TcdA-20191231
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证券交易委员会
华盛顿特区20549
形式10-K
(第一标记)
☒依据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的年报
截至财政年度(一九二零九年十二月三十一日)
或
☐依据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的过渡报告
的过渡时期
委员会档案编号：001-38558
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g1.jpg
TRICIDA公司
(其章程所指明的注册人的确切姓名)
特拉华州46-3372526
(州或其他司法管辖区成立为法团或组织)(国税局雇主识别号码)
7000海岸线法院，201套房
南旧金山, 加利福尼亚94080
(415) 429-7800
(地址，包括邮编，电话号码，包括区号，登记人的主要行政办公室)
根据该法第12(B)条登记的证券：
每一班的职称交易符号注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.001美元TcdA纳斯达克全球精选市场
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如“证券法”第405条所界定，登记人是否为知名的经验丰富的发行人，请勾选。是☒ 不☐
如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不☒
用检查标记标明登记人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)条要求在过去12个月内提交的所有报告(或登记人被要求提交此类报告的较短期限)，(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的约束。是☒不☐
通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或短时间内要求注册人提交此类文件)。是☒不☐
通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“交易所法”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。
大型加速箱☒加速机☐非加速滤波器☐
小型报告公司☐新兴成长型公司☐
如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐
通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b-2条所定义)。是☐不☒
截至2019年6月28日(注册人最近一次完成第二财季的最后一个营业日)，注册人非附属公司持有的普通股的总市值约为$。1.1根据纳斯达克全球选择市场当日报告的普通股收盘价计算，该指数为10亿美元。每名已知拥有10%或以上已发行普通股的人所持有的普通股股份，已被排除在外，因为该等人可当作是公司的附属公司。这种从属地位的确定不一定是其他目的的决定性决定。
在2020年2月27日，注册人49,855,335普通股股份，面值$0.001每股未付。
以参考方式合并的文件





登记人的最后委托书中与公司股东年会有关的某些部分将在登记人2019年12月31日终了的财政年度后120天内提交证券交易委员会，并以参考方式纳入本年度报告第三部分(如注明的话)。





目录
页码
关于前瞻性陈述的说明
1
第一部分
项目1.商业
3
项目1A。危险因素
42
项目1B。未解决的工作人员意见
85
项目2.特性
85
项目3.法律程序
85
项目4.矿山安全披露
85
第二部分
项目5.注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买
86
项目6.选定财务数据
88
项目7.管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析
89
项目7A.市场风险的定量和定性披露
99
项目8.财务报表
100
项目9.会计与财务披露的变化及与会计人员的分歧
127
项目9A.管制和程序
127
项目9B.其他资料
128
第III部
项目10.董事、执行干事和公司治理
129
项目11.行政薪酬
129
项目12.某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项
129
项目13.某些关系和关联方交易
129
项目14.首席会计师费用及服务
129
第IV部
项目15.证物及财务报表附表
130
项目16.表格10-K摘要
133
签名
134






关于前瞻性陈述的说明
        这份10-K表格的年度报告载有前瞻性的报表，内容涉及我们的业务、业务、财务业绩和状况，以及我们对业务运作和财务业绩和状况的计划、目标和期望。此处所载的任何陈述，如非历史事实陈述，可视为前瞻性陈述。前瞻性陈述通常可以用“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“沉思”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“意愿”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜力”、“寻求”、“应该”、“目标”等词语来识别。“Will”、“Will”和其他类似的表达方式，它们是对未来事件和未来趋势的预测或指示，或这些术语的负面或其他类似术语。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的声明：
•对我们的开支、资本需求和额外融资需求的估计；
•VERVERIMER(亦称TRC 101)的前景，是我们唯一的产品候选产品，目前仍在开发中；
•我们的能力，以获得批准我们的新药申请，或NDA，从美国食品和药物管理局，或FDA，通过加速批准计划；
•经批准后的市场接受或商业成功，以及医生、病人、病人宣传团体、第三方付款人和医学界的接受程度；
•我们在美国以外的市场获得批准和补偿的能力；
•我们的验证性营销后试验的设计，Valor-CKD(也称为TRCA-303)，包括样本大小、试验持续时间、端点定义、事件率假设和资格标准；
•我们对我们的验证性后营销试验的注册、完成和报告的时间的期望-CKD；
•我们的英勇-CKD试验的结果和结果；
•我们对竞争、潜在市场规模和病人人数的期望，如果批准用于商业用途的话；
•我们对我们在大力士资本有限公司的信贷额度下的能力的期望；
•我们对变速机的安全性、有效性和临床效益的期望；
•我们的能力，以实现和保持监管批准的面纱，以及任何相关的限制，限制和/或警告的标签上的变速箱；
•如果我们获得监管部门的批准，我们的销售、营销或分销能力，以及我们使之商业化的能力；
•我们目前和今后与第三方就变速机的制造、商业化、包装和分销达成的协议；
•我们对我们的合同制造伙伴是否有能力在我们需要的数量和时间框架内生产不同的产品的期望；
•我们对未来商品成本的期望；
•我们吸引、留住和激励关键人员并扩大组织规模的能力；
•我们能够建立和维护的知识产权保护范围；
•与我们的知识产权和第三方知识产权有关的潜在索赔；
•为变速箱提供保护的知识产权的期限；
1




•我们有能力建立合作关系，而不是获得额外资金；以及
•我们的财务状况。
这些前瞻性陈述是基于管理层目前对我们经营的业务和行业的预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，并不是对未来业绩或发展的保证，而是涉及已知和未知的风险、不确定性和在某些情况下我们无法控制的其他因素。因此，我们的任何或所有前瞻性陈述在本年度报告的表10-K可能会被证明是不准确的。可能导致实际结果与目前预期大不相同的因素包括，除其他外，列在项目1A下的因素。“危险因素”及本年报其他地方的表格10-K。我们敦促证券投资者在评估前瞻性报表时仔细考虑这些因素.这些前瞻性的陈述只在本年度报告的表10-K的日期发表。除法律规定外，我们不承担任何理由更新或修改这些前瞻性声明的义务，即使将来有新的信息可用。不过，我们证券的投资者应在本年报的日期后，不时向证券交易委员会提交10-K表格，检讨我们在报告中所描述的因素和风险。
2




第一部分
项目1.事务
概述
我们的目标是通过治疗代谢性酸中毒来减缓慢性肾脏疾病(CKD)的进展。我们是一家制药公司，致力于开发和商业化我们的药物候选药物vvermer(也称为trc 101)，这是一种非吸收的口服聚合物，旨在通过结合和清除胃肠道中的酸来治疗代谢性酸中毒。代谢性酸中毒是CKD引起的一种严重的疾病，可加速肾脏的恶化。它还可能导致骨丢失，肌肉萎缩和身体功能受损。CKD患者的代谢性酸中毒是一种典型的慢性疾病，因此需要长期治疗以减轻其有害后果。
目前还没有FDA批准的治疗慢性代谢性酸中毒的疗法.我们估计，在美国，代谢性酸中毒影响约300万CKD患者，我们认为，治疗代谢性酸中毒和减缓代谢性酸中毒和CKD患者的CKD进展是一个重大的未满足的医疗需求和市场机会。
维弗里尔是一个内部发现的，新的化学实体。我们拥有一个广泛的知识产权产业，我们相信在美国、欧洲联盟、日本、中国、印度和某些其他市场中，至少到2034年，我们将为VIVERIMER提供专利保护。
Tricida由一个经验丰富的管理团队领导，其中包括Ilypsa公司的创始人。和Relypsa公司我们的管理团队在治疗学的开发和商业化方面有丰富的经验，在开发用于治疗肾脏相关疾病的聚合物方面具有丰富的专业知识。
在CKD患者中观察到的代谢性酸中毒最常见的原因是酸的产生相对于酸排泄的不平衡。人体每天通过正常的食物摄入和新陈代谢产生酸。酸的来源包括日常饮食中的氨基酸和核酸，以及蛋白质的消化。代谢过程中产生的非挥发性酸的每日负荷约相当于体重的1毫克，或每公斤或千克，或成人每天50至100毫克当量。健康的肾脏每天排泄这种酸，但在CKD患者中，酸的排泄受到损害，因此，酸在体内积累。随着时间的推移，恶化代谢性酸中毒和加速肾脏疾病发展的恶性循环可能导致。
酸结合是一种在不引入有害的反离子或金属的情况下治疗代谢性酸中毒的新方法。这种方法模拟了持续呕吐或鼻胃吸引导致血清碳酸氢钠水平升高的酸清除的生理反应。为了达到提高血清碳酸氢钠(每日剂量小于10克/天)的预期效果，酸性结合聚合物应具有至少5 mEq的质子/克的胺容量。一旦质子化，酸结合聚合物需要保持质子结合的效果，不去除阴离子，如代表代谢为碳酸氢钠的前体的脂肪酸和胆汁酸。保证从胃肠道净酸去除的补充阴离子是氯化物，这是胃肠道中最小的阴离子。
Vevermer是一种直径约为100微米的低膨胀球形聚合物珠.它是一个单一的，高分子量，交联多胺分子。改变器的大小阻止了胃肠道的全身吸收。较高的交联度限制了胃肠道的肿胀和整体体积，目的是促进良好的胃肠道耐受性。较高的胺含量提供了约10 mEq/克聚合物的质子结合能力。在聚合物的三维结构中内置的尺寸排斥使氯化物与更大的无机和有机阴离子(包括磷酸盐、柠檬酸、脂肪酸和胆汁酸)优先结合。这种尺寸排除机制允许将大部分的结合能力用于盐酸的结合。
我们的新药物申请，即NDA，作为慢性治疗CKD患者代谢性酸中毒的一种药物，目前正在由美国食品和药物管理局(FDA)通过加速审批计划进行审查。FDA表示，目前正计划召开心血管和肾药物咨询委员会(CRDAC)，讨论这一申请。FDA已指定一项处方药使用者费用法案，即PDUFA，目标日期为2020年8月22日，以便在美国市场上获得潜在的批准。作为加速审批计划的一部分，我们目前正在进行一项验证性的营销后试验，即Valor-CKD(也称为TRCA-303)。
3




从我们的阳性阶段3，12周的疗效试验，TRCA-301，和后续的40周延长试验，TRCA-301 e，构成了我们的NDA提交的主要临床基础。“柳叶刀”于2019年3月公布了TRCA-301试验的结果，并于2019年6月公布了TRCA-301 E试验的结果。
TRCA-301试验是一项双盲安慰剂对照试验，对217例非透析依赖型CKD和代谢性酸中毒患者进行随机试验.该试验以高度统计意义的方式满足了其主要和次要端点(p
TRCA-301试验是12周TRCA-301试验的一个盲目的、40周的延长.196名受试者，包括114名维韦里默尔组和82名安慰剂组，当选并有资格继续进行延长试验。TRCA-301 E试验的主要终点是对维韦美尔与安慰剂的长期安全状况进行评估。我们观察到更少的中断，更少的严重的不良事件，以及与安慰剂相比的胃肠道不良事件的发生率。该试验进一步证明，维韦美尔对提高血清碳酸氢钠水平的作用持续了一年以上。在TRCA-301试验和TRCA-301E试验中，与安慰剂相比，维韦里默和安慰剂在血清碳酸氢钠升高的两个终点上的差异具有高度统计学意义。
TRCA-301e试验的统计分析计划包括预先指定的对所有原因死亡率的综合临床终点、透析/肾替代治疗或经证实的≥50%的EGFR下降或DD 50%下降的安慰剂组进行比较。虽然这项试验并不是为了评估所有原因的死亡率或CKD结果的进展而设计的，但我们仍然观察到，与安慰剂组相比，经过不同治疗的受试者的年化DD 50事件率降低了65%。在52周的联合治疗期间，安慰剂组的年化敌敌畏50发病率为12.0%，而维韦里默组为4.2%(p=0.0224)。82例安慰剂组中10例证实EGFR下降50%，4例死亡，1例透析启动，5例证实EGFR下降大于或等于50%，5例发生0例死亡，5例发生透析启动。
CKD患者通常身体虚弱，身体功能受损，代谢性酸中毒是一个潜在的贡献者。代谢性酸中毒对骨骼肌分解代谢和骨脱矿有直接影响。两项大型回顾性队列分析发现，低血清碳酸氢盐水平与与身体功能相关的不利健康结果(如步态速度、股四头肌力量、无法茁壮成长和骨折/跌倒)是独立的(Abramowitz等人，2011年；Reaven等人，2019年)。对代谢性酸中毒和CKD患者的前瞻性研究表明，治疗代谢性酸中毒会增加肌肉质量(De Brito-Ashurst等人，2009年；Dubey等人，2018年)和改善肌肉功能(Abramowitz等人，2013年)，以及与生理功能相关的生活质量(de Brito-Ashurst等人，2015年)。
我们还在TRCA-301和TRCA-301的研究中主观和客观地评估了身体的功能。主观生理功能终点检查了偏振体治疗对肾脏疾病和生活质量短表(KDQOL-SF)的生理功能亚部分(KDQOL-SF)自报反应的影响。这项调查是为肾脏病患者设计的有效问卷，旨在评估与健康相关的生活质量；身体功能部分是以日常生活能力为基础的。试验中的受试者回答了10个问题，每个问题的得分为10分，最高得分为100分。经过一年的治疗，安慰剂组没有任何改善，其平均得分从基线的56分下降到55分。然而，被试的平均得分从53分上升到64分，平均提高了11分(p
4




在学术文献中出现了一个有趣的概念，将CKD描述为一种早衰的临床模型，表明CKD患者经常经历许多衰老并发症，但年龄比一般人群年轻。这包括与衰老相关的疾病的发生率升高，包括与同龄成年人相比，身体功能明显下降。这是一个主要问题，因为身体功能受损会导致严重的发病率，包括较高的跌倒和骨折率，而且也是死亡的一个危险因素。因此，在CKD患者中，保持身体功能是至关重要的。艾伯特·爱因斯坦医学院的副教授马修·艾布拉莫维茨博士对我们的TRCA-301 e长期延长试验中观察到的与年龄相关的生理功能改善进行了一次事后分析。首先，分析表明，在基线时，45%的研究人群进行重复椅子站立测试的速度比80至89岁的平均年龄慢，尽管平均年龄为62岁。第二，在TRCA-301 e研究中观察到的反复坐位测试时间的平均改善时间为4.3秒，大于80多岁和60多岁的个体的平均预期测试时间的差异，这表明，在经过改变的受试者中观察到的第4.3秒测试时间的改善，相当于在衰老相关的生理功能方面减少了大约20年的时间。艾布拉莫维茨博士得出结论，改善CKD患者身体功能的干预措施有可能恢复相当大比例的年龄预测的性能下降。
我们相信来自TRCA-301和TRCA-301 e试验的数据提供了强有力的证据，证明偏振光能有效地提高代谢性酸中毒和CKD患者的血清碳酸氢盐水平，并有可能延缓CKD的进展，并在与生理功能相关的生活质量和日常身体功能方面提供有临床意义的差异。
鉴于美国食品和药物管理局批准的慢性代谢性酸中毒慢性治疗对CKD患者的高未得到满足的医疗需求，肾病专家对代谢性酸中毒可以减缓CKD进展的广泛理解，肾内科医生对改变预后的目标产品的良好反应，以及治疗代谢性酸中毒的潜在健康和经济利益，我们认为，如果批准，我们认为在美国市场上有很大的机会，因为这是FDA批准的第一种和唯一一种经FDA批准的治疗代谢性酸中毒和减缓与D CKC相关的代谢性酸中毒患者的肾脏疾病进展的治疗方法。
我们的战略
我们的战略是开发和商业化，作为第一个，也是唯一的FDA批准的治疗方法，以治疗代谢性酸中毒和延缓肾脏疾病的进展，在代谢性酸中毒患者与CKD相关的大量人群的代谢性酸中毒和CKD。我们战略的关键要素是：
•获得FDA的批准。通过FDA的加速审批计划，目前正在对“变变量NDA”进行审查。FDA已将PDUFA的目标日期定在2020年8月22日，以便在美国市场上获得潜在的批准。
•扩大对肾脏病患者未经治疗的代谢性酸中毒后果的认识和教育。我们正在建立一个由15到20名医学科学家组成的团队，即MSLS，以促进教育和回答肾脏专家关于代谢性酸中毒和变态反应的问题。
•在美国将变焦器商业化。如果vvermer得到了FDA的批准，我们计划在美国首先将其商业化，部署一支80到90人的专业销售队伍，目标是最专注于治疗CKD患者的肾病专家。通过这种方法，我们相信我们可以接触到大约60万名代谢性酸中毒和3至5期CKD患者中的大多数，这些患者都是由肾科医生照顾的。
•与一个或多个合作伙伴在美国以外的地方商业化。我们相信在美国以外的市场上有一个重要的商业机会。为了解决这些市场，我们计划寻找一个或多个具有国际销售专业知识的合作伙伴，如果获得批准，他们可以在目标市场上实现转变。
慢性肾脏疾病和代谢性酸中毒是一个重大的健康危机
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CKD概述
CKD是一种严重的疾病，其特征是随着时间的推移，基本肾功能逐渐丧失。CKD患者不能再维持正常的液体和电解质平衡，代谢终产物、毒素和药物的排泄也受到损害。此外，某些酶和激素的产生和分泌受到干扰。
根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，美国有3，700多万人患有CKD，在成人人口中的总体流行率约为15%。CKD的发病主要是由糖尿病和高血压的发病率增加所致。CKD的治疗给美国增加了巨大的财政负担，2018年CKD的年度医疗费用总计约1，140亿美元，其中约790亿美元用于CKD成本，约350亿美元用于终末期肾病(ESRD)。ESRD是用肾透析或肾移植治疗的完全和永久性的肾功能衰竭。在美国，大约有750，000人靠肾透析或肾移植为生，每年大约有125，000例新的ESRD病例发生。每年，肾脏疾病导致的死亡人数超过乳腺癌或前列腺癌。根据2019年美国肾数据系统报告，2017年约有105 000人死于ESRD。有很大的医学需要来减缓肾脏疾病的进展，减少进展到肾功能衰竭的患者的数量。
为了帮助改善肾脏疾病的诊断和管理，国家肾脏基金会(NKF)将CKD分为五个阶段。CKD在每个阶段的严重程度由估计的肾小球滤过率或EGFR来判断。CKD前四个阶段的治疗重点是尽可能长时间地保持肾脏功能。ESRD是CKD的最后阶段，患者通常需要肾脏替代治疗，即透析或肾移植，以求生存。
CKD分期
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g2.jpg
代谢性酸中毒研究进展
糖尿病和高血压一直被认为是CKD进展的可改变的危险因素。最近，代谢性酸中毒，这是一种严重的情况下，身体已经积累了太多的酸，也被认为是一个关键的可改变的风险因素的进展CKD。https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g3.jpg
人体每天通过正常的食物摄入和新陈代谢产生酸。酸的来源包括日常饮食中的氨基酸和核酸，以及蛋白质的消化。一个健康的肾脏通过排泄机制来抵消这些酸的来源，这种排泄机制可以使身体摆脱多余的酸，并通过恢复碳酸氢盐(一种碱)。
6




缓冲酸。当肾脏不能再分泌足够的酸或重新吸收足够的碳酸氢盐回到血液中以平衡酸的产生时，就会导致代谢性酸中毒。如果不加以治疗，代谢性酸中毒会加速肾脏疾病的发展，而且也会对骨骼和肌肉健康产生负面影响。
代谢性酸中毒可以通过测定血清中碳酸氢盐的水平来诊断，这通常是作为标准代谢小组的一部分进行分析的。正常运作的肾脏将维持血清碳酸氢盐水平在22至29毫克/升之间，或mEq/L，持续低于22 mEq/L的血清碳酸氢盐水平表示代谢性酸中毒。
CKD患者代谢性酸中毒的患病率和严重程度随着肾功能的下降而逐渐升高。我们估计代谢性酸中毒的患病率为3a期CKD估计的1500万例患者中的9.4%，3b期CKD期估计600万例患者中的18.1%，4期和5期CKD患者(非透析患者)估计200万例患者中的31.5%，因此在美国估计约有300万名代谢性酸中毒和CKD患者。
代谢性酸中毒对美国约300万CKD患者的健康构成重大威胁
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g4.jpg
代谢性酸中毒可加速肾脏疾病的进展，导致骨脱矿和肌肉萎缩。在CKD患者中，肾脏对累积的酸负荷作出的适应导致剩余的软糖增加每个肾单位的酸排泄，但随着时间的推移，这些适应会对肾脏组织产生有害影响，导致进一步的肾损害。代谢性酸中毒与肾脏疾病加速发展有关的具体机制包括一系列事件，酸积累导致选择性肽和激素(包括内皮素-1、醛固酮和血管紧张素Ⅱ)的分泌增加，这些肽和激素通过受损肾脏中剩余的健康肾小管的近端和远端肾小管增加酸的分泌。这提供了一个短期有益的影响，然而，这些激素的持续过量生产导致长期后果，包括炎症，肾纤维化，肾小管萎缩和蛋白尿。随着时间的推移，恶化代谢性酸中毒和加速肾脏疾病发展的恶性循环可能导致。
7




骨折、肾性骨性营养不良、肌肉萎缩和身体机能减退的风险增加也与代谢性酸中毒的恶化有关。对于肾功能不足以排出日常酸负荷的CKD患者，骨骼和肌肉为循环酸提供缓冲，导致骨密度下降和肌肉蛋白质分解代谢增加。两项大型回顾性队列分析发现，低血清碳酸氢盐水平与与身体功能相关的不利健康结果(如步态速度、股四头肌力量、无法茁壮成长和骨折/跌倒)是独立的(Abramowitz等人，2011年；Reaven等人，2019年)。对代谢性酸中毒和CKD患者的前瞻性研究表明，治疗代谢性酸中毒会增加肌肉质量(De Brito-Ashurst等人，2009年；Dubey等人，2018年)，改善肌肉功能(Abramowitz等人，2013年)，以及改善与身体功能相关的生活质量(de Brito-Ashurst等人，2015年)。
治疗代谢性酸中毒的重要性在国家和国际肾脏疾病治疗指南中都有提到。NKF的肾脏疾病结果质量倡议(KDOQI)指南和国际肾病学会：改善全球结果指南(KDIGO)建议，CKD患者血清碳酸氢盐浓度应维持在22 mEq/L以上。
有大量证据表明，低水平的血清碳酸氢盐水平与CKD进展的风险增加有关，治疗代谢性酸中毒可以延缓CKD的进展。
一些前瞻性的临床研究表明，治疗代谢性酸中毒可以减缓CKD的进展。此外，多项回顾性研究为代谢性酸中毒与CKD进展风险之间的关系提供了定性和定量的证据，涉及范围广泛的基线eGFRs和血清碳酸氢盐水平。
特别是，五项前瞻性试验(Garneata等人，2016年；de Brito-Ashurst等人，2009年；Phisitkul等人，2010年；Dubey等人，2018年；Di Iorio等人，2019年)研究了第3至5阶段CKD和代谢性酸中毒患者，结果表明，在三种不同干预措施下，血清碳酸氢盐增加，包括极低蛋白质饮食、口服碳酸氢钠和口服柠檬酸钠，CKD进展缓慢。血清碳酸氢盐的增加会改善临床结果，包括进展到ESRD和/或EGFR显著下降的患者减少。此外，Goraya等人2013年和2014年以及Mahajan等人2010年报告的临床试验表明，在2至4级CKD患者中，使用碳酸氢钠或富含水果和蔬菜的低蛋白饮食增加血清碳酸氢钠水平，导致肾损伤标记物减少，EGFR下降较慢。应该指出的是，这些试验是公开的试验，一般不包括糖尿病、心力衰竭、水肿、高血压失控、肥胖、心血管疾病的临床证据以及其他与钠敏感症有关的疾病。因此，这些试验中的患者并不完全代表代谢性酸中毒和CKD患者的一般人群。据估计，约90%的晚期CKD患者存在钠敏感的并发症。
四项已发表的大型回顾性数据库分析显示，血清碳酸氢盐水平升高与CKD进展缓慢之间存在关联，与基线EGFR无关，与年龄、性别、蛋白尿、高血压和糖尿病等其他因素无关(Dobre等人，2013年；Raphael等人，2011年；Shah等人，2009年；Tangri等人，2011年)。在这四组截然不同的CKD患者中，所有的分析都表明，血清碳酸氢盐低于正常水平的CKD患者的临床结果(即，
一个经验证的模型，是预测肾脏疾病进展风险的公认标准，已发表在“美国医学会杂志”(JAMA)上(Tangri等人，2011年)。该模型包括血清碳酸氢钠作为预测慢性肾脏疾病进展的关键变量之一。医学和社区健康科学系副教授、马尼托巴大学慢性病创新中心科学主任纳瓦迪普·唐里博士在NKF 2018年春季临床会议上介绍了数据，该会议描述了血清碳酸氢盐与复合肾结果(≥降低40%的EGFR或ESRD)之间的关系。这项工作证明了血清碳酸氢盐的增加与降低肾脏疾病进展的风险之间的定量关系。血清碳酸氢盐与肾功能的关系大致呈线性，与基础肾功能(EGFR)无关，且在EGFR降低的亚组和已建立的代谢性酸中毒患者组间一致。此外，血清碳酸氢盐每增加1 mEq/L，CKD进展风险降低6%~9%。
代谢性酸中毒慢性治疗中未满足的医疗需求
8




治疗代谢性酸中毒以减缓CKD进展的必要性已经得到证实，但目前还没有FDA批准的治疗慢性代谢性酸中毒的方法。肾脏疾病治疗指南建议，当血清碳酸氢盐低于22 mEq/L时，治疗代谢性酸中毒，但在没有经过FDA批准的治疗的情况下，医生只能推荐蛋白质限制饮食以减少酸摄入量或未经批准的、未经严格临床检查的非处方补充剂，包括安全性、有效性评价及其与其他药物的相互作用。
几个回顾性数据库的分析表明，尽管代谢性酸中毒很普遍，但基本上没有得到治疗。最近对CKD患者代谢性酸中毒的诊断和治疗率的一项分析表明，它既未得到充分诊断，也未得到充分治疗。在2019年ASN肾脏周会议上，Tangri博士介绍了SymphonyHealthSolutionIntegratedDataverse的数据分析。®IDV，用于量化CKD患者代谢性酸中毒的诊断和治疗率。这项分析是从大约87，000名患者的队列中得出的，结果表明，只有21%的经实验室证实的代谢性酸中毒和CKD患者被诊断为代谢性酸中毒，其中只有15%的患者曾接受过代谢性酸中毒的治疗。
其他三项分析表明，只有不到10%的代谢性酸中毒和CKD患者使用口服碱补充剂。对慢性肾功能不全队列或审评委研究(Dobre等人，2012年)数据的评估表明，在1 039例慢性肾功能不全和血清碳酸氢钠水平22 mEq/L的患者中，只有不到3%(28%)接受了口服碱补充剂。对加拿大马尼托巴省成年人进行的一项回顾性队列研究(Tangri等人，2020年)得出结论，在5 368名CKD和血清碳酸氢盐值介于12-22 mEq/L之间的患者中，只有不到6%的患者接受了口服碱补充剂。由于加拿大卫生保健系统在其配方中包括口服碱补充剂，分析包括对口服碱补充剂的遵守情况进行评估。数据显示，超过三分之二的患者(68%)在一年内停止口服碱治疗。在参加TRCA-301和TRCA-301 e临床试验的代谢性酸中毒和CKD患者中，口服碱补充剂的使用不到参加这项研究的受试者的10%(Wesson等人，2019)。
代谢性酸中毒和CKD患者口服碱用量低
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g5.jpg
9




Dobre，2012年；Tangri 2020；Wesson，2019；Tangri 2019。
我们的初步研究表明，大多数肾脏学家都知道治疗代谢性酸中毒对延缓肾脏疾病进展的重要性，但对实际治疗率的分析表明，在理解和实际诊断和治疗之间存在严重差距。我们认为，这一差距是由于缺乏fda批准的代谢性酸中毒的长期治疗方法，而这种治疗方法可以广泛用于代谢性酸中毒和CKD患者，包括钠敏感症患者。
口服碱补充剂使用率低的原因可能是缺乏盲目的、随机的、安慰剂对照的临床试验的支持性数据，这些试验证实了这些未经批准的补充剂的有效性和安全性。尽管在精心挑选的患者群体中进行的临床研究表明，口服补充碱会减缓代谢性酸中毒患者CKD的进展，但最近的两项多中心安慰剂对照研究使用了在临床实践中通常使用的剂量的碳酸氢钠，即0.5至1.0克，每日三次，两者在活性组和安慰剂组之间的平均血清碳酸氢钠水平差异很小(2年后大约有1 mEq/L的差异)，而且表明碳酸氢钠治疗没有临床益处(比卡伯研究，Witham等人，ERA-EDTA海报展示2019；Melmaedet al，2019)。在这些试验中使用的碳酸氢钠的剂量可能还不够大，无法在活动的受试者和安慰剂治疗的受试者中实现血清碳酸氢钠的充分分离。选择这些剂量可能是因为担心口服碱补充剂所产生的钠的有害影响，特别是在CKD患者人群中。每克碳酸氢钠释放274毫克钠。
大约90%的晚期CKD患者患有钠敏感的并发疾病，如高血压、心血管疾病、心力衰竭或水肿，并需要钠限制饮食。KDIGO指南建议CKD患者每天摄入少于2克的总钠，但根据疾病控制中心的数据，美国的平均饮食包括每天大约3.4克的钠。已经证明，要使血清碳酸氢钠增加2至3 mEq/L，就需要4至6克碳酸氢钠(对80公斤的病人而言)，从而使病人的每日摄入增加1.1至1.6克钠，这已经超过了指导建议(Abramowitz等人，2013年)。
口服补充碱对整体健康和福祉的影响也需要进一步评估。第一批口服碳酸氢钠与安慰剂的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(Witham等人，ERA-EDTA海报展示2019年)由英国国立卫生研究院(NIHR)健康技术评估方案委托，评估口服碳酸氢钠治疗老年CKD和轻度代谢性酸中毒的临床和成本效益。研究对象为300名4或5级CKD的非透析患者，他们的血清碳酸氢盐浓度。
在一些临床试验中，观察了碳酸氢钠治疗对胃肠耐受性、血压和容积状况的影响。例如，在杜比等人2018年进行的一项随机、安慰剂对照、开放标签的单位点研究中，使用碳酸氢钠治疗6个月的耐受性不如安慰剂。这项研究评估了更多的代谢性酸中毒和CKD患者，包括钠敏感症患者。总体上，碳酸氢钠组的不良反应发生率明显高于对照组(p=0.01)。口服碳酸氢钠的安全性分析表明，与安慰剂组相比，更多的受试者出现胃肠道副作用、液体潴留和高血压恶化，尽管碳酸氢钠组使用利尿剂的比例明显高于安慰剂组(p=0.008)。
使用钠基碱补充剂也可能影响对许多CKD患者的治疗重要的其他药物的有效性。尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASI)，是唯一被证明延缓CKD进展的药物之一。高钠摄入量
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与大幅度降低这些制剂的效力有关。LambersHeerspink及其同事(LambersHeerspink等人，2012年)的一项研究评估了低、中、高水平的24小时钠/肌酐比值对使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBS)的患者与非RAASI治疗患者的影响。他们得出结论：“与非RAASI治疗相比，ARB治疗对肾脏和心血管的保护作用在钠摄入量较大的受试者中减弱，因此在钠摄入量最高的受试者中，治疗对硬肾和心血管结果的影响完全消失。”约70%的CKD患者接受RAASI治疗以控制其高血压。
鉴于缺乏有效提高血清碳酸氢钠和治疗代谢性酸中毒的有效安全和有效的药物，我们认为，在美国约300万患有代谢性酸中毒和CKD的患者中，FDA批准的药物长期治疗代谢性酸中毒的医疗需求没有得到满足。
我们的解决方案-Vevermer
Vevermer是一种新型的、不被吸收、口服的聚合物，其目的是将盐酸结合在胃肠道，并通过粪便中的排泄物将其从体内除去，从而减少体内的酸总量并增加血清碳酸氢盐。维弗里尔是作为悬浮剂口服在水中的。维韦里默尔不提供额外的钠或其他反离子，如钾或钙，这将允许慢性治疗患者的常见钠敏感的疾病，如高血压，水肿和心力衰竭。
Vevermer目标产品简介
我们设计了VIVERIMER以针对以下产品简介：
•有效治疗代谢性酸中毒：结合并清除足够的酸，使大多数患者的血清碳酸氢盐有临床意义的增加。
•耐受性良好：根据我们的长期TRCA-301 e试验结果，患者报告与安慰剂相似的胃肠相关不良事件。这些事件通常是轻微的，自我限制的，不需要治疗或改变剂量。
•适合广泛人群的患者，包括钠敏感的患者：治疗代谢性酸中毒，而不提供钠或其他反离子。
•与其他药物兼容：允许同时使用普通的CKD药物。Vevermer的独特特性包括一种颗粒尺寸，其目的是防止系统吸收和尺寸排斥，从而提供对盐酸的高选择性。
•方便，每日一次，口服：在我们关键的TRCA-301和TRCA-301 E试验中，受试者每天一次，自给3，6或9克剂量，总体依从性很高。
•室温稳定：目前的数据显示了12个月的室温稳定性，我们计划在商业发射时有支持24个月室温保质期的数据。
Vevermer行动机制
人体每天通过正常的食物摄入和新陈代谢产生酸。酸的来源包括日常饮食中的氨基酸和核酸，以及蛋白质的消化。代谢过程中非挥发性酸的每日负荷约为每公斤体重1 mEq，或成人每天50至100 mEq。先前关于补充碱的研究表明，每日产生的酸中和40%至80%(20至80 mEq)可提高血清碳酸氢钠水平(de Brito-Ashurst等人，2009年；Phisitkul等人，2010年)。
酸结合是治疗代谢性酸中毒和提高血清碳酸氢盐水平的一种新方法，而不引入有害的反离子或金属。这种方法模拟了持续呕吐或鼻胃吸引导致血清碳酸氢钠水平升高的酸清除的生理反应。为了达到提高血清碳酸氢钠(每日剂量小于10克/天)的预期效果，酸性结合聚合物应具有至少5 mEq的质子/克的胺容量。一旦质子化，酸结合聚合物需要保持质子结合的效果，不去除阴离子，如代表代谢为碳酸氢钠的前体的脂肪酸和胆汁酸。保证从胃肠道净酸去除的补充阴离子是氯化物，这是胃肠道中最小的阴离子。
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Vevermer是一种直径约为100微米的低膨胀球形聚合物珠.它是一个单一的，高分子量，交联多胺分子。改变器的大小阻止了胃肠道的全身吸收。较高的交联度限制了胃肠道的肿胀和整体体积，目的是促进良好的胃肠道耐受性。较高的胺含量提供了约10 mEq/克聚合物的质子结合能力。在聚合物的三维结构中内置的尺寸排斥使氯化物与更大的无机和有机阴离子(包括磷酸盐、柠檬酸、脂肪酸和胆汁酸)优先结合。这种尺寸排除机制允许将大部分的结合能力用于盐酸的结合。
变速箱的作用机制说明如下：
维弗里尔 行动机制
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我们的Vevermer开发计划
概述
美国国家药品监督管理局(NDA)正在接受FDA的审查，该项目有望成为FDA批准的第一种也是唯一一种治疗代谢性酸中毒和延缓与CKD相关的代谢性酸中毒患者肾脏疾病进展的治疗方法。它已被指定为PDUFA的目标日期，2020年8月22日，可能批准在美国市场转向。FDA表示，目前正计划召开一次CRDAC会议，讨论NDA。NDA中的关键临床试验包括我们成功的135名受试者，第1/2阶段的试验，TRCA-101，成功的217名受试者，关键的第3阶段临床试验，TRCA-301和成功的196名受试者，第3阶段的扩展试验，TRCA-301 e。
TRCA-101和关键研究TRCA-301都利用血清碳酸氢盐基线的变化作为其主要终点。在关键的TRCA-301试验中完成12周治疗期的合格受试者被邀请继续参加我们的延长试验，TRCA-301 e。TRCA-301 e试验的主要终点是评估维韦美尔与安慰剂的长期安全状况。我们相信来自TRCA-101、TRCA-301和TRCA-301 E临床试验的数据将提供足够的安全性和有效性的临床证据，以支持我们的NDA根据加速批准计划批准VERVERIMER。
作为加速批准计划的一部分，我们目前正在进行一项验证性的营销后试验，称为Valor-CKD试验，或称TRCA-303，以评估变温药延缓代谢性酸中毒患者CKD进展的有效性和安全性。我们在2018年第四季度启动了Valor-CKD验证性营销后试验。
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Vevermer临床与非临床结果
TRCA-301第3期临床试验和TRCA-301 e延长临床试验
TRCA-301期临床试验
2018年5月，我们完成了关键的第三阶段临床试验，TRCA-301，在2019年3月，这项试验的结果发表在“柳叶刀”上。这一双盲、随机、安慰剂对照试验纳入217名年龄为3b或4CKD(估计肾小球滤过率(EGFR)为20至40 mL/min/1.73m)的受试者。2)血清碳酸氢盐水平(12~20 mEq/L)。在12周的治疗期开始时，受试者被随机按4：3的比例随机接受每日一次，或qd，vvermer或安慰剂。活动组中的受试者最初接受的QD剂量为6克异佛尔(2包)。第4周后，允许双向盲剂量调整至3克/天(1包)或9克/天(3包)，以使血清碳酸氢盐保持在正常范围内。安慰剂组的受试者最初接受了2包安慰剂，4周后双向剂量调整能力相同。剂量滴定算法要求在≥27到≤30 mEq/L的血清碳酸氢盐值下进行剂量滴定，血清碳酸氢盐水平>30 mEq/L的受试者按照滴定算法中断了研究药物。在试验期间，受试者被允许继续其现有的口服碱补充剂，前提是剂量保持稳定。我们在美国和欧洲的47个地点进行了这项试验，其中37个站点登记了病人。
TRCA-301关键阶段3临床试验https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g7.jpg
在TRCA-301试验中，药物治疗的受试者和安慰剂组患者的基础条件是平衡良好的，包括97%的高血压、65%的2型糖尿病、44%的左心室肥厚和31%的充血性心力衰竭。在基线前的3个月中，12%的受试者有用力呼吸短促，9%有水肿或液体超载。在试验中，9%的患者报告了在基线使用口服碱疗法的情况。
TRCA-301关键阶段3试验结果
初级和中级端点
在第1天、第1周、第2周和其后每两周测定受试者的血清碳酸氢钠水平，直到并包括第14周，这是那些没有继续进行TRCA-301 e延长试验的受试者的最后一次治疗后访问。试验的主要终点是在治疗12周结束时，血清碳酸氢盐水平至少增加4 mEq/L，或在正常范围22至29 mEq/L范围内达到血清碳酸氢盐水平。试验的次要终点是治疗12周结束时血清碳酸氢盐水平的变化。
我们对TRCA-301关键阶段第三阶段试验的分析表明，使用维韦美尔治疗后，血清碳酸氢盐水平有统计学意义上的显著增加，达到了初级和二级终点。治疗12周后，59.2%的患者血清碳酸氢盐水平至少升高4mEq/L，达到22~29 mEq/L的正常范围，而安慰剂组为22.5%，这是试验的主要终点。试验的次要终点，即最小二乘，即血清碳酸氢盐从基线到第12周的平均变化，偏头痛治疗组为4.42mEq/L，安慰剂组为1.78mEq/L。血清碳酸氢钠从基线到第12周的平均变化为4.5mEq/L，而安慰剂组为1.7mEq/L。初级端点和次级端点的结果均具有高度的统计学意义(p
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我们关键的第三阶段临床试验，TRCA-301的数据摘要
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安全
我们在关键的第三阶段试验TRCA-301中观察到的总体安全状况与第3至5期非透析性CKD和类似的非吸收聚合物药物在胃肠道的作用部位的一般人群的预期一致。两组严重不良事件发生率均较低且均衡。严重不良事件的类型与研究人群中预期的类型一致，没有一项严重的不良事件被试验调查员、医学监测或药物安全和药物警戒小组评估为与治疗有关。研究中有两人死亡，这两起都发生在安慰剂组。
在我们关键的第三阶段试验，TRCA-301中，Vevermer是很好的耐受性.总共有95%以上的受试者完成了试验。与治疗相关的总体不良事件发生在安慰剂组9.7%和偏头痛治疗组13.7%。最常见的与治疗相关的不良事件是轻度至中度胃肠紊乱，安慰剂组5.4%的患者和12.9%的偏头痛患者发生这种疾病。与治疗相关的胃肠道不良反应发生在一个以上的试验对象中，包括腹泻、胀气、恶心和便秘。在多个受试者中发生的唯一其他与治疗相关的不良事件是感觉不良(安慰剂组1.1%，变态反应治疗组0.8%)。在试验中观察到的改变对血清中钠、钙、钾、磷酸盐、镁或低密度脂蛋白等指标的影响不明显，表明其作用偏离了靶点。2例患者血清碳酸氢盐水平高于30 mEq/L，占0.9%。根据协议定义的给药算法，停止使用变温药，导致这些受试者血清碳酸氢盐的正常化。
TRCA-301 E延期试验
TRCA-301试验是12周TRCA-301试验的一个盲目的、40周的延长，它将217名不依赖透析的CKD和代谢性酸中毒患者随机分为两组，分别用维韦里默(N=124)或安慰剂(N=93)进行治疗。208人(208人；95.9%)在TRCA-301试验中完成了12周的治疗期，并可选择继续接受延长试验，并接受父母研究中分配给他们的同样的盲目治疗(变态反应者或安慰剂)。其中，196名受试者(196名；94.2%)当选并有资格在延长试验中继续进行试验(变态反应组114名，安慰剂组82名)。1111例(111例；97.4%)患者完成了为期一年的治疗，而安慰剂组为74例(90.2%)。
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TRCA-301 e期3期临床试验
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TRCA-301 e临床试验结果
TRCA-301 E试验满足了它的主要和所有次要端点。TRCA-301 e试验的主要终点是评估维韦美尔与安慰剂的长期安全状况。服用摇头丸的受试者少于安慰剂组，他们过早地停止了40周的治疗(分别为2.6%和9.8%)。严重不良事件的发生率，变态反应组为1.8%，安慰剂组为4.9%，未经试验研究人员、医学监测或药物安全和药物警戒小组评估与药物研究有关。组间频率差异>5%的唯一不良事件是头痛，这在安慰剂组更为常见。胃肠疾病不良事件发生在21.4%的受试者中，变态反应组和25.9%的受试者发生在安慰剂组。没有一名受试者因不良事件而停止研究治疗。安慰剂组中有一名受试者(1.2%)因终末期肾病的不良事件而停止了研究。
TRCA-301e试验的统计分析计划还说明了改变组和安慰剂组在死亡(全因死亡)、透析/肾移植(肾替代治疗)或≥估计肾小球滤过率(EGFR)下降50%(加在一起，DD 50)的综合临床终点的比较(TRCA-301和TRCA-301 e)52周治疗期间。在124例随机组中，有5例(4.0%)发生了DD 50事件。在52周的治疗期间，未发生意外反应组死亡，一名接受不同治疗的患者开始透析。在随机分为安慰剂组的93名受试者中，10名(10.8%)患者发生了DD 50事件，其中4人死亡，1人在52周治疗期间开始透析。与安慰剂组相比，维韦里默尔组DD50的发病时间延长，年化DD50发病率按事件数除以总年数的100倍计算，分别为4.2%和12.0%(p=0.0224)。TRCA-301/TRCA-301 e临床试验并不是为了评估所有原因的死亡率和/或CKD结果的进展而设计或提供动力的；他们只招募了217名受试者，并在一年的治疗期间跟踪他们，以支持维弗里默的长期安全性和有效性。然而，与安慰剂组的受试者相比，在所有原因的死亡和CKD进展(DD 50)的复合终点的年化事件率降低了65%。
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TRCA-301/TRCA-301 E试验结果(52周)
预先指定的事件间时间分析
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TRCA-301 e试验的次要终点评估了在52周治疗期间参加TRCA-301 e试验的受试者血清碳酸氢盐水平和身体功能测量的影响的持久性。均有较高的统计学意义。
通过比较服用52周疗程的维韦美尔组与安慰剂组患者血清碳酸氢盐水平的变化，来评估维维美治疗效果的持久性。在治疗52周的110名患者中，63%的患者血清碳酸氢盐水平至少提高了4 mEq/L，或在22~29 mEq/L的正常范围内达到了血清碳酸氢盐水平，而在完成52周治疗的74名安慰剂受试者中，有38%的患者达到了水平(p=0.0015)。血清碳酸氢钠在基线至治疗结束时的LS均值为4.7mEq/L，安慰剂组为2.7mEq/L(p=0.0002)。治疗组在第12周(61%和4.6 mEq/L)和52周(63%和4.7 mEq/L)时，血清碳酸氢盐水平至少增加4 mEq/L或恢复正常的比例和血清碳酸氢盐水平的变化幅度相似。我们相信，这些结果提供了证据，证明了与安慰剂相比，维维拉默尔治疗组血清碳酸氢钠作用的长期持久性。
通过自我报告的对KDQOL身体功能调查和重复座椅站立测试的反应来评估身体功能的测量。在自我报告的KDQOL生理功能调查中，从基线到治疗结束的改善(11.4分)显著高于安慰剂组(-0.7分)，组间差异为12.1分，有利于维佛默尔(p
与安慰剂组(1.4秒)相比，使用重复椅立试验从基线到结束对身体功能的改善也显著大于安慰剂组(4.3秒)，组间差异为2.9秒，有利于变温药(p
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KDQOL身体功能调查和重复座椅站立测试的结果是一致的，两者都表明在身体功能和生活质量的相关方面有了有临床意义的改善。
TRCA-301/TRCA-301 E试验结果(52周)
有临床意义的生理功能改善
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在学术文献中出现了一个有趣的概念，将CKD描述为一种早衰的临床模型，表明CKD患者经常经历许多衰老并发症，但年龄比一般人群年轻。这包括与衰老相关的疾病的发生率升高，包括与同龄成年人相比，身体功能明显下降。这是一个主要问题，因为身体功能受损会导致严重的发病率，包括较高的跌倒和骨折率，而且也是死亡的一个危险因素。因此，在CKD患者中，保持身体功能是至关重要的。艾伯特·爱因斯坦医学院的副教授马修·艾布拉莫维茨博士对我们的TRCA-301 e长期延长试验中观察到的与年龄相关的生理功能改善进行了一次事后分析。首先，分析表明，在基线时，45%的研究对象进行重复椅子站立测试的速度比
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尽管平均年龄是62岁，但平均年龄在80岁到89岁之间。第二，在TRCA-301 e研究中观察到的反复坐位测试时间的平均改善时间为4.3秒，大于80多岁和60多岁的个体的平均预期测试时间的差异，这表明，在经过改变的受试者中观察到的第4.3秒测试时间的改善相当于衰老相关的生理功能减少了大约20年。艾布拉莫维茨博士得出结论，改善CKD患者身体功能的干预措施有可能恢复相当大比例的年龄预测的性能下降。
TRCA-101期1/2临床试验
2016年，我们完成了我们的第1/2阶段试验，TRCA-101，这是一个135人，双盲，随机，安慰剂对照试验。在本试验中，受试者接受安慰剂或四种不同剂量方案中的一种，为期两周，如下图所示：
Vevermer期1/2临床试验
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3~4期CKD患者血清碳酸氢盐水平在12~20 mEq/L之间，治疗组与对照组比较，治疗组平均血清碳酸氢盐水平在17.5~18.0mEq/L之间。TRCA-101患者共患高血压93%，2型糖尿病70%，左室肥厚29%，充血性心力衰竭21%。我们在五个住院临床研究单位进行了这项试验，在这两个星期的治疗期间，受试者受到了监测。在16天的单位居住期间(包括14天的治疗期)，临床试验对象根据对CKD患者的饮食建议，被给予蛋白质、卡路里含量、阴离子、阳离子和纤维的饮食控制。计算每日膳食计划的潜在肾酸负荷(PRAL)值，以确保试验饮食既无酸性又无碱性。每日PRAL值平均0.8mEq/d。试验期间平均蛋白质摄入量为0.7g/kg/d。
每日测定受试者血清碳酸氢盐水平。在治疗开始后的24至72小时内，所有不同剂量组的血清碳酸氢盐水平均有统计学意义的升高。治疗14d后，各治疗组血清碳酸氢盐水平较基线平均升高2.95~3.83mEq/L，联合治疗组血清碳酸氢盐平均增加3.3mEq/L。所有这些结果具有高度的统计学意义(p值)。
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Vevermer在整个过程中均显著增加了血清碳酸氢钠平均水平。
治疗2周，血清碳酸氢盐迅速恢复。
停止治疗后走向基线
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在我们的第1/2阶段试验中，维拉默尔的耐受性很好。所有受试者均已完成治疗，并在适用的随访期内继续接受试验.所有治疗出现的不良反应(TEAES)均为轻度或中度，无严重不良事件发生。最常见的TEAE是腹泻，有20.2%的患者报告了这种情况，而安慰剂组的报告比例为12.9%。所有腹泻病例均为轻度，自我限制，无需治疗。对试验中观察到的钠、钙、钾、磷、镁或低密度脂蛋白等指标均无明显影响，表明微丸的非靶点效应。没有明显的影响生命体征，如血压，心率，呼吸频率或温度，或体重。这项试验的结果发表在“美国肾病学会临床杂志”上(Bushinsky等人，2018年)。
非临床研究
我们已经进行了一系列的非临床体内和体外研究，以评估的作用机制，药理学，药动学，毒理学。
在体外和体内的非临床药理学研究表明，强健的质子和氯化物结合和保留的偏振体聚合物，导致从体内去除盐酸。体外研究表明，在模拟胃肠道不同部位的pH值、转运时间和离子含量的条件下，Vvermer可以选择性地结合和保留氯化物。在体外观察到的氯离子结合能力和选择性转化为体内药理作用。在腺嘌呤肾病和低血清碳酸氢钠大鼠中，去酸可导致平均血清碳酸氢盐呈剂量依赖性增加。与对照组相比，粪便氯化物的显著增加表明，在通过大鼠胃肠道的过程中，vvermer仍保持其功能完整性。在CKD的动物模型中，这项研究显示了vvermer纠正血清碳酸氢盐水平的潜力，这是代谢性酸中毒的标志。
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中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统和GI系统的安全性药理学评估没有发现大鼠口服4g/kg(中枢神经系统、呼吸)和2g/kg(GI)和2g/kg(心血管)剂量时的任何与变化相关的副作用。
大鼠和狗单剂量口服放射性标记剂后，胃肠道吸收不足。[ 14 C]-变速箱。因为在这两种动物的血浆中没有观察到放射性，所以没有对新陈代谢进行评估。由于缺乏吸收，结合体内药理学研究，大鼠体内药物不被代谢或降解，而是维持功能，因此在口服后通过胃肠道的过程中保持结构的完整性。放射标记的维生素E吸收、分布、代谢和排泄(ADME)的结果表明，缺乏口服生物利用度的研究结果与VIVERIMER的物理化学性质(在水和有机溶剂中不溶，粒径平均为100微米，颗粒稳定性)是一致的。
重复剂量，GLP毒理学研究长达26周的大鼠和39周的持续时间在狗身上表明，维韦里默有一个非常低的毒性，并具有良好的耐受性。对雌雄生殖器官无影响，局部胃肠道耐受性较好。在慢性毒性研究中，大鼠和狗均未观察到不良反应水平(NOAEL)，最高剂量为2g/kg/d，比建议的人体最高剂量9g/d高13倍(以60 kg患者为例，为0.15 g/kg/d)。我们还证实，聚合物对脂溶性维生素的吸收没有影响，如A、D2、D3和E。生殖毒性研究表明，这种聚合物对母体生殖功能没有不良影响。我们目前正在讨论胚胎发育和致畸性数据与FDA有关的妊娠标签语言。我们不期望这些讨论会导致怀孕风险声明的预期标签的任何变化，因为非吸收性质的转变。在遗传毒性研究中，Vevermer不具有致突变性或致残性。考虑到维拉默尔的非吸收性质，我们被美国食品和药物管理局授予生育和早期胚胎发育(第一段)和围产/产后发育(第三部分)生殖毒性和致癌性研究豁免。
药物相互作用研究
作为NDA文件的一部分，我们提交了数据，评估药物与药物相互作用(DDiS)的可能性。Vevermer没有被系统地吸收，因此，它的DDiS的潜力仅限于发生在胃肠道的DDiS(即胃pH短暂增加引起的直接结合或间接影响)。我们评估了DDiS在体外和体内的应用潜力。
用16种不同分子量、不同电荷的药物进行体外结合评价。人DDI研究用两种药物(速尿、阿斯匹林)进行研究，结果表明，这两种药物在体外与异佛尔默尔的结合程度最高。应用微电极pH探针，连续测定了微电极pH对正常人胃pH值的影响。用3种pH依赖溶解度的药物(达比根、速尿、华法林)进行人体DDI研究.
在体外，Vevermer没有与任何一种带正电、中性或两性离子的药物结合。它与3个小分子(分子量)结合
在禁食组和饲喂组中，Vevermer分别使胃pH值增加了约3个和1.5个pH单位。胃pH值升高时间较短，给药后1小时内达到高峰，禁食和喂食后约1.5小时和3小时后恢复至基线。奥美拉唑和奥美拉唑对胃pH值的影响相似。胃pH的变化会影响弱酸和弱碱的口服药物的生物利用度。因此，在人体DDI研究中，用三种具有pH依赖性的药物：速尿(弱酸)、达比加然(弱碱)和华法林(弱酸)，在体内评价了胃pH暂时升高的临床相关性。这些药物的暴露程度发生了变化。
根据我们的DDI研究结果，我们认为我们不需要推荐给药分离给药，因为直接的结合作用或由于pH敏感性。我们相信，对于不包括任何剂量分离建议的变速箱，提出给药指示是合理的。
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其他口服药物。然而，与其他口服药物联合使用的最终标签说明将受到fda的审查和批准。
Vevermer调节途径和验证性营销后试验，Valor-CKD
基于加速审批计划的Vevermer公司开发
FDA正在通过加速审批计划对NDA进行审查。FDA的加速审批计划允许针对未满足的医疗需求的严重情况的药物根据合理可能预测临床效益的代孕终点予以批准。在一些临床试验中，替代终点被用来代替临床结果。当临床结果可能需要很长时间来研究时，或者在改善代孕终点的临床益处(如控制血压)得到充分了解的情况下，就会使用代孕终点。临床试验需要表明，可以依靠代孕终点来预测或相关临床效益。经过这一测试的代理端点被称为验证的代理端点，FDA接受这些端点作为受益的证据。
FDA确定的替代终点有可能合理地预测临床效益，在某些情况下可以用来支持批准，但尚未得到验证。这是通过FDA的加速批准计划来实现的，该计划旨在为患者提供更快、更快的有希望的治疗方法。由于这种替代终点尚未被验证，依赖它们的赞助商通常需要通过验证性的营销后临床试验来验证其产品的预期临床效益。
目前，根据食品和药物管理局的加速批准计划，根据以下三项标准，正在对Vevermer进行审查，以供批准：
•严重疾病的治疗：有证据表明CKD向ESRD的进展是一种严重的疾病，慢性治疗代谢性酸中毒可能延缓CKD的进展。
•比现有疗法更有意义的优势：慢性治疗在CKD和代谢性酸中毒患者缓慢进展到ESRD的需要还没有得到满足。目前还没有FDA批准的代谢性酸中毒的慢性治疗方法，而且有大量的代谢性酸中毒和CKD患者。
•显示对终点的影响，这是合理地可能预测临床效益：有许多前瞻性和回顾性研究表明，血清碳酸氢盐是一个合适的代孕终点，而增加血清碳酸氢盐是合理可能预测的进展缓慢的CKD。
我们的TRCA-301第三阶段试验是我们NDA提交给VIVERIMER的关键试验。
Valor-CKD临床试验
作为根据加速批准计划提交NDA的条件之一，我们承诺进行我们的验证性营销后试验Valor-CKD，该试验旨在证明VIVERIMER除了提高血清碳酸氢盐水平之外，还能提供临床益处(即改善患者的感觉、功能或生存能力)。如果我们获得FDA的批准，但没有尽职地完成营销后的试验，或者如果营销后的试验未能显示出变温药治疗的临床益处，FDA可以撤销其对vvermer的批准。
2018年第四季度，我们启动了Valor-CKD营销后试验，以评估维拉默尔延缓代谢性酸中毒患者CKD进展的有效性和安全性。
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Valor-CKD上市后临床试验https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g15.jpg
Valor-CKD试验的协议是与慢性肾脏疾病进展和代谢性酸中毒领域的国际主要意见领袖指导委员会合作设计的，并得到了FDA的投入。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，试验对象为3b或4期CKD(EGFR为20至40 mL/min/1.73m)。2)和代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐水平为12~20 mEq/L)。“英勇-CKD”试验的资格标准与我们的关键第三阶段试验(TRCA-301)中使用的标准相似.基于TRCA-301试验的观察，我们加强了Valor-CKD试验中的筛选要求，以便在基线时登记经证实的代谢性酸中毒患者。受试者将接受维维因(3，6或9克qd)或安慰剂治疗，并采用滴定法试图将血清碳酸氢盐维持在正常范围(22至29 mEq/L)。
Valor-CKD试验的主要终点是比较第一次肾事件的时间，并将肾事件定义为≥40%的EGFR降低，进展到ESRD，或肾死亡，与安慰剂组的受试者相比。受试者将在试验中被跟踪，直到独立的盲临床终点委员会积极地裁定主要终点事件的目标数，我们估计这些事件将在完全注册后大约四年。根据我们在关键的第三阶段试验TRCA-301中观察到的血清碳酸氢盐增加的幅度，以及预测MA模型描述的血清碳酸氢盐与肾事件风险之间的反比关系，我们已经确定，将1，600名受试者按1：1的比例随机服用维韦美尔或安慰剂，将使Valor-CKD试验中肾事件减少30%至35%的功率达到90%。
Valor-CKD协议规定，在上一位受试者被随机化后两年内，可以进行盲事件率临时分析，目的是根据盲中期分析时的事件总数增加试验的规模。该协议还指定，当计划的主要端点事件至少有一半发生时，可以执行临时分析。在这种情况下，为了有效，试验可能会提前停止，样本量可能会增加，或者试验可以继续进行，不会有任何变化。我们估计，当所有患者接受治疗大约2至3年时，可能会进行临时分析。
我们计划在FDA对我们的NDA进行审查后完成Valor-CKD试验，并可能批准VIVERIMER。英勇CKD是一项时间对事件的研究，我们估计在随机化完成后大约需要4年的时间来累积完成这项研究所需的事件数。假设成功完成了Valor-CKD试验，我们计划提交一个补充NDA，即sNDA，其中包含了Valor-CKD试验的结果。
市场机会
我们估计，美国约有300万患者患有代谢性酸中毒和第3至5期非透析性CKD，其中约110万名患者由医生照料。我们最初的目标市场将集中在大约60万名代谢性酸中毒和CKD患者，这些患者都在肾病专家的护理下。我们已经确定了大约5，000名肾病医生，他们治疗了这些患者中的大约80%。考虑到CKD患者的人口结构，这些肾病医生在地理上集中在美国的西海岸、东北部和东南部。
我们对实践中的肾病医生进行了多次调查，目的是了解他们对治疗代谢性酸中毒和延缓CKD进展之间的联系的了解。在2019年对100名肾脏专家进行的调查中，我们发现超过80%的人认为治疗代谢性酸中毒对延缓肾脏疾病的进展具有中度、非常或极其重要的作用。
我们还对实践中的肾内科医生进行了多次调查，以量化预期的市场，如果批准的话。在2019年对100名肾病专家进行的一项调查中，79%的人表示他们肯定或可能
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根据“柳叶刀”上发表的TRCA-301 e临床试验结果的信息，根据一份变速箱目标产品简介，开具vverimer的处方，该产品简介发表在“柳叶刀”(Lancet)上。
我们还通过健康和经济结果分析，评估了为第三方付费者节省的潜在费用以及通过治疗代谢性酸中毒和CKD患者可获得的健康利益。在2019年，我们完成了一个回顾性的健康经济研究的前透析患者第3至5期CKD.这项研究评估了51，558名从电子健康记录(EHR)衍生出的第3至5期CKD的透析前患者的肾结果事件和医疗费用，以及在10年内(2007至2017年)国家未识别的电子病历数据的相应医疗要求。这项研究的结果表明，在两年期间，代谢性酸中毒对健康的影响如下：
•死亡概率高3倍：31%的代谢性酸中毒和CKD患者在基线时死亡，10%的CKD患者血清碳酸氢盐水平正常；
•3.6倍于开始透析的可能性：18%的代谢性酸中毒和CKD患者在基线开始透析，而5%的CKD患者在基线时血清碳酸氢盐正常；
•1次或更多阶段进展的可能性为1.5倍：38%的代谢性酸中毒和基线阶段的CKD进展为1或更多阶段，而25%的CKD患者在基线时血清碳酸氢盐水平正常。
此外，这项研究的结果显示，代谢性酸中毒患者每年的医疗费用比血清碳酸氢盐水平正常的患者高出约4万美元。研究结果还表明，每增加1 mEq/L的血清碳酸氢盐，每月全因医疗费用下降7%(p
由于缺乏FDA批准的用于慢性代谢性酸中毒的产品，我们无法为这些健康经济研究建立治疗人群和未治疗人群的模型。因此，我们依赖于评估相似的病人群体，对比那些代谢性酸中毒患者和那些血清碳酸氢盐水平正常的患者。
此外，我们还对代表超过2亿美国生命的医疗保险的第三方支付者进行了多次调查。根据我们的调查，作为美国食品和药物管理局批准的第一个，也是唯一一个潜在的治疗方法，在与CKD相关的代谢性酸中毒患者中治疗代谢性酸中毒和延缓肾脏疾病的进展，我们相信大多数第三方付费者将为变性人提供保险，这可能需要事先授权和/或其他形式的使用管理。我们还计划通过零售和专业药房供应商提供医疗服务，以确保适当的医生支持和患者获得治疗。此外，我们还评估了我们的目标患者的医疗保险保险组合，我们估计这些患者中的大多数将通过医疗补助计划、低收入补贴方案的医疗保险计划或退伍军人管理局/国防部的项目来覆盖医疗保险，这些方案通常包括对病人的低共同支付义务的处方，或者2)商业医疗保险计划，我们通常可以向患者提供共同支付的援助。
鉴于美国食品和药物管理局批准的对代谢性酸中毒和CKD患者的长期治疗需要很高，肾脏学家对代谢性酸中毒可以减缓CKD进展的广泛理解，肾内科医生对改变代谢性酸中毒目标产品的良好反应，治疗代谢性酸中毒的潜在健康和经济利益，以及我们的调查结果表明，健康保险公司可以为vevermer提供保险，我们认为，如果批准的话，在美国有一个很大的机会，因为FDA批准的第一种和唯一的一种治疗方法，用于治疗与D相关的代谢酸中毒患者的代谢酸中毒和减缓肾脏疾病进展。
此外，我们相信，如果获得批准，在美国以外的地区有很大的市场机会。我们打算寻找一个或多个具有国际销售专业知识的合作伙伴，他们可以获得监管机构的批准，并在目标市场销售变速箱。我们预计，在某些市场，可能需要更多的临床试验，以获得监管批准和/或确保市场准入。
商业战略和计划
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如果获得批准，我们最初计划将维韦里默尔的商业推广重点放在美国5000名肾病专家的子集上，他们照顾着肾科医生所见的60万名代谢性酸中毒和CKD患者中大约80%的人。预计我们的潜在批准，我们已经聘请了我们的商业领导团队，并启动了我们的疾病意识运动。
在2019年，我们扩大了我们的疾病意识运动，参加了2019年美国肾病协会肾脏周会议，在会上我们与1000多名与会者进行了互动。我们还发起了广泛的疾病宣传活动，通过代谢AcidosisInsight s.com网站，赞助与疾病有关的出版物，以及我们的尼泊尔人，与肾脏学家接触。+APP可以方便地获取公开的肾脏疾病治疗指南，用于肾脏疾病的常用计算，以及肾脏专家的其他信息资源。
我们计划雇用大约80至90人的专业销售人员，我们计划在2020年中期部署他们，以进一步提高我们的疾病意识努力，并在获得批准后，详细转变到我们的目标市场5，000名肾内科医生。我们的全面疾病意识和教育运动旨在宣传现有的证据，增加代谢性酸中毒和CKD患者的血清碳酸氢盐水平，延缓CKD的进展，并有可能改善患者的感觉和功能。我们相信，对这一证据的广泛理解将有助于确定和增加治疗这种严重疾病的病人的紧迫性。
如果Vivermer获得批准，我们计划通过多种沟通渠道与肾病专家接触，为他们提供不同的处方信息和适当的补充营销材料，以增加这些信息。这将包括向肾病专家分发的品牌材料，一个品牌网站，一个以肾病专家为中心的数字营销活动，参与以大会和肾病为重点的活动，以及教授肾病专家关于当前疾病知识和治疗方案的演讲者项目。
我们目前正在与第三方付款人接触，如果获得批准，我们将寻求对变速机有利的保险.2018年和2019年，我们介绍了我们的健康经济研究的设计和结果，并在三个独立的第三方支付者论坛上分享了重大临床试验数据：(1)通过一项涉及15名第三方付款人的面对面调查，涉及2亿多名患者的生命；(2)通过一次有4名代表1.5亿多人的第三方付款人参加的付款人工作组会议，以及3)通过面对面的个人会议，与34名代表约2.2亿人的第三方付款人举行了一次面对面的调查。医疗保险支付人已经表示，他们对医疗保险的可能性的认识受到了以下潜在属性的影响：第一，也是唯一获得FDA批准的治疗、疾病修正、安全有效和显著的直接医疗成本节约。我们聘请了一个由12名市场准入专业人员组成的团队，以继续与第三方付款人进行适当的接触。我们积极主动地针对占美国保险寿命95%的第三方支付者。我们的目标是在2020年8月22日PDUFA目标日期之前，在美国与大约100名第三方付款人会面。
我们计划通过我们的医疗小组与肾科医生进行科学交流。我们已经培训并计划在2020年3月底部署我们的MSL团队，同时举行全国肾脏基金会春季会议。我们打算在2020年将我们的MSLs团队扩大到20个。
一些同行评议的出版物将支持我们的疾病意识运动和启动的转变，如果获得批准。在2019年，我们的TRCA-301和TRCA-301 e的结果发表在“柳叶刀”上(2019年3月和2019年6月)。治疗代谢性酸中毒减缓CKD进展的临床证据汇编发表在“肾病和高血压”(Goraya和Wesson，2019年)的最新观点中，“CKD代谢性酸中毒治疗效果的Meta-分析”发表在“美国肾病学会临床杂志”(Navaneethan等人，2019年)上。对与氯化钠和碳酸氢钠在CKD诱导的代谢性酸中毒患者的临床疗效有关的数据进行的一项关键评估发表在“美国肾脏疾病杂志”(AJKD)上(Bushinsky，2019年)。对代谢性酸中毒所致CKD肾脏损害机制的综述发表在美国肾病学会杂志上，或JASN(Wesson等人，2020)。在2019年ASN肾脏周会议上报告了六次报告，报告了与代谢性酸中毒有关的改变作用机制和临床数据以及健康经济学和临床结果研究。
制造业
维氏原料药是一种室温稳定、自由流动的粉末，由低溶胀、高分子微球组成，直径约100微米.作为一种不被吸收的高分子药物，维弗里尔被设计成不溶于水和有机溶剂，并具有其所需的功能，包括高盐酸。
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结合能力和选择性，以及物理性质，如最小溶胀。分离中间体的表征和对每个过程步骤的仔细控制确定了聚合物的结构。由于生产变速机的过程从根本上确定了安全和有效的关键聚合物属性，因此在放大过程中对该工艺进行了仔细的监测和优化。
Vevermer是采用一种高效的两步工艺制造的.这两步的方法，在第一步，使制备交联聚合物具有较高的结合能力，在第二步，进一步交联为低溶胀和选择性的盐酸结合。
在不添加辅料的情况下，将所产生的转变为药物的物质通过将其填充成封包而转化为药物产品。Vevermer药物产品在室温下储存。稳定性研究表明，变温器在室温下至少稳定12个月，我们正在进行登记稳定性研究，我们预计这些研究将使我们能够在我们的标签上表明，如果批准，变速机在室温下的稳定性可达24个月。
我们与第三方服务提供商签订合同，生产维韦里默尔药物和维维默尔药物产品，并提供分析测试服务。我们目前没有制造设施和有限的生产经验。我们开发了一种自行开发的药物药物生产工艺，并成功地将其转移到了三家生产厂家。我们相信，世界上有有限的经验丰富的合同制造商能够制造一种聚合药物物质，如维拉默尔。目前，我们依赖奥地利Patheon GmbH&Co KG公司，或称Patheon公司，这是Thermo Fisher科学公司的子公司，是我们唯一的药品制造供应商，我们已经使用了两家供应商生产药品。我们于2019年10月与Patheon签订了一份多年的制造和商业供应协议.Patheon公司已经同意生产和供应我们的变焦机，以支持我们的商业化努力和临床需求。我们打算与一家药品供应商和一家药品供应商进行初步商业化。我们的业务计划假定，我们将建立一个区域多样化和数量合适的第三方制造商组合，以减少我们对单一供应商的药物物质和药品产品的依赖。如果获得监管部门的批准，我们计划继续依赖合同制造商和原材料供应商为变速机的商业制造。
我们正在验证在Patheon生产维维里尔药物物质的工艺，以批量生产大约700公斤的维维里尔。此外，我们已经生产了足够数量的药物，以支持我们的验证性后营销试验，Valor-CKD，在未来12个月，并支持预期的商业需求，在未来12个月，如果批准。
与小分子药物相比，以聚合物为基础的药物，如维拉默尔，通常需要大量的药物。因此，我们将需要更大的规模和(或)多家药物和药物产品制造商，以生产足够数量的转向器，以满足我们预期的市场需求。我们相信，我们目前的生产工艺是可以优化的，以满足我们预期的商业需要，而不需要改变关键的变速机性能，包括结合能力，盐酸的选择性和不吸收。我们用酸结合、竞争性阴离子结合和粒度测定来证实这些性质。我们药物制造过程的第一步的规模约为640公斤，第二步的规模约为700公斤。我们正继续与我们目前的制造商合作，进一步优化和扩大我们的药物制造过程，以实现更多的制造能力，并努力确保第二个药物制造商的安全。
我们的第三方服务提供商，他们的设备和在我们的临床试验或商业销售中使用的变速箱必须符合现行的良好制造惯例，或cgmp。cGMP条例包括有关人员组织、建筑物和设施、设备、部件和包装容器的控制和关闭、生产和工艺控制、包装和标签控制、存放和分发、实验室控制、记录和报告以及退回或打捞的产品等方面的要求。我们产品的生产和测试设备必须符合cGMP要求，并在任何产品获得批准之前和我们可以生产商业产品之前，都必须满足fda或其他相关部门的要求。我们的第三方制造商也受到fda和其他部门对设备的定期检查，包括用于测试和制造变速机以评估适用法规遵守情况的程序和操作。不遵守法定和规章要求，制造商必须采取可能的法律或管制行动，包括发出警告信、扣押或召回产品、禁制令、同意法令，对制造作业作出重大限制或中止，以及民事和刑事处罚。这些行动可能对变速箱的供应产生重大影响。合同制造商有时会遇到生产产量、质量控制和质量保证以及合格人员短缺的困难。
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知识产权
我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和保持对我们的药品候选品、制造和加工发现以及其他技术的专利保护，以便在不侵犯他人专有权利的情况下运作，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，提交美国和外国专利申请与我们的专利技术，发明和改进是重要的发展和实施我们的业务。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新、商标保护和潜在的许可机会来发展和维护我们的专利地位。
维弗里尔是我们利用我们的专有技术发现的。我们已经提出了几项非临时和临时专利申请，都是我们拥有的，涉及美国、某些外国和世界知识产权组织针对物质成分、剂量单位形式、治疗方法、医疗用途和制造方法而提出的专利申请。
我们的专利组合由我们单独拥有，包括美国已颁发的两项物质专利组成(美国专利编号9，205，107 B2和编号9，925，214 B2)，四项美国已颁发的处理方法专利(美国专利编号9，993，500 B2，10，391，118 B2，10，363，268 B2和10，369，169 B1)，一项已颁发的澳大利亚医疗用途专利(AU 2014274817 B2)，一项已颁发的澳大利亚物质组成专利(AU 2019219800 B1)，一项已颁发的欧洲医疗使用专利(EP3 003 327 B1)，一项已颁发的欧洲物质专利组成(EP3 287 133 B1)，一项已颁发的欧洲制造方法专利(EP 3 229 816 B1)、一项已颁发的墨西哥医疗用途专利(MX 364785 B)、一项已颁发的香港医疗用途专利(HK 1223288 A1)和一项已颁发的日本医疗用途专利(6 453 860 B2日元)。这些专利中的每一项预计将于2034年到期(EP3 229 816 B1除外，预计将于2035年到期)，如果支付适当的维持费，则不包括因延长专利期限而产生的任何额外期限。
此外，我们单独拥有其他专利申请(如物质组成、剂量单位形式、治疗方法、医疗用途和适用的制造专利申请)，这些申请目前正在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、大韩民国、俄罗斯和美国待决。其中一些专利申请也在马来西亚、新西兰、新加坡、南非和台湾等待审批。这些目前待决的专利申请，如果在其中一个或多个法域成熟为已颁发的专利，则预计在2034年至2038年期间到期，前提是支付适当的维持费、续延费、年金费和其他政府费用。
现发或晚发专利的附加专利期限，可以按管辖范围授予.例如，由于1984年“哈奇-瓦克斯曼修正案”或“哈奇-瓦克斯曼法案”的专利展期条款，美国专利的附加期限可能被授予。在欧洲联盟成员国，如果获得补充保护证书，则提供最多五年的市场排他性。在日本，在某些情况下，专利的期限最多可延长五年。
个人专利的期限不同，取决于专利申请的提交日期或专利的签发日期以及获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，在美国定期提交申请的专利自最早生效之日起生效20年。此外，在某些情况下，可以延长专利期限，以重新获得USPTO在颁发专利方面的部分拖延，以及由于FDA监管审查期而实际上丧失的部分专利期限。然而，就FDA的组成部分而言，修复期不能超过5年，包括修复期在内的总专利期限在FDA批准后不得超过14年。外国专利的期限因适用的当地法律的规定而异，但通常也是从最早的生效之日起20年。专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、与监管有关的扩展的可得性、某一特定国家法律补救办法的可用性以及专利的有效性和可执行性。
我们还通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商签订的保密和发明转让协议来保护我们的专有技术和流程。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。如果我们的雇员、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的技术和发明的权利产生争议。
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我们的商业成功也在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定任何第三方专利的颁发是否会要求我们改变我们的发展或商业战略，改变我们的药物或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得我们开发或商业化未来药物所需的所有权许可，可能会对我们产生重大的不利影响。
研究与开发
我们正在进行开发活动，以支持我们的NDA为变速机和生产商业供应的变速箱。在截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日的研究与开发方面，我们分别投资了1.33亿美元、8，560万美元和3，590万美元。
竞争
我们的行业具有很强的竞争力，并受到迅速而重大的技术变革的影响。虽然我们认为，我们的发展经验、商业化专门知识和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们可能面临来自大型制药和生物技术公司、小型制药和生物技术公司、专业制药公司、学术机构、政府机构和研究机构等的竞争。
我们的许多竞争对手的财力、技术和人力资源可能比我们大得多。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。如果竞争对手开发或销售比变幅机更有效、更安全或成本更低的产品或其他新技术，或者他们可能比我们获得批准我们的产品更快地获得监管批准，我们的商业机会就会减少或消失。
FDA没有批准任何治疗代谢性酸中毒的药物，除了我们在美国的治疗方案外，我们不知道任何积极的临床开发项目。FDA已批准普通静脉碳酸氢钠溶液用于治疗急性代谢性酸中毒，这种酸中毒可能发生在严重的肾脏疾病、不受控制的糖尿病和某些其他疾病并伴有碳酸氢钠的大量流失；然而，这些疗法被用于医院的短期治疗，而不用于治疗慢性代谢性酸中毒。对于许多肾病专家来说，CKD患者代谢性酸中毒的一线治疗是推荐蛋白质限制性饮食。回顾性分析表明，3%~15.0%的代谢性酸中毒和CKD患者使用口服补充碱，如碳酸氢钠、柠檬酸钠或较少使用柠檬酸钾。这些补充剂尚未被FDA批准用于治疗代谢性酸中毒。
政府管制
政府监管与产品审批
美国、联邦、州和地方各级的政府当局以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制药物产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、营销后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得监管批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他监管当局，都需要花费大量的时间和财政资源。
FDA审批程序
在美国，食品和药物管理局(FDA)根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FFDCA)和实施条例对药品进行监管。这些法律和其他联邦和州法规和条例，除其他外，规定了药品产品的研究、开发、测试、制造、储存、保存、批准、标签、推广和销售、分销、营销后监测和报告、取样以及进出口。在获得法规批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程中，需要花费大量的时间和财政资源。如果不遵守适用的美国要求，一家公司可能会受到各种行政或司法制裁，例如临床持有、FDA拒绝批准有待批准的监管申请等。
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警告或无名称信件、产品召回、产品扣押、完全或部分停止生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
FDA规定的药品在美国上市前所需的过程通常包括以下几个方面：
•按照良好的实验室惯例、GLP或其他适用规定完成非临床实验室试验、动物研究和配方研究；
•向FDA提交一份调查新药申请，即IND，在美国开始人体临床试验之前必须生效；
•根据良好的临床实践或GCP进行充分和良好控制的人类临床试验，以确定候选产品的安全性和有效性以供其预期使用；
•向FDA提交新产品的新药申请(NDA)；
•令人满意地完成FDA对生产候选产品的设施或设施的检查，以评估符合FDA现行良好制造规范(CGMP)的情况，以确保设施、方法和控制措施足以保护药品候选产品的身份、强度、质量、纯度和效力；
•潜在的FDA对非临床和临床试验场所的检查；
•FDA可能对参与生成数据以支持NDA的美国和供应商进行检查；以及
•FDA对国家药品监督管理局的审查和批准。
满足FDA的市场前批准要求通常需要很多年，而实际所需时间可能因产品的种类、复杂性和新颖性而大不相同。临床保留可能发生在IND生命周期内的任何时候，并可能影响一个或多个特定的试验或在IND下进行的所有试验。
非临床试验包括对候选产品的化学、配方和毒性进行实验室评估，以及评估候选产品的特性、潜在安全性和有效性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。非临床测试的结果作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括关于候选产品的化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验协议。长期的非临床试验，如生殖毒性和致癌性动物试验，可能在IND提交后继续进行。在开始对人体进行临床测试之前，每个IND必须在提交后30天等待一段时间。如果FDA在这30天内既没有对IND进行评论，也没有对IND提出质疑，那么IND中提出的临床试验可能会开始。临床试验涉及对健康志愿者或在合格调查员监督下的受试者进行调查产品的管理。临床试验必须进行：(一)符合联邦条例；(二)符合GCP，这是一项国际标准，旨在保护受试者的权利和健康，并确定临床试验发起人、管理人和监测员的作用；以及(三)根据详细说明试验目标、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准的规程。每一项涉及美国受试者测试和随后的协议修订的协议都必须作为IND的一部分提交给FDA。
如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验对象构成不可接受的风险，则FDA可以命令在任何时候暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验对象的试验程序和知情同意信息也必须提交道德委员会/机构审查委员会(IRB)批准。道德操守委员会/IRB也可能要求因不遵守道德委员会/IRB的要求而暂时或永久停止在现场进行的临床试验，或可施加其他条件。这项研究的发起人还可以基于各种理由在任何时候暂停临床试验，包括确定受试者正面临不可接受的健康风险。
支持NDAs的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠。在第一阶段，产品候选产品的最初引入通常是在健康的人体中，并测试产品候选物的代谢、药动学、药理作用和副作用。
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与增加剂量有关，如果可能的话，也与早期的有效性证据有关。第二阶段通常涉及在有限的病人群体中进行试验，以确定特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的候选产品的有效性，并确定共同的不良影响和安全风险。如果产品候选人在第二阶段评估中显示出有效性证据和可接受的安全状况，则进行第三阶段试验，以获得更多关于临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理位置分散的临床试验场所，以使FDA能够评估候选产品的总体利益-风险关系，并为产品候选产品的标签提供充分的信息。在大多数情况下，食品和药物管理局需要两个充分和良好控制的第三阶段的临床试验，以证明该产品的有效性。在某些情况下，一次第三阶段的审判可能就足够了。
在某些情况下，临床试验中正在研究的一种药物产品可用于个别病人的治疗。根据2016年12月签署成为法律的“21世纪保健法”或“保健法”，严重疾病或疾病调查产品的制造商必须提供，例如在其网站上公布其关于评估和回应病人获得此类调查产品的请求的政策。
在开发新产品候选产品期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面；具体而言，在提交IND之前，在第二阶段结束时，在提交NDA之前。可要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会，分享迄今收集到的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段发展的建议。赞助商通常在第二阶段结束时利用会议讨论他们的第二阶段的临床结果，并提出他们对关键的第三阶段临床试验的计划，他们认为这将支持新产品候选人的批准。
在进行临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全研究，并开发关于候选产品的化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定产品候选产品的商业数量的制造过程。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的质量批次，而制造商必须开发测试产品候选产品的质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其建议的保质期内不会经历不可接受的劣化。在完成所需的临床测试后，NDA被准备好并提交给FDA。在美国开始销售该产品之前，必须获得美国食品药品管理局(FDA)的批准。NDA必须包括所有非临床、临床和其他测试的结果，以及与候选产品的药理学、化学、制造和控制相关的数据汇编。编制和提交NDA的费用很大。大多数NDAs的提交还需要缴纳大量的申请使用费，并且在批准的NDA下的申请人也要缴纳年度处方药计划费用。这些费用通常每年增加。2017年8月3日，国会通过了“美国食品和药物管理局2017年再授权法案”(FDARA)，该法案重新授权了各种用户费用，以便利FDA的产品审查和监督。
FDA从收到NDA开始有60天的时间来确定申请是否会被接受提交，这是基于FDA的门槛决定，因为它已经足够完整，允许进行实质性的审查。FDA可拒绝在提交时提交其认为不完整或不能适当审查的任何NDA，并可要求提供更多信息。在这种情况下，NDA必须与补充信息一起重新提交，重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的审查.FDA在NDAs的评审中已经同意了某些绩效目标。大多数标准审查产品候选人的申请在FDA提交NDA之日起10个月内得到审查；大多数优先审查产品候选人的申请在FDA提交NDA之日起六个月内得到审查。优先审查可以应用于FDA确定有可能治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，如果获得批准，与现有疗法相比，将是安全性或有效性的显著改善。标准审查和优先审查的审查过程可能会被FDA延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交文件中已经提供的信息的信息。这种迟交的信息通常是由FDA要求提供的.
除其他外，FDA对NDA进行审查，以确定该产品是否对其预期用途是安全和有效的，以及该产品的候选产品是否是按照cGMP生产的。FDA还可以将对新产品候选人的申请，或对安全性或有效性提出困难问题的产品候选人，提交给咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组进行审查、评估，并就申请是否应获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。
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在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。此外，FDA可以检查生产候选产品的设施或设施。FDA将不会批准该产品的候选产品，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。为了确保GCP和cGMP的遵守，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。
尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定NDA不符合批准的标准，并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是确凿的。FDA可能不同意我们的试验设计，或者解释来自非临床研究和临床试验的数据，而不是我们对相同数据的解释。如果该机构决定不批准目前形式的NDA，FDA将发出一封完整的回复信，说明FDA确定的申请中的所有具体缺陷。所发现的缺陷可能是轻微的，例如，需要标记改变，或主要的，例如，需要额外的临床试验。如果发出完整的回复函，申请人可以重新提交NDA，解决信中发现的缺陷，或者撤回申请。如果，或何时，这些缺陷已解决到FDA满意在重新提交的NDA，FDA将发出一封批准函。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。一封批准函授权在美国商业销售这种药物，并为特定的适应症提供具体的处方信息。
即使产品候选人获得监管机构的批准，批准也可能大大局限于特定的适应症和剂量，或者使用的迹象可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。FDA可以以风险评估和缓解策略或REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特别监测和使用病人登记处。对REMS的需求会在很大程度上影响产品的潜在市场和盈利能力。此外，FDA可能要求进行验证性的营销后试验，有时被称为“第四阶段”临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监测项目，以监测已商业化的核准产品的安全性。
支持IND或NDA的国外临床研究
如果IND或NDA是按照gcp进行的，fda将接受一项设计良好、进行良好、非IND的国外临床试验，并在必要时通过现场检查验证来自试验的数据。希望依赖于非IND国外临床试验的担保人或申请人必须向fda提交支持性信息，以证明该试验符合gcp。
仅基于符合这些标准的外国临床数据的监管申请可以获得批准，如果外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，试验是由具有公认能力的临床调查人员进行的，并且这些数据可以被认为是有效的，而不需要fda进行现场检查，或者，如果fda认为这种检查是必要的，fda能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。如果应用程序不能满足这些标准中的任何一项，则可能导致仅根据国外数据就无法批准该应用程序。
临床试验资料的披露
FDA监管产品临床试验的发起者必须注册和披露某些临床试验信息。与产品、病人人数、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息随后作为登记的一部分公开。赞助商也有义务在完成后公布他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可在审判结束之日后推迟两年。竞争对手可以利用这些公开的信息来获取有关开发项目进展的知识。
加速发展和审查方案
FDA有各种计划，包括快车道指定、优先审查指定、加速批准计划和突破疗法指定，旨在加快或简化审查产品候选人的程序。即使产品候选人有资格参加这些项目中的一项或多项，fda也可能
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稍后决定该产品的候选产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间将被延长。一般来说，有资格参加这些项目的产品候选人是那些严重或危及生命的人，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的人，以及那些对现有治疗提供有意义的好处的人。例如，快车道指定是一个过程，旨在促进发展和加快审查产品的候选产品，以治疗严重或危及生命的疾病或条件，并满足未满足的医疗需求。优先审查指定的目的是给予产品候选人治疗严重的情况，如果获得批准，将大大改善安全或有效性，初步审查在六个月内，而标准审查时间为10个月内FDA提交国家药品监督管理局。
虽然快车道指定和优先审查指定不影响批准标准，但林业发展局将设法便利与快速通道指定产品候选人的赞助者尽早和频繁地举行会议，并加快审查优先审查指定产品候选人的申请。
在2012年7月签署成为法律的“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)中，美国国会鼓励食品和药物管理局采用创新和灵活的方法，根据加速批准计划对产品候选人进行评估。该法律要求食品和药物管理局发布相关指南，并颁布确认监管变化的规定。2014年5月，食品和药物管理局发布了一份最后的行业指南，题为“严重情况的快速方案-药物和生物制剂”，其中就旨在促进和加快开发和审查新产品候选产品的FDA方案提供指导，以及一般适用于得出产品候选人是这些快速开发和审查方案候选人的门槛标准。
除了上面讨论的快车道指定和优先级评审指定程序外，FDA还提供了关于突破疗法指定的新项目的指导，该项目由FDASIA建立，以使新的产品候选类别能够快速获得批准。如果候选产品单独或与一种或多种其他疗法一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则赞助方可寻求突破疗法指定，而初步的临床证据表明，该产品的候选产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出明显的改进，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对突破疗法指定的请求应与IND同时提交，或作为IND的修正，但最好不迟于第二阶段会议结束时提出。
加速审批计划
根据FFDCA的加速批准条款和FDA的实施条例，FDA可能会对一种严重或危及生命的疾病或状况给予加速批准，这种疾病或状况比现有治疗方法为患者提供了有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而该终点可能合理地预测临床效益。通过加速审批程序批准的产品必须符合与传统审批相同的安全和有效的法定标准。
加速审批程序最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床效益的情况，而对代孕终点的影响则发生得更快。FDA不会通过加速审批计划批准符合传统审批标准的产品。
支持确定终点是否合理地可能预测临床效益的证据可能包括流行病学、病理生理学、治疗、药理学或其他使用生物标记物开发的证据，例如，或其他科学方法或工具。FDA考虑所有相关证据，并可视需要咨询外部专家。该机构考虑的重要因素包括疾病过程以及药物作用与疾病过程之间的关系。
然而，通过加速批准方案获得批准的条件是，申请人必须进行更多的营销后临床试验，以核实和描述药物的临床效益，如果不确定替代终点与临床效益的关系，或观察到的临床终点与最终结果的关系不确定。通常，当销售后的临床试验显示该药物提供临床有意义的积极治疗效果时，即对患者的感觉、功能或生存产生影响时，就会验证其临床效益。FDA可能要求在通过加速审批程序提交申请之前，启动或进行任何验证性的营销后试验。而且，如果这种验证性的营销后试验不能证实该药物的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤销其对该药物的批准。FDA也可以撤回
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如果其他证据表明该产品不安全或有效，则应予以批准。所有通过加速审批计划批准的产品候选人的宣传材料都必须事先接受FDA的审查。FDA已经发布了针对该项目的标签说明。例如，如果一种药物是通过程序根据替代终点批准的，它的标签应该包括对药物有用性的限制和对预期临床益处的任何不确定性的简明描述。虚假或误导的宣传材料也可能导致迅速撤销批准。
专利条款恢复与市场独占性
经批准后，有关药品专利的所有者可根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”，即“哈奇-瓦克斯曼法”，申请最多五年的专利延期。允许的专利展期计算为产品测试阶段的一半--IND和NDA提交之间的时间--以及所有审查阶段--NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有尽职尽责地寻求批准，那么时间就可以缩短。延长后的专利期限不得超过14年。
对于在申请阶段可能过期的专利，专利所有人可以请求临时延长专利期限。临时专利展期可将专利期限延长一年，并可延长四倍。每授予一次临时专利，批准后的专利展期将减少一年.美国专利和商标局局长必须确定申请专利延期的专利所涵盖的产品候选人的批准是可能的。未提交NDA的产品候选产品不能获得临时专利扩展。
FFDCA的市场排他性规定也可能推迟某些申请的提交或批准。FFDCA为第一位获得NDA批准的新化学实体的申请人提供了五年的非专利营销独占权。产品候选物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准任何其他的新产品候选物含有相同的活性部分，这是对产品候选物质的作用负责的分子或离子。在排他期内，FDA不得接受由另一公司提交的缩短新药申请，或ANDA，或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或没有法律权利查阅所有需要批准的数据，则不得接受另一种产品候选产品的另一版本。但是，如果申请中包含专利无效或不侵权的证明，则在四年后可以提出申请。FFDCA还为NDA，505(B)(2)NDA或批准的NDA的补充提供了三年的市场独占性，如果申请人进行或赞助的新的临床研究，除生物利用度研究外，被FDA认为对批准申请至关重要，例如，对于现有产品候选人的新适应症、剂量或优势。这三年的独家只涉及与新的临床调查相关的条件，不禁止FDA批准含有原始活性物质的产品候选产品的ANDA。五年和三年的独家经营不会延误完整的NDA的提交或批准.不过, 申请人提交完整的NDA将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验，以证明安全和有效的权利。
营销后要求
一旦获得批准，如果不遵守法规要求，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题可能会导致对该产品的限制，甚至导致该产品完全退出市场。经批准后，某些类型的被批准产品的变化，如添加新的适应症，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的FDA审查和批准。此外，在某些情况下，FDA可能要求进行测试和监督项目，以监测已商业化的核准产品的效果，在某些情况下，FDA有权根据这些营销后方案的结果，防止或限制产品的进一步营销。
Vevermer将由我们或我们的合作者根据FDA的批准制造或分发，将继续受到林业发展局的监管，其中包括：
•记录要求；
•报告与产品有关的不利经验；
•向FDA提供最新的安全和功效信息；
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•治疗取样和分配要求；
•通知FDA并获得其对特定制造或标签变更的批准；
•注册及上市规定；及
•遵守食品和药品管理局的宣传和广告要求，其中包括直接对消费者的广告标准、对用于用途的产品的推广限制或在产品批准的标签中未描述的病人群体的限制、对工业赞助的科学和教育活动的限制以及对涉及互联网的宣传活动的要求。
制造商、其分包商和参与制造和分销变速箱的其他实体，如获得批准，必须向FDA和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和一些州机构的检查，以确保遵守cGMP，包括数据完整性要求和其他法律。fda定期检查生产设施，以评估是否符合现行的监管要求，包括cgmp，这些要求对我们和第三方制造商实施了广泛的程序、实质性和记录保存要求，如果我们批准了cgmp的话。此外，对制造过程的改变是严格管制的，并且根据变化的重要性，在实施之前可能需要FDA的批准。FDA的规定也将要求调查和纠正任何偏离cgmp的行为，并将报告和文件要求强加给我们和我们的第三方制造商。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规合规。如果不遵守法律和法规的要求，制造商可能会受到可能的法律或管制行动，例如警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或其他民事处罚。
此外，美国的药品制造商必须遵守“药品供应链安全法”的适用规定，提供和接收产品追踪信息，保持适当的许可证，确保他们只与其他获得适当许可的实体合作，并有程序查明和妥善处理可疑和非法产品。
新的立法和条例
国会不时地起草、提出和通过立法，这将大大改变FDA管制的产品的测试、批准、制造和销售的法律规定。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常由FDA以可能会对我们的业务和变化产生重大影响的方式加以修订或解释。不可能预测是否会颁布进一步的立法修改，或林业发展局的规章、指南、政策或解释是否会改变，如果有的话，这些变化的影响可能是什么。
美国其他医疗保健法律和法规
在美国，除了FDA之外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生和公共服务部的其他部门(如监察主任办公室和卫生资源和服务管理局)、美国司法部或司法部，以及美国司法部、各州和地方政府的个别检察官办公室。例如，销售、营销和科学/教育补助金方案可能必须遵守“联邦反Kickback法规”、“联邦虚假索赔法”或FCA、“健康保险可携性和责任法”(HIPAA)的隐私和安全条款以及适用的经修正的类似州法律。
“联邦反Kickback法”除其他外，禁止任何个人或实体故意故意提供、支付、索取或收取任何报酬，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供，以诱使或换取购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁或订购任何项目或服务，这些项目或服务全部或部分可在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健项目下偿还。薪酬一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。“联邦反Kickback法规”被解释为适用于治疗产品制造商与处方者、购买者、处方经理和其他任何有能力购买或推荐该产品的人之间的安排。有若干法定例外情况和监管安全港，保护一些共同活动不受起诉。例外情况和安全港的范围很窄，涉及报酬的做法可能被指称旨在诱导处方、购买、订购或建议，如果这些做法不符合资格，则可能受到审查。
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为了一个例外或安全的港湾。未能满足某一特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使该行为本身在“反Kickback规约”下成为非法行为。相反，这项安排的合法性将根据对其所有事实和情况的累积审查逐案评估。我们的做法在所有情况下都可能不符合法定例外或监管安全港下的所有保护标准。
此外，经2010年“保健与教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”或“PPACA”修订了“联邦反Kickback规约”下的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违法行为。此外，PPACA编纂的判例法规定，因违反“联邦反Kickback规约”而提出的索赔，包括物品或服务，就FCA而言构成虚假或欺诈性索赔(下文讨论)。
联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括“联邦医疗补助法”，规定了重大的处罚，可由公民通过民事诉讼予以执行，禁止任何人或实体，除其他外，故意向联邦医疗保健方案(包括医疗保险和医疗补助)提出虚假或欺诈性的付款要求或批准，或故意制造或使用虚假记录或陈述材料，以向联邦政府提出虚假或欺骗性的索赔要求，包括医疗保险和医疗补助，或故意制造或使用虚假记录或陈述材料，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的“任何要求或要求”。例如，从历史上看，制药和其他保健公司因据称向客户提供免费产品而被起诉，预期客户会为该产品支付联邦项目费用。其他公司因导致虚假索赔而被起诉，因为这些公司将产品销售给未经批准的、标签外的，因此通常是无偿的。
HIPAA制定了更多的联邦刑事法规，除其他外，禁止故意故意实施或企图执行一项计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或许诺的方式，获取任何医疗福利项目拥有、控制或保管的任何金钱或财产，包括私营第三方支付者，故意阻挠对医疗保健罪的刑事调查，并故意故意通过欺骗、计划或装置、实质事实或在医疗福利、项目或服务的交付或付款方面作出任何实质性的虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反Kickback法规一样，PPACA修订了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图才能实施违法行为。
此外，许多州也有类似的、通常更为禁止的欺诈和滥用法规或条例，适用于根据医疗补助和其他州方案偿还的物品和服务，或在几个州，不论付款人如何，都适用。此外，如果将来在外国出售变速机，我们可能会受到类似的外国法律的约束。
我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。经“经济和临床健康健康信息技术法”(HITECH)修订的HIPAA及其实施条例对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴、独立承包商或被覆盖实体的代理人，这些实体接收或获取与代表被覆盖实体提供服务有关的受保护健康信息。HITECH还制定了四层民事罚款，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以强制执行HIPAA，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用。此外，许多州的法律对特定情况下的健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，通常不会被HIPAA抢先，而且可能比HIPAA具有更大的抑制作用，从而使合规工作复杂化。
我们预计，如果获得批准，VERVERIMER可能有资格获得联邦医疗保健计划(Medicare)的保险，该计划向老年人和残疾人提供医疗福利，并涵盖门诊服务和用品，包括治疗受益人健康状况所必需的某些医药产品。此外，其他政府项目，如医疗补助和340 B药品定价计划，也可涵盖和偿还变幅药品。“医疗补助药品回扣计划”要求制药企业与卫生和人类服务部部长签订国家退税协议，并与之生效，以此作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于向医疗补助患者提供制造商的门诊药品。根据340 B药品定价计划，制造商必须向参与的实体提供折扣
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节目。作为参与这些政府项目的要求的一部分，许多制药企业必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均制造商价格或AMP，以及最佳价格。没有及时和准确地向政府报告价格是要受到惩罚的，“正确回扣法”(从2019年4月起生效)对在医疗补助药品回扣计划下故意将一种覆盖的门诊药品分类错误规定了额外的处罚。
此外，“联邦医生支付阳光法”或“阳光法”及其实施条例要求根据“医疗保险”、“医疗补助”或“儿童健康保险方案”(某些例外情况除外)可获得付款的某些药品、设备、生物和医疗用品制造商每年向合作医疗委员会报告与某些付款或其他价值转移有关的信息，这些支付或其他价值转移是应“被覆盖的接受者”的请求或代表其指定的实体或个人进行的，并每年报告医生及其直系亲属所持有的某些所有权和投资利益。这一术语目前包括美国有执照的医生和教学医院，对于2022年1月1日或之后提交的报告，医生助理、护士从业人员、临床护士专家、认证护士麻醉师和认证护士-助产士。此外，许多州还管理支付或其他价值转移的报告，其中许多在重大方面存在差异，往往没有先发制人，而且可能比“阳光法”具有更大的抑制作用，从而使合规工作进一步复杂化。
为了在商业上销售产品，我们必须遵守州法律，这些法律要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发经销商进行登记，包括在某些州将产品运往该国的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在国内没有营业地。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州在产品通过分销链时采用能够跟踪和追踪产品的新技术。一些州颁布了立法，要求制药和生物技术公司制定营销合规方案，向国家提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，并(或)登记其销售代表，并禁止药房和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据，用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销做法。我们的所有活动都有可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。
确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和条例是一项昂贵的努力。如果发现我们的行动违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他现行或未来政府条例，我们可能会受到处罚，包括但不限于、民事、刑事和(或)行政处罚、损害赔偿、罚款、放逐、个人监禁、禁止参加政府项目，如医疗保险和医疗补助、禁令、个人以政府名义提出的私人“qui tam”行动，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、名誉损害、行政负担、利润和未来收入减少，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，并限制或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的经营能力和业务结果产生不利影响，那么我们就有额外的报告义务和监督。
覆盖范围、定价和偿还
如果获得批准，变速箱的覆盖范围和偿还状况存在很大不确定性。在美国和国外市场，如果和何时获得商业销售的监管批准，变速箱的销售将在一定程度上取决于第三方支付方为这类产品提供保险和确定适当的补偿水平的程度。在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗项目、私人管理的医疗服务提供者、商业健康保险公司和其他组织。政府医疗保健计划，如美国的医疗保险和医疗补助，以及商业支付者提供的足够的保险和补偿，对于新产品的接受至关重要。
我们能否成功地将这些产品商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖和补偿程度。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪种治疗药物，并确定报销水平。第三方支付人的承保范围和补偿可能取决于若干因素，包括第三方付款人确定使用治疗是：
•保健计划所涵盖的福利；
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•安全、有效和医疗必要；
•适合特定病人；
•成本效益；及
•既不是实验性的也不是调查性的。
我们不能肯定将为变速箱提供补偿，如果有覆盖范围和补偿，偿还额将是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的适应症更有限。如果获得批准，补偿可能会影响变速箱的需求或价格。
第三方支付者在质疑其安全性和有效性的同时，也在越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益。由于价格较高，通常与在医生监督下使用的品牌药品和药物有关，因此获得对变速药的补偿可能特别困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明医疗必要性和成本效益的转变，以及所需的费用，以获得FDA的批准。维弗里尔可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。从政府或其他第三方付款方获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时且代价高昂的过程，可能需要我们向每一个支持科学、临床和成本效益数据的支付方提供支持，以便按付款方使用vvermer，但不能保证将获得覆盖范围和足够的补偿。付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人决定为一个产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。此外, 药品价格可以通过政府医疗项目或私人支付方所要求的强制性折扣或回扣，以及通过今后放宽目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的任何法律来降低。很难预测未来医疗保险的覆盖范围和报销政策将如何适用，不同的联邦医疗计划下的医疗保险和报销并不总是一致的。如果无法获得补偿，或者只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将VERVERIMER商业化。
其他国家有不同的定价和偿还办法。在欧洲联盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家保健系统的控制来影响药品的价格，这些制度为这些产品的大部分成本提供资金给消费者。有些法域实行肯定和否定的清单制度，在这种制度下，产品只有在商定偿还价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能需要完成临床试验，将某一特定产品的成本效益与现有疗法进行比较。其他成员国允许公司自行决定药品价格，但监督和控制公司利润。医疗费用的下降压力已经变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价构成了商业压力。
如果政府和第三方支付者未能提供足够的保险和补偿，商业销售的转变可能会受到影响。此外，对管理下的医疗保健的重视、保健组织的影响力日益增强，以及美国立法上的更多变化，都加大了对医疗保健定价的压力，我们预计，这种压力还将继续增加。医疗保健费用，特别是处方药、医疗器械、外科手术和其他治疗的下降压力已经变得非常严重。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的保险和补偿地位，但在未来可能会实施较不优惠的保险政策和偿还率。
医疗改革
在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续对卫生保健系统进行若干立法和管理方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的营销批准，限制或规范批准后的活动，并影响有效销售获得营销批准的产品候选人的能力。美国和其他地方的政策制定者和付款人已采取措施控制医疗费用，提高质量，并扩大病人获得治疗的机会。
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医疗保健用品和服务。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法举措的重大影响。
例如，PPACA发生了重大变化，并继续影响政府支付方和私营保险公司的医疗融资和交付。在对制药和生物技术行业具有重要意义的PPACA条款中，除上文所述的规定外，还有以下规定：
•生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的实体的年度、不可扣减的费用，根据这些实体在2011年开始的某些政府保健项目中的市场份额在这些实体之间分摊；
•提高法定最低折扣，制造商必须根据医疗补助药品回扣计划支付23.1%和13.0%的平均制造商价格，或AMP，大多数品牌和非专利药品，并对单一来源和创新药物的总回扣金额的上限为100.0%的产品的AMP；
•医疗保险D部分覆盖缺口折扣方案，作为医疗保险D部分计划涵盖制造商门诊药品的一个条件，制造商必须同意在覆盖期内向符合条件的受益人提供70.0%的可适用品牌药品协议价格的销售点折扣；
•将制造商的医疗补助退税责任扩大到包括已登记参加医疗补助管理护理计划的个人的药品，这是一种新的方法，根据这一新方法，制造商根据“医疗补助药品退税方案”所欠的回扣计算用于吸入、注入、注入、植入或注射的药物；
•扩大医疗补助方案的资格标准，除其他外，允许各州向其他个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困水平138.0%的个人增加强制性资格类别，从而有可能增加制造商的医疗补助退税责任；
•扩大根据340 B药品折扣方案有资格享受折扣的实体；
•一个新的以病人为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行比较临床效果研究，并为此类研究提供资金；
•扩大医疗欺诈和滥用法律，包括FCA和反Kickback法规，新的政府调查权力，并加强对不遵守规定的处罚；
•一种新的方法，用以计算制造商根据医疗补助药品回扣计划对吸入、注入、注入、植入或注射的药物所欠的回扣；
•向医师和教学医院报告某些财务安排的要求；
•要求每年向医生报告制造商和分销商向医生提供的有关药品样本的某些信息；
•在CMS建立一个医疗创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出；
•生物产品后续使用的许可框架。
PPACA的某些方面受到法律和司法、国会和政治方面的挑战，特朗普政府试图废除和取代PPACA的某些方面。自2017年1月以来，特朗普总统至少签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放宽PPACA规定的某些要求。虽然国会尚未通过全面废除法案，但有两项法案已签署成为法律，这两项法案影响到“个人医疗保险法案”的某些税种的执行，包括从2019年1月1日起，废除“个人医疗保险法”对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人规定的基于税收的分担责任的规定，这通常被称为“个人授权”。虽然有两个法院裁定这项废除使个人的授权不符合宪法，但这一决定仍可进一步上诉，法院正在继续评估这是否意味着整个PPACA是
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违宪的。 此外，2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了某些ppaa规定的费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额对某些第三方供应商征收年费，以及对非豁免医疗设备征收医疗设备消费税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了PPACA，从2019年1月1日起生效，从50.0%提高到70.0%，这是参加医疗保险D部分的制药制造商在保险缺口期间对合格受益人的销售点折扣，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。今后，可能会对“PPACA”提出更多的挑战和修正。新立法将在何时颁布，以及它将对医疗保健的可获得性产生什么影响，以及控制或降低医疗成本，包括药品成本，仍有待观察。
我们预计，PPACA如果维持目前的形式，将继续对保险范围和我们的变速箱价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。任何从医疗保险和其他政府项目中偿还款项的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得盈利或将其商业化。这些改革可能会对预期的产品候选人收入产生不利影响，而我们可能会成功地发展这些收入，并可获得规管批准，并可能影响我们的整体财政状况及发展产品候选人的能力。
可以通过进一步的立法或条例，损害我们的业务、财务状况和经营结果。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了2011年“预算控制法”，其中除其他外，设立了减少赤字联合特设委员会，以建议立法，从2012至2021年财政年度将赤字至少减少1.5万亿美元，但至少减少1.2万亿美元。削减赤字联合特别委员会没有达成协议，因此国会没有在法律规定的最后期限前颁布一项“联合委员会法案”，要求削减必要的赤字，从而触发了该法律对几个政府方案的自动削减。这包括对所有项目和服务(包括处方药)的医疗保险支付自动减少，每一财政年度最多为2.0%，自2013年4月1日起生效，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。
此外，美国对特种药物定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦立法，旨在降低药品价格，提高药品定价的透明度，降低医疗保险制度下的处方药费用，审查定价与制造商病人计划之间的关系，以及改革政府的药品报销方法。虽然任何拟议措施都需要通过额外立法授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和执行条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或病人报销限制、折扣、某些产品准入的限制和市场成本披露以及透明度措施。在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得盈利，或在获得批准后将其商业化。
“反海外腐败法”
“反海外腐败法”或“反海外腐败法”禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。“反海外注册会计师”亦规定证券在美国上市的公司须遵守会计规定，即须备存准确而公平地反映该公司所有交易的簿册及纪录，以及为国际业务制订和维持适当的内部会计管制制度。
附加规例
除上述外，州和联邦关于环境保护和危险物质的法律，包括“职业安全和健康法”、“资源保护和回收法”和“有毒物质法”
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物质管制法，影响我们的业务。这些法律和其他法律指导我们使用、处理和处置在我们的行动中使用的各种生物、化学和放射性物质以及产生的废物。如果我们的行动导致环境污染或使个人接触到危险物质，我们将承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在物质上遵守了适用的环境法，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化将如何影响我们今后的运作。
其他条例
我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全的工作条件、生产惯例、环境保护、火灾控制以及危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律和条例可能会招致很大的费用。
欧洲联盟/世界其他政府条例
除美国的规例外，我们还须遵守其他司法管辖区的多项规管，其中包括临床试验、制造及日后的商业销售、推广及分销。无论我们是否获得FDA的批准，在这些国家开始临床试验或销售产品之前，我们都必须获得外国监管机构的必要批准。
即使一种产品获得美国食品和药物管理局的营销批准，大多数外国管辖机构也要求研究产品必须经过与临床试验和授权程序有关的国家要求，这与美国类似。关于临床试验，美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人类临床试验开始之前提交临床试验申请，就像IND一样。例如，在欧洲联盟，在开始临床试验之前，担保人必须向其计划进行临床试验的欧盟成员国主管当局以及独立的道德委员会提出有效的授权请求。临床试验只能在有关道德委员会发表有利意见，且有关欧盟成员国主管当局未将任何不接受理由通知保荐人后才可开始。如果不遵守欧盟的要求，一家公司可能会遭到拒绝，并被禁止开始临床试验。在欧洲联盟进行的临床试验(或在欧洲联盟用于销售授权申请)必须按照适用的法律、GCP和GMP规则、协调统一人类使用药品注册技术要求国际会议(ICH)、准则和道德原则进行。欧盟成员国主管当局定期进行全球清洁生产检查，以核实提案国遵守适用规则的情况。赞助商必须记录调查人员向其报告的所有不良事件，并应要求提交。, 这些记录提交给正在进行临床试验的欧盟成员国。担保人还必须记录并向有关国家主管部门和道德委员会报告关于可疑严重意外不良反应的信息：(1)一旦意识到可疑的严重意外反应，(2)每年发生的所有可疑严重意外反应，并报告受试者的安全情况。
临床试验的授权可由欧盟成员国在其领土内中止或撤销，如果请求批准的条件不再得到满足，或者如果一个欧盟成员国有使人怀疑临床试验的安全性或科学有效性的资料，则可中止或撤销对临床试验的授权。欧盟成员国因不遵守临床试验规则和相关要求而受到各种惩罚，例如在数据保护和隐私方面。如果我们或我们的潜在合作者不遵守适用的欧盟监管要求，我们也可能受到损害赔偿以及民事和刑事责任。当新的欧盟临床试验条例(第536/2014号条例)于2019年生效时，在欧洲联盟进行临床试验的方式将发生重大变化。
欧盟委员会目前预计将在2021年末或2022年实施新的欧盟临床试验条例(第536/2014号条例)，届时在欧盟进行临床试验的方式将发生重大变化。新的临床试验条例旨在简化和简化欧盟批准临床试验的程序。新的欧盟临床试验条例旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。条例的主要特点包括：通过单一入境点欧盟门户网站简化申请程序；为申请编写和提交一套单一文件，以及简化报告程序，以免提案国单独向各机构和不同欧盟成员国提交大致相同的信息。不过，欧盟成员国执行临床试验指令(第2001/20/EC号指令)的国家立法下的现行制度，自生效之日起三年内仍将适用。
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“临床试验规例”的适用范围包括：(I)在申请加入前提交的临床试验申请；及(Ii)如保证人选择旧制度，则在申请生效后1年内提交临床试验申请。
与美国一样，除非已签发销售授权书，否则不得向欧盟市场投放任何医药产品。根据某些标准，可在欧盟以不同方式对医药产品进行授权：国家批准程序(即通过欧盟成员国的国家授权程序，随后允许通过相互承认程序进行申请)、集中授权程序(即在欧盟一级)或分散授权程序(即对尚未在欧盟获得授权的产品的授权，该程序可同时在几个欧盟成员国得到授权)。通过国家程序提交供批准的产品必须遵循国家批准程序，这些程序因会员国而异。通过集中式程序提交批准的产品(仅对某些产品和适应症而言是强制性的；例如，含有治疗艾滋病毒或艾滋病的新活性物质的人体药物、高级治疗药物和孤儿药物)由欧洲药品管理局(EMA)内的一个委员会-“人类用药品委员会”(CHMP)进行评估。CHMP除其他外，评估一种药物是否符合必要的质量、安全和功效要求，以及它是否具有积极的风险效益平衡。通过权力下放程序提交供核准的产品，如相互承认程序，必须首先由一个会员国或参考成员国进行评估，而另一会员国可予以核准。
对于不遵守欧盟营销授权程序的不同欧盟成员国，存在着不同的处罚和制裁。此外，对于中央授权的产品，如果持有销售授权书的人不遵守与授权和药物警戒规则有关的某些义务，欧盟委员会也可以对他们处以罚款。 (因侵权行为而被处以上一个营业年度在欧盟市场授权人营业额的5%以下的罚款；在停止侵权之前，每日支付至多相当于营销授权人在欧盟上一个营业年度平均每日营业额的2.5%的罚款；因不合作或不向主管部门提供误导性信息而处以上一个营业年度在欧盟营业额的0.5%的罚款)。如果我们或我们的潜在合作者不遵守适用的欧盟或其他外国监管要求，除其他外，我们可能受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、限制经营和刑事起诉等。
如上文所述，如获得批准，将由欧盟成员国的国家法律规定面纱的覆盖范围和报销地位。欧盟成员国的要求可能大不相同。此外，在欧盟成员国一级，已采取行动颁布关于制药公司与卫生保健专业人员之间付款的透明度法律。
我们受欧洲数据保护法的约束，包括欧盟第2016/679号一般数据保护条例，或GDPR(由欧盟成员国和联合王国实施)。2018年5月25日生效的“全球地质雷达”规定了适用于个人数据处理的要求(即确定个人身份或个人身份的数据)，为个人提供了各种数据保护权利(例如，删除个人数据的权利)，并对严重违反全球年营业额不超过4.0%或2 000万欧元的行为规定了可能的惩罚，两者以数额较大者为准。个人(例如，研究对象)也有权获得经济或非经济损失(例如，痛苦)的赔偿。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和责任，必须不断审查为解决遵守GDPR问题而建立的更多机制，因为欧洲保护数据的立法和监管环境在不断发展。
对于欧洲联盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，各国在进行临床试验、产品许可证、定价和报销方面的要求各不相同。在所有情况下，同样，临床试验必须按照GCP和适用的法规要求进行。指导临床试验、产品许可、隐私和数据保护、定价和报销的要求和程序也因国家而异。
员工
截至2019年12月31日，我们有119名全职员工.我们的雇员没有工会代表，也没有集体谈判协议。我们认为我们与员工的关系很好。
企业信息
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我们于2013年5月22日根据特拉华州的法律注册，并于2013年8月5日在加利福尼亚州获得资格认证。我们的主要办公室位于加州旧金山南部201套房7000家海岸线法院。我们的电话号码是(415)429-7800。我们的网址是triida.com。我们网站中的信息或可以通过我们的网站访问的信息不属于10-K表格的本年度报告的一部分。我们关于表格10-K的年度报告，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据“外汇法”第12(A)或15(D)条提交或提供的那些报告的修正案，在这些报告和修正案以电子方式提交或提交给证券交易委员会之后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上或通过我们的网站提供。美国证交会拥有一个互联网站点，其中包含、报告、代理和信息陈述，以及有关我们在sec.gov上提交的文件的其他信息。这些网站的内容没有纳入本文件。此外，对这些网站的网址的引用只是不活动的文本引用。


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项目1A。危险因素
投资我们的普通股涉及高度的风险。你应仔细考虑下文所述的风险，以及本年度报告其他地方所载的关于表格10-K的其他信息，包括第二部分，第7项。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”和第二部分第8项。“财务报表”以及我们向证券交易委员会(SEC)提交的其他文件，然后再决定是否投资我们的普通股。以下所述的任何事件或事态发展都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、现金流量和前景产生重大和不利的影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。我们目前所不知道或我们认为不重要的额外风险和不确定因素也可能损害我们的业务运作。
与我们有限经营历史、财务状况和资本要求有关的风险
我们的经营历史有限，自成立以来每年都遭受重大损失，预计在可预见的将来我们将继续遭受重大损失。我们只有一种产品候选产品，即VIVERIMER(也称为TRC 101)，它的NDA已被FDA通过仍在临床试验中的加速批准计划接受审查，并且没有任何商业销售，这再加上我们有限的经营历史，使得我们很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家致力于研发和商业化产品的制药公司，是一种非吸收的口服聚合物，用于治疗慢性肾脏疾病患者的代谢性酸中毒(CKD)。我们只有有限的经营历史，你方可以评估我们的业务和前景。自2013年成立以来，我们没有盈利，每年都有重大亏损。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我们的净亏损分别为1.768亿美元、1.028亿美元和4130万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.69亿美元。制药产品开发是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出，涉及很大程度的风险，包括潜在的候选产品无法显示出足够的有效性或可接受的安全状况、获得监管批准并在商业上可行的风险。我们的经验有限，尚未显示出有能力成功克服公司在新的和迅速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素，特别是在制药业。到目前为止，我们主要集中于开发我们的产品候选人vvermer。我们没有批准进行商业销售的产品，也没有从产品销售或其他安排中获得任何收入，在可预见的将来也是如此。我们继续承担大量的研究和开发费用，以及与我们正在进行的业务有关的其他开支。我们预计在可预见的将来将继续遭受损失，我们预计，随着我们继续开发变速箱并寻求监管机构的批准，这些损失将会增加。, 为变速箱的潜在商业化做好准备，继续作为一家上市公司运作，并遵守法律、会计和其他监管要求。
如果变速机没有成功开发或商业化，包括由于缺乏资金，或者如果我们在营销批准后没有产生足够的收入，我们将无法实现盈利，我们的业务可能会失败。即使我们在未来取得盈利能力，我们也可能无法在随后的时期内维持盈利能力。我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们今后开支的增长率和我们创造收入的能力。我们先前的损失，加上预期的未来损失，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。
此外，我们所遭受的净亏损可能在季度、季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的业务结果进行一次逐期的比较可能并不能很好地反映我们未来的业绩。
我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时不能以可接受的条件获得这一必要的资金，或根本不可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发、其他业务或变速箱的商业化努力。
我们目前正在通过临床开发来推进转变。截至2019年12月31日，我们的营运资本为2.73亿美元，现金、现金等价物和投资为3.55亿美元。我们相信，在可预见的将来，我们将继续投入大量资源，继续进行临床开发，寻求监管批准，为变速箱的商业化做好准备，并开发我们今后可能选择追求的任何其他产品候选产品。这些开支将包括与研发、销售和营销有关的费用，进行非临床和临床研究和试验的费用，以及获得监管的费用。
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审批、制造和供应。此外，还可能产生其他未预料到的费用。由于任何临床试验和监管审批过程的结果都是高度不确定的，我们无法合理地估计成功完成开发、监管批准过程和变温器商业化所需的实际金额。
我们相信，我们现有的3.55亿美元现金、现金等价物和投资，以及根据我们与大力士资本公司(Hercules Capital，Inc.)或大力士公司(Hercules Capital，Inc.)签订的贷款和安全协议(即定期贷款)额外借款，将使我们能够至少在未来12个月内为我们的运营计划然而，我们基于可能被证明是错误的假设作出了这些估计，我们可以比我们目前预期的更快地使用我们现有的资本资源，或者需要更多的资本来为我们的业务提供比我们目前预期的更多的资金。此外，我们的业务计划可能会因我们目前所不知道的许多因素而改变，我们可能需要尽快通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，例如战略合作，寻求比计划更快的资金。这种融资可能导致股东被稀释，债务契约和偿还义务被强加，或其他可能影响我们业务的限制。此外，我们可能会寻求额外的资本，因为有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金，我们目前或未来的经营计划。
我们未来所需经费的数额和时间将取决于许多因素，包括但不限于：
•所需的时间和成本，以获得监管批准的变速箱和任何未来的产品候选人，我们开发，在许可证或获得；
•我们通过加速审批计划获得批准的能力；
•验证性营销后研究或试验的费用，这些研究或试验可能是监管机构要求的，或者是我们可能选择进行的；
•获得变速机商业用品的费用；
•我们成功地将变焦机商业化的能力；
•生产、销售和营销成本，包括扩大我们的销售、营销和医疗能力的成本和时间；
•与我们的生产工艺优化和规模扩大有关的时间和成本；
•销售金额和时间，特许权使用费和其他收入，如获得批准，包括销售价格和可获得足够的第三方补偿；
•作为上市公司经营的成本；
•可能发生的任何产品召回的相关成本；
•替代和竞争产品或治疗的出现、认可、可用性、感知的优势、相对成本、相对安全性和相对有效性；
•任何未来收购或发现未来产品候选人(如果有的话)的现金需求；
•进行非临床和临床研究和试验的进展、时间、范围和费用，包括及时登记病人参加我们的验证性营销后试验Valor-CKD(又称TRCA-303)或潜在的未来非临床和临床研究和试验的能力；
•随着我们的增长，雇用和留住人员的费用；
•应对技术和市场发展所需的时间和成本；以及
•准备、提交、起诉、辩护和执行任何专利索赔和其他知识产权的费用，包括诉讼费用和此类诉讼的结果。
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我们不能向你方保证，我们将以优惠的条件或完全可以获得预期的额外融资。我们目前的定期贷款包含了负面的契约，限制了我们获得额外债务融资的能力。我们未来的任何债务融资都可能对我们施加限制我们业务的契约，包括限制我们产生留置权或额外债务、支付股息、赎回我们的股票、进行某些投资和进行某些合并、合并或资产出售交易的能力。虽然我们已经成功地通过发行股票证券和债务融资获得了融资，但我们不能向您保证，我们将能够在未来这样做。如果我们无法筹集更多的资金来资助我们的临床开发和商业化(如果批准)和其他商业活动，我们可能被迫大大推迟、缩减或放弃一个或多个临床开发项目或商业化努力，并限制或停止我们的业务。此外，我们实现盈利或应对竞争压力的能力将受到极大的限制。
与我们业务有关的风险
我们依赖于我们唯一的产品候选者--变速尔公司的成功。如果我们无法成功开发，无法获得监管机构的批准并将其商业化，或在此过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。
到目前为止，我们已经投入了我们所有的努力和财政资源在研究和开发变速机，这是我们唯一的产品候选，我们的业务和未来的成功取决于我们是否有能力成功地发展，获得监管批准和商业化的转变。2018年5月，我们完成了我们的多中心，随机，双盲，安慰剂对照，关键的第三阶段的临床试验，称为TRCA-301。TRCA-301试验纳入217例代谢性酸中毒和CKD患者.在我们的关键阶段3试验中完成12周治疗期的合格受试者被邀请继续参加我们为期40周的延长试验，TRCA-301 e，我们在2019年3月完成了TRCA-301 e试验。虽然我们相信这些试验成功地达到了它们的主要和次要终点，并足以支持我们的NDA，但我们不能向您保证，美国食品和药物管理局(FDA)或任何外国监管机构将批准VIVERIMER进行营销。
我们在2019年8月向FDA提交了我们的NDA。我们随后收到了文件来文，也称为第74天信函，信中指出，国家药品管理局已通过加速批准计划接受FDA审查，并根据“处方药使用者费用法”(PDUFA)将用户收费目标日期定在2020年8月22日。FDA不受PDUFA目标日期的约束，过去也没有达到目标日期，目前尚不清楚对我们的NDA的审查是否将在第74天指定的PDUFA目标日期之前完成，还是会被推迟。第74天的信中还指出，FDA目前正计划召开心血管和肾药物咨询委员会(CRDAC)会议，讨论NDA，我们认为该会议可能会在2020年上半年举行。虽然林业发展局不受CRDAC建议的约束，但它在作出决定时仔细考虑这些建议。
如果如预期的那样，林业局举行了一次CRDAC会议，CRDAC可以建议不批准，也可以建议限制、条件或限制使用VERVERIMER。FDA可能会同意这些建议中的一部分或全部，或者对使用VERVERIMER施加自己的限制、条件和限制。此外，即使我们获得监管机构的批准，我们也需要继续发展一个商业组织，或与第三方合作，使其商业化，制定商业上可行的定价，并获得第三方，包括政府付款人的批准，以获得覆盖范围和适当的补偿。如果我们不能成功地将变焦器商业化，我们可能无法创造足够的收入来继续我们的业务。
我们的短期前景，包括我们为我们的业务提供资金和创造收入的能力，将在很大程度上取决于在美国成功发展和商业化的转变。虽然我们计划在未来与外国监管机构进行营销审批讨论，但我们尚未开始与FDA以外的任何监管机构进行营销审批讨论，目前我们也没有在美国境外寻求监管机构的批准。VIVERIMER的临床和商业成功将取决于若干因素，包括以下因素：
•我们有能力向FDA和/或外国监管机构证明VERVERIMER的安全性和有效性；
•及时报告我们的验证性营销后试验，称为英勇-CKD试验；
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•是否要求FDA和/或外国监管机构在批准上市前进行额外的临床试验；
•在我们正在进行的和未来的临床试验和商业使用中，如果批准的话，维韦里默副作用的发生率和严重程度；
•及时收到FDA和国外监管机构的必要监管和营销批准；
•我们有能力通过加速审批计划获得美国市场对变速机的批准；
•我们的能力，成功地进行我们的验证性后营销试验，Valor-CKD，并确认的临床利益的vvermer，假设vvermer最初批准通过FDA的加速批准计划；
•如果FDA和/或外国监管机构批准我们的营销和销售，我们成功地将变速机商业化的能力；
•我们的能力，生产临床试验和商业数量的转变药物和药物产品，并开发和维持商业上可行和有效的制造工艺，符合当前良好的生产做法，或cGMP，在规模足以满足预期的需求，随着时间的推移，使我们能够降低我们的制造成本；
•实现并保持遵守适用于变速箱的所有监管要求；
•我们成功地教育医生和病人潜在的利益，风险，管理和使用变速箱；
•接受病人和医学界认为安全有效的变速箱；
•替代和竞争疗法的可用性、感知优势、相对成本、相对安全性和相对有效性；
•我们的能力，以取得和维持一个适当的偿还水平的转变，由第三方付款人；
•我们自己或未来任何战略合作者的营销、销售和分销战略和业务的有效性；
•我们有能力继续为本港的知识产权提供保障，并加强我们的知识产权；以及
•我们的能力，以避免和抗辩第三方专利干涉或专利侵权索赔或类似的诉讼程序，我们的专利权和专利侵权索赔。
这些因素中有许多是我们无法控制的。因此，我们不能向你保证，我们将永远能够通过出售变速箱来创造收入。如果我们没有成功地将变速机商业化，或者在这方面有明显的延迟，我们的业务就会受到实质性的损害。
我们的“变速箱NDA”已被FDA通过“加速审批计划”接受FDA审查，但这类项目实际上可能不会导致更快的发展或监管审查或批准过程。如果我们无法通过美国的加速批准计划获得“变速箱”的批准，我们可能需要进行额外的非临床和临床研究和试验，这可能会增加获取费用，降低获得和/或推迟获得必要的营销批准的时间。即使我们通过加速批准计划获得FDA批准，如果我们的验证性营销后试验不验证临床效益，或者，如果我们不遵守严格的营销后要求，FDA可能会寻求撤销批准。
根据我们的1/2阶段试验、TRCA-101试验、我们的关键的第三阶段临床试验TRCA-301和我们40周的延长试验TRCA-301的结果，我们的NDA已被FDA通过加速批准计划接受审查。若要批准药品上市，我们必须向美国食品药品监督管理局(Fda)和外国药品监督管理局提供
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管理机构的临床数据，充分证明该产品的安全性和有效性，以指示申请在NDA或其他相关的监管文件。正如“政府条例”一节所述，加速批准方案是FDA用于使处方药更快地用于治疗严重或危及生命的疾病的几种方法之一。“联邦食品、药品和化妆品法”(FFDCA)第506(C)节规定，FDA可以批准“对严重或危及生命的产品进行加速批准，前提是确定该产品对合理可能预测临床效益的代孕终点有影响，或对能够在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点进行合理的评估，从而合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代治疗的可得性或缺乏性”。然而，通过加速批准方案获得批准的条件是，申请人必须进行更多的营销后临床试验，以核实和描述药物的临床效益，如果不确定替代终点与临床效益的关系，或观察到的临床终点与最终结果的关系不确定。通常，当销售后的临床试验显示该药物提供临床有意义的积极治疗效果时，即对患者的感觉、功能或生存产生影响时，就会验证其临床效益。如果这种验证性的上市后试验不能证实该药物的临床特征或风险和益处，FDA可以撤销其对该药物的批准。
FDA在批准加速审批计划方面拥有广泛的酌处权，即使我们认为加速审批计划适合于变速箱，我们也不能向您保证FDA最终会同意。此外，即使我们确实通过加速审批程序获得批准，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比传统的FDA程序。
虽然我们的NDA正在通过加速审批计划进行审查，但不能保证批准将及时或根本不被批准。例如，不能保证FDA最终会同意我们关键的第三阶段临床试验TRCA-301和我们40周的延长试验TRCA-301e的结果，以及我们的验证性营销后试验Valor-CKD的设计将足以支持这样的批准。此外，FDA可能要求我们在批准任何类型的审批之前进行进一步的研究或试验，包括确定通过加速批准计划获得批准是不适当的，并且我们的关键的第三阶段临床试验TRCA-301可能不用于支持通过常规途径的批准。我们可能无法及时满足FDA的要求，这会导致延误，或者由于FDA认为我们的提交是不完整的，所以可能无法批准。也不能保证，在FDA随后的反馈后，我们将继续通过加速审批计划进行审批。如果不能通过加速批准方案获得批准，就可能导致获得变速机批准的较长时间，可能会增加其开发成本，可能会推迟我们将变速机商业化的能力，并可能严重损害我们的财务状况和在市场上的竞争地位。
我们在2019年8月向FDA提交了我们的NDA。我们随后收到了文件来文，也称为第74天信函，信中指出，国家药品管理局已通过加速批准计划接受FDA审查，并将PDUFA的目标日期定在2020年8月22日。FDA不受PDUFA目标日期的约束，过去也没有达到目标日期，目前尚不清楚我们对NDA文件的审查是否会在第74天的信中指定的PDUFA目标日期之前完成，还是会被推迟。第74天的信还指出，FDA目前正计划召开一次CRDAC会议，讨论NDA，我们认为这可能会发生在2020年上半年。虽然林业发展局不受CRDAC建议的约束，但它在作出决定时仔细考虑这些建议。
即使我们通过加速批准计划获得了对VIVERIMER的批准，我们也将受到严格的营销后要求，包括完成我们正在进行的验证性营销后试验Valor-CKD，或者FDA可能要求的其他验证性后营销试验，以验证该产品的临床效益，并在其发布之前向FDA提交所有宣传材料。FDA可能出于多种原因寻求撤销批准，包括如果我们没有尽职地进行任何必要的验证性营销后试验，我们的验证性营销后试验不能确认预期的临床效益，其他证据表明该产品在使用条件下是不安全或有效的，或者我们传播FDA发现的虚假和误导的宣传材料。
通过加速批准方案获得或无法获得批准的任何拖延都将推迟或阻止变速箱的商业化，并将对我们的业务、财务状况、经营结果、现金流量和前景产生重大不利影响。
根据适用的监管要求，我们可能无法获得监管机构的批准。
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为了获得药品产品市场的批准，无论是通过加速审批程序还是通过常规途径，我们必须向FDA和外国监管机构提供充分证明该产品的安全性和有效性的临床数据，以满足NDA或其他相关监管文件中所申请的预期指示。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的任何临床试验的任何阶段都可能出现延迟或失败。一些制药行业的公司在临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期的非临床或临床研究和试验中取得了有希望的结果之后。除其他外，这些挫折是由临床试验中的非临床发现和临床试验中的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件造成的。非临床试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验取得成功，其他各方的临床试验结果也不一定表明我们可能进行的试验的结果。此外，富有同情心的使用或调查人员发起的研究方案的结果，如果得到实施，可能不会在公司赞助的试验中得到证实和/或可能对变性人的市场批准前景产生负面影响。
目前，我们的业务完全依赖于我们唯一的产品候选者--VIVERIMER的成功开发、监管批准和商业化。我们的NDA向市场变速箱目前正在审查FDA通过加速批准计划。尽管我们相信我们在关键的第三阶段临床试验TRCA-301和我们40周的延长试验TRCA-301中达到了初级和二级终点，但我们可能无法获得市场对VIVERIMER的批准。FDA和其他外国监管机构在评估我们关键的第三阶段临床试验(TRCA-301)、40周延长试验(TRCA-301e)和早期1/2试验(TRCA-101)的结果时有很大的酌处权。例如，尽管我们的观点相反，FDA可能确定，来自我们的1/2阶段试验TRCA-101、我们的关键的第三阶段临床试验TRCA-301和我们40周的延长试验TRCA-301e的疗效数据和/或安全数据不支持批准我们的NDA用于面纱。临床数据往往容易受到不同的解释，许多公司认为他们的产品在临床试验中表现令人满意，但却未能获得FDA对其产品的批准。FDA或外国监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对来自我们的第1/2阶段试验，TRCA-101，我们的关键的第三阶段临床试验，TRCA-301，我们40周的延长试验，TRCA-301 e，或我们的非临床研究的数据的解释。尽管基于fda对提交材料中包含的数据的审查，fda已通过加速审批计划接受了fda对vvermer的nda进行审查，但在fda审查了我们关键的第三阶段临床试验trca-301和我们40周的延长试验trca-301 e的数据之后，fda可能会要求我们提供更多的信息，包括额外临床试验的数据，以及, 最终，可能不会批准变速机的营销许可。
虽然在美国以外有类似于加速批准计划的类似的批准途径，但我们还没有探索是否有资格参加这样的项目。外国监管当局可能确定，我们的关键阶段3临床试验TRCA-301和我们40周的延长试验TRCA-301 e和我们早期的1/2试验TRCA-101的结果不足以支持监管批准，并可能要求我们在提交申请批准之前完成额外的临床试验或其他研究。
拒绝批准变速箱可能意味着我们需要停止运作，拖延获得这种批准可能会推迟变速机的商业化，并对我们创造收入的能力、我们的业务和我们的业务结果产生不利影响。
如果我们不成功地将变速机商业化，或在这方面被严重拖延，我们的业务将受到重大损害，我们可能需要削减或停止业务。我们目前没有批准销售的药物产品，而且我们可能永远无法通过FDA的加速批准计划或传统的途径获得对市场变速箱的监管批准。药物产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、销售和分销受到美国和其他国家的FDA和其他监管机构的广泛监管，各国的此类规定也不尽相同。我们不允许在美国销售变速箱，除非我们得到美国食品药品管理局(FDA)的批准。
FDA或任何外国监管机构可以基于多种原因推迟、限制或拒绝批准市场变速箱，其中包括：
•我们无法使FDA或适用的外国监管机构满意地证明，对于所要求的指示，VIVERIMER是安全和有效的；
•我们无法获得FDA的一致意见，即通过FDA的加速批准计划，可以批准vvermer；
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•我们无法从适用的外国监管当局那里获得一致意见，即在适用的监管途径下适宜批准这种转变；
•FDA或适用的外国监管机构不同意对来自非临床和临床研究和试验的数据的解释；
•我们无法证明变温药的临床和其他好处超过了任何安全或其他意识到的风险；
•我们的能力，使足够数量的病人在我们的验证性后营销试验，勇敢-CKD，及时；
•FDA或适用的外国监管机构对额外的非临床或临床研究或试验的要求；
•FDA或适用的外国监管机构对我们临床试验中使用的试验规程有不同的要求；
•FDA或适用的外国监管机构不批准变速剂的配方、标签和/或规格；
•预期举行的CRDAC会议提出了一项建议，建议不批准“变速箱”，或建议FDA作为批准的条件，对现有的或额外的非临床研究或临床试验进行修改，限制已批准的标记或分发以及使用限制；
•FDA或适用的外国监管机构未能接受与我们签订合同的制造工艺或第三方制造商；或
•美国食品和药物管理局或适用的外国监管机构的审批政策或条例的潜力，以一种使我们的临床数据不足以被批准的方式显著改变。
在大量开发中的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他监管审批过程，并被商业化。
即使我们最终完成了临床测试，并获得了我们的NDA或国外营销授权的批准，FDA或适用的外国监管机构也可以根据昂贵的额外临床试验的执行情况给予批准，这在批准后可能需要。FDA或适用的外国监管机构也可能批准VIVERIMER，因为其适应症和/或病人人数比我们最初要求的更有限和/或更窄，而FDA或适用的外国监管机构也可能不批准我们认为必要或可取的标记，因为我们认为这种标记是成功的变速机商业化所必需的或可取的。任何拖延或无法获得适用的监管批准都会延误或阻止变速箱的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大的不利影响。
临床药物开发涉及漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。失败可能发生在任何阶段的临床发展。虽然我们的NDA已接受FDA通过加速审批计划的审查，但我们没有向类似的外国主管部门提交类似的营销批准申请。
临床试验费用昂贵，可能需要许多年才能完成，其结果本身就不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生故障。我们的产品候选产品的非临床和临床研究和试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。例如，在我们的第1/2阶段试验，TRCA-101，我们的关键阶段3试验，TRCA-301，和我们40周的延期试验TRCA-301 e中产生的积极结果并不能确保我们正在进行的营销后试验，Valor-CKD或其他未来的临床试验将显示类似的结果。尽管在非临床和临床研究和试验中取得了进展，但临床试验后期的候选产品可能无法显示出所期望的安全性和有效性。由于缺乏疗效或不良的安全状况，制药行业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，尽管先前的研究和试验取得了可喜的结果，但我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。基于否定或不确定的结果，我们或任何未来的潜在合作者可能决定，或监管者可能要求我们，进行额外的非临床和临床研究和试验。此外，从试验和研究中获得的数据可能会有不同的解释，
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监管机构可能不会像我们一样对我们的数据做出有利的解释，这可能会延误、限制或阻止监管机构的批准。此外，我们依赖合约研究机构，或CRO，以及临床试验场地，以确保我们的临床试验能妥善和及时地进行；虽然我们已就他们的承诺活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。即使我们完成了关键的第三阶段临床试验，TRCA-301和40周的延长试验TRCA-301e，即使将来的临床试验已经完成，结果也不足以获得监管批准，无论是通过加速审批程序还是常规途径，在我们预期的时间框架内，或者根本不可能。更多的临床试验结果可能会使我们更好地了解变速机的安全性和有效性，并可能影响正在进行的和未来临床试验的设计和进行。
为了通过加速批准计划批准VERVERIMER，我们需要进行验证性的营销后临床试验。如果FDA不满意我们正在努力进行我们的验证性营销后试验，Valor-CKD，它可能会影响到我们的NDA通过加速审批计划被FDA批准的时间。此外，我们的验证性营销后试验，Valor-CKD，可能有一个较大的辍学率，或较低的事件率，这可能增加时间，费用和风险，以完成试验，并可能影响试验的结果。
此外，我们不知道将来的临床试验(如有的话)会否准时开始，是否需要重新设计，是否有足够数目的病人准时登记，或是否有需要如期完成。临床试验可因各种原因而推迟、终止或中止，包括延迟或未能：
•在适用的情况下，获得监管机构的批准才能开始审判；
•与潜在的CRO和临床试验场所就可接受的条款达成协议，其条款可以经过广泛的协商，并且在不同的CRO和试验场之间可能会有很大的差异；
•在每个地点获得道德操守委员会或机构审查委员会或IRB的批准；
•招募合适的患者参加试验，并让这些患者完成临床试验或返回治疗后随访；
•确保临床站点遵循试验规程，遵守良好的临床实践或GCPs，并继续参与临床试验；
•解决在临床试验过程中出现的任何病人安全问题；
•确保患者遵守并完成临床试验协议；
•如果适用的话，在安慰剂组实现足够水平的端点事件；
•启动或增加足够数量的临床试验场所；
•确保试验场所不偏离临床试验规程或退出临床试验；
•处理与新的或现有的法律或法规的任何冲突；
•制造足够数量的候选产品，供临床试验使用，并确保及时向临床现场提供临床试验材料；
•获得用于评价临床试验数据的统计分析方案。
病人登记是进行临床试验的一个重要因素，并受到许多因素的影响，包括病人的人数和性质、病人与临床地点的距离、试验的资格标准、临床试验的设计、相互竞争的临床试验以及临床医生和病人对所研究药物相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括任何可能被批准用于我们正在调查的适应症的新药或治疗。
如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的伦理委员会或IRBs、独立的安全审查委员会或SRB中止或终止，或由FDA或其他监管机构中止或终止，我们也可能遇到延误。该等当事人可因多项因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照规管规定或我们的规定进行临床试验。
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临床协议、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验场所的检查，结果导致临床搁置、意外的安全问题或副作用、未能证明使用药物的益处、改变政府规章或行政行动或缺乏继续进行临床试验的足够资金。
此外，在外国进行临床试验会带来额外的风险，可能会延误我们临床试验的完成。这些风险包括，由于保健服务或文化习俗的差异，外国的医生或注册病人未能遵守临床协议，管理与外国监管计划有关的额外行政负担，以及与这些外国有关的政治和经济风险。此外，FDA可能确定，在外国受试者身上获得的临床试验结果并不代表在美国病人中使用一种产品的安全性和有效性，因此不支持我们在美国的NDA批准。
如果我们在开始、完成或终止对我们唯一的产品候选人-vvermer-的任何临床试验方面出现延误，变焦机的商业前景可能会受到损害，而我们从变速机获得产品收入的能力也将被推迟。此外，任何延迟完成我们的临床试验都会增加我们的成本，减缓我们转变的开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创收的能力。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，导致或导致临床试验的开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致对变态反应体的管制批准遭到拒绝。
完成的人类临床试验的结果可能并不代表在获得批准和产品发布后获得的结果。
人类临床试验是非常复杂的工作，与CKD患者的工作特别困难，因为这种疾病的严重性质和这些患者的共同经历。如果我们通过加速批准计划获得FDA的批准，那么在我们之前的临床试验中没有发现的安全风险可能首先出现在我们获得批准和商业化之后。任何新的营销后不利事件都可能严重影响我们的市场营销能力，并可能要求我们改变产品标签，这可能会对我们的商业化努力产生不利影响，召回部分或全部产品，或停止产品的商业化。此外，如果验证性营销后试验，Valor-CKD，未能确认vvermer的临床概况或临床效益，FDA可能会撤销其对vvermer的批准。这些事件中的任何一件都会对我们的生意造成实质性的损害。
我们已经并将继续依赖第三方，特别是CRO，来进行和完成我们的临床试验。如果这些第三方没有成功地履行他们的合同义务或未达到预期的最后期限，我们可能无法获得监管批准或商业化的转变，如果批准。
我们没有能力独立地进行临床试验。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室、合作伙伴和其他第三方，如CRO，为VIVERIMER进行临床试验。我们依靠这些第三方根据GCPs和研究议定书、统计分析计划和其他特定研究文件(例如，监测和致盲计划)进行和完成我们的临床试验。这些第三方的责任包括，但不限于监测研究地点，并确保这项研究符合国际协调理事会对人类使用药品的技术要求、准则和GCPs、知情同意程序、议定书-具体规定的要求、安全报告要求、数据收集准则和所有研究-具体的致盲程序。
我们的TRCA-301试验在37个地点进行，我们为期40周的延长试验TRCA-301e在美国和欧洲的29个地点进行。我们的验证性营销后试验，Valor-CKD，比我们的TRCA-301和TRCA-301试验在更多的国家和更多的地点进行。与我们签约执行临床试验的第三方在进行这些试验以及随后收集和分析数据方面发挥着重要作用。然而，这些第三方不是我们的雇员，除了合同义务和义务外，我们控制他们用于我们项目的资源的数量或时间的能力有限。虽然我们依靠这些第三方按照义务转移进行我们的所有临床试验，但我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都按照其协议和统计分析计划进行并分析其数据。此外，FDA和外国监管机构要求我们遵守法规和标准，包括ICH指南和GCPs，用于进行、监测、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和
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结果是科学可信和准确的，试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险。
此外，临床试验的执行，以及随后产生的数据的汇编和分析，需要各方之间的协调。为了有效和高效地履行这些职能，这些各方必须相互沟通和协调。此外，这些第三方也可能与其他商业实体有关系，其中一些可能与我们竞争。这些第三方只需提前30天书面通知即可终止与我们的协议。在某些其他情况下，包括我们的破产，这些第三方也可能终止其中一些协议。如果进行我们临床试验的第三方不履行他们的合同义务或义务，没有履行他们的合同义务，没有达到预期的最后期限，他们与我们的协议终止或需要被替换，或者他们获得的临床数据的质量或准确性由于有意或无意中不遵守我们的临床试验协议或GCPs而受到损害，或者由于任何其他原因，我们可能需要与其他第三方达成新的安排，这可能是困难的、昂贵的或不可能的，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，或者可能需要重复。我们所依赖的第三方可能会在我们的研究或试验中接受FDA或其他监管机构的检查。这种检查可能导致FDA或其他监管机构不接受第三方提供的数据。
如果出现上述情况，我们可能无法获得监管机构的批准或将其商业化，这将对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响。
我们完全依赖第三方供应商来生产我们的临床药品供应，我们的药物和药品产品，我们打算依赖第三方生产商业供应的转变为药物物质和药物产品，如果得到批准。
我们目前没有，也没有计划收购基础设施或内部能力，以临床或商业规模制造变性剂。因此，我们与第三方服务提供商签订合同，生产转向默默尔药物和药物产品，并根据cgmp提供分析测试服务。药品生产设施在产品批准之前和之后定期接受FDA和外国监管机构的检查。
我们不直接控制和完全依赖我们的合同制造商遵守包括cGMP在内的适用要求，以生产变佛药物质和药品产品。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们规格的材料，或者他们无法遵守FDA或外国监管机构的严格监管要求，我们将无法保证和/或保持足够的维维默尔药物和药品产品的供应。此外，我们对我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力也没有直接的控制。我们所有的合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的制造商在生产此类其他材料和产品时面临监管风险。因此，如果不满足生产这些材料和产品的监管要求，一般都会影响我们合同制造商设施的监管审批。如果我们的合同制造商的设备不符合fda或外国类似监管机构的要求，我们可能需要寻找替代的生产设施，这将对我们开发、获得监管批准、或在批准后将其商业化的能力产生负面影响，对我们的经济状况产生了实质性的负面影响。
我们目前依赖于一个单一的第三方供应商来生产维维默尔药物，而我们的供应商的任何性能故障都可能会延迟维维默尔的开发和潜在的商业化。
我们不能肯定，我们的药物供应商会继续向我们提供足够数量的变异药物，或我们的制造商将能够生产足够数量的含有这种药物的药物产品，以满足我们预期的规格和质量要求，或者能够在维持可接受的药品利润率所需的价格下获得这些数量。我们相信，世界上有有限的经验丰富的合同制造商能够制造一种聚合药物物质，如维拉默尔。我们目前依赖单一供应商供应我们的药物物质，以及我们在获得适当供应的药物方面可能面临的挑战涉及若干风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。任何药物或药物产品的供应中断都会严重损害我们完成开发计划或满足需求的能力。
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商业需求，如果获得批准，直到一个新的供应来源，如果有的话，可以确定和合格。我们可能无法在合理的时间或商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现不佳，都可能延误变速机的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大的不利影响。
此外，我们目前的药品供应商可能没有能力生产我们认为将足以满足预期市场需求或使我们能够实现必要的规模经济，以降低变性剂药物制造成本的转变药物物质的数量。我们与我们目前的药品供应商签订了一项商业供应协议，并正在与潜在的商业药物第二供应商进行讨论。根据商业供应协议，我们的长期承诺是购买维维里尔药物物质，这可能会造成重大的财政负担。与潜在的第二供应商的谈判可能不会导致就可接受的条件达成最终协议，或者根本不会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的业务计划假设我们能够与多个供应商建立供应链，并在变速机商业化的头几年内大幅降低我们的商品成本，如果获得批准，使我们能够获得与其他聚合物类药物公司类似的毛利率。如果我们不能降低转变药物的制造成本，我们的财务结果将会受到影响，而我们的盈利能力亦会受到严重影响。除了我们目前的供应商，我们目前没有任何协议，以商业生产转向药物物质。如果我们的药品合同制造商无法采购或无法购买足够数量的原料，以生产变焦原料药，那么，维韦里默尔达到其市场潜力或及时推出的能力将被推迟或出现供应短缺的情况。, 这会削弱我们从变速机的销售中获得收入的能力。如果我们的合约制造商或供应商的有关运作受到干扰，除非他们恢复受影响的设施，或我们或他们购买其他的制造设施，否则我们便没有其他方法生产不同的药物。此外，任何损坏或破坏我们的合同制造商或供应商的设施或设备，可能严重损害我们的能力，以及时制造变速机。
当我们正在与我们的第三方供应商验证我们的两步制造过程时，任何在进一步优化或扩展我们的两步药物制造过程中的验证、性能失败或延迟时间的延迟都会对我们的验证性营销试验Valor-CKD的执行产生重大的不利影响、延迟或中断，如果批准的话，这可能会对vvermer的商业化产生潜在的影响。
我们相信，至少在未来12个月内，我们有足够的药物来满足我们的验证性后营销试验Valor-CKD的预期需求，并且我们预计，如果获得批准，我们至少在未来12个月内将有足够的药物供应我们最初预期的商业需求。我们药品制造过程的第一步，第一步，和我们制造过程的第二步，第二步的规模，已经随着我们的第三方供应商的增加而增加到最初预期的商业批次的大小，每一个步骤分别大约640公斤和700公斤。与可溶的小有机分子药物相比，不溶性的、非吸收的聚合物被批量生产，以满足更大的剂量，例如，每剂量的克量相对于毫克甚至微克量，这在放大和过程控制方面都有独特的要求。在继续努力进一步优化和扩大我们的药物制造过程中遇到的任何困难都会对我们的能力产生重大的不利影响或延误：(一)满足监管程序验证要求，以证明我们的制造过程能够持续地交付高质量的产品，或者(二)有足够数量的摇头丸药物产品可以成功地进行我们正在进行的验证性营销后试验Valor-CKD，或者(三)有足够数量的vvermer药物和药物产品供应商业供应，如果获得批准，所有这些都将对我们的业务和我们的前景产生重大的不利影响。
如果我们不能建立一个有效的分销过程中的转变药物产品，如果获得批准，我们的业务可能受到不利影响。
一旦产品获得营销批准，制药产品的生产、分销、加工、配方、包装、标签、推广和销售都要受到联邦和州机构的广泛监管，这些机构可能会受到相关联邦、州和地方机构的影响。例如，2013年“联邦药品质量和安全法”(简称“药品供应链安全法”)第二章对药品供应链中的制造商、分销商和其他实体的处方药产品分销规定了新的“跟踪和跟踪”要求。DSCSA需要产品标识符(即，
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对处方药产品进行系列化，以建立电子互用处方药系统，识别和追踪在美国销售的某些处方药。这些要求(其中一些仍在逐步实施)先于国家药品系谱要求。
我们目前没有向病人分发药品所需的基础设施，而且我们有可能无法在必要的时限内遵守DSCSA的序列化要求。此外，遵守DSCSA或任何未来的联邦或州电子血统要求可能会增加公司的运营费用，并造成重大的行政负担。
虽然我们已经与一家第三方物流公司签订了一份合同，对仓库进行转换和分销，但分销网络将需要与我们的销售、营销、市场准入和金融团队进行重大协调。不协调金融体系可能会对我们准确报告产品收入的能力产生负面影响。如果我们不能有效地建立和管理一个符合规定的分销程序，变速机的商业发射和销售，如果获得批准，将被推迟或严重损害我们的运作结果可能受到损害。
即使Vivermer获得了监管机构的批准，它也可能永远无法获得市场认可或商业成功，这在一定程度上取决于医生、病人、患者权益团体、第三方支付方和医学界的接受程度。
即使我们获得了fda或其他监管机构的批准，变更可能无法在医生、病人、病人倡导团体、第三方支付方或医学界中获得市场认可，也可能无法在商业上取得成功。如果获得批准，市场对变速机的接受取决于若干因素，其中包括：
•在临床试验中证明该产品的有效性；
•任何副作用的流行程度和严重程度，以及产品的总体安全状况；
•批准该产品的临床适应症；
•与目前的备选方案或未来的替代疗法相比，转向疗法的潜在优势和可感知的优势；
•我国商业组织和分销渠道的有效性；
•我们与病人倡导团体的关系的质量；
•第三方保险和补偿的可得性和充分性；
•被医师、诊所的主要经营者和病人接受为一种安全有效的慢性日常治疗，医生愿意开变型处方；
•与替代治疗有关的治疗费用，以及患者愿意支付费用，如果批准的话；
•相对方便和易于使用的变速箱；以及
•产品的可用性和我们满足市场需求的能力，包括为长期的日常治疗提供可靠的供应。
如果我们的产品候选人未能获得监管机构的批准，无法获得市场认可或商业成功，将对我们的运营结果产生不利影响。
目标人群的发病率和流行率是基于估计数和第三方来源。如果变速箱的市场机会比我们估计的要小，或者我们获得的任何批准都是基于对病人人数的较窄的定义，我们的收入和实现盈利的能力可能会受到重大和不利的影响。
我们定期根据各种第三方来源和内部产生的分析，对目标病人群体的发病率和流行率作出估计。这些估计可能不准确，或基于不精确的数据。例如，完全可寻址的市场机会取决于，除其他外，将取决于医学界和病人的接受程度、药品定价和报销。可寻址市场的病人人数可能比预期的要少，病人可能不是。
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否则，使用变焦器或新病人治疗就会变得越来越难识别或获得治疗，所有这些都可能严重损害我们的业务、财务状况、手术结果和前景。
如果获得批准，Vevermer可能会面临重大竞争，而我们未能有效竞争可能会阻碍我们取得重大的市场渗透。
虽然我们不知道FDA批准的任何治疗代谢性酸中毒的治疗方法，也不知道除了我们在美国进行这种治疗的任何积极的临床开发项目，制药市场是高度竞争和动态的，其特点是快速和大量的技术发展和产品创新。我们的vvermer开发项目可以作为一个快速跟随者开发竞争性产品的模板。此外，我们期望vvermer与未经批准的提高血清碳酸氢钠水平的选择竞争，包括口服碱化，如碳酸氢钠，枸橼酸钠或枸橼酸钾：Vevermer可能无法与现有的未经批准的提高血清碳酸氢钠水平或竞争者可能开发的新药有效竞争。竞争的风险对我们来说特别重要，因为Vivermer是我们唯一的产品候选者。
我们的竞争对手可能比我们拥有更多的资金、制造、营销、研究和药物开发资源。特别是大型制药公司，可能在非临床和临床测试以及获得药品监管批准方面拥有广泛的专门知识。此外，学术机构、政府机构以及其他进行研究的公共和私人组织可能会就可能具有竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些机构还可能与我们的竞争对手建立独家合作或许可关系。
如果不能有效地与可供选择的提高血清碳酸氢盐水平或未来使用新产品的办法竞争，将严重损害我们的业务、财务状况和我们业务的结果。
我们目前的销售或营销能力有限。如果我们无法建立有效的销售和营销能力，或者我们无法与第三方达成协议，使其商业化，我们可能无法有效地创造产品收入。
我们目前的销售或营销能力有限。为了使变速箱商业化，如果获得批准，我们必须建立营销和销售能力，或与第三方作出安排来提供这些服务，而我们可能无法成功地做到这一点。如果vvermer得到了FDA的批准，我们计划在美国首先将其商业化，部署一支80到90人的专业销售队伍，目标是最专注于治疗CKD患者的肾病专家。建立必要的销售，营销和分销能力将是昂贵和耗时的，并将需要我们的领导团队的重大关注来管理。任何开发我们的销售、营销或分销能力的失败或延误都会对我们产品的商业化产生不利影响。对于在销售和销售药品方面有经验的人才的竞争是激烈的，我们不能保证我们能够组建一个有效的团队。此外，我们可以选择与第三方合作，无论是在全球范围内，还是在逐地合作的基础上，将其商业化。如果我们不能以可接受的条件或根本不能够达成这种安排，我们可能无法成功地将转变为商业化，如果它得到管制的批准，或任何这类商业化可能会受到拖延或限制。
我们可能会因自己或通过第三方在外国经营而面临额外的风险，包括：
•外国的不同监管要求；
•关税、贸易壁垒、价格和外汇管制及其他监管要求的意外变化；
•经济疲软，包括通货膨胀或政治不稳定，特别是外国经济和市场；
•对在国外生活或旅行的雇员遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外国税收，包括扣缴工资税；
•外币波动，可能导致业务费用增加，收入减少，以及在另一国家开展业务的其他义务；
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•外国业务人员配置和管理方面的困难；
•在劳工动乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•根据1977年“外国腐败行为法”或类似的外国条例可能承担的责任；
•挑战执行我们的合同和知识产权，特别是在那些与美国一样不尊重和保护知识产权的外国；
•任何影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；以及
•由地缘政治行动造成的商业中断，包括战争和恐怖主义，或健康危机。
我们的临床发展计划可能不会发现所有可能的不良事件，患者谁服用了转变可能经历的。接受变性剂治疗的受试者人数和临床发展计划中的平均暴露时间可能不足以发现不良事件或偶然发现，只有在更多的病人和更长的时间内才能检测到这些不良事件或偶然发现。
根据其性质，临床试验利用了潜在患者群体的样本。然而，由于受试人数有限，接触时间有限，我们无法完全确信变温药没有严重或严重的副作用，任何此类副作用只能在大量病人接触到候选药物的情况下才能发现。正在进行的和未来的临床试验，以及从同情的使用或研究者发起的研究项目中收到的报告，或者商业上使用的，如果获得批准的话，都有可能确定安全问题。
虽然我们对试验中的受试者进行了一些安全方面的监测，但迄今为止，我们还没有在临床试验中看到重大安全问题的证据，但使用变性剂治疗的患者可能会遇到不良反应。在TRCA-101、TRCA-301和TRCA-301 E试验中，与安慰剂相比，更多的患者所经历的最常见的不良反应是轻度到中度腹泻和气胀。FDA可能会要求提供关于这些问题的更多数据。此外，CKD患者经常经常出现显著的共患病，并且正在接受其他药物的治疗。尽管离体研究和人类药物-药物相互作用，或DDI，到目前为止可用的研究表明，变阻剂与CKD患者通常使用的药物不相互作用，如果将来出现显著的DDiS，vvermer可能不再与一些用于治疗CKD患者的药物兼容。如果出现了安全问题，或者在维维默尔上市后发现了安全问题，FDA可能要求我们修改变速机的标签，召回变速箱，甚至撤销对变速机的批准。
FDA可能不同意，从我们的临床发展计划提供的数据的数量和质量已经足够的特点是维维默尔的安全性。
NDA用于在无生命威胁的情况下长期使用新药的安全数据库通常包括至少1，500人，其中至少有100名患者至少接触该药物一年(工业ICH-E1A指南：评估临床安全性的人群暴露程度：用于长期治疗危及生命的药物)。在提交我们的NDA时，VIVERIMER安全数据库比指南所建议的要小得多。鉴于毒理学研究的结果和临床安全概况观察到迄今为止，以及药物的非吸收性质，我们认为我们的建议安全数据库是足够的归档，通过加速审批计划，其审查。然而，我们不能保证FDA会同意我们的建议。如果我们的NDA需要额外的安全数据，这可能会对我们预期的临床和监管时间表、业务、前景、财务状况和运营结果产生重大的不利影响。
我们的产品候选产品Vivermer可能会产生不良副作用，或者具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻止其监管审批，降低处方标签的商业吸引力，或者在获得批准后产生显著的负面后果。
临床研究表明，维拉默尔的发病率和严重程度都不理想，目前尚不清楚。不良副作用可能对临床研究的患者注册产生不利影响，导致我们或管理当局中断、延迟或停止临床研究，或导致FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他全球监管机构推迟、拒绝或撤销监管批准。
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不良副作用还可能导致监管当局要求在批准前进行额外的临床测试，在批准后进行营销后测试，实施风险最小化措施，或对某一产品使用更严格的处方标签，而这反过来又会限制医生和消费者对该产品的市场接受。
药物相关的副作用可能会导致潜在的产品责任要求，特别是如果它们不包括在临床试验的同意书中，包括在同情使用或研究者发起的研究项目下进行的试验，或者不包括在fda批准的任何标签的警告中。我们目前在临床试验中使用的产品责任保险总额为2 000万美元；但是，如果责任和法律费用超过限额，我们可能无法以合理的费用或足够的数额维持保险范围。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能导致我们的股价下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会对我们的经营结果、业务和财务状况以及商业声誉产生不利影响。此外，无论业绩或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致我们的商业声誉受损、临床研究参与者退出、相关诉讼导致成本增加、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构或其他政府实体开始进行调查、对病人或其他索赔人的金钱奖励、无法将变幅机商业化以及如果获准进行营销，对我们产品的需求减少。
此外，如果VIVERIMER获得监管批准，而我们或其他人后来确定了此类产品所造成的不良副作用或意外不良事件，则可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括但不限于：
•处方标签上须附加警告的规定；
•撤销管理当局的批准；
•风险评估和缓解战略计划的要求，其中可包括一份药物指南，概述这种副作用的风险，分发给病人，为保健提供者制定一项通信计划，以及/或确保安全使用的其他要素；
•诉讼及对病人造成损害的潜在责任；及
•对我们的声誉有不利影响。
这些事件中的任何一件都会妨碍我们获得或保持市场对变速箱的认可，并可能严重损害我们的业务、经营结果、财务状况和前景。
我们将需要大幅增加我们组织的规模，我们在管理增长方面可能会遇到困难。
截至2019年12月31日，我们有119名全职员工.我们将需要继续扩大我们的管理、业务、财务和其他资源，以便管理我们的业务、管理文件、制造和供应活动、临床试验、营销和变速箱的商业化活动。我们现有的管理、人员、系统和设施可能不足以支持这一未来的增长。我们要有效地执行我们的增长战略，就必须：
•扩大我们的一般和行政、医疗事务和销售和营销机构；
•确定、招聘、留住、激励和整合更多员工；
•有效管理我们的内部发展努力，同时履行我们对第三方的合同义务；
•继续改进我们的业务、法律、财务和管理控制、报告制度和程序。
我们未来的财务业绩和成功开发和商业化转变的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长。我们的管理层将不得不投入大量的精力来管理这些增长活动。此外，我们期望在雇用、培训和保留这些额外人员方面增加费用。
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如果我们不能通过雇用新的雇员和扩大我们的顾问和承包商小组来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和使我们的产品候选人商业化所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
如果我们不能吸引和留住高级管理人员，我们可能无法成功地开发变速机，进行我们的临床试验，并在批准后将其商业化。
我们的成功在一定程度上取决于我们能否继续吸引、留住和激励高素质的人才。特别是，我们高度依赖我们经验丰富的高级管理人员。失去这些人的服务，或我们无法吸引和留住更多合格的人员，可能会延误或阻止我们的产品的成功开发、我们计划的临床试验的完成或变速箱的商业化。虽然我们与我们的高级管理团队签订了雇用协议，但这些协议并没有规定固定的服务期限。我们的任何员工都可以随时离开我们的工作岗位，不管是通知还是不通知。
虽然我们在历史上并没有经历过吸引和留住合格员工的独特困难，但将来我们可能会遇到这样的问题。例如，生物技术和制药领域的人才竞争十分激烈，因为拥有本行业所需技能和经验的个人人数有限。随着我们扩大临床开发和商业活动，我们将需要雇用更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住高素质的人才，甚至根本无法留住高素质的人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇用人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索取，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。
我们可以雇用兼职员工或聘请顾问。因此，我们的某些雇员、高级人员、董事或顾问可能不会全身心投入我们的业务，而会不时担任其他公司的雇员、高级人员、董事和顾问。
我们的雇员、独立承包商、顾问、商业伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商欺诈或其他非法活动的风险。我们已通过了一项商业行为和道德守则，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或因不当行为或其他不遵守适用的法律或条例而采取的其他行动或诉讼的影响。
我们的雇员、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的不当行为可能包括故意不遵守FDA或国际法规，向FDA或其他国际监管机构提供准确信息，遵守制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，及时、全面和准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。第三方的不当行为也可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息。
如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、可能被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助、额外的诚信监督和报告义务、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及削减或重组我们的业务，其中任何可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。
如果我们在美国以外的地方寻求并获得批准将面纱商业化，那么与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生重大的不利影响。
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如果VIVERIMER获准在美国境外进行商业化，我们可以与第三方签订协议，在美国以外的市场上销售VERVERIMER。我们预计，我们将面临与缔结这些国际商业关系有关的额外风险，包括：
•外国药品审批的不同监管要求；
•不同的美国和外国药品进出口规则；
•减少对外国知识产权的保护；
•关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
•不同的补偿制度，不同的竞争性药物，以治疗代谢性酸中毒；
•经济疲软，包括通货膨胀，或政治不稳定，特别是外国经济和市场；
•对在国外生活或旅行的雇员遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外国税收，包括扣缴工资税；
•外币波动，可能导致业务费用增加，收入减少，以及在另一国家开展业务的其他义务；
•在劳工动乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•任何影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；
•这些分销商进行的开发工作可能造成的赔偿责任；以及
•由地缘政治行动造成的商业中断，包括战争和恐怖主义、自然灾害或国家、区域或全球医疗危机。
我们的定期贷款包含限制我们经营业务灵活性的限制。
我们在大力士的定期贷款包含各种契约，限制我们在未经我们的贷款人事先同意的情况下进行特定类型的交易的能力。除其他事项外，这些公约限制了我们的能力：
•使用我们所有的现金；
•建立、产生、承担、担保或对任何债务承担或继续承担责任；
•偿还任何债务；
•对贷款协议下用作抵押品的资产、我们的知识产权以及用于我们业务的所有其他财产和资产进行任何留置权或法律程序；
•获得、拥有或进行投资；
•回购或赎回我公司股本的股份；
•申报、支付现金股利或者其他现金分配；
•借钱给我们的雇员、高级职员或董事，或为这些贷款提供担保；
•免除、免除或免除我们的雇员、高级人员或董事所欠的债务；
•自愿或非自愿转让、出售、租赁、许可、出借或转让我们的资产；
•与其他业务组织合并或合并；
•更改公司名称、法律形式或组建管辖范围；
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•受控制的改变；
•迁往我们的行政总裁办公室或主要营业地点；及
•在没有账户控制协议的情况下维持存款账户或证券账户。
我们的定期贷款契约可能会限制我们采取某些行动的能力，如果我们违反了一项或多项契约，代理人可以并按照贷款人的指示宣布发生违约事件，并要求我们立即偿还所有未偿款项，加上罚款和利息，终止他们的承诺，继续提供信贷，并取消对给予他们的抵押品的赎回权，以保证这种债务。放款人行使补救办法将对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响。
我们的债务义务使我们面临可能对我们的业务、经营业绩、整体财务状况产生不利影响的风险，并可能使我们的股东受到进一步的稀释。
我们在大力士的定期贷款使我们有义务支付一定的利息和本金。我们支付这笔债务的能力取决于我们今后产生现金的能力。我们预计在可预见的将来，随着我们为我们的业务和资本支出提供资金，我们将出现负现金流。我们无法保证在到期或获得延长到期日时偿还这笔债务。我们预计，我们将需要获得更多资金，以便在到期时偿还这些债务。我们不能保证将来的资金将有足够的数额或我们可以接受的条件，如果有的话。如果这笔额外资金涉及出售股票证券或可转换证券，将导致发行更多的股本，这将导致我们的股东被稀释。
这种债务水平可能对我们的业务或业务产生不利影响。例如，它可以：
•限制我们在开发、临床试验、批准和销售变速箱的计划方面的灵活性；
•与任何比我们低杠杆的竞争对手相比，我们处于竞争劣势；
•增加本港面对一般及特定行业不利经济情况的脆弱性；及
•限制我们获得额外资金的能力。
我们将继续因作为一家上市公司而承担大量费用，我们的管理层将继续投入大量时间用于新的合规举措。我们可能不遵守适用于上市公司的规则，包括2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404条，这可能导致制裁或其他损害我们业务的处罚。
作为上市公司，我们将继续承担大量的法律、会计和其他费用，包括根据1934年经修正的“证券交易法”或“交易法”规定的上市公司报告义务以及有关公司治理做法的条例所产生的费用。直到2018年12月31日，我们才有资格作为一家“新兴成长型公司”接受降低的报告和披露要求。我们不再是一个“新兴的增长公司”，因此，我们必须遵守几个补充要求，这将需要额外的资源和管理时间和费用。纳斯达克全球选择市场的上市要求要求我们满足与董事独立性、分发年度和中期报告、股东会议、批准和投票、征求委托书、利益冲突和行为准则有关的某些公司治理要求。我们的管理层和其他人员将投入并将继续投入大量时间，以确保我们遵守所有这些要求。此外，报告要求、细则和条例增加了我们遵守法律和财务的费用，并将继续使一些活动更加耗时和昂贵。我们为履行这些义务而作出的任何改变都不足以使我们及时履行作为一家上市公司的义务，甚至根本不足以履行这些义务。这些申报规定、规则及规例，再加上与上市公司有关的潜在诉讼风险增加，亦会令我们更难吸引和挽留合资格的人士出任董事局或董事局委员会的成员，或担任行政人员，或以可接受的条款取得某些保险，包括董事及高级人员保险。
此外，我们还为我们公司实施了企业资源规划(ERP)系统。企业资源规划系统旨在整合和精简我们的财务、会计、人力资源、销售和管理。
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市场营销和其他功能，使我们能够更有效地管理业务和跟踪绩效。我们的企业资源规划系统正在进行的流程改进可能导致大量费用。此外，在未来，我们的能力可能是有限的转变任何业务，我们获得的企业资源规划。使用ERP系统的任何干扰或困难都可能对我们的控制产生不利影响，损害我们的业务，包括我们预测或销售和收取应收账款的能力。此外，这种中断或困难可能导致意外费用和转移管理层的注意力。
此外，萨班斯-奥克斯利法案要求，除其他外，我们保持有效的内部控制财务报告和披露控制和程序。特别是，我们必须按照“萨班斯-奥克斯利法”第404(A)节的要求，对财务报告的内部控制进行系统和过程评估和测试，以便管理层能够报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们现在还须遵守“萨班斯-奥克斯利法”第404(B)条的规定，这导致我们承担大量费用，并花费大量的管理努力来遵守该法，我们将继续这样做。我们目前只有一个有限的内部审计小组，我们将需要雇用更多的会计和财务人员与适当的上市公司经验和技术会计知识。如果我们不能遵守第404(B)节的要求，或者我们发现或我们的独立注册公共会计师事务所查明了我们在财务报告方面存在的缺陷，这些缺陷被认为是重大的弱点，我们的股票的市场价格可能会下降，我们可能会受到纳斯达克、证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。
我们今后可能达成的任何合作安排都可能不成功，这可能会对我们发展和商业化变革的能力产生不利影响。
我们可以寻求与一家或多家已建立的生物技术、制药或专业制药公司建立合作或类似的协议，以支持在美国境外开发、批准和商业化变速机，我们也可以寻求类似的安排，以便在美国开发或商业化变速机。我们可以有选择地订立这些安排，这取决于保留我们自己的商业化权利的好处，而不是与美国和国际上领先的制药或生物技术公司为VIVERIMER作出选择性的合作安排。我们将在决定签订合作协议的范围内，在寻找适当的合作者方面面临重大竞争。此外，合作安排很复杂，谈判、记录和实施需要时间。如果我们选择这样做，我们在建立和执行协作或其他替代安排方面的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能不利于我们。
我们未来的任何合作都可能不会成功。我们的合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源时通常有很大的酌处权。
在临床开发和商业化事项上，合作安排各方之间的分歧可能导致开发进程的延误或适用的产品候选品的商业化，在某些情况下还可能导致合作安排的终止。如果双方都没有最终的决策权，这些分歧就很难解决。
与制药或生物技术公司和其他第三方的合作往往被另一方终止或终止。如果我们签订任何合作协议，任何这样的终止或到期都会对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。
如果我们从事收购，我们将承担各种成本，我们可能永远不会实现预期的利益，这样的收购。
虽然我们目前无意这样做，但我们可能会尝试收购我们认为与我们的业务相适应的业务、技术、服务、产品或产品候选人。如果我们进行任何收购，将收购的业务、技术、服务、产品或产品候选人整合到我们的业务中，可能会导致无法预料的经营困难和支出，包括转移资源和管理人员对我们核心业务的关注。此外，我们可能无法留住我们所收购公司的主要高管和员工，这可能会降低收购的价值，或导致额外的整合成本。未来的收购可能会导致更多的股票发行，这将稀释
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现有股东的所有权。今后的收购还可能导致债务、或有负债或与其他无形资产有关的费用摊销，其中任何一项都可能对我们的经营业绩产生不利影响。此外，我们可能无法实现任何收购的预期利益。
我们的业务涉及有害材料的使用，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环保法律法规，这可能是昂贵的，并限制我们如何做生意。
我们的研究和开发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及危险材料的控制储存、使用和处置，包括变速机和其他危险化合物的组成部分。我们和我们的制造商和供应商都遵守有关这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和因使用而产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待其使用和处置。我们无法消除污染的风险，这可能会中断我们的商业化努力、研究和发展努力以及商业运作，造成成本高昂的清理工作，并根据适用的法律和条例对这些材料和特定废物的使用、储存、处理和处置承担责任。虽然我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时所采用的安全程序一般都符合这些法律和条例规定的标准，但我们不能保证这种情况，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此造成的损害负责，这种责任可能超出我们的资源，州或联邦或其他适用机构可能限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务活动。此外，环境法律和条例很复杂，变化频繁，而且趋于更加严格。我们无法预测这种变化的影响，也无法确定我们今后的遵守情况。我们目前没有提供生物或危险废物保险。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的业务结果可能受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成资本和信贷市场的极端动荡和混乱。严重或旷日持久的经济衰退，例如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括在需要时以可接受的条件筹集更多资本的能力降低(如果有的话)。疲软或衰退的经济以及关税或贸易壁垒的意外变化也可能使我们的供应商感到紧张，可能导致供应中断或价格上涨。这也可能损害我们吸引和保留合作伙伴或客户的能力。此外，货币波动可能会影响我们在美国以外的市场成功地销售和销售变速箱的能力。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们也无法预料当前或未来的经济气候和金融市场状况会对我们的业务造成不利影响的所有方式。
我们或我们所依赖的第三方可能受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。
我们的公司总部和其他设施位于旧金山湾区，那里过去经历过严重的地震。我们不投保地震保险。地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的业务，并对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
如果发生了自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或大部分，破坏了关键的基础设施，例如我们的企业金融系统或制造资源规划和企业质量系统，或者以其他方式扰乱了业务，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾后恢复和业务连续性计划有限，在发生严重灾害或类似事件时不太可能充分。由于灾后恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会招致大量费用，特别是如果再加上我们缺乏地震保险，可能会对我们的业务产生重大的不利影响。
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此外，我们供应链中不可分割的各方可能在单一地点运作，使它们更容易受到自然灾害或其他突发、不可预见和严重的不利事件的影响。如果这样的事件影响到我们的供应链，它可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能导致我们的药物开发程序的物质中断。
尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问系统必须定期防范网络安全或其他业务连续性风险，并容易受到计算机病毒、网络攻击、工业间谍、其他未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。这些事件可能导致我们的运作中断，并导致我们的药物开发项目的物质干扰。例如，从已完成或正在进行的临床试验中为我们的产品候选人进行的临床试验数据的妥协、腐败、丢失或盗窃，可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用受到妥协、腐败、损失或盗窃或其他损害，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能在补救事故、遵守监管要求和为索赔辩护方面承担责任和重大费用。这些事件也可能对我们的竞争地位产生不利影响，我们的声誉可能受到损害，我们的产品候选产品的进一步开发可能会被推迟。
我们受制于不断发展的隐私和数据保护法，包括欧盟的GDPR和新的加州消费者保护法(CCPA)。如果我们不遵守现有或未来的数据保护条例，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大的不利影响。
由于我们在欧洲的临床试验活动，我们也受到欧洲数据保护法律的约束，包括GDPR(由欧盟成员国和联合王国实施)。2018年5月25日生效的“全球地质雷达”规定了适用于个人数据处理的要求(即确定个人身份或个人身份的数据)，为个人提供了各种数据保护权利(例如，删除个人数据的权利)，并对严重违反全球年营业额不超过4.0%或2 000万欧元的行为规定了可能的惩罚，两者以数额较大者为准。个人(例如，研究对象)也有权获得经济或非经济损失(例如，痛苦)的赔偿。在某些情况下，如果不遵守GDPR或行使GDPR规定的个人权利，我们就无法利用在研究对象上收集的临床试验数据。GDPR对我们处理个人数据规定了额外的责任和责任。这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大影响。
此外，在美国、欧洲和其他地方，消费者、健康和数据保护法的解释和适用往往是不确定的、相互矛盾的和不断变化的。这些法律的解释和适用可能与我们的做法不一致。如果是这样的话，这可能会导致政府施加的罚款或命令要求我们改变我们的做法，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们还受到各种州法律的约束，包括加州消费者隐私权法案(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。除其他事项外，“消费者保护法”要求受保护的公司向加州消费者提供有关收集和销售个人信息的信息，并给予这些消费者某些有条件的隐私权，包括选择不出售某些个人信息的权利。“保护所有人免遭强迫失踪国际公约”自颁布以来已作出修正，执行条例尚未最后确定，法律的某些规定将于2020年年底落山，尚不清楚将对该立法作什么进一步修正或如何解释。同样，我们也在关注华盛顿州、华盛顿特区以及全国各地新数据法的制定。我们尚不能预测CCPA或其他可能的新法律对我们的业务或业务的影响，但它可能要求我们修改我们的数据处理做法和政策，并为此付出大量费用和开支。
与政府管制有关的风险
监管审批过程是高度不确定的，我们可能无法通过加速审批计划或常规途径获得批准，因为这是变速机商业化所必需的。
药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、定价和报销、销售和分销都受到fda和其他监管机构的广泛监管。
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在美国和其他国家的机构，这方面的规定因国而异。我们和任何未来的合作伙伴都不允许在美国销售变速箱，直到我们得到美国食品药品管理局(FDA)对我们的NDA的批准。我们在世界任何地方都没有获得变速机的市场认可。获得我们NDA的监管批准，即使是通过加速审批计划，也可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。此外，如果不遵守FDA和其他适用的美国和外国监管要求，我们可能会受到行政或司法制裁或其他行动，包括：
•警告信；
•民事和刑事处罚；
•禁令；
•撤销对产品的监管批准；
•扣押或扣留产品；
•产品召回；
•全部或部分停产；及
•拒绝批准待批准的NDAs或对已批准的NDAs的补充，或外国相应的法规。
在获得批准在美国或国外将候选药物商业化之前，我们或我们的合作者必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或其他外国监管机构满意地证明，这些药物候选人对其预期用途是安全和有效的。FDA需要批准的非临床和临床研究和试验的数量取决于候选药物的种类、所针对的疾病或条件，以及适用于任何特定候选药物的条例。我们正在通过FDA的加速批准计划寻求对VIVERIMER的批准，这将使我们能够展示对替代终点的影响，该端点很有可能预测VIVERIMER的临床效益，但我们将受到严格的营销后要求，包括完成一个或多个验证性营销后试验，以验证vevermer的临床效益。如果FDA不满意我们正在努力进行我们的验证性营销后试验，Valor-CKD，这可能会影响FDA可能批准VERVERIMER的时间。如果我们无法通过加速审批计划获得批准，我们将不得不采用传统的审批方式。此外，在这种情况下，FDA可以确定，我们关键的第三阶段临床试验，TRCA-301，可能不足以支持通过传统途径的批准。非临床和临床试验和研究的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为我们的候选药物的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。给人服用药物可能会产生不良的副作用。, 这可能会中断、推迟或停止临床试验，并导致FDA或其他监管机构拒绝批准任何或所有有针对性的适应症的候选药物。
NDA或NDA补充剂的加速和常规审批途径都得不到保证，批准过程也很昂贵，可能需要几年时间。FDA在审批过程中也有很大的酌处权，我们可能会遇到FDA需要我们花费更多时间和资源并延迟或阻止我们的产品候选人批准的问题。例如，FDA可能要求我们在批准前或上市后进行其他研究或试验，如额外的药物-药物相互作用研究或安全性或有效性研究或试验，或者它可能反对我们的临床发展计划的要素，例如我们目前从美国参加临床试验的受试者的数量。尽管付出了时间和代价，但失败在任何阶段都可能发生。FDA可以基于多种原因推迟、限制或拒绝批准药物候选人，包括但不限于以下几点：
•药品候选人不得视为安全有效；
•FDA可能不会批准我们的试验设计和分析计划；
•FDA可能无法从非临床和临床研究和试验中找到足够的数据；
•由FDA或其他监管机构进行的临床检查可能导致无法接受的结果，这可能会对批准“变态反应”产生不利影响；
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•fda可能不接受或认为第三方制造商的程序或设施是可以接受的；或
•FDA可能会改变其批准政策或通过新的法规。
如果VIVERIMER未能在临床试验中显示出安全性和有效性，或未获得监管机构的批准，我们的业务和运营结果将受到重大和不利的损害。此外，如果FDA要求我们进行更多的临床试验，在我们的标签上限制变速箱，延迟批准市场上的变速箱或限制使用变速箱，我们的业务和经营结果可能会受到损害。
我们已经开始并正在参加我们的验证性营销后试验-Valor-CKD-的研究对象.Valor-CKD试验设计可能受到临床数据的影响，而Valor-CKD试验正在进行中，包括可能影响样本大小、终点、持续时间或基本护理标准等关键假设的数据，在这种情况下，我们可能需要修改计划中的临床试验，或进行额外的临床试验。
如果在Valor-CKD试验期间生成的临床数据，包括可能影响有关样本大小、终点、持续时间或基本护理标准的关键假设的数据，影响Valor-CKD试验设计，我们可能需要修改计划中的临床试验，或进行额外的临床试验，然后才能获得FDA或类似的外国当局的监管批准，而任何此类修改或额外的试验都可能对我们预期的临床和监管时限、业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
由于我们正在开发一种基于未经验证的替代终点治疗疾病或疾病的产品候选产品，FDA或其他监管机构可能会发现我们的临床项目提供的临床效益证据不足，可能难以分析和解释我们临床项目的结果，并可能推迟或拒绝批准vvermer，从而增加了风险。
目前尚无FDA批准的治疗慢性代谢性酸中毒和CKD患者的方法.此外，我们不知道有任何慢性治疗剂，以前已经得到FDA批准的基础上，以血清碳酸氢盐水平为主要终点的临床试验。我们已经与FDA讨论了我们关键的第三阶段临床试验TRCA-301的设计，以及使用血清碳酸氢盐作为替代终点是否有可能合理地预测临床效益。然而，FDA在任何时候都有酌处权，包括在我们的NDA审查期间，以确定是否支持使用血清碳酸氢盐作为替代终点。
我们终点的关键问题包括：不确定基线血清碳酸氢盐的变化程度，这将转化为临床结果的改善，预期这种变化将转化为改善临床结果的人群，以及需要数据支持血清碳酸氢盐浓度与临床结果之间的因果关系。因此，我们不能肯定FDA最终会得出结论，我们关键的第三阶段临床试验TRCA-301的设计和结果将以血清碳酸氢盐水平的变化为主要终点，而我们为期40周的延长研究TRCA-301 e，或Valor-CKD试验的设计，将足以批准vvermer。
此外，即使FDA确实发现血清碳酸氢盐基线的变化足以预测患者的临床利益，FDA也可能不同意我们在关键的第三阶段临床试验(TRCA-301)中达到了主要终点，达到了FDA所要求的统计意义的大小或程度。此外，即使这些要求得到满足，FDA也可以对其他药效终点或试验的其他结果，包括次级和探索性终点的结果，给予不一致或以其他方式混淆的结果以压倒一切。FDA还权衡了产品的好处和风险，FDA可能会从安全的角度来看待药效结果，因为它不支持监管机构的批准。其他国家的监管当局也可能采取类似的立场。
我们正在美国境外为我们的产品候选产品Ververmer进行临床试验，并可能在今后进行临床试验，FDA可能不接受这些试验的数据。
虽然FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，以支持对VIVERIMER的安全性和有效性要求，但这取决于某些条件。例如，这类外国临床试验应按照GCPs进行，包括由一个独立的伦理委员会审查和批准，并获得临床试验对象的知情同意。国外的临床资料也应适用于美国人口和美国的医疗实践。可能影响外国临床接受的其他因素
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数据包括美国和外国在临床条件、研究人群或监管要求方面的差异。
我们进行了TRCA-101、TRCA-301和TRCA-301E试验，并在美国境外进行Valor-CKD试验，并可能在今后对美国以外的产品候选人进行临床试验。FDA可能不接受这些国外的临床数据，在这种情况下，我们可能被要求在美国重新进行相关的临床试验，这将是昂贵和耗时的，而且可能会对我们执行商业计划的能力产生实质性和不利的影响。
即使我们获得监管批准的转变，我们将受到持续的监管义务和持续的监管审查，这可能导致重大的额外费用。此外，如果批准，我们可能会受到标签和其他限制和市场退出，如果我们不遵守监管要求或遇到意外的问题，我们可能会受到处罚。
即使一种药物得到FDA和/或外国监管机构的批准，监管机构仍可能对某一产品的指定用途或营销施加重大限制，或强制实施各种现行要求。此外，任何处理药物安全问题的新立法都可能导致延误或增加费用，以确保遵守。此外，如果一种药物通过FDA的加速批准方案获得批准，它将受到特别的营销后要求，包括完成验证性营销后临床试验以验证该产品的临床效益，并在其分发之前向FDA提交所有宣传材料。FDA可以出于多种原因寻求撤销批准，包括如果我们没有尽职地进行任何必要的验证性营销后试验，验证性营销后试验不能确认预期的临床效益，其他证据表明该产品在使用条件下是不安全或有效的，或者我们传播FDA发现的虚假和误导的宣传材料。
如果Vivermer通过加速批准计划获得批准，它将受到正在进行的监管要求，包括进行营销后临床研究和试验、标签、包装、储存、广告、推广、取样、记录保存和提交安全和其他市场后信息，包括美国联邦和州的要求。此外，制造商和制造商的设施必须符合FDA的广泛要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP。因此，我们和我们的合同制造商受到持续的审查和定期检查，以评估是否符合cGMP。因此，我们必须以勤奋的方式进行验证性后营销试验，我们和与我们一起工作的其他人必须继续在遵守法规的所有领域，包括制造、生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力。我们还将被要求报告某些不良反应和生产问题，如果有的话，FDA，并遵守有关广告和推广的要求。与处方药有关的宣传通讯受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品经批准的标签中的信息相一致。因此，对于未经FDA批准的适应症或用途，我们不可能推广变阻剂。
如果VIVERIMER通过加速审批程序获得批准，但我们未能进行必要的验证性营销后试验，或营销后试验未能确认VIVERIMER的临床特征或风险和利益，FDA可以撤销其批准。如果监管机构发现变速箱以前未知的问题，如意外的严重程度或频率的不良事件，或产品生产设施的问题，或与产品的推广、营销或标签不一致，监管机构可对产品或我们施加限制，包括要求将产品撤出市场。如果我们不遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可以：
•发出警告信；
•处以民事或刑事处罚；
•暂停监管审批；
•暂停我们正在进行的任何临床试验；
•拒绝批准我们提出的待批准的申请或者对已批准的申请的补充；
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•对我们的业务施加限制，包括关闭我们的合同制造商的设施；或
•扣押、扣留产品或要求召回产品。
任何政府对涉嫌违法行为的调查，都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。任何不遵守现行监管要求的行为都可能严重影响我们的能力，使之商业化并从变速机中产生收入。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营结果将受到不利影响。此外，如果我们无法从出售变速箱中获得收入，我们实现盈利的潜力将被削弱，为我们的业务提供资金所需的资本也将增加。
监管规定和政策可能会改变，政府可能会制定更多的规例，而我们亦可能须遵守这些规例。我们无法预测美国或其他国家未来的立法或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。如果我们或任何未来的合作伙伴无法维持监管合规，我们或此类合作伙伴(视情况而定)可能面临政府的执法行动，我们的业务将受到影响。
我们正在寻求监管机构的批准，以便在治疗代谢性酸中毒和CKD患者治疗代谢性酸中毒和延缓肾脏疾病进展方面向市场推广VIVERIMER，除非我们寻求对其他适应症的监管批准，否则我们将被禁止为其他适应症销售VIVERIMER。
我们正在寻求FDA的批准，以便在治疗代谢性酸中毒和CKD患者治疗代谢性酸中毒和延缓肾脏疾病进展方面，向FDA销售VIVERIMER，但我们无法确定，如果批准，我们将批准什么指示和什么标记语言，直到我们的NDA得到审查，并且可能迟于批准。如果通过加速批准计划批准，标签的适应症和使用部分很可能包括一项声明，说明变速箱的临床效益尚未确定，继续批准可能取决于在验证性后营销试验中证明临床效益。食品和药物管理局严格管制可能对处方产品提出的促销要求，并且不得推广未经FDA批准的用途，如其批准的标签中所反映的那样。在适用的法规下，禁止在fda批准的标签中推广未反映出来的用途，即所谓的“非标签”营销。如果我们被发现促进了这种标签外的用途，我们可能要承担重大的责任.
如果我们没有遵守或发现我们没有遵守食品和药品管理局和其他有关推广未经批准的用途的法律和条例，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。
有关推广未获批准用途的产品的条例是复杂的，并须经林业发展局和其他政府机构作出实质性解释。如果我们获得营销批准的变速箱，医生可能会给他们的病人开它的方式是不符合批准的标签。我们打算实施合规和培训计划，以确保我们的销售和营销实践符合适用的法律和法规。尽管有这些项目，FDA或其他政府机构可能声称或发现，我们的做法构成禁止推广未经批准的用途。我们亦不能肯定我们的雇员或合约代理人是否会遵守公司的政策及有关推广未经批准用途的产品的适用规例。
在过去几年中，许多制药和生物技术公司成为联邦和州监管、调查、检察和行政实体在推广未经批准用途的产品和其他销售做法方面的调查和调查对象，这些实体包括司法部和各种美国司法部、卫生和人力服务部监察长办公室、林业发展局、联邦贸易委员会和各州总检察长办公室。这些调查指控违反了各种联邦和州的法律和条例，包括声称违反了反托拉斯法、违反了联邦联邦反垄断委员会、“联邦民事虚假索赔法”或“联邦民事虚假索赔法”、“处方药销售法”、“反Kickback刑事条例”，以及与推广未获批准用途的产品和政府报销(例如医疗保险和/或医疗补助)有关的其他指称的违法行为。这些调查中有许多起源于“曲潭“根据”公平竞争法“采取的行动。根据“公平竞争法”，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称某人或实体向政府提出虚假索赔或导致虚假索赔要求政府付款。提起诉讼的人有权
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在任何收回或和解中分得一份。曲潭诉讼，也通常被称为“举报人诉讼”，通常是由现任或前任雇员带来的。在.曲潭起诉，政府必须决定是否干预和起诉案件。如果拒绝，个人可以单独追究。
如果fda或任何其他政府机构对我们发起执法行动，或者如果我们是曲潭起诉并确定，我们违反了有关推广未经批准用途的产品的禁令，或其他适用的禁令，我们可能会受到大量民事或刑事罚款或损害赔偿，以及其他制裁，如同意法令和公司廉正协定，根据这些制裁，我们的活动将受到不断的监督和监测，以确保遵守适用的法律和条例。个人也可能被监禁，我们可以被排除在联邦医疗保健计划之外，如医疗保险和医疗补助，这意味着我们的产品可能不会得到联邦医疗项目的补偿，而参与联邦医疗计划的其他实体也不能与我们签订合同。任何这类排除、罚款、裁决或其他制裁措施，都会对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。
如果获得批准，转变可能导致或助长不利的医疗事件，我们必须向监管机构报告，如果我们不这样做，我们可能会受到制裁，这将对我们的业务造成重大损害。
在TRCA-101、TRCA-301和TRCA-301 E试验中，与安慰剂相比，更多的患者所经历的最常见的不良反应是轻度到中度腹泻和气胀。如果我们成功地实现了变速箱的商业化，FDA和大多数外国监管机构的规定要求，如果该产品可能导致或导致了这些不良事件，我们必须报告有关不良医疗事件的某些信息。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件性质的日期触发。我们可能无法在规定的时限内报告我们意识到的不良事件。我们也可能不了解，我们已经意识到一个可报告的不良事件，特别是如果它没有报告给我们作为一个不良事件，或如果它是一个不良事件是意外的，或及时从使用变速箱。如果我们不履行我们的报告义务，FDA或外国监管机构可以采取行动，包括刑事起诉、民事罚款和扣押我们的产品。
如果第三方制造商不遵守生产法规，我们的财务结果和财务状况将受到不利影响。
在对变速机进行商业销售之前，合同制造商可接受FDA或外国监管机构对其生产设施、工艺和质量系统的接受程度，作为NDA批准的一部分。此外，药品生产设施在产品批准之前和之后都要定期接受FDA和外国监管机构的检查。由于制药产品和候选产品生产过程的复杂性，任何潜在的第三方制造商都可能无法以成本效益的方式继续通过或初步通过联邦、州或国际监管机构的检查。
如果与我们签订合同的第三方制造商不能遵守生产法规，我们可能不会批准，或者我们可能会被罚款，意想不到的合规费用，召回或扣押我们的产品，完全或部分暂停生产和/或执法行动，包括禁令，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁将对我们的财务结果和财政状况产生不利影响。
我们正在寻求监管机构的批准，以在美国市场转向。如果我们想扩大地理位置，使我们的市场转向，我们将需要获得更多的监管批准。
在美国，我们正在寻求监管机构的批准。在未来，我们可能试图发展和寻求监管批准，以促进和商业化在美国以外的转变。为了取得这些批准，我们可能需要进行额外的临床试验或研究，以支持我们的申请，因为这会耗费时间和昂贵，而且可能会产生不经规管批准的结果。此外，我们将不得不花费大量的时间和资源，以便建立商业基础设施或作出必要的合作安排，以促进美国以外地区的转变和商业化。如果我们在外国司法管辖区不获得监管机构的批准，我们在美国以外扩展业务的能力将受到严重限制。
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如果我们不能获得外国监管机构的批准，我们将无法在国际上销售我们的产品。
为了在欧洲经济区或欧洲经济区(由27个欧洲联盟成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成)和许多其他外国管辖区销售任何产品，需要单独的监管批准。在EEA中，只有在获得市场授权后才能将医药产品商业化。在授予销售授权之前，欧洲经济区成员国的主管机构根据有关产品质量、安全和功效的科学标准，对产品的风险效益平衡进行评估。
目前尚不清楚联合王国退出欧盟会如何影响联合王国对全欧洲市场授权的承认，因为这将取决于欧盟和联合王国在过渡期内正在进行的谈判的结果，这一谈判预计将于2020年12月31日结束。
批准程序因国家而异，可能涉及额外的非临床和临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的管理机构所接受。FDA的批准并不能确保得到其他国家的监管机构的批准，而一个或多个外国监管机构的批准并不能确保得到其他国家的监管机构或FDA的批准。然而，一国未能获得监管批准或拖延可能对其他国家的监管进程产生负面影响。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能无法及时申请监管批准或这样做，而且，即使我们提交了文件，我们也可能得不到必要的批准，以便在任何市场上实现变速箱的商业化。如果我们在外国司法管辖区不获得监管机构的批准，我们在美国以外扩展业务的能力将受到严重限制。
我们可能受到医疗保健法律、法规和强制执行的约束；我们不遵守这些法律或条例，或者我们可能参与执法活动，可能会对我们的业务结果和财务状况产生重大的不利影响。
虽然我们目前没有任何产品上市，但我们受到各种监管要求的制约，包括医疗保健法规和监管要求，以及美国联邦和州政府以及我们开展业务的国家的外国政府的强制执行。尽管我们无法进行病人转诊，也不需要为医疗保险、医疗补助或其他政府或商业第三方付款人买单，但联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规可能适用于我们的业务。影响我们当前和未来业务的医疗监管法律除其他外包括：
•“联邦反Kickback法规”，它是一项刑法，除其他外，禁止任何人故意直接或间接地以现金或实物形式索取、接受、提供或支付报酬，以诱使或奖励转介、购买、定单或安排或建议购买、订购或转介任何项目或服务，这些项目或服务可全部或部分由联邦医疗保健方案支付，如医疗保险和医疗补助方案。“报酬”一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。“病人保护和平价医疗法案”(PPACA)除其他外，修订了“联邦反Kickback法规”的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图。“反Kickback规约”被解释为适用于药品制造商与个人之间的安排，如处方者、病人、购买者和处方经理之间的安排。对违反“反Kickback规约”的定罪将导致刑事罚款，并要求强制禁止参与联邦医疗保健方案。尽管“联邦反Kickback法规”中有一些法定例外和监管安全港保护某些常见的行业惯例不受起诉，但例外和安全港口的范围很窄，如果这些例外或安全港不能完全满足现有例外或安全港的所有要素，则可能会受到审查或处罚。“反Kickback规约”的安全港，包括折扣安全港，是可能进行改革的主题。对安全港的任何改变都可能影响我们未来如何与客户签订合同，并影响到我们未来与付款人的定价策略；
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•联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，如联邦赔偿委员会，规定了重大处罚，可由普通公民通过民事诉讼(或“举报人”)强制执行，禁止个人或实体，除其他外，明知而向政府提出或导致向政府提出虚假或欺诈性索赔，或故意制造、使用或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或陈述材料，以避免、减少或掩盖向联邦政府付款的义务。FCA的责任在医疗行业中可能意义重大，因为该法规规定，对于2018年1月29日以后发生的违法行为，每项虚假索赔或陈述的损害赔偿金额为11，181美元至22，363美元，法定罚款为11，181美元至22，363美元。例如，除其他事项外，制药公司因涉嫌在标签外推销药品而根据“联邦药品法”受到起诉，据称在提交给政府的价格信息中隐瞒价格优惠，以供政府报告价格(例如，根据“医疗补助药品退税方案”)，并据称向客户提供免费产品，期望消费者为该产品制定联邦医疗保健方案。此外，政府可以声称，因违反联邦反Kickback法规而提出的索赔，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的项目或服务，就“联邦反腐败法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。由于2009年“欺诈强制执行和追回法”所作的修改, 索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的“任何要求或要求”。制造商可根据“公平竞争法”承担责任，即使他们不直接向政府付款人提出索赔，如果他们被视为“导致”提交虚假或欺诈性索赔。刑事起诉也有可能向联邦政府提出或提出虚假或欺诈性的主张；
•经“经济和临床健康健康信息技术法”(HITECH)修订的1996年“联邦健康保险可携性和问责法”及其实施条例，或统称“HIPAA”，对受法律约束的实体，如保健计划、保健信息交换所和保健提供者及其各自的业务伙伴，对涉及个人可识别健康信息的实体规定了隐私、安全和违约报告义务，这些实体为这些实体提供涉及个人可识别的健康信息的服务。HITECH还规定了各级民事罚款，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，可向美国联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以强制执行联邦HIPAA法律，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用；
•根据“HIPAA联邦医疗欺诈刑事条例”，明知和故意执行或企图执行一项计划或手段，以欺骗任何保健福利方案，或以虚假或欺诈性的借口、陈述或许诺，获取任何与提供或支付保健福利、项目或服务有关的任何资金或财产，属于或保管或控制任何保健福利方案，即属犯罪；
•美国和欧洲的报告要求详细说明了与医疗提供者的相互作用和向其支付的费用，例如“美国联邦医生支付阳光法案”，该法案除其他外，要求医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划偿还的药品、设备、生物制品和医疗用品的“适用制造商”，每年向卫生和公共服务部、医疗保险中心和医疗补助服务中心报告与支付和向“涵盖的接受者”提供的其他价值转移有关的信息。该术语涵盖的接受者包括美国有执照的医生和教学医院，对于2022年1月1日或之后提交的报告，包括医师助理、护士从业人员、临床护士专家、经认证的护士麻醉师和经认证的助产士。此外，美国几个州和地区颁布了立法，要求制药公司制定市场营销合规计划，提交定期报告，并/或定期公布销售、营销、定价、临床试验和其他活动的信息。如不提交所需资料，可能会受到民事罚款；及
•要求制药公司执行合规计划、遵守制药行业自愿遵守准则和联邦政府、外国政府或政府机构颁布的相关合规指南的州和外国法律，或跟踪和报告向医生和其他医疗服务提供者提供的礼品、补偿和其他报酬，以及最近通过的几项州法律，这些法律要求向州机构和/或商业购买者披露超过相关法规所确定的某些价格上涨的情况；
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•各州法律相当于上述每一项联邦法律，如“反kickback规约”和fca，适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)偿还的物品或服务(即所谓的“全付费或反回扣法”)，以及在某些情况下管辖健康信息或个人可识别信息的隐私和安全的州法律，包括州健康信息隐私和数据违反通知法，这些法律涉及收集、使用、披露和保护与健康有关的信息和其他个人信息，其中许多法律彼此之间有很大的不同，而且往往不被hipaa预先剥夺，因此，需要作出更多的遵守努力。
此外，在美国境外批准和商业化变速箱也很可能会使我们受制于上述医疗保健法的外国等价物，以及其他外国法律。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功地为之辩护，也会使我们承担重大的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运作的注意力。
此外，联邦和州政府积极管理制造商向医生支付的费用。一些州强制执行合规计划和(或)跟踪和报告馈赠、报酬和给医生的其他报酬。不断变化的执法环境以及需要建立和维持健全和可扩展的系统，以遵守具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区，增加了一家保健公司可能违反一项或多项要求的可能性。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和条例将可能是昂贵的。如果发现我们的业务违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法律和条例，我们可能会受到处罚，包括民事、行政和刑事处罚、损害赔偿和罚款；限制或重组我们的业务；合同损害；财产损失；名誉损害；根据公司廉正协议或类似协议增加监督和报告义务，以解决关于不遵守这些法律的指控；被排除在联邦和国家医疗保健方案之外；个人监禁，如果获得批准，可能对我们的市场变动者的能力产生不利影响，并对我们的财务结果产生不利影响。我们被发现违反这些法律的风险更大，因为其中许多法律没有得到适用的管理机构或法院的充分解释，而且它们的规定可以作出各种解释。
美国的FDA立法或监管改革可能会使我们在获得批准或批准后更难获得监管许可或批准，并生产、销售和分销我们的产品。
国会不时地起草和提出立法，可大大改变关于管制产品的批准或批准、制造和销售或补偿的法律规定。此外，FDA的法规和指南经常被FDA修订或重新解释，其方式可能会对我们的业务和产品产生重大影响。任何新的条例或对现有条例的修订或重新解释，可能会增加费用或延长变更审查的时间。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化，以及何时以及如果颁布、颁布或通过，可能对我们今后的业务产生什么影响。除其他外，这种变化可能要求：
•在获得批准之前进行的其他临床试验；
•改变制造方法；
•召回、更换或终止维韦里默尔；以及
•额外的记录保存。
每一项措施都可能需要大量的时间和成本，并可能对我们的业务和财务结果造成实质性损害。此外，延误或未能获得监管许可或批准将损害我们的业务、财务状况和经营结果。
此外，美国和一些外国司法管辖区已颁布或正在考虑若干立法和监管建议，以改变医疗保健制度，如果获得批准并有利可图，可能会影响我们销售产品的能力。在美国和其他地方的决策者和付款人中，
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大力推动医疗系统的改革，目标是控制医疗成本，提高质量，扩大服务范围。
在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法举措的重大影响，包括PPACA，其中包含可能降低产品盈利能力的条款，例如，增加出售给医疗补助方案的产品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的护理计划，对某些医疗保险D部分受益人实行强制折扣，以及根据制药公司对联邦医疗保健项目的销售份额收取年费。PPACA一直面临司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代PPACA的某些方面。自2017年1月以来，特朗普总统至少签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟执行“公共医疗保险法”的某些条款，或以其他方式规避“公共医疗保险法”规定的一些健康保险要求。虽然国会尚未通过全面废除法案，但有两项法案影响到根据“个人医疗保险法”实施某些税收，已签署成为法律，包括从2019年1月1日起废除PPACA对未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的某些人规定的基于税收的分担责任，这通常被称为“个人授权”。虽然有两个法院裁定，这一废除使个人的任务规定不符合宪法，但这一决定可进一步上诉，法院正在继续评估这是否意味着整个PPACA是违宪的。此外，2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了PPACA规定的某些费用的执行, 包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额对某些医疗保险供应商征收年费，以及对非豁免医疗设备征收医疗设备消费税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了PPACA，从2019年1月1日起生效，从50%提高到70%，从50%到70%，对符合条件的受益人，在他们的覆盖面差距期间，谁参加了医疗保险D部分，并缩小覆盖面差距，在大多数医疗保险药物计划，通常被称为“甜甜圈洞”。今后，可能会对“PPACA”提出更多的挑战和修正。新立法将在何时颁布，以及它将对医疗保健的可获得性产生什么影响，以及控制或降低医疗成本，包括药品成本，仍有待观察。
此外，美国对药物定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在降低药品定价，提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人计划之间的关系，改革政府的药品项目报销方法。虽然任何拟议措施都需要通过额外立法授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。实施成本控制措施或其他医疗改革，可能会使我们无法创造收入、获得盈利或将其商业化
如果我们不能获得和维持足够水平的保险和补偿，由第三方付款人，销售将受到不利影响。
虽然我们预计患有代谢性酸中毒和CKD的患者需要长期治疗，但我们预计大多数患者将依靠医疗保险、医疗补助或私人医疗保险公司等第三方支付者的保险和报销来支付此类治疗费用。如果没有第三方支付者的保险和补偿，就不会有商业上可行的市场。此外，即使我们获得第三方支付人的保险和补偿，如果保险和补偿的水平低于我们的期望，或者如果偿还需要严格的事先授权或其他形式的使用管理，我们的收入和毛利率将受到不利影响。
从政府或其他第三方付款人那里获得产品的覆盖和补偿可能是一个昂贵且耗时的过程，这可能要求我们为我们的产品的使用向付款人提供科学、临床和成本效益的支持数据。我们无法确定我们是否和何时将获得
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覆盖范围，使我们可以出售转向，如果批准，进入我们的目标市场。即使我们确实获得了保险，第三方支付者，仔细审查和越来越多地质疑药品的覆盖范围，并质疑收取的价格。第三方付款人的偿还率因付款人、保险计划和其他因素而异.目前美国医疗保健行业的一个趋势是控制成本。大型公共和私人付款人、管理下的护理组织、团体采购组织和类似组织正在对使用和偿还特定治疗的决定施加越来越大的影响。包括医疗保险在内的这些第三方支付者正在质疑医疗产品和服务的覆盖范围，并对医疗产品和服务的收费提出质疑，许多第三方支付方限制了新批准的医疗保健产品的覆盖范围或报销。
此外，在获得这种新批准的产品的保险和报销方面可能会出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或类似的外国监管当局批准该产品的目的更有限。此外，获得保险和补偿的资格并不意味着产品在任何情况下都将得到支付，或以包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用在内的价格支付。
新产品的临时补偿水平，如果适用的话，也可能不足以支付我们的费用，也可能不是永久性的。偿还率可因产品的使用和使用的临床环境而异，可根据已为较低成本的产品规定的偿还水平而定，并可纳入其他服务的现有付款。产品的净价格可以通过政府保健项目或私人付款人所要求的强制性折扣或回扣、未来任何限制药品价格的法律以及今后对目前限制从可能以低于美国价格出售的国家进口产品的法律的任何放宽而降低。
第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于若干因素，包括第三方付款人确定某一产品的用途是：
•保健计划所涵盖的福利；
•安全、有效和医疗必要；
•适合特定病人；
•成本效益；及
•既不是实验性的也不是调查性的。
我们不能肯定会为变速箱提供保险和补偿，如果有保险和补偿，补偿的数额将是多少。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何核准产品的保险和适当的偿还率，这可能会对我们的经营结果、我们提高产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大的不利影响。
如果获得批准，补偿可能会影响变速箱的需求和价格。假设我们由第三方支付者为变速箱支付保险，那么由此产生的偿还率可能是不足够的，或者可能要求患者共同支付，而患者认为这是不可接受的高水平。虽然我们可能能够向一些有商业医疗保险的病人提供共同支付的援助，但一些商业健康保险计划限制了这种援助如何计入病人的可扣减和其他费用分摊要求。病人是治疗他们的病情的处方药，他们的处方医生，一般依靠第三方付款人偿还全部或部分与这些药物有关的费用。除非提供保险，而且偿还费用足以支付全部或很大一部分变速箱费用，否则病人不太可能使用变速机。因此，覆盖范围和适当的补偿是新产品验收的关键。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更多的既定或较低成本的治疗替代方案已经可用或随后变得可用时，这些标准不利于新产品。
我们预计在销售我们的产品候选产品时会遇到价格压力，这是因为管理医疗的趋势，健康维护组织的影响力不断增加，以及最近的立法建议。医疗保健费用，特别是处方药、医疗器械、外科手术和其他治疗的下降压力已变得非常严重。因此，正在为新产品的成功商业化设置越来越高的壁垒。此外，通过和
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实施任何未来的政府成本控制或其他医疗改革举措，可能会给我们可能获得的价格带来额外的下行压力，如果批准的话。
这些成本控制措施可以降低我们为VIVERIMER建立的价格，这可能导致产品收入低于预期。变速箱的定价、覆盖范围和补偿如获批准，必须足以支持商业基础设施。如果变速箱的价格降低，或者政府和其他第三方支付方没有提供足够的保险和补偿水平，我们的收入和盈利前景将受到影响。国际市场上的偿还制度因国家和地区的不同而有很大差异，而且偿还必须在各国的基础上获得批准。
在美国以外，国际业务通常受到政府广泛的价格控制和市场监管，我们相信，欧洲、加拿大、中国和其他国家日益强调控制成本的举措，将对变速机的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受制于不同的价格控制机制。其他国家允许公司自行确定医药产品的价格，但监督和控制公司的利润。额外的外国价格控制或价格监管的其他变化可能会限制我们能够收取的费用，如果批准的话。因此，在美国以外的市场，与美国相比，偿还费用可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上竞争的能力。我们可以为可能损害我们的业务的违法行为承担刑事责任和其他严重后果。
我们受出口管制和进口法律和条例的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室执行的各种经济和贸易制裁条例、经修订的1977年“美国外国腐败行为法”、载于“美国法典”第18编第201节的美国国内贿赂法规、“美国旅行法”、“美国爱国者法”、以及在我们开展活动的国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法。反腐败法被广义地解释，禁止公司及其雇员、代理人、承包商和其他合伙人授权、许诺、提供或直接或间接地向公共或私营部门的受援者提供不正当的付款或任何其他有价值的东西。我们可以聘请第三方在美国境外进行临床试验，一旦我们进入商业化阶段，我们就会向国外出售变性剂，并/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们可以为我们的雇员、代理人、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或实际知道这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和刑罚、监禁、丧失进出口特权、取消、重新评估税收、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。
与知识产权有关的风险
我们可能会受到声称第三方专利或所有权权利受到侵犯的索赔和(或)试图使我们的专利无效的索赔，这将是昂贵的、耗时的，而且如果对我们成功地提出，就会推迟或阻止变速机的开发和商业化。
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力开发、制造、销售和销售我们的专有技术，而不被指控或实际侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权。在制药和生物技术工业中，有许多诉讼和其他诉讼，声称拥有专利和其他知识产权。我们不能向您保证，VIVERIMER不会侵犯现有的或未来的第三方专利.由于专利申请可能需要数年才可发出，并可能在提交后18个月或更长时间内保密，因此，现时仍有未获批准的申请，我们可能不知道，日后可能会因将专利商业化而受到侵犯。也可能有我们所知道的专利或待决专利申请，但我们认为这些专利申请与变速机无关，最终可能会被发现因制造、销售或使用变速机而受到侵犯。此外，我们可能面临非执业实体的索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们自己的专利组合可能没有威慑作用。此外，VIVERIMER具有复杂的结构，因此很难对所有可能相关的第三种结构进行彻底的搜索和审查-
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派对专利。我们可能不知道一个或多个已颁发的专利将被侵犯的制造，销售或使用变速机。
我们将来可能会受到第三方对我们或我们的合作者提出的索赔，这将导致我们承担大量费用，如果我们胜诉，可能导致我们支付大量损害，包括三倍的损害赔偿和律师费，如果我们被发现故意侵犯第三方的专利。此外，由于有可能获得不一定可以预测的重大损害赔偿，因此发现甚至可以说是毫无价值的索赔要求也会导致大规模的和解，这并不罕见。我们可能被要求赔偿未来的合作者对这样的索赔。如果对我们或我们的合作者提起专利侵权诉讼，我们或他们可能被迫停止或推迟对诉讼标的产品或产品的研究、开发、制造或销售。由于专利侵权主张，或者为了避免潜在的索赔，我们或我们的合作者可能选择或被要求向第三方寻求许可，并且很可能需要支付许可费或特许权使用费或两者兼而有之。这些许可证可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。即使我们或我们的合作者能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够获得同样的知识产权。最终，如果我们或我们的合作者无法以可接受的条件获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫重新设计，或停止我们的业务运作的某些方面，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们或我们的合作者无法以可接受的条件获得许可。即使我们成功地为这类诉讼辩护，这类诉讼也是昂贵和费时的，而且会转移管理层对我们核心业务的注意力。而且, 有些申索人可能比我们拥有更多的资源，而且可能能够在更大程度上和更长的时间内承担复杂的知识产权诉讼的费用。这些事件中的任何一件都会严重损害我们的业务。
除了对我们的侵权索赔外，如果第三方在美国准备并提出与我们的技术类似或相同的专利申请，我们可能必须参加美国专利和商标局或USPTO的干涉或衍生程序，以确定哪一方有权就有争议的发明获得专利。最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，新的程序包括党际审查和赠款后审查已经实施。这一改革增加了未来挑战我国专利的可能性。我们也可能在欧洲专利局或其他司法管辖区的类似机构参与类似的反对程序，涉及我们的知识产权和我们的技术。由于专利申请在申请后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提出任何与我们的产品候选人有关的专利申请的人。
我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能侵犯、滥用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权，或侵犯我们的许可人的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权、挪用、未经授权的使用或其他违法行为，我们可能需要提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的，并转移了我们管理人员和科学人员的时间和注意力。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方侵犯或盗用我们的知识产权，甚至与已发布的专利主张有关，而证明任何这类侵权行为可能更为困难。
我们可能无法单独或与我们的被许可人或任何未来的许可人一道，防止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权，特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。我们对被认为是侵权者提出的任何索赔都可能引起这些当事方对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行，而且我们无权阻止另一方利用有关的索赔标的。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到维持，法院也会狭义地解释该专利的主张，或裁定我们无权以我们的专利不包括此类技术为由阻止另一方利用其技术。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能限制我们向这些当事方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造、使用、进口和销售类似或有竞争力的产品的能力。任何这些事件都可能对我们的竞争地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们提出商标侵权主张，法院可以裁定我们所声称的商标无效或不可强制执行，或者我们声称侵犯商标的一方拥有高于有关商标的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用这些商标。
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在任何侵权、挪用或其他知识产权诉讼中，我们收到的任何金钱损害赔偿都可能不具有商业价值。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能因在诉讼期间披露而受到损害。此外，我们亦不能保证有足够的财政或其他资源，以提出和进行这类侵权申索，而这类申索通常会持续数年才能完成。即使我们最终在这类诉讼中占上风，这种诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移，也可能超过我们从诉讼中获得的任何利益。
如果我们与变速箱有关的知识产权不足，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护、就业和保密协议相结合来保护与变性人有关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密或专有信息，都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而削弱我们在市场上的竞争地位。
生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，而且可能是不确定的。我们所拥有或许可的专利申请可能无法在美国或外国获得专利，即使获得专利，这些专利也可能没有意义地保护变性人，有效地防止竞争对手和第三方将竞争产品商业化，或为我们提供任何竞争优势。我们悬而未决的专利申请不能对第三方强制执行，除非和直到专利从这些申请中发出为止，第三方正在实践在这些申请中声称的技术。此外，审查程序可能要求我们缩小对我们待决专利申请的要求，这可能会限制如果这些申请发出可能获得的专利保护的范围。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、失效或持有不可执行。例如，欧洲专利局授予的专利可能在授予书公布后的九个月内遭到任何人的反对。在其他法域也有类似的程序，在一些法域，甚至在专利授予之前，第三方就可以向专利局提出有效性问题。此外，即使我们的专利和专利申请没有受到质疑，也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的索赔进行设计。例如, 第三方可能会开发出一种具有竞争力的产品，其提供的治疗效益类似于变速箱，但其组成却有足够的不同，不属于我们专利保护的范围。如果我们拥有或追求的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到成功的挑战，那么我们将变速机商业化的能力可能会受到负面影响，我们可能面临可能对我们的业务产生重大不利影响的意外竞争。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，我们可以在专利保护下销售变速箱的时间将会缩短。
即使在法律提供保护的情况下，也可能需要昂贵和耗时的诉讼来执行和确定我们所有权的范围，而且这种诉讼的结果也是不确定的。如果我们或我们未来的合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涉及变性人的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不允许性。不可执行性断言的理由可以是一种指控，即与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了USPTO的相关信息，或作了误导性陈述。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，就有效性而言，我们无法确定是否存在现有技术无效，而我们和专利审查员在起诉过程中并不知道这一点。如果被告在法律上声称我们的知识产权无效和(或)不可执行，我们将至少失去对变性人的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到维持，法院也会狭义地解释该专利的主张，或裁定我们无权以我们的专利不包括该技术为理由阻止另一方利用其技术。此外，我们的竞争对手可以反诉我们侵犯了他们的知识产权。, 我们的一些竞争对手拥有比我们更多的知识产权投资组合。
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我们还依靠商业秘密保护、就业和保密协议来保护专利-这可能是不可专利的-专利可能难以获得和/或执行的过程，以及我们产品开发过程中涉及专利不包括的专有技术、信息或技术的任何其他要素。虽然我们要求我们的所有雇员将他们的发明转让给我们，并努力与我们的所有雇员、顾问、顾问和任何第三方签订保密协议，这些人都可以获得我们专有的技术、信息或技术，但我们不能肯定我们已经与所有可能帮助开发我们的知识产权或获得我们的专有信息的各方签署了这样的协议，我们也不能确定我们的协议不会被违反。与我们签订该协议的任何一方，可能会违反该协议，并披露我们的专有资料，包括我们的商业机密，而我们可能无法就这些违反协议的行为获得充分的补救。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。此外，如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们无权阻止该第三方或他们向其传播这些技术或信息的人利用该技术或信息与我们竞争。我们不能保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手或第三方，例如合同制造商，不会获得我们的商业秘密，或者独立地开发相当的信息和技术。例如, 我们和我们的第三方供应商继续完善和改进制造过程，其中某些方面是复杂和独特的，我们可能会遇到新的或现有的工艺的困难，特别是当我们寻求大大提高我们的能力，使变速机商业化。我们对合同制造商的依赖使我们面临这样一种可能性，即他们或能够使用其设施的第三方将有权获取并可能窃取我们的商业机密或其他专有信息。
此外，一些外国的法律并没有以与美国法律相同的程度或同样的方式保护所有权。因此，无论在美国还是在国外，我们在保护和保护我们的知识产权方面都可能遇到重大问题。如果我们不能阻止向第三方披露与我们的技术有关的知识产权，我们就无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这会对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。
美国专利法的修改可能会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品候选产品的能力。
无论是对专利法的修改，还是对美国专利法的解释，都可能增加围绕起诉专利申请以及执行或辩护已颁发专利的不确定性和成本。假设美国在2013年3月之前满足了关于可专利性的其他要求，第一个发明声称的发明的人有权获得专利，而在美国以外的国家，第一个提出专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的“Leahy-Smith美国发明法”或“美国发明法”，美国向第一位发明人转变为第一位发明人，在该系统中，假定其他可申请专利的要求得到满足，第一位提交专利申请的发明人将有权获得某项发明的专利，而不论第三方是否是第一个发明声称的发明的人。在2013年3月之后向USPTO提出专利申请但在我们面前的第三方可以获得一项涉及我们发明的专利，即使我们在该发明由第三方作出之前就作出了这项发明。这就要求我们认识到从发明到申请专利的时间。由于在美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或在签发之前的一段时间内是保密的，因此我们无法确定我们或我们的许可人是第一个提出任何一项专利申请的：(一)提出任何与变性人有关的专利申请，或者(二)发明在我们或许可人的专利或专利申请中声称的任何主题事项。
“美国发明法”还包括一些重大变化，这些变化影响到专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这包括允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交先前的技术，以及通过USPTO管理的授予后程序(包括授予后审查)攻击专利有效性的附加程序，政党间审查和派生程序。由于USPTO诉讼程序中的证据标准低于美国联邦法院使专利主张无效所必需的证据标准，第三方可能在USPTO程序中提供足以使USPTO诉讼无效的证据，即使同样的证据不足以使第一次在地区法院诉讼中提出的索赔无效。因此，第三方可能试图利用USPTO程序使我们的专利主张无效，如果第三方首先作为地区法院诉讼中的被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，“美国发明法”及其实施
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增加有关起诉我们拥有的或在许可内的专利申请的不确定性和成本，以及执行或辩护我们拥有或持有许可的专利，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。
此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，削弱了专利所有者在某些情况下的权利。这些事件的结合造成了专利一旦获得后的有效性和可执行性方面的不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO今后的行动，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们今后保护和执行我们知识产权的能力产生实质性的不利影响。
获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。
美国专利贸易组织和各外国专利机构要求遵守若干程序、文件、费用支付和其他规定，以维持专利申请和已颁发的专利。不遵守这些要求可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在相关管辖范围内部分或完全丧失专利权。在这种情况下，竞争对手可能比其他情况下更早进入市场。
在美国和其他地方，我们正在为VIVERIMER的商业商号寻求注册商标，如果得不到这种注册，可能会对我们的业务产生不利影响。
在美国和其他地方，我们正在为VIVERIMER的商业商标寻求注册商标。在商标注册程序中，我们的商标申请可能被拒绝。虽然我们有机会对这些拒绝作出反应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在USPTO和许多外国法域的类似机构中，第三方可以反对待决的商标申请，并设法取消注册商标。反对或取消诉讼程序可能会针对我们的商标，我们的商标可能无法在这样的诉讼中幸存下来。此外，我们建议在美国与产品候选人一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提出的任何专利产品名称，批准可能会被推迟，或者我们可能需要花费大量的额外资源，以努力确定一个合适的替代名称，根据适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。
我们可能无法在全世界执行我们的知识产权。
一些国家的法律并没有像美国的法律那样保护知识产权。例如，某些国家，特别是发展中国家，对可申请专利的要求可能有所不同，而且我们可能无法获得包含充分涵盖或保护变性人或任何未来产品候选者的权利要求的已颁发专利。在某些外国法域，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权保护，特别是与生命科学有关的保护。这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或盗用我们的其他知识产权。例如，许多外国都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制针对第三方，包括政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的或没有好处。
在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，不论是否成功，都可能导致大量费用，并使我们的努力和注意力转移到业务的其他方面。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场上保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在所有我们可能希望在市场上进行转变的地区发起或保持类似的努力。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家使用我们的技术，或在我们没有知识产权的其他法域销售或进口使用我们的技术制造的产品。竞争对手可以在我们的管辖范围内使用我们的技术。
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没有获得专利保护来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品候选人竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够。此外，美国和外国法院的法律和法律决定的改变可能影响我们获得和执行对我们的技术的充分知识产权保护的能力。
我们可能会被指我们或我们的雇员、顾问、承建商或顾问侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三者的知识产权，或声称拥有我们认为属于自己的知识产权。
我们的许多雇员以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们试图确保我们的雇员在他们的工作中不使用他人的知识产权和其他专有信息、技术或商业秘密，但我们可能会受到指控，称我们或这些雇员使用或披露了此类知识产权或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。
此外，虽然我们通常会要求可能参与发展知识产权的雇员、顾问和承建商执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能与每一方执行这样的协议，而事实上，每一方都发展我们认为属于我们自己的知识产权。如果我们无法获得此类转让，这种转让不包含自动执行的知识产权转让，或者此类转让被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。如果我们不能起诉或辩护任何这类索赔，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可，才能将我们的技术或产品商业化。这种许可证可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。即使我们成功地起诉或为此类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，使我们的管理人员和科学人员分心。
专利条款可能不足以保护我们的竞争地位，在我们的产品候选人，转向，足够的时间。
专利的寿命有限。在美国，如果所有的维持费都及时支付，专利的自然有效期通常是从美国最早的非临时提交日期起20年。可以获得各种扩展，但专利的寿命及其所提供的保护是有限的。即使获得了专利，一旦专利寿命过期，我们可能会面临来自竞争性产品的竞争，包括仿制药或生物仿制品。考虑到开发、测试和监管审查我们的产品候选产品vvermer所需的时间，保护vvermer的专利可能在vvermer商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和获得许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，使其他人无法将与我们相似或相同的产品商业化。
知识产权并不一定能解决我们企业面临的所有潜在威胁。
一旦授予专利，专利将继续受到反对、干涉、复审、授予后审查，党际在一段时间内，第三方可在法院或专利局或类似的程序中审查、取消或衍生诉讼，在此期间，第三方可对此类授予提出异议。在可能持续很长一段时间的这类程序中，专利所有人可能被迫限制因此受到攻击的允许或准予的债权的范围，或可能完全丧失允许的或准予的债权。此外，我们的知识产权未来所提供的保护程度尚不确定，因为即使授予知识产权也有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下例子是说明性的：
•其他人可能能够制造类似于变速箱的产品，但这些产品不在我们的专利权要求范围之内；
•第三方的专利可能对我们的业务产生不利影响；
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•我们或我们的许可人或任何未来的战略伙伴可能不是第一个构思或减少实施我们拥有或专门许可的已颁发专利或待决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们的许可人或任何未来的战略伙伴可能不是第一个提出涉及我们某些发明的专利申请的人；
•其他人可以独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•有可能我们正在申请的专利不会导致专利的发放；
•由于第三方(包括我们的竞争对手、公共利益集团或从事卖空活动的投资公司)的法律质疑，我们可能拥有的专利或我们在未来完全许可的专利可能不会为我们提供任何竞争优势，也可能被认为无效或无法执行；
•我们的竞争对手可以在美国和其他国家进行研究和开发活动，为某些研究和开发活动提供不受专利侵权要求的安全港，以及在我们没有专利权的国家开展研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息，开发具有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•第三方使用我们的产品、候选产品或技术为我们进行制造或测试，可以使用他人的知识产权，而无需获得适当的许可；
•我们可能不会开发额外的专利技术；
•其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
如果这些事件发生，可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
与我们普通股有关的风险
我们的股票价格可能波动很大，而且你可能无法以你支付的价格转售我们普通股的股份。
我们的普通股的交易价格一直而且很可能继续高度波动，并会受到各种因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。这些因素包括：
•监管批准公告或对变更的完整回复函，或特定的标签标志或用于其用途的病人群体，或监管审查过程中的变更或延误；
•由我们或我们的竞争对手宣布治疗创新或新产品；
•监管机构对我们的临床试验、制造供应链或销售和营销活动采取的不利行动；
•患者所经历的不良事件，无论是否与我们的产品候选人有关；
•适用于面纱的法律或条例的变化或发展；
•现行税法、条约、规章的变更，或者其解释或者执行，或者新税法、新条例或者新政策的制定或者通过；
•对我们与制造商或供应商关系的任何不利变化；
•我们的试验和临床试验的成功；
•成功的努力，扩大和优化我们的生产过程；
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•我们获得或许可或发现更多产品候选人(如果有的话)的努力的成功；
•任何可能涉及的知识产权侵权行为；
•有关竞争对手或整个制药业的公告；
•实现预期的产品销售和盈利能力；
•制造、供应或分销短缺；
•我们的经营结果的实际或预期波动；
•证券分析师对财务估计或建议的变更；
•我们普通股的交易量；
•今后由我们、我们的执行官员和董事或我们的股东出售我们的普通股；
•美国股票市场的总体经济和市场状况以及总体波动；以及
•失去我们的任何一个关键的科学或管理人员。
此外，股票市场，特别是医药和生物技术股票市场，经历了可能与发行人的经营业绩无关的极端波动。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格或流动性产生不利影响。在过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有人有时会对发行人提起证券集体诉讼。如果我们的任何一个股东对我们提起这样的诉讼，我们可能会为这起诉讼付出很大的代价，我们管理层的注意力将被转移到我们的业务上，这会严重损害我们的财务状况。在诉讼中任何不利的决定也可能使我们承担重大责任。
如果证券或行业分析师不发表或不继续发表关于我们业务的研究或报告，或者他们对我们的业务发表不利或误导的意见，我们的股票价格和交易量就会下降。
我们普通股的交易市场现在和将来都会受到行业或证券分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告的影响。如果目前报道我们的分析师中有任何一个问题，或者如果我们获得了更多的报道和任何新的分析师问题，对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现，或者如果我们的临床试验和运营结果不能满足分析师的期望，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中有一人或多人停止对我们的报道，或不定期发布有关我们的报告，我们就可能失去在金融市场上的能见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
如果我们在未来融资中出售普通股，股东可能会立即遭遇稀释，因此，我们的股价可能会下跌。
我们可以不时从我们普通股的当前交易价格折价发行更多普通股。因此，我们的股东在购买以这种折扣出售的普通股时，会立即遭到稀释。此外，当机会出现时，我们将来可能会作出融资或类似安排，包括发行债务证券、优先股或普通股。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股持有人将经历额外的稀释，因此，我们的股价可能会下跌。
在公开市场上出售大量我们的普通股可能会导致我们的股票价格下跌。
在公开市场上出售大量我们的普通股可能在任何时候发生，但须受下文所述的某些限制。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。如果在我们首次公开募股前持有我们普通股股份的股东在公开市场上出售我们的大量普通股，或者表示要出售我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。
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截至2019年12月31日，我们共发行股票49，763，176股。我们所有的流通股目前都可以在公开市场上自由交易。
此外，根据2018年股权激励计划、2018年计划或我们的员工股票购买计划或ESPP，在各种归属时间表、锁存协议和“证券法”第144条和规则701的规定允许的范围内，普通股的普通股将有资格在公开市场出售。根据2018年计划保留发行的普通股数量将在每个财政年度的第一天自动增加4.0%，比本财政年度第一天发行的普通股少4.0%，增加320万股普通股或董事会决定的较少数额。
根据ESPP保留发行的普通股的数量，在每个财政年度的第一天将自动增加1.0%，低于该财政年度第一天发行的普通股数的1.0%、普通股的80万股或董事会确定的较小数额。除非我们的董事会选择不增加每年可用于未来赠款的股份数量，否则我们的股东可能会经历更多的稀释。如果这些额外的普通股被出售，或者被认为会在公开市场上出售，我们的普通股的交易价格可能会下降。
截至2019年12月31日，总计约1870万股普通股的股东有权在符合某些条件的情况下，要求我们提交涉及其股票的登记报表，或将其股份列入登记报表，以便我们自己或其他股东提交。根据“证券法”登记这些股份将导致根据“证券法”不受限制地自由流通股份，但“证券法”第144条所界定的附属公司持有的股份除外。这些股东出售的任何证券都可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。
我们的主要股东和管理层拥有我们的股票的很大一部分，并将能够行使重大控制权的事项，但须经股东批准。
截至2019年12月31日，我们的执行人员、董事、我们5.0%或以上股本的持有者及其各自的附属公司有权受益地拥有我们约55.7%的未偿表决权股票。
因此，这些股东有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可以决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事的选举，我们的组织文件的修改，或任何合并、出售资产或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止我们的普通股的非邀约收购提议或要约，您可能认为这是您作为我们的股东之一的最佳利益。
我们的租船文件和特拉华州法律中的规定可能会阻止股东认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。
我们经修订和重述的公司注册证书和修订及重述的附例，均载有一些条文，可将我们的股份价值大幅降低至可能的收购或延迟，或防止在未经董事局同意的情况下，改变我们的控制或管理层。我们的宪章文件中的规定包括：
•实行三年错开任期的分类董事会，可能延误股东变更董事会过半数成员资格的能力；
•在董事选举中没有累积投票，这限制了少数股东选举董事候选人的能力；
•本公司董事会有权选举一名董事填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或免职而产生的空缺，这使股东无法填补本公司董事会的空缺，除非董事会通过决议决定，任何此类空缺均应由股东投赞成票予以填补；
•禁止无故罢免董事；
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•我们的董事会有能力授权发行优先股，并在未经股东批准的情况下确定这些股票的价格和其他条件，包括优惠和表决权，这可能被用来大大削弱敌对收购的所有权；
•(二)董事会未经股东批准，擅自修改章程的能力；
•有权在董事选举中投票的股份的至少66%、2%、2%、3%的必要批准，以通过、修订或废除本公司章程的某些条文，或废除我们经修订和重述的法团证书中有关董事的选举和免职的规定；
•通过书面同意禁止股东采取行动，迫使股东在股东年会或特别会议上采取行动；
•规定股东特别会议只能由董事会主席、首席执行官、总裁或董事会召集，这可能会推迟我们的股东强制审议建议或采取行动，包括罢免董事的能力；以及
•股东必须遵守的预先通知程序，以便向我们的董事会提名候选人，或提议在股东会议上采取行动的事项，这些程序可能会阻止或阻止潜在的收购方进行委托，以选举收购方自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们的控制权。
此外，即使我们收到一些股东认为有益的要约，这些规定也将适用。
我们还受特拉华州普通公司法第203节或DGCL所载反收购条款的约束。根据DGCL第203条，公司一般不得与持有其资本存量15.0%或以上的任何股东进行业务合并，除非持股人持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。
由我们的董事和高级人员提出的赔偿要求可能会减少我们的可用资金，以满足对我们的成功的第三方索赔，并可能减少我们可动用的资金数额。
我们修改和重新声明的注册证书规定，我们将在特拉华州法律允许的范围内，对我们的董事和官员给予最大程度的赔偿。
此外，在DGCL第145节允许的情况下，我们修订和重新声明的注册证书在我们的首次公开发行完成之前生效，我们与董事和高级官员签订的赔偿协议规定：
•我们将在特拉华州法律允许的范围内，应我们的要求，为我们的董事和官员提供补偿，以这些身份为我们服务，或应我们的要求为其他商业企业服务。特拉华州法律规定，公司可以赔偿该人，条件是该人以合理地认为符合或不反对登记人的最大利益的方式真诚行事，而且就任何刑事诉讼而言，没有合理理由相信该人的行为是非法的。
•在适用法律允许赔偿的情况下，我们可以酌情赔偿雇员和代理人。
•我们须向董事及高级人员预付与抗辩程序有关的开支，但如最终裁定该人无权获得弥偿，则该等董事或高级人员须承担偿还该等垫款。
•根据我们修订及重述的附例，我们并无责任就该人对我们或我们的其他弥偿人提出的法律程序，向该人作出弥偿，但如属获本公司董事局授权的法律程序或为强制执行弥偿权而提出的法律程序，则属例外。
•我们修订及重订的附例所赋予的权利并不是排他性的，我们获授权与董事、高级人员、雇员及代理人订立弥偿协议，并获得保险以弥偿该等人士。
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•我们不得追溯地修订经修订及重述的注册成立证明书条文，以减轻我们对董事及高级人员的弥偿责任。
我们经修订和重述的公司注册证书和修订及重述的附例指定特拉华州法院为唯一和专属的法院，以处理我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼，这可能限制我们的股东获得一个有利的司法论坛来处理与我们或我们现任或前任董事、官员或雇员之间的争端。
我们经修订和重述的公司注册证书规定，除有限例外情况外，特拉华州法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的唯一和专属的论坛，任何声称我们的现任或前任董事、高级人员或其他雇员对我们或我们的股东欠下的信托义务的诉讼、任何根据DGCL对我们或我们的董事、高级人员或其他雇员提出索赔的诉讼、我们经修订和重述的注册证书或我们修订和重申的附例、任何对我们或我们的任何董事、董事或董事、董事、董事或董事、董事或其他雇员提出索赔的诉讼。受内部事务原则管辖的高级人员或其他雇员，或“DGCL”第115节所界定的任何其他声称“内部公司索赔”的行动。任何人或单位购买或以其他方式取得本公司股本股份的任何权益，应视为已通知并同意上述经修订及重述的注册证明书及经修订及重述的附例的规定。这种选择法院的规定可能会限制股东在司法法院提出索赔的能力，因为它认为这有利于与我们或我们的现任或前任董事、高级官员或其他雇员发生纠纷，这可能会阻止对我们和我们现任或前任董事、高级官员和雇员提起此类诉讼。此外，如法院认为我们经修订及重述的证明书及经修订及重述的附例的这些条文，不适用于一种或多于一种指明类型的诉讼或法律程序，或不能强制执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等事宜而招致额外费用，而这会对我们的业务、财务状况、经营结果及前景造成重大不良影响。
我们可能会被要求支付遣散费予因控制权改变而被解雇的行政人员，这可能会损害我们的财政状况或结果。
我们的某些行政人员是遣散费安排的一方，这些安排包括更改管制和遣散费，规定遣散费及其他福利的现金付款，以及在公司的控制权变更而终止雇佣时，加快股票期权的归属。期权的加速归属可能导致对现有股东的稀释，损害我们普通股的市场价格。支付这些遣散费可能会损害我们的财政状况和结果。此外，这些潜在的遣散费可能会阻止或阻止第三方寻求与我们的业务合并。
我们目前不打算对我们的普通股支付红利，因此，你方能否实现投资回报将取决于我们普通股价格的升值。
我们目前不打算在可预见的将来为我们的普通股支付任何现金红利。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)投资于我们的增长。此外，我们定期贷款的条款限制了我们支付红利的能力。因此，在可预见的将来，你不太可能从你的普通股中得到任何红利。由于我们不打算支付股息，您能否从您的投资中获得回报，将取决于我们普通股市场价值的任何未来增值。我们不能保证我们的普通股会升值，甚至维持持有者购买股票的价格。
我们利用我们的净经营亏损来减少我们的税务责任的能力可能是有限的。
我们在历史上遭受了巨大的损失。我们利用净营业亏损结转的能力受1986年“国内收入法典”第382节的规则或“守则”的约束。第382条一般限制使用净营运亏损结转后的“所有权变动”。如果我们已经或在未来经历过一次“所有权变动”一般情况下，股权变动是由持有我们总股本5.0%或以上的个人或群体在三年内累计出售或收购我们的股票超过50.0%所引发的。我们没有根据守则第382条进行任何分析。因此，无论是由于我们的首次公开募股(IPO)，我们过去是否经历过所有权变动，都存在不确定性。我们不能保证我们的网络
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将提供运营损失。因此，我们可以在不受限制地减少联邦所得税的情况下，更早地和/或更多地缴纳税款，而不是将净经营损失用于减少联邦所得税。
如上文“与我们有限经营历史、财务状况和资本要求有关的风险”所述，我们预计在可预见的将来，我们将继续遭受损失。我们利用未来任何净经营损失的能力也可能受到最近颁布的减税和就业法案或税法的限制。根据税法，我们在任何应税年度被允许扣除的2017年后净营业损失的数额仅限于我们在该年度应纳税收入的80.0%，其中应纳税收入的确定不考虑净营业损失扣除本身。此外，“税法”通常取消了将任何净经营损失记回以前应税年度的能力，同时允许2017年后未使用的净营业损失无限期结转。由于根据“税法”所作的这些修改，或根据“税法”第382条，未来可能会发生所有权变动，我们可能无法从使用我们的净经营损失中获得税收利益，无论我们是否在未来几年获得盈利。
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项目1B。未解决的工作人员意见
没有。
项目2.财产
我们的主要办公室目前位于加利福尼亚州的旧金山南部。2019年8月14日，我们对现有的经营租赁进行了修订，从增加租赁空间之日起，总共租赁了46，074平方英尺，预计将于2020年9月1日出租。我们相信，在可预见的将来，我们现有的设施和其他现有物业，足以应付我们的需要。
项目3.法律程序
我们目前不是任何实质性法律程序的当事方。不过，我们在正常经营过程中，可能会面对第三者提出的各种索偿要求，而我们亦可能不时提出申索或采取法律行动，以维护我们的权利，包括知识产权，以及与雇佣事宜及产品的安全或效能有关的申索。这些申索中的任何一项，都会令我们面对昂贵的诉讼，虽然我们一般认为我们有足够的保险，以应付很多不同类型的法律责任，但我们的保险公司可能会拒绝承保，可能没有足够的资本支付有效的索偿，或我们的保单限额可能不足以完全支付任何损害赔偿或赔偿。如果发生这种情况，任何这类赔偿金的支付都可能对我们的业务、现金流动和财务状况产生重大不利影响。此外，任何此类索赔，无论是否成功，都可能损害我们的声誉和业务。
项目4.矿山安全披露
不适用。
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第二部分
第五条登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买权益证券
普通股
2018年6月28日，我们的普通股每股面值0.001美元，开始在纳斯达克全球选择市场(Nasdaq GlobalSelectMarket)交易，交易代号为“TcdA”。
截至2020年2月27日，我国共有348名普通股股东。某些股份以“街道”的名义持有，因此，这些股份的受益所有人的数目不知道或包括在上述数字中。
股利
我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股。我们打算保留收益用于经营和扩大业务。任何未来支付股息的决定将由我们的董事会或其授权委员会自行决定。
根据权益补偿计划获授权发行的证券
有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息将包括在我们的最终委托书中，该声明将提交给我们2020年股东年会，并以参考的方式纳入本报告。
未登记的股本证券销售
没有。
证券回购
没有。
股票绩效图
下图假设2018年6月28日我们普通股的初始投资为100美元，这是我们的股票在场外交易的第一天，以及纳斯达克综合指数(^IXIC)和纳斯达克生物技术指数(^NBI)的股票。所有的结果都假设股息的再投资(如果有的话)。历史股东的回报不一定表示未来任何时期的预期业绩。
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https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558520000032/tcda-20191231_g16.jpg
普通股首次公开发行收益的使用
2018年7月2日，我们结束了13，455，000股普通股的出售，其中包括承销商在首次公开发行(IPO)中额外发行的1，755，000股股票，发行价为每股19.00美元。首次公开发行股份的要约和出售是根据S-1表格(档案号333-225420)上的登记声明根据“证券法”进行登记的，该表格于2018年6月4日提交证券交易委员会，随后于2018年6月27日修订并宣布生效，以及2018年6月27日向证交会提交并于2018年6月27日生效的表格S-1 MEF。此次发行的承销商是高盛(Goldman Sachs&Co.LLC)、摩根证券(J.P.Morgan Securities LLC)和考恩公司(Cowen And Company)。
在扣除承保折扣和佣金1790万美元后，我们筹集了大约2.377亿美元的净收益。发行费用没有直接或间接支付给我们的任何董事或高级人员(或他们的合伙人)或持有10%或10%以上的任何类别的我们的股票证券的人或任何其他附属公司。
根据我们的投资政策，我们把收到的资金进行了投资。这些付款中没有一笔是直接或间接支付给我们的任何董事或高级人员(或其合伙人)、持有我们10%或更多普通股的人或任何其他附属公司。正如我们根据“证券法”第424(B)条于2018年6月29日向SEC提交的最后招股说明书中所述，我们将继续期望利用我们的IPO净收益来支持我们的活动，以支持我们提交和批准VIVERIMER(也称为TRC 101)的NDA申请和批准程序、与VIVERIMER相关的制造活动、进行我们的安全扩展试验TRCA-301e和我们的验证性营销后试验，即Valor-CKD(也称为TRCA-303)试验、与vevermer有关的商业费用、根据我们与Hercules Capital公司的贷款和安全协议支付利息，以及用于周转资本和一般公司用途的其余部分。
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项目6.选定的财务数据
下表列出了选定的财务数据和其他数据。我们的历史结果不一定表明将来可能预期的结果。请结合项目7阅读以下财务和其他数据。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报表10-K中其他部分所载的财务报表和相关说明。
 截至12月31日，
(单位：千，但份额和每股数额除外)20192018201720162015
业务报表和综合损失数据
业务费用：
研发$133,028  $85,594  $35,906  $21,820  $10,068  
一般和行政45,796  18,001  11,216  5,363  2,878  
业务费用共计178,824  103,595  47,122  27,183  12,946  
业务损失(178,824) (103,595) (47,122) (27,183) (12,946) 
公允价值变动-优先股债务
—  —  5,649  (1,571) 1,160  
其他收入(费用)，净额7,663  3,924  183  103  24  
利息费用(5,744) (3,137) —  —  —  
所得税前损失(176,905) (102,808) (41,290) (28,651) (11,762) 
所得税利益92  —  —  —  —  
净损失(176,813) (102,808) (41,290) (28,651) (11,762) 
每股净亏损，基本损失和稀释损失
$(3.72) $(4.64) $(19.32) $(15.69) $(9.18) 
加权平均流通股数、基本股数和稀释股数
47,521,23722,146,1922,137,6901,826,0401,281,585

 12月31日，
(单位：千)20192018201720162015
资产负债表数据
现金、现金等价物和投资$354,978  $243,365  $67,514  $26,450  $6,855  
营运资本272,979  229,543  58,202  18,963  5,336  
总资产371,826  247,849  70,574  27,684  8,202  
负债总额107,943  53,324  11,545  8,429  2,445  
可转换优先股—  —  147,070  66,883  25,023  
普通股50  42  2  2  2  
累积赤字(369,007) (192,194) (89,386) (48,096) (19,445) 
股东权益总额(赤字)263,883  194,525  (88,041) (47,628) (19,266) 

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项目7.管理层对财务状况和业务结果的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，应与本年度报告表10-K所载的财务报表和相关说明一并阅读。本讨论和分析中包含的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们证券的投资者应检讨第1A项。“风险因素”用于讨论可能导致我们的实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。
概述
我们的目标是通过治疗代谢性酸中毒来减缓慢性肾脏疾病(CKD)的进展。我们是一家制药公司，致力于开发和商业化我们的药物候选药物vvermer(也称为trc 101)，这是一种非吸收的口服聚合物，旨在通过结合和清除胃肠道的酸来治疗代谢性酸中毒。代谢性酸中毒是CKD引起的一种严重的疾病，可加速肾脏的恶化。它还可能导致骨丢失，肌肉萎缩和身体功能受损。CKD患者的代谢性酸中毒是一种典型的慢性疾病，因此需要长期治疗以减轻其有害后果。
目前还没有FDA批准的治疗慢性代谢性酸中毒的疗法.我们估计，在美国，代谢性酸中毒影响约300万CKD患者，我们认为，治疗代谢性酸中毒和减缓代谢性酸中毒患者的CKD进展是一个重大的未满足的医疗需求和市场机会。
维弗里尔是一个内部发现的，新的化学实体。我们拥有一个广泛的知识产权产业，我们相信在美国、欧洲联盟、日本、中国、印度和某些其他市场中，至少到2034年，我们将为VIVERIMER提供专利保护。
Vevermer是一种直径约为100微米的低膨胀球形聚合物珠.它是一个单一的，高分子量，交联多胺分子。改变器的大小阻止了胃肠道的全身吸收。较高的交联度限制了胃肠道的肿胀和整体体积，目的是促进良好的胃肠道耐受性。较高的胺含量提供了约10 mEq/克聚合物的质子结合能力。在聚合物的三维结构中内置的尺寸排斥使氯化物与更大的无机和有机阴离子(包括磷酸盐、柠檬酸、脂肪酸和胆汁酸)优先结合。这种尺寸排除机制允许将大部分的结合能力用于盐酸的结合。
我们的新药物申请，或NDA，作为一种慢性治疗代谢性酸中毒，目前正在审查由美国食品和药物管理局，或FDA，通过加速批准计划。FDA表示，目前正计划召开心血管和肾药物咨询委员会(CRDAC)，讨论这一申请。FDA已指定一项处方药使用者费用法案，即PDUFA，目标日期为2020年8月22日，以便在美国市场上获得潜在的批准。作为加速审批计划的一部分，我们目前正在进行一项验证性的营销后试验，即Valor-CKD(也称为TRCA-303)。
从我们的阳性阶段3，12周的疗效试验，TRCA-301，和后续的40周延长试验，TRCA-301 e，构成了我们的NDA提交的主要基础。TRCA-301试验以高度统计意义的方式满足了其主要和次要端点(p
Tricida由一个经验丰富的管理团队领导，其中包括Ilypsa公司的创始人。和Relypsa公司我们的管理团队在治疗学的开发和商业化方面拥有丰富的经验，在开发用于治疗肾脏相关疾病的聚合物方面具有丰富的专业知识。
我们没有被批准销售的产品，也没有从产品销售或其他安排中获得任何收入。从2013年成立到2019年12月31日，我们主要通过出售价值1.524亿美元的可转换优先股、2018年7月2日首次公开发行(IPO)的净收益2.377亿美元，以及我们承销的公开发行(IPO)获得的2.179亿美元净收入，为我们的业务提供资金。
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2019年4月8日，在2018年2月28日与大力士资本公司(Hercules Capital Inc.)签订的贷款和安全协议(即定期贷款)下收取290万美元费用后，净借款5710万美元。自2013年成立以来，我们每年都遭受损失。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我们的净亏损分别为1.768亿美元、1.028亿美元和4130万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.69亿美元。我们所有的经营损失基本上都是由于通过发展活动和与我们的业务有关的一般和行政费用而产生的费用。
我们预计，至少在未来几年内，我们将继续承担大量开支，并增加运营亏损。我们的净亏损可能在每个季度和一年之间大幅波动。我们期望我们的开支会因我们正在进行的活动而大幅增加，因为我们：
•对VIVERIMER进行临床研究，包括Valor-CKD试验；
•优化生产过程的规模，增加用于计划临床研究材料的药物制造，并在成功的验证活动后，商用启动材料；
•加大研发力度；
•增聘人员；
•建立额外的基础设施，以支持我们的产品开发；
•寻求监管机构的批准；
•从事商业发射活动；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及
•增加业务、财务和管理信息系统，以支持正在进行的业务，包括作为一家上市公司运作。
我们不期望从产品销售中获得任何收入，直到我们成功地完成开发并获得监管机构的批准。如果我们获得监管批准的转变，我们预计将招致大量的商业化费用与产品销售，营销，制造和分销。因此，我们将寻求通过我们先前提供的股票和根据大力士融资机制提供的可用现金，并在必要时通过额外的公共或私人股本或债务融资或其他来源，为我们的业务提供资金。但是，我们可能无法筹集更多的资金，或在必要时以优惠的条件或完全没有其他安排。如果我们不能筹集资金或在需要时作出其他安排，将对我们的财务状况和发展变化的能力产生不利影响。
业务结果的组成部分
研发费用
研究和开发费用主要包括与开发变性人有关的费用，包括从事研究和开发职能的人员的薪金、福利、旅费和其他相关费用，包括基于库存的补偿费用；根据与合同研究机构、或从事我们的非临床和临床研究的CRO、调查地点和咨询人签订的协议而发生的费用；制造开发、优化和扩大规模的费用以及获取和制造临床研究材料和商业材料的费用；支付给从事研发工作的顾问的费用，包括以股票为基础的报酬、旅费和其他费用；与遵守质量和规章要求有关的费用；研发设施相关费用，包括直接和分配费用，以及其他相关费用.当这些开支与我们的研究和发展努力有关，而且没有其他的未来用途时，研究和开发费用就记在业务费用中。在收到用于研究和开发的货物或服务之前支付的款项，在收到货物或服务之前予以资本化。
到目前为止，我们所有的研究和开发费用都是与VIVERIMER相关的。我们预计，在可预见的将来，我们的研究和开发费用将会增加，因为我们会优化我们的
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通过临床开发，包括我们的Valor-CKD试验，生产工艺和技术进步.进行临床研究是必要的，以获得监管批准是昂贵和耗时的，成功的发展转向是高度不确定的。因此，我们无法确定我们的研究和开发项目的持续时间和完成费用，也无法确定何时以及在多大程度上，如果获得批准，我们将从变速箱的商业化和销售中获得收入。因此，我们无法确定地估计我们在继续开发变速机时将承担的费用。发展的成功程度、时间表和成本可能与预期大不相同。我们可能永远不会成功地获得监管机构的批准。
一般费用和行政费用
一般费用和行政费用主要包括薪金、相关福利、旅费、库存补偿费用以及财务和行政职能人员的设施相关费用。一般费用和行政费用还包括法律、专利、咨询、会计和审计服务的专业费用，为可能推出的变速机进行商业准备和其他相关费用。
我们预计，随着我们继续建设基础设施，以支持我们不断研究和开发变速箱，我们的一般开支和行政开支将增加。我们还预计，与保持符合交易所上市和证券交易委员会(SEC)、要求、董事和高级官员保险费以及与上市相关的其他费用相关的会计、法律和监管相关服务相关的支出将增加。
业务结果
下表列出了截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度的业务结果。
截至12月31日的年份，2019年与2018年2018年与2017年
(单位：千)201920182017$%$%
业务费用：
研发$133,028  $85,594  $35,906  $47,434  55 %$49,688  138 %
一般和行政45,796  18,001  11,216  27,795  154 %6,785  60 %
业务费用共计178,824  103,595  47,122  75,229  73 %56,473  120 %
业务损失(178,824) (103,595) (47,122) (75,229) 73 %(56,473) 120 %
公允价值变动-优先股债务
—  —  5,649  —  N/M (5,649) (100)%
其他收入(费用)，净额7,663  3,924  183  3,739  95 %3,741  N/M 
利息费用(5,744) (3,137) —  (2,607) 83 %(3,137) N/M 
所得税前损失(176,905) (102,808) (41,290) (74,097) 72 %(61,518) 149 %
所得税利益92  —  —  92  N/M —  N/M 
净损失$(176,813) $(102,808) $(41,290) $(74,005) 72 %$(61,518) 149 %
N/M=无意义
研发费用
下表列出了截至2019、2018年和2017年12月31日的研发费用。
截至12月31日的年份，2019年与2018年2018年与2017年
(单位：千)201920182017$%$%
临床开发成本$99,961  $68,483  $28,774  $31,478  46 %$39,709  138 %
人事和有关费用14,840  10,466  5,127  4,374  42 %5,339  104 %
股票补偿费用
13,547  2,643  379  10,904  413 %2,264  N/M 
其他研究和开发费用4,680  4,002  1,626  678  17 %2,376  146 %
研究和开发费用总额$133,028  $85,594  $35,906  $47,434  55 %$49,688  138 %
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与2018年12月31日终了的年度相比，截至2019年12月31日的年度研发费用增加了4740万美元。增加的原因是与我们的变速箱临床开发方案有关的活动，结果与我们的Valor-CKD试验有关的临床开发费用增加了3 150万美元，与优化我们的制造工艺有关的规模费用和变速机NDA申请费增加，部分抵消了与我们于2018年5月完成的TRCA-301试验、我们于2019年3月完成的药物相互作用研究和我们的TRCA-301 e试验有关的开支减少所抵消的费用；增加了与人数增长有关的人员和相关费用440万美元；增加的以股票为基础的补偿费用为1 090万美元，涉及员工人数的增长、2019年的业绩奖励和授予的更高的公允价值；其他研究和开发费用增加了70万美元，主要与设施和办公费用有关。
2018年12月31日终了年度的研发费用比2017年12月31日终了的一年增加了4970万美元。增加的原因是与我们的临床开发方案有关的活动，导致临床开发费用增加3 970万美元，涉及我们的Valor-CKD试验、TRCA-301 e试验和我们的药物相互作用研究、与优化我们的生产工艺和药物物质制造有关的规模费用；与人员增长有关的人事和相关费用530万美元；与人数增长和授予的公平价值更高有关的基于股票的补偿费用增加230万美元；以及增加其他研究和开发费用240万美元，主要是与设施和办公室费用有关。
一般费用和行政费用
下表列出截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度的一般费用和行政费用。
截至12月31日的年份，2019年与2018年2018年与2017年
(单位：千)201920182017$%$%
人事和有关费用$12,441  $6,760  $5,886  $5,681  84 %$874  15 %
股票补偿费用11,621  2,509  497  9,112  363 %2,012  405 %
其他一般和行政费用21,734  8,732  4,833  13,002  149 %3,899  81 %
一般费用和行政费用共计$45,796  $18,001  $11,216  $27,795  154 %$6,785  60 %
与2018年12月31日终了的年度相比，2019年12月31日终了年度的一般和行政开支增加了2 780万美元。增加的原因是与我们的变速箱临床开发方案有关的商业化前活动和行政活动，导致人员和相关费用增加570万美元，主要是由于人数的增加；基于股票的补偿费用增加910万美元，原因是人数的增加、2019年的业绩奖励和授予的公平价值更高；以及其他一般和行政费用1 300万美元，主要涉及商业化前费用、法律服务和商业保险费。
2018年12月31日终了年度的一般和行政开支比2017年12月31日终了的一年增加了680万美元。增加的原因是与我们的临床开发方案有关的活动，结果增加了90万美元的人员和相关费用，主要是与人数增长有关的人事和相关费用，由于人数增长和更高的公允价值，增加了200万美元的基于股票的补偿费用，以及390万美元的其他一般和行政费用，这些费用主要与法律和审计服务、设施和办公室费用有关。
公允价值变动-优先股债务
C系列优先股义务的公允价值是考虑到可转换优先股协议的条款和C系列股票相对于该批股份的合同购买价格的公允价值确定的。发行时，C系列优先股债务被视为一项或有债务，投资者同意在达到某一特定里程碑时以每股1.55美元的价格进行投资。
截至2016年12月，C系列优先股债券被建模为Black-Schole期权定价模型框架内的权证。布莱克-斯科尔斯期权定价模型中用于确定C系列优先股债券公允价值的各种假设是流动性为2.4的时间。
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年内，波动率为54.0%，无风险利率为1.3%，股本价值为9，140万美元.截至2016年12月31日，分期债务的公允价值被确定为负债，入账额为340万美元。
2017年4月25日，利用Black-Schole期权定价模型中C系列可转换优先股的公允价值，清偿了部分债务，并按内在价值对债务进行了估值。在布莱克-斯科尔斯期权定价模型中，用于确定C系列可转换优先股公允价值的各种假设是：流动性为2.4年，波动率为54.0%，无风险利率为1.4%，股本价值为1.185亿美元。由于每股价值低于合同购买价格，这部分债务的公允价值被确定为一项资产，并在2017年4月25日结算时记录为230万美元，导致2017年12月31日终了年度的市值调整为560万美元。
流动性与资本资源
流动资金来源
从2013年成立到2019年12月31日，我们主要通过出售1.524亿美元的可转换优先股、2018年7月2日首次公开发行(IPO)获得的2.377亿美元净收益、2019年4月8日承销的公开发行(IPO)净收益2.179亿美元以及定期贷款净借款5710万美元，为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们拥有3.55亿美元的现金、现金等价物和短期及长期投资。
大力士贷款与担保协议

2018年2月28日，我们与大力神签订了定期贷款。定期贷款提供了一笔总额高达1亿美元的贷款，按某些业绩里程碑分五个阶段提供资金。第一批资金为2 500万美元，是在定期贷款结束之日供资的。
2018年10月15日，我们对大力神的定期贷款进行了第二次修正，修改了定期贷款的某些条款。第二项修订生效后，定期贷款继续提供本金总额达一亿零亿元的贷款，分五批提供，但须视乎某些按表现而定的里程碑而定。第二批资金从2 500万美元减至1 500万美元，并于2018年12月28日供资。
在2019年3月27日，我们修改了与Hercules的定期贷款，对定期贷款进行了第三次修正。在实施第三项修订后，定期贷款的可动用款额由一亿元增加至二亿元，并视乎某些按表现而定的里程碑，并延长定期贷款的期限。根据经第三修正案修正的定期贷款条款，截至修改之日，定期贷款项下未清本金4 000万美元仍未偿还，可在2019年12月15日和2020年12月15日之前提取的额外部分分别为2 000万美元和1 500万美元。在2020年1月1日至12月15日期间，我们还将获得7 500万美元的额外拨款，但条件是我们必须获得FDA的最终批准，才能批准NDA对VERVERIMER的投资。根据我们的要求和大力士投资委员会的批准，我们将在2021年12月15日或之前提取5000万美元的最后一批资金。2019年12月13日，定期贷款的第三批资金为2000万美元。
定期贷款按浮动年利率计算利息，利率等于(I)8.35%或(Ii)较小的(X)8.35%加上“华尔街日报”所报导的最优惠利率-6.00%及(Y)9.85%。到期日延长至2023年4月1日，如果提取上述7 500万美元，则可延长至2024年4月1日。我们最初只支付利息，直到2021年4月1日。如果我们达到某些业绩里程碑和财务契约，利息期限可再延长24个月。计息期届满后，我们将按30个月的分期摊销计划，按30个月的分期偿还期限，按本金和利息相等的月分期偿还贷款，直至到期。我们将额外支付(A)在2022年3月1日到期的260万美元和(B)7.55%的产品，以及在到期或到期的任何较早日期由定期贷款供资的贷款总额。如我们预付定期贷款，我们须在第三次修订生效日期后的首12个月内，但在第三次修订生效日期后24个月前，但在第三次修订生效日期后24个月前，在已预付款额的1.00%之前，支付相等于(I)已预付款额2.00%的预付费用。(Ii)在第三次修订生效日期后的首12个月内，在第三个修订生效日期后36个月之前，缴付预付款额的1.00%。
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修订及(Iv)如在第三次修订生效后36个月后但在期限届满前的任何时间预付，则为零。
定期贷款基本上由我们的所有资产担保，但知识产权除外，知识产权是一项消极质押的标的；然而，抵押品确实包括从出售、许可或处置知识产权的全部或任何部分或知识产权的权利中获得的付款权和收益。根据定期贷款，我们须遵守某些契约，包括但不限于在每年指定时间提交财务报告及维持最低现金水平的规定。这些契约亦限制或限制我们作出额外负债或留置权、获取、拥有或作出任何投资、支付现金股息、回购存货或进行某些公司交易的能力，包括合并及更改控制权。
所需经费
自2013年成立以来，我们的业务造成了亏损和负现金流，预计在可预见的未来，我们将继续发生净亏损。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.69亿美元。我们预计在将来进行研究和开发以及进行商业化前活动时会遭受额外的损失，并认识到我们可能需要筹集更多的资金来全面执行我们的商业计划。
这类未来的资本需求难以预测，将取决于许多因素，包括：
•我们的能力，启动，并取得进展和结果，我们计划的临床研究转向；
•监管审查的时间和结果；
•FDA在NDA审查过程中对我们的工厂和我们的合同制造商和临床试验场所进行例行检查时得出的结果，以及我们迅速和适当地处理任何此类结果的能力；
•从变速机的商业销售中获得的收入(如果有的话)，我们可以获得监管机构的批准；
•我们有能力维护和执行我们的知识产权，并为任何与知识产权有关的主张辩护；
•我们在2019年10月4日与Patheon奥地利GmbH&Co KG签订的“制造和商业供应协议”下扩大和优化生产流程的成本、时机和成功；
•未来商业化活动的成本、时机和成功程度，包括产品制造、营销、销售和分销，如果我们获得监管批准，并且不与其合作进行商业化；以及
•我们获得或许可其他产品和技术的程度。
在此之前，如果有的话，由于我们能够创造大量的产品收入，我们期望通过股权发行、债务融资、合作、战略伙伴关系和许可安排的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们的股东的所有权权益将会或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们共同股东的权利产生不利影响的优惠。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃宝贵的权利，以改变我们、相关的知识产权、我们的其他技术、未来的收入来源或研究方案，或以可能对我们不利的条件授予许可证。
然而，不能保证我们将成功地获得足够的额外资金，以资助我们的行动或我们可以接受的条件。如果我们筹集额外资金的努力失败，我们可能需要大幅减少运营费用和拖延，缩小或取消我们的一些发展计划或未来的商业化努力的范围，向我们的产品候选者发放无许可证知识产权，出售无担保资产，或上述任何一种做法都可能对我们的业务、业务结果、财务状况和/或我们及时或根本无法为预定债务提供资金的能力产生重大不利影响。
94




2018年7月2日，我们完成了首次公开募股，发行并出售了总计13，455，000股普通股，其中包括承销商充分行使超额配售选择权，即每股19美元的公开发行价格。扣除承保折扣和佣金后，净收益约为2.377亿美元。
2019年4月8日，我们完成了一次承销的公开发行，发行了6，440，000股普通股，其中包括承销商在扣除承销折扣和佣金1，390万美元后，以每股36.00美元的发行价购买840，000股普通股，净收益约为2.179亿美元。
现金流量
下表汇总了截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度的净现金流量活动。
 截至12月31日的年份，
(单位：千)201920182017
(使用)提供的现金净额
经营活动$(129,590) $(94,856) $(40,401) 
投资活动(127,498) (148,354) (37,947) 
筹资活动238,490  270,608  82,440  
现金和现金等价物净增(减少)额$(18,598) $27,398  $4,092  
用于经营活动的现金
在截至2019年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为1.296亿美元，其中包括净亏损1.768亿美元，经非现金费用2 610万美元调整后，以及我们的经营资产和负债变动2 110万美元。非现金费用主要包括股票补偿2 520万美元，定期贷款贴现摊销和发行费用220万美元，业务租赁使用权资产摊销100万美元，复合衍生负债和认股权证公允价值变动80万美元，折旧和摊销80万美元，部分被370万美元的投资溢价和折扣净摊销所抵消。我们业务资产和负债的变化主要是由于应计费用和其他流动负债增加2 600万美元，但因应付账款减少260万美元、预付费用和其他资产增加150万美元以及业务租赁负债减少70万美元而部分抵消。
在2018年12月31日终了的一年中，用于经营活动的现金为9 490万美元，其中包括净亏损1.028亿美元，经非现金费用580万美元调整后，以及我们经营资产和负债的变化210万美元。非现金费用主要包括股票补偿520万美元，定期贷款贴现摊销和发行成本130万美元，折旧和摊销60万美元，部分被溢价净摊销和投资折扣110万美元抵消。我们业务资产和负债的变化主要是由于应付账款增加460万美元，部分抵消了预付费用和其他资产增加130万美元以及应计费用和其他流动负债减少110万美元。
在2017年12月31日终了的一年中，用于经营活动的现金为4 040万美元，其中包括净亏损4 130万美元，经业务资产和负债变动540万美元和非现金费用450万美元调整后。我们业务资产和负债的变化主要是由于应计费用和其他流动负债增加480万美元和应付账款增加180万美元，但因预付资产和其他资产增加120万美元而部分抵销。非现金费用主要包括我们优先股融资义务公允价值的变动560万美元，部分由股票补偿90万美元和折旧和摊销30万美元抵消。
95




用于投资活动的现金
在截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日的年度中，用于投资活动的净现金分别为1.275亿美元、1.484亿美元和3 790万美元。2019年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额主要是由于购买了4.975亿美元的投资，以及购买了140万美元的财产和设备，被3.714亿美元的投资到期日部分抵消。2018年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额主要是由于购买了2.339亿美元的投资，以及购买了90万美元的财产和设备，部分被8 640万美元的投资到期日所抵消。2017年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额主要是由于购买了7 680万美元的投资，以及购买了100万美元的财产和设备，部分被3 990万美元的投资到期日所抵消。
筹资活动提供的现金
供资活动提供的现金净额分别为2.385亿美元、2.706亿美元和8 240万美元，分别为2019年12月31日、2018年和2017年12月31日。2019年12月31日终了年度筹资活动提供的净现金主要是由于我们的股票发行净收入2.179亿美元、定期贷款供资(扣除发行成本)1 860万美元和根据股票奖励计划发行普通股的收益300万美元，部分被支付的发行成本90万美元所抵消。2018年12月31日终了年度筹资活动提供的净现金主要是我们IPO 2.377亿美元的净收益、扣除发行成本后的定期贷款资金3 850万美元和股票奖励计划下发行普通股的60万美元收益，部分被660万美元的发行费用支付所抵消。在2017年12月31日终了年度，融资活动提供的净现金是我们出售可转换优先股所得的净收入，其中包括2 520万美元的C系列可转换优先股、6 5000美元的发行成本净额和5 730万美元D系列可转换优先股的净收益，以及发行成本净额30万美元。
表外安排
在报告所述期间，我们没有、目前也没有SEC规则规定的任何表外安排。
合同义务
我们有从我们的经营租赁，制造和服务合同，定期贷款和房客改善贷款，以及其他研究和开发活动的合同义务。下表汇总了截至2019年12月31日的合同义务。
(一九二零九年十二月三十一日)
(单位：千)共计不到一年一至三年三至五年五年以上
定期贷款(1)
$72,865  $5,038  $47,934  $19,893  $—  
租赁义务(2)
20,774  1,309  5,018  5,953  8,494  
房客改善贷款140  93  47  —  —  
制造和服务合同(3)
600,269  64,354  83,107  113,202  339,606  
合同义务和承付款共计$694,048  $70,794  $136,106  $139,048  $348,100  
(1)长期债务义务包括对2019年3月期间执行的贷款和安全协议的第三项修正。
(2)这些款额包括我们现有租契的租金，以及根据我们于2019年8月14日签署的经修订的租契，将于2020年9月生效的对现有经营租契的第三次修订。
(3)采购义务是由我们的不可取消的采购承诺，根据我们的制造和商业供应协议与和平。这些数额是基于预测，其中可能包括我们未来的市场需求，数量折扣和生产效率的估计。

我们还在正常业务过程中与CRO、合同开发和制造组织以及其他服务提供商和供应商签订了其他合同。这些合同一般规定在短时间内终止合同，是可撤销的合同，因此不包括在上文概述的合同义务和披露中。
96




关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露以及报告所述期间的支出。我们对这些项目进行监测和分析，以了解事实和情况的变化，这些估计中的重大变化可能在今后发生。我们的估计依据的是历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。
而我们的重要会计政策则在附注2中作了更全面的描述。“重大会计政策摘要”包含在本年度10-K表的财务报表中，我们认为，以下会计政策涉及(一)研发费用和(二)以股票为基础的薪酬，涉及在编制财务报表时使用的重大判断和估计数。
研发费用
研究和开发费用按已发生的费用计算。将用于未来研究和开发活动或提供的货物或服务的不可退还预付款记为预付费用，并在交付相关货物或提供相关服务时确认为费用。
在编制财务报表的过程中，我们必须估算我们应计的研究和开发费用。这一过程涉及审查合同和定购单，与内部人员和外部服务提供者沟通，以确定为我们提供的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际费用时，估计所执行的服务水平和相关费用。我们的大多数服务供应商每月向我们开具拖欠所提供的服务的发票。我们根据当时我们所知道的事实和情况，对财务报表中每个资产负债表日期的应计费用作出估计。我们定期与服务供应商确认我们估计的准确性，并在必要时作出调整。
我们根据与多家研究机构签订的合同、代表我们进行和管理临床试验的合同研究机构以及代表我们管理药品生产的合同制造机构，估算了与临床试验有关的费用。这些协定的财务条件须经过谈判，合同各不相同，可能造成付款流动不平衡和费用确认不平衡。在收取服务费时，我们估计每段时间内所需的服务时间，以及在每段期间所付出的努力程度。如果服务绩效的实际时间或工作水平与我们的估计不同，我们将相应地调整应计利润。此外，所有额外的识别成本由所有第三方服务提供商承担.
我们对服务执行的现状和时间的理解相对于实际情况和服务执行的时间可能有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告估计数的变化。到目前为止，我们的估计数与实际发生的数额之间没有重大差异。不过，由于这些估计数字的性质，我们不能向你保证，我们日后不会更改我们的估计数字，因为我们知道有关我们的临床研究或其他研究活动的状况或进行的其他资料。
股票补偿
以股票为基础的补偿费用是指在奖励的必要服务期(通常是归属期)上，在直线基础上确认的奖励的授予日期公允价值，或者通过对有业绩条件的奖励使用加速归因方法来确认的奖励的公允价值。对于根据我们的员工股票购买计划(ESPP)购买的股票期权和股票，我们使用Black-Schole期权定价模型估算授予日期公允价值和由此产生的基于股票的补偿费用。对于受限制的股票单位，或RSU，授予日期公允价值是我们的普通股在授予之日的收盘价，正如纳斯达克全球选择市场所报告的那样。
97




布莱克-斯科尔斯期权定价模型需要推导和使用主观假设来确定股票期权奖励的估计公允价值。这些假设包括：
•期望值-我们得出结论认为，我们的股票期权行使历史并没有提供一个合理的基础来估计预期期限，因此我们使用简化的方法来估计股票期权授予的预期期限。在这种方法下，加权平均期望值被假定为该期权的归属期和合同期的平均值。
•预期波动率--从2019年第四财政季度开始，预期波动率是根据我们普通股的加权平均历史波动率和一组具有代表性的上市生物制药公司的普通股在相当于股票期权授予的预期期限的时期内的历史波动来估算的。在2019年第四财政季度之前，由于我们的普通股没有重大的交易历史，预计波动率是根据可比上市生物制药公司在相当于股票期权赠款预期期限的期间内的平均波动率估算的。可比较的公司是根据其相似的规模、生命周期阶段或专业领域选择的。我们将继续使用可比的公司信息，直到我们的普通股的历史波动足以衡量未来期权授予的预期波动。
•无风险利率-无风险利率是基于美国国债零息票发行，在授予时有效的期间与预期的授标期相对应。
•股利收益--我们没有对我们的普通股支付股息，也没有预期在可预见的将来支付股息，因此我们使用了预期的股息收益率为零。
除了黑斯科尔斯假设外，我们在计算股票期权相关的基于股票的补偿和基于对我们的实际没收的分析的RSU的计算中包括一个估计的没收率。我们根据实际没收经验、员工离职行为分析和每个报告期内的其他因素来评估没收率是否充分，当我们发现实际没收率与我们的估计有很大差异时，我们在该报告期内记录对股票补偿费用的累积调整。
我们预计，由于普通股价值的潜在增长和我们预计授予的奖励数量的增加，我们基于股票的补偿费用的影响将在未来期间继续增长。
我们根据2018年股权激励计划或2018年计划向某些董事、官员、雇员和顾问发放激励和非法定股票期权和RSU，以考虑为我们提供的服务。一般而言，根据2018年计划授予的激励股票期权和非法定股票期权，规定从授予之日或服务开始之日起，在四年内归属。到目前为止，所有的RSU都已授予董事，并在授予日期的一年前或公司在授予日期之后举行的下一次股东年度会议的日期之前授予。2018年计划允许期权持有人在归属之前行使其选择权。未转让的普通股是在早期行使期权时发行的，可由我们按原行使价格按我们的选择进行回购。
最近的会计公告
有关最近会计声明的详细情况，见附注2。“重大会计政策摘要”列于本年度报告表10-K。
98




项目7A.市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们面临与利率变化有关的市场风险。我们认为所有在购买之日到期的高流动性投资都是现金等价物。我们在一个或多个金融机构持有大量现金，这些资金超过联邦保险限额，并具有高度流动性的短期投资。
我们的投资活动的主要目标是保存资本，为我们的业务提供资金。我们在财务报表中将短期和长期投资归类为可供出售的投资.可供出售的投资按公允价值进行，未实现的损益报告为累计其他综合损失的组成部分。出售所有此类证券的已实现损益在其他收入(费用)、净额中列报，并使用特定的识别方法计算。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日，这些证券没有实现收益或亏损。该公司的投资包括美国政府机构证券、商业票据、公司债务证券和资产支持证券.根据公司的投资政策，所有购买的证券的最低短期评级为A1(穆迪)或P1(标准普尔)或等价物。如果没有短期评级，购买的证券必须有一个长期评级不低于a3/A-或同等。
我们的投资受到利率风险的影响，如果市场利率上升，我们的投资可能会贬值。假设在任何一段时间内利率相对变动10%，都不会对我们的财务报表产生重大影响。
外汇风险
我们的大部分交易都是以美元进行的。不过，我们与CRO和合约制造机构之间确实有某些以美元以外货币(主要是欧元)计价的交易，因此我们受到外汇风险的影响。美元兑欧元或其他非美元计价交易的价值波动，影响到报告的与有限数量的非临床和临床活动有关的费用、资产和负债数额。我们不从事任何对冲活动，以减少我们对货币波动的潜在风险敞口。假设外汇汇率在任何一段时间内变动10%，都不会对我们的财务报表产生重大影响。
通货膨胀的影响
通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本和临床研究成本来影响我们。我们不相信通胀对我们在报告所述期间的运作结果有重大影响。
99




项目8.财务报表
TRICIDA公司
财务报表索引
页码
独立注册会计师事务所报告
101
资产负债表
103
经营和综合损失报表
104
可转换优先股及股东权益表(赤字)
105
现金流量表
106
财务报表附注
107

100




独立注册会计师事务所报告

致Triida公司股东和董事会：

关于财务报表的意见
我们已审计了所附的特里达公司的资产负债表。(本公司)截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日以及截至2019年12月31日终了的三年期间的相关业务报表和综合亏损、可转换优先股和股东权益(赤字)和现金流量，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了该公司2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的三年期间的经营结果和现金流量。
我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了截至2019年12月31日公司对财务报告的内部控制，其依据是Treadway委员会赞助组织委员会(2013年框架)发布的内部控制-综合框架，我们于2020年3月2日的报告对此发表了无保留意见。
采用新的会计准则
如财务报表附注2所述，由于采用了会计准则更新(ASU)第2016-02号租约(主题842)，公司改变了其2019年租赁会计方法(主题842)，采用了另一种修改后的过渡方法。
意见依据
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。
我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。
关键审计事项
下文通报的关键审计事项是本期间对财务报表进行的审计所产生的事项，该事项已通知审计委员会或要求告知审计委员会，且：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露，(2)涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。就整个财务报表而言，关键审计事项的通报丝毫不改变我们对财务报表的意见，我们也没有就关键审计事项或与其有关的账目或披露提供单独的意见。
101




应计临床和非临床研究费用
对此事的说明在2019年期间，该公司承担了1.33亿美元的研发费用，截至2019年12月31日，该公司累计支付了830万美元的临床和非临床研究费用。如财务报表附注2所述，公司正在进行的研究和开发活动的很大一部分是由第三方服务提供商进行的，包括临床研究组织(“CRO”)。支付给CRO的外部费用是根据根据签署的协议完成的实际工作的估计数计算和支出的。该公司通过与内部人员和服务组织讨论和其他信函，估计这些服务组织尚未开具发票的服务的费用，这些服务完成的进度或阶段，以及就这些服务应支付的商定费用。

审计管理部门对累积的临床和非临床研究成本的核算尤其具有挑战性，因为评估取决于临床人员和第三方服务提供商之间交换的大量数据和输入，例如激活站点的数量、注册的病人数量、在电子表格和其他终端用户计算程序中跟踪的病人访问次数。

此外，由于临床相关开发活动的持续时间很长，以及从第三方收到发票的时间，对所发生服务的应计金额的确定需要管理层作出判断。在确定每个项目完成具体任务的进展情况方面，任何延迟收到与某些活动有关的信息都会增加在确定应计费用的截止和完成完整性时对项目完成所作的不准确假设的风险。
我们如何在审计中处理这一问题
我们获得了了解，评估了设计，并测试了对公司应计临床和非临床研究费用会计控制的运作效果，包括对管理人员对照从第三方收到的预算和发票对临床试验进展进行审查的控制，以及用于权责发生制确定的数据的完整性和准确性。

为测试应计的临床和非临床研究费用，我们的审计程序包括，除其他外，测试管理分析中使用的基本投入的准确性和完整性，以确定所发生的费用。我们检查了材料供应商合同和变更单的条款和条件，评估了病人访问、传递成本和临床站点成本，并审计了成本模型，以跟踪服务协议的进展情况。我们通过了解重大项目的条款和时间表、评估管理层对已完成的工作和发生的费用的估计、外部确认关键条款和条件以及应计计算的其他关键投入，例如病人访问次数和启动地点数目，对合同样本进行评估，评估第三方的估计服务。 此外，我们检查了在资产负债表日期后从第三方收到的发票，并进行了回顾性分析，以评估临床和非临床研究应计项目的完整性。
/S/Ernst&Young LLP

自2017年以来，我们一直担任该公司的审计师。
加州红木城
2020年3月2日

102




TRICIDA公司
资产负债表
(单位：千，但份额和每股数额除外)
(一九二零九年十二月三十一日)(2018年12月31日)
资产
流动资产：
现金和现金等价物$18,574  $37,172  
短期投资289,424  203,906  
预付费用和其他流动资产4,744  3,269  
流动资产总额312,742  244,347  
长期投资46,980  2,287  
财产和设备，净额2,728  1,215  
经营租赁使用权资产9,376  —  
总资产$371,826  $247,849  
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款$5,911  $8,460  
当期经营租赁负债1,072  —  
应计费用和其他流动负债32,780  6,344  
流动负债总额39,763  14,804  
定期贷款58,374  38,071  
非流动经营租赁负债8,783  —  
其他长期负债1,023  449  
负债总额107,943  53,324  
承付款和意外开支(附注7)
股东权益：
优先股，$0.001票面价值；40,000,000授权的股份，不截至2019年12月31日和2018年12月31日已发行或已发行的股票
—  —  
普通股，美元0.001票面价值；400,000,000截至2019年12月31日和2018年12月31日核准的股票；49,763,176和42,148,247截至2019年12月31日和2018年12月31日已发行和发行的股票
50  42  
额外已付资本632,647  386,830  
累计其他综合收入(损失)193  (153) 
累积赤字(369,007) (192,194) 
股东权益总额263,883  194,525  
负债和股东权益共计$371,826  $247,849  
见所附财务报表附注。
103




TRICIDA公司
业务报表和综合损失
(以千计，但股份及每股款额除外)
截至12月31日的年份，
201920182017
业务费用：
研发$133,028  $85,594  $35,906  
一般和行政45,796  18,001  11,216  
业务费用共计178,824  103,595  47,122  
业务损失(178,824) (103,595) (47,122) 
公允价值变动-优先股债务—  —  5,649  
其他收入(费用)，净额7,663  3,924  183  
利息费用(5,744) (3,137) —  
所得税前损失(176,905) (102,808) (41,290) 
所得税利益92  —  —  
净损失(176,813) (102,808) (41,290) 
其他综合收入(损失)：
可供销售投资未实现净收益(亏损)，税后净额346  (140) (13) 
总综合损失$(176,467) $(102,948) $(41,303) 
每股净亏损，基本损失和稀释损失$(3.72) $(4.64) $(19.32) 
加权平均流通股数、基本股数和稀释股数47,521,237  22,146,192  2,137,690  
见所附财务报表附注。

104




TRICIDA公司
可转换优先股和股东权益表(赤字)
(单位：千，份额除外)
可转换优先股股东权益(赤字)
 股份金额普通股额外已付资本累计其他综合收入(损失)累积赤字股东权益总额(赤字)
股份金额
2016年12月31日结余63,361,895  $66,883  2,256,530  $2  $466  $—  $(48,096) $(47,628) 
发行C系列可转换优先股-以美元换取现金1.55每股扣除$65发行成本和优先股债务的清偿2,278
16,274,192  22,882  —  —  —  —  —  —  
发行D系列可转换优先股-以美元换取现金2.35每股扣除$255发行成本
24,493,615  57,305  —  —  —  —  —  —  
根据股权激励计划发行普通股—  —  16,079  —  14  —  —  14  
股票补偿—  —  —  —  876  —  —  876  
可供销售投资未实现净收益(亏损)，扣除税后—  —  —  —  —  (13) —  (13) 
净损失—  —  —  —  —  —  (41,290) (41,290) 
2017年12月31日结余104,129,702  147,070  2,272,609  2  1,356  (13) (89,386) (88,041) 
在行使认股权证时发行A系列可转换优先股95,936  458  —  —  —  —  —  —  
可转换优先股转换为普通股(104,225,638) (147,528) 26,187,321  26  147,502  —  —  147,528  
发行与首次公开发行有关的普通股，扣除承销商折扣及发行成本—  —  13,455,000  13  231,173  —  —  231,186  
普通股认股权证负债改叙为权益—  —  —  —  194  —  —  194  
签发与定期贷款有关的手令—  —  —  —  884  —  —  884  
根据股权激励计划发行普通股—  —  233,317  1  569  —  —  570  
股票补偿—  —  —  —  5,152  —  —  5,152  
可供销售投资未实现净收益(亏损)，扣除税后—  —  —  —  —  (140) —  (140) 
净损失—  —  —  —  —  —  (102,808) (102,808) 
2018年12月31日结余—  —  42,148,247  42  386,830  (153) (192,194) 194,525  
发行与公开发行有关的普通股，扣除承销商折扣及发行成本—  —  6,440,000  6  217,003  —  —  217,009  
发出与定期贷款有关的认股权证—  —  —  —  535  —  —  535  
根据股权激励计划发行普通股—  —  1,174,929  2  3,111  —  —  3,113  
股票补偿—  —  —  —  25,168  —  —  25,168  
可供销售投资未实现净收益(亏损)，扣除税后—  —  —  —  —  346  —  346  
净损失—  —  —  —  —  —  (176,813) (176,813) 
2019年12月31日结余—  $—  49,763,176  $50  $632,647  $193  $(369,007) $263,883  
见所附财务报表附注。
105




TRICIDA公司
现金流量表
(单位：千)
截至12月31日的年份，
201920182017
业务活动：
净损失$(176,813) $(102,808) $(41,290) 
调整数，将净损失与用于业务活动的现金净额对账：
折旧和摊销757  618  335  
经营租赁使用权摊销964  —  —  
投资溢价和折扣的增值(摊销)(3,698) (1,094) (42) 
定期贷款贴现摊销和发行成本2,173  1,316  —  
股票补偿25,168  5,152  876  
复合衍生负债和认股权证公允价值的变化816  (188) —  
优先股债务公允价值的变化—  —  (5,649) 
其他非现金项目(92) —  —  
经营资产和负债的变化：
预付费用和其他资产(1,492) (1,338) (1,157) 
应付帐款(2,621) 4,573  1,757  
应计费用和其他负债25,955  (1,087) 4,769  
经营租赁负债(707) —  —  
用于业务活动的现金净额(129,590) (94,856) (40,401) 
投资活动：
购买投资(497,492) (233,928) (76,846) 
投资到期日371,417  86,429  39,903  
购置财产和设备(1,423) (855) (1,004) 
用于投资活动的现金净额(127,498) (148,354) (37,947) 
筹资活动：
股票发行收益净额217,930  237,750  —  
提供费用的支付(921) (6,564) —  
根据股权激励计划行使普通股的收益3,036  632  14  
发行可转换优先股的收益，净额—  85  82,465  
租赁改良贷款收益—  276  —  
租赁改良贷款的偿还(106) (113) (39) 
定期贷款项下的收益(付款)，净额18,551  38,542  —  
筹资活动提供的现金净额238,490  270,608  82,440  
现金和现金等价物净增(减少)额(18,598) 27,398  4,092  
年初现金及现金等价物37,172  9,774  5,682  
年底现金及现金等价物$18,574  $37,172  $9,774  
补充披露
支付利息的现金$3,348  $1,612  $—  
补充披露非现金投资和融资活动
以租赁债务换取的使用权资产$8,084  $—  $—  
与定期贷款有关的认股权证及复合衍生债务$535  $1,693  $—  
在应付帐款和应计费用中购买财产和设备$820  $27  $—  
C系列优先股债务在收盘时的公允价值$—  $—  $2,278  
见所附财务报表附注。
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TRICIDA公司
财务报表附注
附注1.介绍的组织和依据
组织-Tricida公司或该公司于2013年5月22日在特拉华州注册，并于2013年8月5日或成立时在加利福尼亚州获得资格认证。该公司致力于开发和商品化其药物候选药物vvermer(也称为TRC 101)，这是一种非吸收的口服聚合物，旨在治疗慢性肾病患者的代谢性酸中毒。
该公司已经承受了运营亏损，预计这种年度亏损将在未来几年持续下去。该公司的最终成功取决于它的研究、开发和商业化活动的结果，它预计在未来将遭受更多的损失。截至2019年12月31日，该公司主要依靠来自股票发行和债务融资的收益来为其业务提供资金。
该公司认识到，它可能需要筹集更多的资金来充分执行其业务计划，如果市场条件有利，或者如果公司确定了具体的战略机会或需要，则打算通过发行股权、借款或与伙伴公司结成战略联盟来这样做。然而，如果这种融资不能以适当的水平或合理的条件提供，该公司将需要重新评估其运营计划，并可能需要大大减少运营费用和延迟，缩小或取消其一些发展计划或未来商业化努力的范围，向其产品候选者发放知识产权，或出售无担保资产，或上述任何一种资产，这些都可能对其业务、经营结果、财务状况和/或其及时或根本无法为其预定债务提供资金的能力产生重大不利影响。
附注2.重要会计政策摘要
提出依据-所附财务报表是按照美国普遍接受的会计原则(美国公认会计原则)编制的。
估计数的使用-按照美国公认会计原则编制财务报表，要求公司作出影响财务报表和所附附注所报告数额的估计和假设。实际结果可能与这些估计不同。
现金及现金等价物-所有在购买之日到期不超过三个月的高流动性投资都被列为现金等价物。对现金和现金等价物没有任何限制。
投资-该公司的投资包括美国政府证券、商业票据、公司债务证券和资产支持证券。所有在购买之日期限超过三个月的投资，以及在报告日期限少于一年的投资，都被归类为短期投资，而在报告日到期一年或一年以上的投资则被归类为长期投资。该公司已在所附财务报表中将其投资归类为可供出售的投资.可供出售的投资按公允价值进行，未实现的损益作为累积的其他综合收入(损失)的一部分报告。出售所有这类证券的已实现损益在其他收入(费用)净额中列报，并使用特定的识别方法计算。
公司的所有投资都要定期接受减值审查。当低于成本价的投资的公允价值下降被判定为非临时性的，并通过改变经营报表和全面损失来标志证券进入市场时，该公司确认减值费用。在确定市场价值的下降是否是暂时的，考虑了各种因素，包括减值的原因、持续时间和严重程度，投资者财务状况的任何不利变化，以及公司在一段时间内持有证券的意图和能力，这些因素足以使预期的市场价值恢复。截至2019年12月31日，没有任何投资被视为受到损害。
信贷风险和其他风险及不确定因素的集中-可能使公司面临集中信贷风险的金融工具，主要包括现金、现金等价物、短期和长期投资。该公司在联邦保险金融机构中的存款超过
107




联邦保险限额。管理层认为，这些金融机构的财务状况良好，因此，这些金融机构的信贷风险最小。如果持有现金、现金等价物、短期和长期投资的金融机构以及证券发行人在资产负债表记录的范围内发生违约，公司将面临信用风险。
该公司依赖第三方制造商在其项目中为研发活动提供产品，并为变速机的商业启动做准备。特别是，该公司依赖并期望继续依赖少数制造商向其提供与这些计划有关的活性药物成分和药品产品的要求。这些方案可能受到有效药物成分和处方药物供应的严重中断的不利影响。
财产和设备-财产和设备按成本列报，减去累计折旧和摊销。折旧是在有关资产的估计使用寿命上使用直线法确定的，即三年。租赁物改良用直线法在较短的租赁期限内摊销，或其估计的有效经济寿命。
长期资产减值-长期资产包括财产和设备。当事件和情况表明资产可能受损时，公司评估用于运营的长期资产的潜在减值损失。如果发生此类事件或情况发生变化，公司将长期资产的账面金额与预计将由长期资产产生的预计未来未贴现现金流进行比较。如果未贴现现金流量的估计总额低于长期资产的账面金额，则记录减值费用，按资产的账面价值超过资产公允价值的数额计算。长期资产的公允价值是根据预计从长期资产中产生的预计折现现金流来确定的。在截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日的年度内，该公司没有确认任何减值损失。
递延发行成本-公司将与流程内股权融资直接相关的某些法律、专业会计和其他第三方费用资本化为递延发行成本，直到此类融资完成为止。在股权融资完善后，这些成本被记录在可转换优先股和股东权益(赤字)报表中，这是由于股权融资而产生的额外已付资本的减少。
临床和制造权责发生制-该公司记录研究、非临床和临床研究及制造发展的估计费用的应计项目，这些费用是研究和开发费用的重要组成部分。公司正在进行的研究和开发活动的很大一部分是由第三方服务提供商进行的，包括临床研究组织或CRO，以及合同制造组织或CMO。该公司与CRO的合同一般包括过路费，如管理费用、调查员费、旅费和其他杂项费用，包括运费和印刷费。这些合同的财务条件须经过谈判，谈判的合同各不相同，可能导致付款流量与根据这种合同向公司提供材料或服务的期限不相匹配。本公司根据与这些第三方的协议，根据根据各自协议完成的实际工作的估计数计算费用。该公司通过审查合同和随后与内部人员和外部服务提供者讨论完成服务的进度或阶段以及就此类服务应支付的商定费用来确定估计费用。
公司在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。当实际成本为人所知时，公司会调整其应计项目。虽然公司预计其预算不会与实际发生的数额有重大差异，但公司对所提供服务的状况和时间相对于实际状况和所提供服务的时间的理解可能有所不同，并可能导致公司在任何特定时期报告数额过高或过低。该公司的权责发生制部分取决于从其临床和非临床研究和其他第三方供应商提供的信息中收到及时和准确的报告。在截至2019、2018年和2017年12月31日的三年中，公司应计估计费用与实际临床试验和制造费用之间没有实质性差异。然而，用于估计应计费用的假设的变化，包括但不限于登记的病人人数、病人注册率、实际提供的服务以及所制造的药物和/或药物产品的数量，以及相关费用可能与公司的估计有所不同，从而导致今后期间的研究和开发费用调整。这些估计中的变化会对公司的应计项目产生重大变化，从而对公司的财务状况和经营结果产生重大影响。
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租赁-公司决定一项安排在开始时是否包含租约。对于公司为承租人的安排，经营租赁包括在经营租赁使用权或ROU资产中；流动经营租赁负债；资产负债表上的非流动经营租赁负债。该公司目前没有任何融资租赁。
经营租赁ROU资产和经营租赁负债是根据未来最低租赁付款在开始之日的租赁期限内的现值确认的。ROU资产还包括在租赁开始之日或之前发生的任何初始直接费用和任何租赁付款，减去所收到的租赁奖励。由于公司的租约一般不提供隐含利率，公司在确定租赁负债时根据开始日期的信息使用其增量借款利率。增量借款利率在租赁修改后重新评估。经营租赁ROU资产还包括任何初始直接成本和预付租赁付款减去任何租赁奖励。公司考虑了在主题842通过之日可获得的信息，以确定截至该日已存在的租赁的增量借款利率。租赁条款可包括在公司合理地确定将行使该选择权时延长或终止租约的选择。租赁费用在租赁期限内按直线确认.
公司选择适用会计准则编纂(ASC)主题842-10-65-1(F)中所述的每一种实际权宜之计，使公司不重新评估：(一)任何过期或现有协议是否包含租约，(二)任何过期或现有租约的分类，以及(三)任何现有租约的初始直接费用资本化。公司还选择适用短期租赁计量和确认豁免，其中ROU资产和租赁负债不被确认为短期经营租赁。短期是一种租赁，在开始之日，租约期限为12个月或更短，不包括购买承租人合理肯定行使的标的资产的选择权。
定期贷款-该公司将与Hercules Capital，Inc.或Hercules Capital，Inc.或Hercules公司签订的贷款和担保协议(即定期贷款)作为负债，按净收益减去债务贴现计算，并使用有效利息法计算该定期贷款在其预期期限内的面值。该公司考虑其债务工具中是否有任何需要分叉和作为衍生金融工具按照会计准则编码或ASC主题815单独核算的嵌入特征衍生工具和套期保值.
可转换优先股-公司在发行之日按其各自的公允价值记录所有可转换优先股的股票，扣除发行成本。2018年7月2日首次公开发行(IPO)结束后，104,225,638已发行的可转换优先股股份自动转换为26,187,321普通股
认股权证-公司发出独立认股权证，购买与定期贷款有关的普通股股份。认股权证是按公允价值记录的，采用Black-Schole期权定价模型。详情见本财务报表附注6“借款”。
优先股债务-公司进行可转换优先股融资，除初步结束外，投资者同意购买并同意出售该可转换优先股的额外股份，如果实现了某些商定的里程碑(分批融资)，则以固定价格出售该可转换优先股的额外股份。该公司对这一批债务进行了评估，并确定其符合独立票据的定义，并据此确定了这一债务的公允价值，并将其记录在资产负债表上，所得收益被分配给可转换优先股。优先股部分债务在每个报告所述期间都作了重新估值，记录为其他收入(费用)、业务报表净额和综合损失净额的债务公允价值发生变化。优先股债务在结算时被重新估价，由此产生的公允价值当时被重新归类为可转换优先股。
研发费用-研究和开发费用记在所发生期间的业务报表和综合损失项下。研发费用主要包括用于我们研究和开发职能的人员和顾问的工资和相关费用，包括基于库存的补偿费用；支付给临床顾问、临床试验场所和供应商(包括CRO)的费用；与商业化前制造活动有关的费用，包括支付给CMO和其他供应商和顾问的费用；与监管活动有关的费用；与实验室用品和服务以及折旧有关的费用；以及其他分配的设施相关和间接费用。将来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的预付款是不可退还的
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递延和资本化。资本化金额在交付相关货物或提供服务时支出。
股票补偿-基于股票的补偿费用是指在直线基础上确认的奖励的授予日期公允价值，或使用加速归因方法对超过雇员所需服务期(一般为归属期)的业绩条件的奖励进行奖励。布莱克-斯科尔斯期权定价模型用于计算员工股票购买计划(ESPP)下股票期权奖励和股票的基于股票的补偿费用。对于限制性股票单位，或RSU，授予日期公允价值是公司普通股在授予之日的收盘价，如纳斯达克全球选择市场所报告的那样。由于股票赔偿费用是对最终预期授予的赔偿金的估计，因此，它将减少对未来没收行为的估计。在授予时估计没收额，必要时如实际没收额与估计数不同，则必要时予以修订。
公司根据使用Black-Schole期权定价模型确定的奖励的估计公允价值，记录以股票期权奖励支付的非雇员服务的费用。以股票为基础的非雇员薪酬的衡量，以前是根据赋予的期权重新计算的。截至2018年7月1日，该公司采用ASU 2018-07，对非雇员股票支付会计的改进不再对非雇员奖励进行重估。费用在收到服务的期间内确认。
所得税-公司采用负债法记帐所得税，递延税资产和负债账户余额根据资产和负债的财务报告和税基之间的差异确定，并使用颁布的税率和法律进行衡量，这些税率和法律将在差额预期逆转时生效。当公司的部分或全部递延税收资产不被变现时，公司提供了估价津贴。
公司使用福利确认模型记帐所得税意外情况。如果它认为仅根据该职位的技术优点，在审计时更有可能维持一种税收状况，它就会承认这一好处。公司通过确定结算时可能实现的50%以上的金额来衡量收益，假定税务状况由完全了解所有相关信息的适当税务当局审查。该公司的政策是确认利息和罚款与少付所得税，作为一个组成部分的所得税，费用或福利。至今为止，并没有就未获承认的税项利益收取利息或罚款。
综合损失-综合损失包括净损失和其他综合收入(损失)。其他综合损失包括股东权益(赤字)的变化，这些变化不包括净亏损，主要是公司可供出售的投资的未实现损益。这些股东权益的变化反映在扣除税收后。
每股净亏损-每股基本净亏损的计算方法是，将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数量，而不考虑普通股的等价物。每股稀释净亏损与每股基本净亏损相同，因为考虑到每段时间的净亏损，潜在稀释证券的影响是反稀释的。
部分报告-为评估业绩和作出经营决策，公司将其业务作为一个单一的经营部门来管理。公司的所有资产都保留在美国。
最近的会计公告
采用的标准
2016年2月，财务会计准则委员会(FASB)发布了主题842，修订了以往的租赁会计准则。该公司于2019年1月1日通过了主题842，采用了替代修正过渡方法，该方法适用自生效之日起的标准，因此，公司没有对公司财务报表中提出的比较期适用该标准。
公司在评估承租人可获得的过渡影响时选择了下列实际权宜之计：(1)不重新评估截至2019年1月1日的任何过期或现有合同是否是或包含租约；
110




(Ii)不重新评估截至2019年1月1日的任何过期或现有租契的租契类别；及。(Iii)不重新评估截至2019年1月1日的任何现有租契的初始直接费用。
作为承租人，采用主题842的主要影响是确认经营租赁ROU资产为$。2.3百万美元和业务租赁负债2.5截至2019年1月1日，其资产负债表上有百万美元。详情见附注4“租约”。
标准尚未生效
2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，金融工具-信用损失(主题326)：金融工具信用损失的计量，或ASU 2016-13。ASU 2016-13实施了一种减值模型，称为当前的预期信用损失模型，基于预期损失而不是发生的损失。在新的指导下，一个实体将将其对预期信贷损失的估计确认为备抵。ASU在2019年12月15日以后的中期和年度内生效，并允许早日通过。该公司预计ASU 2016-13的采用不会对其财务报表产生重大影响。
2018年9月，FASB发布了ASU第2018-13号，“公允价值计量(主题820)：披露框架-对公允价值计量披露要求的修改”，其中修订了ASC主题820，“公允价值计量和披露”，或ASU 2018-13。FASB发布了最终指南，作为其披露框架项目的一部分，取消、添加和修改公允价值计量的某些披露要求。根据“会计准则”，实体不再需要披露公允价值等级一级和二级之间的转移数额。将要求上市公司披露在本报告所述期间结束时进行的经常性3级公允价值计量的其他综合收入所列期间未实现损益的变化情况，以及用于为第3级公允价值计量编制不可观测的重要投入的幅度和加权平均数。ASU 2018-13适用于公共商业实体的年度报告期，以及这些年度期间内的中期，从2019年12月15日以后开始，并允许早日采用。该公司计划于2020年1月1日采用这一指南。该公司预计ASU 2018-13的采用不会对其财务报表产生重大影响。
2019年12月，FASB发布了第2019-12号ASU，所得税(主题740)：简化所得税会计，或ASU 2019-12，简化所得税会计。ASU 2019-12年对公共商业实体的年度报告期有效，并在这些年度期间内，从2020年12月15日以后起，对公共企业实体生效，并允许尽早采用。公司预计ASU 2019-12的采用不会对其财务报表产生重大影响。
附注3.金融工具的公允价值计量与公允价值
公司金融资产和负债的公允价值是根据主题820中建立的公允价值等级确定的。 由FASB签发。专题820界定公允价值是指在计量日市场参与者之间有秩序的交易中，为资产或负债在本金或最有利市场上转移负债(退出价格)而收取或支付的交易价格。主题820的公允价值等级要求一个实体在衡量公允价值时最大限度地利用可观察的投入，并将这些投入分为三个层次：
一级-可观察的投入，例如活跃市场的报价；
二级-在活跃市场的报价以外的投入，这些投入可直接或间接观察到，如类似资产或负债的报价；非活跃市场的报价；或其他可观察到或可被可观测市场数据证实的投入-该工具预期寿命的整个期间；和
三级-无法观察的投入-其中几乎没有或根本没有市场数据，这就要求报告实体制定自己的假设。
公司的政策是在报告期结束时确认进出第1级、第2级和第3级的转让。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，公允价值计量水平之间没有资产或负债转移。
我们的金融工具主要包括现金和现金等价物、短期和长期投资、应付账款和大力士的长期贷款。
111




现金、现金等价物和投资按各自的公允价值在公司资产负债表上报告。在活跃市场中有报价的情况下，证券被归类为一级。公司将货币市场基金分类为一级。当所报市场价格不能用于特定证券时，公司通过对市场中不活跃的、基于模型的估值技术使用相同或类似工具的报价来估算公允价值，这些技术的所有重要投入在市场上都是可以观察到的，或者可以被可观察到的市场数据所证实。在适用的情况下，这些模型预测未来现金流，并将未来价值折现为现值，使用从各种第三方数据提供商获得的基于市场的可观察输入，包括但不限于基准收益率、已报告的交易和经纪人/交易商报价。在适用的情况下，市场方法对类似或相同的资产使用市场交易的价格和信息。该公司将美国政府机构证券、商业票据、公司债务证券和资产支持证券归类为二级证券，该公司的短期和长期投资被归类为可供出售的投资。
下表列出了截至2019年12月31日和2018年12月31日按重大投资类别按三层公允价值等级定期重新计量的公司金融资产价值。
(一九二零九年十二月三十一日)
报告为：
(单位：千)摊销成本未实现收益毛额未实现损失毛额公允价值现金及现金等价物短期投资长期投资
现金$1,393  $—  $—  $1,393  $1,393  $—  $—  
第1级：
货币市场基金17,181  —  —  17,181  17,181  —  —  
2级：
美国政府机构证券40,741  6  (14) 40,733  —  19,990  20,743  
商业票据108,248  107  (2) 108,353  —  108,353  —  
公司债务证券185,569  205  (20) 185,754  —  159,517  26,237  
资产支持证券1,561  3  —  1,564  —  1,564  —  
小计336,119  321  (36) 336,404  —  289,424  46,980  
按公允价值计量的资产总额
$354,693  $321  $(36) $354,978  $18,574  $289,424  $46,980  

(2018年12月31日)
报告为：
(单位：千)摊销成本未实现收益毛额未实现损失毛额公允价值现金及现金等价物短期投资长期投资
现金$3,021  $—  $—  $3,021  $3,021  $—  $—  
第1级：
货币市场基金33,154  —  —  33,154  33,154  —  —  
2级：
商业票据68,467  —  (63) 68,404  997  67,407  —  
公司债务证券89,038  4  (63) 88,979  —  86,692  2,287  
资产支持证券49,838  3  (34) 49,807  —  49,807  —  
小计207,343  7  (160) 207,190  997  203,906  2,287  
按公允价值计量的资产总额
$243,518  $7  $(160) $243,365  $37,172  $203,906  $2,287  
与公司现金、现金等价物和可供销售的投资有关的利息收入包括在其他收入(费用)中，净额约为$8.7百万美元3.5百万美元0.42019、2018年和2017年12月31日终了的年份分别为100万美元。所列年份没有已实现收益毛额和已实现损失毛额。
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下表汇总了该公司在2019年12月31日和2018年12月31日处于持续未变现亏损状况但未被视为暂时受损的待售投资。
(一九二零九年十二月三十一日)(2018年12月31日)
(单位：千)公允价值未实现损失公允价值未实现损失
美国政府机构证券$24,235  $(14) $—  $—  
商业票据5,426  (2) 67,407  (63) 
公司债务证券38,668  (20) 85,699  (63) 
资产支持证券—  —  36,730  (34) 
共计$68,329  $(36) $189,836  $(160) 
公司总共举行了一次18和48截至2019年12月31日和2018年12月31日处于未实现亏损状况的头寸。所有未实现亏损状况下的待售投资都处于持续亏损状态不到12个月。截至2019年12月31日，可供销售投资的未实现亏损不归因于信贷风险.该公司确定，截至2019年12月31日和2018年12月31日，除了临时减值以外，没有其他任何其他临时减值，因为公司不打算出售这些证券，公司也不认为它必须在收回摊销成本基础之前出售这些证券。
下表汇总了截至2019年12月31日公司现金等价物(不包括货币市场基金)和可供销售的投资的到期日。
(单位：千)摊销成本公允价值
在不到一年的时间内成熟$289,156  $289,424  
一至五年内成熟46,963  46,980  
共计$336,119  $336,404  
下表采用2019和2018年12月31日终了年度按公允价值计量的金融负债，采用三级不可观测的投入对齐。
20192018
(单位：千)复合衍生负债复合衍生负债搜查令
责任
年初公允价值$161  $—  $106  
加法—  654  156  
公允价值变动816  (493) 305  
改叙为衡平法—  —  (194) 
行使认股权证发行可转换优先股
—  —  (373) 
年底公允价值$977  $161  $—  
下表提供了与公司截至2019年12月31日的三级金融负债相关的重大不可观测投入的信息。
(一九二零九年十二月三十一日)
(单位：千)公允价值估价技术重大不可观测输入输入
复合衍生负债
$977
贴现现金流贴现率10.7 %
某些事件发生的概率
20.0 %
定期贷款
定期贷款的估计公允价值为美元。59.2百万美元37.8截至2019年12月31日和2018年12月31日分别为百万美元，并被列为第三级。用于计算截至2019年12月31日的定期贷款公允价值的主要估值假设包括以下贴现率：10.7的百分比和发生某些事件的概率20.0%.
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附注4.租赁
2014年7月，该公司进入了五-加利福尼亚州南旧金山的办公室和实验室空间的一年不可取消经营租赁，原定于2019年6月到期，公司可选择延长租约，以获得额外的租约三年。2017年8月，该公司进行了一项修订，将现有经营租约延长至2021年6月，并增加了13,258额外租赁空间的平方尺导致总共26,987根据经修订的租契合共租用的平方尺。2017年11月，该公司进行了第二次修正，减少了公共区域，总共26,897根据第二项修订，合共租用平方呎。
2019年8月14日，该公司对现有经营租赁进行了第三次修订，将租赁空间再延长一次19,177平方英尺，或二次扩建房地，并将导致总共46,074总租赁面积为平方尺。第二扩展处所的经营租契将於交予该公司的日期开始，预计将於二0二0年九月一日(第二扩展处所生效日期)开始。在第三次修订的同时，该公司亦同意出租5,569面积为平方米的临时办公空间从2019年8月15日起至第二次扩建房地开工日期生效。第三项修订将延长租约期限。84自第二次扩建房地生效日期起计的几个月内，可选择将租约再延长一次36几个月视一定条件而定。公司决定第二扩展处所须在第二扩建处所生效日期作为新租契入账。此外，该公司决定，自2019年9月30日起，对现有经营租赁和临时办公空间的修改应视为租赁修改。该公司确认经营租赁ROU资产为$8.1百万美元和业务租赁负债8.1于2019年8月14日执行第三项修订时，其资产负债表上有百万元，并将在第二次扩建房地开始生效之日计量和记录第二次扩建房地的额外ROU资产和经营租赁负债。
经营租赁费用为$1.3百万美元1.0百万美元0.72019、2018年和2017年12月31日终了的年份为百万美元。2019年12月31日终了年度的经营现金流量包括$1.1为经营租赁支付百万美元现金。在截至2019年12月31日的一年中，与短期租赁相关的费用并不显著.
下表列出截至2019年12月31日公司经营租赁负债的到期日分析，显示租赁付款总额。
(单位：千)(一九二零九年十二月三十一日)
2020$1,108  
20211,377  
20221,662  
2023年及其后8,434  
租赁付款总额(1)
12,581  
减：估算利息(2,726) 
经营租赁负债总额$9,855  
(1)如上所述，第二扩展房地的业务租赁将于2020年财政年度开始，因此，截至2019年12月31日，与第二扩建房地有关的租赁未在资产负债表上确认。截至2019年12月31日，与第二次扩建房地有关的未来最低租赁付款预计为$8.2百万7.0好几年了。
业务租赁负债是根据剩余租约期间剩余租约付款的现值净额计算的。在确定租赁付款的现值时，公司使用其递增借款利率。用于确定截至2019年12月31日的经营租赁负债的加权平均增量借款利率为6.0%。该公司的加权平均剩余租约期限为7.7截至2019年12月31日
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ASC主题840披露
公司选择了另一种改进的过渡方法。下表列出了截至2018年12月31日公司经营租赁下的未来最低租赁承诺，如先前的租赁会计准则所披露的那样。
(单位：千)(2018年12月31日)
2019$1,076  
20201,108  
2021562  
2022年及其后—  
未来最低租赁付款总额$2,746  

附注5.其他资产负债表组成部分
财产和设备，净额
下表列出截至2019年12月31日和2018年12月31日的财产和设备构成部分。
(单位：千)(一九二零九年十二月三十一日)(2018年12月31日)
家具和固定装置$265  $193  
计算机和实验室设备3,867  1,888  
租赁改良1,244  1,055  
5,376  3,136  
减：累计折旧和摊销(2,648) (1,921) 
财产和设备共计，净额$2,728  $1,215  
折旧和摊销费用约为$0.8百万美元0.6百万美元0.32019、2018年和2017年12月31日终了的年份分别为100万美元。
应计费用和其他流动负债
下表列出截至2019年12月31日和2018年12月31日应计费用和其他流动负债的构成部分。
(单位：千)(一九二零九年十二月三十一日)(2018年12月31日)
应计临床和非临床研究费用$8,343  $2,168  
应计合同制造17,343  1,676  
应计补偿3,367  1,565  
应计专业费用和其他3,727  935  
应计费用和其他流动负债共计$32,780  $6,344  

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附注6.借款
定期贷款
2018年2月28日，该公司与Hercules签订了定期贷款。定期贷款，贷款总额不超过$。100.0拨款百万元五批次取决于某些基于性能的里程碑。第一批，数额为$25.0百万美元，是在贷款期限结束之日提供资金的。
2018年10月15日，该公司和Hercules对定期贷款进行了第二次修正，修正了定期贷款的某些条款。在实施第二项修订后，定期贷款继续提供本金总额不超过$的贷款。100.0百万美元五批次取决于某些基于性能的里程碑。第二档由$减少。25.0百万至美元15.02018年12月28日获得资助。作为对现有定期贷款的修改，该公司解释了第二项修正案。
2019年3月27日，该公司修改了与Hercules公司的定期贷款，对定期贷款进行了第三次修正。在实施第三项修订后，定期贷款可动用的款额由元增加至元。100.0百万至最多$200.00按一定的业绩里程碑分阶段提供资金，并延长定期贷款的期限。根据经第三修正案修订的定期贷款条款，$40.0在修订日期仍有100万元未偿还的定期贷款本金，而额外的部分则为$20.0百万美元15.0将分别在2019年12月15日和2020年12月15日之前提取百万美元。额外部分$75.0在2020年1月1日至2020年12月15日期间，美国食品药品管理局(FDA)将批准美国食品药品管理局(FDA)批准“新药物申请”(NDA)。最后一笔50.0如公司提出要求，并经大力士投资委员会批准，可于2021年12月15日或之前提取约百万元。该公司将第三项修订列为对现有定期贷款的修改。2019年12月13日，定期贷款的第三批资金为美元。20.0百万美元。
定期贷款按浮动年利率计算利息，利率等于(I)8.35%或(Ii)较小的(X)8.35加上“华尔街日报”报道的最优惠利率减去6.00%和(Y)9.85%。到期日延长至2023年4月1日，如$1档为$，则可延长至2024年4月1日。75.0上面描述的百万美元是抽签的。该公司最初将只支付利息，直到2021年4月1日.如果公司实现了某些业绩里程碑和财务契约，则仅利息期限可延长至额外的一次。24月份。计息期届满后，本公司将以本金和利息为基础，每月分期偿还定期贷款。30-月摊销时间表，到期日。公司将额外支付(A)美元2.62022年3月1日到期的7.55根据到期或到期的任何较早日期到期的定期贷款供资的贷款总额。如公司预付定期贷款，公司须缴付相等于(I)的预付费用2.00在第三次修订生效后首12个月内任何时间预付的款额的百分比(Ii)1.50在12个月后但在第三修正案生效日期后24个月之前预付的款额的百分比(Iii)1.00在24个月后但在第三修正案生效日期后36个月之前预付的款额的百分比；及(Iv)零如在第三次修订生效日期起计36个月后但在期限届满前任何时间预付。
定期贷款实质上是由公司的所有资产担保的，但知识产权除外，知识产权是消极质押的标的；然而，抵押品确实包括从出售、许可或处置全部或部分知识产权或其知识产权的权利中获得的付款权和收益。根据定期贷款，公司须遵守某些契约，包括但不限于在一年中指定时间提交财务报告和维持最低现金水平的要求。这些契约还限制或限制公司承担额外债务或留置权、获取、拥有或进行任何投资、支付现金红利、回购股票或进行某些公司交易的能力，包括兼并和变更控制权。
认股权证
结合2018年2月28日签订的定期贷款，该公司向大力士发出购买令53,458其普通股股份，行使价格为$9.35每股。在发行之日，认股权证的估计公允价值约为$0.2百万采用概率加权期望收益法确定普通股权证负债的公允价值。这是在它的博览会上录制的。
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最初的价值是在每个财务报告所述期间重新计量的，公允价值的任何变动都被确认为其他收入(费用)、所附业务报表中的净额和综合损益表的一个组成部分。
2018年4月10日，该公司与大力神公司进行了修订，结果将权证责任重新归类为股东权益(赤字)，因为经修订的权证条款有资格将其作为权益工具入账，因此不再需要重新计量。普通股认股权证的公允价值约为$0.2百万人在执行修正案时被重新归类为股东权益(赤字)。
与2018年12月28日第二批的资金有关，该公司向大力士发出了购买令53,458其普通股股份，行使价格为$9.35每股。普通股认股权证按公允价值约为$记录在股东权益(赤字)中。0.92018年12月28日
在第三次修订的同时，公司向大力士发出认股权证，让他们购买新产品。16,721其普通股股份，行使价格为$23.92每股收益。普通股认股权证按公允价值约为$记录在股东权益(赤字)中。0.32019年3月27日百万美元。普通股认股权证的公允价值是采用期权定价模型确定的，其假设如下：7.0年，波动率75.0%，无风险率2.3基于纳斯达克全球选择市场公布的2019年3月27日公司普通股收盘价。
公司在2019年12月13日或发行日期为第三批股票提供资金时，向大力士发出了购买令。8,361其普通股股份，行使价格为$23.92每股。普通股认股权证按公允价值约为$记录在股东权益(赤字)中。0.3发行日期的百万美元。普通股认股权证的公允价值是根据以下假设采用期权定价模型确定的：7.0年，波动率72.7%，无风险率1.8股票价格基于纳斯达克全球选择市场公布的2019年12月13日公司普通股收盘价。
在上述每一笔后续提取中，公司有义务发行额外认股权证，购买公司普通股中的一些股份，其数额由(X)除法(X)确定。1.0适用部分本金的百分比(Y)$23.92须在某些公司事件后作出调整。
嵌入衍生工具和其他债券发行成本
该公司认定，某些贷款特征是嵌入衍生品，需要分叉和单独核算。这些嵌入的衍生产品被捆绑成一个单一的复合嵌入衍生产品，然后分叉并与宿主契约分开核算。该公司最初记录的复合衍生负债为$0.7百万美元，这是需要在未来的时期内向市场标出的。
截至2019年12月31日，公司采用收益法下的“有无”方法计算复合衍生产品的公允价值，计算复合衍生产品的定期贷款公允价值与无复合衍生产品的定期贷款公允价值之间的差额。该公司使用概率加权贴现现金流分析计算公允价值.使用的主要估值假设包括10.7的百分比和发生某些事件的概率20%。复合衍生负债在每个财务报告所述期间都在重新计量，公允价值的任何变动都被确认为其他收入(费用)、业务报表中的净额和综合损失的组成部分。复合衍生负债的公允价值约为$1.0在资产负债表上被列为其他长期负债。
设施费、认股权证的公允价值、被分叉的嵌入衍生品的公允价值以及其他债务发行成本已被视为公司资产负债表上的债务折扣，并在整个定期贷款期间使用有效利率方法摊销利息费用。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，未摊销的发行成本和债务折扣为美元。3.6百万美元2.7分别记作资产负债表上定期贷款的直接扣减额。
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下表列出截至2019年12月31日定期贷款本金和利息的未来付款情况。
(单位：千)(一九二零九年十二月三十一日)
2020$5,038  
202121,259  
202226,675  
202319,893  
72,865  
减：代表利息的数额(12,865) 
定期贷款现值60,000  
减：当前部分—  
长期贷款$60,000  

附注7.承付款和意外开支
公司从经营租赁、制造和服务合同、定期贷款和房客改进贷款以及其他研究和开发活动中承担合同义务。下表汇总了截至2019年12月31日公司的预期合同义务和承诺。
(一九二零九年十二月三十一日)
(单位：千)共计不到一年一至三年三至五年五年以上
定期贷款(1)
$72,865  $5,038  $47,934  $19,893  $—  
租赁义务(2)
20,774  1,309  5,018  5,953  8,494  
房客改善贷款140  93  47  —  —  
制造和服务合同(3)
600,269  64,354  83,107  113,202  339,606  
合同义务和承付款共计$694,048  $70,794  $136,106  $139,048  $348,100  
(1)长期债务义务包括对2019年3月期间执行的贷款和安全协议的第三项修正。
(2)这些款额包括我们现有租约的租金，以及根据我们于2019年8月14日签署的经修订的租约，将于2020年9月开始的第二扩展处所的租金。
(3)采购义务是由我们的不可取消的采购承诺，根据我们的制造和商业供应协议与和平。这些数额是基于预测，其中可能包括我们未来的市场需求，数量折扣和生产效率的估计。

设施
2019年8月14日，该公司延长了在旧金山南部的办公室和实验室的租约。见注4。有关本租约的附加信息，请参阅“租赁”。 
其他承诺
2019年10月4日，该公司与Patheon签订了一项为期多年的制造和商业供应协议，根据该协议，Patheon同意生产和供应变速箱，以支持该公司的商业化努力。Patheon还同意制造和供应变速机，以支持该公司的药物开发和临床试验活动。根据供应协议，本公司有义务购买原料药。该公司和Patheon也是主开发/验证服务和临床/发射供应协议(MDA)的缔约方，根据该协议，Patheon同意生产和供应vvermer。以前由MDA管辖的某些制造活动现在受“供应协议”的约束，而MDA下的其他正在进行的制造活动将继续受MDA的管辖，直到这些活动完成为止。
供应协议可由任何一方在另一方未治愈的重大违约后终止，如果另一方破产或面临破产程序，或与
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持续12个月以上的不可抗力事件。此外，供应协议可在发生某些管制事件或行动时由公司终止，其中包括：(I)如公司在某一指定日期未获监管批准，或(Ii)如公司终止其变速机的商业化或未能在某一指定日期推出变速箱，则该公司可终止该供应协议。本公司购买变速箱的义务受到最低和最高年度承诺的约束，在某些情况下，最低承诺可能会减少。Patheon已同意根据供应协议进行设备改进，并将是购买的设备和设备改进的独家所有者。当不被制造变速机占用时，Patheon可以生产其他设备改进的产品。根据“供应协议”，该公司已同意偿还Patheon的工厂改造费用，但不得超过规定的数额。这些款项将在FDA批准Vivermer之前用于研究和开发。
公司还在正常的业务过程中与合同研究机构、合同开发和制造组织以及其他服务提供商和供应商签订其他合同。这些合同一般规定在短时间内终止合同，是可撤销的合同，因此不包括在上文概述的合同义务和披露中。
意外开支
虽然公司不知道任何法律程序，但公司可能成为在正常经营过程中发生的各种索赔和投诉的当事方。管理层认为，任何这些索赔产生的任何最终责任都不会对其业务结果、财务状况或流动性产生重大不利影响。然而，管理层无法对这些索赔的最终结果作出任何保证，根据该期间的收入水平，解决这些索赔可能对任何特定时期的业务结果产生重大影响。
担保和赔偿
在受某些限制的情况下，公司对其每名董事和高级人员给予赔偿，而董事正在或正在应公司的请求，按照特拉华州法律和其注册证书和细则允许的身份任职。弥偿期的期限，以董事的身分因该董事的作为或不作为而引起的任何法律程序为限。未来潜在赔偿的最高金额是无限的；然而，公司目前持有董事责任保险。本保险允许转移与公司风险相关的风险，并可能使其能够收回未来支付的任何金额的一部分。公司认为，这些赔偿义务的公允价值是最低的。因此，在所述期间，它没有确认与这些债务有关的任何负债。
附注8.股东权益
2018年7月2日，该公司修订和重新声明的公司注册证书生效，授权该公司总共签发440,000,000所有类别股本的股份，包括400,000,000普通股股份，面值$0.001每股，和40,000,000优先股股份，面值$0.001每股。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司49,763,176和42,148,247普通股分别发行的股票。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司没有发行优先股。
普通股
2018年7月2日，该公司完成了IPO并发行13,455,000普通股，发行价为$19.00每股净收入约$237.7百万美元，扣除承保折扣和佣金后17.9百万在IPO结束时，所有的104,225,638已发行的可转换优先股股份在1：3.98的基础上自动转换为26,187,321普通股
2019年4月8日，该公司完成了一项承销的公开发行，并发行了6,440,000普通股，包括承销商行使其购买选择权的全部权利840,000增发普通股，发行价为$36.00每股净收入约$217.9百万美元，扣除承保折扣和佣金后13.9百万
截至2019年12月31日和2018年12月31日，留作未来发行的普通股包括以下内容。
119




(一九二零九年十二月三十一日)(2018年12月31日)
股票期权和已发行和未发行的RSU6,809,257  4,599,307  
股票期权、RSU和ESPP股票获准在未来发行3,257,316  4,534,784  
共计10,066,573  9,134,091  

附注9.股票补偿
股权激励计划
2013年期间，公司通过了一项股权补偿计划，即2013年股权激励计划或2013年计划，对象是符合条件的雇员、官员、董事、顾问和咨询人。2013年计划规定给予奖励和非法定股票期权。2018年6月，公司董事会和股东批准了2018年股权激励计划。在2018年6月22日到期、没收或注销后终止的根据2013年计划授予的裁决所涵盖的任何普通股股份，都被添加到2018年计划准备金中，根据2013年计划可供今后发行的股份被取消。
根据2018年计划可发行的普通股的初始数目是4,000,000。除非我们的董事会另有规定，从2019年1月1日开始，一直持续到2018年计划到期，根据2018年计划可发行的普通股总数将在1月1日自动增加(I)3,200,000普通股股份，(Ii)4截至紧接前一年十二月三十一日已发行及已发行普通股股份总数的百分比及(Iii)由董事局决定的数额。根据“2018年计划”，任何被没收或过期的股份都会被添加回可供发行的股票中。在2019年12月31日终了的一年中，根据2018年计划保留发行的普通股数量增加了1,685,929股票。截至2019年12月31日，2,098,380根据2018年计划，普通股可用于未来发行期权、限制性股票和其他基于股票的奖励。
股票期权协议的条款，包括归属要求，由董事会决定，但须遵守计划的规定。公司授予的选择权一到四年，并可在获批予最多不超过10自授予日期起计的年份。根据公司的股权激励计划，期权的期限在第一、第二项原因终止连续服务的最早期限届满。三因原因、死亡或伤残以外的原因终止连续服务数月后3)12因残疾终止连续服务数月后4)18雇员死亡后的几个月，如果雇员在连续服务期间死亡，5)补助金通知中的期满日期，或6)补助金日期十周年的前一天。激励股票期权的行使价格必须至少等于该股票在授予之日的公平市场价值。
“2013年计划”和“2018年计划”允许提前行使期权持有人可在归属之前行使其选择权。在早期行使期权时发行的普通股可由公司按公司的选择按原行使价格回购。截至2019年12月31日和2018年12月31日，5,040股份和20,193分别为普通股，可回购的股票，总购买价格约为$。17千元89千美元的加权平均价格3.47和$4.40分别每股。
下表汇总2019年12月31日终了年度计划下的股票期权活动。
 股份加权-
平均
运动
价格
加权-
平均
残存
契约性
术语
(年份)
骨料
内禀
价值
(千)
2018年12月31日结余4,577,515  $5.99  8.0$84,290  
获批3,720,091  29.71
行使(1,108,700) 1.77
被没收或取消(390,923) 28.29
2019年12月31日结余6,797,983  $18.38  8.4$133,892  
归属及预计将于2019年12月31日归属6,471,442  $17.96  8.3$129,998  
120




所有未完成的选项都可以尽早行使。
从2018年12月31日终了的一年开始，该公司开始根据2018年计划向董事发行限制性股票单位(RSU)。授予董事的奖状授予较早的董事。一-授予日期或公司在授予日期之后举行的下一次股东年会的周年纪念。
下表概述了两性平等联盟根据2018年计划开展的2019年12月31日终了年度的活动。
 股份加权-
平均
授予日期
公允价值		 
2018年12月31日未归属余额21,792  $19.00  
获批11,274  36.74
既得利益(21,792) 19.00
被没收—  
2019年12月31日未转拨余额11,274  $36.74  
截至2019年12月31日止的年度内归属的RSU的总生效日期公允价值为$0.8百万有不在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度内归属的RSU。
员工股票购买计划
2018年6月，该公司的董事会和股东批准了Tricida公司。ESPP，或ESPPESPP允许符合条件的雇员拥有最多可达15.0扣除并用于购买普通股的合格补偿的百分比，但在一个日历年内购买的股票最高价值为25，000美元，或不超过2,500发行期内的股份，以较少者为准。供品期由供品期组成。六-一个月的购买期，并回顾我们的股票价格在发行期开始。合资格的雇员可于发行期结束时购买公司普通股85.0在发行期的第一天和最后一天，我们在纳斯达克全球选择市场的普通股收盘价的百分比。
根据“强制性公积金计划”可供发行的普通股的初始数目如下：800,000。除非公司董事会另有规定，由2019年1月1日起，根据ESPP可供出售的股份的最高数量，将在每个日历年1月的第一个交易日，在ESPP任期内自动增加，数额相等于(I)1%(1.0在上一个历年12月31日发行和发行的股票总数中所占百分比，(Ii)800,000股份或(Iii)由董事会决定的数额。
在截至2019年12月31日的一年内，根据espp计划预留发行的普通股数目增加了421,482股票。公司发行44,437ESPP下的股票，约代表$1.1截至2019年12月31日的年度雇员缴款额为百万欧元。截至2019年12月31日，1,158,936根据ESPP，下议院股票可供今后发行。
表演奖
2019年8月，该公司批准594,0002018年计划下的股票期权-以业绩为基础的里程碑式股票期权18月份。绩效奖励的补偿费用记录在业绩条件可能达到的估计服务期内。在截至2019年12月31日的年度内，这一期间记录的股票补偿费用用于基于服务的奖励和被认为可能实现和(或)实现的业绩条件。
股票期权估值假设
由于以股票为基础的补偿是基于最终预期将归属的期权而确认的，因此费用已经减少，以供估计的没收费用。该公司使用Black-Schole期权定价模型来确定在授予之日股票期权的估计公允价值。黑-斯科尔斯模型包括需要输入主观假设的投入，包括预期波动率、预期股利收益率、预期期限、无风险回报率以及在批出之日基础普通股的估计公允价值。
121




预期任期：预期期权的期望值是股票期权预计仍未清偿的平均期限。由于公司没有足够的历史信息，无法对未来的行使模式和离职后终止行为作出合理的预期，因此，授予期权的预期期限是从加权平均归属期和合同期限之间的平均中点(也称为简化方法)得出的。
预期波动：从2019年第四财政季度开始，预期波动率是使用我们普通股的加权平均历史波动率和具有代表性的可比较上市公司的普通股在相当于股票期权授予的预期期限的时期内的历史波动来估算的。在2019年第四财政季度之前，由于该公司没有足够的普通股交易历史，预期波动的基础是可比上市公司普通股的历史波动。本公司选定的公司具有可比的特点，包括企业价值、风险简介、在行业中的地位，以及具有足以满足公司预期寿命的股票奖励的历史股价信息。
无风险利率：无风险利率是基于美国国库券在授予日期的收益率和与期权预期期限相称的条件。
预期股息：预期股利假设是基于公司在可预见的将来不支付股息的预期。
在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度内，授予雇员的股票期权的公允价值是按以下假设计算的。
 截至12月31日的年份，
 201920182017
无风险利率2.1 %2.7 %1.7 %
预期波动率73.6 %64.6 %
72.7% - 78.5%
预期任期(以年份为单位)5.95.8
6.2 - 6.3
预期股息— %— %— %
在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度内，授予非雇员的股票期权的公允价值是按以下假设计算的。
 截至12月31日的年份，
 201920182017
无风险利率2.5 %2.7 %
1.7% - 2.2%
预期波动率76.4 %68.4 %
70.8% - 73.1%
预期任期(以年份为单位)6.410.0
6.5 - 8.9
预期股息— %— %— %
下表汇总了截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度股票期权的加权平均公允价值和股票期权的内在价值总额。
截至12月31日的年份，
(单位：千，但每股数额除外)201920182017
获批股票期权-加权平均批出日期每股公允价值
$19.28  $10.39  $1.67  
行使股票期权-内在价值34,416  1,935  30  
122




股票补偿
下表列出了公司截至2019、2018年和2017年12月31日的运营报表和综合亏损报表中所报告的基于股票的补偿费用。
 截至12月31日的年份，
(单位：千)201920182017
研发$13,547  $2,643  $379  
一般和行政11,621  2,509  497  
共计$25,168  $5,152  $876  
下表按奖励类型列出了公司截至2019、2018年和2017年12月31日的经营报表和综合亏损。
 截至12月31日的年份，
(单位：千)201920182017
股票期权$24,271  $4,806  $876  
RSU447  202  —  
ESPP450  144  —  
共计$25,168  $5,152  $876  
截至2019年12月31日，大约有$54.6百万份与股票期权有关的未获确认的股票补偿，该公司期望在加权平均期间内确认2.6好几年了。截至2019年12月31日，大约有$0.2百万未确认的与RSU相关的基于股票的补偿，该公司期望在加权平均期间内确认0.4好几年了。
附注10.每股净亏损
下表列出截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度普通股股东每股基本亏损和稀释净亏损的计算情况。
 截至12月31日的年份，
(单位：千，除份额和每股数额外)201920182017
分子：
净损失$(176,813) $(102,808) $(41,290) 
分母：
加权平均普通股47,530,174  22,158,354  2,267,732  
减：须回购的加权平均股份(8,937) (12,162) (130,042) 
每股基本和稀释净亏损所使用的加权平均股份数
47,521,237  22,146,192  2,137,690  
每股净亏损，基本损失和稀释损失$(3.72) $(4.64) $(19.32) 
由于公司在所有期间都处于亏损状态，因此每股基本净亏损与稀释后的每股净亏损相同，因为将所有可能发行的普通股包括在内都会起到反稀释作用。
下列加权平均未付普通股等价物被排除在所述期间普通股股东每股摊薄净亏损的计算之外，因为将它们包括在内会起到反稀释作用。
123




 十二月三十一日，
 201920182017
可转换优先股—  —  2,839,886  
B系列可转换优先股—  —  8,172,579  
C系列可转换优先股—  —  8,996,586  
D系列可转换优先股—  —  6,154,166  
购买可转换优先股或普通股的认股权证131,998  106,916  24,104  
可回购的普通股5,040  20,193  366  
已发放和尚未发放的选项和RSU6,809,257  4,599,307  3,588,663  
共计6,946,295  4,726,416  29,776,350  

附注11.所得税
该公司记录的税收优惠为$0.1在截至2019年12月31日的年度内，百万美元没有记录到截至2018年12月31日和2017年12月31日的所得税准备金或福利。截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司递延税金净资产的重要组成部分如下所示。
 十二月三十一日，
(单位：千)20192018
递延税款资产
净营运亏损结转$82,252  $45,215  
研发信贷8,968  4,090  
资本化资产79  23  
应计项目和准备金651  390  
经营租赁负债2,070  806  
股票补偿4,250  —  
递延税款资产毛额98,270  50,524  
递延税款负债
经营租赁使用权资产(1,969) —  
递延税款毛额(1,969) —  
递延税款资产净额共计96,301  50,524  
减：估价津贴(96,301) (50,524) 
递延税款净资产$—  $—  
当递延税资产更有可能无法实现时，就确定了估价备抵额。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司的估值津贴为美元96.3百万美元50.5分别是百万。估值津贴增加$45.8截至2019年12月31日的年度收入为百万美元。2019年估值津贴增加的主要原因是增加了2019年业务损失结转净额。
以下是美国联邦收入法定税率与该公司截至2019、2018年和2017年12月31日的实际税率之间的协调。
124




 截至12月31日的年份，
 201920182017
美国联邦法定利率21.0 %21.0 %34.0 %
州所得税，扣除联邦福利—  —  5.8  
股票补偿2.2  (0.2) (0.7) 
永久调整(0.1) (0.1) 4.2  
更改估价津贴(25.9) (21.9) (19.6) 
减税和就业法案的影响—  —  (25.4) 
研发信贷2.8  1.3  1.6  
可供出售投资的未实现净收益0.1  —  —  
其他—  (0.1) —  
有效税率0.1 %— %— %
2017年12月22日，“减税和就业法案”(简称“税法”)签署成为法律。“税法”的其他修改之一是从2018年1月1日起将联邦企业所得税税率从35%降至21%。由于公司所得税税率降低，该公司于2018年12月31日对其递延净资产进行了重新估值，因为税法的变化在颁布期间被计入，导致我们的递延净资产价值减少约$10.5百万美元10.5截至该日价值津贴的百万变动。
截至2019年12月31日，该公司大约拥有美元361.9可供今后使用的联邦净营业损失的百万。联邦政府在2018年1月1日前发生的净营业损失约为$89.1百万美元于2033年到期，而联邦政府在2017年12月31日后的净营业损失约为美元。272.8百万美元将有一个无限期的结转期，但须受年度限制。联邦研究学分大约$8.0从2033年起，可供今后使用的百万美元到期。
截至2019年12月31日，该公司还拥有大约美元89.6从2033年起，可供今后使用的州净营业损失为百万，国家研究信贷约为美元。4.2百万没有到期日的人。
按照1986年“国内收入法”第382和383节或经修正的“守则”以及类似的州和外国规定，使用净营业亏损结转和研究和开发贷项结转可能受到很大的年度限制，原因是可能已经发生或将来可能发生的所有权变动限制。
该公司尚未完成一项研究，以评估自公司成立以来，是否发生了所有权变化，或是否由于这种研究的复杂性和成本以及将来可能会有更多的所有权变动而发生多重所有权变化。如果公司自成立以来在任何时候经历了所有权变动，则使用净营业损失或研究信用结转将受到“守则”第382条规定的年度限制。这种限制首先是通过将公司股权变更时的股票价值乘以适用的长期和免税税率来确定的，然后可以根据需要进行额外的调整。任何限制都可能导致部分净经营损失或研究信用结转在使用前到期。此外，在研究完成之前，在已知的任何限制之前，没有任何数额被视为不确定的税收状况或披露为不承认的税收福利。由于估值免税额的存在，公司未来未确认的税收福利的变化不会影响其有效税率。任何因这些限制而在使用前到期的结转款将从递延税资产中删除，并相应地减少估值备抵额。
ASC主题740-10规定了一个全面的模式，用于在财务报表中确认、计量、列报和披露任何已采取或预期在报税表上采取的不确定的税收状况。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司未获确认的税收优惠为美元2.5百万美元1.3分别是百万。预计未来十二个月内，未获确认的免税额不会有显著改变。除估值津贴外，任何数额都不会影响持续经营的实际税率。开始和结束的未确认的税收优惠总额如下。
125




 截至12月31日的年份，
(单位：千)201920182017
年初未确认的税收优惠总额$1,297  $819  $574  
增列与上一年有关的税额—  —  2  
与上一年税收准备金有关的减少额—  —  (92) 
增加与本年度有关的税务职位1,246  478  335  
年底未确认的税收优惠总额$2,543  $1,297  $819  
公司的政策是在必要时将与所得税有关的罚款和利息费用作为所得税支出的一部分。管理层确定，截至2019年12月31日，不需要利息和罚款。
该公司的税务管辖区是美国和加利福尼亚。该公司2013至2019年的纳税年度将从使用任何净营业损失或税收抵免之日起，分别在三年和四年内继续接受联邦和州当局的审查。该公司目前不受任何主管部门的所得税审查。
附注12.后续事件
2019年8月，根据“联邦食品、药品和化妆品法”，该公司支付了一笔费用2.6根据“处方药用户费用法案”，向FDA提供百万美元，并将其NDA提交给VIVERIMER。该公司向食品和药物管理局提出了一项请求，要求根据该法的小企业豁免条款给予豁免和退还申请费。由于这项退款的可收回性不确定，本公司在截至2019年9月30日的季度内将这一申报费记为研发费用。2020年1月，FDA批准了该公司的豁免申请，并于2020年2月退还了申请费。这笔退款将作为截至2020年3月31日的三个月研发费用的增加入账。
附注13.选定的季度财务数据(未经审计)
以下是截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度的某些未经审计的季度财务信息。这一资料是在与已审计财务报表相同的基础上编制的，其中包括为公平列报本报告所述未经审计的季度业务结果所需的所有调整(仅包括正常的经常性调整)。所有期间的每股净亏损都进行了追溯调整，以反映2018年6月15日实行的1：3.98反向股票分割。
 2019
(单位：千，除每股数据外)Q1Q2Q3Q4
营业费用$37,775  $37,837  $45,096  $58,116  
净损失(37,897) (36,626) (44,119) (58,171) 
每股净亏损，基本损失和稀释损失$(0.90) $(0.75) $(0.89) $(1.17) 

 2018
(单位：千，除每股数据外)Q1Q2Q3Q4
营业费用$20,098  $25,279  $29,408  $28,810  
净损失(20,504) (25,362) (29,098) (27,844) 
每股净亏损，基本损失和稀释损失$(9.00) $(10.89) $(0.71) $(0.66) 

126




项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
项目9A.管制和程序
对披露控制和程序的评估
公司保持披露控制和程序，以确保根据“交易所法”在公司报告中披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时限内记录、处理、汇总和报告，并确保这些信息得到积累并酌情传达给管理层，包括公司首席执行官和首席财务官，以便及时作出关于所需披露的决定。
截至2019年12月31日，公司管理层在我们的首席执行官和首席财务官的监督和参与下，对“外汇法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条规定的披露控制和程序的有效性进行了评估。根据评估结果，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，公司的披露控制和程序自2019年12月31日起生效。
管理层财务报告内部控制年度报告
根据“外汇法”，公司管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制，这两项规定在第13a-15(F)条和第15d-15(F)条中都有规定。公司对财务报告的内部控制旨在为财务报告的可靠性提供合理的保证，并根据公认会计原则为外部目的编制财务报表。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(一)保存记录，以合理详细、准确和公正地反映公司资产的交易和处置情况；(二)提供合理保证，认为交易记录是必要的，以便能够按照公认会计原则编制财务报表，而且公司的收入和支出只是根据公司管理层和董事的授权进行；(三)就防止或及时发现公司资产的未经授权而可能对财务报表产生重大影响提供合理保证。
由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。
在我们首席执行官和首席财务官的监督下，我们的管理层评估了截至2019年12月31日公司对财务报告的内部控制的有效性。在进行这一评估时，管理层采用了Treadway委员会赞助组织委员会(COSO)发布的“内部控制-综合框架”(2013年框架)中规定的标准。基于这一评估，我们的管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制于2019年12月31日生效。
我们的独立注册公共会计师事务所安永有限公司(Ernst&Young LLP)审计了本年度报告第8项(表10-K)所列的合并财务报表，并发布了截至2019年12月31日我们对财务报告的内部控制报告。他们关于对财务报告的内部控制的审计报告见下文。
财务报告内部控制的变化
在截至2019年12月31日的年度内，我们对财务报告的内部控制(如“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条所界定的)没有发生任何变化，对财务报告的内部控制产生了重大影响，或相当可能对财务报告的内部控制产生重大影响。
独立注册会计师事务所报告
致Triida公司股东和董事会：
127




关于财务报告内部控制的几点看法
我们根据“内部控制-特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的综合框架”(2013年框架)制定的标准(COSO标准)，审计了Triida公司截至2019年12月31日对财务报告的内部控制。我们认为，Triida公司。(该公司)在所有重大方面，根据COSO标准，对截至2019年12月31日的财务报告保持有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了该公司2019年的财务报表，我们于2020年3月2日的报告对此发表了无保留意见。
意见依据
公司管理层负责对财务报告保持有效的内部控制，并对财务报告内部控制的有效性进行评估，并将其纳入管理部门关于财务报告的年度报告。我们的职责是根据我们的审计，就公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。
我们按照PCAOB的标准进行审计。这些标准要求我们规划和进行审计，以合理保证是否在所有重大方面保持对财务报告的有效内部控制。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估重大弱点存在的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作效果，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。
财务报告内部控制的定义与局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(1)保存记录，以合理的细节准确、公正地反映公司资产的交易和处置情况；(2)提供合理的保证，即为按照普遍接受的会计原则编制财务报表所必需的交易记录，公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行；(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的公司资产的未经授权收购、使用或处置提供合理保证。
由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。
/S/Ernst&Young LLP
加州红木城
2020年3月2日
项目9B.其他资料
没有。
128




第III部
第三部分所要求的某些信息在本年度报告表格10-K中被省略，并通过参考我们下一次股东年度会议的最终委托书(“委托书”)而纳入，我们打算在2019年12月31日之后120天内根据1934年“证券交易法”第14A条的规定提交该声明。
项目10.董事、执行干事和公司治理
本项目所要求的有关董事和公司治理的信息是通过参考我们的委托书中题为“董事和公司治理”一节中的信息而纳入的。本项所要求的有关本公司执行主任的资料，是参照我们的委托书中题为“公司执行主任”的部分所载的资料而纳入的。本项所要求的关于我们的第16节所要求的信息-报告遵守情况以及商业行为和道德守则-是通过参考我们的委托书中题为“某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项”的一节中提出的信息纳入的。
项目11.行政补偿
本项所要求的有关高管薪酬的信息是通过参考我们的委托书中题为“高管薪酬”和“董事薪酬”的章节中所列的信息而纳入的。
项目12.某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项
本项所要求的有关某些受益所有人和管理层的担保所有权的信息是通过参考我们的委托书中题为“某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项”一节中所列信息而纳入的。
项目13.某些关系及关联方交易和董事独立性
本项所要求的有关高管薪酬的信息是通过参考我们的委托书中题为“某些关系和相关人交易”、“公司治理”和“董事会和委员会”的章节中所列的信息而纳入的。
项目14.主要会计师费用和服务
本项所要求的有关主要会计师费用及服务的资料，是参照我们的委托书中题为“主要会计师费用及服务”一节所载的资料而纳入的。

129




第IV部
项目15.证物和财务报表附表
(a)
(1)财务报表
作为本报告一部分提交的财务报表载于本年度报告第二部分第8项，表格10-K。
(2)财务报表附表
由于所需资料不适用，或在本年度报告第二部分第8项所载的财务报表及有关附注中载列有关资料，本年报表格10-K已略去财务报表附表。
(B)证物

展示索引
展览编号展品描述
3.1
“注册人法团注册证明书”的修订及复核，现正生效(请参阅表3.1，载列于2018年7月2日提交的有关表格8-K的现行报告)。
3.2
目前有效的注册章程(参考2018年7月2日提交的关于表格8-K的当前报告的表3.2)。
4.1
经修正的“注册人与某些股东之间的投资者权利协议”，日期为2017年11月7日，经修正(参照2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的注册声明图4.1)。
4.2
2018年2月28日对注册人及其某些股东之间的投资者权利协议的第1号修正案(参照2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的登记声明的附录4.2)。
4.3
注册官普通股证书样本(参照2018年6月25日提交的表格S-1(333-225420)第2号修正案的登记声明4.3)。
4.4
注册官与大力士资本公司之间的认股权证协议，日期为2018年2月28日。(参照2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的登记声明附录4.5)。
4.5
2018年2月28日注册人与大力士技术III(L.P.)之间购买普通股认股权证协议(参照2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的注册声明表4.6)。
4.6
购买公司普通股认股权证协议，截止日期为2018年12月28日(参考2019年1月3日提交的关于第8-K号表格的当前报告表4.1)。
4.7
购买公司普通股认股权证协议，截止日期为2019年3月27日(参考2019年3月28日提交的关于表8-K的当前报告的表4.1)。
4.8
购买公司普通股认股权证协议，截止日期为2019年3月27日(参考2019年3月28日提交的关于表8-K的当前报告的表4.2)。
4.9*
购买公司普通股的认股权证协议，截止日期为2019年12月13日
130




4.10*
公司普通股，面值0.001美元
10.1^
注册主任与其每名董事及行政人员之间的补偿协议表格(参照2018年6月25日提交的表格S-1(333-225420)第2号修正案的注册声明图10.1)。
10.2^
2018年股权激励计划(参考2018年6月25日提交的表格S-1(333-225420)登记声明表10.3，第2号修正案)。
10.3^
董事限制性股票单位奖励协议表格(年批予)(参照2018年6月25日提交的表格S-1(333-225420)注册声明表10.4)。
10.4^
董事股票期权协议表格(年批予)(参照2018年6月25日提交的表格S-1(333-225420)注册声明表表10.5)。
10.5^
2018年员工股票购买计划(参照2018年6月25日提交的表格S-1(333-225420)第2号修正案中的登记声明图10.6)。
10.6
“贷款与安全协议”，日期为2018年2月28日，由大力士资本有限公司注册。以及几家银行和其他金融机构或实体不时提交的缔约方(参照2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的登记声明中的表10.6)。
10.7
自2018年4月10日起，“贷款和担保协议第一修正案”和“认股权证第一修正案”由大力士资本公司注册。以及几家银行和其他金融机构或实体不时参与其中(参照2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的登记声明中的附录10.7)。
10.8
“贷款和担保协议第二修正案”，日期为2018年10月15日，由大力士资本公司注册。以及几家银行和其他金融机构或实体不时参与其中(参见2018年10月18日提交的关于第8-K号表格的当前报告的表10.1)。
10.9
“贷款和安全协议第三修正案”，日期为2019年3月27日，由Triida公司和Hercules Capital公司签署。以及几家银行和其他金融机构或实体不时参与其中(参见2019年3月28日提交的关于表格8-K的当前报告的表10.1)。
10.10
2014年4月4日注册人与注册人之间的租赁协议是-旧金山商业公司编号17，LLC(参考2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的注册声明表10.8)。
10.11
2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的第一次修订日期为2017年8月2日，注册人与注册人之间的第一修正案是-旧金山第17号，LLC(参考表格S-1(333-225420)的表10.9)。
10.12
“租赁第二修正案”，日期为2017年11月7日，登记人与Are-San Francisco No.17，LLC(参阅2019年8月19日提交的关于表格8-K的当前报告的附录99.1)。
10.13
2019年8月14日注册官与Are-San Francisco No.17，LLC之间的第三次修订(参阅本表格8-K于2019年8月19日提交的报告表10.1)).
10.14+
主开发/验证服务和临床/启动供应协议(参考2018年6月4日提交的表格S-1(333-225420)的注册声明表10.10)。
10.15†*
与奥地利Patheon GmbH&Co KG签订的制造和商业供应协议，日期为2019年10月4日。
10.16^
吉里达公司年度激励计划(参考2019年2月22日提交的关于表格8-K的当前报告的表10.1)。
10.17^
Triida公司的形式经修订的行政利益计划(参照2018年6月25日提交的表格S-1(333-225420)登记声明表10.7)。
131




10.18
Triida公司的形式执行Severance福利计划，经修正(参照本报告表10.1)于2020年2月28日提交的表格8-K)。
23.1*
独立注册会计师事务所同意。
24.1*
委托书(包括在签名页)。
31.1*
根据“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的“交易法”第13a-14(A)条或第15d-14(A)条对首席执行官的认证。
31.2*
根据“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的“外汇法”第13a-14(A)条或第15d-14(A)条对首席财务官的认证。
32.1**
根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条通过的“美国法典”第18条第1350条规定的首席执行干事和首席财务官的认证。
101.INS*XBRL实例分类法。
101.SCH*XBRL分类法扩展模式文档。
101.CAL*XBRL分类法扩展计算链接库文档。
101.DEF*XBRL分类法扩展定义链接库文档。
101.LAB*XBRL分类法扩展标签链接库文档。
101.PRE*XBRL分类法扩展表示链接库文档。
104*列在XBRL的本年度报告的封面，表格10-K，包括在表101中。

*随函提交。
**随函附上。
^
管理合同和薪酬计划和安排。
+对本展览特定部分的保密处理已被批准，这些部分被省略，并已单独提交给证券交易委员会(SecuritiesandExchangeCommission)。
†本展览的某些部分(由“[***]“)根据条例S-K第601(B)(10)(Iv)项被略去，因为它们不是实质性的，如果公开披露，很可能会对登记人造成竞争损害。

132




项目16.表格10-K摘要
没有。
133




签名
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。
TRICIDA公司
日期：2020年3月2日
TRICIDA公司
通过：
/S/Gerrit Klaerner
姓名：Gerrit Klaerner博士。
职称：首席执行官兼总裁

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签署及授权书
通过这些礼物了解所有的人，每一个签名出现在下面的人构成并分别任命Gerrit Klaerner和Geoffrey M.Parker为其真实合法的事实律师和代理人，完全有权替代和重新替代他或她，并以他或她的名义、地点和替代者的身份，以任何和一切身份签署对这份10-K表格的年度报告的任何和所有修正，并将其连同所有证物以及与此有关的其他文件提交证券交易委员会，授予上述事实代理人及代理人以充分权力及权限在本处所内及附近作出每项必需或必要的作为及事情，批准及确认所有上述事实代理人及代理人，或其替代者或代理人，可凭藉本条例合法作出或安排作出该等作为或事情。
根据1934年“证券交易法”的要求，下列人士以登记人的身份和日期签署了本报告。
签名日期
/S/Gerrit Klaerner
首席执行官，
总裁兼主任
(特等行政主任)		二0二0年三月二日
Gerrit Klaerner博士
/S/Geoffrey M.Parker
首席财务官兼执行副总裁
(首席财务主任)		二0二0年三月二日
杰弗里·M·帕克
/S/Steffen Pietzke
高级财务副总裁
及总会计主任
(首席会计主任)		二0二0年三月二日
斯特芬·皮茨克
/S/Klaus Veitinger董事会主席二0二0年三月二日
克劳斯·维廷格(Klaus Veitinger)，M.D.，博士，M.B.A.
/S/Robert J.Alpern导演二0二0年三月二日
作者声明：Robert J.
S/David Bonita导演二0二0年三月二日
大卫·博尼塔，医学博士。
/S/Sandra I.Coufal导演二0二0年三月二日
桑德拉I.库法尔，医学博士。
S/Kathryn Falberg导演二0二0年三月二日
凯瑟琳·法尔伯格
/S/David Hirsch导演二0二0年三月二日
大卫·赫希博士，博士。

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