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关于这份招股说明书补编		S-II
招股章程补充摘要		S-1
危险因素		S-8
关于前瞻性声明的特别说明		S-55
收益的使用		S-57
稀释		S-58
资本化		S-60
美国联邦所得税对非美国持有者的重要考虑		S-62
承保		S-66
法律事项		S-72
专家们		S-72
在那里您可以找到其他信息		S-72
以提述方式将某些资料纳入法团		S-73

招股说明书


关于这份招股说明书			i
招股章程摘要			1
危险因素			6
关于前瞻性声明的特别说明			7
收益的使用			8
股本描述			8
债务证券说明			13
认股权证的描述			20
证券的法定所有权			22
分配计划			25
法律事项			27
专家们			27
在那里您可以找到其他信息			28
以提述方式将某些资料纳入法团			28

我们未授权任何人提供任何资料或作出任何申述，但在本招股章程增订本、所附招股章程或我们已拟备的任何免费书面招股书中所载或包含的资料或申述除外。我们对其他人可能给你的任何其他信息的可靠性不负责，也不能保证它的可靠性。本招股说明书及其附带的招股说明书仅在此提出出售股份，但仅在合法的情况下和管辖范围内出售。本招股说明书补编和所附招股说明书中所载的资料仅在这些文件的有关日期时才是最新的。

斯-我

本招股说明书及所附招股说明书日期为2019年8月8日，是我们向证券交易委员会(SEC)提交的表格S-3注册声明的一部分，使用的是货架注册程序。本文件分为两部分。第一部分是这份招股说明书补编，描述了这次普通股发行的具体条款，并补充和更新了所附招股说明书和参考文件中所载的信息。第二部分，附带的招股说明书，提供了更多的一般性信息。一般来说，当我们提到这份招股说明书时，我们指的是这份文件的两个部分加在一起。如本招股章程补编所载的资料与所附招股章程所载的资料有冲突，或在本招股章程增订本日期之前以参考方式纳入的任何文件，你应依赖本招股补充书内的资料；但如这些文件的一份内的任何陈述与另一份有较后日期的文件的陈述不一致，例如在随附的招股章程内以提述方式合并的文件，则该文件中的陈述须修改或取代先前的陈述。

我们进一步注意到，我们在任何协议中所作的陈述、保证和契约，如以的形式提交，作为参考文件的证物，仅是为了该协议各方的利益而作出的，在某些情况下，是为了在这些协议的各方之间分摊风险，不应将视为对您的陈述、保证或约定。此外，这种陈述、保证或契约只有在作出之日才是准确的。因此，这种陈述、保证和契约不应依赖准确地代表我们目前的状况。

我们没有，承销商也没有授权任何人提供任何信息，但本招股章程增订本、附带招股说明书或我们授权用于本次发行的免费招股说明书所载或合并的信息除外。我们和承保人不对其他人可能提供的任何其他信息的可靠性负责，也不能保证其可靠性。本招股章程增订本及其所附招股章程不构成出售要约或招股要约购买本招股章程补充所提供的证券以及随附的招股说明书在任何司法管辖区内向在该管辖区内向其或向其发出要约或向其索取要约的人或向其索取要约的人提供的证券或招股说明书。本招股章程增订本、随附招股说明书、我们已授权与本发行有关的任何免费书面招股说明书，包括参考文件或其中所载的资料，只在有关日期准确，而不论本招股章程增订本及所附招股说明书的交付时间或我们普通股的任何出售日期。重要的是，您必须阅读并考虑本招股说明书、随附招股说明书和我们授权用于本次发行的任何免费书面招股说明书中所载的所有信息，包括此处引用的文件和其中的，以作出您的投资决定。您还应阅读并考虑我们在题为“新信息”的章节中所提到的文件中的信息，在这些章节中，您可以在本招股说明书补充和附带的招股说明书中通过引用获得额外信息和注册某些信息。

我们和承销商提供出售，，并寻求要约购买，我们的普通股，只有在司法管辖区的出价和出售是允许的。在某些司法管辖区内，本招股说明书及附带招股说明书的发行及普通股的发行，可受法律限制。在美国境外拥有本招股章程补编和随附招股说明书的人，必须向自己通报并遵守与在美国境外提供普通股和分发本招股说明书以及附带的招股说明书有关的任何限制。这份招股说明书

S-II

补充书和所附招股章程不构成，也不得用于与本招股章程增订本所提供的任何证券的出售要约或要约购买有关的招股说明书，以及在任何司法管辖区的任何人所附招股说明书，而在任何司法管辖区内，该人作出上述要约或招股是违法的，则不得用作与该等要约或招股要约有关的招股章程。

除本招股说明书另有说明或另有要求外，本招股说明书中对Adverum公司的补充，对公司、我们公司和类似的提法，均指根据特拉华州法律成立的Adverum生物技术公司及其全资子公司。

S-III

这份摘要突出了我们的某些信息，这一提议和某些信息包含在其他地方或通过引用纳入本招股说明书补充。此摘要不完整，也不包含您在决定是否投资我们的普通股之前应该考虑的所有信息。为了更全面地了解我们公司和本产品，您应该仔细阅读并仔细考虑在本招股说明书补编、随附的招股说明书和我们已授权与本次发行有关的任何免费书面招股说明书中所包含或包含的更详细的信息，包括在本招股说明书第S-8页开始的标题为“风险因素”的章节中所描述的因素，以及我们已授权与本次发行有关的任何免费书面招股说明书中所述的因素。你还应仔细阅读本招股章程补编及其所附招股说明书中以参考方式纳入的其他信息，包括我们的财务报表、其他信息以及本招股章程补充和所附招股说明书所包含的登记说明的证物。

公司概况

Adverum是一家临床阶段基因治疗公司，其目标是在眼科和罕见疾病方面未得到满足的医疗需求。我们开发了基因治疗产品，旨在通过诱导治疗蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括新的载体发现，临床前和临床开发，和内部制造专门知识，特别是在可扩展的过程开发，分析开发和当前良好的制造实践(CGMP)质量控制。

我们的主要产品候选产品ADVM-022是一种单一的玻璃体内注射基因疗法，其目标是治疗湿龄相关黄斑变性(湿型AMD，MECH)和糖尿病视网膜病变(DR)。ADVM-022利用适当的载体衣壳，AAV.7m8，携带在专有表达盒控制下的非自由编码序列。ADVM-022是作为一次IVT注射，旨在提供长期疗效和减少频繁的抗血管内皮生长因子(抗血管内皮生长因子)注射负担，优化患者的顺应性，改善患者的视力预后的湿AMD或糖尿病视网膜病变。

湿性AMD是60岁以上患者视力下降的主要原因，在美国大约有120万人，全世界有300万人。美国食品和药物管理局(FDA HECH)认识到需要为湿AMD提供新的治疗方案，批准了ADVM-022的快车道指定，用于湿AMD的治疗。糖尿病视网膜病变是工作年龄成年人视力受损和失明的主要原因，在美国有800万人，并且随着糖尿病的流行而增长。

对于湿型AMD，我们正在进行光学试验，设计为ADVM-022的多中心、开放标签、第一阶段、剂量范围安全试验(br})。患者在光学治疗经验丰富，以前需要经常注射抗血管内皮生长因子，以控制他们的湿AMD 和保持功能性视力。

在光学方面，单次静脉滴注ADVM-022。队列1(n=6)的患者接受大剂量的ADVM-022(6×10^11 VG/眼)治疗。第2组患者(n=6)

S-1


以下结果单一ADVM-022剂量：	队列1	队列2
病人	6	6
剂量ADVM-022	高剂量 6x10^11 VG/眼	低剂量 2x10^11 VG/眼
跟进(中位数)	50周	24周

抢救注射：
需要抗血管内皮生长因子救援注射的病人数目	0/6例	2/6例
总抗血管内皮生长因子救援注射	0注射	6次注射

安全：
系统性不良事件	0	0
剂量限制毒性	0	0
严重不良事件(SAES)¹	1	0
与药物/程序有关的SAES	0	0



跟踪	44周(中位数)	24周
BCVA的变化²:		全队列	无援救病人
平均值(ETDRS字母)³	-1.0	-4.8	-0.8
范围(ETDRS字母)	-7 / +7	-19 / +16	-14 / +16

CRT的变化³:
平均值(M)⁴	-25.5	-27.8	-30.8
射程(米)⁴	-117 / +32	-61 /-8	-61 / -8

¹	这一事件(视网膜脱离)被认为与ADVM-022或任何研究的程序无关.

²	早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)测量的最佳矫正视力(BCVA)(即视力图)。截至2019年12月1日的数据(队列1)。

³	中央视网膜厚度(CRT)，也称为中央子场厚度(CST)，使用光学相干断层成像(OCT)成像评估，并由独立的中央阅读中心的数据测量到2019年12月1日(队列1)。

⁴	BCVA和CST值对视网膜脱离患者(与研究治疗无关)使用最后观察前脱离。

随着光学试验的进展，我们预计在2020年第一季度完成队列3(n=9，低剂量2×10^11 VG/眼)的病人剂量，开始第4组(n=9，高剂量6x10^11 VG/眼)的登记，并确定是否需要在光学试验中增加队列。在2020年上半年，我们计划提供来自队列1的52周数据。在2020年下半年，我们计划提供来自队列1和2的长期数据，以及来自队列3和4的数据。

对于糖尿病视网膜病变，我们打算在2020年上半年提交一份研究新药(IndHo)的申请。我们计划在2020年下半年开始在计划的1/2期临床试验中登记病人，以扩大我们的临床发展管道。在我们的临床前期，我们正在开发一种治疗遗传性血管水肿的研究基因治疗候选。

我们的合作项目包括我们根据合作协议开发的载体。我们与Regeneron制药公司的协议。(Regeneron)提供了多达8个不同的眼部治疗靶点，其中4个已经被确定，其中包括Ava-311用于治疗X-连锁视网膜劈裂症。此外，我们已授权使用AAV.7m8

S-3

在临床前研究或临床试验或批准后，在使用我们的产品候选产品方面出现严重的并发症或副作用，可能导致我们的临床开发计划停止，管理当局拒绝批准我们的产品候选人，或在批准后，撤销销售授权或拒绝批准新的适应症，这可能严重损害我们的商业前景、财务状况和业务结果；

•

我们依靠第三方进行一些临床前测试和所有计划中的临床试验。如果这些第三方不遵守我们的最后期限，或者没有按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会被推迟或失败，我们可能无法在预期或根本不成功的情况下为我们的产品候选人获得监管批准或商业化；

•

我们已经并期望继续依靠第三方进行我们的病媒生产的某些或所有方面，产品制造、产品测试、协议开发和研究，而这些第三方的表现可能并不令人满意；

S-4

我们截至2019年12月31日的年度财务报表尚未公布。因此，下文所列资料反映了我们的初步估计数，但须视财务结账程序的完成以及完成对财务报表的审计而可能作出的任何调整而定。因此，这一初步估计数可能与实际的结果不同，这些结果将在我们的审定财务报表完成并公开披露后反映出来。这一初步估计可能会改变，而且变化可能是重大的。为了更全面地了解我们截至2019年12月31日为止的财务状况和业务结果，需要更多的信息和披露。

我们对截至2019年12月31日的现金、现金等价物和短期投资的预期是基于管理层的估计，是管理层的责任。我们的独立注册会计师事务所没有对这一初步结果进行审计、审查或执行任何程序，因此没有对此发表意见或任何其他形式的保证。

我们估计，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资总额约为1.66亿美元。

2017年8月，我们与考恩公司(Cowen And Company)、有限责任公司(LLC)或考恩公司(Cowen)签订了一份在市场上提供产品的销售在截至2019年12月31日的三个月中，我们出售了总计2436065股普通股，总收益为2，680万美元。在市场供应计划上没有剩余的容量.

企业信息

我们于2006年在特拉华注册成立，名为Avalanche生物技术公司。我们于2014年8月完成了普通股的首次公开发行。2016年5月11日，当我们完成对Annapurna治疗公司的收购后，我们更名为Adverum生物技术公司。我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上上市，代号为ADVM。

我们的主要执行办公室位于加州红木城Saginaw Drive 800号，电话号码为(650)656-9323。我们的网址是：www.actionum.com。我们网站上的信息不被纳入本招股说明书，也不应被视为本招股说明书的一部分。我们的internet 地址仅作为不活动的文本引用包含在本招股说明书中。

本招股说明书中出现的所有品牌名称或商标，均为其各自持有人的财产。我们在本招股说明书及其附带的招股说明书中使用或展示其他各方的商标、贸易服装或产品，并不意味着商标或贸易服装所有者与我们的或背书或赞助有任何关系。

S-5



我们提供的普通股		9，500，000股普通股。

发行后立即发行的普通股		74，081，538股普通股。

购买额外普通股的选择权		我们已给予承销商从本招股说明书增发之日起30天内购买至多1，425，000股普通股的选择权。

收益的使用		我们估计，在扣除我们应支付的估计承保折扣和佣金以及估计提供的费用后，这次发行给我们的净收益为1.224亿美元，如果承销商充分行使购买更多普通股的选择权，则为1.408亿美元。我们目前打算将本次发行的净收益用于一般公司用途。公司的一般目的可包括，但不限于，我们基因治疗管道和AAV载体发现平台的研究和开发，流程开发和制造改进，补充公司或业务的收购或许可，营运资本和资本支出。参见本招股说明书补编S-57页中收益的使用情况。

内部人参与		我们的一位董事同意以公开发行的价格购买我们的普通股10，000股。

危险因素		投资我们的普通股涉及重大风险。见本招股说明书增订本S-8页中的主要风险因素。

纳斯达克全球市场标志		我们的股票在纳斯达克全球市场上市，代号为ADVM。

发行后将发行的普通股数量是根据截至2019年9月30日已发行股票的数量计算的。截至该日，我们共有64，581，538股普通股已发行，其中不包括：

•

截至2019年9月30日已发行普通股基础期权8，654，706股，加权平均行使价格为每股7.15美元；

•

截至2019年9月30日，共有90，000股普通股认股权证未发行，加权平均价格为每股6.77美元；

•

1，137，078股普通股，可在截至2019年9月30日止未清偿的限制性股票单位归属时发行；

S-6

投资我们的普通股涉及高度的风险。您应该仔细考虑下面描述的风险因素，以及本招股说明书补充和附带的招股说明书中所包含或包含的信息，包括我们的财务报表和相关说明，这些信息可能会在我们随后根据1934年“证券交易法”(“交易法”)修订的“证券交易法”下提交的文件中更新，并在我们授权用于本次发行的任何免费书面招股说明书中更新，然后再购买我们的普通股股份。这些风险可能对我们的业务、经营结果、财务状况和增长前景产生重大和不利的影响，这可能导致我们普通股的交易价格下跌，你可能会损失全部或部分投资。

与此次发行相关的风险

管理层对于使用此次发行的收益将拥有广泛的酌处权，我们可能无法有效地使用这些收益。

我们的管理层将在运用这一提供的净收益方面拥有广泛的酌处权，并且可以以不改进我们的业务结果或提高我们普通股价值的方式使用这些收益。如果我们不能有效地运用这些资金，可能会对我们的业务产生重大的不利影响，并使我们的普通股价格下降。

如果您在本次发行中购买普通股，您的投资将立即经历稀释。如果我们在未来的筹资交易中发行更多的股票证券，你将经历进一步的稀释。

本次发行中普通股的购买者将支付超过我们普通股每股有形账面净值的每股价格。根据每股13.75美元的公开发行价格和截至2019年9月30日我们的有形账面净值，如果你在此次发行中购买我们普通股的股份，你将立即经历每股9.88美元的稀释，代表公开发行价格与我们在2019年9月30日经调整的有形账面净值之间的差额。请参阅下面题为“稀释”的部分，以获得关于如果您在此发行中购买普通股将引起的稀释的更多的详细说明。

如果我们在未来的筹资交易中发行额外的股票证券，您可能会经历进一步的稀释。

为了筹集更多的资本，我们将来可以提供我们普通股的额外股份或其他可转换为或可交换的证券，其价格可能与本次发行中的每股价格不同。在任何其他发行的股票中，我们可以以低于投资者所支付的每股价格的价格出售股票或其他证券，将来购买股票或其他证券的投资者可以享有优于现有股东的权利。在未来的交易中，我们出售额外的普通股股票或可转换或可转换为普通股的证券的每股价格可能高于或低于投资者在本次发行中支付的每股价格。此外，我们有相当数量的股票期权，认股权证和限制性股票单位未清偿。行使未偿还的股票期权和认股权证，以及限制股票单位的归属，可能会进一步稀释你的投资。

与我国财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失，我们预计在可预见的将来将遭受重大损失。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了，就能维持盈利能力。

自2006年成立以来，我们遭受了巨大的运营亏损，并预计在可预见的将来，我们将继续开发我们的产品候选产品。

S-8

损失主要是由于我们的研究和开发项目的费用以及我们的一般和行政开支。今后，我们打算继续进行研究和开发、遵守规章的活动，如果我们的任何产品候选人获得批准，销售和营销活动，连同预期的一般和行政开支，可能会在今后几年内给我们造成重大损失。

我们目前没有从销售收入，我们可能永远无法商业化任何我们的产品候选人。我们目前没有必要的批准来市场上任何我们的产品候选人，我们可能永远不会得到这样的批准。即使我们或任何未来的发展伙伴成功地将我们的任何产品候选产品商业化，我们也可能无法盈利。由于与开发和商业化我们的产品候选人有关的许多风险和不确定因素，我们无法预测今后任何损失的程度，或者我们将在什么时候盈利，如果有的话。

我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以资助我们的主要基因治疗项目进入 2021。如果这一期望被证明是错误的，我们可能被迫推迟、限制或终止我们的某些发展努力。

目前，我们预计这笔现金、现金等价物和短期投资将为我们计划中的业务提供资金，直到2021年.然而，这一估计是基于一些可能被证明是错误的假设，包括我们对计划的临床试验的时间安排和对我们的制造能力的预期投资，以及改变我们无法控制的情况可能会使资本的消耗比目前预期的更快。因此，我们的业务计划可能会改变，我们可能需要通过合作协议和公共或私人融资，尽快寻求比计划更多的资金。如果在我们能够为我们的部分或全部产品候选人获得有意义的临床数据之前，我们资金不足，我们可能无法成功地筹集额外的资金，因此可能需要大大减少我们的一些或所有发展活动。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果我们不能获得必要的额外资本来资助我们的业务，我们将无法成功地开发和商业化我们的产品候选人。

我们将需要大量的未来资本，以完成临床前和临床的发展，我们的产品候选人和潜在的商业化这些产品候选人。今后对我们的产品候选人进行的任何临床试验或正在进行的临床试验的扩大都将导致我们的支出水平增加，其他公司活动也是如此。实施我们的开发和商业化方案所需的任何支出的数额和时间将取决于许多因素，包括：

•

未来临床前研究和临床试验的类型、数量、范围、进展、扩展成本、结果和时间，以及我们正在追求或可能选择在未来进行的任何产品候选人的临床试验；

•

我们可能根据可能计划或与FDA讨论的任何临床试验或非临床试验的结果，包括FDA或其他监管机构可能要求评估产品候选人的安全性的任何额外临床试验或非临床研究的需要和进展、费用和结果；

•

获取、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；

•

为我们的产品候选产品获取或维持制造的成本和时间，包括商业制造；

S-9

我们没有得到任何监管机构批准的产品候选产品，也没有销售任何产品，而且在可预见的将来，我们也不期望从任何产品销售中销售或获得收入。我们可以通过合作协议和公共或私人融资寻求更多的资金。我们可能无法以可接受的条件获得额外的资金，而且任何融资的条款可能会对我们持有的股份或我们的股东的权利产生不利的影响。此外，我们增发股票或发行股票的可能性，可能会导致我们股票的市价下跌。

如果我们不能及时获得资金，我们将无法为我们的产品候选人完成任何未来的临床试验，我们可能被要求大大减少我们的部分或全部活动。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或以其他方式寻求资金，这些安排可能要求我们将权利让给我们的产品候选人或我们的某些技术，或以其他方式同意对我们不利的条件。

与产品开发相关的风险

我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个产品候选人的成功。如果我们不能开发，获得监管批准，或成功商业化，我们的任何或所有的产品候选人，我们的业务将受到重大损害。

我们的产品候选产品正处于开发的早期阶段，需要大量的临床前和/或临床开发和测试、制造工艺改进和验证、过渡研究和商业化前的监管批准。对于我们的业务来说，成功开发并最终获得这些产品中的一个或多个候选产品的监管批准是至关重要的。我们有效地将产品候选产品商业化的能力将取决于以下几个因素：

•

成功完成临床前研究和临床试验，包括证明产品候选产品的安全性和有效性的能力；

•

接受任何我们完成临床试验的未来产品的营销批准，包括在现有的范围内确保监管的排他性；

•

建立商业制造能力，例如，聘请第三方制造商提供产品和服务，以支持临床开发和市场需求，如果我们的产品候选人获得批准；

•

产品的成功推出和商业销售，无论是单独或与潜在合作伙伴合作；

S-10

在2019年4月，FDA将ADVM-022的ADVM-022应用于临床治疗，并要求提供与化学、制造和控制有关的某些信息和要求(CMC)。我们随后对FDA作出了反应，并在2019年5月，FDA取消了临床搁置，允许在光学试验中剂量增加到2×10^12 vg/眼。然而，对于剂量为6×10^12 VG/眼的患者，我们的IND仍处于部分临床状态。鉴于我们观察到的第一组病人的初步稳健的解剖反应，我们给第二组的病人服用低剂量的2x1011VG/眼。我们目前不打算给病人注射6×10^12 VG/眼，但如果我们需要的话，不能保证FDA会立即解除部分的临床滞留(如果有的话)。此外，FDA强加了额外的CMC要求，我们正在努力解决，以推动ADVM-022的临床发展，用于治疗湿性AMD。如果我们无法响应这些CMC要求和与FDA的部分临床搁置有关的要求，在我们预期的时间内，FDA将不会取消临床搁置，这可能会阻止我们推进我们的临床计划，我们的业务可能会受到损害。

在制药工业正在开发的大量生物制剂和药物中，只有一小部分结果是向林业发展局提交了生物制剂许可证申请(BLA HEAM)，批准商业化的甚至更少。此外，即使我们确实获得了销售我们的任何产品候选产品的管理批准，任何这样的批准都可能受到我们可能销售该产品的指定用途的限制，或与其分发有关的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金，继续为我们的发展方案提供资金，也不能保证我们的任何产品候选人都将被成功开发或商业化。如果我们或我们未来的任何发展伙伴不能为我们的任何产品候选人开发或获得监管批准，或者如果批准成功地商业化，我们可能无法创造足够的收入来继续我们的业务。

我们的基因治疗平台是基于一种新的技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管批准。

我们的研究和开发工作集中在我们的基因治疗平台上，我们未来的成功取决于基于这个平台的产品候选人的成功开发。不能保证我们已经经历或今后可能遇到的任何与我们的平台有关的发展问题不会造成重大的拖延或意外的费用，也不能保证这种发展问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将该工艺转让给商业伙伴方面出现延误，这可能会妨碍我们及时或有利可图地完成我们的临床试验或使我们的产品候选产品商业化(如果有的话)。

S-11

此外，FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构可能用于确定产品候选产品的安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的新型基因治疗产品的监管审批过程可能比其他产品种类更昂贵，花费更长，这些产品目前为止已经被更多的了解或更广泛的研究。管制方法和基因治疗产品的要求继续发展，任何变化都可能对产品的开发和批准造成重大的拖延和不可预测性，与管理机构具有更丰富的经验的技术相比。例如，FDA在2020年1月发布了一系列基因治疗指导文件草案，我们正在评估这些文件，这可能会影响我们未来的发展努力和临床试验设计。

此外，在开始一项临床研究之前，该临床站点的机构审查委员会(IRB)及其机构生物安全委员会必须审查拟议的临床试验，以评估在该地点进行临床研究的适宜性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利进展可能导致FDA或其他监督机构改变对我们的任何产品候选人进行人体研究或批准的要求。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的指导方针可能会延长我们的监管审查进程，要求我们进行更多的研究，增加我们的开发成本，增加或以其他方式改变CMC的要求，导致我们的管理地位和解释发生变化，推迟或阻止我们的产品候选人的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。当我们提升我们的产品候选人时，我们通常会被要求与这些以及潜在的其他监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针或建议。如果我们不这样做，我们可能需要推迟或停止我们的产品候选产品的开发。延迟或未能获得或在获得使潜在产品上市所需的监管批准方面产生的意外费用，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

我们可能无法成功地确定或发现更多的产品候选人。

我们的业务的成功主要取决于我们在我们的平台上识别、开发和商业化产品的能力。由于多种原因，我们的研究项目可能无法确定临床开发的其他潜在产品候选人。例如，我们的研究方法在确定潜在的产品候选人方面可能不成功，或者我们的潜在产品候选人可能被证明缺乏效力，具有有害的副作用，或者可能具有使产品无法销售或不可能获得营销批准的其他特性。

如果这些事件发生，我们可能被迫放弃对一个或多个项目的开发努力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响，并有可能导致我们停止运营。确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可以将我们的努力和资源集中在可能最终被证明是不成功的潜在项目或产品候选人上。

我们的产品候选品和专利病毒载体很少在临床试验中测试过。

药物开发具有内在的风险。在病人的临床试验中，很少有我们的候选产品和专利病毒载体被评估过。我们的主要产品候选产品ADVM-022用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，使用了一种专有载体AAV.7m8，，该载体已经通过了有限的人体测试，并可能在未来的临床试验中经历意想不到的结果。

S-12

我们，或任何持牌人或开发伙伴，将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的产品候选人或另一方的产品候选产品含有我们的专利病毒载体之一是安全和有效的使用在他们的目标指示之前，寻求监管批准进行商业销售。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段，包括在我们的任何临床试验或使用我们的专有病毒载体的任何临床试验开始之后，都可能出现延迟或失败。任何这样的延误或失败都会严重损害我们的业务前景、财务状况和经营结果。

临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。任何产品的候选产品，我们或任何未来的开发伙伴进入临床试验，可能没有良好的结果在以后的临床试验，如果有的话，或得到监管机构的批准。

如果我们的产品候选人没有被证明是安全和有效的，我们可能无法意识到我们在我们的技术投资的价值。在动物模型中，由候选产品所产生的临床前结果并不能保证在人体中测试类似的结果。例如，在包括非人类灵长类动物(NHP)模型在内的临床前模型中，从载体中获得的蛋白质表达水平可能显著高于在人类中实现的蛋白表达水平。类似地，给我们的候选产品使用的人体受试者可能会产生副作用，这些副作用在动物模型中没有观察到，而且/或比动物模型中观察到的更严重。此外，即使是业界接受的动物模型也可能无法准确复制人类疾病。例如，NHP中激光诱导的脉络膜新生血管化模型是业界公认的湿型AMD动物模型，通过减少临床相关新生血管病变的数量来评估其疗效。即便如此，此模型并不能在人中复制湿AMD的所有方面，其中一些可能与ADVM-022的成功相关。临床前研究或早期临床试验的成功并不意味着以后的临床试验(br})将获得成功，因为后期临床试验中的产品候选人可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管通过临床前和初步临床试验取得了进展。此外，产品候选品的安全性和/或有效性问题只有在对患有相关疾病的人类患者进行测试时才会变得明显。例如，虽然我们的候选产品advm-043(包括动物模型)的临床前测试(br})在先期试验中显示出了希望，但a1at蛋白在人类中没有达到临床意义上的表达水平。, 随后，我们决定停止ADVM-043的开发。此外，在临床试验(如我们的光学试验)中，每一组患者都可能接受不同剂量的试验药物或不同的预防类固醇方案治疗，可能会在每个队列中产生不同的安全状况或疗效水平。此外，今后对某一产品候选人的试验将取决于在使用同一产品候选产品之前或其他正在进行的试验中向有关管理当局证明充分的安全性和有效性。公司在高级临床试验中经常遭受重大挫折，即使在早期的临床试验显示出有希望的结果之后。此外，只有一小部分正在开发的产品能够提交销售申请，更少的产品获准商业化。即使我们的临床试验成功地达到了其安全性和有效性的终点，FDA和/或其他监管机构仍可能得出结论，该产品的候选产品没有显示出有益的风险/效益状况，或者没有达到相关的批准标准。

我们不能保证我们计划的任何临床试验的结果将是成功的，而且在我们的任何一项临床试验中观察到的任何一项我们的临床试验中所观察到的安全或疗效问题，都可能限制我们在这些和其他适应症中对我们的产品候选人进行监管批准的前景。

S-13

我们可以不时公布或公布临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步和中期结果不一定能预测最终结果。初步和中期数据的风险是，一个或多个临床结果可能会随着患者登记的继续进行或进一步的病人随访发生而发生重大变化，并有更多的患者数据可用。例如，虽然我们在我们的光学试验中定期公布了来自第一组和第二组患者的临时数据，这些数据显示没有药物或治疗相关的系列不良事件(SAES SEAM)或药物限制毒性(DLTS)，但不能保证药物或治疗相关的SAES或DLTs不会在我们的光学试验中稍后发生，无论是在这些或其他队列中。此外，在某些临床试验中，例如我们的光学试验，我们的方案下的不同剂量和其他治疗条件的个别患者队列被登记。这些不同的剂量和其他治疗条件可能会影响临床结果，包括安全状况或有效性，如需要的抢救注射次数，在每个队列。因此，应谨慎对待初步和中期数据，不应依赖，直到整个临床试验锁定数据库的最终数据可用为止。与初步或中期数据相比，最终数据的实质性变化可能会严重损害我们的业务前景。

我们的产品候选产品受到广泛的监管，遵守这一规定成本高昂且耗时，这样的规定可能会造成意外的延误或阻止收到使我们的产品候选产品商业化所需的批准。

我们的产品候选产品的临床前和临床开发、分析测试、标签、存储、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国食品和药物管理局和国外市场上类似的监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的批准之前，我们不允许推销我们的产品。获得管制批准的过程费用昂贵，往往需要许多年，而且可能因所涉产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和病人人数而大不相同。批准政策或条例可能会发生变化，监管当局在药品审批过程中拥有相当大的酌处权，包括因多种原因而推迟、限制或拒绝批准产品候选人的能力。尽管对候选产品的临床开发投入了大量的时间和费用，但监管机构的批准从未得到保证。

FDA或类似的外国监管机构可以基于多种原因推迟、限制或拒绝批准产品候选产品，其中包括：

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这些当局可能不同意设计或实施我们或我们的任何未来发展伙伴的临床试验；

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我们或我们未来的任何发展伙伴可能无法证明FDA或其他管理当局满意地证明产品候选人对任何指示都是安全和有效的；

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FDA或其他管理当局不得接受在多国临床设施或在护理标准可能与美国不同的国家进行的试验提供的临床数据；

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临床试验的结果可能不能证明这些机构要求批准的安全或有效；

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我们或任何未来的开发伙伴可能无法证明产品候选产品的临床和其他好处大于其安全风险；

S-14

关于外国市场，各国的批准程序各不相同，除上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议。此外，引起有关产品安全问题的事件，包括已在市场上的产品，可能导致林业发展局和类似的外国管理当局在根据安全、效能或其他管制考虑因素审查我们的产品候选时更加谨慎，并可能导致在获得管制批准方面出现重大延误。任何拖延或无法获得适用的法规批准都将阻止我们或任何未来的开发伙伴将我们的产品候选产品商业化。

如果我们在临床试验中登记病人遇到困难，我们的临床发展活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

确定和符合条件的患者参加ADVM-022的光学试验治疗湿性AMD，我们计划的ADVM-022治疗糖尿病视网膜病变的第1/2阶段的试验，以及今后任何计划的临床试验都将是我们成功的关键。目前的和未来临床试验的时间将取决于我们可以招募病人参加这些产品候选人的未来测试的速度。

病人登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者人数和性质、患者与临床地点的距离、试验资格标准、临床试验的设计、相互竞争的临床试验以及临床医生和病人对正在研究的产品候选人相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括任何可能被批准用于我们正在调查的适应症的新药。我们将被要求为ADVM-022的光学试验确定和登记足够数量的湿型AMD 患者，并且我们将被要求为我们计划的ADVM-022治疗的ADVM-022试验和我们产品候选人的任何未来临床试验确定和登记足够数量的病人。潜在的病人可能没有得到充分的诊断或与我们所针对的疾病的鉴别，或者不符合我们试验的进入标准。此外，一些病人可能具有中和抗体的滴度，这将阻止他们参加临床试验为我们的任何产品候选人，或可能满足其他排除标准。中和抗体在患者人群中的发病率，特别是对于罕见疾病，尚不清楚，而且可能比我们预期的要高。因此，我们临床试验的入学人数可能会受到限制或减缓。我们也可能会遇到困难，以确定和登记病人的期的疾病，适合这种未来的临床试验。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的病人，或那些具有所需或期望特征的患者，以便在试验中实现多样性。

罕见的疾病影响到美国的少数人(不到20万人)，因此有一个有限的病人池，可供临床试验之用。考虑到患者人数较少，符合条件的罕见或孤儿疾病患者的登记人数可能比我们预期的要少或慢。

S-15

我们计划在美国和/或欧洲寻求这些产品候选人的初步市场推广批准，如果我们不能登记足够数量的合格患者参加FDA、EMA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法成功地进行临床试验。此外，发现和诊断病人的过程可能费用高昂。

此外，如果患者不愿意参加我们的基因治疗研究，因为生物技术或基因治疗行业的不良事件的负面宣传，或由于临床前研究或临床试验或其他原因结果不充分，包括同类病人的竞争性临床试验或可获得批准的疗法，我们招募病人、进行临床前研究或临床试验以及获得我们的产品候选人的管制批准的能力可能会受到阻碍。

利用逆转录病毒载体早期版本的试验，这种病毒整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，已经导致了一些广为宣传的不良事件。我们的产品候选人使用腺相关病毒载体传递系统。尽管如此，如果患者将我们的候选产品与先前的基因治疗产品所引起的不良事件消极联系在一起，他们可能不会选择参加我们的临床试验，这将对我们的业务和业务产生重大的不利影响。

如果我们难以按计划招收足够数量的病人对我们的产品候选人进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止今后的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生重大不利影响。

在临床前研究、临床试验或批准后，在使用我们的产品候选产品方面出现严重的并发症或副作用，可能导致我们的临床开发计划停止，监管机构拒绝批准我们的产品候选人，或在批准后，取消营销许可或拒绝批准新的适应症，这些都可能严重损害我们的业务前景、财务状况和经营结果。

在进行临床前研究和临床试验期间，动物模型和病人的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害和不适。通常，无法确定所研究产品的候选产品是否导致了这些情况。各种疾病、伤害和不适可从时时刻刻在我们的候选产品的临床试验中。随着我们在更大、更长和更广泛的临床项目中测试我们的产品候选人，或者当这些产品候选人的使用变得更加广泛时，如果他们得到了监管批准，疾病、伤害、不适和其他在早期试验中观察到的不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有被发现的情况，病人就会报告。很多时候，只有在大规模试验、第三阶段临床试验或后期临床试验中，或者在某些情况下，在批准后在商业规模上向病人提供研究产品之后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验表明，我们的一个或多个产品候选人有副作用或导致严重或危及生命的副作用，我们的一个或多个产品候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果我们的一个或多个产品候选人获得了监管批准，这种批准可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景，财务状况和经营结果。

当病人在临床试验中遭遇阴性健康事件时，我们必须确定它是否与我们的候选产品有关，以便了解我们产品候选产品的安全性。我们为我们目前的候选产品进行临床试验的患者比普通人群的健康状况差，这增加了与不相关的阴性健康事件的可能性。

S-16

可能会出现产品候选。这些健康事件可能被错误地归咎于我们的产品候选人，无论是我们，我们的调查人员，还是监管机构。这种错误归因可能导致对我们的产品候选人的法规批准被拒绝或延迟。例如，在我们的光学试验中登记的患者，以及任何未来的湿型AMD的临床试验，通常都是老年疾病，并且有其他与湿AMD无关的健康状况。我们不能向您保证，我们将能够准确地确定阴性健康事件是否与ADVM-022有关，我们也不能向您保证，FDA或负责审查ADVM-022安全性的其他监管机构将同意我们的决定。如果在光学或其他临床试验中的病人经历了一个阴性的健康事件，该事件被错误地归因于ADVM-022，该试验可能被置于临床搁置，并且ADVM-022的监管批准可能被推迟或拒绝。

此外，如果在我们的临床试验中登记的患者经历了健康阴性事件，他们可能被迫退出我们的试验，或者可能暂时无法进行后续访问，这可能会影响我们从试验中获得的数据的数量或质量，这反过来可能会延迟或阻止我们的产品候选产品的审批。因为我们在临床试验中为我们的任何一位候选产品报名的患者都可能比普通人群健康，尤其是在像光学这样的试验中，只有少数患者注册，所以这种风险增加了。

我们建立在AAV载体上的产品具有与其他基因治疗载体相似的风险，包括炎症、细胞毒性T细胞反应、抗AAV抗体和对转基因产物的免疫反应，例如T细胞反应和/或针对表达蛋白的抗体。例如，根据我们目前的临床经验，眼部炎症是已知的ADVM-022的副作用，但ADVM-022所引起的炎症持续时间、我们使用类固醇或其他抗炎治疗治疗炎症的能力以及用于治疗炎症的任何潜在的临床后遗症都没有得到充分的了解。如果我们不能适当地管理这种炎症，FDA或其他监管机构可能不会批准ADVM-022。即使我们获得市场认可，医生也可能不开处方，如果病人认为炎症的程度或风险是不可接受的，他们可能不会使用ADVM-022或我们的其他产品候选产品。此外，ADVM-022治疗后可产生抗AAV.7m8衣壳蛋白和(或)affrecept 蛋白的抗体。这些抗体可以阻止这些患者在未来接受其他基于AAV的基因治疗和/或重组的afLibercept蛋白。研究还发现，静脉注射某些极高剂量的AAV载体可能导致不良事件，并促使建议对涉及高剂量AAV载体的研究进行仔细监测，以预防此类不良事件。此外，注射任何蛋白质的病人可能会出现严重的过敏反应、输液反应或严重的副作用，包括跨鼻炎。对于我们正在或可能对眼疾进行研究的产品，还有一些与玻璃体内注射有关的潜在的严重并发症。, 如视网膜脱离、眼内炎、眼部炎症、白内障形成、青光眼、低眼压、视网膜或角膜损伤、眼出血等。严重的并发症或严重的，意外的副作用，在使用我们的产品候选人可能会严重损害我们的业务前景，财务状况和经营结果。

此外，我们的主要产品候选产品ADVM-022是专为一种外源蛋白的长期持续表达而设计的。即使 Eylea^®已被包括FDA在内的多个监管机构批准用于治疗湿型AMD，可能会出现副作用，使其作为一种基因治疗方式被表达为。如果这种副作用严重或危及生命，我们的产品候选人和未来产品候选人的开发可能会失败或推迟，或者，如果该产品候选人已获得监管批准，这种批准可能被撤销，这将严重损害我们的业务前景，财务状况和经营结果。

S-17

我们将依靠第三方进行一些临床前测试和所有计划中的临床试验。如果这些第三方不遵守我们的最后期限，或者不按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会被推迟或失败，我们可能无法在预期或根本没有得到监管机构的批准或使我们的产品候选产品商业化。

我们没有能力进行临床前试验、临床试验或临床试验的所有方面。我们依赖第三方为我们的产品候选人进行临床前研究和临床试验，因此，这些研究或试验的开始和完成的时间部分由这些第三方控制，有时可能与我们的估计大不相同。具体而言，我们使用和依靠医疗机构、临床研究人员、合同研究组织和顾问根据我们的临床协议和监管要求进行我们的试验。我们的CRO、调查员和其他第三方在进行这些审判以及随后收集和分析数据方面发挥了重要作用。

不能保证我们的临床试验的管理和进行所依赖的任何CRO、调查员或其他第三方将把足够的时间和资源用于这些试验，或按合同的要求执行。如果这些第三方中的任何一方未能满足预期的最后期限，不遵守我们的临床协议，不符合监管要求，或以其他不符合标准的方式执行，我们的临床试验可能会延长、推迟或终止。如果我们的任何临床试验地点因任何原因而终止，我们可能会遇到在我们正在进行的临床试验中登记的病人的随访信息的丢失，除非我们能够将这些病人转移到另一个合格的临床试验地点。

此外，我们临床试验的主要调查人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与这些服务有关的现金或权益补偿。如果这些关系和任何相关的补偿导致明显的或实际的利益冲突，来自临床试验的某些数据的效用可能会受到质疑，而临床试验本身的效用可能会受到损害，这可能导致我们向林业发展局提交的任何IND或BLA的延迟或拒绝，或向其他管理当局提交的同等意见。任何这样的延迟或拒绝都会阻止我们将产品的候选产品商业化。

我们已经并期望继续依靠第三方进行我们的病媒生产、产品制造、产品测试、协议开发和研究的某些或所有方面，而这些第三方的表现可能并不令人满意。

我们不期望独立地进行矢量生产、产品制造、产品测试、协议开发、协议性能和研究的所有方面。我们目前在这些项目上依赖并期望继续依赖第三方。我们可能无法与这些第三方达成协议，如果我们确实与这些第三方达成协议，这些第三方中的任何一方可能无法成功地履行其合同义务，或可能选择在任何时候终止与我们的合同。如果我们需要作出替代安排，这可能会推迟我们的产品开发活动。我们在病媒生产、产品制造、产品测试、协议开发、协议性能和研究活动方面对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有规定的责任。如果我们所依赖的任何第三方业绩不令人满意，我们将继续负责确保：

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我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照研究计划和协议以及适用的GLP要求进行的；

S-18

这些第三方可能不能成功地履行他们的合同义务，不超过预期的期限，或者按照监管要求或我们声明的研究计划和协议进行我们的研究。如果第三方违反了他们对我们的合同义务，我们可能无法开始或完成，或在开始或完成，需要的临床前研究和临床试验，以支持未来的IND提交，开发工作，并批准我们的产品候选人。

对第三方制造商的依赖会带来风险，如果我们自己制造产品候选产品，我们将不会受到这些风险的影响，包括：

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无法以商业上合理的条件与第三方谈判制造协议；

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由于在制造活动的某些或所有方面使用第三方制造商而减少控制；

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终止或不延长与第三方的制造协议，其方式或时间代价高昂，或对我们造成损害；以及

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由于与我们的业务或业务无关的条件，包括制造商或供应商的收购、变更或破产而对我们的第三方制造商或供应商的经营造成的中断。

这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟或无法获得监管批准，或影响我们成功地将未来产品商业化的能力。

我们和我们的承包商在产品候选产品的制造和测试方面受到重大监管。我们所依赖的供应商数量有限，在某些情况下，包括单一来源的供应商，我们所依赖的上的合同供应商可能无法继续满足监管要求，能力可能有限，或可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。

目前，我们与数量有限的供应商建立了合作关系，用于生产和测试我们的矢量产品候选产品。我们的供应商可能需要许可证来制造或测试这些部件，如果这些过程不是供应商所拥有的，或者是公共领域的，我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的关于这种活动的知识产权，如果我们还没有这些权利，我们也可能无法获得这些权利。

所有参与为临床试验或商业销售准备疗法的实体，包括我们现有的产品候选合同供应商，都受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于临床试验的成品，必须按照cGMP规定制造和测试。这些条例规定了生产过程和程序(包括记录保存)以及质量系统的实施和操作，以控制和确保核准销售的调查产品和产品的质量。生产过程控制不善可能导致引入不稳定剂或其他污染物，或导致我们的产品候选产品的性能或稳定性(br}发生意外变化，在最终产品测试中可能无法检测到。

S-19

我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划实施的cGMP规定以及其他监管机构执行的其他条例。我们的合同制造商还没有生产商业批准的AAV产品，因此还没有表现出符合cGMP法规，使FDA或其他监管机构满意。我们的设备和质量体系，以及部分或所有第三方承包商的设施和质量体系，必须通过预批准检验，以符合适用的规定，作为对我们的产品候选人或任何其他潜在产品进行监管批准的条件。如果该设施未通过工厂预批准检查，FDA或其他监管机构将不批准该产品。此外，监管当局可在任何时候审计或检查我们的制造设施或参与准备我们的产品候选产品或其他潜在产品或相关质量体系的第三方承包商的设施，以遵守适用于正在进行的活动的条例。如果食品和药品管理局或其他管理当局确定该设施不符合适用的规定，我们的产品候选产品的制造和发布可能不可能，我们的业务可能受到损害。

法律和政府政策的变化可能对规章产生影响。例如，我们和我们的合同供应商目前依赖英国的其他承包商。如果实施与英国退欧有关的新政府政策，这些政府政策可能会影响我们英国的承包商遵守适用条例，包括现有欧盟条例的能力。如果他们无法恢复到合规状态，或者如果不能确定一个可接受的替代供应商，这可能会对我们的业务产生负面影响。此外，如果我们的英国承包商与欧盟的供应商有供应关系，这些承包商在从欧盟的供应商那里接收材料时可能会遇到困难、延迟或增加的成本，这可能对我们英国承包商向我们提供服务或材料的能力产生重大不利影响。

监管当局还可以在批准销售产品后的任何时候，对我们的生产设施或我们的第三方承包商的生产设施进行审计。如果任何这类检查或审计发现没有遵守适用的规定，或者我们意识到违反了我们的产品规格或适用的条例，独立于检查或审计之外，我们或有关的管理当局可能要求采取补救措施，这对我们或第三方来说可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久中止临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。这种侵权行为还可能导致民事和(或)刑事处罚。与我们签订合同的任何此类补救措施或其他民事和/或刑事处罚都可能对我们或第三方造成重大损害。

如果我们或第三方承包商未能保持监管合规，fda可以实施监管制裁，除其他外，包括拒绝批准待决的新生物产品申请、撤销预先存在的批准、禁令、扣押产品或其他民事或刑事处罚或关闭一个或多个生产或测试设施。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能受到重大损害。

此外，如果核准的制造或测试承包商提供的服务中断，则可能严重中断商业供应。另一个承包商将需要通过一份补充“后勤协定”的补充来获得资格，这可能导致进一步的延误。如果商业生产依赖新的制造或测试承包商，管理机构还可能需要进行更多的研究，以显示核准的产品或测试与承包商变更后提供的产品或测试之间的可比性。转换承包商可能涉及大量费用，并可能导致我们预期的临床和商业时间表的延误。

S-20

这些因素可能导致临床试验、监管提交、需要批准或产品候选品商业化的延迟，导致我们承担更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品候选产品商业化。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，而且我们无法确保一个或多个能够以相当大的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能失去潜在的收入。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业机密和其他机密信息，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的机密信息，包括商业机密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依靠第三方来研究、开发和制造我们的产品候选人，我们有时必须与他们分享机密信息，包括商业机密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究之前与我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问签订保密协议，如果适用，签订物质转让协议、咨询协议或其他类似协议，包括保密条款或披露专有信息。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息，包括我们的商业机密的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了这种商业秘密被我们的竞争对手知道、故意或无意中被纳入他人的技术、或被违反这些协定而被披露或使用的风险。公开披露我们的机密信息也使我们无法为这一发现或相关发现寻求专利保护。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，未经许可使用或披露我们的商业机密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问发布可能与我们的机密信息和商业机密有关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的出版权利。例如，我们今后可能与之合作的任何学术机构通常都期望获得公布这种合作产生的数据的权利，条件是事先通知我们，并给予我们将出版时间推迟一段时间的机会，以便我们获得对合作产生的知识产权的专利保护，以及从任何此类出版物中删除机密信息或商业机密的机会。然而，在公布之前的适当时间内，我们可能无法向我们的合作者承认或确认这些机密信息或商业秘密，而且这些机密信息或商业秘密可能在我们未申请专利或其他保护的情况下被公开披露。今后，我们还可能开展联合研究(br}和开发项目，这些项目可能要求我们根据研究和开发或类似协议的条款分享商业秘密。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，或者通过违反我们与第三方的协议，或者由我们的任何第三方合作者公布信息。竞争对手发现我们的商业机密可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

与产品候选人商业化有关的风险

任何暂停或延迟开始或完成对我们产品候选人的临床试验，都可能增加我们的成本，推迟或限制我们创收的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在我们为我们的产品候选人在美国开始临床试验之前，我们需要向 fda提交临床前测试的结果，以及包括以下信息在内的其他信息

S-21

产品候选化学，制造和控制和我们提议的临床试验协议，作为IND的一部分。我们可以部分依赖临床前、临床和质量数据，由 cro和其他第三方为我们的产品候选人提交监管报告。如果这些第三方不为我们的产品候选人提供及时的数据，这将推迟我们的IND提交和临床试验的计划。如果这些第三方不向我们提供这些数据，我们很可能必须自行开发所有必要的临床前和临床数据，这将导致重大延误，并增加产品候选方的开发成本。此外，FDA 可能要求我们对任何候选产品进行额外的临床前测试，然后才允许我们在任何IND下启动临床测试，这可能会导致更多的延迟，并增加我们临床前开发的成本。与任何监管机构或机构的延迟可能会对我们的产品开发时间表产生重大影响。延迟开始或完成任何临床试验，我们为我们的产品候选人计划，可能会严重影响我们的产品开发成本。我们不知道我们计划的任何审判是否会准时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能因若干原因而推迟或终止，包括与下列方面有关的拖延或终止：

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FDA未能批准继续进行或搁置临床试验；

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未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中的病人；

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患者选择替代治疗的适应症，我们正在开发我们的产品候选，或参与竞争的临床试验；

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缺乏足够的资金继续进行临床试验；

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发生严重或意外药物相关不良反应的患者；

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生产我们的任何产品候选产品或其任何部件的工厂被FDA或其他政府或管理当局命令暂时或永久关闭，原因是违反cGMP或其他适用要求，或在生产过程中产品候选物受到感染或交叉污染；

•

任何对我们的生产过程可能是必要的或需要的改变；

•

第三方临床调查人员失去执行我们临床试验所需的许可证或许可，缺乏适当处理我们的产品候选人的能力或资源，不按我们预期的时间表进行临床试验，或不符合临床试验协议、良好的临床做法或规章要求，或其他第三方没有及时和准确地进行数据收集或分析；

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由FDA对临床试验场所进行检查，或发现FDA或IRB违反法规，要求我们采取纠正行动，导致暂停或终止一个或多个站点，或对IND实施临床搁置，或禁止我们使用部分或全部数据来支持我们的营销应用；

•

第三方承包商因违反监管要求而被fda或其他政府或监管机构开除、暂停或以其他方式受到处罚，在这种情况下，我们可能需要找到替代承包商，而且我们可能无法使用这些承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销应用；或

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拒绝批准、暂停或终止在调查地点进行的试验的一个或多个IRBs，不允许增加病人的注册或撤回其对试验的批准。

在2019年4月，FDA将我们的ADVM-022的ADVM-022用于治疗湿AMD的IND申请放在临床上，并要求我们的业务中所描述的与CMC有关的某些信息和要求将在很大程度上取决于我们的一个或多个产品候选人的成功。如果我们不能开发，获得监管批准，或成功商业化，我们的任何或所有的产品候选人，我们的业务将受到重大损害。如果我们无法响应

S-22

如果我们在测试或批准我们的任何产品候选人方面有延迟，例如我们的ADVM-022治疗湿AMD的部分临床搁置，或者如果我们需要进行比计划更多或更大的临床试验，那么产品开发成本就会增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验规程以反映这些变化。修正案可能要求我们重新提交我们的临床试验规程，以供审查和批准，这可能会影响成本，时间或成功完成临床试验。如果我们在完成临床试验方面遇到延误，或者我们、FDA或其他监管机构、IRB、其他审查实体或我们的任何临床试验站点暂停或终止我们的任何临床试验，那么产品候选产品的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力也将被推迟。此外，导致、终止或中止临床试验或延迟开始或完成临床试验的许多因素，例如我们对ADVM-022进行治疗的ADVM-022的部分临床搁置，也可能最终导致拒绝对产品候选人进行管制批准。如果我们对产品候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行更多的研究，以便将修改后的产品候选产品与较早的版本连接起来。此外，如果一个或多个临床试验被推迟，包括由于我们对ADVM-022的ADVM-022的部分临床搁置用于治疗湿AMD，或终止，我们的竞争对手可能在我们之前将产品推向市场，并且我们的产品候选产品的商业可行性可能会大大降低。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们预测的发展目标，我们的产品候选人的商业化如果获得批准，可能会被推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股票价格可能会下降。

我们不时地估计实现各种科学、临床、规范和其他产品开发目标的时间，我们有时称之为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验或提供数据，以及提交管理文件。我们可以不时公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都将基于各种假设。在某些情况下，由于我们无法控制的原因，这些里程碑的实际时间可能与我们的估计有很大的不同。如果我们不像公开宣布的那样达到这些里程碑，我们的产品的商业化可能会被推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利的影响，因此，我们的股票价格可能会下降。

FDA或其他商业管理机构对我们的产品候选产品的最终营销批准可能会被推迟，限制或拒绝，其中任何一项都会对我们产生营业收入的能力产生不利影响。

即使我们能够成功地完成我们的临床试验并提交一份BLA，我们也无法预测我们是否或何时会获得监管机构的批准，使我们的产品候选产品商业化，因此，我们无法预测未来任何收入的时间。我们不能商业化我们的产品候选人，直到适当的管理当局审查和批准适用的申请。我们不能向您保证，监管机构将及时完成他们的审查过程，或者我们将为我们的产品候选人获得监管批准。此外，在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间，我们可能会因未来的立法或行政行动或FDA政策的改变而受到延误或拒绝。如果对任何产品候选人的市场批准被延迟、限制或拒绝，我们推销产品的能力和我们产生产品销售的能力将受到不利的影响。

S-23

即使获得了美国监管机构的批准，fda仍可能对某一产品的指定用途、营销或分配施加重大限制，或对潜在昂贵且耗时的批准后研究、市场后监视或临床试验施加持续的要求。在批准，如果我们的任何产品候选人，该候选人也将将受到美国食品和药物管理局现行要求的标签，包装，储存，分销，安全监督，广告，促销，记录保存和报告的安全和其他后市场信息。此外，药品药品管理局和其他管理当局不断审查和定期检查药品产品及其设施的制造商是否符合cGMP关于质量控制、质量保证和相应保存记录和文件的要求。如果我们或管理机构发现某一产品以前未知的问题，如意外的严重程度或频率的不利事件，或该产品生产的设施出现问题，监管机构可对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。

如果我们或可能获得监管批准的任何产品候选产品的制造设施不符合适用的监管要求，监管机构可以：

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发出警告信或无名称信件；

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寻求强制令或处以民事或刑事处罚或罚款；

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暂停或者撤销监管审批；

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暂停任何正在进行的临床试验；

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拒绝批准我们提出的待决申请、补充申请或者申请；

•

进口持有机构；

•

暂停或限制操作，包括昂贵的新制造要求；或

•

扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口，或要求我们发起产品召回。

上述任何事件或处罚的发生都可能限制我们将产品候选产品商业化并产生收入的能力。FDA有权要求一项风险评估和缓解战略(REMS)计划，作为BLA的一部分或经批准后，该计划可能对经批准的药物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制对某些经过专门培训的医生或医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，并要求接受治疗的患者登记注册。

此外，如果我们的任何产品候选人被批准，我们的产品标签，广告和推广将受到监管要求和正在进行的监管审查。食品和药物管理局严格管制可能对处方产品提出的促销要求。特别是，产品可能不会推广到未经FDA批准的用途，如产品的批准标签中所反映的那样。如果我们获得了产品候选产品的市场许可，医生们可能会以一种与批准的标签不一致的方式给他们的病人开它。如果我们被发现促进了这种标签外的用途，我们可能会受到重大的责任。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，

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公司，如果被发现不适当地推广标签外的用途，可能会受到严重的制裁。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销活动。林业发展局还要求各公司作出同意法令或规定永久禁令，以改变或限制具体的宣传行为。

即使我们获得了监管机构的批准，我们仍可能无法成功地将我们的任何产品候选产品商业化，而且我们从其销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。

即使我们的任何产品候选人获得监管机构的批准，他们也可能无法获得医生、病人、医疗保健付款人或医学界的市场认可。包括政府付款人在内的第三方支付者对我们产品候选产品的覆盖和补偿也是商业成功所必需的。市场接受我们的产品候选人的程度将取决于若干因素，包括：

•

与其他更成熟的产品相比，临床疗效的演示，包括疗效的持续时间和安全性；

•

限制我们的目标病人群体和其他限制或警告包含在任何FDA批准的标签；

•

卫生保健提供者及其病人接受新的治疗选择；

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任何不良影响的发生率和严重程度；

•

新的治疗程序或方法，可更有效地治疗或减少湿型AMD、糖尿病视网膜病变、遗传性血管水肿或我们的产品候选者打算治疗的其他情况；

•

定价和成本效益；

•

我们或任何未来合作者的有效性，销售和营销策略；

•

我们有能力从政府医疗保健计划(包括医疗保险和医疗补助)、私营医疗保险公司和其他第三方支付者那里获得和维持足够的第三方保险和报销；

•

与产品候选人有关的不利宣传；以及

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病人支付费用的意愿自掏腰包在没有第三方保险和补偿的情况下。

如果任何产品候选人获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人或病人的适当接受程度，我们可能无法从该产品候选产品中产生足够的收入，也可能无法或保持盈利。我们教育医学界和第三方付费者了解这样一个产品候选人的好处的努力可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。此外，我们能否成功地将我们的任何产品候选人商业化，将取决于我们是否有能力制造我们的产品，将我们的产品与竞争产品区分开来，以及捍卫和加强我们与我们产品有关的知识产权。

如果我们的产品候选产品的市场，如果获得批准，在处理湿AMD，或任何其他迹象，我们寻求治疗比我们认为是小，我们未来的收入可能受到不利的影响，我们的业务可能受到影响。

我们正在推动advm-022的发展，以治疗湿性AMD，我们认为这种疾病是50岁以上成年人视力丧失的最常见原因。

S-25

国家。如果湿AMD的市场规模或我们寻求治疗的任何其他迹象小于我们的预期(包括我们罕见的疾病项目)，我们可能无法实现盈利和增长。我们对患有湿性AMD和其他症状的人数以及有可能受益于 ADVM-022或其他未来产品候选者的疾病患者子集的预测是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、病人基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能比预期的要少。我们寻求治疗的疾病患者的鉴定工作处于早期阶段，因为我们继续将患者纳入ADVM-022治疗湿性AMD的光学试验中，而且我们无法准确预测可能治疗的患者人数。例如，一些患有湿性AMD的患者在滴度水平上有中和抗体，这可能会阻止他们从ADVM-022中获益。如果这个病人人口比我们估计的要多，ADVM-022的市场可能比我们预期的要小，我们未来的收入可能会受到不利的影响。此外，我们预计预防性类固醇治疗将需要管理与ADVM-022治疗相关的炎症，而且某些患者不能使用预防性类固醇治疗。如果这个比例比我们估计的要大，ADVM-022的市场可能比我们预期的要小。此外，由于其他原因，潜在可寻址的病人人数可能有限，或不适合与我们的产品选择者进行治疗。, 新的病人可能越来越难以识别或接触，这将对我们的业务和业务产生不利影响。

此外，即使我们为我们的任何罕见疾病项目获得了巨大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远无法实现盈利。

此外，由于我们的任何罕见疾病项目的目标患者人数相对较少，这些产品候选产品的定价和报销，如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的补偿，我们成功销售和销售针对这种罕见疾病的产品的能力将受到不利影响。为与此产品候选人有关的服务(例如，向病人提供这类产品的管理)提供补偿的方式和水平也很重要。对这些服务的补偿不足可能会导致医生抵抗力，并对我们针对这种罕见疾病销售产品的能力产生不利影响。

保险范围和补偿可能是有限的或无法在某些市场细分我们的产品候选人，这可能会使我们很难出售我们的产品候选人盈利。

市场接受和销售我们的产品候选人将在很大程度上取决于是否有足够的覆盖范围和偿还来自第三方支付任何我们的产品候选人，并可能受到现有和未来的医疗改革措施的影响。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药品，并确定报销水平。第三方付款人的偿还可能取决于若干因素，包括第三方支付人确定使用产品候选人为：

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保健计划所涵盖的福利；

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安全、有效和医疗必要；

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适合特定病人；以及

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成本效益。

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从政府或其他第三方付款方获得产品候选人的承保范围和报销批准是一个耗时且代价高昂的过程，可能要求我们提供科学、临床和成本效益数据，以供支付人使用适用的产品候选产品。我们可能无法提供足够的数据，以便在覆盖范围和补偿方面获得接受。虽然美国的付款人之间没有统一的保险和报销政策，但私人支付者在确定自己的偿还率时往往遵循医疗保险政策和付款限制。我们不能确定我们的任何产品候选人都能得到保险或足够的补偿。此外，偿还额可能会减少对我们的产品候选人的需求或价格。如果无法得到偿还或只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法将我们的某些产品候选人商业化，甚至即使获得批准也是如此。

许多细胞和基因治疗产品最近已经得到FDA的批准。尽管美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS MECH)批准了其第一种覆盖和补偿这类产品的方法，但该方法一直受到国会议员的质疑。CMS公司关于某一产品的承保范围和补偿的决定并不意味着所有类似的产品都有资格获得类似的保险和补偿。由于在美国的第三方付款人之间没有统一的保险和报销政策，即使CMS批准了我们的产品候选人任何产品的承保和报销，也不清楚这样的决定会对我们从其他私人付款人获得和维持承保范围和充分补偿的能力产生什么影响。

由于立法建议和美国实行管理的医疗保健的趋势，第三方付费者越来越多地试图通过限制新药的覆盖面和报销水平来控制医疗费用。例如，2010年3月颁布了“平价医疗法案”，目的是降低医疗费用，并在很大程度上改变政府和私营保险公司资助医疗保健的方式。“平价医疗法案”除其他外，处理了一种新的方法，根据该方法，制造商根据“医疗补助药品退税方案”所欠的回扣，是对吸入、注入、注入、植入或注射的药品计算的，增加了制造商在医疗补助药品退税方案下获得的最低医疗补助回扣，将退税计划扩大到在医疗补助管理的护理机构注册的个人，并对某些处方药制造商规定了年费和税收。

“平价医疗法案”的某些方面仍然受到司法和国会的挑战。自2017年1月以来，特朗普总统签署了行政命令和其他指令，旨在消除、规避或放松实施“平价医疗法”的某些条款，或以其他方式规避“平价医疗法”规定的一些医疗保险要求。同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分“平价医疗法案”的立法。尽管国会尚未通过废除法案，但2017年“减税和就业法案”中有一项规定，从2019年1月1日起，废除了“平价医疗法案”(Afforff Care Act，简称Br)对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险(通常被称为个人授权)的个人规定的基于税收的分担责任。此外，2020年联邦支出一揽子计划永久取消，生效于2020年1月1日，“平价医疗法案”(Afforff Care Act)规定，对高成本雇主发起的医疗保险和医疗器械税征收凯迪拉克税，自2021年1月1日起，该法案还取消了医疗保险税。此外，2018年“两党预算法”(简称BBA)除其他外，修正了2019年1月1日生效的“平价医疗法案”，将从50%提高到70%。销售点参加医疗保险D部分的制药制造商所欠的折扣，以及缩小大多数医疗保险D部分药品计划(通常称为甜甜圈洞)的覆盖面差距。此外，在2018年12月，CMS公布了一项最后规则，允许进一步收取和支付某些平价医疗法案-根据“平价医疗法案”调整计划的合格健康保险计划和健康保险发行者，以响应联邦地区法院的结果。

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关于CMS用于确定此风险调整的方法的诉讼。国会可考虑其他立法，以废除或取代“平价医疗法案”的内容。2018年12月，德克萨斯州的一名联邦地区法院法官裁定，美国公民自由联盟的个人授权是违宪的，因此整个法律都是无效的。2019年12月，第五巡回法院确认了关于个人任务的裁决，但将案件发回地区法院，以进一步分析可分割性问题以及法律的其他部分是否仍然有效。目前尚不清楚这一决定、今后的决定、随后的上诉以及废除和取代 ACA的其他努力将如何影响ACA和我们的业务。

自“平价医疗法案”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，2011年“预算控制法案”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会的任务是建议2013年至2021年至少削减1.2万亿美元赤字，但未能达到所需目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括在2013年4月1日开始生效的每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险付款总额减少2%，并由于随后对法规的立法修改，包括BBA，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。

这些降低成本的举措可能会减少我们获得的任何核准产品的覆盖范围和补偿，并可能严重损害我们的业务。我们预计，今后将采取更多的医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦、州和外国政府支付医疗产品和服务的费用，如果获得批准，这可能导致对我们产品候选人的需求减少，或增加定价压力。

最近，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，政府对药品定价做法进行了更严格的审查。这种审查导致国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在为产品定价带来更大的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府的产品项目报销方法。在联邦一级，特朗普政府提出了进一步的药物价格控制措施，这些措施可以通过未来的管制行动或未来的立法来实施，例如，包括允许医疗保险D部分计划谈判某些药物的价格，根据国际定价指数根据医疗保险B部分规定偿还费用的措施，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，并取消低收入患者的非专利药品的费用分摊。此外，特朗普政府还发布了一份“蓝图”，以降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格和降低消费者支付的药品外销成本的建议。美国卫生和公共服务部(Department Of Health And Human Services)征求了对其中一些措施的反馈，并在其现有授权下实施了其他措施。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，它将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品费用。在州一级, 立法机构越来越多地通过立法和执行条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或病人报销限制、折扣、限制某些产品的获取和销售成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

政府、保险公司、管理下的保健组织和其他保健服务付款人为控制或降低保健费用而继续努力，可能会对下列方面产生不利影响：

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对我们可能获得监管批准的任何产品候选人的需求；

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我们的产品候选产品旨在在单一管理之后提供潜在的治疗效益，因此，我们的产品候选产品的定价和偿还如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够水平的补偿，我们成功地推销和销售我们的产品候选人的能力将受到不利的影响。为与我们的产品候选人有关的服务(例如，为病人管理我们的产品)提供补偿的方式和水平也很重要。对这些服务的报销不足可能会导致医生的抵制，并对我们推销或销售产品候选人的能力产生不利影响。

我们面临许多制造和分销风险，其中任何一种都会大幅增加我们的成本，限制产品的供应。

我们的产品候选产品的制造过程是复杂的，受到高度的监管，并受到若干风险的影响，其中包括：

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生物制剂的制造和销售极易受到污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作人员错误造成的产品损失的影响。即使与正常生产过程稍有偏差，也可能导致生产产量、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的产品候选产品或我们的产品候选产品的制造工厂中发现微生物、病毒或其他污染物，这种生产设施可能需要关闭一段较长的时间，以调查和补救污染。

•

我们产品候选产品的制造设施可能受到设备故障、劳动力短缺、污染物、原材料短缺、自然灾害、电力故障等诸多因素的不利影响。

•

我们和我们的合同制造商必须遵守FDA的cGMP条例和指南。我们和我们的合同制造商在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，而且可能会遇到人才短缺的问题。我们和我们的合同制造商受到FDA和其他地区类似机构的检查，以确认遵守适用的监管要求。任何不遵守cgmp或其他监管要求的行为，或由于我们的设备或第三方的设施或操作不符合监管要求或通过任何监管机构检查而在产品的制造、填充、包装或储存中出现的任何延误、中断或其他问题，都会严重损害我们开发和商业化产品候选产品的能力。这可能导致在我们的临床试验或终止或搁置临床试验的产品候选物质的供应方面出现重大延误，或推迟或防止为我们的产品候选人提交或批准营销申请。严重的不遵守还可能导致实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管当局不对我们的产品候选人给予营销批准、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、扣押或召回产品，

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我们的产品候选产品是生物制品，所需的加工步骤比大多数化学药品所需的步骤更为复杂。此外，与化学药品不同的是，生物的物理和化学特性，如我们的产品候选产品，在制造最终产品之前通常不能充分地加以描述。作为结果，对成品的分析不足以确保产品以预期的方式执行。因此，我们期望采用多个步骤来试图控制我们的生产过程，并确保产品或产品的候选产品严格和一致地符合该过程。

•

我们必须开发晚期临床产品的制造工艺，而我们目前的工艺还没有被完全的特征化，因此有可能出现可能导致不符合规格的缺陷产品物质的潜在变化。

•

我们的产品候选产品的制造、储存或分销方面的问题，包括与我们既定参数的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量失败、产品召回、产品责任索赔和库存不足。

•

我们制造过程中所需的一些原材料来自生物资源。这些原料很难采购，也可能受到污染或召回。物质短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物质制造我们的产品，可能会对我们的产品的商品化产生不利影响或破坏商业化。

•

任何影响我们产品候选产品生产运作的不利发展都可能导致装船延误、库存短缺、批次失败、产品提货或召回，或导致我们产品候选产品供应的其他中断。我们还可能不得不对不符合规格的产品物质采取库存注销和其他费用和费用，采取昂贵的补救努力，或寻求更昂贵的制造替代品。我们可能会遇到问题，制造足够的研究，临床，或商业级别的材料，符合FDA，EMA或其他适用的标准或规格，以一致和可接受的生产产量和成本。

我们可能无法成功地建立和维持发展或其他战略合作，这可能会对我们开发和商业化产品候选人以及获得里程碑和/或特许权使用费的能力产生不利影响。

我们已经与主要的生物技术或制药公司进行了发展或其他战略合作。根据我们的合作协议开展的研究活动须遵守相互商定的研究计划和预算，如果我们和我们的战略伙伴不能及时或在上商定研究计划或研究预算，研究活动的执行将受到拖延。此外，我们的一些战略伙伴可能终止它们与我们达成的任何协议，或允许此类协议在其任期内到期。如果我们不能保持当前或未来的战略协作，我们可能无法实现合作协议下的里程碑和版税支付或其他收入。

我们将来可能会形成战略联盟，而我们可能没有意识到这种联盟的好处。

我们可以结成战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方签订许可协议，我们认为这些安排将补充或扩大我们现有的业务，

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包括继续开发或商业化我们的产品候选人。这些关系或类似关系可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找适当的战略伙伴方面面临着重大的竞争，谈判过程既费时又复杂。此外，我们可能无法成功地为我们的产品候选人建立战略伙伴关系或其他替代安排，因为第三方可能认为今后临床试验失败的风险太大，或我们的产品候选人的商业机会太有限。我们不能肯定，在一项战略交易或许可之后，我们将实现有理由进行这种交易的收入或特定净收入。即使我们在建立发展伙伴关系的努力中取得成功，我们商定的条件也可能不利于我们，而且，如果产品候选人的开发或批准被推迟或已获批准的产品的销售令人失望，我们也可能无法维持这种发展伙伴关系。与我们的产品候选者有关的发展伙伴关系协定的任何拖延都可能推迟我们的产品候选人的开发和商业化，如果他们进入市场，他们的竞争力就会降低。

如果我们的竞争对手为我们的产品候选人的目标指标开发治疗，这些产品被批准、销售更成功，或者被证明比我们的产品候选人更安全、更有效或更易于管理，我们的商业机会将被减少或消除。

我们在生物制药市场竞争激烈的市场中运作。我们面临许多不同来源的竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药、生物技术和基因治疗公司，以及来自学术机构、政府机构以及公私研究机构的竞争。我们的产品候选产品，如果成功开发和批准，将与既定的疗法以及可能由我们的竞争对手引进的新疗法竞争。有各种各样的药物候选和基因疗法正在开发或被我们的竞争对手商业化，以满足我们打算测试的适应症。与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更多的资金、产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床试验和获得药品监管批准方面有丰富的经验。此外，大学和公私研究机构可能活跃在我们的目标疾病领域，有些可能与我们直接竞争。我们还可以与这些组织竞争，招聘管理人员、科学家和临床开发人员。我们还将面临来自这些第三方的竞争：建立临床试验场所，为临床试验登记病人，以及确定新产品的候选产品并向其发放许可证。例如，Regenxbio正在开发RGX-314，一种基于AAV的基因疗法，用于治疗wAMD、DR和DME的Lucentis(Ranibizumab)，竞争相同的患者、研究站点资源和ADVM-022等人员。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

新的发展，包括其他生物技术和病媒学技术和治疗疾病的方法的发展，在医药、生物技术和基因治疗工业中以迅速的速度出现。竞争对手的发展可能会使我们的产品候选人过时或失去竞争力。药品开发的竞争十分激烈。另外，我们认为疗效的持续时间是医生和病人在选择治疗时的一个重要考虑因素。然而，我们不知道或可能不知道在任何潜在批准之前，我们产品候选产品的有效期。我们预计，我们将面临激烈和日益激烈的竞争，因为新的治疗进入市场和先进技术的出现。

即使我们获得产品候选产品的监管批准，我们竞争对手产品的可用性和价格也会限制我们产品的需求和我们能够收取的价格。

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候选人例如，Lucentis和EYLEA目前在美国可用于治疗湿性AMD、糖尿病黄斑水肿、继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿和糖尿病视网膜病变。如果我们的候选产品被价格竞争所抑制，或者医生不愿意从现有的治疗方法转向我们的产品候选产品，或者如果医生转而使用其他新药或选择保留我们的产品候选品，我们将无法实现我们的商业计划。我们无法与现有的或随后引进的药物产品或其他疗法竞争，将对我们的业务、前景、财务状况和业务结果产生重大的不利影响。

我们在这些疾病中的潜在竞争对手可能是开发出比我们的产品候选产品更安全、更有效或更易于管理的新疗法。例如，如果我们继续开发ADVM-022用于治疗湿型AMD，并试图将其商业化，它将与目前市场上和开发中的各种湿AMD疗法竞争，使用诸如生物制剂、小分子、长效传递装置和基因疗法等治疗方式。Lucentis和 EYLEA是抗VEGF疗法，已经被医生、病人和第三方付费者广泛接受，作为治疗湿型AMD的标准。还有其他几家公司正在开发用于处理湿AMD的产品或产品，包括Allergan、Bayer、Hoffmann-La Roche Ltd.、Novartis、Regeneron和Regenxbio。

我们没有销售、营销或分销能力，我们必须投入大量资源来开发这些能力。

我们没有内部销售、营销或分销能力。如果我们的任何产品候选人最终获得监管批准，我们可能无法有效地营销和分发产品候选人。我们必须投入大量的财政和管理资源，以发展内部销售、分销和营销能力，其中一些能力将在任何确认我们的任何产品候选人将获得批准之前作出承诺。我们可能无法聘请顾问或外部服务提供商，以可接受的财务条件(或根本就不能)协助我们履行销售、营销和分销职能。即使我们决定自己履行销售、营销和分销职能，我们也可能面临一些额外的相关风险，包括：

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我们可能无法吸引和建立一个有效的营销部门或销售队伍；

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设立营销部门或销售队伍的费用可能超过我们现有的财政资源和我们可能开发、获得或获得的任何产品候选人所产生的收入；以及

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我们的直销和营销工作可能并不成功。

政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们打算寻求批准，以市场我们的产品候选人，无论是在美国和外国管辖区。如果我们在一个或多个辖区获得批准，我们将受到那些管辖范围内与我们的产品候选人有关的规则和条例的约束。在一些国家，特别是在欧洲联盟，处方药的定价受政府管制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品候选产品的营销批准。如果对我们未来产品的补偿无法得到，范围或数量有限，或者如果定价设定在不能令人满意的水平，我们可能无法实现或维持盈利能力。

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公众的看法可能受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于那些专门治疗我们产品候选人所针对的疾病的医生，这些治疗涉及使用我们的产品候选药物来取代或补充他们已经熟悉的现有对症治疗，并可能获得更多的临床数据。

更严格的政府规章或负面的舆论会对我们的商业或财政状况产生负面影响，并可能推迟或损害我们产品候选人的开发和商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。使用早期版本的逆转录病毒载体的试验，这种病毒整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，已经导致了一些广为宣传的不良事件。虽然我们目前的候选产品中没有一种使用逆转录病毒，而且我们认为在我们的产品候选产品中使用的AAV具有低整合潜力，并且不知道会导致人类疾病，但我们的产品候选产品确实使用了病毒载体传递系统。严重不良事件的风险仍然是基因治疗的一个关切，我们不能保证它不会发生在我们目前或未来的任何临床试验中。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他组成部分的持续生物活动，在接触基因治疗产品后，可能出现延迟不良事件的潜在风险。

在我们或其他各方进行的试验或研究中发生的不利事件，特别是涉及与我们正在使用的AAV血清型相同或类似的事件，即使不是最终可归因于我们的产品候选人或我们使用的AAV血清型，以及由此引起的宣传，都可能导致政府管制的增加，公众的看法不利，我们的产品候选人的测试或批准中可能出现监管延误，对那些获得批准的产品候选人提出更严格的标签要求，并减少对任何这类产品候选人的需求。同样，我们的主要产品候选人ADVM-022也表达了afLibercept蛋白，这也是Eylea的有效成分。如果与Eylea相关的安全性或有效性问题发生，即使最终不能归因于affrecept，这可能会对我们的产品候选人产生负面影响。如果发生任何此类不良事件或问题，我们的产品候选产品的开发和商业化或任何潜在临床试验的进展都可能被停止或推迟，这将对我们的业务和业务产生重大的不利影响。

我们依赖我们的主要行政人员以及临床和科学工作人员的服务，如果我们不能留住这些管理人员或招聘更多的管理、临床和科学人员，我们的业务就会受到损害。

我们依赖于我们的主要管理人员，临床和科学人员。我们的任何管理人员或临床或科学人员失去服务可能会损害我们的业务。此外，我们还依赖于我们吸引、留住和激励高素质的额外管理人员、临床和科学人员的持续能力。如果我们不能保留我们的管理，并以可接受的条件吸引更多的合格人员来继续发展我们的业务，我们可能无法维持我们的业务或增长。虽然我们已与现任行政管理团队的每一名成员签订了雇用协议，但这些协议可随意终止，不论是否通知，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。

由于生物技术、制药等领域对人才的激烈竞争，今后我们可能无法吸引或留住合格的管理人员、科学和临床人才。

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和其他企业，特别是在旧金山湾区。近几年来，我们这个行业的管理人员和科学人员的流失率都很高。如果我们不能吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到严重阻碍实现我们的发展目标、我们筹集更多资本的能力和我们执行我们的商业战略的能力的制约因素。

此外，我们目前不为我们的执行人员或任何员工的生命维持重要人物或人寿保险。这种缺乏保险的情况意味着，我们可能对这些人失去的服务没有足够的赔偿。

我们在成功地管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

截至2019年12月31日，我们有107名全职员工.我们将需要大力发展我们的组织或我们组织内的某些职能，以继续发展和追求我们的产品候选人的潜在商业化，以及作为一家上市公司的职能。当我们寻求提升我们的产品候选人时，我们可能需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计我们将需要管理与各种战略伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。未来的增长将给管理层成员带来重大的额外责任，并要求我们保留或以其他方式管理更多的内部能力。我们未来的财务业绩和使我们的产品候选人商业化和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长。为此目的，我们必须能够有效地管理我们的发展努力和临床试验，并雇用、培训和整合任何额外的管理、临床和管理、财务、行政和销售及营销人员。我们可能无法完成这些任务，而我们未能完成这些任务可能会阻碍 us公司的成功发展。

如果我们不遵守适用的州和联邦医疗保健法律，我们可能会受到民事或刑事处罚和/或被排除在联邦和/或州医疗保健计划之外。

除了食品和药物管理局对药品销售的限制外，近年来还实施了几种其他类型的州和联邦医疗欺诈和滥用法律，以限制制药业的某些营销做法。这些法律包括反回扣、虚假索赔、医生支付透明度以及隐私和安全法律法规。由于这些法律的广泛性及其例外和安全港的狭窄性，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的质疑。

“联邦反Kickback法规”除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或换取购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可在医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗项目下偿还的医疗项目或服务。报酬被广泛定义为包括任何有价值的东西，包括现金、不正当折扣以及免费或减价项目和服务。这项法规被解释为适用于制药制造商与处方者、购买者和配方管理人员之间的安排。虽然有若干法定例外和监管安全港保护某些共同活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄，如果不符合例外或安全港的条件，涉及旨在诱导处方、采购或建议的报酬的做法可能会受到审查。许多州有类似的法律，适用于他们的州医疗保健计划以及私人支付者。

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1996年“联邦健康保险可携性和问责法”(HIPAA)制定了新的联邦刑事法规，除其他行动外，禁止明知故犯、故意执行或企图实施欺骗任何医疗福利方案的计划，包括私营第三方支付者；故意和故意地贪污或窃取医疗福利项目；故意阻挠对医疗保健罪的刑事调查；故意故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何重大虚假、虚假或欺诈性陈述。“平价医疗法案”除其他外，修正了联邦反Kickback法规和关于医疗欺诈的某些刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，“平价医疗费用法”规定，政府可以声称，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的物品或服务在内的索赔，就“虚假索赔法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。

此外，联邦虚假索赔法，包括“虚假索赔法”和民事罚款法，禁止故意向美国政府提出或导致虚假、虚构或欺诈性的索赔要求。根据“虚假索赔法”提起的诉讼可由总检察长提起，也可由私人以政府名义提起诉讼，违反“虚假索赔法”可造成重大的罚款和三倍的损害赔偿。联邦政府正在利用“虚假索赔法”以及随之而来的重大责任威胁，在全国各地调查和起诉制药和生物技术公司，例如在推广未经批准用途的产品以及其他销售和营销做法方面。除了根据适用的刑事法规对个人刑事定罪外，政府还根据“虚假债权法”获得了数百万美元和数十亿美元的和解。鉴于实际和潜在和解的规模很大，预计政府将继续投入大量资源调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州对支付给医生和其他医疗服务提供者的规定有所增加。除其他外，“负担得起的医疗费用法”规定，根据“联邦医生付款阳光法”，药品制造商必须向这类法律所界定的医生、教学医院以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益提出新的报告要求。如果不提交所需资料，可能会对所有未及时、准确和完整地在年度报告中报告的所有付款、转让价值或所有权或投资利益处以重大的民事罚款。某些州还强制执行商业合规方案，对药品制造商的营销做法施加限制，并(或)要求对医生的礼品、报酬和其他报酬进行追踪和报告。

需要构建和维护具有不同遵从性和/或报告要求的健壮遵从性程序，这增加了医疗保健公司可能违反一个或多个要求的可能性。如果发现我们的业务违反了适用于我们的任何这类法律或任何其他政府条例，我们可能会受到重大惩罚，包括(但不限于)民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、禁止我们参加联邦和州保健方案、监禁以及附加的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，其中任何可能对我们经营业务和财务结果的能力产生不利影响。

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除其他事项外，贸易法禁止公司及其雇员、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、许诺、提供、提供、索取或直接或间接地收受、腐败或不当付款或任何其他对公共或私营部门受援者有价值的东西。违反贸易法可导致大量的刑事罚款和民事处罚、监禁、贸易特权的丧失、取消、税收评估、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或附属于政府的医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们还预计，我们的非美国活动将增加时间。我们聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可证、许可证、注册和其他法规批准。我们可以为我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或事先知道这些活动。

如果我们不遵守适用的美国和外国隐私和数据保护法律和法规，我们可能要承担对我们的业务、业务和财务业绩产生不利影响的责任。

我们受到或受许多联邦、州和外国法律和法规的影响，以及关于个人数据的收集、使用、披露、保留和安全的监管指南，例如我们收集的与美国和国外临床试验有关的病人和医疗保健提供者的信息。全球数据保护格局正在迅速发展，在可预见的未来，执行标准和执法做法可能仍然不确定。这种演变可能会给我们的业务带来不确定性，导致责任，或者给我们带来额外的成本。遵守这些法律、规章和标准的费用很高，今后可能会增加。任何我们不遵守联邦、州或外国法律或自我监管标准的行为，都可能导致负面宣传，转移管理时间和精力，并导致政府实体或其他人对我们提起诉讼。在许多司法管辖区，执法行动和不遵守行为的后果正在增加。

例如，经2009年“经济和临床卫生法”修订的“卫生信息技术促进经济和临床健康法”(HITECH)规定，除其他外，与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违反行为报告有关的某些标准适用于保健计划、保健信息交换所和某些保健提供者，以及为其提供服务的各自业务伙伴，其中涉及个人可识别的健康信息。如果我们受到HIPAA的约束，并且未能适当维护某些单独识别的健康信息的隐私和安全，或者我们对无意中披露或违反这些可单独识别的健康信息负有责任，我们可能会受到执法措施的惩罚，包括违反州和联邦隐私或安全标准(如HIPAA和HITECH)的民事和刑事处罚和罚款，以及它们各自的执行条例。此外，某些州通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更严格。HIPAA、HITECH和类似的州法律和条例将由各法院和其他政府当局解释，从而给我们和我们未来的客户和战略伙伴造成潜在的复杂的遵守问题。任何因不遵守这些法律的要求而承担的任何责任，只要这些要求被视为适用于我们的业务，就可能对我们的财务状况产生不利影响。遵守与隐私和安全有关的法律和规章规定的费用是负担沉重的，可能对我们的业务结果产生重大的不利影响。

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我们在国外的业务也可能受到数据保护当局的更多审查或关注。这些地区的许多国家已经或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的客户或我们的供应商必须遵守这些框架。例如，欧盟通过了“通用数据保护条例”(GDPR)，该条例于2018年5月生效，并对处理个人数据提出了严格要求。GDPR可能会增加我们的合规负担，包括规定可能繁重的文件要求，给予个人某些权利来控制我们如何收集、使用、披露、保留和利用关于他们的信息。处理敏感的个人数据，例如身体健康状况，可能会加重GDPR下的遵约负担，这是外国监管机构非常感兴趣的话题。此外，GDPR还规定了违规报告要求、更有力的监管执法和高达2000万欧元的罚款，或高达全球年收入的4%。在美国，加利福尼亚最近颁布了加州消费者隐私法案(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更多的访问和删除个人信息的权利，选择不共享某些个人信息，并接收关于如何使用其个人信息的详细信息。CCPA还要求被覆盖的企业向加州居民提供详细的隐私通知，并对加利福尼亚居民不受歧视地行使其在CCPA下的权利的请求作出回应。“刑事诉讼法”规定了对违法行为的民事处罚。, 以及数据泄露的私人诉讼权利，预计会增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。一些观察家指出，CCPA可能标志着在美国出现一种更加严格的隐私立法的趋势的开始。除了加州已经出台的一项新的投票措施将修改CCPA之外，CCPA还为新的联邦和州隐私立法提出了一些建议，如果通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。此外，随着我们继续扩展至其他国家和司法管辖区，我们可能会受到其他可能影响我们营商方式的法律及规例的规管。

我们和我们的发展伙伴、第三方制造商和供应商使用生物材料和使用或可能使用危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能耗费时间或费用。

我们和我们的发展伙伴、第三方制造商和供应商使用或可能使用危险材料，包括可能危害人类健康和安全或环境的化学品、生物制剂和化合物。我们的业务和我们的第三方制造商和供应商的运作也生产危险废物产品。联邦、州和地方的法律和条例对这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置作出了规定。遵守适用的环保法律法规可能是昂贵的，目前或未来的环境法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的危险。我们不承担具体的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险特别排除因接触或污染生物或危险废物而造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能要承担损害赔偿责任，或被处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可以暂停。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担很大的责任，并可能被要求限制我们的产品候选人的商业化。

由于产品候选产品的临床测试，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将产品候选产品商业化，将面临更大的风险。例如，我们可能会被起诉，如果我们的产品候选人据称造成或造成伤害或发现

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在产品测试、制造、销售或销售过程中不适用的。任何这类产品责任索赔可能包括对制造中的缺陷、设计中的缺陷、未警告产品候选产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保证的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。

如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或被要求限制或停止我们的产品候选品的商业化。

即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

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对产品候选人的需求减少；

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损害我们的名誉；

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撤回临床试验参与者；

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为相关诉讼辩护的费用；

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调动管理人员的时间和资源；

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给予试验参与者或病人的大量金钱奖励；

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产品召回、退货或标签、营销或促销限制；

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收入损失；

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无法将我们的产品候选产品商业化；以及

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我们股票价格的下跌。

我们目前持有500万美元的产品责任保险，这可能不足以支付我们可能承担的所有负债。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。我们无法以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制产品候选产品的商业化。虽然我们计划维持这种保险，但任何可能对我们提出的索赔要求，都可能导致法院作出判决或达成和解，使不能全部或部分由我们的保险承保，或超出我们的保险范围的限度。我们的保险单也将有各种排除，我们可能受到产品责任索赔，但我们没有保险。我们可能必须支付法院裁定的任何金额，或在解决办法中谈判达成的任何金额，这些数额超出我们的保险范围限制，或不包括在我们的保险范围内，而且我们可能没有或能够获得足够的资本支付这些数额。

我们和我们未来的任何发展伙伴将被要求向管理当局报告，如果我们批准的任何产品导致或造成不利的医疗事件，如果不这样做，将导致对我们的业务造成重大损害的制裁。

如果我们和我们未来的任何发展伙伴或CRO成功地将我们的产品商业化，林业发展局和外国管理当局将要求我们和我们未来的任何发展伙伴报告关于不利的医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件性质的日期触发。我们和我们的任何未来发展伙伴可能无法在规定的时间范围内报告我们意识到的不利事件。我们和我们未来的任何发展伙伴也可能不理解，我们已经意识到一个可报告的不良事件，，特别是如果它没有报告给我们作为一个不良事件，或如果它是一个不良事件是意外的或从使用中移除的。

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在我们通常的业务过程中，我们、我们的CRO和我们所依赖的其他第三方收集和存储敏感数据，包括受法律保护的病人健康信息、关于我们雇员的个人识别信息、知识产权和专有商业信息。这些应用程序和数据包含各种重要信息，包括研究和开发信息以及商业和金融信息。

安全处理、存储、维护和传输这些关键信息对我们的业务和业务策略至关重要。尽管实施了安全措施以防止未经授权的访问或披露，但我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的CRO 和其他承包商的计算机系统，顾问和合作者很容易受到来自计算机病毒、未经授权的访问、入侵、因雇员错误、渎职或其他干扰而中断、遵守隐私和安全任务规定的失误、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏或攻击。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但任何此类事件都可能危及我们的网络，在那里存储的信息可以被未经授权的各方访问，公开披露、丢失或被盗。我们制定了旨在发现和应对此类安全事件、侵犯隐私和安全任务的措施。任何此类获取、披露或其他信息损失都可能导致法律索赔或诉讼、根据保护个人信息隐私的法律承担责任，如HIPAA、政府执法行动和管制处罚。未经授权的访问、丢失或传播也会破坏我们的业务，包括我们进行研究和开发活动、处理和准备公司财务信息、管理我们业务的各种一般和行政方面的能力，并损害我们的声誉，其中任何一个都可能对我们的业务产生不利影响。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管批准工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。同样, 我们依赖第三方来制造我们的产品候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统有关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们会迅速发现任何这类破坏或违反安全的行为，如果有的话。如果任何干扰或安全破坏都会导致我们的数据或应用程序遭受损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们已经为一个新的公司、流程开发和研究总部签订了租约，这可能比我们预期的成本更高，而且可能无法提供我们所期望的所有功能，这可能会导致我们产生意想不到的成本。

2018年6月，我们租赁了位于加利福尼亚州红木城的一栋大楼，我们于2020年1月开始使用该大楼。该设施作为我们新的公司总部，包括大约81，000平方英尺的办公室、开发和研究实验室空间。我们相信，这一设施将使我们能够将我们的内部流程开发能力提高到1000升的规模。不能保证建立这个空间的持续成本不会比我们预期的大得多，或者这个空间的功能将与我们预期的一样。

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我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水短缺、洪水、火灾、医疗流行病和其他自然或人为灾害或商业中断的影响，我们主要是自保的。我们依靠第三方制造商来生产我们的产品候选.如果这些供应商的业务受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得产品候选品的能力可能会受到影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的业务和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守我们的行为守则或监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、首席调查员、顾问和供应商可能从事不当行为，包括违反行为守则、欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和(或)疏忽的行为，或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(1)林业发展局条例，包括要求向管理当局报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制定标准；(3)联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；(4)要求准确报告财务信息或数据的法律。具体来说，卫生保健行业的销售、营销和商业安排必须遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不适当地使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致管制制裁和严重损害我们的声誉。不一定能够查明和制止雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响。, 包括实施民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能将排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健方案之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。

与知识产权有关的风险

我们开发和商业化我们的产品候选人的权利在一定程度上受其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件的约束。

我们目前严重依赖第三方颁发的某些专利权和专利技术的许可证，这些许可对我们的技术和产品的开发是重要或必要的，包括与我们的制造工艺和基因疗法产品候选产品有关的技术。这些许可和其他许可可能无法提供使用这种知识产权和

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在所有有关的使用领域和在我们将来可能希望发展或使我们的技术和产品商业化的所有领土上的技术技术，或可能对我们使用这种知识产权或技术的能力有其他限制。因此，我们开发或商业化我们的工艺和产品候选人的能力可能受到这些协议条款的限制。此外，我们许可某些专利权和专有技术的第三方可能试图终止与我们的协议。例如，我们从Virovek公司收到了。(Vrovek)终止我们对某些Virovek技术的非专有许可的意向通知和有关制造腺相关病毒的方法和材料的技术。虽然我们不认为 Virovek有权终止协议，但如果协议被终止，我们可能无法以商业上合理的条件获得Virovek技术的新许可证，如果有的话。如果我们需要开发或获得替代制造技术，我们的产品开发活动可能会被大大推迟，如果我们不能开发或获得替代制造技术，它可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能无法阻止竞争对手开发和商业化竞争产品，因为我们的专利许可证在使用领域或领土上是非专有的或有限的。

我们预计，我们的开发计划将需要额外的第三方技术的许可，而这些许可将来可能无法获得，或者可能无法以商业上合理的条件获得，这可能会阻止我们将我们的开发项目商业化，并对我们的业务和财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的成功取决于我们保护知识产权和专利技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品候选者获得和维持专利保护和商业秘密保护，专利技术及其用途，以及我们在不侵犯他人所有权的情况下运作的能力。我们不能保证我们的任何产品候选人将获得专利保护，我们的专利申请或我们的许可人的专利申请将导致专利的颁发，或已颁发的专利，如果有的话，将提供足够的保护，使竞争对手拥有类似的技术，也不能保证所颁发的专利不会受到第三方的侵犯、设计或失效。即使是已颁发的专利，也可能在第三方向各专利局提起的诉讼中或在法院被裁定不可强制执行，或可能被修改或撤销。未来保护我们的所有权的程度是不确定的。可能只有有限的保护，不能充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。这种未能适当保护与我们产品候选人有关的知识产权，可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。

我们拥有和许可物质成分专利和应用程序涵盖我们的产品候选组件。物质成分生物或化学活性药物成分的专利一般被认为是药品知识产权保护的最有力形式，因为这类专利提供保护而不考虑任何使用方法。我们不能确定我们专利申请中的索赔包括物质成分我们的任何产品候选人将被美国专利和商标局(USPTO)和美国的法院或外国的专利局和法院认定为专利，我们也不能确定我们签发的索赔物质成分专利不会被发现无效或无法执行，如果受到质疑。

我们拥有和许可某些使用方法专利和应用涉及治疗某些疾病的方法与我们的产品候选人。使用方法专利保护用于特定方法或特定指示处理的产品的使用。然而，治疗人类的方法

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疾病在许多法域被认为是不可专利的，即使在有这种专利的情况下，这种专利也不会阻止竞争对手制造和销售与我们的产品完全相同的产品，因为该产品的标志不在专利方法的范围之内。此外，即使竞争对手没有积极推广他们的产品以达到我们的目标适应症，医生也可以开这些产品的标签外处方，尽管标签外的处方可能侵犯或促成了对的侵犯。使用方法专利，这种做法是普遍的，这种侵权是难以防止或起诉的。

专利申请过程受到许多风险和不确定因素的影响，不能保证我们或我们未来的任何开发伙伴将通过获得和捍卫专利成功地保护我们的产品候选人。这些风险和不确定性包括：

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美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利过程中遵守若干程序、单据、费用付款和其他规定。在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在有关的管辖范围内部分或完全丧失专利权。在这种情况下，竞争对手可能比否则的情况更早进入市场；

•

专利申请不得导致颁发专利；

•

可颁发或许可的专利可被质疑、失效、修改、撤销、规避、认定不可执行或以其他方式提供任何竞争优势；

•

专利可能在其所涵盖的产品商业化之前或之后不久到期；

•

我们的竞争对手，其中许多人拥有比我们大得多的资源，其中许多人对相互竞争的技术进行了重大的投资，他们可能会寻求或已经获得专利，这些专利将限制、干扰或消除我们制造、使用和销售我们的产品候选人的能力；

•

美国政府和国际政府机构可能面临巨大压力，要求限制美国境内外的专利保护范围，使其获得证明是成功的疾病治疗，这是一项关于全世界卫生问题的公共政策问题；以及

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美国以外的国家的专利法对专利权人的优惠可能不如美国法院支持的专利法，这使外国竞争者有更好的机会创造、开发和市场竞争的产品候选人。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密和技术.虽然我们已采取措施保护我们的商业秘密和技术，包括与第三方签订保密协议，以及与雇员、顾问和顾问签订保密信息和发明协定，但我们不能保证所有这些协议都已得到适当执行，第三方仍可获得这种信息，或可能独立地获得这种或类似的信息。

商业机密不提供任何保护，防止竞争对手或其他第三方对商业秘密的独立开发。如果竞争对手独立地获得或发展我们的商业秘密，无论是通过逆向工程我们的产品或其他法律手段，我们都无法阻止他们使用商业秘密，我们的竞争地位就会受到损害。

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此外，如果认为为维护我们的商业机密所采取的措施不够充分，我们可能对第三方挪用我们的商业机密没有足够的追索权。如果发生任何这些事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，则的值可能会大大降低。

第三方声称我们侵犯了他们的所有权，可能会导致损害赔偿责任，或阻止或拖延我们的发展和商业化努力。

生物技术工业的特点是经常就专利和其他知识产权提起诉讼。在我们正在开发产品候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和国外已颁发的专利和待决专利申请。随着生物技术产业的发展，特别是在基因治疗领域，以及更多的专利被颁发，我们的产品候选者可能会受到第三方专利权侵犯的风险增加。由于专利申请是保密的，直到申请公布，我们可能不知道第三方专利可能会侵犯我们的产品候选商品化。此外，由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此可能会有目前正在审批的专利申请，随后可能导致我们的产品候选方可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索是不完善的，因为专利之间的术语不同，数据库不完整，以及难以评估专利主张的含义。第三方声称的任何侵犯专利的主张都是费时的，可以：

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导致昂贵的诉讼；

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转移技术人员和管理人员的时间和注意力；

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造成发展延误；

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防止我们将我们的产品候选产品商业化，直到声称的专利到期或最终被认定为无效或不被法院侵犯的；

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要求我们发展非侵权技术，这种技术在成本效益的基础上可能是不可能的；或

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要求我们签订特许权使用费或许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条件获得，或完全不可能获得。

其他人可能拥有专利权利，这可能会阻止我们的产品候选人被营销。任何与专利相关的法律诉讼，对我们索赔损害，并试图禁止与我们的产品候选人或过程有关的商业活动，可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得许可证，以继续生产或销售我们的产品候选人。我们无法预测我们是否会在任何这类行动中获胜，或者任何这些专利所要求的任何许可都将以商业上可接受的条件提供，如果有的话。此外，我们不能确定我们可以重新设计我们的产品候选或过程，以避免侵权，如果必要的话。因此，在司法或行政程序中作出不利的决定，或未能取得必要的许可证，都可能妨碍我们开发产品候选人并使其商业化，这可能损害我们的业务、财务状况、业务结果和前景。

我们的一些产品的专利保护和专利起诉取决于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制与产品候选者有关的专利的起诉和维护的权，但有时与产品候选方有关的平台技术专利的申请和起诉活动可能由 our控制。

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许可人例如，我们无权起诉和维持根据与加州大学、康奈尔大学和 Virovek的执委会签订的协议授予我们的专利权，而且我们对这类申报和起诉活动的投入能力有限。如果这些许可人或我们未来的任何许可人未能适当地起诉和维护涉及我们任何产品候选人的专利保护，我们开发和商业化这些产品候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们可能卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵的、耗时的和不成功的。此外，如果在行政上或法庭上提出质疑，我们所颁发的专利可能被认定无效或不可执行。

如果我们或我们未来的任何发展伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的产品候选人之一或我们未来的产品候选人之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不能全部或部分强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由包括据称未能满足多项法律要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或非启用性。不可执行性断言的理由可以包括一项指控，即与起诉专利有关的人在起诉过程中不向USPTO提供相关信息，或作出虚假或误导性的陈述。第三方也可能向USPTO提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外。在法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定我们和专利审查员在起诉期间不知道的现有技术是否无效。如果被告以无效和(或)不可强制执行的法律主张为准，我们将至少失去对该产品候选产品的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。

由第三方挑起或由我们提出或由USPTO宣布的干涉程序可能是确定发明相对于我们的专利或专利申请或我们许可人的发明的优先权所必需的。一个不利的结果可能要求我们停止使用相关的技术，或试图许可它的权利，从主导的一方。如果盛行方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务就会受到损害。

我们对诉讼或干涉诉讼程序的辩护可能失败，即使成功，也可能导致大量费用，分散我们的管理层和其他雇员的注意力。此外，与诉讼有关的不确定因素可能对我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究和开发计划、从第三方获得必要的技术、或参与开发或制造伙伴关系的能力产生重大不利影响，这将有助于我们将我们的产品候选人推向市场。

即使以我们的利益得到解决，与我们知识产权有关的诉讼或其他法律程序也可能使我们承担大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的业务损失，并减少可用于发展活动或今后任何销售、销售或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为它们拥有更多的财政资源。由于专利诉讼或其他程序的启动和继续而产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

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此外，由于在知识产权诉讼中需要大量的发现，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大的不利影响。

我们可能不会成功地获得或保持必要的权利，我们的产品候选人通过收购和在许可证。

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的产品候选人。由于我们的项目可能需要使用第三方拥有的所有权，我们的业务的发展很可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些所有权的能力。例如，我们的产品候选方可能需要具体的配方才能有效和高效地工作，而这些制剂的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得或许可来自第三方的任何组合、使用方法、过程或其他第三方知识产权，这些第三方知识产权是我们确定的产品候选方所必需的。第三方知识产权的许可和收购是一个具有竞争力的领域，一些比较成熟的公司也在推行许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力。由于它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资。

我们有时与美国和外国的学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常情况下，这些机构为我们提供了一种选择，可以通过谈判获得任何机构对合作产生的技术权利的许可。不管这样的选择，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可以接受的条件下协商一个许可证。如果我们不能这样做，该机构可能会向其他方面提供知识产权，可能会阻碍我们执行我们的计划的能力。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权权利或保持我们现有的知识产权(br}权，我们可能不得不放弃该项目的发展，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大和不利的影响。

我们可能不遵守我们根据现有协议所承担的任何义务，根据这些协议，我们许可或以其他方式获得知识产权或技术，这可能导致权利或技术的丧失，而这些权利或技术对我们的业务至关重要。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。在我们从第三方获得许可的知识产权方面可能会出现争议，包括但不限于：

•

许可协议赋予的权利范围和其他与解释有关的问题；

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我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；

•

专利权和其他权利的再许可；

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正如生物技术和制药业中常见的情况一样，除了我们的雇员外，我们还聘请顾问协助我们开发我们的产品候选人。我们的许多雇员和顾问曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手，或以前曾向它们提供咨询服务，或目前正在向它们提供咨询服务。我们可能会受到指控，称我们的公司、雇员或顾问无意中或以其他方式使用或披露了其前雇主或其前客户或现有客户拥有的商业秘密或其他信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散我们的管理团队的注意力。

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的质疑。

我们还可能被要求前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权。我们要求所有员工签署专有信息和发明转让协议，但他们可能没有这样做，或者我们的协议可能被发现无效或无法执行。我们可能会在未来引起所有权争端，例如，由于顾问或参与开发我们的产品候选人的其他人的相互冲突的义务。诉讼可能是必要的，以捍卫这些和其他权利，挑战发明权或所有权。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如有价值的知识产权的专属所有权或使用权。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

如果我们不能获得产品候选专利的专利展期，我们的业务可能会受到重大损害。

如果我们能够获得FDA的营销批准，我们的产品候选人之一，包括已颁发的美国专利，该专利可能有资格申请有限专利期限恢复根据药品价格竞争和专利期限恢复法案，1984年(哈奇-韦克斯曼法案)。“哈奇-瓦克斯曼法案”允许专利恢复期最长为五年，作为对专利期限丧失的补偿。

S-46

在产品开发和FDA监管审查过程中。然而，我们可能不会被授予延期，例如，没有在适用的最后期限内提出申请，没有在相关专利到期之前申请，或者没有满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利期限延长或恢复，或任何此类延长的期限小于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利期满后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大和不利的影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册商标或商号可能受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出可能的商标或商标侵权索赔，这些商标或商标包括我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能建立基于我们的商标和商品名称的名称识别，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利的影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能无效，可能导致大量费用和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大和不利的影响。

美国专利法的修改可能会削弱专利的整体价值，从而损害我们保护产品候选者的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。在生物制药业获得和执行专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获取和执行生物制药专利是昂贵的、耗时的和固有的不确定性。另外，国会可能通过对我们不利的专利改革立法。近年来，最高法院对若干专利案件作出裁决，要么缩小某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱专利所有人的权利。除了我们未来获得专利的能力越来越多的不确定性之外，这一系列的事件也给我们获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式改变，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和将来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在整个世界范围内获得知识产权或保护我们的知识产权。

在全世界所有国家，对我们的产品候选人申请、起诉、获取和辩护专利的费用都会高得令人望而却步，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国以外的国家少。此外，一些外国的法律并不像美国的联邦和州法律那样保护知识产权，因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者销售或进口利用我们的发明在美国和的国家制造的产品。“。

S-47

进入美国或其他司法管辖区。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的地区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵犯我们的产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国，这些产品可能与我们的产品候选者竞争，我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利和其他知识产权保护，特别是那些与生物制药有关的保护，这可能使我们很难制止侵犯我们专利或销售竞争产品的行为，因为这一般侵犯了我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权的程序可能会造成大量费用，使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面，可能使我们的专利面临被狭义地失效或解释的危险，使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔要求。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

知识产权并不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护的程度是不确定的，因为知识产权是有限制的，而且可能不能充分保护我们的业务或允许我们保持我们的竞争优势。例如：

•

其他人可能能够制造类似于我们的产品候选的基因疗法，但不包括在我们拥有或拥有专门许可的任何专利的声明中；

•

我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个提出我们拥有或专门许可的已颁发的专利或待决专利申请所涵盖的发明的人；

•

我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个提出涉及我们某些发明的专利申请的人；

•

其他人可以独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；

•

我们已提出或将来可能提出的任何专利申请，不得导致已颁发的专利；

•

由于竞争对手的法律质疑，我们拥有或完全许可的任何已颁发专利都可能被持有无效或不可执行；

•

我们已申请或将来可能申请的任何已颁发的专利，可能在所涵盖的产品商业化之前或之后不久到期；

•

我们的竞争对手可以在我们没有专利权的国家或为那些我们没有专利权的产品开展研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息，开发具有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

•

我们可能不会开发额外的专利技术；

•

其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。

如果这些事件发生，可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

S-48

我们知道第三方拥有的专利权可能被解释为涵盖了我们的产品候选产品的某些方面。此外，我们的产品候选产品或其用途或制造的更改可能包括第三方持有的专利，但我们尚未意识到这一点。专利持有人有权阻止他人生产、使用或销售含有专利成分的药物，而该专利仍然有效。虽然我们相信第三方专利权不会影响我们计划中的开发、监管许可和最终营销、商业生产和产品候选产品的销售，但我们无法保证情况会如此。此外，美国专利法提供的Hatch-Waxman豁免允许在临床试验中使用化合物和生物制品，以及其他合理地与获得FDA批准的药物和生物制品有关的用途，这些药物和生物制剂只有在专利期满后才能销售，因此，我们在与FDA有关的活动中使用我们的产品候选人不侵犯任何专利持有人的权利。然而，如果专利持有人在该专利持有人的专利到期前就与寻求FDA批准无关的活动对我们主张其权利，我们的产品候选产品的开发和最终销售可能会被大大推迟，我们可能会承担专利侵权诉讼的辩护费用和专利期满前期间的潜在损害赔偿责任。

与我们普通股有关的风险

如果我们今后不能保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们根据美国公认会计原则编制准确和及时的综合财务报表的能力就会受到损害，这会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(“萨班斯-奥克斯利法案”)第404条的规定，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们的独立注册会计师事务所也必须证明我们对财务报告的内部控制是有效的，相关报告必须包括在我们向SEC提交的年度报告中。Sarbanes-Oxley节404遵从性要求很复杂，需要大量文档、测试和可能的补救。如果我们或我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

虽然我们已确定我们对财务报告的内部控制从2019年12月31日起生效，但我们不能保证，在独立注册会计师事务所完成对财务报告内部控制的审查之后，或今后，我们对财务报告的内部控制不会有重大缺陷。如果不对财务报告保持内部控制，就会严重影响我们准确报告财务状况、业务结果或现金流量的能力。如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册公共会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，我们就可能失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们的普通股的市场价格可能下降，我们可能会受到纳斯达克股票市场、证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。不执行和维持对财务报告的有效内部控制，包括未能纠正我们或我们的审计员所查明的任何重大弱点，也可能限制我们今后进入资本市场的机会。

我们普通股的交易价格一直并且可能继续高度波动，购买我们普通股的人可能会遭受巨大的损失。

我们的股价一直并且很可能会继续波动。整个股票市场，特别是生物技术公司的市场，都经历了剧烈的波动，而这种波动往往是极其剧烈的。

S-49

此外，过去，在生物科技和制药公司的股票市场价格波动期间，股东对这些公司提起集体诉讼，并对我们提起类似的诉讼。这种诉讼会使我们付出巨大的代价，转移管理人员的注意力和资源，从而对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。

我们过去曾受到证券集团诉讼，将来可能会有更多的此类诉讼，可能造成重大损失，并可能转移管理层的注意力。’这是我们生意上的时间和注意力。

在过去，我们和我们的某些前任官员参与了所谓的证券集体诉讼，这些诉讼后来得到了解决。

S-50

被告违反了经修正的“交易法”和1933年“证券法”(“证券法”)，并指称不再在Adverum的被告作出了重大的虚假和误导性陈述，并遗漏了据称与Ava-101的第2a阶段临床试验(2015年停止的方案)和Ava-101的展望有关的重要信息。我们以1300万美元解决了这些诉讼，其中100万美元用于支付我们对承保人的赔偿义务，其余部分由我们的保险公司提供。今后任何这类诉讼都可能导致损害赔偿或和解费用的支付，并转移管理层的注意力和资源，其中任何一种都可能对我们的业务产生不利影响。对法律行动进行监督和辩护对我们的管理来说是很费时的，并且削弱了我们完全专注于我们的业务活动的能力。

我们的季度经营业绩可能波动很大。

我们预计我们的经营业绩会受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营结果将受到许多因素的影响，其中包括：

•

与我们的临床试验和发展计划相关的费用水平的变化；

•

增加或终止临床试验或在临床试验中增加队列；

•

可能涉及的知识产权侵权诉讼或者其他诉讼；

•

影响产品候选产品的监管发展；

•

我们执行任何合作、许可或类似安排，以及根据这些安排我们可能作出或收到的付款的时间；

•

以股票为基础的补偿补助金的性质和条件；以及

•

以公允价值记录的衍生工具。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们的经营业绩的任何季度波动，反过来也可能导致我们的股票价格大幅波动。

如果我们在未来的融资、许可或合作安排中出售普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券，或进行收购，股东可能会立即遭到稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入，我们期望通过提供股票、许可、合作或类似的安排、赠款和债务融资来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们可以不时发行额外的普通股或可转换为我们普通股的股票或可兑换的证券，或为我们普通股的股份发行可行使的。2019年8月8日，我们在表格S-3上向SEC提交了一份通用货架登记表，该报表自动生效，根据该声明，我们将我们的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位的任何组合的未确定数额登记出售，只要我们继续按照SEC规则满足知名发行人的要求，价格和条件可以确定。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集资金，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股持有人的权利产生不利影响的优惠。债务融资，如果有，可能涉及协议，其中包括限制或限制我们的能力

S-51

采取具体行动，如增加债务、进行资本支出或宣布股息或其他分配。此外，在收购中，我们可以发行普通股作为考虑。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股持有人将经历额外的稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

如果我们通过许可、合作或类似安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研发项目或产品候选人的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条件授予许可证。如果我们无法在需要时通过股本或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或今后的商业化努力，或授予开发和推销我们本来更愿意开发和推销的产品候选人的权利。

根据我们的租船文件和特拉华州的法律，反收购条款可能会使我们的收购变得更加困难，这对我们的股东可能是有利的，而且可能会阻止我们的股东试图取代或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书和修订及重订的附例中的条文，可能会延迟或阻止我们的收购或我们的管理方式的改变。这些规定包括：

•

(二)批准发行条件成立的空白支票和未经股东批准发行股份的；

•

股东解除董事职务的限制；

•

交错董事会；

•

禁止以书面同意的方式采取股东行动，从而要求在我国股东会议上采取所有股东行动；

•

消除股东召开股东特别会议的能力；

•

(B)我们的董事会是否有能力加速将未偿还的期权赠款、限制性股票单位或其他股权授予给某些导致控制权变更的交易；以及

•

对董事会选举或提出可在股东会议上采取行动的事项的提名规定预先通知要求。

此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203条规定的约束，该条款限制了股东与我们合并或合并的能力。虽然我们认为这些规定集体提供了通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判而使股东获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的提议被一些股东认为是有益的，它们也会适用。此外，这些规定可能使我们的股东更换或撤换我们现有管理层的任何企图受到挫折或阻止，使股东更难以替换我们的董事会成员，而董事会成员的任命是由负责的。

我们不打算对我们的普通股支付红利，因此，你们能否在你们的投资中获得回报，将取决于我们普通股的价格(如果有的话)。

我们从未宣布或支付我们普通股的任何现金红利，目前也不打算在可预见的将来这样做。我们目前预计，我们将保留未来的收益

S-52

我们业务的发展、经营和扩展，在可预见的将来，不期望宣布或支付任何现金红利。因此，给股东的任何回报都将限于股票升值。因此，对我们普通股的投资能否成功，将取决于其未来价值的任何增值。不能保证我们普通股的股份会升值，甚至维持我们的股东购买股票的价格。

我们是一家较小的报告公司，适用于较小的报告公司的减少的报告要求可能使我们的普通股对投资者不那么有吸引力。

我们是一家规模较小的报道公司。因为作为，只要我们继续是一个较小的报告公司，我们就可以利用各种报告要求的豁免，这些要求适用于其他不是较小报告公司的上市公司，包括减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，我们的股票价格可能会更加波动。

对我们或我们的客户施加不利影响的税法或条例的变化可能对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

2017年12月22日颁布的被称为“减税和就业法案”(TCJA)的立法，对经修正的1986年“国内收入法”进行了重大修订。除其他外，TCJA包含了对公司税收的重大变化，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将净经营损失的扣除额限制在本年度应纳税收入的80%，消除净营业亏损结转，将离岸收益按不论是否被遣返的下调税率一次征税，取消美国对外国收益的征税(除某些重要例外情况外)，对某些新投资立即扣减，而不是在时间内扣除折旧费用，建立一个基础侵蚀和反滥用税和修改或废除许多商业扣除和信贷。“TCJA”的许多方面不明确，可能要一段时间才能澄清。将来国税局及其他税务机关就“税务条例”所提供的指引，可能会影响我们，将来的法例可能会废除或修改“税务法”的某些部分。尽管公司所得税税率有所降低，但TCJA或其规定的规定或解释，或今后税法的任何其他修改，都有可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，这种影响可能是重大的。

我们使用净营业亏损结转和其他税收属性的能力可能受到守则的限制。

我们在历史上蒙受了很大的损失，预计在不久的将来也不会盈利，我们可能永远也无法实现盈利。在我们继续产生应纳税损失的范围内，未使用的损失将结转，以抵消未来的应纳税收入(如果有的话)，直到这些未使用的损失到期为止。

根据TCJA，2019年和今后几年发生的联邦NOL可以无限期结转，但这种联邦净作业NOL的可扣减性有限。此外，根据“守则”第382条，如果我们经历所有权变化，我们在任何应税年度使用NOL结转或其他税收属性(如研究税抵免)的能力可能受到限制。一般说来，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期间内拥有至少5%的公司股票，则第382节的所有权发生变化。类似的规则可适用

S-53

根据州税法。关于我们在2016年5月收购Annapurna的问题，我们确定，为联邦和州的目的，某些NOL以及研究和发展税收抵免受到严重限制，因此，我们从我们的递延税收资产中删除了大量NOL和研发税抵免。此外，由于2018年2月我们的普通股的承销公开发行，我们可能经历了所有权的变化，并可能在今后经历所有权的变化，包括这次发行的结果，即我们股票所有权的其他变化。因此，在我们的财务报表中提出的NOL和研究和信用结转的数额可能是有限的，可能过期未用。

S-54

本招股说明书中的一些陈述、附带的招股说明书、以参考方式合并的文件以及我们授权用于本次发行的任何免费书面招股说明书，都是“证券法”第27A条和“交易法”第21E条所指的前瞻性声明。这些陈述基于我们目前对我们的业务和行业的预期、假设、估计和预测，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些因素可能导致我们公司或我们行业的结果、活动水平、绩效或成就与未来的任何结果、活动水平、绩效或成就在前瞻性陈述中表达或暗示的或预期的显著不同。前瞻性语句可以包括但不限于以下语句：

•

我们产品的临床前研究和临床试验的开始、进展、时间、成本和结果；

•

我们的能力，以提高我们的病毒载体的制造和交付能力；

•

监管申请、指定和批准的时间或可能性；

•

我们的计划是探索我们的基因治疗平台在眼部和罕见疾病的其他适应症中的潜在应用；

•

我们对产品候选产品临床有效性的期望；

•

我们的商业化、营销和制造能力及策略；

•

我们产品候选产品的定价和报销，如果批准的话；

•

我们对产品潜在市场规模的期望；

•

我们的知识产权地位；

•

我们战略协作的潜在好处和我们参与战略安排的能力；

•

与我们的竞争对手和我们的工业有关的发展和预测；

•

我们关于开支、未来收入、我们的财务状况、所需资本、现金的使用和额外资金的需要以及我们的现金资源将足以满足我们的业务需要的期间的估计；

•

使用本招股所得收益；及

•

任何产品候选产品的安全性、有效性、预计开发时间表和商业潜力。

在某些情况下，您可以通过术语来识别前瞻性语句，例如可以、期望、计划、预期、相信、估计、评估、项目等术语来识别前瞻性语句。这些声明反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设，受到风险和不确定因素的影响。考虑到这些不确定性，你不应该过分依赖这些前瞻性的声明.我们更详细地讨论了这些风险中的许多，包括本招股说明书补充中所载的标题下的风险因素，以及在任何免费书面招股中，我们可能授权与此提供有关的使用。此外，这些前瞻性声明仅代表我们在包含适用声明的文件之日的估计和假设。除非法律要求，否则我们没有义务更新或修改任何前瞻性声明，以反映新的信息或未来的事件或发展。因此，您不应该假设我们的沉默随着时间的推移，意味着实际的事件是根据这样的前瞻性语句的明示或暗示。

S-55

您应该阅读本招股说明书的补充和附带的招股说明书，以及我们向SEC提交的以参考方式合并的文件和任何免费的书面招股说明书，以便我们可以授权与此提供完全相关的使用，并了解到我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们将上述文件中的所有前瞻性声明限定为这些警告性声明。

此外，我们认为不一致的陈述和类似的陈述反映了我们对有关问题的信念和看法。这些声明所依据的是截至本招股说明书补编之日向我们提供的资料，虽然我们认为这些资料是这种声明的合理依据，但这种资料可能是有限的或不完整的，我们的声明不应被理解为表明我们已对所有可能获得的有关资料进行了详尽的调查或审查。这些声明本身是不确定的，投资者被告诫不要过分依赖这些声明。

S-56

我们估计，在扣除包销折扣和佣金后，我们将从这次发行中出售普通股获得约1.224亿美元的净收益，并估计我们应支付的提供费用。如果承销商充分行使购买额外普通股的选择权，我们估计，扣除承保折扣和佣金后，我们将获得大约1.408亿美元的净收益，并估计我们应支付的提供费用。

我们将保留广泛的酌处权，以使用这次发行的净收益。我们目前打算将这次发行的净收益用于一般的公司用途。公司的一般目的可包括(但不限于)基因治疗管道的研究和开发、AAV载体发现平台的研究和开发、流程开发和制造改进、互补公司或企业的收购或许可、营运资本和资本支出。我们目前预计此次发行的净收益，以及我们现有的现金、现金等价物和短期投资，将为我们计划中的2022年业务提供资金。

根据我们目前的计划和业务条件，我们预计将使用此次出售的净收入，这代表了我们目前的意图。我们实际使用净收入的数额和时间将取决于许多因素和任何不可预见的拖延或现金需求。因此，我们的管理层将在运用净收益方面拥有广泛的酌处权，投资者将依靠我们对此次发行净收益的应用的判断。此外，如果这一提议和我们的其他现金来源的净收益低于预期，或不像预期的那样持续，我们可能决定推迟或不执行我们计划的发展活动。

在使用之前，我们计划将此次发行的净收益投资于短期和中期、计息债务、投资级票据、存单或美国政府的直接或担保债务。

S-57

截至2019年9月30日，我们的有形账面净值约为1.642亿美元，合每股2.54美元。每股有形净账面价值是根据我们的有形资产总额减去负债总额除以我们截至2019年9月30日已发行普通股的股份数来确定的。每股有形账面净值的稀释是指在这次发行中购买普通股的人支付的每股金额与这次发行后我们普通股每股的有形账面净值之间的差额。

在以每股13.75美元的公开发行价格发行和出售我们的950万股普通股之后，在扣除承保折扣和佣金以及我们应支付的估计发行费用之后，截至2019年9月30日，我们经调整的有形账面净值将为2.866亿美元，即每股普通股3.87美元。这一数额意味着对我们现有股东而言，每股有形账面净值立即增加1.33美元，对本次发行中的新投资者而言，每股有形账面净值立即稀释9.88美元。下表说明了每股稀释的情况：


公开发行每股价格			$	13.75
截至2019年9月30日每股有形帐面净值	$	2.54
每股有形账面净值增加，可归因于投资者在本次发行中购买我们的普通股		1.33

经调整后每股有形帐面净值				3.87

向在本次发行中购买我们普通股的投资者每股稀释			$	9.88

上述讨论和表格没有考虑到新投资者在行使承销商购买至多1，425，000股普通股的选择权时可能发生的进一步稀释，即在本次发行的最后招股说明书补充之日起30天内购买至多1，425，000股普通股，行使其他未偿还的期权和认股权证，其每股发行价格低于本次发行中的公开发行价格，限制股票单位的归属，或根据我们的股权补偿计划或雇员股票购买计划发行普通股股份。如果承销商充分行使购买更多股份的选择权，我们在2019年9月30日实施这一发行后的有形账面净值将约为3.05亿美元，或每股约4.04美元，即立即稀释每股9.71美元，用于购买本次发行中普通股的新投资者，并立即使我们现有股东每股的有形净账面价值增加1.50美元。

上述讨论和表格是根据截至2019年9月30日的流通股数量计算的。截至该日，我们已发行64，581，538股普通股，其中不包括：

•

截至2019年9月30日已发行普通股基础期权8，654，706股，加权平均行使价格为每股7.15美元；

•

截至2019年9月30日，共有90，000股普通股认股权证未发行，加权平均价格为每股6.77美元；

•

1，137，078股普通股，可在截至2019年9月30日止未清偿的限制性股票单位归属时发行；

•

S-58

此外，由于市场条件或战略考虑，我们可以选择筹集更多资金，即使我们认为我们有足够的资金用于我们目前或未来的运营计划。如果通过出售股票或可转换债务证券来筹集更多资本，这些证券的发行可能会进一步稀释我们的股东。

S-59

您应阅读下表中所列的数据以及我们的财务报表，包括相关的说明和 Management对财务状况和运营结果的讨论和分析，这些讨论和分析来自我们截至2019年9月30日的第10-Q表的季度报告，该季度报告通过参考将纳入本招股说明书补充和所附的招股说明书中。


	截至2019年9月30日
	实际			如调整后
	(未经审计) (单位：千，除外) 共享数据)
现金、现金等价物和短期投资	$	161,985		$	284,393

股东权益：
优先股，面值0.0001美元；5，000，000股授权股票，未发行和未发行股票，实际并经调整		—			—
普通股，面值0.0001美元；300，000，000股授权股票；64，581，538股股票，实际发行和流通股；74，081，538股股票，经调整后发行和发行		7			7
额外已付资本		531,056			653,464
累计其他综合损失		(745	)		(745	)
累积赤字		(366,104	)		(366,104	)

股东总数		164,214			286,622

总资本化	$	164,214		$	286,622

发行后将发行的普通股数量是根据截至2019年9月30日已发行股票的数量计算的。截至该日，我们共有64，581，538股普通股已发行，其中不包括：

•

截至2019年9月30日已发行普通股基础期权8，654，706股，加权平均行使价格为每股7.15美元；

•

截至2019年9月30日，共有90，000股普通股认股权证未发行，加权平均价格为每股6.77美元；

•

1，137，078股普通股，可在截至2019年9月30日止未清偿的限制性股票单位归属时发行；

•

S-60

下面的摘要描述了美国联邦所得税对非美国股东购买的普通股的收购、所有权和处置所产生的重大后果(如下所示)。本讨论并不是对与此相关的所有潜在的美国联邦所得税后果的完整分析，也不涉及可能与非美国持有者有关的外国、州和地方后果，也不涉及所得税以外的美国联邦税后果(如赠与税和遗产税)。与下文所述规则不同的特殊规则可能适用于某些非美国持有者，这些持有者根据经修订的1986年“国税法”(“守则”)受到特殊待遇，例如金融机构、保险公司、免税组织、证券经纪人和交易员、某些前美国公民或长期居民、受管制的外国公司、非被动外国投资公司、积累收益以避免美国联邦所得税的公司、在美国境外组织的公司，任何州或哥伦比亚特区，但为美国联邦税收目的被视为美国所得税纳税人，持有我们普通股作为跨国界、对冲、转换交易、合成证券或综合投资或其他减少风险战略的一部分的人，通过行使选择权或其他补偿获得我们的普通股的人，应对净投资收入缴纳替代最低税或联邦医疗保险税的人，“守则”第897(L)(2)节所界定的合格外国养恤基金和所有利益均由合格外国养恤基金持有的实体, 合伙和其他通过实体或安排，以及投资者在这种传递实体或安排。这些非美国持有者被敦促咨询他们自己的税务顾问，以确定美国联邦、州、地方和其他可能与他们相关的税收后果。此外，下文讨论的依据是“守则”的规定，以及截至该日为止根据该法作出的财政条例、裁决和司法决定，这些当局可能被废除、撤销或修改，也许是追溯性的，从而产生不同于下文讨论的美国联邦所得税的后果。我们没有要求美国国内税务局(国税局)就以下摘要中所作的声明和得出的结论作出裁决，也无法保证国税局会同意这些声明和结论。本讨论假设非美国持有者持有我们的普通股，作为“守则”第1221节(通常为投资财产)意义上的资本资产。

根据这一提议考虑购买我们的普通股的人，应根据他们的特殊情况以及根据任何其他征税管辖区的法律产生的任何后果，包括任何州、地方或外国税收后果，就获取、拥有和处置我们的普通股的美国联邦收入、财产和其他税务后果征求他们自己的税务顾问的意见。

为了本讨论的目的，非美国持有者是，就美国联邦所得税而言，既不是美国股东，也不是合伙企业的普通股的受益所有人(或其他实体被视为美国联邦所得税的合伙企业，而不论其组织地点或形成地)。美国股东指的是我们的普通股的实益所有人，为了美国联邦所得税的目的，有下列任何一种：

•

是美国公民或居民的个人；

•

为美国联邦所得税目的在美国、其任何州或哥伦比亚特区设立或组织或根据美国法律设立或组织的公司或其他实体；

•

一种财产，其收入不论其来源如何，均须缴纳美国联邦所得税；或

S-62

如果我们的普通股持有者被归类为美国联邦所得税的合伙企业，就美国联邦所得税而言，对该合伙企业中被视为合伙人的人的税收待遇一般将取决于合伙人的地位、合伙人的活动和合伙关系以及在合伙人一级作出的某些决定。被视为合伙企业合伙人或通过另一个透明实体持有我们的普通股的人，应酌情就通过合伙企业或其他透明实体拥有和处置我们的普通股的税务后果与其税务顾问进行协商。

分布

如果在我们的普通股上分配给非美国持有者的范围为我们当前或累计收益和利润的 (根据美国联邦所得税原则确定)，一般将构成美国税收的红利，并将按适用的所得税条约规定的30%的税率或较低的税率扣缴税款，但须根据下文关于外国帐户的讨论进行讨论。为了降低条约规定的扣缴率，一般要求非美国持有者向我们提供一份执行得当的美国国税局表格W-8 BEN(就个人而言)或。IRS表格W-8 BEN-E(in实体的情况)，或其他适当的形式，包括美国纳税人的身份号码，或在某些情况下，外国税种的识别号，并证明非美国持有者有权享受该条约规定的利益。此证明必须在支付分红之前提供给我们或我们的付款代理，并且必须定期更新。在非美国股东是实体的情况下，财政部条例和相关的税务条约规定了规则，以确定为确定税务条约的适用性的目的，股息是否将被视为支付给该实体或在该实体中拥有权益的人。如果非美国持有者通过金融机构或其他代理机构持有股票，则持票人将被要求向该代理人提供适当的文件。持有人的代理人将被要求提供证明给我们或我们的付款代理，直接或通过其他中介机构。如果您有资格根据所得税条约申请降低美国联邦预扣税税率，并且没有及时提交所需的证书，则您可以通过及时向国税局提出适当的退款申请，以获得任何预扣缴的超额金额的退款或抵免。

我们一般不要求对支付给非美国持有者的股息预扣税，该股息实际上与非美国持有者在美国境内从事贸易或业务的行为有关(如果适用的所得税条约要求，则可归因于该持有人在美国维持的常设机构)，条件是执行得当的美国国税局表格W-8 ECI规定，股利是如此关联、提供给我们(或者，如果股票是通过金融机构或其他代理人持有的，则在支付这种股息之前)。一般说来，这种有效关联的股息将按适用于美国居民的正常累进税率，按纯收入征收美国联邦所得税。接受有效关联股利的公司非美国持有人也可被征收额外的分支利得税，在某些情况下，按30%(或适用条约可能规定的较低税率)对非美国控股公司的实际关联收益和利润征收，但须作某些调整。非美国持有者应就任何适用的所得税条约咨询他们的税务顾问，这些条约可能对不同的规则作出规定。

在我们普通股上的分配，如果有超出我们目前和累积的收益和利润，他们将首先减少非美国持有人在我们的普通股中调整的基础，但不低于零，然后将被视为任何过剩的收益，并按相同的税负征税。

S-63

根据下文关于备用预扣缴和外国帐户的讨论，非美国持有者一般不因出售或以其他方式处置我们的普通股而获得的收益而征收美国联邦所得税，除非(A)该收益有效地与该持有人在美国的贸易或业务相联系(如果适用的所得税条约要求，可归因于该持有人在美国维持的常设机构)，(B)非美国持有人是非居住的外国人个人，在处置的应税年度内在美国逗留183天或以上，并符合某些其他条件；或(C)我们是或曾经是美国不动产控股公司，属于或曾经是守则第897(C)(2)节所指的美国不动产控股公司，在处置之前的五年内较短的时间内或在该持有人的持有期较短的时间内。一般来说，如果美国房地产权益至少占我们业务资产的一半(按公允市场价值计算)，我们将是一家美国房地产控股公司。我们认为我们过去不是，现在也不是，也不期望成为美国不动产控股公司。即使我们被视为美国不动产控股公司，由非美国股东通过处置我们的普通股而实现的收益，只要(1)非美国股东直接、间接和建设性地拥有，就不需缴纳美国联邦所得税。, 在(I)处置前的5年内，或(Ii)持股人的持有期及 (2)我们的普通股定期在已确立的证券市场上交易的较短时间内，我们的普通股不超过我们普通股的百分之五。我们不能保证我们的普通股将继续符合在已建立的证券市场上定期交易的资格。如果由于我们是一家美国不动产控股公司，而您对我们的普通股的所有权超过5%，您的处置中的任何收益是应纳税的，则您将按适用于美国人的一般方式对这种处置征税。

如果您是上文(A)中所述的非美国持有者，您将被要求按正常的美国联邦所得税税率对销售所得的净收益纳税，而上文(A)中所述的公司非美国持有者可以按适用的所得税条约规定的30%税率或更低的税率缴纳额外的分行利得税。上文(B)项所述的收益将按统一的30%税率或适用的所得税条约规定的较低税率征收美国联邦所得税，如果非美国霍尔德就这些损失及时提交了美国联邦收入税申报单，这种收益可能会被某些美国来源的资本损失所抵消(即使你不是美国的居民)。

信息报告要求和备份

一般来说，我们必须向国税局报告关于我们在普通股上支付的任何分配的资料(即使这些付款不受扣缴)，包括任何这类分发的数额、收款人的姓名和地址以及扣缴的税款(如果有的话)。一份类似的报告发送给得到任何此类分发付款的持有人。根据税务条约或某些其他协定，国税局可向收款人居住国的税务当局提供其报告。

分配给非美国持有者，被归类为我们(或我们的支付代理人)支付的股息，也可能受到美国的支持扣缴。美国备份保留一般不适用于提供正确执行的美国国税局表格W-8BEN，IRS 的非美国持有者。表格W-8 BEN-E，或国税局表格W-ECI，或以其他方式确立豁免.尽管如此，如果付款人实际知道或有理由知道持有者是美国人而不是豁免收件人，则备份扣缴可能适用。

S-64

美国的信息报告和备份预扣缴要求一般适用于任何经纪商(美国或外国)的美国办事处或通过其美国办事处处置我们普通股的收益，但如果持有人提供执行得当的 IRS表W-8BEN或IRS表格W-8BEN-E或否则符合建立非美国公民身份的书面证据要求，或以其他方式确立豁免.一般来说，美国的信息报告和备份保留要求不适用于通过非美国经纪人的非美国办事处向非美国持有者支付处置收益，而该交易是在美国境外进行的。然而，如果经纪人实际知道或有理由知道持有人实际上是美国人，则信息报告和备份扣缴要求可能适用于处分收益的支付。出于信息报告的目的，某些拥有大量美国所有权或业务的经纪人通常会被以类似于美国经纪人的方式对待。

备份预扣缴不是额外的税。根据备用扣缴规则扣缴的任何款项，只要及时向国税局提供所需资料，可贷记应予扣缴的人的税务责任。

国外帐户

“守则”第1471至1474节(通常称为FATCA)对某些付款征收30%的美国联邦预扣税，包括支付的股息，并在符合下文所述拟议的财政条例的情况下，征收处置支付给外国金融机构的普通股的总收益(如适用规则所明确界定的)，除非该机构与美国政府达成协议，扣留某些付款，并向美国税务当局收取和向美国税务当局提供关于该机构美国账户持有人的大量信息(其中包括该机构的某些股东)，以及某些与美国所有者有关的外国实体的账户持有人)。金融行动协调委员会通常还对某些付款征收30%的联邦预扣税，包括向非金融外国实体支付股息和处置我们的普通股的总收入，除非该实体向扣缴义务人提供证明，证明它没有任何实质性的直接或间接美国所有者，或提供有关实体的大量直接和间接美国所有者的信息。美国与适用的外国之间的政府间协定可修改这些要求。如果外国金融机构或非金融外国实体有资格豁免本规则，则不适用上述预扣税。我们鼓励持有人与他们自己的税务顾问协商，了解金融行动协调委员会对他们对我们普通股的投资可能产生的影响。

上述扣缴规定目前适用于股息的支付。根据拟议的“国库条例”(序言中规定纳税人可以依靠这些条例)，这一预扣税不适用于出售或以其他方式处置普通股的收益总额的支付。

每一位潜在投资者应就购买、持有和处置我们的普通股所产生的税务后果，包括最近在适用法律上的任何变化所产生的后果，征求自己的税务顾问的意见。

S-65

我们和下面提到的承销商已经就所出售的股票签订了一份承销协议。在符合某些条件的情况下，每个承销商已各自同意购买下表所示的股份数目。高盛(GoldmanSachs&Co.LLC)、考恩和公司(Cowen And Company)、LLC和SVB Leerink LLC是承销商的代表。


承销商	股份数目
高盛有限公司		3,800,000
考恩公司		2,517,500
SVB Leerink有限责任公司		2,517,500
LifeSci资本有限公司		665,000

共计		9,500,000

承销商承诺接受并支付除下文所述期权所涵盖的股份以外的所有所提供的股份(如果有的话)，除非和直到行使这一选择权为止。

承销商可选择向我们增购1，425，000股股票。他们可以在30天内行使这一选择权。如果根据这一选择购买任何股份，承销商将按上表所列的比例分别购买股份。

下表显示了我们将支付给承销商的每股和总承销折扣和佣金。这样的数额显示，假设不行使和充分行使承保人的选择购买1，425，000股额外股份。


由Adverum支付	不运动		充分锻炼
每股	$	0.825	$	0.825
共计	$	7,837,500	$	9,013,125

承销商向公众出售的股票最初将按本招股说明书副刊的封面规定的公开发行价格出售。承销商向证券交易商出售的任何股票，可按公开发行价格折让每股0.495美元。股票首次公开发行后，代表可以改变发行价格和其他销售条件。承销商发行股票须接受和承兑，承销商有权拒绝任何全部或部分订单。

除某些例外情况外，我们和我们的董事、执行官员及某些联营公司已同意，在本招股章程补充日期起至本招股章程补充日期后90天内，除事先征得代表的书面同意外，不得处置或对冲其任何普通股或可转换为普通股或可兑换普通股的证券，除非事先得到代表的书面同意。在例外情况中，根据现行规则10b5-1交易计划，允许某些董事和执行官员在这90天期间出售总计约18万股普通股。

与发行有关的，承销商可以在公开市场买卖普通股。这些交易可包括卖空、稳定交易和购买，以弥补卖空造成的头寸。卖空涉及承销商出售比他们在发行中所需购买的股份更多的股份，而卖空头寸是指在以后的购买中未包括的此类出售的数额。覆盖短

S-66

持仓量是一种空头头寸，它不大于以上所述的承销商选择的额外股份的数量。承销商可行使其购买更多股份的选择权或在公开市场购买股份，以弥补任何已覆盖的空头头寸。在确定所涵盖的空头头寸的股票来源时，承销商除其他外，将考虑在公开市场上可供购买的股票的价格，而不是根据上述选择购买更多股票的价格。无空头卖空是指任何空头卖空，其仓位大于可行使上述期权的额外股份的数量。承销商必须在公开市场购买股票，以弥补任何此类裸卖空头寸。如果承销商担心公开市场上的普通股在定价后可能受到下行压力，从而可能对在发行中购买的投资者产生不利影响，则更有可能出现裸卖空头寸。稳定交易包括在发行完成之前，承销商在公开市场上对普通股进行的各种投标或购买。

承销商也可以进行罚款投标。这种情况发生在某一特定的承销商向承销商偿还其所收到的部分承销折扣时，因为代表已回购了这类承销商在稳定或空头交易中出售的股票或为其帐户购买股份。

购买以弥补空头头寸和稳定交易，以及承销商为其自己帐户购买的其他购买，可能会起到防止或延缓我国普通股市场价格下跌的作用，并连同实行罚款出价，可以稳定、维持或以其他方式影响普通股的市场价格。因此，普通股的价格可能高于公开市场中可能存在的价格。承保人不需要从事这些活动，并可在任何时候终止任何这些活动。这些交易可能在纳斯达克全球市场场外市场或其他方面。

欧洲经济区

对于欧洲经济区的每个成员国(每个成员国都是一个成员国)，在该成员国的主管当局批准或酌情在另一成员国核准并通知该成员国主管当局并通知该成员国主管当局的股份的招股说明书公布之前，该成员国尚未或将根据该成员国向公众提出的要约提供任何普通股(股份)，但根据“招股章程规例”，该成员国可随时根据下列豁免向公众提出股份要约：

(a)

“招股章程”规定为合格投资者的法人单位；

(b)

对少于150个自然人或法人(“招股章程条例”所界定的合格投资者除外)，但须事先征得代表同意才能作出任何此种要约；或

(c)

如属“招股章程规例”第1(4)条所指的其他情况，

但该等股份要约不得要求我们或任何代表根据“招股章程规例”第3条发表招股章程，或根据“招股章程规例”第23条补充招股章程。

就本条文而言，就任何成员国的任何股份而言，向公众提出的要约一词，是指以任何形式及以任何方式传达有关要约条款及任何股份的足够资料，以使投资者能够决定作出。

S-67

这些证券只能在加拿大出售给购买或被视为作为认可投资者的本金的购买者，如“证券法”(安大略省)第45-106份招股说明书豁免或第73.3(1)分节所界定的，并且是国家文书 31-103登记要求、豁免和持续登记义务所界定的允许客户。证券的任何转售必须按照适用的证券法规定的豁免形式或不受其约束的交易进行。

加拿大某些省或地区的证券法可向买方提供撤销或损害赔偿的补救办法，如果本要约备忘录(包括对该备忘录的任何修正)含有虚假陈述，条件是买方在买方的省或地区的证券法规定的时限内行使撤销或损害赔偿的补救办法。收购人应参照收购人的证券立法中有关这些权利的任何适用规定，或咨询法律顾问。

根据国家工具33-105承保冲突(NI 33-105)第3A.3节，承保人不必遵守NI 33-105关于承保人在这一提供方面的利益冲突的披露要求。

香港

在不构成“公司(清盘及杂项规定)条例”(第6章)所指的要约的情况下，该等股份不得以任何文件在香港出售或出售，但(I)则属例外。32.“香港法例” (“公司(清盘及杂项规定)条例”)，或不构成“证券及期货条例”(第4章)所指的公众邀请。“香港法律”第571条(“证券及期货条例”)(证券及期货条例)，或(Ii)“证券及期货条例”及根据该条例订立的任何规则所界定的专业投资者，或(Iii)在其他情况下，如该文件并非“公司(清盘及杂项规定)条例”所界定的招股章程，则不得为发行该等股份而发行或管有与该等股份有关的广告、邀请或文件(不论在香港或其他地方)，或其内容相当可能会为香港公众所查阅或阅读(除非根据香港证券法获准许者除外)，但就只在香港以外的人或只向“证券及期货条例”及根据该条例订立的任何规则所界定的在香港的专业投资者处置的股份( 除外)除外。

S-68

本招股章程未获新加坡金融管理专员注册为招股章程。因此，本招股说明书及与股份的要约、出售或认购或购买邀请书有关的任何其他文件或资料，不得根据“证券和期货法”第289章(“新加坡证券和期货法”第289章)第274条直接或间接向新加坡境内的人发出认购或购买邀请，或直接或间接向机构投资者(“证券和期货法”第289章)第4A节所界定的机构投资者发出认购或购买邀请，(Ii)依据“海上人命安全条例”第275(1)条所界定的有关人士，或依据“海上人命安全条例”第275(1A)条，并按照“海上人命安全条例”第275(1A)条所指明的条件，或(Iii)在其他方面依据并按照该条例的任何其他适用条文而订立的任何其他适用的条文，而在每种情况下均须符合“特别职务条例”所载条件的人(如“外地财务条例”第275(2)条所界定的)。

凡该等股份是由属法团(并非经认可的投资者(如“证券及期货条例”第4A条所界定)的有关人士认购或购买的，而该等股份的唯一业务是持有投资，而其全部股本则由一名或多于一名个人拥有，而每名个人均为认可投资者)，该公司的证券(如该法团的第239(1)节所界定的)，在该法团已根据“财务条例”第275(1A)条取得股份后6个月内，不得转让，但以下情况除外：(1)根据“证券及期货条例”第274条向机构投资者转让，或向有关人士转让(如该项转让是由该公司依据“财务条例”第275(1A)条作出的要约所产生者)，(4)凡该项转让是藉法律的施行而作出的，则为新加坡证券及期货(要约投资)(股份及 Debentures)规例(第32条)第276(7)条所指明的(5)或(6)条所指明的。

凡该等股份是由一名有关人士根据“证券及期货条例”第275条认购或购买的，而该人是一名信托人(如受托人并非认可投资者(如“证券及期货条例”第4A条所界定的)，其唯一目的是持有投资，而信托的每名受益人均为经认可的投资者)，受益人在该信托中的权利及权益(不论如何描述)，在该信托根据“特别财务条例”第275条取得股份后6个月内，不得转让，但以下情况除外：(1)根据“特别财务条例”第274条向机构投资者转让，或转让予有关人士(如“财务条例”第275(2)条所界定的)，(2)凡该项转让是根据下述条款而作出的要约：该项权利或权益是以不少于200，000元(或其等值外币)的代价获得的，则为每项交易(不论该款额是以现金或证券或其他资产交换方式支付)；(3)如该项转让并无给予或将会给予代价，则(4)如该项转让是根据法律的施行而作出的，或(5)如“财务条例”第276(7)条所指明的，或(6)如规例第32条所指明的。

日本

这些证券过去没有也不会根据“日本金融工具和交易法”(1948年第25号法令，经修正)、{BR}或FIEA登记。证券不得直接或间接地在日本或为日本居民(包括居住在日本的任何人或根据日本法律组建的任何公司或其他实体) 或他人直接或间接地在日本境内或为日本任何居民的利益或向其提供或出售，除非根据“国际能源机构”的注册要求豁免，并以其他方式遵守日本的任何有关的法律和条例。

S-69

在以色列国，本招股说明书不应被视为根据1968年“以色列证券法”向公众提出购买普通股的提议，该法规定，如果该招股书符合1968年“以色列证券法”第5728条第15节的某些规定，该招股说明书必须由以色列证券管理局公布和授权，包括：(1)该要约是向不超过35名投资者提出、分发或指示的，但须符合某些{Br}条件(所述投资者)；或(2)向1968年第5728号以色列证券法第一增编中界定的某些合格投资者发出、分发或指示要约，但须符合某些条件(准合格投资者)。合格投资者在被清算投资者的统计中不予考虑，除35名被处理的投资者外，还可提供购买证券的机会。该公司没有也不会采取任何行动，要求它根据和遵守1968年“以色列证券法”发表招股说明书。我们没有也不会分发这份招股说明书，也不会向以色列国境内的任何人发出、分发或指示认购我们的普通股的提议，但合格的投资者和多达35个已入股的投资者除外。

合格投资者可能必须提交书面证据，证明他们符合1968年“以色列证券法第一增编”所载的定义。特别是，作为提供普通股的条件，我们可以要求合格投资者向我们和(或)代表我们行事的任何人代表、授权和证明：(1)是属于1968年“以色列证券法第一增编”所列类别之一的投资者；(2)“以色列证券法第一增编”所列关于合格投资者的第5728号文件所列的类别中哪些类别适用；(3)遵守1968年第5728号“以色列证券法”和根据该法颁布的与发行普通股有关的“ 条例”的所有规定；(4)除“以色列证券法”规定的豁免外，将发行的普通股股份为1968年(A)“以色列证券法”第5728号：(A)只供其本身帐户使用；(B)仅为投资目的；和(C)除根据1968年“以色列证券法”的规定外，不为在以色列国内转售而发行；(5)它愿意提供其合格投资者地位的进一步证据。被处理的投资者可能必须提交关于其身份的书面证据，并可能必须签署和提交一份声明，其中除其他外，载有已登记的投资者姓名、地址和护照号码或以色列身份证号码。

我们估计，不包括包销折扣和佣金在内，我们在提供的总费用中所占的份额约为380 000美元。我们已同意向承销商偿还高达25，000美元的FINRA咨询费。

我们已同意就某些责任，包括1933年“证券法”规定的责任，向多名承保人提供赔偿。

承销商及其附属机构是从事各种活动的全面服务金融机构，包括销售和交易、商业和投资银行、咨询、投资管理、投资研究、主要投资、对冲、做市、经纪和其他金融和非金融活动及服务。某些承销商及其附属公司已经并可能在今后向发行人以及与发行人有关系的个人和实体提供各种服务，他们收到或将收到习惯上的费用和费用。此外，我们还进入了一个在市场上提供计划销售协议与考恩和公司，有限责任公司于2017年8月。没有剩余的能力，在市场上提供计划。

LifeSci Advisors，LLC和LifeSci Communications，LLC是LifeSci Capital LLC的一家共同拥有的子公司。

S-70

在其各种业务活动的正常过程中，承销商及其附属公司、高级人员、董事和雇员可购买、出售或持有广泛的投资，并为其自己的账户和客户的账户积极买卖证券、衍生产品、贷款、商品、货币、信用违约互换和其他金融工具，而这种投资和交易活动可能涉及或涉及发行人的资产、证券和(或)票据(直接作为担保其他债务的担保品)和(或)与发行人有关系的个人和实体。承销商及其附属公司也可就这类资产、证券或工具提出独立的投资建议、市场颜色或交易想法和(或)发表或发表独立的研究意见，并可随时持有或建议客户购买此类资产、证券和票据的多头和(或)空头头寸。

S-71

安永会计师事务所(Ernst&Young LLP)是一家独立注册的公共会计师事务所，它审计了我们截至2018年12月31日终了年度的财务报表，这些报表载于我们2018年12月31日终了年度的年度报告中，这些报表载于我们的报告中，该报告以参考方式纳入了本招股说明书补充文件和伴随的招股说明书以及登记报表的其他部分。我们的财务报表是通过参考安永有限责任公司的报告而纳入的，这份报告是关于他们作为会计和审计专家的权威。

2018年12月31日终了年度我们关于表10-K的年度报告中以参考方式纳入本招股说明书补充和附带招股说明书的2017年合并财务报表，已由德勤会计师事务所审计，这是一家独立注册的公共会计师事务所，如其报告所述，报告中以参考方式纳入了。这些合并财务报表是根据该公司根据其作为会计和审计专家的授权提交的报告合并的。

在那里您可以找到其他信息

本招股说明书及所附招股说明书是我们根据“证券法”向证券交易委员会提交的S-3表格注册声明的一部分，并不包含注册声明中所列的所有信息。当本招股说明书补充或所附招股说明书中提到我们的任何合同、协议或其他文件时，该说明可能不完整，您应参考作为登记声明一部分的证物，或参考以引用方式纳入本招股章程补编的报告或其他文件，以及所附的招股说明书，以获得此种合同、协议或其他文件的副本。由于我们受“外汇法”的信息和报告要求的约束，我们向证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他信息。我们的证券交易委员会文件可通过互联网在证券交易委员会的http://www.sec.gov.网站上查阅。

我们有一个网站，网址是：www.actionum.com。本网站所载或可查阅的资料，并不构成本招股章程增订本或所附招股章程的一部分，亦不包括在本招股章程增订本或所附招股章程内。

S-72

SEC允许我们以引用的方式合并来自我们所提交的其他文档的信息，这意味着我们可以通过引用这些文档向您披露重要信息。以参考方式纳入的信息被视为本招股说明书的补充和附带的招股说明书的一部分。本招股章程增订本和所附招股说明书中的信息将取代我们在本招股章程补充和所附招股说明书日期之前以参考方式提交给SEC的信息，而我们稍后向SEC提交的信息将自动更新和取代本招股章程补充和所附招股说明书中的信息。我们参照本招股章程增订本、所附招股章程及注册声明，将我们向证券交易委员会提交的以下资料或文件(委员会档案编号001-36579)，包括本招股章程及所附招股章程所载的部分资料或文件，但不包括根据表格8-K的一般指示被视为已提交的任何表格8-K的任何部分：

•

我们2018年12月31日终了年度的10-K表格年度报告，于2019年3月6日提交给美国证交会；

•

我们的修正案编号。 1至2018年12月31日终了年度表10-K/A的年度报告，于2019年4月30日提交证交会；

•

我们于2019年5月8日向SEC提交的截至2019年3月31日的季度报告(表格 10-Q)；

•

我们于2019年8月8日向SEC提交的截至2019年6月30日的季度报告(表格 10-Q)；

•

我们于2019年11月7日向SEC提交的截至2019年9月30日的季度报告(表格 10-Q)；

•

我们目前有关表格8-K 的报告分别于2019年3月1日、2019年4月24日、2019年5月2日、2019年7月31日、2019年8月1日、2019年9月6日和2019年12月16日提交证券交易委员会；

•

我们于2014年7月28日向证券交易委员会提交的登记表 8-A中对我们普通股的描述，包括为更新此类说明而提交的任何修改或报告。

此外，我们亦参考任何未来的文件(根据表格8-K的第2.02项或7.01项提交的现行报告除外)，以及根据“外汇法”第13(A)、 13(C)、14或15(D)条向证券交易委员会提交的与该等项目有关的证物(除非该表格8-K明文规定除外)。此类未来文件中的信息更新和补充了本招股说明书补充和附带的招股说明书中提供的信息。任何此类未来文件中的任何陈述都将被视为自动修改和取代我们以前向SEC提交的任何文件中的任何信息，这些信息是通过引用在此合并或被视为在此合并的任何信息的，但前提是以后提交的文件中的声明修改或替换了该以前的报表。

您可以通过以下地址或电话号码写信或打电话，免费索取这些文件的副本：

Adverum生物技术公司

800 Saginaw Drive

红木城，CA 94063

(650) 656-9323

地址：投资者关系

S-73

从时间到时间，我们可以提供和出售本招股说明书中所描述的任何证券组合，无论是单独的还是组合的。我们还可以在转换债务证券时提供普通股或优先股，在转换优先股时提供普通股，或在行使认股权证时提供普通股、优先股或债务证券。

我们将在本招股说明书的一个或多个补充中提供这些产品和证券的具体条款。我们还可以授权向您提供一份或多份与这些产品相关的免费书面招股说明书。招股说明书补充和任何相关的免费的书面招股说明书也可以添加、更新或更改本招股说明书中所包含的信息。在购买所提供的任何证券之前，您应仔细阅读本招股说明书、适用的招股说明书和任何相关的免费招股说明书，以及以参考方式合并的任何文件(br})。

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，交易代号是advm。2019年8月7日，我们的普通股上一次报告的售价是每股11.71美元。适用的招股说明书补充将在适用的情况下，包括在纳斯达克全球市场或适用的招股章程增订本所涵盖的证券的其他证券交易所(如有的话)的其他上市信息。

投资我们的证券涉及高度的风险。在作出投资决定之前，你应仔细审查本招股说明书第6页标题下所述的风险因素，以及适用的招股章程补编中所载的任何类似的节，以及我们已授权用于与某一特定发行有关的任何免费书面招股书中的风险，并在以参考方式纳入本招股说明书的文件中类似的标题下。

本招股说明书不得用于完成证券的销售，除非附有招股说明书补充说明。

证券可由我们直接出售给投资者，通过不时指定的代理人，或通过承销商或交易商，在连续或延迟的基础上。对本招股说明书的补充将提供分配计划的具体条款。如有代理人或承销商参与出售本招股章程所关乎的任何证券，则该等代理人或承保人的姓名及任何适用的费用、佣金、折扣及超额配售选择权，将在招股章程的补充文件内列明。这种证券的价格和我们期望从这种出售中获得的净收益也将在招股说明书中列明。

证券交易委员会和任何国家证券委员会均未批准或不批准这些证券，也未确定本招股说明书是否真实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

本招股说明书日期为2019年8月8日。


关于这份招股说明书			i

招股章程摘要			1

危险因素			6

关于前瞻性声明的特别说明			7

收益的使用			8

股本说明			8

债务证券说明			13

认股权证的描述			20

证券的法定所有权			22

分配计划			25

法律事项			27

专家们			27

在那里您可以找到其他信息			28

以提述方式将某些资料纳入法团			28

关于这份招股说明书

本招股说明书是我们向证券和交易委员会(SEC)提交的表格S-3的注册声明的一部分，使用货架注册程序作为众所周知的经验丰富的发行人，如1933年“证券法”修正后的“证券法”第405条或“证券法”规定的那样。在此货架登记声明下，我们可以不时地个别或合并地提供和出售本招股说明书中所描述的任何证券组合。根据本招股说明书所包含的登记声明，我们可以提供的证券的总额没有限制。

这份招股说明书为您提供了我们可能提供的证券的一般描述。每次我们根据这份招股说明书提供证券时，我们都会提供一份招股说明书，其中将包含更多关于发行条款的具体信息。我们还可以授权向您提供一份或多份免费的书面招股说明书，其中可能包含与这些产品有关的重要信息。我们授权提供的招股说明书补充和任何相关的免费招股说明书也可添加、更新或更改本招股说明书或我们以参考方式纳入本招股说明书的文件中所载的任何信息。我们恳请您仔细阅读本招股说明书、任何适用的招股说明书和我们授权用于某一特定发行的任何免费书面招股说明书，以及在购买所提供的任何证券之前，以参考方式纳入本文所述的参考资料标题下的信息。

本招股说明书不得用于完成证券的销售，除非是附有招股说明书的补充。

您应只依赖于本招股说明书和任何适用的招股说明书的资料，以及我们任何免费书面招股章程所载的资料，或以参考的方式纳入该招股章程内。

已授权与某一特定产品有关使用。我们没有授权任何人向您提供不同的或更多的信息。阁下不得倚赖本招股章程、所附招股章程增订本或任何有关的免费招股章程所载或包含的任何资料或申述，而我们可授权向您提供该等资料或意见书。本招股章程是只出售在此提供的有价证券的要约，但只在合法的情况下和法域出售。

本招股章程、任何适用的招股说明书或任何有关的免费书面招股说明书中所载的资料只有在文件正面的日期才是准确的，而我们以参考方式纳入的任何资料只有在以参考方式合并的文件的日期时才是准确的，而不论本招股章程、任何适用的招股章程补编或任何有关的免费书面招股章程或任何有关的免费招股章程，或任何出售证券的时间，均属准确。自这些日期以来，我们的业务、财务状况、业务结果和前景可能都发生了变化。

本招股说明书包含并以参考市场数据和行业统计数据和预测为基础，这些数据和预测以独立的行业出版物和其他公开获得的信息为基础。尽管我们认为这些来源是可靠的，但我们并不保证这些信息的准确性或完整性，而且我们也没有独立地核实这些信息。虽然我们不知道对本招股说明书中提出的市场和行业数据以及以参考方式纳入的文件有任何错误的陈述，但这些估计数涉及风险和不确定因素，并可能根据各种因素而改变，包括在适用的招股说明书补编和任何有关的自由书面招股说明书中所载的风险因素标题下讨论的因素，以及在本招股说明书中纳入的其他文件中类似的标题下的风险因素。因此，投资者不应过分依赖这些信息。

本招股说明书载有本文所述某些文件中某些条款的摘要，但请参考实际文件以获得完整信息。所有摘要都由实际文件完整地限定。这里提到的一些文件的副本已经存档、将存档或将作为证据纳入本招股说明书所包含的登记声明中，你可以获得下文所述的那些文件的副本，该部分的标题为“在您可以找到补充信息的地方”一节。

二

此摘要突出显示了本招股说明书中其他地方的选定信息或本招股说明书中引用的信息，并不包含您在作出投资决策时需要考虑的所有信息。您应仔细阅读整个招股说明书、适用的招股说明书和任何相关的免费招股说明书，包括在适用的招股说明书增订本和任何相关的免费招股说明书中所包含的风险因素项下讨论的投资我们的证券的风险，以及在本招股说明书中包含的其他文件中类似的标题下的风险。你还应仔细阅读本招股说明书中以参考方式纳入的信息，包括我们的财务报表，以及本招股说明书所包含的登记报表的证物。

Adverum生物技术公司

概述

我们是一个临床阶段基因治疗公司，针对未满足的医疗需求，在眼部和罕见的疾病。我们开发了基因治疗的候选产品，旨在通过诱导治疗蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括临床开发、新的载体发现和内部制造专门知识，特别是在可伸缩的过程开发、分析开发和当前良好的制造实践(CGMP) 质量控制方面。自成立以来，我们一直致力于进行研究和开发活动，申请专利，雇用人员和筹集资金，以支持这些活动。

与我们业务有关的风险

我们的业务面临许多风险。在投资我们的普通股之前，你应该先看看这些风险。特别是，我们的风险包括但不限于以下方面：

•

我们预计，我们的现金，现金等价物和短期投资将足以资助我们的领先基因治疗项目到2021年。如果这一期望被证明是错误的，我们可能被迫推迟、限制或终止我们的某些发展努力；

•

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。如果我们不能获得必要的额外资本来资助我们的业务，我们将无法成功地开发和商业化我们的产品候选人；

•

我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个产品候选人的成功。如果我们无法为我们的任何或所有产品候选人开发、获得监管批准或成功商业化，我们的业务将受到重大损害；

•

我们的基因治疗平台是建立在一种新技术的基础上的，它使得预测候选产品开发的时间和成本并进而获得监管批准变得困难；

•

临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。任何我们或我们未来的开发伙伴进入临床试验的产品候选人，如果有的话，在以后的临床试验中可能不会有好的结果，或者得到监管机构的批准；

•

我们的产品候选产品受到广泛的监管，遵守这一规定费用昂贵且耗时，这种规定可能会造成意想不到的延误，或妨碍我们的产品候选产品商业化所需的批准；

在临床前研究、临床试验或批准后，在使用我们的产品候选产品方面出现严重的并发症或副作用，可能导致我们的临床开发计划停止，监管当局拒绝批准我们的产品候选人，或在批准后，撤销营销许可或拒绝批准新的适应症，这些都可能严重损害我们的商业前景、财务状况和经营结果；以及

•

我们将依靠第三方进行一些临床前测试和所有计划中的临床试验。如果这些第三方不遵守我们的最后期限或没有按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会被推迟或失败，我们可能无法获得监管批准或使我们的产品候选产品在预期或完全商业化时商业化。

企业信息

我们于2006年在特拉华注册成立，名称为Avalanche生物技术公司。我们于2014年8月完成了我们普通股的首次公开发行。2016年5月11日，当我们完成对Annapurna治疗公司的收购后，我们改名为Adverum BioTechnologies公司。我们的普通股目前在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)上市，代号为ADVM。我们是一家新兴的新兴增长公司，根据2012年的“创业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)，因此我们必须降低上市公司的报告要求。

我们的主要行政办公室位于加州门罗公园1035 O Brien Drive，CA 94025，我们的电话号码是(650)272-6269。我们的网址是：www.actionum.com。我们网站上的信息不被纳入本招股说明书，也不应被视为本招股说明书的一部分。我们的 internet地址仅作为不活动的文本引用包含在本招股说明书中。

我们可能提供的证券

我们可根据本招股说明书，不时提供我们的普通股和优先股、各种债务证券和/或认股权证，以单独或合并购买任何这类证券，以及适用的招股章程补充和任何相关的免费招股说明书，价格和条件在发行时由市场条件决定。根据本招股说明书所包含的登记声明，我们可以提供的证券的总额没有限制。我们也可以提供普通股，优先股和/或债务证券在行使认股权证。这份招股说明书为您提供了我们可能提供的证券的一般描述。每次我们根据本招股说明书提供一种或一系列证券时，我们将提供一份招股说明书补充说明，说明证券的具体数额、价格和其他重要条款，包括在适用范围内：

•

指定或分类；

•

总本金或总发行价；

•

到期日(如适用)；

•

原发行折扣(如有的话)；

•

支付利息或股息的利率和时间(如有的话)；

•

赎回、转换、行使、兑换或结算基金条款(如有的话)；

我们授权向您提供的适用的招股说明书补充和任何相关的免费招股说明书也可以添加、更新或更改本招股说明书或我们以参考方式合并的文件中的任何信息。但是，在本招股说明书为其一部分的登记声明生效时，任何补充招股说明书或免费书面招股说明书均不得提供未在本招股说明书中登记和说明的担保。

本招股说明书不得用于完成证券的销售，除非附有招股说明书补充说明。

我们可以直接将证券出售给投资者，也可以直接卖给或通过代理人、承销商或交易商。我们和我们的代理人或承销商，保留接受或拒绝任何建议购买证券的全部或部分的权利。如果我们确实向代理人或承销商提供证券，我们将在适用的招股说明书补充中包括：

•

这些代理人或承保人的姓名；

•

适用的费用、折扣和向其支付的佣金；

•

有关超额分配选择权的详情(如有的话)；及

•

网是给我们的。

普通股。我们可以不时发行普通股。我们普通股的持有者有权就提交股东表决的所有事项，对记录在案的每一份股份投一票。在可适用于任何优先股流通股的优惠条件下，普通股持有人有权从合法可得资金中按比例获得我们董事会可能宣布的股利。在我们清算、解散或清盘时，我们普通股的持有人有权按比例分享所有在偿付债务后剩余的资产，并享有任何优先股流通股的清算优先权。普通股持有人没有优先购买权，也没有将其普通股转换为任何其他证券的权利。没有适用于我们普通股的赎回或偿债基金条款。在这份招股说明书中，我们在“资本股普通股”的描述下总结了普通股的某些一般特点。不过，我们敦促你方阅读与所提供的任何普通股有关的适用的招股说明书补编(以及任何有关的免费书面招股说明书，我们可以授权提供给你)。

优先股我们可以不时发行优先股的股份，分一个或多个系列发行。我们的董事会将确定优先股的名称、投票权、偏好和权利，以及其资格、限制或限制，包括股利权、转换权、优先购买权、赎回条款或回购条款、清算偏好、清算基金条款以及构成任何系列或任何系列的股份数目。可转换优先股将转换为我们的普通股或其他证券可交换。转换可能是强制性的，或根据您的选择，并将按规定的转换率。

如果我们根据本招股说明书出售任何系列优先股，我们将在与该系列有关的指定证书中确定我们根据本招股说明书发行的每一批优先股的指定、表决权、偏好和权利，以及该系列的资格、限制或限制。我们将作为本招股说明书一部分的登记说明的一个证物，或根据我们向证券交易委员会提交的报告，将包含我们所提供的一系列优先股条款的任何指定证书的形式包括在内。在这份招股说明书中，我们在“资本股优先股”的描述下总结了优先股的某些一般特征。不过，我们敦促您阅读适用的招股说明书补编(以及我们可能授权提供给您的任何相关的免费招股说明书)，以及包含适用的系列优先股条款的完整指定证书。

债务证券我们可以不时发行债务证券，在一个或多个系列，或作为高级或次级债务或作为高级或次级可转换债务。高级债务证券将与任何其他无担保和无次级债务同等排名。次级债务证券在偿还债务的范围和方式上将从属于我们所有的高级债务。可转换债务证券将可转换为或可交换我们的普通股或其他证券。转换可以是强制性的，也可以由您选择，并按规定的转换速率进行。

根据本招股说明书发行的任何债务证券，将根据一份或多份称为契约的文件发行，这是我们与国家银行协会或其他合格方作为托管人签订的合同。在这份招股说明书中，我们总结了债务证券描述下的债务证券的某些一般特征。然而，我们敦促您阅读与提供的一系列债务证券有关的适用的招股说明书补充(以及我们可能授权提供的任何免费的书面招股说明书)，如和包含债务证券条款的完整契约。我们已将契约形式作为本招股说明书一部分的登记声明的证物提交，并将提供的载有所提供债务证券条款的补充契约和债务形式作为本招股说明书所包含的登记说明的证物，或参照我们向证券交易委员会提交的报告，将其作为证物列入。

搜查令。我们可以发行认股权证购买普通股，优先股和/或债务证券的一个或多个系列。我们可以独立发行认股权证，也可以与普通股、优先股和/或债务证券联合发行认股权证。在这份招股说明书中，我们在认股权证的描述中总结了认股权证的某些一般特征。不过，我们敦促你方阅读与所提供的特定系列认股权证有关的适用的招股说明书补充(以及我们可能授权提供的任何相关的免费招股说明书)，以及包含认股权证条款的任何授权协议和认股权证。我们已经提交了搜查令协议的表格和逮捕证证书的形式，其中载有可作为登记声明的证物提供的授权书的条款，而这份招股说明书就是其中之一。我们将作为本招股说明书一部分的登记声明的证物，或参考我们向证券交易委员会提交的报告，在发出此类认股权证之前，将我们向证券交易委员会提交的授权书和/或认股权证协议和认股权证证书的形式(如适用)包括我们提供的特定系列认股权证的条款以及任何补充协议。

根据本招股说明书发出的任何认股权证，均可以认股权证证明。认股权证也可以根据适用的搜查令协议，我们与一个授权代理人签订。如适用的话，我们会在招股说明书中注明授权书代理人的姓名及地址。

收益的使用

除与特定证券发行有关的另有规定外，出售本招股章程提供的证券所得的净收益将用于一般法人目的。一般法人

投资我们的证券涉及高度的风险。在决定是否投资我们的证券之前，你应仔细考虑适用的招股说明书补充和任何相关的免费招股说明书所载标题风险因素项下所述的风险和不确定性，并在我们最近关于表10-K的年度报告中所载的风险因素一节和我们最近关于10-Q表格的季度报告中讨论，以及在随后向证券交易委员会提交的报告中反映的对这些风险和不确定性的任何修正，这些修正与本招股说明书中的其他信息一并纳入本招股说明书中，以参考方式合并的文件和任何免费的书面招股说明书，我们可以授权用于与本产品有关的。这些文件中所描述的风险不是我们面临的唯一风险，而是我们认为是实质性的风险。可能还有其他未知或不可预测的经济、商业、竞争、管制或其他因素可能对我们未来的结果产生重大的不利影响。过去的财务执行情况可能不是未来业绩的可靠指标，历史趋势不应用来预测未来期间的成果或趋势。如果这些风险真的发生，我们的业务、财务状况、经营结果或现金流都会受到严重损害。这可能导致我们普通股的交易价格下跌，导致您全部或部分投资的损失。请仔细阅读下面题为“前瞻性报表的特别说明”的章节。

这份招股说明书和我们向证券交易委员会提交的参考文件包含了1933年“证券法”第27A节或“证券法”或1934年“证券交易法”第21E条或“交易法”所指的前瞻性陈述。这些陈述涉及未来事件或我们未来的经营或财务业绩，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性声明所表示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。前瞻性发言可能包括但不限于以下方面的声明：

•

我们的临床前研究和任何临床试验的开始、进展、时间、成本和结果；

•

我们的能力，以提高我们的病毒载体的制造和交付能力；

•

监管申请、指定和批准的时间或可能性；

•

我们的计划是探索我们的基因治疗平台在眼部和罕见疾病的其他适应症中的潜在应用；

•

我们对产品候选产品临床有效性的期望；

•

我们的商业化、营销和制造能力及策略；

•

我们产品候选产品的定价和报销，如果批准的话；

•

我们对产品潜在市场规模的期望；

•

我们的知识产权地位；

•

我们战略协作的潜在好处和我们参与战略安排的能力；

•

与我们的竞争对手和我们的工业有关的发展和预测；

•

我们对开支、未来收入、资本需求和额外资金需求的估计；和

•

任何产品候选产品的安全性、有效性、预计开发时间表和商业潜力。

在某些情况下，您可以通过术语来识别前瞻性语句，例如可以、期望、计划、预期、相信、估计、评估、项目等术语来识别前瞻性语句。这些声明反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设，受到风险和不确定因素的影响。考虑到这些不确定性，你不应该过分依赖这些前瞻性的声明.我们在适用的招股说明书补编的标题下更详细地讨论了许多这些风险因素，在任何可用于特定发行的免费书面招股中，在我们最近关于表10-K的年度报告中，以及在我们最近关于表10-Q的季度报告中，以及在随后向SEC提交的文件中反映的对这些风险的任何修正，这些修正都被纳入了整个招股说明书中。此外，这些前瞻性声明仅代表我们的估计和假设，直到包含适用声明的文档之日为止。除非法律要求，我们没有义务更新或修改任何前瞻性的声明，以反映新的信息或未来的事件或发展。因此，您不应该假设，随着时间的推移，我们的沉默意味着实际的事件正在按照这种前瞻性的语句中所表达或暗示的方式进行处理。你应阅读本招股说明书，任何适用的招股说明书补充。, 连同我们向证券交易委员会提交的文件，是以参考和任何免费的书面招股说明书，我们可以授权使用与这次提供完全和理解，我们的实际未来的结果可能与我们所期望的大相径庭。我们对上述文件中的所有前瞻性声明进行了这些警告声明的限定。

除与特定证券发行有关的另有规定外，出售提供的证券的净收益本招股章程将用于一般法人目的。公司的一般目的可能包括，但不限于，研究和开发我们的基因治疗管道和我们的AAV载体发现平台，过程开发和制造改进，收购或许可的补充公司或企业，营运资本和资本支出。我们可以暂时将这些净收益投资于投资级有息证券，直到它们被用于规定的目的为止。我们尚未确定专门用于这类目的的净收益数额。因此，管理层将对净收益的分配保留广泛的酌处权。

股本说明

我们的授权股本包括300，000，000股普通股，每股0.0001美元的票面价值，5，000，000股优先股，每股0.0001美元的票面价值。本公司注册证书的重要条款和规定，以及影响我们股本持有人权利的附例，现详列如下。描述的目的是作为一个摘要，是通过参考我们的注册证书和章程对进行了完整的限定。

普通股

我们普通股的每一位股东有权就所有提交股东表决的事项，包括选举董事，对每一股投一票。在董事选举中，股东会议上所投的多数票足以选出一名董事。我们的股东在选举董事时没有累积投票权。因此，多数有表决权股份的持有人能够选举所有董事。在所有其他事项中，除下文在修正我们经修正和重新登记的公司证书或修正和重新登记的章程、选举和免职董事等事项外，除非法律要求有较高的门槛，否则将以肯定或否定(不包括弃权和经纪人 non票)的多数票决定这些事项。

根据可能适用于任何当时未偿还的优先股的优惠，我们普通股的持有者有权从合法可得的资金中获得股利(如果有的话)，这是我们董事会不时宣布的。

在我们清算、解散或清盘的情况下，我们普通股的持有人将有权按比例分享法律上可供分配给股东的净资产，这些资产是在我们的所有债务和其他负债付清并清偿给予任何当时发行的优先股股东的清算优先权之后分配给股东的。

我们的普通股持有人没有优先购买权、转换权、认购权或其他权利，也没有适用于我们普通股的赎回或下沉基金条款。我们普通股持有人的权利、优惠和特权受我们今后可能指定的任何一系列优先股持有人的权利所制约，并可能受到不利影响。

优先股

我们经修正和重新声明的公司注册证书授权我们的董事会在不需要我们的股东采取进一步行动的情况下，在一个或多个系列中发行最多5 000 000股优先股，并确定其权利、偏好、特权和限制。这些权利、偏好和特权可包括股利权利、转换权、表决权、赎回条款、清算偏好、基金偿债条款以及构成任何系列或指定该系列的股份数目，其中任何或全部可能是

我们将在与该系列有关的指定证书中确定我们根据本招股说明书发行的每一批优先股的名称、表决权、优先权和权利，作为以及其资格、限制或限制。我们将提交本招股说明书所包含的注册声明的证物，或参考我们向SEC提交的报告中的，加入包含我们提供的一系列优先股条款的任何指定证书的形式。我们将在适用的招股说明书中说明所提供的一系列优先股的条款，包括在适用范围内：

•

标题和规定的价值；

•

我们发行的股票数量；

•

每股清算优先权；

•

购买价格；

•

股利率、股利期限、股利支付日期和股利计算方法；

•

红利是累积的还是非累积的，如果累计的话，是累积股息的日期；

•

任何拍卖和再销售的程序(如适用的话)；

•

有关偿债基金的规定(如适用的话)；

•

如适用的话，有关赎回或回购的规定，以及对我们行使这些赎回权和回购权的能力的任何限制；

•

在证券交易所或市场上市的优先股；

•

优先股是否可转换为我们的普通股，如适用，转换价格、或如何计算，以及转换期；

•

优先股是否可转换为债务证券，如适用的话，交易所价格，或将如何计算，以及交换期；

•

优先股的表决权；

•

先发制人的权利(如果有的话)；

•

对转让、出售或其他转让的限制；

•

优先股的权益是否由存托股票代表；

•

对适用于优先股的美国联邦所得税考虑因素的讨论；

•

当我们清算、解散或结束事务时，优先股在股利权利和权利方面的相对排名和偏好；

•

如果我们清算、解散或结束我们的事务，对发行任何一类或一系列优先于或与同等的优先股，在股利权利和权利方面有任何限制；以及

•

优先股的任何其他特定条款、偏好、权利或限制或对优先股的限制。

特拉华州的法律和我们重新声明的公司注册证书，以及我们修订和重申的章程，都载有可能产生拖延、推迟或阻止另一方获得我们控制权的规定。下文概述了这些规定，预计这些规定将阻止强迫性收购做法和不适当的收购出价。这些规定也是为了鼓励寻求控制我们的人首先同我们的董事会谈判。

未指定的优先股

授权非指定优先股的能力使我们的董事会能够发行具有表决权或其他权利或偏好的优先股，这可能妨碍改变对我们的控制的任何企图的成功。这些规定和其他规定可能具有阻止敌意收购或推迟改变对本公司的控制或管理的效果。

股东会议

我们的章程文件规定，股东特别会议只能由我们公司的秘书按照董事会的指示召开。

预先通知股东提名和建议书的要求

我们修订和重订的附例就股东建议和提名选举的候选人担任董事，订立预先通知程序，但由董事会或董事会委员会作出或按其指示作出的提名除外。

书面同意取消股东诉讼

我们修改和重新声明的公司注册证书取消了股东未经会议以书面同意行事的权利。

董事的选举及免职

我们的董事会分为三类。每班董事任期三年，由股东每年选出一班。这种选举和罢免董事的制度可能会阻止第三方提出投标或以其他方式试图控制我们，因为它一般使股东更难取代多数董事。我们的章程文件规定，董事可在任何时候被免职：(I)有权在一次董事选举中投票的我们当时所有有表决权股票的多数票持有人的赞成票，或(Ii)在没有因由的情况下，由至少66%(66-2/3%)的投票权持有人投赞成票的情况下，我们所有当时有权在董事选举中投票的流通股票的流通股。

特拉华州反收购法规

我们受“DGCL”第203条的约束，该条款禁止特拉华公司在该人成为有利害关系的股东之日起三年内与任何有利害关系的股东进行商业合并，但下列例外情况除外：

•

在此日期之前，公司董事会批准企业合并或导致股东成为有利害关系的股东的交易；

•

在完成导致股东成为有利害关系的股东的交易后，有利害关系的股东至少拥有公司在

交易开始时，不包括为确定有表决权的已发行股票(但不包括有利害关系的股东所拥有的已发行的有表决权股票)由董事和高级人员所拥有的股份；和(B)根据雇员股票计划，雇员参与方无权以保密方式确定受该计划约束的股份是否将以投标或交换要约的方式提交；及(B)根据雇员股票计划，雇员参与方无权以保密方式确定受该计划约束的股份是否将以招标或交换要约方式提交；以及

•

在该日或该日之后，业务合并由董事会批准，并在股东年度或特别会议上授权，而不是由非利害关系股东拥有的已发行有表决权股票的至少66 2/3%获得书面同意。

一般而言，DGCL第203节将业务组合定义为包括以下内容：

•

涉及公司和有利害关系的股东的任何合并或合并；

•

涉及利益相关股东的公司10%或10%以上资产的任何出售、转让、质押或其他处置；

•

除某些例外情况外，任何导致公司发行或转让公司任何股给有关股东的交易；

•

涉及公司的任何交易，其效果是增加股份的比例份额，或增加有关股东有权受益者拥有的法团的任何类别或系列；及

•

有关股东收到公司或通过公司提供的任何贷款、预付款、担保、认捐或其他财务利益的收益。

DGCL第203节将有利害关系的股东定义为一个实体或个人的附属公司和联营、有权拥有或是公司附属公司的实体或个人，并在确定利害关系股东地位之前三年内拥有该公司15%或15%以上的未付表决权股票的实体或个人。特拉华州公司可以选择退出这些条款，并在其注册证书中作出明确规定。我们没有选择退出这些规定，这些规定可能因此阻止或阻止我们的合并或其他接管或改变控制企图。

修订我们经修订及重订的法团证书或我们经修订及重订的附例

修订及重述公司注册证书内的任何上述条文，除规定董事局可发行优先股外，或修订本公司经修订及重述的附例(董事会行动除外)的任何条文，均须获持有当时最少66 2/3%未付表决权股票的持有人批准。

“特拉华普通公司法”、我们经修正和重报的公司注册证书和我们经修正和重述的章程的规定可能会阻止其他人企图进行敌意收购，因此，它们也可能抑制我们普通股市场价格的暂时波动，而这种波动往往是由于实际或传闻的恶意收购企图造成的。这些规定也可能会防止我们的管理方式发生变化。这些规定有可能使股东认为符合其最大利益的交易更加难以完成。

特拉华唯一排他性论坛

我们经修订和重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择另一个论坛，否则(I)代表Adverum提起的任何衍生诉讼或诉讼，(Ii)声称Adverum的任何董事、高级人员或其他雇员对我们或我们的股东所欠的信托责任受到违反的任何诉讼，(Iii)根据“特拉华总公司法”的任何规定提出申索的任何诉讼，或(Iv)任何主张由内部公司管辖的申索的诉讼。

我们可以不时发行债务证券，在一个或多个系列，作为高级或次级债务，或作为高级或次级可转换债务。虽然我们下面总结的条款将普遍适用于我们根据本招股说明书可能提供的任何债务证券，但我们将在适用的招股说明书补充中更详细地描述我们可能提供的任何债务证券的具体条款。根据招股说明书提供的任何债务证券的条款可能与下文所述的条款不同。除非上下文另有要求，否则，每当我们提到契约时，我们也指的是指定特定系列债务证券条款的任何补充契约。

我们将在契约下发行债务证券，我们将与契约中指定的受托人签订该契约。契约将根据1939年“信托义齿法”(经修正)或“托拉斯义齿法”(信托义齿法)予以限定。我们已将契约形式作为本招股说明书所包含的登记声明的证物提交，并将提供的载有所提供债务证券条款的补充契约和债务证券形式作为登记说明的证物提交，本招股说明书是其中的一部分，或将参考我们向证券交易委员会提交的报告纳入其中。

以下对债务证券和契约的材料规定的概述，应受适用于某一特定系列债务证券的契约所有条款的约束，并通过提及该契约的所有规定而对其全部加以限定。我们恳请您阅读适用的招股说明书补充和任何相关的免费书面招股说明书，我们可以根据本招股说明书提供债务证券，以及包含债务证券条款的完整契约。

一般

契约并不限制我们可能发行的债务证券的数量。它规定，我们可以发行以我们授权的本金为限的债务证券，并且可以以我们指定的任何货币或货币单位发行。除限制合并、合并和出售我们在契约中所载的全部或实质上所有资产外，契约条款不包含任何旨在使任何债务证券持有人免受涉及我们的业务、财务状况或交易变化的债务证券保护的任何契约或其他规定。

我们可以发行在契约下发行的债务证券，作为贴现证券，这意味着它们可以以低于规定本金的折扣出售。这些债务证券以及其他未折价发行的债务证券，由于利息支付和债务证券的其他特点或条件，可以原始发行的折扣或OID发行，用于美国联邦所得税。适用于以OID发行的债务证券的美国联邦所得税考虑事项将在任何适用的招股说明书补充中更详细地描述。

我们将在适用的招股说明书中说明所提供的一系列债务证券的条款，包括：

•

债务证券系列名称；

•

对可能发行的本金总额的任何限制；

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到期日期；

•

系列债务证券的形式；

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任何担保的适用性；

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债务证券是否有担保或无担保，以及任何有担保债务的条款；

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债务证券是否属于高级债务、高级次级债务、次级债务或其任何组合，以及任何从属关系的条件；

如适用，有关该系列任何债务证券的转换或交换的规定，以及此类债务证券将如此可兑换或可交换的条款和条件，包括适用的换算或交换价格，或如何计算和调整，任何强制性或选择性(按我们的选择或持有人的选择)转换或交换特征，适用的转换或交换期限，以及任何转换或交换的结算方式；

•

除全部本金外，系列债务证券本金中应在宣布加速到期时应支付的部分；

•

增加或修改适用于正在发行的特定债务证券的契约，除其他外，包括合并、合并或出售契约；

•

与证券有关的违约事件的增减或改变，以及受托人或持有人宣布与该等证券有关的本金、溢价(如有的话)及利息(如有的话)的权利的任何改变；

•

增加、更改或删除与盟约失败和法律失败有关的规定；

•

增加或更改与契约的清偿和解除有关的规定；

•

增加或更改与修改契约有关的规定，不论是否征得根据该契约发行的债务证券持有人的同意；

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以美元以外的债务证券的支付货币和确定以美元计算的等值金额的方式；

我们将在适用的招股说明书中列明一系列债务证券可转换为或可兑换我们的普通股或其他证券的条款。我们将包括关于在转换或交换时结算以及转换或交换是强制性的、由持有人选择还是由我们选择的条款。我们可以包括一些规定，根据这些规定，我们的普通股或其他证券持有人所获得的股份或其他证券的数目将受到调整。

合并、合并或出售

除非我们在招股说明书中另有规定，否则契约将不包含限制我们合并或合并、出售、转让、转让或以其他方式处置整体或实质上的资产的能力的任何契约。然而，任何继承或收购这些资产的人(我们的子公司除外)都必须酌情承担我们在契约或债务证券下的所有义务。

默认事件在 INDIT下发生

除非我们在招股说明书中另有规定适用于某一特定系列债务证券，否则下列是我们可能发行的任何一系列债务证券在契约下发生的违约事件：

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如果我们未能就任何一系列债务证券支付任何分期付款利息，当该债务证券到期应付时，这种违约行为持续90天；但是，如果我们按照任何补充债务证券的条款有效延长利息支付期限，则不构成为此目的支付利息的违约；

•

如我们未能就任何系列债务证券支付本金或溢价(如有的话)，而该等债务证券在到期时、赎回时、以声明或其他方式或在就该系列而设立的任何偿债基金或相类基金所规定的任何付款中，均须到期及须支付；但如该等债务证券的期限按照任何附加契约的条款而有效延展，则不构成本金或保费的拖欠(如有的话)；

•

如我们没有遵守或履行债务证券或契约所载的任何其他契诺或协议，但与另一系列债务证券特别有关的契诺除外，而我们在接获关于该等欠债证券的书面通知后，仍持续90天，并规定须对该等欠债证券作出补救，并述明该等债务证券或该等证券的持有人根据该等协议须作出的失责通知，而该等欠债证券的总本金至少为该等债务证券的本金总额的25%；及

•

如果有特定的破产、破产或重组事件发生。

如就任何系列的债务证券发生失责事件而仍在进行，而上述最后一个项目所指明的失责事件除外，则该系列的未偿还债务证券的总本金总额至少25%的受托人或持有人，可向我们发出书面通知，而如该等持有人已发出通知，则可向受托人宣布该等证券的未付本金、保费(如有的话)及应计利息(如有的话)，可立即宣布到期及应付利息(如有的话)。如上述最后一点所指明的失责事件与我们有关，则每宗发行的债务证券的本金及应计利息(如有的话)，须在受托人或任何持有人无须通知或采取任何其他行动的情况下到期应付。

受影响系列的未偿还债务证券本金的多数持有人可放弃与该系列及其后果有关的任何违约或违约事件，但与本金、溢价(如有的话)或利息的支付有关的违约或违约事件除外，除非我们已按照契约治愈了违约或违约事件。任何放弃应纠正违约或违约事件。

除该契约的条款另有规定外，如在契约下发生并继续发生失责事件，受托人并无义务应适用系列债务保证的任何持有人的要求或指示，行使其在该等契约下的任何权利或权力，但如该等持有人已向受托人提供合理的弥偿，则属例外。持有任何系列未偿债务证券本金多数的人将有权就该系列的债务证券向受托人或行使授予受托人的任何信托或权力，指示就任何可用的补救办法进行任何法律程序的时间、方法和地点，但条件是：

•

持票人所发出的指示与任何法律或适用的契约并无抵触；及

•

在履行“托拉斯义齿法”规定的义务的前提下，受托人不必采取任何可能使其承担个人责任或可能对未参与诉讼的持有人造成不适当损害的行动。

任何系列债务证券的持有人均有权根据该契约提起诉讼，或指定一名接管人或受托人，或只有在下列情况下才有权寻求其他补救办法：

•

持有人已向受托人发出书面通知，说明与该系列有关的持续违约事件；

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持有该系列未偿债务证券本金总额至少25%的人已提出书面请求，

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该等持有人已就受托人遵从该项要求而招致的讼费、开支及法律责任，向受托人提出其满意的弥偿；及

•

受托人不提起诉讼，也没有在通知、请求和要约发出后90天内从该系列未偿债务证券的总本金(Br}本金)获得其他相互冲突的指示。

这些限制不适用于债务证券持有人提起的诉讼，如果我们拖欠本金、保险费、债务证券的任何利息或利息。

我们将定期向受信者提交声明，说明我们在契约中是否符合指定的契约。

义齿的修改

我们和受托人可在没有任何持有人同意的情况下，就特定事项更改契约：

•

纠正任何系列的契约或债务证券中的任何含糊不清、缺陷或不一致之处；

在我们的契约、限制、条件或规定之外，增加新的盟约、限制、条件或规定，以使所有或任何系列债务证券的持有人受益，使任何此类附加盟约、限制、条件或规定中的违约行为发生或发生并继续发生，成为违约事件，或放弃契约中赋予我们的任何权利或权力；

•

增加、删除或修改契约中规定的对债务证券的授权金额、条件、或发行、认证和交付的目的的条件、限制和限制；

•

作出任何变动，但不得对任何系列债务证券持有人的利益造成任何重大影响；

•

规定和确定上述债务证券总则下规定的任何系列债务证券的形式和条款和条件，以确定根据契约条款或任何一系列债务证券条款所需提供的任何证明的形式，或增加任何一系列债务证券持有人的权利；

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就继承受托人根据任何契约所作的委任提供证据及条文；或

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遵守美国证交会关于“托拉斯法”规定的任何契约的资格的任何要求。

此外，在契约下，一系列债务证券持有人的权利可由 us和受托人在受到影响的每一系列未偿债务证券的总本金中至少占多数的持有人的书面同意下改变。然而，除非我们在招股说明书中另有规定适用于某一特定系列债务证券，否则我们和受托人只有在任何受影响的未偿债务证券持有人的同意下才可作出下列修改：

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延长任何系列债务证券的固定到期日；

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降低本金、降低利率或延长支付利息的时间，或减少在赎回任何系列债务证券时应支付的保险费；或

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降低债务证券的百分比，而债务证券的持有人必须同意任何修正、补充、修改或放弃。

放电

每一项契约规定，我们可以选择解除对一个或多个债务证券的义务，但规定义务的除外，包括下列义务：

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规定付款；

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登记本系列债务证券的转让或交换；

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更换本系列的被盗、遗失或残缺的债务证券；

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支付本系列债务证券的本金和溢价及利息；

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维持付费机构；

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持有以信托方式支付的款项；

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追回受托人持有的多余款项；

我们将发行每个系列的债务证券，仅以完全注册的形式发行，不提供优惠券，除非我们在适用的招股说明书补充文件中另有规定，面额为1，000美元，且其整数倍数为1，000美元。契约规定，我们可以以暂时或永久的全球形式发行一系列债务证券，并作为账面证券存入或代表存托公司或直接交易委员会，或由我们指定的另一保存人，并在适用的招股说明书补编中就该系列指明。如一系列债务证券以全球形式发行，并作为簿记项，则与任何入账证券有关的条款说明将在适用的招股说明书补充中列出。

根据持有人的选择，在不违反契约条款和适用于适用招股说明书补充说明所述全球证券的限制的情况下，任何系列债务证券的持有人可将债务证券兑换为同一系列的其他债务证券，以任何授权面额以及相同的期限和本金总额。

在符合契约条款和适用于适用招股章程补编所列全球证券的限制的情况下，债务证券的持有人可在我们或证券登记员要求的情况下，在我们或证券登记员要求的情况下，在我们指定的任何转让代理人的办事处或任何转让代理人的办事处出示债务证券，以供交换或登记、妥为背书或附转让背书的形式。除非持有人提出转让或交换的债务证券另有规定，否则我们将不对任何转让或交换的登记收取服务费，但我们可要求支付任何税款或其他政府费用。

我们将在适用的招股说明书中指定证券登记员，以及除证券登记员外的任何转让代理，这是我们最初为任何债务证券指定的。我们可以在任何时候指定更多的转帐代理人，或撤销对任何转帐代理人的指定，或批准任何转帐代理人所通过的办事处的变更，但我们必须在每一系列的债务证券的每一付款地点维持一名转帐代理人。

如果我们选择赎回任何系列的债务证券，我们将不必：

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在任何可选择赎回的债务证券的赎回通知书寄出日期前15天起计的一段期间内，就该系列债务证券的转让或交换作出登记，而该等债务证券可被选择赎回，但在邮递当日营业结束时止；或

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登记任何如此选择赎回的债务证券的转让或交换，全部或部分赎回，但我们部分赎回的任何债务证券的未赎回部分除外。

关于受托人的资料

受托人除了在契约下发生和继续发生违约事件期间外，承诺只履行适用的契约中具体规定的义务。在因契约而发生失责的情况下，受托人必须与审慎的人在处理自己的事务时所行使或使用的谨慎程度相同。除本规定另有规定外，受托人没有义务应任何债务证券持有人的请求行使契约赋予的任何权力，除非向其提供对其可能引起的费用、开支和责任的合理担保和赔偿。

我们将在我们指定的付款代理人办事处支付特定系列债务证券的本金和任何溢价和利息，但除非我们在适用的招股说明书补编中另有说明，否则我们将通过支票支付利息，我们将邮寄给持有人，或电汇给某些持有人。除非我们在适用的招股说明书中另有说明，我们将指定受托人的公司信托办公室作为我们支付每一系列债务证券的唯一付款代理。我们将在适用的招股说明书中列出我们最初为某一特定系列的债务证券指定的任何其他支付代理。我们将在每个付款地点为某一特定系列的债务证券维持一家付款代理。

我们支付予付款代理人或受托人以支付任何债务证券的本金或任何溢价或利息的所有款项，如在该等本金、保费或利息到期应付后两年内仍无人申索，则会退还予我们，而其后的债项保证持有人只可向我们追讨该等款项。

执政法

契约和债务有价证券将由纽约州的国内法管辖和解释，但适用1939年“信托义齿法”的除外。

以下说明，连同我们可能在任何适用的招股说明书中所包括的额外资料，以及我们可能授权分发给你的任何有关的免费书面招股说明书，概述了我们根据本招股说明书可能提供的认股权证的重要条款和规定，其中可能包括购买普通股、优先股或债务证券的认股权证，并按一个或多个系列发行。认股权证可以独立发行，也可以与普通股、优先股或任何招股说明书补充提供的债务证券相结合。虽然我们下面概述的条款一般适用于我们根据本招股说明书可能提供的任何认股权证，但我们将在适用的招股说明书补充中更详细地描述任何系列认股权证的具体条款。以下认股权证的描述将适用于本招股说明书提供的认股权证，除非我们在适用的招股说明书补充中另有规定。适用于特定系列认股权证的招股说明书补充可以指定不同的或附加的条款。

我们已经提交了搜查令协议的表格和逮捕证证书的形式，其中载有本招股章程所包含的登记声明中可能作为证物提供的授权书的条款。我们将提交本招股说明书所包含的注册声明的证物，或参考我们向证券交易委员会提交的报告，在发出此类认股权证之前，将描述我们提供的特定系列认股权证的条款和任何补充协议的表格和/或权证协议和认股权证(视适用情况而定)包括在内。以下对认股权证的重要条款和规定所作的摘要，应以适用的手令和(或)权证协议和权证证书的形式的所有规定以及适用于我们根据本招股说明书提供的特定系列认股权证的任何补充协议为依据，并按其全部内容加以限定。我们敦促您阅读适用的招股说明书补充，与我们可能提供的特定系列认股权证，以及任何相关的免费书面招股说明书，以及完整形式的权证和/或认股权证协议和认股权证证书(视情况而定)，以及包含认股权证条款的任何补充协议。

一般

我们将在适用的招股说明书中说明所提供的一系列认股权证的条款，包括：

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发行价格和认股权证总数；

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购买认股权证的货币；

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(B)如适用的话，说明发出认股权证的证券的名称和条款，以及每项该等保证所发出的认股权证的数目或该等保证的每一本金；

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就购买债务证券的认股权证而言，可在行使一项认股权证时购买的债务证券本金，以及在这种情况下可购买这一本金的债务证券的价格和货币；

•

就购买普通股或优先股的认股权证而言，普通股或优先股(视属何情况而定)的股份数目，可在行使一份认股权证时购买，以及在行使该等认股权证时可购买该等股份的价格；

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我们业务的任何合并、合并、出售或其他处置对权证协议和认股权证的影响；

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赎回或催缴认股权证的权利条款；

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对在行使认股权证时可发行的证券的行使价格或数量变动或调整的任何规定；

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行使认股权证的开始和终止日期；

每一种认股权证将使持有人有权购买我们在适用的招股说明书补充中指定的证券，并以我们在适用的招股说明书补充中所描述的行使价格购买这些证券。认股权证可以按照招股说明书中有关认股权证的补充规定行使。除非我们在适用的招股章程补充文件中另有规定，否则认股权证可在任何时间行使，直至与所提供的认股权证有关的招股章程补编所列的有效期届满之日为止。在有效期结束后，未行使的认股权证将失效。

在收到付款及有关的手令或手令证明书(如有的话)后，我们会在招股章程增订本所指明的任何其他办事处(如有的话)妥为完成及妥为签立，并在切实可行范围内尽快发出及交付可在此操作下购买的证券。如果执行的权证少于所有认股权证(或 -这类认股权证所代表的认股权证)，则对其余的认股权证将酌情签发新的逮捕证或新的权证证书。

执政法

除非我们在适用的招股说明书中另有规定，否则认股权证和任何认股权证协议将由纽约州的法律管辖和解释。

认股权证持有人权利的可强制执行性

每个权证代理人，如果有的话，将完全作为我们的代理人，根据适用的权证协议，将不承担任何义务或代理或信任关系的任何持有人的任何权证。一家银行或信托公司可以担任不止一次认股权证的认股权证代理人。如果我们根据适用的授权协议或授权书有任何违约，包括在法律上或其他方面提起任何诉讼或向我们提出任何要求的任何义务或责任，授权代理人将不承担任何责任或责任。任何手令持有人未经有关手令代理人或任何其他手令持有人的同意，可藉适当的法律行动，强制执行其行使其认股权证的权利，并可在行使其认股权证时收取可购买的证券。

我们可以以注册形式发行证券，也可以以一个或多个全球证券的形式发行证券。我们在下面更详细地描述全球证券。我们指在我们或任何适用的受托人、存托人或手令代理人为此目的而备存的簿册上以自己的名义登记证券的人，作为该等证券的持有人。这些人是证券的合法持有人。我们指那些通过他人间接拥有未以自己名义登记的证券的实益权益的人，作为间接持有这些证券的间接持有人。正如我们下面讨论的那样，间接持有者不是合法持有者，以账面入账形式或街道名称发行的证券的投资者将是间接持有者。

簿记持有人

如我们在适用的招股说明书中所指明的那样，我们只能以账簿形式发行证券.这意味着证券可以由一个或多个以金融机构的名义注册的全球证券代表，该机构代表其他参与存托机构记帐系统的金融机构(br})。这些参与机构被称为参与者，它们代表本身或其客户持有证券的利益。

只有以其名义登记的人才被承认为该证券的持有人。以全球形式发行的证券将以保存人或其参与者的名义登记。因此，对于以全球形式发行的证券，我们只承认保存人是证券的持有人，我们将向保存人支付所有有关证券的款项。保管人将收到的付款转交给参与人，而参与人又将付款转给其受益所有人的客户。保存人及其参与者根据彼此或与客户达成的协议这样做；根据证券条款，他们没有义务这样做。

因此，入账证券的投资者不会直接持有证券.相反，他们将通过银行、经纪人或其他金融机构在全球证券中拥有受益利益，这些机构参与存托人的记账系统或通过参与者持有利益。只要有价证券是以全球形式发行的，投资者就会间接持有这些证券，而不是持有这些证券。

街名持有人

我们可能终止全球安全或发行非全球形式的证券。在这种情况下，投资者可以选择以自己的名义或街道名称持有其证券，投资者以街头名义持有的证券将以投资者选择的银行、经纪人或其他金融机构的名义登记，而投资者将仅通过他或她在该机构的账户持有这些证券的实益权益。

对于以街头名义持有的证券，我们将只承认这些证券以其名义登记为这些证券持有人的中介银行、经纪人和其他金融机构，我们将对这些证券支付所有款项。这些机构将收到的付款转嫁给作为受益所有人的客户，但这只是因为它们在客户协议中同意这样做，或者因为法律要求它们这样做。以街头名义持有证券的投资者将是这些证券的间接持有者，而不是持有者。

合法持有人

我们的义务，以及任何适用的受托人和由我们或受托人雇用的任何第三方的义务，只属于证券的合法持有人。我们对那些以街头名义或任何其他间接方式持有全球证券利益的投资者没有义务。无论投资者选择成为 a证券的间接持有者，还是别无选择，因为我们只发行全球形式的证券。

例如，一旦我们付款或向持有人发出通知，我们就不再对付款或通知负有责任，即使根据与保存人或客户达成的协议或法律要求该持有人将付款或通知转给间接持有人，但不这样做。同样，我们可能希望获得持有人的批准来修改契约，以免除违约的后果或我们遵守契约中某一特定条款或其他目的的义务。在这种情况下，我们只会寻求证券的持有人，而不是间接持有人的批准。持有人是否及如何与间接持有人取得联系，是由持有人决定的。

对间接持卡人的特殊考虑

如果你通过银行、经纪人或其他金融机构持有证券，无论是以账面入账形式还是以街道名称持有，你应向自己的机构查询，以查明：

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如何处理证券付款和通知；

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不论收取费用或收费；

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如有需要，应如何处理征得持有人同意的请求；

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是否和如何指示它寄给你以自己的名义登记的证券，这样你就可以成为持有人，如果在将来是允许的；

•

如果发生违约或其他事件，促使持有人采取行动保护其利益，它将如何行使证券权利；以及

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如果证券以账面形式存在，那么保存人的规则和程序将如何影响这些问题。

全球证券

全球证券是指保存人持有的一种或任何其他数量的个别证券的证券。通常，由相同的全球证券所代表的所有证券都有相同的条款。

每一种以账面入账形式发行的证券都将以我们选择的金融机构或其指定人的名义存入并注册的全局证券代表。我们为此目的选择的金融机构称为保管人。除非我们在适用的招股说明书中另有规定，否则dtc将是所有以账面入账形式发行的证券的保存人。

全球担保不得转让或以保存人、其指定人或继承保存人以外的任何人名义登记，除非出现特殊终止情况。我们在本招股说明书中题为“全球安全将终止的特别情况”一节中描述这些情况。由于这些安排，保存人或其指定人将是全球证券所代表的所有证券的唯一登记所有人和持有人，而投资者将获准在全球证券中只拥有实益权益。实益权益必须通过在经纪人、银行或其他金融机构的帐户持有，而后者又在保存人或在另一家有实益权益的机构拥有帐户。因此，以全球证券为代表的投资者不会持有该证券，而只是间接持有全球证券的利益。

如果某一特定证券的招股说明书表明该证券将仅以全局形式发行，则除非和直到全球安全终止，否则该安全性将在任何时候都由全局安全表示。如果发生终止，我们可以通过另一个账簿结算系统发行证券，或者决定证券不再通过任何账簿结算系统持有。

全球证券的特殊考虑

与全球证券有关的间接持有人的权利将由投资者的新的金融机构和保存人的帐户规则以及与证券转让有关的一般法律管辖。我们

在下面描述的一些特殊情况下，全球安全将终止，其中的利益将被交换为代表这些利益的物理证书。在该交易所之后，是直接持有证券还是以街道名义持有证券的选择将由投资者决定。投资者必须与自己的银行或经纪人协商，找出如何将他们在证券中的利益转移到自己的名下，这样他们才能成为直接持有者。我们在上面描述了股东和街头投资者的权利。

除非我们在适用的招股说明书中另有规定，全球安全将在发生下列特殊情况时终止：

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如果保存人通知我们它不愿意、不能或不再有资格继续担任这种全球担保的保存人，我们也不指定另一机构在90天内担任保存人；

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如我们通知任何适用的受托人，我们希望终止该全球证券；或

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如果发生了与该全局安全所代表的证券有关的违约事件，且未纠正或放弃。

适用的招股说明书补充也可列出终止全球安全的附加情况，这些情况只适用于适用的招股说明书补充所涵盖的特定系列证券。当全球安全终止时，由保存人而不是我们或任何适用的受托人负责确定将是最初直接持有人的机构的名称。

我们可以根据承销的公开发行、直接向公众出售、协商交易、块交易或这些方法的组合，不时出售证券。我们可以将证券出售给或通过承销商或交易商，通过代理人，或直接向一个或多个购买者。我们可不时在一项或多项交易中派发证券：

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以固定的价格，可以改变的价格；

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按销售时的市价计算；

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按与该等现行市价有关的价格计算；或

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以协商的价格。

一份或多份招股说明书(以及我们可能授权提供给你的任何相关的免费招股说明书)将说明提供证券的条款，包括在适用范围内：

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承销商的名称(如有的话)；

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购买证券或其他代价的价格，如果有的话，我们将从出售中得到；

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承销商可向我们购买额外证券的任何超额配售期权；

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任何代理费或包销折扣和其他构成代理人或承销商的补偿项目；

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任何公开发行的价格；

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允许、转让或支付给经销商的任何折扣或优惠；以及

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证券上市的证券交易所或市场。

只有在招股说明书增订本中指定的承销商才是招股说明书增订本所提供的证券的承销商。

如果在出售中使用了承销商，他们将为自己的帐户购买证券，并可在一次或多次交易中以固定的公开发行价格或在出售时确定的不同价格，不时转售这些证券。承销商购买证券的义务将受适用的承销协议规定的条件约束。我们可透过管理承销商所代表的承销集团，或无财团的承保人，向公众提供证券。在符合某些条件的情况下，承销商有义务购买招股说明书补充提供的所有证券，但任何超额配售期权所涵盖的证券除外。任何公开发行的价格以及允许、转让或支付给经销商的任何折扣或优惠都可以随时间变化。我们可以使用与我们有实质性关系的承保人。我们将在招股说明书的补充，命名承销商，性质的任何这样的关系。

我们可以直接或通过我们不时指定的代理商出售证券。我们将指定任何参与提供和出售证券的代理人，并在招股说明书中说明我们将支付给代理人的任何佣金。除非招股说明书另有规定，我们的代理人将在指定期间尽最大努力行事。

我们可以授权代理人或承销商向某些类型的机构投资者征求报价，以招股说明书补充条款中规定的公开发行价格，根据延迟交货合同，向我们购买证券，并规定在未来某一特定日期付款和交割。我们将在招股说明书补编中说明这些合同的条件以及我们在招股说明书中为征求这些合同而必须支付的佣金。

除普通股外，我们可能提供的所有证券都是新发行的证券，没有建立交易市场。任何承销商可以在这些证券上建立市场，但没有义务这样做，并且可以在任何时候不经通知而停止任何市场活动。我们不能保证任何证券交易市场的流动性。

根据“外汇法”，任何承销商可以在中进行超额配售、稳定交易、空头交易和罚款投标。超额配售涉及超过发行规模的销售，从而造成空头头寸.稳定事务允许投标购买基础证券，只要稳定出价不超过指定的最高价格。银团包销或其他空头交易包括通过行使超额配售期权或在发行完成后在公开市场购买证券，以弥补空头头寸。当交易商最初出售的证券是在稳定或覆盖交易中购买以弥补卖空头寸时，罚款投标允许承销商向交易商收回出售特许权。这些活动可能导致证券价格高于否则的价格。如已开始，承销商可随时停止任何活动。

任何在纳斯达克全球市场有资格做市商的承销商或代理人，可根据“交易法”规定的条例M，在发行定价前的工作日，在普通股开始要约或出售之前，以在纳斯达克全球市场上的普通股进行被动的做市交易。被动市场的制造者必须遵守适用的数量和价格限制，并且必须被确定为被动的做市商。一般来说，被动的市场庄家必须以不超过最高独立出价的价格显示其出价；如果所有独立投标都低于被动市场庄家的出价，则被动的做市商必须在超过一定的购买限额时降低其出价。被动做市可以使证券的市场价格稳定在公开市场本来可能占上风的水平之上，如果开始，可以随时停止。

在遵守金融业监管局(FINRA)的指导方针的情况下，任何FINRA成员或独立经纪交易商获得的最高价格或折扣不得超过根据本招股说明书和任何适用的招股说明书补充提供的证券总额的8%。

Cooley有限责任公司将传递本招股说明书提供的证券及其任何补充的有效性，除非适用的招股说明书补充中另有说明。我们或任何保险公司、经销商或代理人，可由我们在适用的招股说明书补充书中指定的律师，为我们提供额外的法律事项。

专家们

安永会计师事务所(Ernst&Young LLP)是一家独立注册的公共会计师事务所，审计了我们2018年12月31日终了年度的财务报表，这些报表载于我们2018年12月31日终了年度的年度报告中，如其报告所述，该报告以参考方式纳入本招股说明书，并将纳入登记报表的其他部分。我们的财务报表是通过参考安永有限责任公司的报告而纳入的，这份报告是关于他们作为会计和审计专家的权威。

本招股说明书中引用本公司10-K表年度报告纳入的2017年合并财务报表，已由德勤会计师事务所(Deloitte&Touche LLP)进行审计，这是一家独立的注册公共会计师事务所，在其报告中指出，这份报告是以参考方式纳入本报告的。这种合并的财务报表是根据该公司作为会计和审计专家的权威提交的报告而合并的。

本招股说明书是我们根据证券法向证券交易委员会提交的表格S-3的注册声明的一部分，并不包含注册声明中所列的所有信息。当本招股说明书中提及我们的任何合同、协议或其他文件时，所提交的资料可能不完整，您应参考作为登记声明一部分的证物，或参考本招股章程中以引用方式纳入的报告或其他文件的证物，以获得此类合同、协议或其他文件的副本。由于我们受“外汇法”的信息和报告要求的约束，我们向证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、代理报表和其他信息。我们的证券交易委员会文件可通过互联网在http://www.sec.gov.的证券交易委员会的网站上查阅。

以提述方式将某些资料纳入法团

SEC允许我们以参考的方式将我们提交给它的其他文档中的信息合并，这意味着我们可以通过向您推荐这些文档来向您披露重要信息。以参考方式纳入的资料被视为本招股章程的一部分。本招股说明书中的信息取代了我们在本招股说明书日期之前向SEC提交的引用的信息，而我们稍后向SEC提交的信息将自动更新和取代本招股说明书中的信息。我们参考本招股说明书和注册声明(本招股说明书是其中一部分)，将我们向证券交易委员会提交的下列资料或文件(委员会档案编号001-36579)：

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我们2018年12月31日终了的年度报表 10-K，于2019年3月6日提交给美国证交会；

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我们的修正案编号。 1至2018年12月31日终了年度表10-K/A的年度报告，于2019年4月30日提交给证券交易委员会；

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我们于2019年5月8日向SEC提交的截至2019年3月31日的季度报告(表格 10-Q)；

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我们于2019年8月8日向SEC提交的截至2019年6月30日的季度报告(表格 10-Q)；

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我们目前有关表格8-K的报告已于3月1日、2019年4月24日、2019年4月24日、2019年5月2日、2019年7月31日和2019年8月1日提交证券交易委员会。

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我们于2014年7月28日向证券交易委员会提交的登记表 8-A中对我们普通股的描述，包括为更新此类说明而提交的任何修改或报告。

我们亦参照参考资料，将根据“交易所法”第13(A)、 13(C)、14或15(D)条向证券交易委员会提交的任何未来文件(根据表格8-K第2.02项或表格8-K第7.01项提交的现行报告除外)，以及在本招股章程是该注册陈述书的部分部分及生效之前向证券交易委员会提交的与该等项目有关的文件而提交的证物，包括在首次提交注册陈述书日期后作出的文件，而本招股章程是该注册陈述书的一部分及生效日期之前，直到我们提交一份生效后的修正案，表明本招股章程所作证券的发行终止，这将成为本招股说明书的一部分，从这些文件提交给证券交易委员会之日起。此类未来文件中的信息更新和补充本招股说明书中提供的信息。任何此类未来文件中的任何陈述都将自动被视为修改和取代我们以前提交给SEC的任何文件中的任何信息，即被合并或被视为在此被纳入的任何信息，只要是在较后提交的文件中的陈述修改或替换此类早期报表的范围内。我们会以书面或口头方式，向每一位人士，包括任何获发招股说明书的实益拥有人，免费提供招股章程。



的每一类别的职衔须予注册的证券	金额成为注册	拟议数极大值提供价格每股	拟议数极大值骨料发行价	数额注册费(1)
普通股，每股面值0.0001美元	10,925,000(2)	$13.75	$150,218,750.00	$19,498.40


	每股		共计
初价	$	13.750	$	130,625,000
承保折扣和佣金(1)	$	0.825	$	7,837,500
支出前的收益给我们	$	12.925	$	122,787,500

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