能是积极的。此类授权有效期为一年，可每年续签。持有者将被要求完成具体的义务(正在进行的或新的研究，在某些情况下还需要额外的活动)，以便提供全面的数据，证实利益风险平衡是积极的。一旦获得了关于产品的全面数据，营销授权就可以转换为标准的营销授权(不受特定义务的约束)。最初，这是有效的5年，但可以延长无限的有效期。申请有条件授权的申请者可以通过科学咨询或协议援助与EMA进行早期对话，并在提交营销授权申请之前讨论他们的发展计划。还可以包括其他利益攸关方(例如卫生技术评估机构)。

​

此外，优先药物计划的目的是支持开发针对未得到满足的医疗需求的药物，这些药物可能比现有治疗方法具有重要的治疗优势，或有利于没有根据早期临床数据选择治疗的患者。这一自愿计划的基础是加强与有前途的药物开发人员的互动和早期对话，以优化开发计划并加快评估，以便这些药物能够更早地送达患者。早期对话和科学建议还确保患者只参与为应用程序提供必要数据的试验，同时充分利用有限的资源。

​

欧洲联盟还规定了一个监管数据和市场排他性制度。根据经修正的第726/2004号条例(EC)第14(11)条和经修正的第2001/83/EC号指令第10(1)条，在获得销售授权后，在完全独立的数据包基础上核准的新化学实体将受益于8年的数据排他性和另外两年的市场排他性。数据排他性使欧盟的监管机构无法参考创新者的数据来评估8年期间的通用(缩写)应用程序。在额外两年的市场排他性期间，可以提交一份非专利营销授权书，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不能销售非专利药品。如果在这十年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长到最多十一年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，而且创新者能够获得数据的独占期，但另一家公司也可以销售该药物的另一种版本，如果该公司根据

目录

MAA具有完全独立的药物试验、临床前试验和临床试验资料。环境状况评估还发布了关于生物相似物和特定类别生物制品的全面可比性工作的指导方针。

​

根据经修正的第141/2000号条例(“孤儿药物条例”，“ODR”)第3条，如果产品的目的是诊断、预防或治疗威胁生命或长期衰弱的疾病，在欧洲共同体(欧共体)提出申请时，每10，000人中就有不超过5人受到这种情况的诊断、预防或治疗，该产品可受益于孤儿的药物状况。这种地位的主要好处是，一旦获得批准，将获得10年的市场排他性，从而防止随后批准具有类似适应症的同类药物。亚细亚

​

其他规则适用于经修正的第1901/2006号条例(EC)所规定的用于儿科的医药产品。潜在的奖励措施包括延长根据第469/2009号条例(EC)发放的任何补充保护证书6个月，但在有关产品根据ODR被指定为孤儿医药产品的情况下，则不在此限。相反，指定为孤儿医药产品的医药产品可根据经修订的第141/2000号条例(EC)规定的十年市场排他性期限延长至12年，但须符合适用于孤儿药品的条件。

​

制造和制造商许可证

​

根据纳入成员国国家法律的委员会第2003/94/EC号指令，调查药品和经批准的药品的生产必须有单独的制造商许可证，并且必须严格遵守cGMP要求，该要求规定药品的制造、加工和包装所用的方法、设施和控制，以确保其安全和特性。制造商必须至少有一名长期和持续的合格人员可供其使用。合格人员最终负责证明每一批投放市场的成品都是按照cGMP和营销授权或调查药品档案中规定的规格制造的。cGMP要求是通过对设施的强制注册和对这些设施的检查来执行的。如果不遵守这些要求，可能会中断供应，造成延误、意外费用和收入损失，并使申请人受到可能的法律或管制行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

​

广告

​

在欧盟，处方药的推广受到严格的监管和控制，包括禁止直接面向消费者的广告。所有药品广告必须符合产品认可的产品特征摘要，真实、准确、平衡和不误导。禁止在批准前或标签外刊登药品广告.一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料都必须事先接受内部或法规审查和批准。

​

其他监管要求

​

医药产品营销授权的持有人，由于其作为营销授权人的地位，在法律上有义务履行若干义务(“MAH”)。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方，例如分销商或营销合作者，条件是该授权必须有适当的文件记录，并且MAH负有法律责任和责任。

​

MAH的义务包括：

​

​

​

目录

​

​

​

​

我们可以以我们自己的名义为我们的产品候选人授予任何未来的营销授权，或者指定一个附属公司或合作者来代表我们持有营销授权。如果MAH不遵守这些义务，可能会导致针对MAH的管制行动，并最终威胁到我们将产品商业化的能力。

​

报销

​

在欧洲联盟，私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异，甚至在国内也有所不同。在公共系统方面，标准药品的报销是由立法机构或负责的国家当局制定的准则确定的。有些法域实行肯定和否定的清单制度，在这种制度下，产品只有在商定偿还价格后才能销售。其他成员国允许公司确定药品价格，但监督和控制公司利润，并可能限制或限制报销。医疗费用，特别是处方药的下降压力已经变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒，一些欧盟国家要求完成将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较的研究，以便获得补偿或定价批准。孤儿药品可能适用特殊的定价和报销规则。

​

将孤儿药物纳入报销制度往往与任何药物一样，侧重于对病人和医疗保健系统的医疗用途、需要、质量和经济效益。接受任何医药产品的偿还可能伴随着成本、使用和数量限制，这也可能因国家而异。此外，可适用基于结果的偿还规则或协议。最近，一个程序已经正式化，允许赞助商接受来自EMA和HTA的平行建议，用于支持营销批准的关键临床研究。依特那康烯脱杂的过程遵循这一过程。

​

孤儿药物管制

​

我们被授予孤儿药物专卖权，用于治疗血友病B，以及AMT-130治疗亨廷顿病，但适用于欧洲联盟孤儿药物排他性的条件。经修正的第141/2000号条例(EC)规定，如果某一药物的赞助者能够确定：

​

​

​

目录

第847/2000号条例(EC)进一步规定了执行指定药物为孤儿药物的标准的进一步规定。指定药物为孤儿药物的申请，必须在药品开发的任何阶段提出，然后才提出销售授权申请。

​

如果根据经修正的第726/2004号条例(EC)批准了针对一种孤儿药物的全欧盟社区营销授权，欧洲联盟和各成员国将在10年内不接受另一项营销授权申请，或就一种类似药物授予营销授权或接受延长现有营销授权的申请。

​

不过，如果在第五年年底，就有关药物而言，确定不再符合指定孤儿药物的标准，即根据现有证据表明该产品利润足以维持市场排他性，则可将这一期限缩短为六年。尽管有上述规定，在下列情况下，可就同一治疗指示向类似药物授予销售授权：

​

​

​

​

条例(EC)第847/2000号规定了类似药物和临床优势的概念的定义，这些概念在随后的委员会指南中得到了扩展。欧洲联盟向孤儿药物提供的其他奖励包括财政奖励，如减少费用或费用、豁免和礼宾援助。孤儿药物的指定不会缩短监管审查和批准过程的时间。

​

员工

​

截至2019年12月31日，我们共有248名员工，其中116人在荷兰阿姆斯特丹，132人在马萨诸塞州列克星敦。截至2019年12月31日，我们有48名员工获得了博士学位或博士学位，或相当于国外的学位。2017年，我们在荷兰成立了一个工会。我们的雇员不受集体谈判或其他劳工组织的约束。我们相信我们与我们所有的员工和荷兰的工会有着良好的关系。

​

企业信息

​

UniQure B.V.(“公司”)于2012年1月9日根据荷兰法律注册为一家具有有限责任的私营公司(Besloten Vennootschap Meet Beperkte Aangrakelijkheid)。我们是基因治疗领域的领先者，并寻求向患有罕见和其他破坏性疾病的患者提供单一治疗，并取得潜在的疗效。我们的业务成立于1998年，最初通过我们的前身公司阿姆斯特丹分子治疗公司N.V(“AMT”)。2012年，AMT进行了公司重组，根据重组，uniqure B.V.收购了amt的全部业务和资产，并完成了与amt股东的股票换股交易。自2014年2月10日起，与首次公开发行有关，该公司转变为一家具有有限责任的上市公司(Naamloze Vennootschap)，并将其法定名称从uniQure B.V.改为uniQure N.V.。

​

该公司在荷兰商会(KamervanKoophandel)第54385229号贸易登记簿上登记。该公司总部设在荷兰阿姆斯特丹，注册办事处设在荷兰阿姆斯特丹1105 BP公司Paasheuvelweg 25a，电话号码为+31 20 240 6000。

​

目录

从我们的首次公开发行(IPO)到2018年12月31日，我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年“创业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)所定义的那样。2018年财政年度第二季度的最后一个营业日，我们非附属公司股东持有的普通股在全球的总市值超过7亿美元。因此，截至2018年12月31日，我们被认为是一家大型加速公司，因此失去了作为新兴增长公司的地位。因此，我们不再被允许依赖于适用于其他新兴成长型公司的某些披露要求的豁免。

​

我们的网址是www.unifire.com。我们通过我们的互联网网站免费提供我们关于10-K表格的年度报告、关于表10-Q的季度报告和关于表格8-K的当前报告，以及对这些报告的任何修改，在我们以电子方式向证券交易委员会提交这些材料或向其提供这些材料之后，尽快对这些报告进行任何合理的修改。我们的网站“投资者与新闻室：公司治理”页面也提供了我们董事会的审计、薪酬和提名以及公司治理委员会的章程，以及我们的“商业行为和道德准则”。我们不把这些信息作为本报告的一部分，也不将其作为本报告的一部分，也不将其纳入本报告。此外，SEC还维护一个网站，该网站包含年度、季度和当前的报告、代理报表以及发行人(包括美国)以电子方式向SEC提交的其他信息。证券交易委员会的网址是http://www.sec.gov.除非上下文另有说明，所有提及“uniQure”或“Company”的地方都指uniQure及其合并子公司。

​

​

目录

项目1A.同等风险因素

​

对我们普通股的投资涉及高度的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本年度报告中其他表格10-K中的其他信息，包括我们的财务报表及其相关附注。我们在一个充满活力和迅速变化的行业中运作，涉及许多风险和不确定因素。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定因素，包括我们目前认为不重要的风险和不确定性，可能会损害我们的业务。如果实际发生以下讨论的任何风险，我们的业务、财务状况、经营结果或现金流量可能会受到重大不利影响。这可能导致我们的证券价值下降，你可能会损失全部或部分投资。

与产品开发相关的风险

我们的产品候选人中没有一个被批准进行商业销售，他们可能永远得不到监管机构的批准或商业上的可行性。我们从未从产品销售中获得任何可观的收入，也可能永远不会盈利。

我们所有的产品候选人都在研发中。我们没有从销售产品中获得任何可观的收入，也不希望在2022年之前产生任何收入。我们的主要产品候选产品etranacogene dezparvovec(也称为AMT-061)和AMT-130，以及我们的任何其他潜在产品的候选产品在商业化使用前都需要广泛的临床前和/或临床测试和监管批准。我们的研究和发展努力可能不会成功。即使我们的临床开发努力产生了积极的数据，我们的产品候选人也可能得不到监管机构的批准，或被成功地以允许我们盈利的价格引进和销售。

我们可能会遇到严重的延误和阻碍我们的临床试验的进展，或未能证明我们的产品候选人的安全性和有效性。

临床和非临床发展昂贵，耗时和不确定的结果.我们的产品候选人正处于临床或临床前开发的不同阶段，每个项目都有失败或延迟的重大风险。我们不能保证任何临床前试验或临床试验都会按计划完成或如期完成，如果有的话。一个或多个临床前试验或临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床发展的事件包括但不限于：

目录

在获得市场管理机构批准销售我们的产品候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明产品候选产品在人体内的安全性和有效性。这样的试验和监管审查和批准需要很多年。我们的临床试验何时或是否能证明候选产品在人体内是有效或安全的，这是不可能预测的。

如果我们的临床试验结果不确定，或未能达到批准所需的统计意义水平，或如果我们的候选产品存在安全问题或不良事件，我们可以：

由于我们正在开发的基因疗法的性质，调控者还可能要求我们展示长期基因表达、临床疗效和安全性，这可能需要额外的或更长的临床试验，而且可能无法按照监管当局的标准加以证明。

我们为我们的试验招募病人的能力往往依赖于第三方，例如临床试验场所。临床试验场所可能没有足够的基础设施来处理基因治疗产品，或者很难找到符合条件的患者参加试验。

此外，我们或我们可能拥有的任何合作者可能无法按照FDA、EMA或美国和欧洲联盟以外的类似监管机构的要求，找到和登记足够的合格患者参加这些试验。这可能导致我们不能为我们的产品候选人启动或继续临床试验，或者导致我们完全放弃一个或多个临床试验。由于我们的项目集中在治疗罕见或孤儿或超孤儿疾病的患者，我们在这些试验中登记合格患者的能力可能比我们预期的要有限或慢，考虑到所涉及的病人人数较少，以及某些适应症中治疗资格所需的特定年龄范围。此外，我们的潜在竞争对手，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构，可能寻求开发相互竞争的疗法，这将进一步限制可供我们研究的小型病人群。此外，如果有其他治疗方案可用或可能可用，患者可能不愿意参加基因治疗试验，这可能是由于各种原因，包括对治疗的安全性或有效性不确定，以及是否有可能使用该疗法排除未来的基因治疗治疗。

任何无法成功启动或完成临床前和临床开发的情况，都可能给我们带来额外的成本，或削弱我们获得营销批准、从产品销售中产生收入或获得监管和商业化里程碑和特许权使用费的能力。此外，如果我们对产品的候选产品进行制造或配方更改，包括改变使用的载体或制造过程，我们可能需要进行更多的研究，以便将我们修改的产品候选产品与早期版本联系起来。临床试验的延误也可以缩短我们可能有专有权将我们的产品候选人商业化或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何时期，这可能会损害我们成功地将我们的产品候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大损害。

我们在早期临床试验中的进展可能并不表示在晚期临床试验中的长期疗效，而我们在为一种产品候选产品进行试验方面的进展可能并不表示其他产品候选产品的试验取得了进展。

先前研究的研究设计和结果不一定能预测我们未来的临床研究设计或结果，而且初步的结果可能不能在对完整的研究数据进行充分的分析后得到证实。我们的产品候选人可能无法在临床发展的后期阶段显示出所需的安全性和有效性水平，尽管我们已经成功地通过初步的临床研究取得了进展。2017年，我们宣布了我们的计划将etranacogene dezparvovec(包括携带Fix-padua转基因的avv 5载体)推进到一项关键的研究中。。虽然我们相信异丙烯

目录

DEZPAVVEC和AMT-060是我们以前在第I/II期研究中研究过的产品，在非临床研究和制造质量评估方面已被证明具有实质性的可比性，可能正在进行或将来的内变频脱杂室临床研究可能会显示出与AMT-060出乎意料的不同。如果这些差异对临床结果有不利的影响，它们可能会对我们的能力产生不利的影响，使我们获得对伊曲那康烯的认可或市场的接受。

在我们对AMT-060的I/II期临床研究中，我们对患者进行了预先存在的抗AAV 5抗体的筛选，以确定他们是否符合试验资格。在为这项研究筛选的10名患者中，有3名在再分析时检测出抗AAV 5抗体呈阳性，采用更敏感的抗体检测方法。由于我们没有观察到抗AAV 5抗体水平与临床结果之间有任何不良影响或相关性，所以有抗AAV 5抗体的患者可以参加我们计划中的伊曲尼烯去杂室的关键研究。由于我们只能测试有限数量的病人，并且临床和临床前数据有限，因此正在进行的或未来的临床研究可能无法证实这些结果，如果是的话，对我们的研究结果会产生负面影响。

在对去杂环烯的关键研究中治疗患者之前，我们进行了一项简短的研究，以确定预期在关键试验中使用的剂量。剂量确认研究招募了三名病人，他们接受了单次剂量2x10的治疗。¹³GC/kg我们依赖于这项研究的短期数据，包括在服用依曲那切烯后几周的固定活动和安全结果，以确定在关键研究中使用的剂量。根据这项研究的结果，我们的数据监测委员会确认了2x10的剂量。¹³GC/kg用于关键研究中的给药。鉴于患者数量有限和随访时间短，本研究的数据可能与我们计划中的伊曲尼烯脱杂室的关键研究的未来结果有很大的不同。

一些制药和生物技术行业的公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期临床试验取得了有希望的结果之后。如果更多的病人在临床试验中没有得到积极的结果，如果这些结果是不可复制的，或者如果我们的产品显示随着时间的推移活动减少，我们的产品候选人可能得不到FDA或EMA的批准。从临床前和临床活动中获得的数据会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。此外，由于许多因素，包括产品开发期间监管政策的变化，我们可能会遇到监管方面的延误或拒绝。如果不能通过证明我们的产品在后期临床试验中的安全性和有效性来证实早期试验的有利结果，患者人数就会更多，这可能会对我们的业务、财务状况和手术结果产生实质性的不利影响。

快速通道产品，突破性治疗，优先审查，或再生医学高级治疗(“RMAT”)指定的FDA，或进入主要方案由EMA，我们的产品候选人可能不会导致更快的发展或管理审查或批准过程，这不会增加我们的产品候选人将获得市场批准的可能性。

我们已经获得并可能在未来寻求一个或多个快速通道指定，突破性治疗指定，RMAT指定，主要方案访问或优先审查指定我们的产品候选人。快速通道产品的设计是为了促进临床发展和加速审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物，并显示出解决未满足的医疗需求的潜力。突破疗法被定义为一种药物，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗一种严重或危及生命的疾病或疾病，而初步的临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点上显示出比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。RMAT的设计是为了加速对再生高级疗法的批准。优先审查指定的目的是加快FDA营销应用审查时间框架的药物治疗严重的情况下，如果获得批准，将提供一个重大的安全或有效性。PRIME是由EMA提供的一个计划，类似于FDA的突破性治疗指定，以加强对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。

对于已被指定为快车道产品或突破性疗法的药物和生物制品，或获准进入主要方案的药物和生物制品，监管机构与试验主办方之间的互动和交流有助于确定最有效的临床发展途径。拥有快速通道产品或突破性疗法的药品的保荐人也可以在滚动的基础上提交营销申请，这意味着FDA可以在赞助商向FDA提交完整的申请之前对营销申请的一部分进行审查，如果赞助商在提交营销申请的第一部分时支付用户费用的话。对于获得优先审查指定的产品，FDA的市场应用审查目标被缩短为6个月，而不是标准审查下的10至12个月。RMAT的指定也可以加快产品候选产品的开发和批准。

目录

指定为快车道产品、突破疗法、RMAT、PRIME或优先审查产品由监管机构自行决定。因此，即使我们相信我们的产品候选人之一符合相关的标准，该机构可能不同意，而是决定不作出这样的指定。无论如何，与根据常规管制程序考虑批准的药物相比，收到对产品候选产品的这种指定可能不会导致更快的开发、审查或批准过程，也不能保证最终得到该机构的市场批准。此外，关于快车道产品和突破性疗法，FDA以后可能会决定，该产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的资格条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA审查或批准的期限。

我们可能无法成功地利用我们的基因治疗技术平台来建立更多的候选产品。

我们战略的一个要素是利用我们的基因治疗技术平台来扩展我们的产品管道，并通过临床前和临床上的开发，或者与合作者一起，来推动这些候选产品的发展。虽然我们目前在不同的开发阶段有一系列的项目，但我们可能无法确定或开发安全有效的产品候选产品。即使我们成功地继续建设我们的管道，我们确定的潜在产品候选人可能不适合临床开发。确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们或任何合作者可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在项目或产品候选人上。如果我们不继续根据我们的技术成功地开发和商业化产品候选产品，我们在今后的时期可能面临获得产品收入的困难，这可能会对我们的业务、经营结果和财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生重大的不利影响。

我们通过许可证获取关键技术权利的策略可能并不成功.

我们试图不时扩大我们的产品管道，部分是通过对关键技术的授权，包括那些与基因传递、基因和基因盒有关的技术。我们业务的未来发展将在很大程度上取决于我们是否有能力获得许可或以其他方式获得更多产品候选人或技术的权利，特别是通过我们与学术研究机构的合作。然而，我们可能无法以可接受的条件或从第三方获得对任何这类产品候选人或技术的许可或权利。这些技术的授权和获取是一个竞争领域，更多的老牌公司也在寻求许可或获得我们可能认为有吸引力的产品候选人或技术的战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，现金资源和更大的临床开发和商业化能力。此外，那些认为我们是竞争对手的公司可能不愿意授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的产品候选人或技术。如果我们不能成功地获得合适的产品候选人或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

负面的公众舆论以及对基因治疗和基因研究的严格监管可能会损害公众对我们产品候选人的看法，或者会对我们进行业务或为我们的产品候选人获得营销批准的能力产生不利影响。

公众的看法可能受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能得不到公众或医学界的接受。癌症的风险仍然是基因治疗的一个问题，我们不能保证它不会发生在我们计划的或未来的任何临床研究中。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他组成部分具有持续的生物活性，在接触基因治疗产品后可能出现延迟不良事件的潜在风险。

截至2019年12月31日，在我们的I/II期试验中，共有3名患者报告了与我们的第一代血友病B基因疗法AMT-060治疗有关的严重不良事件，其中包括1名在治疗后24小时内出现短暂、自我限制性发热的患者和2名肝脏转氨酶轻度、无症状升高的患者。此外，在我们正在进行的第IIb期研究中的一位患者接受了髋部手术，这是由于先前存在的一种疾病，并在围手术期采用短作用因子替代治疗。据调查人员报告，这是一项严重的不良事件，与etranacogene dezparvovec无关。

在我们的临床试验或其他各方进行的试验中发生的不良事件(即使不是最终可归因于我们的产品候选人)以及由此产生的宣传可能会导致政府监管的增加、公众的不良看法、医学界无法接受和处方基因疗法治疗、在测试或批准我们的产品候选人方面可能出现的监管延误、对那些获得批准的产品候选人更严格的标签要求以及对任何这类产品候选人的需求减少。如果任何这些事件发生，它可能会对我们的业务，财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

目录

与我们的制造有关的风险

我们的生产设施必须经过政府的严格规定和批准。如果我们不遵守这些规定或保持这些批准，我们的业务将受到重大损害。

我们在列克星敦的生产工厂正在接受FDA、EMA和其他监管机构的监管和定期检查，以确保遵守当前的良好制造规范(“cGMP”)。任何不遵守和记录我们遵守这些cGMP法规或其他监管要求的行为，都可能导致用于商业销售或临床研究的产品的供应出现重大延误，可能导致临床研究的终止或中止，或可能推迟或阻止对我们产品的营销申请的提交或批准。

不遵守适用的条例也可能导致FDA、EMA或其他适用当局采取各种行动，包括罚款和其他民事处罚；实施同意法令或禁令；要求我们暂停或暂停我们的一项或多项临床试验；暂停或撤销监管批准；推迟或拒绝批准已批准的申请或补充品；要求我们暂停生产活动或产品销售、进出口；要求我们与医生和其他客户沟通有关实际或潜在安全、功效和涉及我们产品的其他问题；授权召回或扣押产品；实施操作限制；以及寻求刑事起诉。上述任何一项都会对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大损害。

基因治疗是一种复杂且难以制造的治疗方法。我们可能会遇到能力、生产或技术转让方面的问题，这些问题会导致我们的发展或商业化时间表的延误，或对我们的业务产生不利影响。

我们用于生产产品和候选产品的基于昆虫细胞的制造过程非常复杂，在正常的过程中会受到变异或生产困难的影响。我们生产过程中的任何问题，甚至与正常过程的微小偏差，都可能导致产量不足、产品缺陷或制造失败，从而导致病人不良反应、批量失败、库存不足、产品召回和产品责任索赔。此外，我们可能无法扩大我们的一些或所有的制造过程，这可能导致监管审批的延误，或以其他方式对我们制造足够数量的产品的能力产生不利影响。

制造大多数生物制剂和药品所共有的许多因素也可能造成生产中断，包括原材料短缺、原材料故障、增长媒介故障、设备故障、设施污染、劳工问题、自然灾害、公用事业服务中断、恐怖活动或上帝的行为(包括潜在的COVID-19大流行病的影响)超出我们的控制范围。我们在雇用和留住操作我们的生产过程所需的有经验的专业人员方面也可能遇到问题，这可能导致我们的生产延误或难以遵守适用的管理要求。

我们生产过程或设备中的任何问题都可能使我们成为学术研究机构和其他各方的不那么有吸引力的合作者，这可能限制我们获得更多有吸引力的开发项目，导致临床开发或营销计划的延误，并在物质上损害我们的业务。

我们对病毒、化学品和其他危险材料的使用要求我们遵守监管要求，并使我们面临重大的潜在责任。

我们的开发和制造过程包括使用病毒、化学品、其他(潜在的)危险材料和生产废物。因此，我们必须遵守美国和荷兰关于这些材料的使用、制造、分配、储存、处理、处理和处置的国家、联邦、州和地方法律和条例。除了确保这些材料的安全处理外，适用的要求还要求加强对其中许多代理人的保障和安全措施，包括对能够接触这些材料的实体和人员进行控制和筛选，并建立一个登记实体的全面国家数据库。如果发生事故或不遵守环境、职业健康和安全以及出口管制法律和条例，我们可能要对造成的损害负责，任何此类责任都可能超过我们的资产和资源，并可能对我们的业务、财务状况和业务结果造成重大损害。

目录

与产品审批有关的风险

我们无法预测何时或是否会获得营销许可，使产品候选产品商业化。

我们的产品候选产品的开发和商业化，包括其设计、测试、制造、安全、功效、纯度、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都要受到FDA和美国其他监管机构、EMA和欧洲联盟成员国的其他监管机构以及其他管辖区的类似监管机构的全面监管。如果不能获得某一特定管辖范围内的产品候选人的营销批准，我们将无法将该管辖范围内的产品候选人商业化。

在美国、欧盟和其他国家为我们的产品候选人获得营销批准的过程是昂贵的，如果获得批准，可能需要很多年。在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延误。监管当局在审批过程中有相当大的酌情权，并可拒绝接受任何申请，可能会裁定我们的数据不足以获得批准，可能需要额外的临床前、临床或其他研究，或未能及时完成检讨工作。此外，我们最终获得的任何营销批准可能仅限于有限的指标，或受到严格的标签或其他限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

如果我们在美国、欧洲联盟或其他国家的任何产品候选人在获得营销批准方面遇到延误，我们其他产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害。

由于我们的产品作为基因疗法的地位，与营销审批过程相关的风险更大。

我们相信，我们目前所有的产品候选人将被视为基因治疗产品，由适用的管理当局。虽然有许多基因治疗产品正在开发中，但到目前为止，在美国，FDA只批准了数量有限的基因治疗产品。因此，监管机构，如FDA，在基因治疗产品的市场应用审查和批准方面的经验可能有限。

FDA和EMA在基因治疗治疗的监管方面都表现出谨慎，对基因治疗和基因测试的伦理和法律关切可能导致对我们产品候选产品开发和商业化的更多监管或限制，这是难以预测的。FDA和EMA已经发布了与基因治疗产品相关的各种指导文件，我们可能必须遵守这些文件，以获得美国或欧洲联盟的任何产品候选人的监管批准。对基因治疗产品的严格监管可能导致延误和增加成本，并最终导致任何基因治疗产品无法获得批准。

影响基因治疗的监管要求经常发生变化，并在不断演变，美国联邦和州一级的机构以及国会委员会和外国政府有时都表示有兴趣进一步管制生物技术。在美国，最近发生了一些与基因治疗发展有关的变化。例如，FDA发布了一些关于人类基因治疗发展的新的指导文件，其中一份是针对血友病的人类基因疗法，另一份是针对罕见疾病的。此外，美国国立卫生研究院(National Institute Of Health)在2018年10月发布了一项拟议规则，旨在简化对此类协议的监督，并减少现有监管框架中已经包含的重复报告要求。美国国立卫生研究院(National Institute Of Health)也有权对基因治疗产品进行研究。此外，欧洲联盟委员会在2013年初进行了一次公开磋商，讨论欧盟管制先进治疗药物产品，包括基因疗法产品的立法的适用情况，这可能导致我们需要向欧洲医学管理局提交的数据发生变化，以便我们的产品候选方获得监管批准，或改变跟踪、处理和分销可能与成本增加有关的产品的要求。此外，参与审查进程的各机构之间存在着不同的科学意见，这可能导致延误，需要额外资源，并最终导致拒绝。FDA、EMA和其他监管机构可能会在未来几年继续修订和进一步更新其基因治疗方法。这些规管机构、委员会和谘询小组，以及他们所颁布的新规例和指引，可能会延长规管检讨的过程，要求我们进行更多的研究。, 增加我们的开发成本，导致管理立场和解释的改变，延迟或阻止我们的产品候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。延迟或未能获得，或在获得必要的监管批准以将潜在产品推向市场所需的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

目录

我们未能取得或维持任何我们寻求此地位的产品候选人的孤儿产品排他性，可能会限制我们的商业机会，而且如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤儿产品排他性，我们可能无法在相当长的一段时间内获得我们的竞争产品的批准。

包括美国和欧洲联盟在内的一些司法管辖区的监管当局可将针对相对较少患者的药物指定为孤儿药物。一般而言，如果指定为孤儿药物的产品随后获得有关指示的第一次营销批准，则该产品有权享受一段市场独占期，这使得FDA或EMA无法批准同一药品在同一时期内的另一项营销申请。然而，如果FDA或EMA认为后一种药物在临床上更优越，那么FDA和EMA可能会在第一种产品的市场排他性期间批准一种类似的药物用于同样的适应症，因为它被证明更安全、更有效或对病人的护理作出了重大贡献。

如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药物满足罕见疾病或疾病患者的需要，或如果有资格在这些市场上接受药物的患者的发病率和流行率显著增加，则可能失去孤儿药物的排他性。无法获得或未能为我们的产品候选人保持足够的产品排他性，可能会对我们的业务前景、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

在适当的情况下，我们打算为我们的产品候选人寻求所有可用的监管排他性时期。然而，我们不能保证会获得这些监管期的排他性，也不能保证我们能够维持这些排他性时期。

FDA给予产品赞助商一定时期的监管排他性，在此期间，FDA可能不批准，在某些情况下，也可能不接受竞争药品的某些营销申请。例如，生物产品赞助商可能有资格从批准之日起享有12年的排他权，对于被指定为孤儿药物的药物有七年的排他性，以及/或在任何现有的排他期或专利寿命中增加六个月的排他性期，以供FDA提交所要求的儿科数据。虽然我们打算申请我们可能有资格申请的所有时期的市场排他性，但不能保证我们将得到所有这些时期的市场排他性。此外，在某些情况下，FDA可以撤销市场排他性的期限。因此，即使获得批准，也不能保证我们能够维持一段时间的市场排他性。在指定孤儿的情况下，还可以提供其他福利，例如税收抵免和免收使用费。如果我们无法获得或维持孤儿药物的指定或我们可能享有的任何市场排他性时期，我们将受到物质伤害，因为我们可能会受到更大的市场竞争，并可能失去与项目有关的利益。

与商业化有关的风险

如果我们不能成功地将我们的产品候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到了严重的延误，我们的业务就会受到实质性的损害。

我们创造产品收入的能力将取决于我们的产品候选人的成功开发和最终商业化。我们的产品候选人的成功将取决于许多因素，包括：

目录

如果不能实现或实现任何这些元素，可能会导致严重的延迟或无法成功地将产品候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。

我们基因疗法的受影响人群可能比我们或第三方目前预测的要小，这可能会影响我们可寻址市场的规模。

根据我们对这些疾病的知识和理解，我们对患有我们寻求治疗的疾病的人数的预测，以及那些有可能从我们的治疗中受益的人的子集，都是根据我们对这些疾病的知识和理解作出的估计。这些疗法的全部可寻址的市场机会最终将取决于许多因素，包括最终标签中所列的诊断和治疗标准，如果在指定的适应症中批准出售，是否得到医学界的接受，病人的同意，病人的准入，以及产品的定价和偿还。

流行率估计往往基于不准确和可能不适当的信息和假设，而且方法是前瞻性和推测性的。这类数据的使用涉及风险和不确定因素，并可能因各种因素而发生变化。我们的估计可能被证明是不正确的，新的研究可能改变我们寻求解决的疾病的估计发病率或流行率。我们所针对的疾病患者的人数可能低于预期，或无法用我们的产品进行治疗，偿还费用可能不足以维持正在研究的所有亚群体的可行业务，或新病人可能越来越难以识别或接触，其中任何一种都会对我们的业务和业务产生不利影响。

以AAV为基础的基因治疗的可寻址市场可能会受到针对衣壳的中和抗体的流行的影响，而这种抗体是我们基因治疗结构中不可或缺的组成部分。对特定的衣壳有预先存在的抗体的患者可能没有资格接受包括这种特殊的衣壳的基因治疗。例如，我们对血友病B患者的基因治疗候选基因在我们对AMT-060的I/II期临床研究中，我们对患者进行了预先存在的抗AAV 5抗体的筛选，以确定他们是否符合试验资格。在为这项研究筛选的10名患者中，有3名在重新分析时检测出抗AAV 5抗体呈阳性。然而，我们没有观察到抗AAV 5抗体水平与这三名患者的临床结果之间存在任何不良影响或相关性，这表明具有抗AAV 5抗体的患者可能仍有资格接受AAV 5基因治疗。由于我们只能检测有限数量的患者，临床和临床前的数据也有限，因此，未来的临床研究可能无法证实这些结果。这可能会限制etranacogene dezparvovec的可寻址市场，以及通过出售该产品而产生的任何未来收入(如果批准的话)。

我们寻求提供的任何经批准的基因治疗都可能无法达到医生、病人、第三方付费者和其他医疗机构对商业成功所必需的市场接受程度。

医生可能不愿意接受基因治疗作为一种治疗方案，或者，如果有的话，选择继续依赖现有的治疗方法。在未来获得市场批准的任何产品候选人的市场接受程度将取决于许多因素，包括：

由于上述任何原因或任何理由未能获得市场接受，而我们获监管当局批准的基因疗法，可能会妨碍我们收回在该等及其他基因疗法方面的大量投资，并可能对我们的业务、财务状况及经营结果造成重大不良影响。

目录

如果我们无法扩大我们的商业化能力，或与第三方达成协议，以销售和销售任何我们获得营销许可的产品，我们可能无法产生任何产品收入。

​

为了成功地将我们的开发项目所产生的任何产品商业化，我们需要继续扩大我们的商业化能力，无论是我们自己还是与其他人一起。开发我们自己的市场开发努力是，并将继续，昂贵和耗时，并可能推迟任何产品的推出。此外，我们不能确定我们能否成功地发展这一能力。

​

我们可能会与其他实体就我们的其他产品候选人进行合作，以利用他们既定的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条件达成这样的协议，如果有的话。如果任何目前或未来的合作者不投入足够的资源将我们的产品商业化，或者我们无法独自发展必要的能力，我们将无法创造足够的产品收入来维持我们的业务。我们与目前拥有广泛、经验丰富和资金充足的医疗事务、营销和销售业务的许多公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。我们也可能面临竞争，在任何寻找第三方，以协助我们的销售和市场努力，我们的产品候选人。没有一个内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

​

如果我们的产品候选人的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

​

我们的研究和产品开发的重点是治疗严重的遗传和孤儿疾病。我们对患有这些疾病的人的数量，以及那些有可能从我们的产品候选者治疗中受益的人的子集的理解，都是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地方的病人人数可能低于预期，在其他方面可能无法用我们的产品进行治疗，或病人越来越难以辨认和接触，所有这些都会对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生不利影响。

​

此外，有几个因素可能有助于使接受其他潜在产品的患者的实际人数低于潜在的可寻址市场。这包括在许多不发达市场上缺乏新疗法的广泛供应和有限的补偿。此外，疾病进展到治疗时间的严重程度，特别是在某些退化的情况下，可能会降低基因治疗所带来的治疗效益。最后，某些患者的免疫系统可能阻止某些基因治疗产品成功地传递到目标组织，从而限制了治疗结果。

​

我们的基因治疗方法利用从病毒中提取的载体，这些载体可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强基因治疗的监管审查可能会损害公众对我们产品和产品候选产品安全性的认识，并对我们开展业务或为我们的产品候选人获得监管批准的能力产生不利影响。

​

基因治疗仍是一项新的技术。公众的看法可能受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于那些专门治疗我们的产品和产品候选人所针对的遗传病的医生，如果获得批准，他们将处方涉及使用我们的产品和产品候选品的治疗，如果获得批准，将取代或补充他们熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府规管或负面的民意会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成不利影响，并可能会延误或削弱我们的产品候选者的发展和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了一些广为人知的不良事件，包括在其他使用其他载体的试验中所见的白血病和死亡病例。在我们的临床试验或其他涉及基因治疗产品或竞争对手产品的临床试验中发生的严重不良事件，即使最终不能归因于相关的产品候选品，以及由此产生的宣传，也可能导致政府监管的增加，公众对测试的不利看法，以及在测试中可能出现的监管延误。

目录

或批准我们的产品候选人，更严格的标签要求，那些产品的候选人，并减少了对任何产品的需求，我们获得市场的批准。

​

伦理，法律和社会问题可能会减少对任何基因治疗产品的需求，因为我们获得了营销许可。

​

在接受某些基因治疗之前，患者可能需要接受基因测试。基因测试引起了人们对基因测试所提供信息的适当利用和保密的关切。用于评估一个人患慢性疾病的可能性的基因测试已经引起了公众对保护基因信息隐私的必要性的关注。例如，有人表示关切的是，保险公司和雇主可能利用这些测试来根据遗传信息进行歧视，从而造成阻碍消费者接受基因检测的障碍。这可能导致政府当局限制基因检测，或要求限制或规范基因检测的使用，特别是对无法治愈的疾病。这些方案中的任何一种都可以减少对我们获得营销许可的任何产品的需求。

​

如果我们获得批准，使我们的产品在美国以外的任何候选产品商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

​

我们预计，在美国以外的任何产品候选产品商业化时，我们将面临更多的风险，包括：

​

我们面临着巨大的竞争，其他人可能比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。

包括基因疗法在内的新生物技术和生物制药产品的开发和商业化具有高度的竞争力。在我们的产品候选人方面，以及在今后我们可能寻求开发或商业化的任何产品候选人方面，我们可能面临来自世界各地大型和专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争，这些公司目前正在销售和销售产品，或正在开发治疗我们正在开发的许多疾病适应症的产品。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私营研究组织。近年来，人们对基因治疗作为一种治疗手段的商业和科学兴趣和财政投入显著增加，这加剧了这一领域的竞争。

我们知道许多公司专注于开发各种适应症的基因疗法，包括应用基因技术公司、Abeona治疗学、Adverum生物技术、Allergan、Ally治疗学、Asklepios生物制药、Astellas、AVROBIO、Axovant基因疗法、拜耳、生物原、BioMarin、蓝鸟生物、CRISPR治疗学、Editas医学、表达治疗学、自由线治疗学、Bio世代、Genethon、葛兰素史克、同族医学、智能治疗学、强生公司、Krystal生物技术、LogicBio治疗优生学、Lysogene基因、MeiGTx、Milstano生物技术、Mug Bio疗法、Novs、Reedomica、Reedomica、牛津大学。Takeda，Ultragenyx，ViveTreeutics和Voyager

目录

治疗学，以及一些公司解决其他方法，以修改基因和调节基因表达。在治疗某些疾病方面，我们还可能面临竞争，这些疾病是我们正在开发或在阿尔尼拉姆制药公司、安进制药公司、拜耳制药公司、生物Marin公司、CSL Behring公司、Dicerna制药公司、Ionis制药公司、诺华制药公司、诺华诺华公司、诺华诺盘公司、辉瑞制药公司、翻译Bio公司、罗氏制药公司、赛诺菲公司、索比公司、索比生命科学公司和许多其他制药和生物技术公司开发或商业化的基因疗法的目标。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的产品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。由于我们预计基因治疗患者一般只需要一种单一的药物，我们认为，第一种因某种特定指示而进入市场的基因疗法产品很可能享有重大的商业优势，而且在适用的孤儿药物制度下也可能获得市场排他性。

与我们竞争或将来可能竞争的许多公司拥有比我们在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售核准的产品方面更多的财政资源和专门知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会使更多的资源集中在我们的竞争对手中。小公司和其他早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和为临床试验登记病人以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们的产品候选产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下降。

出于规划目的，我们估计实现各种科学、临床、法规和其他产品开发目标或开发里程碑的时间。这些发展里程碑可能包括开始或完成科学研究、临床试验、提交管理文件和批准商业销售。我们不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大的差异，在许多情况下，原因是我们无法控制的。如果我们不达到这些里程碑，包括那些公开宣布的里程碑，我们的产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下降。

与我们依赖第三方有关的风险

我们正在与房舍管理处就重组或修改我们的合作条款进行讨论，可能不会成功，也可能导致这些安排发生重大变化。

我们与房舍管理处的合作和许可协议的研究期限已于2019年5月到期，我们目前正在与房舍管理处讨论重组或修订该协议和其他相关协议，以消除、减少或改变我们在合作下的义务。我们的讨论正在进行中，可能导致或不可能导致任何结构调整或改变我们的合作。如果我们要完成与BMS的合作重组，我们预计这将导致终止或修改现有协议，或执行新的协议，这些协议可以集体包括改变BMS可能指定的未来合作目标的数量、与协作目标相关的排他性条款、我们为协作目标提供制造服务的义务以及更改或取消我们在协作目标、里程碑付款和BMS购买普通股等方面的经济权利等潜在事项。任何这样的重组，如果结束，可能包括额外的或不同于上述规定，并可能包括对我们不利的经济或其他条件。

由于这些讨论的结果尚不清楚，我们没有在合并财务报表中考虑这种重组(如果有的话)对确认预付许可证收入的时间或任何其他潜在财务指标的影响。如果和何时对协议进行重组或修改，我们将说明可能发生的任何变化。

目录

在我们的发展计划的重要方面，我们依赖第三方。如果这些方面不能成功执行，或者如果我们无法达成或维持关键合作或其他合同安排，我们的业务可能受到不利影响。

我们过去与其他公司和学术研究机构就我们的发展计划的重要内容进行了合作，并期待在未来与之合作。

任何合作都可能带来若干风险，包括：

目录

如果任何合作不导致产品的成功开发和商业化，或者如果合作者终止与我们的一项协议，我们可能无法在该合作下获得未来的研究资金或里程碑或特许权使用费，而且我们可能无法获得合作的重要技术和能力。这里描述的与产品开发、监管批准和商业化有关的所有风险也适用于任何开发合作者的活动。

与我们的知识产权有关的风险

我们依赖来自第三方的知识产权许可，这些许可可能无法提供足够的权利，或者在商业上完全不具备，而且我们的许可人可能无法为我们从它们许可的技术或产品获得和保持专利保护。

我们目前严重依赖第三方的专利技术许可证，这些专利技术对我们的技术和产品的发展非常重要或必要，包括与我们的制造工艺、载体平台、基因盒和我们正在使用的治疗基因有关的技术。这些许可证和其他许可证可能没有提供在所有相关使用领域使用这类技术的充分权利。我们开发项目可能需要的额外第三方技术的许可可能在未来无法获得，或者可能无法以商业上合理的条件获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括我们从第三方获得许可的技术。此外，我们与许可人达成的一些协议要求我们在强制执行专利权之前必须获得许可方的同意，我们的许可人可能会拒绝或不及时提供这种同意。因此，我们不能肯定这些专利和申请是否会以符合我们业务的最佳利益的方式被检控和执行。此外，如果向我们授权专利的第三方未能保留这些专利，或丧失这些专利的权利，我们获得许可的权利可能会减少或取消。

我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上出现分歧，这可能会将我们的权利范围缩小到相关的知识产权或技术，或者增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们从第三方获得知识产权或技术许可的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会有多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧可能缩小我们对有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为是我们在有关协议下的财政义务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

如果我们不履行我们与第三方在知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的权利。

我们与第三方的许可安排可能会将勤奋、开发和商业化的时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们不履行这些义务，我们的对手方可能有权部分或全部终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售这些协议所涵盖的任何产品，或可能面临协议规定的其他惩罚。这种情况可能对根据任何此类协议正在开发的产品候选产品的价值产生重大不利影响。终止这些协定或减少或取消我们根据这些协定所享有的权利，可能导致我们不得不以较不利的条件谈判新的或经修正的协定，或使我们丧失根据这些协定所享有的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

如果我们不能为我们的技术和产品获得和保持专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们成功地使我们的产品商业化的能力可能会受到损害。

我们在一定程度上依靠多种形式的知识产权，包括持有许可的专利和拥有的专利来保护我们的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们能否在美国、欧洲联盟和其他国家获得和维持这种保护，在一定程度上是通过提交与我们的新技术和产品候选者有关的专利申请。我们的专利可能不会为我们提供任何有意义的商业保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。例如，我们目前拥有的专利正在并可能成为未来专利反对或类似程序的对象，这可能会导致某些索赔或整个专利的范围丧失。我们的竞争对手可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避我们拥有的或许可的专利。

目录

对我们的专利的成功挑战可能会导致我们失去排他性或经营自由，或专利主张被全部或部分缩小、失效或无法执行，这可能限制我们阻止其他人使用或使类似或相同的技术和产品商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。

专利起诉过程昂贵、耗时和不确定，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提出和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，鉴于对新产品候选人的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选人的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和获得许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，使其他人无法将与我们相似或相同的产品商业化。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的主题。此外，外国的法律对我们的权利的保护程度可能与美国的法律不同。例如，欧盟专利法对人体处理方法的可专利性的限制比美国法律更为有限。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要到优先日期后18个月才公布，或在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个发明的人，还是第一个申请专利保护的人，这些发明是在我们拥有的或特许的专利或待决的专利申请中提出的。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致专利的颁发，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他人将具有竞争力的技术和产品商业化。无论是对专利法的修改，还是对欧盟、美国或其他国家专利法的解释，都可能削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。我们无法为我们的任何一种产品获得和维持适当的专利保护，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

我们可能卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，或者第三方可能对我们主张他们的知识产权，这可能是昂贵、费时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们拥有的或许可的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临失效的危险，或以更狭义的修改形式保留或狭义地解释。

即使解决了有利于我们的问题，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担大量费用，增加我们的经营损失，减少可用的资源，并可能使我们的技术和管理人员偏离他们的正常职责。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能对我国普通股的价格产生不利影响。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务的成功产生重大的不利影响。例如，在美国以外，我们拥有的两项专利受到专利反对。如果这些或未来的反对获得成功，或者如果我们被发现以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们可以被要求从第三方那里获得许可证，以便继续开发和销售我们的产品和技术。我们可能无法以商业上合理的条件或在任何情况下获得所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能被迫，包括法庭命令，停止将侵权技术或产品商业化，或以其他方式停止使用有关知识产权。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现侵权行为，可能会阻止我们将产品候选产品商业化，或迫使我们停止或实质性地修改我们的一些业务活动，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

目录

例如，我们知道第三方拥有的专利与我们项目中仍在开发的某些方面有关。在某些情况下，由于我们尚未确定这些项目的最终制造方法、管理方法或治疗成分，我们无法确定是否需要这些第三方专利下的权利。此外，我们认为，在某些情况下，这些专利的要求是无效的，或者没有被侵犯，或者在商业化之前到期。然而，如果这些专利是必要的，并且被发现是有效的和被侵犯的，我们可能被要求获得许可，这些许可可能无法以商业上合理的条件获得，或者停止或推迟某些产品候选产品的商业化，或者改变我们的程序以避免侵权。

如果我们不能保护我们专有信息和技术的机密性，我们的技术和产品的价值就会受到不利的影响。

除了寻求专利保护外，我们还依赖于其他专利权利，包括保护商业秘密、诀窍以及机密和专有信息。为了保持我们的商业机密和专有信息的机密性，我们与我们的雇员、顾问、合作者和其他接触我们商业机密的第三方签订了保密协议。我们与员工的协议还规定，个人在向我们提供服务的过程中所构想的任何发明都将是我们的专属财产。然而，我们不可能在所有情况下都获得这些协议，而与我们有这些协议的个人可能不遵守他们的条件。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。此外，在未经授权使用或披露我们的商业机密或专有资料的情况下，即使取得这些协议，也可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业机密或其他机密资料。如果我们的雇员、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或技术，我们和这些第三方之间可能就有关发明的权利产生争议。

在未经授权使用或泄露我们的机密信息，包括违反我们的保密协议的情况下，可能不存在适当的补救措施。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难、昂贵和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。竞争对手或其他第三方披露我们的商业秘密或独立发展我们的商业机密，会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股价和前景造成重大损害。

我们对第三方的依赖可能要求我们分享我们的商业秘密，这可能增加竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

由于我们不时与不同组织和学术研究机构合作，推动基因治疗平台的发展，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问和顾问签订保密协议，并在适用的情况下与我们的合作者、顾问和顾问签订材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业机密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了这种商业秘密被我们的竞争对手了解、无意中被纳入他人的技术、或被违反这些协议披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大的不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的合作者、顾问和顾问公布可能与我们的商业机密有关的数据的能力。如果事先通知我们，我们的学术合作者通常有权公布数据，并可将公布时间推迟一段时间，以确保我们因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权完全由我们控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方分享这些权利。我们还开展联合研发项目，要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款共享商业秘密。

美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们就没有权利阻止他们或他们与他们交流的人利用该技术或信息与我们竞争。

目录

与定价和偿还有关的风险

我们面临的不确定性与保险范围，以及定价和补偿的产品候选人，我们可能获得营销批准。

我们预计，使用我们的产品候选人的治疗费用将是巨大的。我们预计，大多数病人及其家属将无法自己支付我们的产品。如果没有第三方付款人的补偿，如政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织，我们的产品候选人将没有商业上可行的市场。即使有一个商业上可行的市场，如果第三方补偿的水平低于我们的期望，大多数患者可能无法支付我们的产品治疗，我们的收入和毛利率将受到不利影响，我们的业务将受到损害。

政府当局和其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并随后确定报销水平。偿还制度因国家和地区的不同而有很大差异，偿还必须按国家逐个获得批准。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物和程序的覆盖范围和报销金额来控制成本。第三方付款者越来越多地要求制药公司从清单价格中向他们提供预定的折扣，对有关使用特定治疗的决定施加影响，并限制涵盖的适应症。此外，在美国和一些外国司法管辖区，在医疗保健制度和保险范围方面有待或可能进行的立法和监管改革，可能会导致更严格的覆盖范围标准和药品价格下降的压力，并可能影响我们销售获得营销许可的任何产品的能力。

新药的定价审查期和定价谈判需要相当长的时间，结果不确定。定价审查和谈判通常只在收到市场监管批准之后才开始，一些主管部门要求在产品销售前批准其销售价格。在一些市场，特别是欧洲联盟国家，处方药定价仍须继续受到政府的直接管制，即使在获得初步批准和可能实施降价之后，仍须接受药物偿还方案的管制。医疗产品的价格也可能受到不同的价格控制机制的制约，或者作为国家卫生系统的一部分，如果产品被认为是不符合成本效益的，或者药品公司的利润被认为过高的话。此外，某些国家的定价和偿还决定可能导致其他国家的强制性降价或额外的偿还限制。由于这些限制，我们可能获得营销许可的任何产品候选人都可能受到价格法规的限制，这些规定可能会推迟或禁止我们或我们的合作伙伴在特定的管辖范围内商业推出该产品。此外，我们或任何合作者可以选择降低我们的产品的价格，以增加获得偿还批准的可能性。如果国家强加的价格不足以使我们或任何合作者产生利润，我们或任何合作者可以拒绝在这些国家推出产品或将产品撤出市场。如果定价设定在不能令人满意的水平，或者如果价格下降，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。如果我们不能获得并维持第三方付款人对我们产品的足够的保险和补偿水平。, 我们推销和销售产品的能力将受到不利影响，我们的业务也将受到损害。

由于我们的目标孤儿适应症的可寻址市场普遍有限，而且我们的疗法有可能在单一的管理下提供治疗效益，因此我们面临与这些产品候选产品的定价和补偿有关的不确定性。

孤儿适应症的相对较小的市场规模和从单一管理中获得长期治疗利益的潜力对我们的产品候选人的定价、审查和谈判提出了挑战，我们可以获得营销授权。我们的大多数产品候选对象是相对较少患者的罕见疾病。如果我们无法就这些小市场获得足够的补偿，我们支持我们的发展和商业基础设施以及成功地推销和销售我们可能获得营销批准的产品的能力将受到不利影响。

目录

我们还预计，我们的许多或所有基因治疗产品候选人可能会提供长期的，潜在的治疗效益，与单一的管理。这是一个不同的模式，与其他药物疗法，往往需要延长疗程的治疗或经常使用。因此，各国政府和其他付款人可能不愿意提供我们在使用基因疗法时所寻求的大量补偿，或寻求将偿还费用与临床证据联系起来，以证明随着时间的推移继续有治疗效益。虽然我们的产品候选人可能只需要管理一次，但在某些情况下，可能需要重新管理，这可能会使这些治疗的定价和补偿更加复杂。此外，考虑到这些疗法的预期费用，各国政府和其他付款人在作出承保决定时可能受到特别严格的限制。这些因素可能会限制我们的商业成功，并在物质上损害我们的业务。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

到目前为止，我们遭受了巨大的损失，预计在未来几年内将遭受损失，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

截至2019年12月31日，我们净亏损1.242亿美元，2018年为8，330万美元，2017年为7，930万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为6.597亿美元。到目前为止，我们主要通过出售股票证券和可转换债务、风险贷款、我们的合作伙伴的预付付款以及较小程度上来自政府机构的补贴和赠款以及服务费等方式为我们的业务提供资金。我们已将大量的财政资源和努力用于研究和发展，包括临床前研究和临床试验。我们预计在未来几年内将继续承担重大开支和亏损，我们的净亏损可能会在每季度和一年中大幅波动。

我们预计我们的开支将大幅度增加，因为我们：

我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也永远不会产生足以实现或维持盈利的收入。我们不能成为和保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们扩大业务、保持研究和开发努力、使产品多样化，甚至继续我们的业务的能力。

我们可能需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。如有需要，如未能取得资金，可能会迫使我们延迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他可能对我们的业务、财务状况、经营结果和现金流量造成重大不利影响的业务。

我们预期在进行中的活动方面会招致大量开支，而我们可能需要获得大量额外资金，以配合我们的持续运作。此外，我们根据可能被证明是错误的假设来估计我们的资金需求，我们可以比我们目前预期的更快地使用我们的资本资源。

如有需要，我们可能无法获得足够的资金，也可能无法以可接受的条件获得资金。我们获得债务融资的能力可能受到我们根据与大力士科技成长资本公司签订的第二份经修正和恢复的贷款和安全协议(经修正的“2018年修正贷款安排”)而订立的契约的限制。(“大力神”)和我们向大力神保证我们的所有资产作为抵押品。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们的股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股持有人的权利产生不利影响的优惠。

目录

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不发行额外的股权，放弃对我们的技术、未来收入来源、产品或产品候选人的宝贵权利，或以可能对我们不利的条件授予许可证。如果我们在需要时或在有吸引力的条件下无法筹集资金，我们就可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发项目或今后的任何商业化努力，这将对我们的财务状况、经营结果和现金流产生不利影响。

我们现在和将来的债务可能会对我们经营业务的能力产生不利影响。

截至2019年12月31日，我们在2018年修订的贷款机制下有3 500万美元未偿贷款本金，我们需要从2022年1月至2023年6月每月偿还本金。今后，我们可能会承担额外的债务义务，而不是向大力神借债。我们现有的贷款义务，加上我们今后可能承担的其他类似义务，可能会产生重大的不利后果，包括：

我们可能没有足够的资金，也可能无法安排额外的融资，以支付我们现有贷款义务下的欠款。在我们现有的债项下不付款或不遵守其他契约，可能会导致拖欠和加速应付款项的情况。根据2018年修正后的机制，有理由预期会对我们的业务、业务、资产或条件产生重大不利影响的事件的发生是违约事件。如果发生违约事件，而贷款人加快了到期金额，我们可能无法加速付款，贷款人可以寻求在担保这种负债的抵押品上强制执行担保权益，其中实质上包括我们的所有资产。

与其他法律遵守事项有关的风险

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、反贿赂、欺诈和滥用以及其他法律法规的约束，如果我们被发现违反了这些法律和条例，我们可能会受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们接触到广泛适用的反贿赂法，包括“反海外腐败法”，以及欺诈和滥用以及其他可能限制商业或金融安排和关系的医疗法律法规，通过这些法律和条例，我们可以销售、销售和分销任何我们获得营销许可的产品。

为确保我们与第三方的业务安排符合适用的法律和条例，我们的努力将涉及大量费用。如果我们的业务，或我们的合作者、分销商或其他第三方代理商的活动被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗项目之外，以及我们的业务的缩减或重组。与这些行动有关的费用可能很大，可能对我们的声誉造成无法弥补的损害，或对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大不利影响。

目录

在我们运作的不同司法管辖区，我们须遵守有关资料保障的法例。这些资料保障制度的实施是复杂的，如果我们不完全遵守，我们可能会受到惩罚，因为它们可能会对我们的业务、财务状况和业务结果产生不利影响。

许多国家和州的法律规定了健康信息和其他个人和私人信息的隐私和安全。它们往往在重要的方面有不同之处。例如，欧盟通过了一项全面的数据保护法，称为“一般数据保护条例”(“GDPR”)，于2018年5月生效。GDPR与欧盟成员国关于处理个人数据的国家立法一道，对收集、分析和转移个人数据，包括临床试验和不良事件报告中的健康数据的能力规定了严格的义务和限制。特别是，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、从欧盟转移个人数据、安全漏洞通知、个人数据的安全和保密，以及对违反数据保护义务的行为处以巨额罚款。GDPR对不遵守最高达2000万欧元或占全球收入4%的罚款。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能对GDPR和国家法律作出不同的解释，并提出更多的要求，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。关于执行和遵守做法的指导意见经常得到更新或以其他方式修订。遵守全球范围内的公共卫生信息和其他个人及私人数据的隐私和安全方面的法规执行行动和其他负担的巨大成本、风险和其他负担，可能会对我们的业务、财务状况和业务结果产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们维持雇主的责任保险，以支付我们可能因使用危险材料而引致雇员受伤而招致的费用，但这项保险可能不足以应付潜在的法律责任。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，我们可能会招致大量费用，以遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和条例也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，可能对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大不利影响。

产品责任诉讼可能导致我们承担大量的责任，并限制我们的疗法商业化。

我们面临一个内在的风险，产品责任与测试我们的产品候选人在人体临床试验和与产品销售有关。如果我们不能成功地为我们的产品候选人或产品造成伤害的索赔辩护，我们将承担很大的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

目录

根据进行临床试验的国家，我们目前的保险范围从每次500，000欧元到6，500，000欧元不等，每项临床试验都是如此。这种保险可能不足以支付我们可能承担的所有债务。我们可能需要增加我们的保险范围，因为我们扩大了我们的临床试验。此外，保险范围日益昂贵。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。如果保险范围不足以支付我们可能承担的负债，则可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

医疗保健、立法和监管改革措施可能对我们的金融业务产生重大不利影响。

我们的行业受到高度管制，法律的改变可能对我们的业务、业务或财务结果产生不利影响。经“保健和教育和解法”(PPACA)修订的“病人保护和平价医疗法案”是一项广泛的措施，旨在除其他外，扩大美国境内的医疗保险范围，主要是通过对雇主和个人实施医疗保险任务和扩大医疗补助方案。法律的几项规定可能会影响我们，增加我们的某些费用。

此外，自PPACA颁布以来，还通过了其他立法修改。这些变化包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，自2013年4月1日起生效，2018年两党预算法案通过后，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2027年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年的“美国纳税人救济法”，该法除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗资金的额外削减，这可能会对我们的客户以及相应的金融业务产生实质性的不利影响。

我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的客户可能获得的产品补偿带来额外的下行压力。此外，PPACA的某些方面已经并可能继续受到司法和国会的挑战。例如，2017年的“美国减税和就业法案”中有一项规定，自2019年1月1日起，废除“平价医疗法案”对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的共同责任支付，这通常被称为“个人授权”。在第116届美国国会和特朗普政府的领导下，对PPACA、其实施条例和指导方针及其政策进行更多的立法和监管改革仍然是可能的。然而，尚不清楚任何新的立法或规定会如何影响我们获得监管批准的任何产品候选产品的价格。任何从医疗保险和其他政府项目中偿还款项的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的产品商业化。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏。

我们的内部计算机系统，以及我们目前和今后任何合作者和其他承包商或顾问的计算机系统，都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。我们的信息技术系统的规模和复杂性，以及我们的合作者、承包商和顾问的规模和复杂性，以及存储在这些系统上的大量机密信息，使这些系统容易受到服务中断或因我们的雇员、第三方供应商和/或商业伙伴的无意或蓄意行动或恶意第三方的网络攻击而造成的安全漏洞。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、赎金、拒绝服务攻击、社会工程和其他影响服务可靠性的手段，并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼企图或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传送给非预期的收件人。

虽然我们还没有经历过系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞，这些都导致了我们迄今为止的运作中的重大中断，但我们已经经历并解决了最近的系统故障、网络攻击和安全漏洞。今后，这些事件可能会对我们的开发程序和业务运作造成实质性的破坏，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是其他类似的干扰。此外，任何导致未经授权获取、使用或披露个人信息，包括有关病人或雇员的个人信息的事件，都可能损害我们的声誉，使我们不遵守联邦和/或州违反通知法和外国法律同等条款，并以其他方式使我们承担法律和法律规定的责任。

目录

保护个人信息的隐私和安全的条例。安全漏洞和其他不适当的进入可能很难被发现，在识别它们方面的任何拖延都可能导致上文所述类型的更大伤害。虽然我们已采取保安措施，以保护我们的资讯科技系统和基础设施，但我们不能保证这些措施会防止服务中断或可能对我们的业务造成不利影响的安全漏洞，而我们的产品和产品候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员和技术人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖招聘、培训、留住和激励关键人员领导我们的研发、临床操作和制造工作。虽然我们已与我们的主要人员签订雇佣协议，但他们每一人可在短时间内终止雇用。我们不为任何高级管理人员或员工提供关键人员保险。

失去关键员工的服务可能会妨碍我们实现研发目标，严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高级管理人员和关键雇员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为在我们这个行业中，成功开发基因疗法产品所需的技能和经验的广度和深度是有限的。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、留住或激励这些关键人员。

如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

与普通股有关的风险

我们的普通股的价格过去和将来都很不稳定，并且会有很大的波动。

我们的股价过去是，将来也可能是不稳定的。从2014年2月4日我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(NASDAQGlobalSelectMarket)开始交易到2020年2月26日，我们普通股的发行价从82.49美元的高点到4.72美元的低点不等。2020年2月26日的收盘价为普通股53.56美元。一般的股票市场，特别是小型生物制药公司的市场，都经历了与特定公司的经营业绩无关的剧烈波动。我们普通股的市价可能会受到多个因素的影响，包括：

目录

我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场。

虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能无法持续。如果我们普通股的活跃市场不继续，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格或出售股票的情况下出售他们的股票。任何不活跃的普通股交易市场，也可能会削弱我们筹集资金，继续以出售股票的方式为我们的业务提供资金的能力，也可能会削弱我们以股票为代价收购其他公司或技术的能力。

如果我们的董事、执行主任和大股东选择共同行动，他们将继续对提交股东批准的事项拥有很大程度的控制权。

截至2019年12月31日，我们的董事、执行主任和主要股东总共持有我们已发行普通股的5%以上，实益地拥有大约47.3%的已发行股份(包括与可行使的购买普通股期权有关而发行的股份)。因此，如果这些股东选择共同行动，作为一项实际工作，他们可能能够控制许多提交我们股东批准的事项，以及我们的管理和事务。例如，这些人如果选择共同行动，就可以控制董事会的选举，以及批准合并、合并或出售我们全部或实质上的所有资产。这些股东可能有与我们其他股东不同的利益，可能会出现利益冲突。

我们的公司章程或荷兰公司法的规定可能会阻止对我们的收购出价，这可能被认为是有利的，并阻止或挫败任何企图取代我们的董事会。

我们公司章程中的某些规定可能会使第三方更难获得对我们的控制权或使我们的董事会发生变化。这些规定包括：

我们不期望在可预见的将来分红。

自公司成立以来，我们从未支付过任何股息。即使未来的运作会带来可观的可分配利润，我们现时仍打算将收入(如有的话)再投资于我们的业务，而除非我们有固定的收入来源，以支持持续的股息，否则不会支付股息。因此，股东不能依赖我们普通股的股息收入，对普通股的投资回报很可能完全取决于未来普通股价格的任何增值。

如果我们不能维持一个有效的内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的业务结果或防止欺诈或未能履行我们的报告义务，投资者的信心和我们普通股的市场价格可能会受到重大和不利的影响。

如果我们不能保持对财务报告的充分内部控制，我们可能无法持续地得出结论，即我们对财务报告有有效的内部控制。如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制，我们的财务报表可能会出现重大错报，无法履行我们的报告义务，这很可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。这反过来会限制我们进入资本市场，损害我们的经营成果，并导致我们普通股的交易价格下降。此外，对财务报告的无效内部控制可能使我们面临更大的欺诈或滥用公司资产的风险，并使我们有可能从纳斯达克全球选择市场除名、监管调查以及民事或刑事制裁。在可预见的将来，我们的报告和遵守义务可能对我们的管理、业务和财政资源及系统造成重大压力。

不利的全球经济状况，包括美国政治不稳定或英国最近脱离欧盟(“退欧”)所造成的，可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的业务结果可能受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。美国及其周边地区的政治不稳定有可能破坏全球经济状况和供应变化。虽然我们不相信英国退欧会对我们的业务产生直接的负面影响，但我们可能无法预见英国退欧对我们的供应商和任何合作者的影响。最近的全球金融危机造成资本和信贷市场的极端动荡和混乱。

目录

严重或长期的经济衰退，例如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对产品候选者的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集更多资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济可能会给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们也无法预料目前的经济气候和金融市场状况会对我们的业务造成不利影响的所有方式。

美国持有者面临的风险

我们过去有资格，将来也可能有资格成为被动的外国投资公司，这可能会给美国的持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据我们的总资产平均价值、现金和现金等价物以及我们被认定为2016年美国联邦所得税被动外国投资公司(“PFIC”)的股票价格，2017年、2018年或2019年不算。在任何应课税年度，在任何应课税年度内，在至少75%的总收入为被动收入或平均至少50%的资产总值可归因于产生被动收入或持有产生被动收入的资产时，在美国以外组织的公司将被归类为联邦所得税。为此目的的被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金以及商品和证券交易的收益。我们在任何应课税年度的地位，都会视乎我们每年的资产和活动而定，而且由于这是每年在每个应课税年度结束后每年作出的事实决定，因此，我们不能保证在未来的应税年度，我们会继续符合PFIC的资格。我们资产的市值，在很大程度上可能是根据我们普通股的市价来决定的，而普通股的市价可能会波动，而鉴于生物科技公司的市场价格特别不稳定，我们的资产可能会大幅波动。如果我们被认为是当前应税年度或未来任何应税年度的PFIC，美国持有者将被要求提交该年度的年度信息申报表，无论该年美国持有者是否处置了任何普通股或收到了有关普通股的任何分配。在某些情况下，美国持有者可能能够进行某些税收选择，从而减轻PFIC地位的不利影响；然而，为了进行这样的选举，美国持有者通常必须由我们提供有关公司的信息，我们不打算提供这种信息。

与PFIC有关的美国联邦所得税规则是复杂的。我们敦促美国持有者就我们股份的购买、所有权和处置、我们作为PFIC对待对他们可能产生的影响(包括是否存在适用的选举，在他们的特殊情况下是否适宜进行这种选择)，以及联邦、州、地方和外国的税收考虑因素，在购买、拥有和处置我们的股份时，征求他们的税务顾问的意见。

在荷兰，任何美国或其他外国判决都可能难以执行。

虽然我们现在作为美国国内提交报告的美国证券交易委员会的目的，我们是根据荷兰的法律。我们董事会的一些成员和高级管理人员居住在美国以外的地方。因此，股东可能无法在美国境内向这些人提供诉讼服务，也不可能在美国法院执行针对他们或我们的判决，包括以美国联邦证券法的民事责任条款为依据的判决。此外，尚不清楚荷兰法院是否会仅根据美国联邦证券法向荷兰主管法院提起诉讼，对我们或我们的任何董事会成员施加民事责任。

美国和荷兰目前没有一项条约规定在民事和商业事务中相互承认和执行除仲裁裁决外的判决。因此，由美国法院作出的付款的最终判决，无论是否完全以美国证券法为依据，在荷兰都不会自动得到承认或强制执行。为获得在荷兰可强制执行的判决，对美国法院作出最终和决定性判决的一方必须向荷兰的主管法院提出索赔。该当事方可向荷兰法院提交美国法院作出的最后判决。如果荷兰法院认为美国法院的管辖权是基于国际上可以接受的理由，并且遵守了适当的法律程序，荷兰法院原则上将使美国法院的判决具有约束力，除非这种判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿数额，并承认损害赔偿只有在必要的情况下才能赔偿实际损失或损害。美国在荷兰法院判决的执行和承认完全受“荷兰民事诉讼法”的规定管辖。

目录

因此，美国股东可能无法对我们或身为荷兰或美国以外国家居民的我们或我们的董事会成员或高级管理人员执行在美国法院就民事和商业事务作出的任何判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

我国股东和董事的权利和责任受荷兰法律管辖，在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。

虽然我们现在作为美国国内备案人为SEC的目的，我们的公司事务是由我们的公司章程和管理公司在荷兰注册的法律。根据荷兰法律，我们股东的权利和董事会成员的责任不同于美国一些司法管辖区的法律。荷兰法律要求我们的董事会成员在履行职责时考虑到UniQure、其股东、其雇员和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们股东的利益(这是大多数美国司法管辖区的法律所要求的)。由于这些考虑，我们的董事可能会采取不同于根据美国一些司法管辖区的法律组建的公司所采取的行动。

第1B项未解决的工作人员意见。

​

没有。

​

项目2.属性。

​

马萨诸塞州莱克星敦/美国

​

我们经营着一个83，998平方英尺的GMP合格生产设施，我们在马萨诸塞州的莱克星敦租赁。2018年11月，我们扩大和扩大了该设施，租赁了30，655平方英尺(从2019年6月1日起)的同一栋大楼。该设施的扩大和延长租约将于2029年6月终止，并根据租约的规定，可延长两个随后的五年期限。

​

阿姆斯特丹/荷兰

​

2016年，我们在阿姆斯特丹签订了约111，000平方英尺的租赁合同。该设施的租约将于2032年终止，并可选择延长5年期。

​

2017年12月，我们达成协议，将阿姆斯特丹设施的七层楼中的三层转租，租期十年，至2027年12月31日止，租赁者可选择将租赁期延长至2031年12月31日，还可以选择在2020年12月31日前解除租约，前提是承租人必须缴纳罚款，并违反某些金融契约。

​

我们相信，我们现有的设施足以应付目前的需要，将来会以商业上合理的条件，提供合适的替代空间。

​

第3项.法律诉讼。

​

没有。

​

第4项.矿场安全披露。

​

不适用。

​

​

目录

第II部

​

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券

​

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代号为“QURE”。我们从未就普通股支付过任何现金红利，我们预计在可预见的将来也不会支付现金红利。我们预计，我们将保留所有的收益，如果有的话，以支持业务，并为我们的业务增长和发展提供资金，在可预见的未来。

​

未经注册的股本证券出售

​

在本年度10-K表格报告所述期间，我们发行了下列未根据“证券法”注册的证券：

​

1.2017年10月，我们发行了64，648股普通股给英诺卡业务的卖家，根据修订后的购买协议，我们收购了英诺卡业务。这些股票没有支付现金补偿，因为这些股票是为我们之前收购InoCard业务而发行的。我们认为，根据“证券法”的规定，这些股票的要约和发行是根据“证券法”的规定豁免注册的，因为这是一种在境外发行的证券，这些股票是作为限制性股票发行的。英诺卡业务的卖方向我们表示，他们符合规则S的要求。

​

2.2017年12月，我们根据行使的认股权证，向该公司的某些股东发行了114，172股普通股，总金额为200万美元。所行使的认股权证是在公司首次公开发行之前发出的。我们认为，根据“证券法”的规定，这些股票的出售和发行是根据“证券法”的规定豁免注册的，因为这是一种在境外发行的证券，这些股票是作为限制性股票发行的。持有手令的人向我们表示，他们符合规例S的规定。

​

3. 2019年2月，我们向大力士资本公司发行了37175股普通股。根据已行使的总额为50万美元现金考虑的认股权证。我们认为，根据“证券法”的规定，这些股票的出售和发行是根据“证券法”的规定豁免注册的，因为这是一种在境外发行的证券，这些股票是作为限制性股票发行的。大力士资本公司向我们表示他们符合条例S的规定。

​

注册证券收益的使用

​

2019年9月10日，我们以每股46.00美元的公开发行价格完成了4，891，305股的公开发行。2019年9月13日，我们完成了另外733，695股普通股的公开发行，发行价为每股46.00美元。承销商行使购买额外普通股的选择权后，我们获得了2.588亿美元的总收益。这次发行的净收益为2.427亿美元，扣除了1 550万美元的承保折扣和佣金。此外，我们还从额外的实收资本中扣除了与此次发行有关的60万美元的费用.根据证交会于2017年5月26日宣布生效的表格S-3(档案号333-216701)的登记声明，我们后续发行的股票的要约和出售是根据“证券法”注册的。在与我们的后续发行结束有关的股票出售后，发行终止.高盛(GoldmanSachs&Co.)有限公司、SVB Leerink有限责任公司(SVB Leerink LLC)和Stifel公司、Nicolaus&Company公司担任联合账务经理。Cantor Fitzgerald&Co.和SunTrust Robinson Humphrey公司担任联席经理，H.C.Wainwright&Co.，LLC担任联席经理。

​

发行人股票回购

​

在截至2019年12月31日的一年中，我们没有购买我们的普通股。我们的附属公司购买我们的普通股，如上文“未登记的股票销售”所述。

​

目录

持有人

​

截至2020年2月26日，我们的普通股持有者约有10人。股东的实际人数大于这一记录持有人的数目，其中包括实益所有人的股东，但其股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有。这一数目的记录持有人也不包括其股份可由其他实体信托持有的股东。

​

根据权益补偿计划获授权发行的证券

​

下表提供了截至2019年12月31日，根据我们的2014年修正和恢复股票期权计划(“2014年计划”)、我们的前任计划、我们的员工股份购买计划以及这些计划之外可能发行的普通股的信息：

​

​

​

​

​

目录

项目6.选定的财务数据

​

以下选定的综合财务数据应结合“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”、合并财务报表和相关附注以及本年度报表表10-K所载的其他财务信息一并阅读。

​

我们得出了截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019和2018年12月31日的业务和综合亏损综合报表，以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的选定综合资产负债表数据，这些数据载于本年度报告的其他部分，即表10-K。

​

我们得出了截至2016年12月31日和2015年12月31日的年度业务和综合损失综合报表，以及截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年的选定综合资产负债表。历史结果不一定表明今后各期的预期结果。

​

我们于2017年1月1日成为美国证券交易委员会(SEC)报告的美国国内提交人，并据此按照美国通用会计准则(GAAP)编制了我们的财务报表，并以美元报告了我们的财务状况。

​

​

​

​

​

​

目录

​

​

​

​

​

​

​

​

目录

第七项：管理部门对财务状况和经营成果的探讨与分析

​

以下管理层的讨论和分析的财务状况和经营结果(“MD&A”)旨在帮助读者了解我们的经营结果和财务状况。本MD&A是作为本公司经审计的综合财务报表及其附注和本年度报表10-K表中的其他披露的补充，并应与之一并阅读，包括“风险因素”下的披露。我们的合并财务报表是按照美国公认的会计原则(“美国会计准则”)编制的，除非另有说明是以美元表示的。

​

除此处所载的历史资料外，本MD&A所讨论的事项可视为前瞻性陈述。前瞻性陈述只是基于管理层目前的观点和假设的预测，涉及风险和不确定性，实际结果可能与预测或隐含的结果大相径庭。我们根据1995年“私人证券诉讼改革法”和其他联邦证券法的“安全港”条款，做出了这样的前瞻性声明。诸如“可能”、“预期”、“预期”、“估计”、“意图”等词语和类似的表达(以及其他指未来事件、条件或情况的词语或表达)都是为了识别前瞻性的陈述。

​

我们的实际结果和某些事件发生的时间可能与讨论的结果、预测的结果、预期的结果或在任何前瞻性声明中表示的结果大不相同。我们警告您，前瞻性报表并不能保证未来的业绩，而且我们的业务实际结果、财务状况和流动性以及我们经营的行业的发展可能与本MD&A所载的前瞻性报表大不相同。此外，即使我们的业务结果、财务状况和流动性以及我们经营的行业的发展与本MD&A所载的前瞻性报表一致，它们也可能无法预测未来的结果或发展。

​

我们告诫读者不要过分依赖我们所作的任何前瞻性的声明，因为这些声明只在发表之日为止。我们否认任何义务，除非法律和美国证交会规则明确要求，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或任何此类声明所依据的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性报表中所列结果不同的可能性。

​

概述

​

我们是基因治疗领域的领导者，致力于为患有基因和其他破坏性疾病的患者开发具有潜在疗效的单一治疗方法。我们正在推进一系列创新基因疗法，包括治疗血友病和亨廷顿病的产品。我们相信，我们经过验证的技术平台和制造能力为我们提供了独特的竞争优势，包括降低开发风险、成本和上市时间的潜力。我们在自己的设备中生产基于aAV的基因疗法，采用专利、商业规模、当前良好的生产实践(“cgmp”)兼容的制造工艺。我们相信，我们位于马萨诸塞州列克星敦的工厂是世界上领先的、最多才多艺的基因治疗生产设施之一。

业务发展

​

以下是我们最近重要业务发展的总结：

血友病B计划(AMT-061)

Etranacogene dezparvovec是我们的主要基因治疗候选，并包括一个AAV 5载体，包括FIX-Padua变异。我们目前正在对严重和中度血友病患者进行一项关键研究。美国食品和药物管理局(FDA)指定的伊曲纳奇烯脱杂室已被授予突破疗法，并获得了EMA的主要倡议。

​

目录

2018年6月，我们启动了我们的第三阶段希望该试验是一项多国、多中心、开放标签、单臂研究，目的是评估异丙交酯的安全性和有效性。经过6个月的引导期后，患者将接受一次静脉注射的伊曲尼烯去杂威。这项研究的主要终点将基于伊曲尼根脱杂后所达到的固定活动水平，次级终点将衡量年度固定替代疗法的使用情况、年化出血率和安全性。在希望-B试验中登记的病人将被测试是否存在抗AAV 5的现有中和抗体，但不会根据他们的滴度被排除在试验之外。

在2019年1月，我们给第一位患者注射了我们第三阶段的希望--B血友病B关键试验，而在2019年9月，我们完成了大约60名患者在试验的引导阶段的注册。

2018年8月，我们启动了一项Ⅱb期剂量确认研究。第二阶段的研究是一个开放标签，单剂量，单臂，多中心的试验正在美国进行.本研究的目的是评价异丙肾上腺素的安全性和耐受性，并在给药后6周根据FIX活性确定剂量。3例重型血友病患者接受2x10单次静脉输注。¹³GC/kg

在2019年2月、5月、7月和12月，我们提出了最新的数据，从第二阶段的剂量确认研究，伊曲那康烯脱杂室c。第二阶段的研究结果表明，三位患者一次服用异丙交酯后，三位患者的FIX水平都在上升和持续，三位患者中有两位患者的FIX活动保持在正常范围内。随访52周时，平均FIX活性为正常值的41%，超过一般认为足以显著降低出血风险的阈值FIX水平。第一位患者的固定活动度为正常人的50%。第二位患者的FIX活性为正常人的31%，第三位患者的FIX活性为正常人的41%。第二和第三位患者此前筛查失败，并被排除在另一项基因治疗研究之外，原因是先前存在的针对不同AAV载体的中和抗体。根据截至2019年10月24日的数据，没有患者经历过FIX活动的实质性丧失，没有报告任何出血事件，也没有需要注入FIX替代疗法治疗出血。1例患者因存在疾病而接受髋关节手术，围手术期采用短作用因子置换术。据调查人员报告，这是一项严重的不良事件，与etranacogene dezparvovec无关。

AMT-060

在2019年12月，我们还提供了与我们的第一代血友病B计划相关的四年随访数据.AMT-060含有野生型FIX基因。参与I/II期研究的所有10名患者继续显示长期有意义的临床影响，包括通过减少FIX替代疗法的使用和减少出血频率来持续增加FIX活性和改善其疾病状态。在长达四年的随访中，AMT-060仍能很好地耐受，自上一次报道数据以来，没有出现新的严重不良事件，也没有抑制剂的开发。

5名患者均为2x10大剂量组。¹³GC/kg在治疗三年半后继续不接受常规的固定替代疗法。根据随访第四年收集的最后六个月的数据，平均年化出血率为零，而治疗前一年平均有四次出血，减少了100%。三年半的稳态平均固定活度为7.5%，第一年为7.1%，第二年为8.4%，第三年为7.9%。

目录

亨廷顿氏病计划(AMT-130)

AMT-130是我们治疗亨廷顿病的一种新的基因治疗方法.AMT-130利用我们的miqure^TM专有的，基因沉默平台，并整合了一个携带miRNA的AAV载体，该载体专门设计用于沉默Huntingtin基因和潜在的高毒性外显子1蛋白片段。AMT-130已被FDA和EMA指定为孤儿药物和快速通道产品。

在2019年1月，我们的AMT-130的IND申请被FDA批准，从而使我们能够启动我们计划的I/II期临床研究。I/II期方案是一项随机的、模拟手术控制的、双盲的研究，在美国的三个手术地点和多个非手术地点进行。这项研究的主要目的是评估AMT-130两种剂量的安全性、耐受性和有效性。在2019年第四季度，我们开始对病人进行筛查。此外，cGMP临床材料已在我们的莱克星顿工厂制造，并已被释放，以供运输。

2019年1月，美国专利和商标局颁发了美国专利10，174，321项，欧洲专利局于2019年5月颁发了EP 3237618，这两项申请都涉及专门针对第1外显子的RNA结构，以及将这些亨廷顿病RNA序列嵌入到miR 451脚手架中，这是我们从CSHL公司独家授权的。声明还包括某些表达盒，包括RNA结构和基因治疗载体的使用，包括包含所述表达盒的AAV载体。

2019年2月，我们在第14届CHDI亨廷顿病治疗学年会上提出了新的临床前数据，展示了AMT-130在亨廷顿病中恢复受损脑细胞功能和持续减少突变型亨廷丁蛋白的治疗潜力。

临床前程序

2018年11月，我们宣布扩大我们的研究管道，采用新的AAV基因治疗方法来治疗血友病A、Fabry病和脊髓小脑Ataxia 3型。

血友病A计划(AMT-180)

AMT-180是我们新的血友病A基因疗法，我们认为它有潜力治疗所有的血友病A患者，包括那些过去和现在的抑制剂。大约30%的严重血友病患者将开发一种抑制剂来中和注入的第VIII因子活性。这个患者群体在过去曾被排除在临床发展的基因治疗方法之外。

AMT-180利用一种AAV载体，包含一种专有的、特许的、经过修饰的FIX基因，该基因已在临床前的研究中得到证明，该基因可以将不依赖于因子VIII的活性和抑制因子传递给因子VIII。2019年5月，我们在ASGCT年会上提供了临床前的概念证明数据，证明AMT-180在FVIII耗尽的人血浆中诱导凝血酶激活，并高达29%的第VIII因子非依赖性活性。研究进一步表明，单次静脉注射AMT-180可产生持续的、剂量依赖性的止血作用，而AMT-180的激活动力学与本地FIX相似，且非过度活动。一项在非人类灵长类动物身上进行的试验研究表明，使用AMT-180可以产生足够的FIX蛋白表达，从而在人类中转化为因子VIII无关的活动。无凝血活化标志物升高或血栓形成迹象。

我们目前正在进行AMT-180的安全和毒理学研究，以支持在2020年提交临床试验申请。

脊髓小脑Ataxia 3型程序(AMT-150)

AMT-150是我们治疗SCA 3的新候选基因，也被称为Machado-Joseph病，它是由ATXN 3基因的CAG重复扩增引起的，导致蛋白共济素-3的异常形式。在2019年美国神经学会年会上，我们介绍了AMT-150的临床前数据，展示了非等位基因特异性共济失调蛋白-3蛋白沉默方法的机理证明，该方法利用人工miRNA候选基因在SCA 3基因敲入小鼠模型中靶向共济素-3基因。在这一概念的证明研究中，一次在脑脊液中注射AMT-150会导致AAV转导和突变的共济素-3在疾病的主要神经病理部位-小脑(高达53%)和脑干(高达65%)降低。亚细亚

我们目前正准备启动AMT-150的安全和毒理学研究，以支持IND申请的提交。

目录

法布里病计划(AMT-190)

AMT-190是我们治疗Fabry病的一种新的基因治疗候选药物，它由一种AAV载体组成，包含一种专有的、独家许可的ModNAGA变异体。与其他治疗Fabry病的方法相比，ModNAGA具有更高的血液稳定性、规避抑制剂、在靶器官中更好的生物分布、次级毒性代谢物的减少以及改善邻近细胞的交叉校正等优点。

在2019年5月举行的ASGCT年会上，我们介绍了体外和体内研究的数据，表明AMT-190有可能成为一次治疗的选择，它可以改善肾脏和心脏更有效地摄取酶的护理标准，并改善免疫原性。特别是，一项针对野生型小鼠的研究数据显示，单次静脉注射AMT-190，血浆中的α-半乳糖苷酶(“gla”)活性比对照组高出10至20倍。此外，在一项疾病小鼠模型的研究中，血浆中的GLA活性显著增加，单剂量AMT-190后，靶器官中的球三叉神经鞘氨醇(“lyso-Gb3”)显著降低。根据这些在硅和体外研究的结果，引入NAGA的修饰似乎构成了非常低的免疫原性风险。

我们现正进行额外的临床前研究，以确定进一步安全测试的主要人选。

BMS协作

我们于2015年5月与房舍管理处签订了合作和许可证协议。我们一直在支持BMS在发现，非临床，分析和过程开发努力的协作目标。对于任何先进的协作目标，我们将负责利用我们的矢量技术和基于工业、专有昆虫细胞的制造平台制造临床和商业用品。BMS一直在偿还我们所有的研发费用，以支持初期研究期间的合作。房舍管理处将领导所有四个目前正在开展的合作目标的开发、监管和商业活动，以及可能推进的其他协作目标。

2019年2月，BMS要求将研究期限延长一年.2019年4月，在评估了这种合作的进展和我们不断扩大的专有项目之后，我们通知BMS，我们不打算同意延长研究期限。因此，合作下的最初四年研究期于2019年5月21日终止.我们目前正在与BMS进行讨论，以便在研究期限结束后重组或修改合作许可协议和其他相关协议。虽然这些讨论仍在进行，可能不会导致这些安排发生任何变化，但我们认为，这些讨论的最后解决可能会给我们与房舍管理处的合作带来实质性变化。

人第IX因子专利家族中的Padua突变

我们拥有一个专利家族，包括专利和专利申请，直接用于人类修复基因治疗中的Padua突变。2009年9月15日提交了专利合作条约申请，并在美国、欧洲和加拿大颁发了专利。此外，在美国、欧洲及香港亦有进一步的申请。已颁发的专利包括要求将蛋白质与蛋白序列R 338位置的亮氨酸固定在蛋白质序列的位置，编码该蛋白质的核酸序列，以及治疗应用，包括基因治疗。该家族专利的标准20年专利期限将于2029年到期.

2019年11月5日，USPTO授予我们第三项专利，美国的专利号为10，465，180，它涵盖任何由编码FIX-Padua蛋白的核酸和启动子序列、转录终止和控制元件组成的AAV。该声明还包括FIX-Padua变体，至少有70%的序列标识为FIX-R338L。

2018年6月13日，我们获得了针对FIX多肽蛋白的欧洲专利2337849。这类专利的反对期于2019年3月13日到期，届时已有5个政党提出反对。2019年7月25日，我们向欧洲专利局(EPO)提交了对此类反对意见的答复，并预计将于2020年6月和7月对此类异议进行口头审理。此外，2019年5月15日，FIX-Padua家族EP 3252157的欧洲分部专利申请被拒绝。2019年9月，我们就这种拒绝提出了上诉通知。我们还在寻求2019年5月14日提交的欧洲分部专利申请。

在2020年1月4日，一份请愿书党派间审查其中405项专利是由辉瑞公司提交的。该请愿书旨在使405专利中的6项和9-15项要求无效。我们正在对请愿书作出答复。

目录

制造业的知识产权组合

我们继续加强与我们的专有昆虫细胞为基础的AAV制造工艺相关的知识产权.2018年5月，我们宣布，USPTO批准了美国的9，840，694号专利，其中包括有选择地从产品中去除潜在残留杆状病毒的纳滤要求。我们认为，这一纳滤步骤对产品质量和安全非常重要，纳滤一般可能需要符合全球监管当局制定的病毒清除标准。相关专利以前曾在欧洲、日本和其他几个法域授予。

这项9，840，694项专利扩大了我们的知识产权组合，旨在利用杆状病毒载体大规模生产昆虫细胞中的AAV。我们的产品包括多项重要的分子和工艺相关专利，以及广泛的技术诀窍，涵盖大规模昆虫细胞制造和遵守监管机构所必需的基本生产、净化和加工步骤。

技术与制造平台的发展

2018年11月，我们介绍了我们的miqure™基因沉默平台，该平台旨在降解致病基因，而不产生非靶点毒性，并通过次级外胚体介导的传递诱导整个靶器官沉默。用miQURE设计基因治疗候选方案™结合专有的，治疗性的miRNA结构，可以使用AAV交付，以提供潜在的持久活动.miQURE的临床前研究™-基于基因的治疗已经显示了几个重要的优势，包括增强组织特异性，改善核和细胞质基因的降低，以及没有与影响细胞miRNA或信使RNA转录体相关的非靶点效应。miQURE™我们研究的亨廷顿病基因疗法AMT-130中已经包含了这项技术，并有望应用于SCA 3的AMT-150。

2018年10月，我们提出了非临床数据，证明为肝导向基因治疗开发的下一代合成启动子能够产生比参考启动子高出40倍的表达量。“启动子”是控制治疗蛋白表达的基因治疗结构的重要组成部分。大多数基因疗法都含有天然启动子，它们具有局限性，不能优化基因在特定靶细胞中的表达。因此，自然启动子可能不适合需要更高水平的基因表达和组织特异性的基因治疗。新的启动子可能使我们能够定制一个特定的治疗转基因所需的表达水平。

同样，在2018年10月，我们展示了新的数据，展示了使用500升的一次性搅拌槽反应器制造基因疗法的能力，该反应器具有显著提高制造能力和增强可伸缩性的潜力。我们利用专有杆状病毒表达载体系统，在我们最先进的列克星敦制造工厂生产基于aAV的基因疗法.

融资

2019年9月10日，我们以每股46.00美元的公开发行价格完成了4，891，305股的公开发行。2019年9月13日，我们完成了另外733，695股普通股的公开发行，发行价为每股46.00美元。承销商行使购买额外普通股的选择权后，我们获得了2.588亿美元的总收益。此次发行的净收益为2.427亿美元，扣除了承销折扣、佣金和我们应支付的其他发行费用。我们从所附合并资产负债表中的额外已付资本中扣除了与这一发行有关的60万美元，并在股票公开发行的收益中反映了这一点，扣除了融资活动现金流量中的发行成本。

制造设施

2018年11月，我们对马萨诸塞州列克星敦工厂的租约进行了修订。根据原租约的条款，我们租赁了约53，343平方英尺，租期至2024年4月30日。根据修订后的租约，我们已租赁了约30，655平方英尺的毗连空间，租期自2019年6月1日起，至2029年6月30日止。此外，我们将原空间的租赁期限延长至2029年6月。经修订的租约为扩建空间提供了总计1 580万美元的租金，在延长的期限内为原空间提供了2 580万美元的租金。经修订的租约还规定房东提供150万美元的额外捐款。我们有两种选择，可将经修订的租契续期，各为期五年，以及在同一幢建筑物的余下约二万平方呎土地中，如有出租地方可供租用，我们有权先租出其中任何一幅。

目录

领导能力

2019年8月，我们将桑德·范·德万特(Sander Van Deventer)、博士、博士提升为执行副总裁，负责研究和产品开发；亚历克斯·库塔(Alex Kuta)，博士，晋升为运营部执行副总裁。范德万特博士除了负责研究之外，现在还将负责我们的产品开发。库塔博士，除了监管事务，现在还将负责全球质量以及GMP生产在我们的先进工厂在莱克星敦，马萨诸塞州。由于这些变化，我们取消了首席运营官的角色，博士斯科特·麦克米伦(ScottMcMillan)退休了。

关联方交易

在2019年8月，我们与我们的关联方4 DMT签订了一个修正的CLA，以及一个额外的新CLA。在修正后的CLA中，我们从4 DMT获得独家、亚许可、世界范围的许可，根据某些4 DMT的知识产权，研究、开发、制造、使用和商业化先前选定的AAV衣壳变异体和某些相关产品，使用4 DMT专有AAV技术将基因治疗结构交付给该领域的细胞。在新CLA中，双方同意以4 DMT的成本研究和开发新的AAV衣壳变体，使用4 DMT专有的AAV技术，在实地交付多达6种转基因结构，将由我们选择。

​

2019年财务要闻

​

我们的业务成果的主要组成部分包括：

​