在2017年8月，我们宣布美国食品和药物管理局(“FDA”)接受我们的研究新药(IND)应用于我们的第2b期(iNO-PF)临床试验，使用INO脉冲疗法治疗广泛人群的肺纤维化，或PF，无论是低风险还是中高风险的PH。2018年1月，我们宣布我们的ino-PF阶段2b试验的第一个病人注册。2018年10月，我们宣布在我们的ino-PF试验中完成了计划中的40个科目，即第1组。此外，我们宣布扩大试验，增加队列2和队列3，以评估较高的iNO 45和iNO 75剂量，以及更长的16周评估期。在2019年1月，我们宣布了我们ino-PF试验的第一组的顶级结果.结果显示，由可穿戴医疗级活动监测器测量的多个临床有意义的活动参数有统计学意义的改善：服用iNO的受试者中度活动增加8%，而安慰剂组下降26%(p=0.04)；iNO组总体活动水平没有下降，安慰剂组下降12%(p=0.05)。此外，临床上有意义的改善还表现在以下关键领域：iNO的受试者NT-proBNP增加了15%，而安慰剂组增加了42%(NT-proBNP是右心室衰竭的一种肽标志，服用iNO的受试者的血氧饱和度提高了9%，而安慰剂组则恶化了11%。此外，iNO的耐受性很好，没有任何安全问题，支持继续进入第2组。活动图(医用可穿戴连续活动监测)提供高度敏感的客观的真实世界的体育活动数据，这与临床上有意义的病人的功能能力和健康结果相关。我们目前正在利用Actiography来评估iNO-PF研究中的多个临床有意义的活动参数。目前，在各种心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多个晚期临床项目中，活动造影被用作主要终点。
2014年7月，我们完成了一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量确认阶段的INO脉冲治疗慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)肺动脉高压的临床试验。这项试验的结果表明，iNO 30是治疗PH-COPD的一种潜在的安全有效的剂量。根据这项试验的结果，我们完成了进一步的第二阶段测试，以评估INO脉冲在这个患者群体中提供的靶向血管扩张。我们于2015年9月在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上介绍了这一试验的结果。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在2017年9月期间，我们分享了我们的2a期PH-COPD试验的结果，该试验旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管舒张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。试验显示iNO的血管体积与基线相比有统计学意义(平均4.2%)(p=0.03)，且在通气-血管扩张方面有统计学意义(p=0.01)。慢性结果显示，6分钟步行距离(6 MWD)为50.7m(p=0.04)，与基线相比，收缩期肺动脉压下降19.9%(p=0.02)。该剂量耐受性好，没有相关的安全问题。2018年5月，我们宣布FDA同意我们计划中的针对治疗PH-COPD的INO脉冲的第2b期研究的设计。研究将
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评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们目前正在评估该项目的资金来源和时间选择。
2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。本研究是一项第二阶段剂量提升设计，它将利用右心导管来评估INO脉冲在PH-Sarc受试者中从iNO 30剂量到iNO 125剂量的血流动力学效应。我们已经完成了这项研究的设计，并正在启动网站的过程中，并期望在2019年年初注册我们的第一个主题，预期结果将在2019年晚些时候完成。
我们在2016年6月启动了一项针对PAH的INO脉冲的第三阶段临床试验。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。试验结果表明，与iNO相比，当受试者接受较少的背景治疗时，6分钟步行距离有所改善，6 MWD组患者中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，未行类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公管会的建议，我们于2018年8月停止了审判。
我们INO脉冲平台的其他潜在适应症包括：慢性血栓栓塞性PH，或CTEPH和PH合并高原肺水肿。
我们已经将我们的所有资源投入到治疗的发现和开发工作上，包括实施使能的研究，为我们的产品候选人进行临床试验，保护我们的知识产权，以及对这些操作的一般和行政支持。我们投入了大量的时间和资源来开发和优化我们的药物释放系统INO脉冲，该系统通过使用一氧化氮作为短暂的、受控制的脉冲来运行，这些脉冲在呼吸开始时就会发生。
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计几年后
将候选产品商业化，如果有的话。
我们的发展计划
下表总结了INO脉冲的关键信息和我们在世界范围内拥有商品化权利的适应症。
从我们的业务开始到2018年12月31日，我们在发展项目上投入了2.82亿美元。在我们2015年2月首次公开募股(IPO)之前，我们唯一的资金来源是我们的前母公司Ikaria公司对我们的投资。(Mallinckrodt plc或Ikaria的附属公司)，如此处所用，除非上下文另有要求，对“Ikaria”的提述指Ikaria，Inc。及其子公司和任何后续实体。
INO脉冲
我们的INO脉冲计划是医院用于输送连续流吸入一氧化氮的技术的延伸。吸入一氧化氮的使用得到FDA和某些其他监管机构的批准，用于治疗新生儿持续性PH。自从fda开始，伊卡里亚公司就把连续流吸入一氧化氮作为inomax在医院使用。
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1999年批准。2013年10月，Ikaria将开发和商业化PAH中的脉冲一氧化氮、与慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相关的PH以及与特发性肺纤维化(PH-IPF)相关的PH转让给了美国。2015年7月，我们扩大了许可证的范围，使我们能够开发我们的INO脉冲项目，用于治疗CTEPH、PH-Sarc和PH引起的高原病肺水肿，其专利费相当于这三种额外适应症的任何商业产品净销售额的5%。2015年11月，我们修订了与Ikaria的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议，其中包括相当于PAH所有商业产品净销售额3%的特许权使用费。2018年4月，我们将肺纤维化(PH-PF)患者的许可范围从PH-IPF扩大到PH，其中包括特发性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、职业性和环境性肺病，专利费相当于PH-PF商业产品净销售额的1%。
我们的INO脉冲计划是建立在为吸入一氧化氮的治疗提供所开发的科学和技术专门知识之上的。2010年和2012年，Ikaria分别提交了用于治疗PAH和PH-COPD患者的INO脉冲IND。PAH是一种与新生儿持续性PH密切相关的PH。这些IND包括在伊卡里亚移交给我们的资产中。
一氧化氮是由血管内层自然产生和释放出来的，导致血管平滑肌松弛，这是调节血压的一个重要因素。血管肌肉的松弛使心脏能够增加血液流向身体的组织和器官，包括肺。吸入时，一氧化氮会选择性地降低肺内的肺动脉压，对肺外血压的影响最小，这是一个重要的安全考虑因素。
吸入一氧化氮在医院环境中被广泛用于治疗各种疾病，据Ikaria报道，自首次使用一氧化氮以来，全世界已有600 000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治疗。然而，由于缺乏安全和紧凑的门诊使用系统，这种疗法的长期门诊使用受到限制。我们设计了我们的INO脉冲装置，它是将吸入的一氧化氮输送给病人的一种方式，它是便携式的，可供每天在家中内外走动的病人使用。我们的INO脉冲设备拥有一种专有的机制，它能提供短暂的、有针对性的一氧化氮脉冲，在呼吸开始时出现，以便输送到肺部通风良好的肺泡，从而使治疗所需的药物量降至最低。我们估计，这一点，以及我们使用的更高浓度的一氧化氮，使用标准的连续流给药系统，将药物的释放量减少到等效肺泡吸收所需体积的大约5%，同时也减少了一氧化氮及其副产品二氧化氮的数量，即被呼出并释放到患者的环境中。INO脉冲的设计是根据病人的呼吸模式自动调整一氧化氮的释放，使吸入的一氧化氮在一段时间内提供恒定和适当的剂量，而不依赖于患者的活动水平，从而确保更一致地向肺泡注射一氧化氮。
在我们上一阶段的INO脉冲临床试验中，我们使用了第一代INO脉冲装置，我们称之为INO脉冲DS装置。从2016年我们的第三阶段PAH INO脉冲试验开始，我们开始使用我们的第二代设备，我们称之为INO脉冲设备。INO脉冲设备的尺寸与平装本差不多，重约2.5磅。INO脉冲设备具有简单直观的用户界面，充电时电池寿命约为16小时，这大约需要4个小时，并且可以在病人睡觉时完成。根据我们在临床试验中所评估的剂量，我们预计大多数患者每天将使用一到两个弹药筒。INO脉冲装置结合了我们专有的三腔鼻管、安全系统和专有软件算法.三腔鼻管可以更准确地给出一氧化氮，并减少氧气的渗入，氧气可以与一氧化氮反应生成二氧化氮。我们的三腔鼻管由一根薄的塑料管组成，从一端到另一端分为三个通道，包括放在病人鼻孔里的尖头，其中一个通道可吸入一氧化氮，第二个通道可用于呼吸检测，第三个通道可用于氧气输送。INO脉冲是配置为高度便携式和兼容长期氧疗，或LTOT，通过鼻插管输送系统。
在我们进行的可用性研究中，INO脉冲设备得到了病人的好评。除了在原有INO脉冲DS装置上进行基线测试外，我们还对COPD和PAH患者进行了两轮测试，以评估用户界面、加载机制、大小、携带袋等特性。在我们进行的可用性研究中，所有8个拥有INO脉冲DS设备经验的患者都对INO脉冲设备的修改做出了积极的反应。我们进行了两项研究，以评估环境和呼气浓度的二氧化氮与使用INO脉冲给药系统有关。两项研究都发现，二氧化氮水平低于国家环境空气质量标准。
我们的技术是建立在专利的基础上，我们已经从伊卡里亚独家授权用于治疗PAH，PH-COPD，PH-PF，CTEPH，PH-Sarc和PH相关的高原病肺水肿，我们统称为Bellerophon适应症。这些专利包括脉冲输送一氧化氮的专利，以确保在一段时间内保持一致的剂量，在美国直到2027年，在某些其他国家直到2026年，以及在特殊的三腔套管方面，允许更安全和更准确地使用脉冲一氧化氮，这样的剂量就会过期。
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2033年在美国和国外。我们还批准了Ikaria公司的其他几项专利申请，涉及INO脉冲装置中的某些创新，如果获得批准，某些专利将于2030年在美国过期。我们还扩大了我们的专利组合，提交了几个公司拥有的与使用一氧化氮有关的专利申请，这些申请将于2038年到期。
2016年1月，欧洲专利局发布了一份意向书，打算批准一项为我们的INO脉冲计划提供保护的欧洲专利。这项专利名为“向病人提供药品气体的系统”，涵盖了向病人提供已知数量的医药气体的能力，而不论病人的吸气率或体积如何，并将INO脉冲输送系统与市场上的其他系统区别开来。该专利于2016年3月30日由欧洲专利局授予，随后在30个欧洲国家得到验证。同样在2016年1月，我们获得了欧洲一致性认证，或EC，我们专有的新的，INO脉冲药物设备交付系统认证。这一认证授予INO脉冲产品CE评分，确认INO脉冲符合欧洲联盟或欧盟有关欧洲卫生、安全和环境保护立法的基本要求。该认证涵盖吸入脉冲一氧化氮药物输送系统的设计、开发和制造，包括我们的三腔套管和应用软件。
PH-ILD脉冲
我们正在开发治疗肺动脉高压伴间质性肺疾病(PH-ILD)的INO脉冲。间质性肺疾病(ILD)是一个包括许多不同肺部疾病的一般范畴，所有ILDS都会影响肺间质，这是一种花边状的组织网络，贯穿于两肺。ILDS是一种慢性进行性气道和肺组织破坏的疾病。这种疾病导致疤痕，肺组织增厚，导致肺供血供氧能力不足，这是由介质失衡和慢性炎症引起的。虽然ILD主要是一种呼吸系统疾病，但它也会影响肺血管，导致血管重塑和肺动脉高压。肺动脉压力的慢性升高会使右心室受到压力，并可能导致右心室衰竭。
ILDS的最大和最严重的亚型之一是特发性肺纤维化(IPF)，这是一种与肺纤维化组织生长有关的进行性疾病，可引起低氧血症、呼吸困难、疲劳和咳嗽。根据学术研究，我们估计IPF在美国的患病率约为9万人，其中20-40%患有肺动脉高压。目前有两种疗法被批准用于治疗指规数、尼替达尼和皮尔非尼酮，每种疗法每年的费用约为100 000美元。有IPF的PH会增加死亡率，中位生存期只有2到3年。PH的存在与氧疗的需要密切相关。然而，目前还没有批准治疗与IPF相关的PH的治疗方法。
INO可通过改善通气-灌注(V/Q)，配合动脉氧合的增加和降低肺动脉压，改善PH-PF(包括PH-IPF)的预后。已证明(Yoshida等人，1997年：10：2051-2054)吸入一氧化氮可显著降低PH-IPF患者的平均肺动脉压和肺血管阻力。此外，吸入一氧化氮和氧气可显著降低肺动脉压(p
慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究
我们也正在开发治疗PH-COPD的INO脉冲。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以持续的气流限制为特征的疾病。较严重的COPD患者经常有低氧血症，或血液中异常低水平的氧气，可以用LTOT治疗。尽管用氧治疗，低氧血症仍可进展并导致PH。2010年，Datamonitor估计，美国有140万以上的COPD患者正在接受LTOT治疗。根据学术研究，我们估计50%的慢性阻塞性肺病(COPD)LTOT患者有PH。与呼吸疾病相似但无PH的COPD患者相比，PH-COPD患者的中位预期寿命更低，住院率更高。目前还没有批准的治疗PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治疗方法是LTOT、肺康复和肺移植。据估计，2010年美国的COPD市场总额约为320亿美元，复合年增长率约为4%(Ford等人，“胸部”，2015年，第147卷，第31-45页)。
这项由第三方进行的为期三个月的开放标签慢性使用第二阶段试验的数据表明，脉冲吸入一氧化氮可以显著降低慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)LTOT患者的肺动脉压力，而且这样做并不会导致低氧血症，这对这些患者来说是一个非常重要的问题。为了用我们专有的INO脉冲装置确认剂量，我们在159名患者中进行了第二阶段急性剂量范围随机安慰剂对照试验。
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INO脉冲DS装置的患者，剂量范围从iNO 3到iNO 75。我们于2014年7月完成的这项试验确定了一个剂量范围，与最初的慢性使用试验中吸入的一氧化氮的初始急性效应相比，该剂量范围显示了与基线相似的肺动脉压下降。此外，在我们的验证性试验中，与安慰剂相比，所测试的INO脉冲剂量对低氧血症没有任何不良影响。虽然在这种急性发作的环境中，肺动脉压的降低并没有达到统计学意义，而安慰剂是试验的主要终点，但我们认为，结果证实了这种治疗的剂量范围，即肺动脉压比基线显著降低，并且不会导致PH-COPD患者的低氧血症。2015年9月，在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上口头介绍了由我们赞助的一项临床试验的最新数据。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在此以及随后进行的其他急性测试工作的基础上，我们为PH-COPD患者启动了额外的第二阶段测试，以评估慢性使用对运动能力的潜在益处，并于2016年10月接纳了第一位患者。在2017年9月期间，我们分享了我们的2a期PH-COPD试验的结果，该试验旨在评估iNO对血管扩张的急性影响以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。试验显示iNO的血管体积与基线相比有统计学意义(平均4.2%)(p=0.03)，且在通气-血管扩张方面有统计学意义(p=0.01)。慢性结果显示6 MWD为50.7m(p=0.04)，收缩期肺动脉压较基线下降19.9%(p=0.02)。2018年5月，我们宣布FDA同意我们计划中的INO脉冲治疗PH-COPD的第2b期试验的设计。本研究将评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们目前正在评估该项目的资金来源和时间选择。
PH-结节病的治疗
2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。这项研究是一项2a期剂量提升设计，它将利用右心导管来评估INO脉冲在PH-Sarc受试者中从iNO 30到iNO 125的血流动力学效应。我们已经完成了试验的设计，目前正在启动现场，预计将在2019年年初注册我们的第一个主题，预计结果将在2019年晚些时候完成。
PAH脉冲
PAH的特点是肺内动脉的异常收缩和重塑，使肺内的血压升高，进而导致心脏右心室的异常劳损，最终导致心力衰竭。PAH在美国影响不到20万人，虽然流行率数据差异很大，但我们估计，在美国和欧洲联盟，目前总共至少有35 000名患者被诊断患有PAH并正在接受治疗。此外，由于PAH是罕见的，并导致各种症状，我们认为有明显的诊断不足的情况下，在其早期阶段。PAH有几种获得批准的疗法，我们根据公共产品销售数据估计，2014年这些疗法的全球销售额合计超过46亿美元，复合年增长率约为7%。大多数PAH患者接受多种药物治疗，许多患者正在接受支持性治疗。我们相信40%到60%的PAH患者是LTOT患者。尽管为这种情况提供了多种治疗方法，PAH仍然是一种威胁生命的渐进性疾病。2002年启动的法国注册中心和2006年启动的美国注册中心估计，PAH患者的中位生存期分别为最初诊断后的3年和5年。
我们于2014年10月完成了一项随机、安慰剂对照、双盲第二阶段INO脉冲治疗PAH的临床试验，这是试验的第一部分。2016年2月，我们公布了PAH INO脉冲临床试验第二阶段第二部分的阳性数据。这些数据强化了2014年10月的结果，并表明对接受75毫微克/千克剂量INO脉冲治疗、平均每天超过12小时并接受LTOT治疗的PAH患者而言，可持续受益。在与FDA和欧洲药品管理局(EMA)就我们的第三阶段协议达成协议后，我们启动了第一阶段的第三阶段试验。2015年9月，FDA同意对我们的INO脉冲第三阶段PAH项目进行一项特别的协议评估(SPA)，其中将包括两项验证性临床试验。国际新生-1试验于2016年6月开始，第一位患者登记。在2017年1月，我们收到了FDA的确认，它接受了我们对第三阶段计划提出的所有修改。在新修改的第三阶段计划下，正在进行的为期一年的“新生-1”试验和一项第二次验证性随机戒断研究，将有大约40名患者从Inovation-1试验中通过，可以作为两项充分和控制良好的临床试验，以支持在LTOT上对PAH患者的INO脉冲进行NDA提交。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。此外，PAH背景的科目
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单次治疗后6 MWD改善23米，未接受类前列腺素背景治疗者6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公管会的建议，我们于2018年8月停止了审判。试验结果表明，当受试者接受较少的背景治疗时，6 MWD得到改善，与iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。
bcm
2011年12月，我们启动了生物可吸收心脏基质(BCM)的临床试验，并于2014年12月完成了注册。2015年7月公布了临床试验的最高结果。2018年7月，我们通知BCM技术许可的BioLineRx有限公司，我们决定停止进一步开发，终止许可证和商业化协议。
我们的战略
我们的目标是成为开发和商业化创新产品的领先者，这些产品解决了在治疗心肺疾病方面未得到满足的医疗需求。我们实现这一目标的战略的关键要素包括：
• | 促进INO脉冲的临床发展。我们的产品候选产品的领先指标之一是PH-ILD的INO脉冲.我们的INO脉冲2b PH-PF计划包括三个队列的80名患者，对不同剂量的iNO进行为期8至16周的评估。我们还完成了PH-COPD INO脉冲的第二阶段研究，观察了慢性使用对运动能力的影响，并开始了PH-Sarc的第二阶段剂量提升研究。 |
• | 利用我们的历史核心能力来扩展我们的管道。我们的员工有多年的机构经验，在使用吸入一氧化氮治疗PH和开发药物设备组合产品候选。如果我们成功地推进INO脉冲，我们希望开发INO脉冲治疗CTEPH和PH合并高原病肺水肿，并在从Ikaria获得额外许可的情况下，潜在的其他门诊PH适应症。我们的长期愿景是找出药物和设备交叉处的创新疗法并进行机会主义的许可，并开发这些候选产品并将其商业化。 |
• | 在选定的市场建立商业基础设施。当我们的产品候选产品的开发接近完成时，我们可以建立一个商业基础设施，使我们能够以一支专门的销售队伍来推销和销售我们的某些产品候选人，并在可行的情况下，在需要更大的商业基础设施的迹象中保留共同促销或类似的权利。虽然我们可以与第三方合作，在某些国家将我们的产品候选产品商业化，但我们也可以选择在美国以外的特定国家建立商业化能力。 |
INO脉冲
INO脉冲科学背景
一氧化氮是由人体许多细胞产生的一种自然产生的分子。研究人员发现，一氧化氮是由血管内层产生和释放的，在控制血管中的肌肉张力方面起着重要作用。特别是，一氧化氮导致血管平滑肌松弛，因此是调节血压的一个重要因素。随着血管肌肉的放松，血液流量增加，帮助心脏向身体输送更多的血液。PH患者肺内源性一氧化氮生成不足。当吸入给PH患者时，我们期望吸入的一氧化氮的作用方式类似于自然产生的一氧化氮。
科学杂志“科学”于1992年将一氧化氮分子命名为年度最佳分子。此外，这三位发现一氧化氮在心血管系统中的信号分子作用的研究人员在1998年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
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1991年，沃伦·扎波尔博士和他在马萨诸塞州总医院的同事们发现，吸入气体形式的一氧化氮可以降低肺部的高血压，这种情况被称为PH。一氧化氮是一种快速而有效的血管扩张剂，这意味着它会扩张或扩大血管。当吸入时，它会迅速扩张肺中的血管，从而降低肺内的血压，使右心室紧张，并将去氧血液从肺部分流出去。因为更多的血液会流经肺部，血液中的氧气水平会提高。此外，吸入的一氧化氮提高了氧气输送的效率，而且由于它是一种气体，它只进入肺的通气或接受气流的部分，并且只在这些区域增加血液流动。因此，吸入一氧化氮可以改善通气-灌注匹配，这是肺功能的一个重要因素，涉及到达肺的空气或通气，以及到达肺或灌注的血液。吸入的一氧化氮在接触血液后会迅速失活，并且对肺有选择性，这意味着它对肺外血压的影响很小，这是一个重要的安全考虑因素。
1999年，FDA批准吸入一氧化氮用于新生儿持续性PH的短期治疗。基于这一批准，以及外国监管机构的类似批准，通过专用的住院设备对呼吸机患者使用的连续流吸入一氧化氮，由Ikaria及其在全球的商业化合作伙伴销售，名为inomax(Inoflo In Japan)。吸入一氧化氮在医院环境中被广泛用于各种情况，据Ikaria报道，自其商业化推出以来，全世界已有600，000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治疗。然而，由于缺乏安全和紧凑的门诊使用系统，这种疗法的长期门诊使用受到限制。
肺动脉高压简介
PH是一种以肺血管收缩为特征的疾病，它会导致肺内血压升高，进而增加心脏右心室泵血所需的工作量。世界卫生组织(世卫组织)已经批准了对PH的共识分类，最近一次是在2018年更新的。世卫组织根据其病理和血流动力学特征和治疗方法的相似性，分为五大类PH组。由于我们对这些市场的成功可能性、规模和商业可行性的看法，我们最初将INO脉冲的发展集中在世卫组织第1、第3和第5组的适应症中。第1组PH由PAH患者组成。该小组结合各种原因的情况，所有这些都有一个典型的血管重塑模式。血管收缩和心脏压力往往是PAH患者预后不良的主要原因，因为他们本来是健康的。大多数PAH特异性药物是血管扩张剂，通过三种关键的机制途径之一进行血管收缩和血管扩张。第3组PH包括肺疾病或低氧血症引起的PH，这是一种异常低氧的血液。这一组包括PH-COPD和PH-ILD等患者.第5组PH包括与血液、系统和代谢紊乱相关的PH。本组包括PH-Sarc患者.
PH-ILD脉冲
我们正在开发治疗肺动脉高压伴间质性肺疾病(PH-ILD)的INO脉冲。间质性肺疾病(ILD)是一个包括许多不同肺部疾病的一般范畴，所有ILDS都会影响肺间质，这是一种花边状的组织网络，贯穿于两肺。ILDS是一种慢性进行性气道和肺组织破坏的疾病。这种疾病导致疤痕，肺组织增厚，导致肺供血供氧能力不足，这是由介质失衡和慢性炎症引起的。虽然ILD主要是一种呼吸系统疾病，但它也会影响肺血管，导致血管重塑和肺动脉高压。肺动脉压力的慢性升高会使右心室受到压力，并可能导致右心室衰竭。
疾病背景与市场机遇
ILDS的最大和最严重的亚型之一是特发性肺纤维化(IPF)，这是一种与肺纤维化组织生长有关的进行性疾病，可引起低氧血症、呼吸困难、疲劳和咳嗽。根据学术研究，我们估计IPF在美国的患病率约为9万人，其中20-40%患有肺动脉高压。目前有两种疗法被批准用于治疗指规数、尼替达尼和皮尔非尼酮，每种疗法每年的费用约为100 000美元。有IPF的PH会增加死亡率，中位生存期只有2到3年。PH的存在与氧疗的需要密切相关。然而，目前还没有批准治疗与IPF相关的PH的治疗方法。
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PH-ILD使用INO脉冲的科学依据
与内源性肺一氧化氮一样，吸入一氧化氮通过选择性地放松肺血管平滑肌而产生作用，从而导致肺血管扩张，从而增加肺血流量。这降低了PH-ILD患者肺动脉压力的升高.
INO还可以通过改善通气-灌注(V/Q)，配合动脉氧合的增加和降低肺动脉压力，改善PH-PF(包括PH-IPF)的预后。已证明(Yoshida等人，1997年：10：2051-2054)吸入一氧化氮可显著降低PH-IPF中平均肺动脉压和肺血管阻力。动脉氧分压(PaO 2)无明显改善。联合吸入一氧化氮和氧可显著降低肺动脉压(p
临床发展计划
2017年5月，我们宣布完成我们的第二阶段临床试验，使用INO脉冲疗法治疗PH-IPF。临床数据显示，INO脉冲与难以治疗的PH-IPF患者的血流动力学和运动能力有临床意义的改善有关。PH-IPF试验是概念研究(n=4)的证明，目的是评估脉冲吸入一氧化氮(INO)提供选择性血管扩张的能力，以及评估PH-IPF患者改善血流动力学和运动能力的潜力。临床试验符合其主要终点，血管体积平均增加15.3%(p
在2017年8月，我们宣布FDA接受我们的IND为我们的第2b期(iNO-PF)临床试验使用INO脉冲治疗的广泛人群的肺纤维化，或PF，在低和中/高风险的PH。2018年1月，我们宣布我们的ino-PF阶段2b试验的第一个病人注册。2018年10月，我们宣布在我们的ino-PF试验中完成了计划中的40个科目，即第1组。此外，我们宣布扩大审判，增加两个队列：
• | 队列2-随机、安慰剂对照、双盲临床试验，患者随机2：1至iNO 45(45 MCG/kg理想体重/小时)或安慰剂，为期16周。 |
• | 队列3-随机、安慰剂对照、双盲临床试验，患者随机2：1至iNO 75(75 MCG/kg理想体重/小时)或安慰剂，为期16周。 |
此外，我们还增加了一个剂量提升试验，从iNO 45到iNO 75，作为我们开放标签扩展计划的一部分。
在2019年1月，我们公布了我们的ino-PF研究的第一组的顶级结果。结果显示，由可穿戴医疗级活动监测器测量的多个临床有意义的活动参数有统计学意义的改善：服用iNO的受试者中度活动增加8%，而安慰剂组下降26%(p=0.04)；iNO组总体活动水平没有下降，安慰剂组下降12%(p=0.05)。此外，临床上有意义的改善还表现在以下关键领域：iNO的受试者NT-proBNP增加了15%，而安慰剂组增加了42%(NT-proBNP是右心室衰竭的一种肽标志，服用iNO的受试者的血氧饱和度提高了9%，而安慰剂组则恶化了11%。此外，iNO的耐受性很好，没有任何安全问题支持继续进入第2组。活动图(医用可穿戴连续活动监测)提供高度敏感的客观的真实世界的体育活动数据，这与临床上有意义的病人的功能能力和健康结果相关。我们目前正在利用活动图来评估iNO-PF研究中的多个临床有意义的活动参数.目前，在各种心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多个晚期临床项目中，活动造影被用作主要终点。
2018年，我们还实施了剂量提升设计，利用右心导管来评估INO脉冲在PH-ILD患者中的血流动力学效应，从iNO 30到iNO 125。
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慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究
我们正在为PH-COPD开发INO脉冲，以解决我们认为在日常临床实践中由于缺乏可用的治疗而经常被忽视的一项重要的未满足的医疗需求。PH在那些需要LTOT治疗的慢性阻塞性肺疾病患者中更为普遍，他们有严重的呼吸功能丧失和较低的外周血氧水平。在这些病人中，PH的共同发病率导致了心脏右心室的额外压力所引起的心血管并发症。目前治疗慢性阻塞性肺疾病的药物治疗的目标是减轻疾病呼吸成分的症状和并发症。与这些疗法不同，INO脉冲的目的是治疗PH-COPD的心血管并发症.我们相信，在LTOT上有心血管并发症风险的PH-COPD患者，除了现有治疗带来的任何呼吸益处外，还可以从INO脉冲的使用中获益。
疾病背景与市场机遇
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种由慢性炎症和气道及肺组织破坏引起的进行性疾病。虽然COPD主要是一种呼吸系统疾病，但随着时间的推移，慢性肺病理改变的程度会损害气体交换，导致缺乏足够的氧气供应或缺氧，并可能导致肺动脉床血管收缩。此外，COPD患者的肺内源性一氧化氮缺乏，这会加重血管收缩。这种肺血管收缩在心脏的右侧施加压力，使其无法应付压力源，并有可能导致进行性心脏扩张、心力衰竭和死亡。我们认为，尽管肺心病专家对这一问题有普遍的认识，但COPD的心血管成分经常被忽视，部分原因是这些患者没有针对这种情况的具体治疗方法。虽然人们普遍认为慢性阻塞性肺疾病的心血管并发症仅发生在慢性低氧血症的晚期，但最近的研究结果表明，心血管系统在这一疾病中有较早的参与。
2010年，Datamonitor估计，美国约有1 200万人因慢性阻塞性肺病接受治疗，其中140多万人正在接受LTOT治疗。根据学术研究，我们估计50%的慢性阻塞性肺病患者在LTOT在美国有PH。尽管这些患者的PH程度比PAH患者要轻，但文献中发表的数据表明，即使是COPD患者平均肺动脉压力的微小升高也会影响住院、患者评估的功能结果和死亡率。PH是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者发病率和死亡率增加的一个众所周知的预测因子，与生活质量差、临床结果差和生存时间短有关。根据1992年完成并于1995年发表的一项长期研究，PH-COPD患者的四年生存率约为50%。相比之下，在这项长期研究中，肺功能相似但无PH的慢性阻塞性肺疾病患者的四年生存率为80%。
据估计，2010年美国COPD市场总额约为320亿美元，复合年增长率约为4%。我们预计INO脉冲治疗PH-COPD，如果获得批准，将作为一种特殊药物治疗.特制药品是典型的高成本药物，在美国，价格通常从每年每名病人大约15，000至50，000美元不等，用于治疗罕见或复杂的疾病，需要密切的临床管理、特殊处理和通过专业药房分发。
应用INO脉冲治疗PH-COPD的科学依据
吸入一氧化氮对PH-COPD大鼠肺泡平滑肌血管扩张的作用机制与吸入一氧化氮在PH-ILD中的作用相似。与内源性肺一氧化氮一样，吸入一氧化氮通过选择性地放松肺血管平滑肌而产生作用，从而导致肺血管扩张，从而增加肺血流量。这降低了PH-COPD患者的肺动脉压力.
慢性阻塞性肺疾病患者一般因肺功能恶化而产生低氧血症，可通过补充氧疗治疗。然而，这些患者没有使用目前批准的PAH特异性药物，因为这些药物会使低氧血症恶化。这种恶化可能发生时，这些药物，这是系统的生物可用，造成不加区分的肺血管扩张，甚至在通风不良的肺泡，导致平均血氧水平较低。我们相信，脉冲一氧化氮作为一种局部活性的选择性肺血管扩张剂，可以避免与系统生物可用的药物相关的血管扩张。INO脉冲技术通过将脉搏输送到通风良好的肺泡，有可能降低肺动脉压，同时避免降低血氧水平。
有针对性地将吸入的一氧化氮输送到特定的肺泡是很重要的，因为早期试验持续吸入一氧化氮降低了PH-COPD患者的肺动脉压，但也导致了血氧水平的降低。据推测，这种不必要的影响可以避免这种不必要的影响，可以避免在每一次呼吸开始时作为一个短暂的脉搏，因为良好的通气肺泡开放更快，一个短暂的早期脉冲只会到达这些肺泡。如
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早在1997年，这个概念就通过在运动中测试吸入的一氧化氮在PH-COPD患者中得到了证明，这使得剂量可以模拟脉冲剂量。最近，我们利用高分辨率CT扫描和计算机模拟进行了一项计算流体流动模型研究，支持这种假设，即早期脉冲输送一氧化氮可以专门指向通风良好的肺泡。
临床发展计划
PH-COPD的INO脉冲被FDA指定为一种药物设备组合，药物评估和研究中心的心血管和肾产品司正在与肺、过敏和风湿病产品司以及设备和放射健康中心进行咨询。在PH-COPD的IND中，我们引用了PAH IND中的所有信息.我们在IND中引用的数据以及销售产品的使用年限表明，一氧化氮是很好的耐受性。FDA已同意IND方案足以支持PH-COPD INO脉冲的第二阶段临床开发。FDA也同意不需要额外的临床前研究来支持产品的批准.
2014年7月，我们完成了一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量确认阶段的INO脉冲治疗PH-COPD的第二阶段临床试验。我们已经收到了这一试验的结果，并已开始进一步的第二阶段测试，以证明潜在的好处在运动能力。2015年9月，在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上口头介绍了由我们赞助的一项临床试验的最新数据。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在我们最近几个季度所做的这项工作和其他工作的基础上，我们为PH-COPD患者启动了额外的第二阶段测试，以评估慢性使用对运动能力的潜在益处，并于2016年10月登记了第一位患者。2017年9月，我们分享了我们的2a期PH-COPD研究的结果，该研究旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管舒张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。2018年5月，我们宣布，我们与FDA就我们计划的治疗PH-COPD的INO脉冲第2b期研究的设计达成了协议。本研究将评估INO脉冲对运动能力、右心室功能、血氧饱和度以及其他复合终点的影响。我们目前正在评估该项目的资金来源和时间选择。
PH-结节病的治疗
我们也正在开发PH-结节病的INO脉冲。我们相信吸入一氧化氮作为靶向肺血管扩张剂的作用机制，因此INO脉冲，可以有效地治疗PH相关的其他疾病，包括PH相关的结节病。结节病是一种以一个或多个器官内肉芽肿(炎性细胞)生长为特征的多系统疾病。最常涉及的器官是胸部的肺和淋巴结。根据肺动脉高压(PH)的定义，多达74%的患者可能存在肺动脉高压。结节病中PH的存在与预后不良有关，PH与结节病有多种不同的发病机制。结节病的主要治疗方法是皮质类固醇，但是这种治疗对PH的疗效尚不清楚，目前还没有对PH合并结节病的治疗方案。已经尝试了各种PAH治疗方法，包括iNO和IV前列环素，并进行了一些临床和功能改进。
2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。本研究是一项第二阶段剂量提升设计，它将利用右心导管来评估INO脉冲在PH-Sarc受试者中从iNO 30剂量到iNO 125剂量的血流动力学效应。我们已经完成了这项研究的设计，并正在启动网站的过程中，并期望在2019年初注册我们的第一个主题，预期结果将在2019年晚些时候完成。
肺动脉高压的INO脉冲治疗
PAH是一种危及生命的进行性疾病，其特征是肺动脉内异常高血压或高血压，肺动脉是将血液从心脏输送到肺的血管。自从一氧化氮在血管扩张中的重要作用被发现以来，科学界一直期望吸入一氧化氮可以成为治疗PAH的有效方法。根据克利夫兰继续教育中心关于肺动脉高压的部分，吸入外源性一氧化氮可能是PAH最有效和最特异的治疗方法，但吸入一氧化氮的成本和技术复杂性限制了其在医院的应用。尽管未被批准用于治疗PAH，但Ikaria在医院进行的一项调查数据显示，美国PAH患者每年大约使用1，000至2，000 INOmax，这表明医生已经在某些PAH中使用了一氧化氮。
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病人。在医院外输送吸入一氧化氮的困难是由于设备和圆筒的大小，以及需要有内置安全系统的专用输送系统。
临床发展计划
我们于2014年10月完成了一项随机、安慰剂对照、双盲第二阶段INO脉冲治疗PAH的临床试验，这是试验的第一部分。2016年2月，我们公布了PAH INO脉冲临床试验第二阶段第二部分的阳性数据。这些数据加强了2014年10月的结果，并表明对接受75 MCG剂量INO脉冲治疗、每天平均超过12小时并接受LTOT治疗的PAH患者而言，可持续受益。在与FDA和EMA就我们的第三阶段协议达成协议后，我们启动了第一阶段的第三阶段试验。2015年9月，FDA同意为我们的INO脉冲第三阶段PAH项目提供SPA，其中包括两项验证性临床试验。国际新生-1试验于2016年6月开始，第一位患者登记。在2017年1月，我们收到了FDA的确认，它接受了我们对第三阶段计划提出的所有修改。在新修改的第三阶段计划下，正在进行的为期一年的“新生-1”试验和一项第二次验证性随机戒断研究，涉及大约40名将从Inovation-1试验过境的患者，可以作为两项充分和良好控制的试验，以支持在LTOT上对PAH患者的INO脉冲进行NDA申请。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示INO脉冲在肺血管阻力(18%)、心输出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有临床意义。此外，PAH本底单次治疗组6 MWD改善23米，不使用类前列腺素背景治疗组6 MWD改善17米。然而，DMC确定，试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持这项研究的继续进行。因此，根据公契的建议，我们停止了审判。试验结果表明，当受试者接受较少的背景治疗时，6 MWD得到改善，与iNO相比，6 MWD中有更多的患者在服用安慰剂后恶化。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。
INO脉冲治疗其他肺动脉高压的疗效观察
前列腺增生症通常按照WHO分类系统分类，根据PH的基本病因或病因对PH患者进行分组。在该系统中，PAH被定义为第1组，PH-COPD和PH-ILD被分为第3组、因肺病和/或低氧血症引起的PH。第5组PH包括与血液、系统和代谢紊乱相关的PH。本组包括PH-Sarc患者.我们认为吸入一氧化氮作为靶向性肺血管扩张剂的作用机制，从而可以有效地治疗与其他疾病相关的PH，包括CTEPH和伴有高原肺水肿的PH。
2013年，Riociguat(阿德帕斯)是批准用于治疗CTEPH的第一种药物疗法，尽管有时还会使用其他PAH药物来治疗这种情况。结节病患者通常使用类固醇或其他抗炎药物治疗，但是没有批准治疗与此疾病相关的PH的治疗方法。高原病肺水肿通常用氧疗治疗，但目前尚无治疗PH相关疾病的方法。
如上文所述，我们目前从Ikaria获得的许可证包括Bellerophon适应症的开发。
与伊卡里亚的关系
在伊卡里亚，我们的项目是在我们的科学和发展团队的领导下启动的。Ikaria的铅产品INOmax是一种吸入型一氧化氮产品，用于治疗新生儿持续性PH。我们对一氧化氮及其相关传递装置的医学应用的理解，以及我们在脉冲输送一氧化氮方面的创新方法，都起源于伊卡里亚。
2013年10月，Ikaria公司完成了对某些资产和子公司的内部重组，向美国转让了在PAH、PH-COPD和PH-IPF中开发脉冲一氧化氮并将其商业化的全球独家免税权利。2015年11月，我们修订了与Ikaria的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议，其中包括相当于PAH所有商业产品净销售额3%的特许权使用费。在内部重组之后，2014年2月，Ikaria根据每个股东对Ikaria股本的所有权，按比例支付特别股息，将我们当时未偿还的所有单位分配给其股东。我们指的是伊卡里亚把我们当时未偿还的单位分配给它的股东作为分拆。
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分拆后不久，伊卡里亚被与麦迪逊迪尔伯恩合伙公司有关联的实体收购。2015年4月16日，Mallinckrodt公司宣布已完成对Ikaria的收购。
在分拆方面，我们与Ikaria签订了若干协议，其中除其他外，规定了提供过渡服务、某些知识产权的交叉许可、不竞争的承诺、INO脉冲药品和设备的制造和供应以及某些雇员事项。
过渡服务协定和2015年服务协定
2014年2月和2015年7月，我们分别与伊卡里亚签署了过渡服务协定和过渡服务协定修正案，我们称之为过渡服务协定。根据TSA的条款和条件，Ikaria同意在2016年2月之前利用商业上合理的努力向我们提供某些服务。作为交换Ikaria根据TSA提供的服务，我们每月向Ikaria支付一笔772 000美元的服务费，并偿还Ikaria在根据TSA提供服务方面的任何自付费用和对Ikaria征收的任何税款。作为2015年7月达成的协议修正案的一部分，这些服务的终止加速到2015年9月30日。
根据我们与Ikaria的附加服务协议，或2015年1月1日生效的“2015年服务协议”，Ikaria向我们提供了某些信息技术和设备服务。为了交换伊卡里亚根据2015年“服务协定”提供的服务，我们向伊卡里亚支付了总计约20万美元的费用。我们还从伊卡里亚收到了与2015年“服务协定”有关的170万美元的付款，用于利用商业上合理的努力向伊卡利亚提供某些服务，包括与监管事项、药物和设备安全、临床操作、生物鉴别和科学事务有关的服务。2015年7月，我们对“2015年服务协议”进行了修订，将终止日期从2016年2月8日推迟到2015年9月30日。
专有交叉许可、技术转让和管理事项协定
2014年2月，我们与Ikaria签订了独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议。根据许可证协议的条款，伊卡里亚公司在伊卡里亚控制的特定知识产权下，向我们授予了完全支付的、不含特许权的独家许可，以从事一氧化氮的开发、制造和商业化、提供一氧化氮的设备以及与PAH患者的门诊、慢性治疗相关的服务，PH-COPD或PH-IPF。2015年7月，我们对许可证协议进行了一项修正，以扩大许可证的范围，使我们能够制定我们的INO脉冲方案，用于治疗三种额外的适应症：CTEPH、PH合并结节病和PH合并高原病肺水肿。在不违反其中所列条款的情况下，许可证协议修正案还规定，该公司将向伊卡里亚公司支付相当于任何商业产品净销售额的5%的特许权使用费，用于这三项额外的指标。2015年11月，我们修订了与Ikaria的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议，其中包括相当于PAH所有商业产品净销售额3%的特许权使用费。
2018年4月，我们将肺纤维化(PH-PF)患者的许可范围从PH-IPF扩大到PH，其中包括特发性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、职业性和环境性肺病，专利费相当于PH-PF商业产品净销售额的1%。
我们已向Ikaria授予了完全支付的、不含专利权的独家许可，由我们控制，从事用于或用于诊断、预防或治疗的产品和服务的开发、制造和商业化，无论是住院病人还是门诊病人，用于治疗或预防主要由医院管理的疾病，我们统称为Ikaria一氧化氮公司。
我们已同意，在许可证协议期间，未经Ikaria事先书面同意，我们将不向我们的任何附属公司或任何第三方授予根据许可协议许可给我们的任何知识产权下的再许可，无论是直接或间接与Ikaria一氧化氮公司竞争的任何一方。我们还同意，我们将在与我们产品的客户的协议中包括某些限制，以确保这些产品只用于Bellerophon的指示。
许可协议将在产品副产品基础上到期，用于特定Bellerophon指示的产品，而我们不再开发或商业化任何此类指示产品。许可协议可能是
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在任何一方终止的情况下，法院或政府当局的行为或命令禁止任何一方根据许可协议实质上履行义务。任何一方也可以终止许可协议的情况下，另一方未治愈的重大违约，或在情况下，另一方是无力偿债或破产程序。如果我们或任何附属公司违反以下所述的不竞争协议，或者我们或许可协议下我们的权利的任何继承者销售一种与INOmax竞争的通用一氧化氮产品，Ikaria也可能终止许可证协议。在某些情况下，如果许可协议被终止，我们发给Ikaria的许可证将在这样的终止中幸存下来。
Ikaria保留在Bellerophon适应症以外的所有适应症中开发和商业化吸入一氧化氮产品，包括脉冲产品的权利。
不竞争协议
2013年9月、2013年10月和2014年2月，我们与每一家子公司签订了一项不与伊卡里亚竞争的协议，并于2015年7月对其进行了修正。我们统称这些协定为不竞争协定。根据经修订的不竞争协议，我们和我们的每一子公司商定，在经修正的不竞争协议生效之日起五年之初，或伊卡里亚及其所有子公司不再从事此类业务的日期后，在世界任何地方以任何方式直接或间接地参与：
开发、制造、商业化、推广、销售、进口、出口、服务、修理、培训、储存、分销、运输、许可证发放或以其他方式处理或处置任何产品或服务(包括(但不限于)使用、含有或包括一氧化氮用于吸入的任何产品或服务，(A)在成人和/或儿童人口中诊断、预防或治疗(无论是住院病人还是门诊病人)：(I)与肺动脉高压有关的低氧性呼吸衰竭的诊断、预防或治疗，或用于提供或支持提供一氧化氮的服务的一种装置，或用于：(1)与肺动脉高压有关的低氧性呼吸衰竭的诊断、预防或治疗；(Ii)与心血管手术有关的肺动脉高压发作及右心衰；。(Iii)支气管肺发育不良；。(Iv)处理急性肺损伤时的通气-灌注失配；。(V)处理急性呼吸窘迫综合症的通气-灌注失配；。(Vi)处理充血性心力衰竭时的肺动脉高压发作及右心衰，。(Vii)在肺或心脏手术中肺动脉高压发作及右心衰的处理；。(Viii)器官移植中肺动脉高压发作及右心衰的处理；。(Ix)镰状细胞血管闭塞性危机，。(X)与肺炎有关的缺氧或(Xi)缺血再灌注损伤；或(B)使用一氧化氮治疗或预防主要由医院管理的疾病；或
*开发、制造、商业化、推广、销售、进口、出口、储存、分销、运输、许可证发放或以其他方式处理或处置任何特利加压素或任何其他产品，(A)旨在治疗(1)任何形式的肝肾综合征，(Ii)食管静脉曲张出血或(Iii)脓毒性休克，或(B)因或与治疗低血压有关。
关于不竞争的协议明确排除了Bellerophon的迹象。
2014年2月，我们还与Ikaria签订了药品和设备临床供应协议。2015年11月，我们对毒品供应协定进行了修正。有关药品和设备临床供应协议的说明，请参阅下文的“制造”。
制造业
INO脉冲药品
2014年2月，我们与伊卡里亚的一家子公司签订了一项毒品供应协定，随后于2015年11月进行了修订。根据这项协议，伊卡里亚同意在我们的临床试验中使用商业上合理的努力为我们供应吸入的一氧化氮，我们也同意从伊卡里亚购买我们的吸入一氧化氮的临床供应。我们还授予伊卡里亚第一次谈判的权利，如果我们希望与第三方签订一项供吸入用一氧化氮供应的商业供应协议。药品供应协议将在我们停止此类产品的临床开发之日起在副产品基础上到期。此外，任何一方可在另一方违反未治愈材料的情况下终止药物供应协议。
伊卡里亚公司在路易斯安那州艾伦港的工厂生产药品级一氧化氮.我们认为，该工厂是按照目前的良好制造规范(Cgmp)运作的，是美国食品及药品管理局(Fda)批准的唯一工厂。
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制造医用一氧化氮的世界。
为了支持美国以外的业务，艾伦港的制造设施也成功通过了由EMA、加拿大卫生部、日本药品和医疗器械局(PMDA)以及韩国FDA或KFDA的检查。EMA、加拿大卫生部健康保护处、PMDA和KFDA的运作方式与FDA类似，每个机构都需要在批准前提交一份载有安全和有效性的大量证据的档案。这些机构在上市后对安全的监控也类似于fda。
Ikaria公司开发的灌装工艺是一种高通量的批量填充工艺，它利用Ikaria开发的几种技术，我们已经获得许可，可以在更高的压力和纯度下填充盒式(容器)。
本制造系统设计为模块化制造，可根据需要进行扩展。目前在阿伦港工厂内的装机容量足以支持我们目前计划的INO脉冲临床计划。此外，该工厂有能力扩大以满足更多的需求。我们有来自Ikaria的许可证，可以使用这种填充工艺技术与更多的公司合作，根据需要生产最终的墨盒。根据分配要求，Ikaria或其他制造商可以在阿伦港场址或其他区域地点安装更多的设备来支持商业供应制造。在我们的临床试验中，Ikaria可以从Allen港供应和运输产品，目前的墨盒的保质期至少为两年。我们正在对成品进行测试，以确定其保质期可达三年。
INO脉冲给药系统
2015年2月，我们与伟创力国际有限公司(简称伟创力国际有限公司)的子公司伟创力医疗销售和营销有限公司签订了一项协议，生产和服务INO脉冲设备。
PH患者有可能反弹PH，这是一种突然和严重的肺动脉压力升高，这是由于停止治疗。然而，在PAH第二阶段试验和第二阶段PH-PF试验中，我们对所有患者进行了反跳PH测试，但没有发现有反跳PH的判定病例，虽然反弹PH的可能性很低，但我们所有的PAH患者目前都有一个备份系统。
竞争
生物技术和制药业具有高度的竞争力。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品类似的产品的研究和开发。此外，其他公司也越来越多地将心肺适应症视为潜在的机会。在我们的目标市场上，寻求开发治疗未得到满足的需求的产品和疗法的公司数目可能会增加。
我们的竞争对手，无论是单独还是与其战略伙伴，在发现和开发产品候选人、获得食品和药品管理局和其他监管批准以及这些产品的商业化方面，可能拥有比我们更多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准和获得广泛的市场接受。我们预计，随着新药物和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。
目前还没有批准的治疗PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治疗方法是LTOT、肺康复和肺移植，我们不知道任何治疗PH-COPD的方法在晚期的临床发展中。目前，还没有批准的治疗PH-PF，包括PH-IPF，我们不知道任何疗法在先进的临床发展。
专利和所有权
我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专利技术，包括寻求和保持专利保护，例如保护我们的产品候选者、相关技术和/或对我们的业务很重要的发明的其他方面。我们拥有并获得许可的专利和专利申请涵盖可专利的主题，从物质的组成、使用方法、设备和设备组件、关键安全特性和与INO脉冲有关的设计组件。然而，由于一氧化氮是一种天然存在的分子，因此，由于一氧化氮是一种天然存在的分子，因此不能对INO脉冲中活性药物成分的物质组成进行专利保护。
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专利所提供的实际保护可能因国家而异，这取决于专利的类型、覆盖范围和该国是否有法律补救办法。我们还依赖商业机密和对专利信息的仔细监测，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合保护专利的方面。
我们计划继续扩大我们的知识产权领域，向为我们提供的产品提供额外专利保护的发明提交专利申请，例如设备改进、安全特性和制造工艺。我们的成功将在很大程度上取决于我们能否为与我们的业务有关的商业重要技术、发明和技术获得和维护专利及其他专利保护；捍卫和执行我们的专利；维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证；保护我们的商业秘密的机密性；以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和其他所有权的情况下运作。我们还考虑到技术诀窍、持续的技术创新和许可证发放机会，以发展、加强和维持我们的专利地位.
第三方可能拥有知识产权，包括对我们项目的发展非常重要或必要的专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术使我们的产品候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业上合理的条件从这些第三方获得许可证，否则我们的业务可能会受到损害，可能会受到重大损害。例如，如果我们想扩大我们可以开发和商业化脉冲一氧化氮的适应症，超出Bellerophon的适应症，我们将需要从Ikaria获得许可证。
像我们这样的治疗公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请所要求的范围在专利发布前可以大大缩小，专利范围可在签发后由法院重新解释。此外，许多法域允许第三方在行政诉讼中对已颁发的专利提出质疑，这可能导致专利债权的进一步缩小甚至取消。因此，我们不知道我们的产品候选人是否会受到保护，或者仍然受到可强制执行的专利的保护。我们无法预测，我们现时所申请的专利，会否作为某一司法管辖区的专利而批出，或任何已批出专利的申请，是否会提供足够的保障，免受竞争对手的影响。我们拥有或许可的任何专利都可能受到第三方的质疑、缩小、规避或失效。
由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密了18个月，甚至可能更长，而且由于科学或专利文献中的发现的公布往往落后于实际发现，我们无法确定待决专利申请所涵盖的发明的优先权。此外，我们可能必须参加美国专利和商标局(USPTO)宣布的干涉程序，以确定在2013年3月15日或之前向美国专利和商标局(USPTO)提交的任何专利申请的优先权。同样，对于2013年3月15日以后提出的任何专利申请，也可以宣布衍生程序。
与我们的项目相关的专利和专利申请如下所述。
INO脉冲
截至2018年12月31日，我们在美国和包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、菲律宾、俄罗斯等外国拥有至少100项专利和待决专利申请，新加坡和南非。其中一些已颁发的专利和专利申请，如获颁发，将于2033年到期。这些专利权专门用于治疗有Bellerophon适应症的病人，包括给药方法和给药装置，以及重要的安全特征和给药装置的装饰性设计。
专利排他性的一个主要依据是专利的专利申请和颁发，这些专利涉及脉冲吸入型一氧化氮的专利管理方法，以及一种提供这种专利的装置。在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、日本和墨西哥，至少有一项专利已经颁发，澳大利亚、巴西、欧洲、墨西哥和美国的专利申请也在等待中，这个专利家族在美国和其他国家的期限分别为2027年和2026年。
专利排他性的另一个重要基础是在许可范围内的专利组合，针对新的鼻套管特征，我们认为这是准确、安全和有效地使用脉冲一氧化氮所必需的。该专利系列包括美国在澳大利亚、欧洲和中国颁发的5项专利，以及在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚、欧洲、香港、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥和南非的待决申请。这些专利和专利申请如获颁发，将于2033年在美国和国外过期。
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另一个在许可证内的专利家族有关的特点，药物递送罐提供必要的药品产品，以使用我们的专利脉冲给药装置。该专利系列包括在美国、澳大利亚、中国、欧洲、香港、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、菲律宾、俄罗斯和新加坡各至少颁发一项专利，以及在美国、巴西、加拿大、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、俄罗斯和新加坡的待决专利申请。这些待决的申请，如果发布，以及非美国颁发的专利将于2029年到期.美国颁发的专利将于2030年到期。
其他几个针对设备和安全特性的专利家族正在颁发和等待中。此外，还授予了包括预期商业装置和临床装置的装饰设计在内的设计专利。我们还提交了几个公司所有的专利申请有关使用一氧化氮.
此外，美国食品和药物管理局已批准我们的一氧化氮治疗PAH项目中的孤儿药物，如果这是第一个批准吸入一氧化氮的NDA，这可能导致在美国销售七年的独家性。这种活性成分，一氧化氮，曾被FDA批准作为一种单独的临床应用药物。因此，根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”的有关规定，任何相关的专利权都不符合延长专利期限的资格，即“哈奇-瓦克斯曼法”。
专利条款
美国专利的基本期限为自最早提出专利申请的非临时专利申请之日起20年。美国专利的期限可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利所有者在美国专利贸易组织的行政延误。在某些情况下，美国专利的期限被最终的免责声明所缩短，将其期限缩短为较早到期的专利。
根据“哈奇-瓦克斯曼法案”，美国专利的期限可能符合延长专利期限的资格，至少说明该药物或装置在专利授予后正在开发和监管审查的某些时间。对于一种药物或装置，FDA的批准是第一次允许销售有效成分，“哈奇-瓦克斯曼法案”允许延长一项美国专利的期限。因此，INO脉冲不能延长专利期限，因为活性组分是一氧化氮，它已经通过了NDA。延长的专利期限不得超过该专利非延长有效期后的5年或从FDA批准该药物或装置之日起14年。一些外国法域有类似的专利展期规定，允许将经适用的外国监管机构批准的装置的专利期限延长。
贸易机密
除了专利，我们依靠商业机密和技术来发展和保持我们的竞争地位。我们通常依靠商业机密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合的方面。例如，我们的产品的制造要素是基于商业秘密和技术，这些都是没有公开披露的。我们通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和商业伙伴签订保密协议和发明转让协议来保护商业秘密和技术诀窍。这些协议规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，必须在关系期间和之后予以保密。这些协议还规定，在适用的情况下，为我们工作或与我们的业务有关、在就业或外派期间构思或完成的所有发明均属于我们的专属财产。此外，我们还采取其他适当的预防措施，例如实物和技术安全措施，以防止第三方滥用我们的专有技术。
商标
我们还寻求商标保护，如果有，并在适当的时候。符号™表示普通法商标。其他服务标记，商标和商标出现在本年度报告的表格10-K是其各自所有者的财产。
政府管制
美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制研究、开发、测试、制造，
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质量控制，清关，审批，包装，储存，记录，标签，广告，促销，分销，营销，审批后监测和报告，以及药品和医疗器械的进出口。在美国、外国和法域获得营销批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。
美国药品的审查和批准
在美国，FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)和实施条例对药物进行监管。获得法规批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人和/或担保人可能会受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准待决申请、撤销批准、实施临床搁置、发出警告信、召回产品、扣押产品等。完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收利润、或由林业发展局和司法部或其他政府实体进行的民事或刑事调查和处罚。
我们的产品候选人必须经FDA批准，才能在美国合法销售。申请在美国销售和销售新药的申请人通常必须从事以下工作：
• | 根据适用的良好实验室惯例(GLP)规定，完成临床前实验室试验、动物研究和配方研究； |
• | 向FDA提交一份IND报告，它必须在人体临床试验开始前生效； |
• | 可在每个临床站点启动临床试验之前，由独立的机构审查委员会(IRB)批准； |
• | 根据良好的临床实践或GCP进行充分和良好控制的人体临床试验，为每种适应症确定拟议药物产品的安全性和有效性； |
• | 准备并向FDA提交国家药品监督管理局； |
• | (C)满意地完成FDA对生产该产品的生产设施或设施的检查，以评估其是否符合cGMP要求，并确保设施、方法和控制措施足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；以及 |
• | FDA对国家药品监督管理局的审查和批准。 |
临床前研究
临床前研究包括实验室评估所制造的药物物质或活性药物成分和配方药物或药物产品的纯度和稳定性，以及进行体外和动物研究，以评估药物在人体中的毒性、安全性和活性，并确定治疗用途的理由。临床前和其他非临床研究的进行要遵守FDA的规定，包括GLP规则.IND赞助商必须将临床前研究的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出与建议的临床试验有关的关切或问题，并将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。
在IND生效后，赞助方继续进行非临床研究，包括与开发能够持续生产药物候选产品的高质量批次的制造工艺有关的研究，以及测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法的开发。此外，必须选择适当的包装并进行测试，必须进行稳定性研究，以支持药物的最终保质期和储存。
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支持NDA的人类临床试验
临床试验包括根据GCP要求，在合格调查人员的监督下，对人体受试者进行调查产品的管理，其中除其他外，要求所有研究对象在参加任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面协议进行的，除其他外，详细说明了临床试验的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交临床试验的每一阶段的协议和随后的任何协议修正案。
此外，代表每一间参与临床试验的机构的IRB，必须在该机构开始进行任何临床试验前，先审查和批准该计划，而IRB必须每年至少进行一次持续检讨。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。
人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
• | 第一阶段：该药物最初用于少数健康的人体受试者或目标疾病患者(如癌症)或患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，并在可能的情况下获得其有效性的早期指示，并确定最佳剂量。 |
• | 第二阶段：将该药物应用于有限的患者人群，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定其剂量耐受性和最佳剂量。 |
• | 第三阶段：在控制良好的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，将该药物用于扩大的病人群体，以产生足够的数据，以统计评估该产品的有效性和安全性以供批准，建立该产品的总体风险效益概况，并为该产品的标签提供充分的信息。 |
详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果出现严重的不良反应或SAES，则更频繁地提交。第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何特定时间内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP和提交的临床数据的完整性。此外，临床试验的发起人必须在国立卫生研究院的ClinicalTrials.gov网站上注册并发布有关试验的信息。
第505(B)(2)条
对于大多数新药来说，NDAs是基于两个完整的或关键的临床试验，这些试验必须包含所提议的新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。不过，林业局有权根据FDCA第505(B)(2)条批准另一种NDA。这种类型的应用程序允许申请人在一定程度上依赖于FDA先前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于NDAs，因为证明该药物是否安全和有效而进行的调查“不是由申请人或为申请人进行的，而且申请人没有从进行调查的人那里获得查阅或使用的权利”。
因此，第505(B)(2)条授权林业发展局根据申请人未开发的安全和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)节提交的NDA可提供一种替代的、可能更迅速的途径，以获得FDA批准以前核准的产品的新的或改进的制剂或新用途。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖食品和药物管理局先前的批准是适当的，申请人可能不需要对新产品进行某些临床前研究或临床试验。FDA还可能要求公司进行额外的研究，以支持与批准的产品的任何不同之处。然后，FDA可批准所有或部分已批准参考产品的标签标志的新药候选品，以及第505(B)(2)条所要求的任何新的指示。
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向FDA提交NDA
假设成功完成临床试验和其他要求，非临床研究和临床试验的结果，连同与该产品的化学、制造、控制和拟议标记等有关的详细信息，作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准为一个或多个适应症销售该药物的候选药物。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需要缴纳使用费，2019年财政年度，需要临床试验的NDAs超过260万美元，批准NDA的赞助者也要缴纳309，915美元的年度计划费用。这些费用通常每年增加。
FDA在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查，并在FDA收到申请后第74天通知保荐人是否会提交申请，因为申请已足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA已同意在NDAs评审过程中确定具体的绩效目标。大多数这类申请应在提交之日起10个月内进行审查，而“优先权审查”产品的大多数申请则应在提交之日起六个月内进行审查。审查过程可能因各种原因而由林业发展局延长，包括再延长三个月，以审议申请人提供的新信息或澄清，以解决林业发展局在提交原始材料后发现的一项尚未解决的缺陷。
在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA将经常检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。
FDA可以将新药的申请提交给咨询委员会。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在作出决定时会考虑这些建议。
特别议定书评估
IND的发起人可要求FDA在45天内评估某些协议和与协议有关的问题，以评估它们是否足以满足科学和法规要求以供批准。如果这些试验是在与fda的第二阶段会议结束时讨论的主题，则可能要求为第三阶段试验的临床协议提供一份SPA，该方案的数据旨在构成一项功效要求的主要依据。如果保荐人和FDA就协议达成书面协议，SPA将被视为对fda具有约束力，除非保荐人没有遵守商定的协议，否则SPA不会被更改，支持请求的数据被发现是虚假的或不完整的，或者FDA确定，在测试开始后，对确定该药物的安全性或有效性至关重要的一个重大科学问题。即使同意最低限度协议，也不能保证核不扩散协议的批准，因为最后确定商定的协议是否满足某一具体目标，例如显示效力或支持批准决定，将以对“国家裁军协定”中的所有数据进行全面审查为基础。
快速审查和批准
FDA有各种计划，包括“快车道”、“优先审查”和“加速审批”，其目的是加快或简化药品审查程序，并/或在代理端点的基础上提供批准。即使一种药物符合其中一个或多个项目的条件，FDA可能会在以后决定该药物不再符合资格认证条件，或者FDA审查或批准的时间不会缩短。一般来说，可能有资格参加这些项目的药物是那些严重或危及生命的药物，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些对现有治疗提供有意义的好处的药物。例如，“快车道”是一个旨在促进开发和加速审查治疗严重疾病和填补未得到满足的医疗需求的药物的过程。申请可在IND提交时提出，一般不迟于NDA会前会议。FDA将在收到请求后的60个日历日内作出答复。优先审查是在提交NDA时要求进行的，目的是为在治疗方面取得重大进展的药物或在6个月内没有适当治疗的药物提供初步审查，而标准审查时间为10个月。虽然“快车道”和“优先审查”不影响批准标准，但食品和药物管理局将设法促进尽早和频繁地与快车道指定药物的赞助者举行会议，并加快审查指定用于优先审查的药物的申请。加速审批提供了一个更早的
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批准用于治疗严重疾病的药物，并根据替代终点来满足未满足的医疗需要，这是一种实验室测量或物理标志，作为一种间接或替代的测量手段，代表临床有意义的结果。与FDA关于加速批准的可行性的讨论通常在药物开发的早期就开始，以便除其他外，确定一个合适的终点。作为批准的条件，FDA可能要求接受加速批准的药物的保荐人进行营销后临床试验，以确认代孕标记试验的适当性。
在“食品和药物管理局安全和改进法”(FDASIA)中，国会鼓励FDA采用创新和灵活的方法对加速批准的产品进行评估。该法律要求食品和药物管理局在法律颁布后一年内发布相关的指导意见草案，并颁布确认法规的修改。美国食品和药物管理局于2014年5月30日发布了一份最终指南，题为“加速治疗严重疾病的计划-药物和生物制剂”。FDASIA增加的加速计划之一是突破疗法。突破疗法指定的目的是加速开发和审查旨在治疗严重疾病的药物，因为初步的临床证据表明，该药物可能比临床上具有重要意义的终点上的现有疗法有很大的改善。主办方可在IND提交时或不迟于第二阶段会议结束时请求突破疗法指定。FDA将在收到请求后60天内对突破疗法的指定请求作出回应。接受突破疗法指定的药物有资格获得所有快速通道指定功能、关于有效药物开发计划的强化指导，从第一阶段开始，以及FDA对高级管理人员的承诺。FDA已指定250多种药物为突破性疗法(有些药物后来被撤回)，迄今已有130多份具有突破性名称的原始或补充申请获得批准。
FDA对NDA的决定
根据FDA对NDA的评估和相关信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在国家药品监督管理局的重新提交中得到了FDA的满意，FDA将签发一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。
如果FDA批准某一产品，它可能会限制该产品使用的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施，要求在批准后进行包括第4阶段临床试验在内的批准后研究，以便在批准后进一步评估该药物的安全性，并要求测试和监测项目，以便在商业化后监测该产品，或施加其他可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响的条件。此外，作为批准条件，FDA可能要求申请人制定风险评估和缓解战略，或REMS。REMS在专业标签之外使用风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重程度、该产品的预期效益、预期的治疗时间、已知或潜在的不良事件的严重性，以及该产品是否是一个新的分子实体。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的医生沟通计划，以及确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特别监测和使用病人登记处。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可以在批准前或批准后要求REMS。对REMS的需求会在很大程度上影响到产品的潜在市场和盈利能力。
FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
核准后要求
根据食品和药品管理局批准生产或分发的药物须受林业发展局的普遍和持续的监管，其中除其他外，包括与保存记录、定期报告、产品取样和分销、广告和宣传以及报告与该产品有关的不良经验有关的要求。在批准后，大多数被批准的产品，如添加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。此外，对任何销售产品和制造这类产品的机构，每年都有持续的用户费用要求，并对临床数据的补充申请收取新的申请费。
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此外，制药商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并定期接受FDA未经宣布的检查，以确保是否符合cGMP和其他要求。对生产过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。遵守cGMP要求，除其他外，调查和纠正任何偏离cGMP的行为，并对保荐人和制造商实施报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。
一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：
• | 限制产品的销售或制造，将产品完全撤出市场或召回产品； |
• | 对批准后的临床试验处以罚款、警告函或者暂缓执行； |
• | FDA拒绝批准待批准的NDAs或批准的NDAs的补充剂； |
• | 扣押或扣留产品，或拒绝进口或出口产品；或 |
• | 禁止或判处民事或刑事处罚。 |
FDA严格管制投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能用于经批准的适应症，并按照经批准的标签的规定进行推广。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，而发现不适当地推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。
此外，处方药产品的销售受“处方药销售法”(PDMA)的约束，该法规定了联邦一级药品和药品样品的分配，并为各州药品经销商的登记和监管规定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药样品的分发，并规定了确保分配责任的要求。
缩略新药在仿制药中的应用
1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据NDA法规批准的药物相同的非专利药品。要获得非专利药品的批准，申请人必须向该机构提交一份简写的新药申请(ANDA)。为了支持这些应用，仿制药制造商可能依赖于先前根据NDA批准的药品(称为参考列表药物)进行的临床前和临床测试。
具体来说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现，在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面，非专利版与RLD是相同的。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据法规，如果非专利药物的吸收率和吸收程度与所列药物的吸收率和吸收程度没有显著差异，则仿制药与RLD具有生物等效性。
在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”(也称为“Orange Book”)中指出，该非专利产品是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为一种治疗性相当的非专利药物可以完全替代RLD。此外，通过实施某些州法律和许多健康保险计划，食品和药物管理局指定的治疗等价物往往导致在未得到处方医生或病人的知情或同意的情况下替代非专利药物。
根据Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到对RLD适用的非专利排他性期限到期为止。FDCA为一种新药提供为期五年的非专利数据独占权。
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包含一个新的化学实体。如果已授予这种专门性，则除非提交的材料附有第四款认证，否则在五年期满前不得向林业发展局提交ANDA，在这种情况下，申请人可在原产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。这三年的独占期经常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药路线、组合或指示。
Hatch-Waxman专利认证和30个月逗留
在NDA或其补充剂获得批准后，NDA保荐人必须向FDA列出每一项涉及申请人产品或已批准使用该产品的方法的专利。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在“橙书”上。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须就Orange手册中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条要求申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列核准产品的任何专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所要求的程度相同。
具体而言，申请人必须就每项专利证明：
·成品率、目标值等，所需专利信息尚未申报；
· the listed patent has expired;
(二)对转制的再转制、转制，但上市专利未过期，在专利期满后再申请批准；
·成品率较高，直接性较高，不能执行，或不会被新产品侵吞的，是无效的，不能强制执行的，或者不会被新产品侵犯的。
新产品不会侵犯已批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的证明称为第四款认证。如果申请人不对所列专利提出质疑或表明它没有申请专利使用方法的批准，则在所有声称所涉产品的上市专利到期之前，ANDA的申请将不会获得批准。
如果ANDA申请人或505(B)(2)申请人已向FDA提供了第IV款认证，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发出第IV款认证通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款认证通知，提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、专利期满或者对ANDA申请人有利的侵权案件裁决之日起30个月前。
孤儿称号和排他性
根据“孤儿药物法”，FDA可以指定一种药物产品为“孤儿药物”，如果它是为了治疗一种罕见的疾病或疾病(通常意味着它影响到美国不到20万人，或更多情况下，如果没有合理的期望，在美国开发和生产用于治疗疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回)。在提交NDA之前，公司必须请求孤儿产品的指定。如果请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿产品的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何优势或缩短其持续时间。
如果具有孤儿地位的产品获得美国食品药品管理局第一次批准其疾病或条件，它有这样的名称，该产品将有权获得孤儿产品的排他性。孤儿产品排他性意味着FDA在七年内不得批准同一产品的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。竞争对手可以获得不同产品的批准的指示，对孤儿产品具有排他性，并可以获得批准同一产品，但就不同的指示。如果被指定为孤儿产品的药物或药品最终因其孤儿产品申请中指定的范围更广的指示而获得市场批准，则该药品或药物产品不得享有排他性。
儿科研究与排他性
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根据“儿童最佳药品法”(BPCA)，如果担保人提交FDA书面要求的关于儿童使用药物活性成分的信息(书面请求)，某些药物可获得额外6个月的独家待遇。FDA不得书面要求对未经批准或经批准的适应症进行研究，或确定与儿童人口或部分儿童人口中使用药物有关的信息在该人群中不可能产生健康益处。
此外，“儿科研究公平法”(PREA)要求赞助者对大多数药物和生物制剂进行儿科研究，寻找新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始NDAs、生物制剂许可证申请及其补充剂必须包含儿科评估，除非担保人已收到延期或放弃。除非条例另有规定，否则PREA不适用于任何药物，说明是否已授予孤儿称号。所需的评估必须评估产品的安全性和有效性，在所有相关的儿科亚群体声称的适应症，并支持给每一个儿童亚群体的剂量和给药，该产品是安全和有效的。赞助方或FDA可能要求推迟对部分或全部儿童亚群的儿科研究。推迟使用可能有几个原因，包括发现该药物或生物在儿童研究完成之前已准备好供成人使用，或需要在儿童研究开始前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须发送一封不符合要求的信件给任何没有提交所需的评估，保持延迟的当前或没有提交批准儿童配方的赞助商。
专利期限恢复与延长
声称新药或医疗设备的专利可以根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复最多五年。对涉及新药的专利给予的恢复期通常是从人体临床调查开始之日到产品上市前批准申请提交日期之间的一半时间，再加上该产品申请提交日期到最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上。只有一项适用于经批准的药品的专利才有资格被延长，并且必须在该专利到期之前提交延期申请。涉及申请批准的多种药物的专利只能与其中一项批准相联系才能延长。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。
美国医疗器械的审批
美国的医疗器械受到美国食品和药物管理局的严格管制。根据FDCA，医疗设备被定义为“一种仪器、工具、机器、装置、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品，包括除其他外，用于诊断疾病或其他疾病，或用于治疗、缓解、治疗的部件、部件或附件，或在人类或其他动物身上预防疾病；或意图影响人或其他动物的身体的结构或任何功能，而该等结构或功能并不是透过人或其他动物的身体内或身体上的化学作用而达到其主要的预定目的，而该等作用并不取决于为达到其任何主要的预定目的而被代谢。“。这一定义明确地区分了医疗设备和其他受FDA监管的产品，如药品。如果该产品的主要用途是通过化学作用或身体代谢实现的，则该产品通常是一种药物。如果不是，它通常是一种医疗设备。
除非豁免适用，否则新的医疗设备不得在美国销售，除非和直到通过510(K)市场前通知程序或510(K)，或经FDA根据市场前批准申请批准或PMA批准。为了获得批准或批准销售一种新的医疗设备，必须提交给FDA的信息取决于FDA对医疗设备的分类方式。根据FDA认为合理地确保其安全性和有效性所必需的控制，医疗设备被分为三类之一。
第一类设备是指通过遵守FDA对医疗设备的一般控制(包括FDA质量体系条例的适用部分)、设施注册和产品列表、不良医疗事件和故障报告以及适当、真实和非误导的标签、广告和宣传材料，可为其提供安全和有效的合理保证的低风险设备。许多I类产品不受市场前监管的限制；然而，一些第一类设备需要FDA通过510(K)预市前通知程序进行市场前审批。
第二类设备是中度危险装置，受食品和药物管理局的一般控制，以及任何其他特殊控制措施的约束，
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如性能标准，后市场监督，和FDA的指导方针，认为是必要的，为设备的安全和有效性提供合理的保证。FDA通过510(K)预市前通知程序对II类设备进行市场前审查和批准，尽管一些II类设备不受510(K)要求的限制。除非有特别豁免，否则市场前通知须缴付使用费。
美国食品和药物管理局认为III类设备构成最大的风险，例如那些仅由上述一般控制和特殊控制无法确保设备的安全和有效性的合理保证，而这些控制是维持生命或维持生命的。PMA必须提供有效的科学证据，通常是广泛的临床前和临床试验数据和有关设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA(和补充PMA)的用户费用比510(K)更高。
上市后的限制和执行
在一种设备投放市场后，就会有许多监管要求。其中包括但不限于：
• | 向FDA提交并更新机构注册和设备清单； |
• | 遵守QSR，要求制造商在制造过程中严格遵循设计、测试、控制、文件、记录维护，包括维护投诉和相关的调查文件，以及其他质量保证控制； |
• | 由FDA进行未经宣布的例行或因由的设备检查，其中可能包括我们供应商的设施；以及 |
• | 标签条例，禁止推广未经批准、未经批准或“标签外”用途的产品，并对标签施加其他限制；批准后的限制或条件，包括要求进行市场后监督研究，以建立持续的安全数据，或通过分销链跟踪产品至病人的水平。 |
根据FDA医疗设备报告或MDR条例，医疗设备制造商必须向FDA报告某一设备已经造成或可能造成死亡或严重伤害的信息，或在设备或此类制造商的类似设备再次发生故障时可能造成或造成死亡或严重伤害的故障。提交MDR的决定涉及制造商的判断。如果FDA不同意制造商的决定，FDA可以采取强制行动。
此外，FDA有权要求在设计或制造中出现材料缺陷或缺陷时召回商业化产品。要求召回的权力必须基于FDA的调查结果，即该装置有合理的可能导致严重的健康不良后果或死亡。如果在设备中发现任何物质缺陷，制造商可以主动召回产品。FDA要求在召回开始后的十个工作日内向FDA报告某些召回的分类。
不遵守适用的监管要求可能导致林业发展局采取执法行动，其中可能包括下列任何一项制裁：
• | 警告信、罚款、禁令或者民事处罚； |
• | 对产品的召回、扣押或扣押； |
• | 经营限制； |
• | 产品进入市场的延迟； |
• | 完全或部分暂停生产； |
• | 延迟或拒绝FDA或其他监管机构给予510(K)新产品的批准或PMA批准； |
• | (B)撤回510(K)或PMA批准；或 |
• | 在最严重的案件中，刑事起诉。 |
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为确保符合监管要求，医疗设备制造商受到市场监督和FDA定期、预先安排和未宣布的检查，这些检查可能包括分包商的生产设施。
美国对组合产品的审查和批准
某些产品可能由通常受到不同监管要求的成分组成，而且通常由FDA的不同中心组成。这些产品被称为组合产品。具体而言，根据食品和药物管理局颁布的条例，组合产品可能是：
• | 使物质、化学或以其他方式组合或混合并作为单一实体生产的两种或两种以上受管制成分组成的产品； |
• | 将两个或两个以上单独的产品包装在一起，或作为一个单位，由药品和设备产品组成； |
• | (C)按其调查计划或拟议的标签只打算与经核准的个别指定的药物或装置一起使用的单独包装药物或装置，如两者均须达到预期用途、指示或效果，以及在建议的产品获批准后，认可产品的标签须予更改，例如，以反映预期用途的改变，剂量形式、强度、给药途径或剂量的显著变化；或 |
• | 任何单独包装的研究药物或设备，根据其拟议的标签，只适用于另一种单独指定的研究药物、设备或生物制品，如果两者都需要达到预期的用途、指示或效果。 |
根据FDCA的规定，FDA将主要的权限分配给FDA的牵头中心，以便对一种组合产品进行审查。这一决定是以组合产品的“主要行动模式”为基础的。因此，如果一种装置-药物组合产品的主要作用模式归于药物产品，则药物评价和研究中心将对该组合产品拥有首要管辖权。FDA的组合产品办公室解决了与组合产品相关的问题，旨在为监管审查过程提供更多的确定性。该办公室是机构审查员和行业综合产品问题的协调中心。它还负责制定指导方针和条例，以澄清对组合产品的监管，并负责指定FDA中心，该中心在管辖权不明确或存在争议的情况下，拥有审查组合产品的主要管辖权。
“世界政府条例”的其他部分
为了在美国以外市场销售任何产品，一家公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理药品的临床试验、营销授权、商业销售和分销。无论是否获得FDA对某一产品的批准，该公司必须获得类似的外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售该产品。批准程序最终在国家和法域之间和国家之间有所不同，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，时间也可能更长。一国或一法域的监管批准并不能确保另一国或法域的监管批准，但一国或某一法域未能获得监管批准或拖延可能会对另一国或管辖区的监管进程产生不利影响。
药品覆盖、定价和报销
FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在很大不确定性。产品的销售在一定程度上将取决于第三方支付者对产品的覆盖程度，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和管理下的医疗机构，以及将支付的金额。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方付款人可以将保险范围限制在批准清单上的特定产品上，或者规定范围内，这些产品可能不包括特定指示所批准的所有产品。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。
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美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采取价格控制和控制成本的措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。
为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的费用。付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。第三方偿还可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。
在欧盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定了偿还价格后才能销售药品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。例如，欧盟为其成员国提供选择，限制其国家健康保险制度提供报销的药品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。欧盟成员国可批准某一药品产品的具体价格，也可采用直接或间接控制公司利润的制度，将该药物产品投放市场。其他成员国允许公司自行决定药品价格，但监督和控制公司利润。医疗保健费用，特别是处方药的下降压力已变得十分严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口产品会施加竞争压力，这可能会降低一国内的价格。任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，不得允许优惠的报销和定价安排。
医疗卫生法律法规
如果我们的产品候选人获得批准，我们将受到联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规的影响，其中包括：
• | “联邦反Kickback联邦法规”除其他外，禁止任何人故意直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励将个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些物品或服务可全部或部分支付，根据联邦医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助； |
• | “联邦虚假索赔法”规定了民事处罚，并规定了针对个人或实体的民事告密者或诉讼，这些个人或实体故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求，或作出虚假陈述，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务； |
• | 1996年“联邦健康保险运输和问责法”(HIPAA)对执行欺骗任何保健福利方案或就保健事项作出虚假陈述的计划规定了刑事和民事责任； |
• | 经“经济和临床健康保健信息技术法”及其实施条例修订的“卫生信息技术促进经济和临床卫生法”及其实施条例也规定了义务，包括强制性合同条款，以保障个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输； |
• | “联邦虚假陈述法”禁止故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何重大虚假陈述； |
• | 我们可能会受到美国联邦和州以及外国法律和法规的约束，或者将来会受到这些法规的约束，这些法律和法规规定了我们如何收集、使用、披露、存储和处理个人信息的义务。我们实际或被认为不遵守这些义务可能导致责任或名誉损害，并可能损害我们的利益。 |
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做生意。确保遵守这些法律也会损害我们维持和扩大客户基础的努力，从而减少我们今后的收入；
• | 根据经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”，或统称为“ACA”，要求适用的覆盖药品、设备、药品和医疗用品制造商向卫生和公共服务部报告与支付和其他价值转移给医生和教学医院以及医生所有权和投资利益有关的信息；以及 |
• | 其他国家和外国法律法规可能适用于我们。 |
一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。
销售与营销
我们没有销售、营销或分销基础设施，在药品销售、营销和分销方面的经验有限。为了获得任何认可产品的商业成功，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。我们希望建立一个商业基础设施，使我们能够在获得批准的情况下，在美国使用一支专业销售队伍来推销和销售我们的某些产品候选人，我们还可以选择在美国以外的一些国家建立商业化能力。
员工
截至2018年12月31日，我们有17名全职员工，其中12名从事研发工作，5名员工提供一般和行政支持。在我们的员工中，有八人获得了高级学位。我们的雇员没有工会代表，也没有集体谈判协议。
我们的企业信息
我们于2013年10月17日根据特拉华州的法律注册，名为Ikaria Development LLC。我们于2014年1月27日更名为Bellerophon治疗有限责任公司。2015年2月12日，我们将特拉华有限责任公司改为特拉华州公司，更名为Bellerophon治疗公司。我们目前有三个全资子公司：Bellerophon BCM LLC，特拉华有限责任公司；Bellerophon脉冲技术有限责任公司，特拉华有限责任公司；Bellerophon Services，Inc.，特拉华州。我们的网址是www.belerhon.com。本年报所载或可透过本网站查阅的资料，并不构成本年报表格10-K的一部分。我们已将我们的网站地址纳入本年度报告的表格10-K仅作为不活跃的文字参考。
我们的行政办公室位于新泽西州沃伦302号套房，自由角路184号，我们的电话号码是(908)574-4770。
可得信息
我们通过我们的网站免费提供我们关于表格10-K的年度报告，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据1934年“证券交易法”第13(A)条和第15(D)条提交或提供的此类报告的修正案，这些报告是根据经修正的“证券交易法”或“交易法”提交的。我们在以电子方式向证券交易委员会(SEC)或证券交易委员会(SEC)提交或提供此类报告后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。我们还在我们的网站上免费提供由我们的执行官员向证交会提交的报告，董事和10%股东根据“交易法”第16节，在这些人向我们提供这些文件副本后，在合理可行的情况下尽快将这些文件提交给我们。我们网站上所载或可通过的信息不是本年度报告的一部分，也不是本年度报告表格10-K的一部分。
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第1A项.等价税风险因素
应仔细考虑下列风险因素和本年度报告中关于表10-K的其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前所不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定因素也可能损害我们的业务运作。请参阅本年度报告第2页关于表10-K的内容，以讨论一些具有前瞻性的、受这些风险因素限制的陈述。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景都可能受到重大和不利的影响。
与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要
自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在未来几年内会出现亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。
自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至12月31日、2016年、2017年和2018年，我们的净亏损分别约为2 380万美元、5 480万美元和280万美元。我们不知道我们是否或何时会盈利。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们还没有完成任何产品的开发，我们已经投入了大量的财政资源和精力在研究和开发上，包括临床前研究和临床试验。我们预计在今后几年内将继续发生重大开支和经营损失。我们的净亏损可能在每个季度和一年之间大幅波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的赤字和营运资本产生不利影响。我们预计，如果我们：
• | 继续我们的研究和临床开发，我们的产品候选人； |
• | 确定、开发和/或获得许可的其他产品候选人； |
• | 为任何成功完成临床试验的产品候选人寻求监管批准； |
• | 今后，建立生产、销售和分销基础设施； |
• | 维护、扩大和保护我们的知识产权组合； |
• | 增加设备和有形基础设施，以支持我们的研究和开发； |
• | 聘用额外的临床、规管、品质控制及科学人员；及 |
• | 增加操作、财务和管理信息系统和人员，包括人员，以支持我们的产品开发和任何未来的商业化努力。 |
为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。除非和直到我们能够为我们的一个或多个产品候选人获得营销批准并成功商业化，否则我们不会期望产生可观的收入。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和对产品候选人的临床试验，发现更多的产品候选人，为我们的产品候选人获得监管批准，制造、营销和销售任何我们可能获得监管批准的产品，满足任何营销后要求，并从私人保险或政府支付者那里获得对我们产品的补偿。我们目前处于这些活动的早期阶段，尚未开始其他活动。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远无法创造足够可观的收入来实现盈利。
由于与制药产品开发有关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或数额，也无法准确预测何时或如果我们能够实现盈利。如果FDA或EMA要求我们在目前预期的基础上进行试验，或者在完成临床试验或开发我们的任何产品候选产品方面有任何延误，我们的费用可能会增加。
即使我们确实有盈利能力，我们也可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研究和开发努力、产品供应多样化甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降可能使我们的股东失去他们对我们的全部或部分投资。
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此外，我们因业务而经常遭受的损失、累积的赤字以及我们需要筹集更多的资金以继续为我们的业务提供资金，这可能使人对我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业提出很大的怀疑。鉴于我们计划在未来数年的开支，包括(但不限于)与临床试验有关的开支，我们和我们的独立注册会计师事务所可能会得出结论，认为我们能否继续经营下去，实在令人怀疑。
我们有限的经营历史，可能使我们的股东难以评估我们的业务迄今的成功，并评估我们的未来的生存能力。
我们成立于2013年10月，是ikaria的全资子公司，并在2014年2月分拆后成为一家独立的公司，因此，我们拥有有限的独立经营历史。
到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司，开发和确保我们的技术，并对我们的产品候选人进行临床前研究和临床试验。我们尚未证明有能力完成任何产品候选人的开发，获得营销许可，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或开展成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有较长的经营历史或成功开发和商业化产品的历史，我们的股东对我们未来的成功或生存能力所作的任何预测都可能不像他们所能做的那样准确。
假设我们获得任何产品候选人的市场许可，我们将需要从一家以研发为重点的公司转变为一家有能力支持商业活动的公司，或者我们需要加入战略合作伙伴关系。我们可能会遇到意外的开支、困难、复杂和延误，在这种过渡中可能不会成功。
我们将需要大量额外资金。如果我们不能在需要时筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。
我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们继续研究和开发，并启动更多的临床试验，我们的产品候选人，并寻求监管批准这些和可能的其他产品候选人。此外，如果我们的任何产品候选人获得监管批准，我们预计将招致大量的商业化费用与产品的制造，营销，销售和分销。特别是，任何获得营销批准的产品候选产品的制造所需的费用可能很大。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发计划或任何未来的商业化努力。
我们计划使用我们目前的现金、现金等价物和有价证券，主要用于我们正在进行的研究和开发工作。我们将被要求花费大量的资金，以促进我们的产品候选人和任何其他潜在的产品候选人的发展。我们现有的现金、现金等价物和有价证券将主要用于完成正在进行的PH-ILD INO脉冲的第2b阶段试验，并完成PH-Sarc的剂量提升研究，而且不足以资助我们计划进行的所有努力，也不足以完成我们的任何产品候选产品的临床开发或商业化。因此，我们须透过公开或私人股本、债务融资、合作或发牌安排或其他来源，取得进一步的资金。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们未能在需要时筹集资金，会对我们的财务状况和我们推行业务策略的能力造成负面影响。
我们相信，截至2008年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，我们2019年1月公开募股的收益和在出售我们的州净营业亏损和新泽西州技术营业税转让计划下的研发税收抵免时将提供给我们的收益，将足以满足我们在提交这份10-K表格的年度报告后至少一年的经营现金需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
• | 我们正在进行的和计划中的产品候选临床试验的时间、进度和结果； |
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• | 我们的能力，制造足够的临床供应，我们的产品候选人和成本； |
• | 与监管机构讨论我们临床试验的设计和进行，以及我们产品候选产品的成本、时间和结果； |
• | 未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、营销、销售和分销，为我们获得市场营销批准的任何产品候选人； |
• | 我们追求的任何其他产品或技术的成本； |
• | 我们建立和维持战略伙伴关系、许可证或其他安排的能力以及此类协定的财务条件； |
• | (A)任何产品的商业销售收入(如有的话)，而我们已获市场推广批准；及 |
• | 准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的费用和时间。 |
确定潜在的产品候选人并进行临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得监管机构的批准并实现产品销售。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售的产品，我们不希望在几年内在商业上提供，如果是的话。因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。此外，我们可能会寻求额外的资本，因为有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金，我们目前或未来的经营计划。我们在发行股票和负债方面也有某些限制，这是我们的股东协议的一部分。
任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们开发和商业化产品候选人的能力产生不利影响。我们筹集额外资金的能力在一定程度上将取决于我们的临床前研究和临床试验以及其他产品开发活动、监管活动的成功，我们是否有能力确定和订立许可证或其他战略安排，以及可能影响我们的价值或前景的其他事件或条件，以及与金融、经济和市场状况有关的因素，其中许多是我们无法控制的。我们不能肯定在需要时或在可以接受的条件下，我们将获得足够的资金。通过出售证券来筹集更多的资金可能会对我们的股东造成很大的稀释。如果我们不能及时或以可接受的条件获得额外资金，我们可能需要推迟、减少或消除大量计划支出，重组、削减或取消我们的部分或全部发展计划或其他业务，处置技术或资产，以可能导致股东投资损失的价格收购我们的公司，达成可能要求我们放弃某些产品候选者、技术或潜在市场的权利、申请破产或完全停止经营的安排。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。此外，如果我们不能及时获得更多资金，我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业继续下去，以及我们的股东无力偿债和丧失投资的风险增加，就会有很大的疑问。
筹集更多的资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃技术或产品的权利。
在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入，我们预计将通过公共或私人股本发行、债务融资和/或与合作伙伴签订许可和发展协议来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们的股东的所有权可能会被实质性地稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠或其他权利，如对股东权利产生不利影响的反稀释权。例如，行使与我们于2016年11月完成的二级发行有关的认股权证可能会产生稀释作用。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及包括限制性契约在内的协议，限制我们采取具体行动的能力，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。
如果我们在需要的时候无法通过股本或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求推迟，
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限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予我们开发和销售产品的权利，否则我们更希望开发和营销自己。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系或营销、分销或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或以对我们不利的条件授予许可。
与我们的商业和工业有关的风险
我们面临来自其他制药、生物技术和医疗器械公司的巨大竞争，如果我们不能有效地竞争，我们的经营结果可能会受到影响。
医药、生物技术和医疗器械行业具有很强的竞争力。有许多制药、生物技术和医疗器械公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品候选产品类似的产品的研究和开发。此外，其他公司也越来越多地将心肺疾病市场视为潜在的机会。例如，目前有14种药物被批准用于治疗PAH，在临床开发中也有其他潜在的治疗方法，包括其他一氧化氮生成和传递系统。
我们的许多竞争对手，无论是单独还是通过其战略伙伴，都比我们拥有更多的名称认可和金融、技术、制造、营销和人力资源，在医疗产品的研究和临床开发、获得FDA和其他监管机构对这些产品的批准以及在世界各地将这些产品商业化方面的经验和基础设施也大大丰富。制药、生物技术和医疗器械行业的更多合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。特别是大型制药和医疗设备公司在临床前和临床测试以及获得医疗产品的监管批准方面拥有广泛的专业知识。此外，从事研究的学术机构、政府机构和其他公共和私人组织可就具有潜在竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些组织也可能与我们的竞争对手建立排他性的合作或许可关系。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得吸入一氧化氮产品的批准，并获得广泛的市场接受。我们预计，随着新产品和新技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。
除非我们成功地：
• | 设计、开发和商业化在市场上具有竞争力的产品； |
• | 吸引合格的科学、医疗、销售和营销、工程和商业人员； |
• | 为我们的流程和产品候选方获得专利和/或其他专利保护；以及 |
• | 获得所需的法规批准。 |
Ikaria也有可能寻求开发和商业化吸入一氧化氮产品或Bellerophon适应症中的产品候选产品。虽然Ikaria的一家子公司向我们授予了在Bellerophon迹象中开发和商业化脉冲一氧化氮的独家许可证，而且该许可证的范围包括该子公司在许可证协议签署之日后开发或收购的某些技术，但该许可证不包括Ikaria的其他子公司或附属公司，包括Mallinckrodt的其他子公司开发或收购的技术。由于Ikaria、Mallinckrodt及其其他子公司和附属公司不受任何对我们有利的不竞争义务的约束，这些Ikaria或Mallinckrodt的其他子公司或附属公司可能寻求开发或商业化吸入型一氧化氮或其他产品或产品候选产品，使用的技术不完全是对我们的产品或产品候选人具有竞争力的技术，这可能会对我们的业务产生不利影响，财务状况或经营结果。
与产品候选人的发现、开发和商业化有关的风险
我们依赖于我们的INO脉冲产品候选人的成功，以及我们开发、获得市场认可和成功商业化这些产品的能力。如果我们无法单独或通过合作开发、获得营销批准或成功地将产品候选产品商业化，或经历重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。
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我们目前没有批准销售的产品，并投入了大量的努力和财政资源，开发我们的INO脉冲用于PAH，INO脉冲用于PH-ILD，INO脉冲用于PH-COPD，INO脉冲用于PH-Sarc和生物可吸收心脏基质，或BCM，产品候选产品。我们的前景在很大程度上取决于我们为这些产品候选人开发、获得市场认可和成功商业化的能力。
2015年7月，我们公布了303名患者、随机、双盲、安慰剂对照的bcm临床试验的顶级结果，结果显示，bcm治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在主要终点和次级终点上的治疗差异均无统计学意义。2018年7月，我们通知了BioLineRx有限公司，我们从谁那里获得了bcm技术的授权，我们决定停止进一步开发和终止许可和商业化协议。因此，我们变得更加依赖于我们的INO脉冲产品候选人的成功，以及我们开发、获得市场认可和成功地将我们的INO脉冲产品候选人商业化的能力。
我们的产品候选人的成功将取决于，除其他外，我们是否能够成功地完成每个产品候选人的临床试验。临床试验过程是不确定的，一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。例如，虽然我们认为我们的INO脉冲治疗PH-COPD的第二阶段临床试验支持进入进一步的第二阶段测试，但是对于任何测试剂量，INO脉冲的主要终点对于PH-COPD并没有统计学意义。
除了成功完成临床试验外，我们的产品候选人的成功还将取决于其他几个因素，包括以下因素：
• | 从FDA或其他适用的监管机构获得营销批准； |
• | 与第三方原材料供应商和制造商建立供应安排； |
• | 与第三方厂商安排，取得适当包装销售的药品成品； |
• | 我们未来合作者为我们的一个或多个产品候选人(如果有的话)的表现； |
• | 向适用的管理当局作出任何必要的营销后批准承诺的程度； |
• | 在美国和国际上获得和维护专利、商业秘密保护和监管排他性； |
• | 保护我们在知识产权组合中的权利； |
• | 如果和当我们的产品候选人被批准的时候，启动商业销售； |
• | 在任何市场批准后，我们的产品候选人的持续可接受的安全简介； |
• | 经病人、医学界和第三方付费人批准的商业验收； |
• | 设立和维持足够的价格，使我们的投资获得有意义的回报；及 |
• | 与其他产品竞争。 |
如果我们无法单独或通过合作开发、获得营销批准或成功地将我们的INO脉冲产品候选产品商业化，或经历重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。
临床试验涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成产品候选产品的开发和商业化过程中承担额外的费用或经历延迟。
我们所有的产品候选人失败的风险都很高。这是不可能预测何时或如果我们的任何产品候选人将证明是有效的或安全的，或将获得监管机构的批准。在销售任何产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明产品的安全性。
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以及我们的产品在人类身上的功效。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们的产品候选产品的临床开发很容易受到任何发展阶段固有的失败风险的影响，包括未能在临床试验中或在广泛的患者群体中显示出有效性，出现严重的或医学上或商业上不能接受的不良事件。未遵守协议或适用的监管要求，并由FDA或任何类似的非美国监管机构确定某一药物产品是不可批准的。
即使我们的一个或多个产品候选产品具有有益的效果，也有可能在临床评估过程中，由于各种因素中的一个或多个因素，包括规模、持续时间、设计、测量、进行或分析我们的临床试验，而不会发现这种影响。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明一个产品候选人的明显的积极效应，如果有的话，大于实际的积极效应。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到产品候选人所造成的毒性或不可忍受性，或者错误地认为我们的产品候选人是有毒的或不能很好地耐受，而事实上并非如此。此外，我们定义的排除标准可能不足以排除那些在治疗中受到伤害的风险较高的患者。例如，我们在2014年完成的第2期INO脉冲临床试验中排除了先前存在的左心功能障碍的标准，但不排除因接触一氧化氮而出现与左心室功能相关的不良事件的患者。此外，未排除反应性肺血管的患者，当暴露于一氧化氮时，仍可能经历PH。
临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，特别是当早期的试验是小型的、开放标签的或非安慰剂对照的试验，以及具有与早期试验不同终点的试验时。例如，对于BCM，我们使用了由BioLineRx有限公司进行的27名患者试点试验的结果。这是用解剖学改变来衡量疗效的，并且没有对照组来支持我们正在进行的更大规模的临床试验，该试验没有取得与BioLineRx有限公司相同的结果。审判。生物科技、医药、医疗器械等行业的许多公司，在较早的发展取得积极成果后，在后期的临床试验中遭受了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临这种挫折。
临床试验的设计可以确定其结果是否支持对某一产品的批准，在临床试验进行得很好或完成之前，临床试验的设计中的缺陷可能是不明显的。我们在设计临床试验方面的经验有限，可能无法设计和执行一项临床试验以支持市场认可。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析.许多公司认为他们的产品候选人在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得产品候选人的市场许可。即使我们认为，我们的产品候选产品的临床试验结果值得市场营销批准，FDA或可比的非美国监管机构可能不同意，也可能不批准我们的产品候选人的营销批准。
在某些情况下，由于许多因素，同一产品候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括协议中规定的试验程序的变化、患者人数和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的辍学率。我们可能进行的任何第三阶段或其他临床试验，都不能证明获得监管机构批准来推销我们的产品候选产品所必需的有效性和安全性。
INO脉冲是一种复杂的机电设备，由可能随着时间的推移或使用不当而失效或恶化的部件组成。如果我们遇到问题，故障，或延迟获得任何INO脉冲组件，我们的业务可能会受到重大损害。
由于INO脉冲是一种复杂的机电设备，构成该装置的部件会突然失效或磨损，这可能导致这些部件功能的下降或随着时间的推移而失效。尽管我们对我们的药物输送系统进行定期的预防性维护以限制设备故障，以及当用户报告设备故障时需要进行额外的维护，但我们设备的组件可能会失效。此外，虽然我们已设计了简单易用的INO脉冲，并将提供用户手册和其他培训材料，但INO脉冲的用户可能使用不当，可能导致设备故障或无法正常工作。
INO脉冲中有几个组件是为我们定制设计或组装的。我们依赖于一家公司向我们提供这些组件中的一部分。虽然我们相信有替代供应商，我们可以从这些组件中的大多数购买，有一个风险，一个单一的供应商可能无法提供足够的供应，或可能遭受业务中断，可能影响我们的供应这些组件。
我们通过在需要的基础上执行单个采购订单来获得INO脉冲的一些组件。
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而不是根据长期供应协议。如果我们的主要第三方供应商或制造商遇到生产问题、能力不足或运输中断或停止生产此类部件，我们的业务、财务状况或运营结果可能受到不利影响。
我们打算在美国以外的地方为我们的某些产品候选人进行临床试验，将来也可能这样做，FDA可能不接受在这些地点进行的试验的数据。
我们已经在美国境外进行了一项或多项临床试验，将来也可能选择这样做。例如，我们的第一阶段的两期临床试验的INO脉冲为PAH包括美国以外的地点，包括加拿大。
虽然FDA可以接受在美国以外进行的临床试验的数据，但接受这一数据要受FDA规定的某些条件的限制。例如，临床试验必须由合格的调查人员根据药品试验的GCP、“赫尔辛基宣言”或进行研究的国家的法律和条例精心设计、进行和执行，在进行装置试验时，以对人体主体提供更大的保护为准。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。一般来说，在美国境外进行的任何临床试验的病人必须代表我们打算在美国寻求批准的人群。此外，虽然这些临床试验受到适用的当地法律的制约，但FDA对数据的接受将取决于它是否确定这些试验也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA将接受在美国以外进行的试验的数据。
此外，在美国境外进行临床试验可能对我们产生重大影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：
• | 可能限制或限制我们进行临床试验的外国监管要求； |
• | 在国外多种监管模式下进行临床试验的行政负担； |
• | 外汇波动；以及 |
• | 一些国家对知识产权的保护减少。 |
如果我们的产品候选产品的临床试验未能证明我们的产品候选产品的安全性和有效性令FDA和可比的非美国监管机构满意，我们可能会在完成或最终无法完成这些产品候选产品的开发和商业化过程中承担额外的费用或经历延迟。
未经FDA批准，我们不允许在美国进行商业化、市场推广或销售任何产品的候选产品。类似的非美国监管机构，如EMA，也施加了类似的限制.我们可能永远得不到这样的批准。我们必须完成广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们的产品候选人在人类中的安全性和有效性，然后我们才能获得这些批准。
任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都会给我们带来额外的成本，并削弱我们从产品销售中获得收入的能力。此外，如果(1)要求我们在我们所设想的试验和测试之外对我们的产品候选人进行额外的临床试验或其他测试，(2)我们无法成功地完成我们的产品候选者的临床试验或其他测试，(3)这些试验或测试的结果是不利的、不确定的或只是稍微有利的，例如，在我们对PAH的INO脉冲和PH-COPD的INO脉冲进行的第二阶段临床试验中，或者(4)与我们的产品候选产品相关的不可接受的安全问题，除了增加费用外，我们还可以：
• | 延迟为我们的产品候选人获得市场批准； |
• | 完全不获得市场许可； |
• | 获得批准的适应症或病人群体，但不像我们打算或期望的那样广泛； |
• | 获得包括重大使用或分销限制或重大安全警告，包括装箱警告在内的标签的批准； |
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• | 须接受额外的售后测试或其他要求；或 |
• | 获得市场批准后，必须将产品从市场上移除。 |
如果FDA或其他监管机构要求我们进行额外的测试，或确定使用INO脉冲产生了不可接受的二氧化氮量，我们可能需要改变INO脉冲的设计，这可能是不可能的，而INO脉冲的临床开发时间表可能会被推迟或证明比我们目前预期的成本更高。
如果我们遇到与我们的产品候选人临床试验有关的一些可能的意外事件中的任何一个，我们的产品候选产品的潜在营销批准或商业化可能会被推迟或阻止。
在临床试验期间或由于临床试验，我们可能会遇到许多无法预料的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的产品候选人的市场批准，包括：
• | 临床试验我们的产品候选人可能会产生不利或不确定的结果； |
• | 我们可以决定，或者监管机构可能要求我们进行更多的临床试验或放弃产品开发计划； |
• | 我们的产品候选产品临床试验所需的病人人数可能比我们预期的要多，这些临床试验的病人注册人数可能比我们预期的要慢，或者参与者可能以比我们预期的更高的比率退出这些临床试验； |
• | 我们的第三方承包商，包括那些生产我们的产品候选产品或部件或成分的承包商，或代表我们进行临床试验的承包商，可能没有及时或根本不遵守监管要求或履行他们对我们的合同义务； |
• | 监管机构或机构审查委员会不得授权我们或我们的调查人员在预期的试验地点开始临床试验或进行临床试验； |
• | 我们可能在与潜在试验地点达成或未能就可接受的临床试验合同或临床试验协议达成协议方面遇到延误； |
• | 登记参加临床试验的病人可能会歪曲其这样做的资格，或可能不遵守临床试验协议，从而需要将这些病人从临床试验中撤出，增加临床试验所需的入学人数，或延长临床试验的期限； |
• | 监管机构或机构审查委员会可能要求我们或我们的调查人员 |