可穿戴医疗级活动监测(Actiography)旨在提供持续的、客观的、真实的体育活动数据，并通过科学的验证来评估患者的结果。目前，在各种心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多个晚期临床项目中，活动造影被用作主要终点。

慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究

我们也正在开发INO脉冲治疗与慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相关的肺动脉高压。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续的气流受限为特征的疾病。较严重的COPD患者常出现低氧血症，或血液中氧含量异常低，可采用长期氧疗(LTOT)治疗。尽管用氧治疗，低氧血症仍可进展并导致PH。2010年，Datamonitor估计，美国有140万以上的COPD患者正在接受LTOT治疗。根据学术研究，我们估计50%的慢性阻塞性肺病(COPD)LTOT患者有PH。与呼吸疾病相似但无PH的COPD患者相比，PH-COPD患者的中位预期寿命更低，住院率更高。目前还没有批准的治疗PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治疗方法是LTOT、肺康复和肺移植。据估计，2010年美国的COPD市场总额约为320亿美元，复合年增长率约为4%(Ford等人，“胸部”，2015年，第147卷，第31-45页)。

这项由第三方进行的为期三个月的开放标签慢性使用第二阶段试验的数据表明，脉冲吸入一氧化氮可以显著降低慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)LTOT患者的肺动脉压力，而且这样做并不会导致低氧血症，这对这些患者来说是一个非常重要的问题。为了用我们的专用INO脉冲装置确认剂量，我们对159名使用INO脉冲DS装置的患者进行了第2阶段急性剂量范围随机安慰剂对照试验，剂量范围从iNO 3到iNO 75。我们于2014年7月完成的这项试验确定了一个剂量范围，与最初的慢性使用试验中吸入的一氧化氮的初始急性效应相比，该剂量范围显示了与基线相似的肺动脉压下降。此外，在我们的验证性试验中，与安慰剂相比，所测试的INO脉冲剂量对低氧血症没有任何不良影响。同时肺动脉减少

在这种急性发作的情况下，压力与安慰剂相比没有统计学意义，这是试验的主要终点。我们认为，研究结果证实了这种治疗的剂量范围，使肺动脉压比基线显著降低，并且不会导致PH-COPD患者的低氧血症。2015年9月，在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上口头介绍了由我们赞助的一项临床试验的最新数据。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在此和随后的其他工作急性试验的基础上，我们为PH-COPD患者启动了额外的第二阶段测试，以评估慢性使用对运动能力的潜在益处，并于2016年10月接纳了第一位患者。2017年9月，我们分享了我们的2a期PH-COPD研究的结果，该研究旨在评估脉冲吸入一氧化氮(INO)对血管舒张的急性影响，以及对血流动力学和运动耐受性的慢性影响。研究显示iNO的血管体积较基线有统计学意义(平均4.2%)(p=0.03)，且在通气-血管扩张方面有统计学意义(p=0.01)。慢性结果显示，6分钟步行距离(6 MWD)为50.7m(p=0.04)，收缩期肺动脉压较基线下降19.9%(p=0.02)。2018年5月，我们宣布与FDA就我们计划的治疗PH-COPD的INO脉冲2b阶段研究的所有关键方面达成协议。

2018年，我们还开发了治疗PH相关结节病(PH-Sarc)的INO脉冲。本研究为第二阶段剂量提升设计，将利用右心导管技术来评估iNO 30至iNO 125剂量对PH-Sarc患者血液动力学的影响。我们已经完成了这项研究的设计，并且正在启动网站的过程中，并期望在2019年初注册我们的第一个主题，并在2019年取得预期的结果。

PAH脉冲

我们于2014年10月完成了一项随机、安慰剂对照、双盲第二阶段INO脉冲治疗PAH的临床试验，这是试验的第一部分。2016年2月，我们公布了PAH INO脉冲临床试验第二阶段第二部分的阳性数据。这些数据加强了2014年10月的结果，并表明对接受75 MCG剂量INO脉冲治疗、每天平均超过12小时并接受LTOT治疗的PAH患者而言，可持续受益。在与FDA和EMA就我们的第三阶段协议达成协议后，我们启动了第一阶段的第三阶段试验。2015年9月，FDA同意为我们的INO脉冲第三阶段PAH项目提供SPA，其中包括两项验证性临床试验。国际新生-1试验于2016年6月开始，第一位患者登记。在2017年1月，我们收到了FDA的确认，它接受了我们对第三阶段计划提出的所有修改。在新修改的第三阶段计划下，正在进行的为期一年的“新生-1”研究，以及第二次验证性随机戒断研究，大约有40名患者将从“第一阶段”研究中通过，可以作为两项充分和严格控制的研究，以支持在LTOT上对PAH患者的INO脉冲进行NDA归档。按照与fda达成的协议，数据监测委员会(DMC)在2018年8月进行了一项预先规定的中期分析，此前一半的计划受试者完成了16周的盲目治疗。数据显示肺血管阻力、心输出量和NT Pro-BNP(右心室功能的肽标记物)均有改善，但DMC认为试验的主要终点-6 MWD的总体变化不足以支持研究的继续进行。因此，根据公契的建议，我们停止了审判。试验结果表明，当受试者接受较少的背景治疗时，6分钟步行距离有所改善，与iNO相比，服用安慰剂的患者更多地减少了6 MWD。此外，INO脉冲的耐受性很好，不存在任何安全问题。

企业信息

我们于2013年10月17日根据特拉华州的法律成立，名为Ikaria Development LLC。我们于2014年1月27日更名为Bellerophon治疗公司。2015年2月12日，我们将特拉华有限责任公司改为特拉华州公司，更名为Bellerophon治疗公司。我们目前有三个全资子公司：Bellerophon bcm lc，特拉华有限责任公司；Bellerophon脉冲技术有限责任公司，特拉华有限责任公司；Bellerophon服务公司，特拉华州公司。我们的网址是www.belerhon.com。我们的网站所包含的信息，或者可以通过我们的网站访问的信息，并不构成本招股说明书的补充或附带的招股说明书的一部分。我们已将我们的网站地址列入本招股说明书或附带的招股说明书中，仅作为不活动的文字参考。

我们的行政办公室位于新泽西州沃伦302号套房，自由角路184号，我们的电话号码是(908)574-4770。

新兴成长型公司的含义

作为一家在上一财年收入不足10.7亿美元的公司，我们有资格成为2012年“创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)中定义的“新兴增长公司”，而且我们可能在2020年12月31日之前仍是一家新兴的增长公司，但前提是某些条件得到满足。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就可以并打算依赖于某些信息披露的豁免和其他适用于其他非新兴成长型公司的要求。特别是，在这份招股说明书和附带的招股说明书中，我们没有包括或以参考方式纳入如果我们不是一家新兴的成长型公司所需要的与高管薪酬有关的所有信息。因此，所包含或以参考方式合并的信息可能与您从持有股票的其他上市公司获得的信息不同。

祭品

本次发行后我们将发行的普通股数量是根据截至2019年1月22日已发行普通股的58，679，492股计算的。

本次发行后将发行的普通股数量不包括：

除非另有说明，本招股说明书中的所有资料均假定：

危险因素

在你决定投资我们的证券之前，你应该仔细考虑下面所描述的风险，以及本招股说明书补充中的其他信息、所附招股说明书以及本文及其中所包含的信息，包括在“1A项”下确定的风险。风险因素“在我们2017年12月31日终了年度的10-K表格年度报告和随后关于表10-Q的季度报告中，这些报告以参考方式纳入本招股说明书补编，并可能被我们随后提交给证券交易委员会的其他报告所修正、补充或取代。如果实际发生下列事件之一，我们的业务、经营结果、前景或财务状况可能会受到重大和不利的影响。这可能导致我们普通股的交易价格下跌，你可能会损失全部或部分投资。以下所述的风险并不是我们唯一面临的风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的额外风险也可能严重损害我们的业务运作，并可能导致完全损失您的投资。也请仔细阅读题为“前瞻性声明的注意事项”的章节.

与此次发行相关的风险

我们在使用这次发行的净收益方面拥有广泛的酌处权，而且可能无法有效地使用这些收益。

我们的管理层在运用此次发行的净收益时将拥有广泛的酌处权，并且可以不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式使用这些收益。我们的管理层未能有效运用这些资金，可能导致财务损失，导致普通股价格下跌，并推迟产品候选产品的开发。在它们使用之前，我们可以一种不产生收入或失去价值的方式投资这种发行的净收益。

您将立即和大量稀释账面价值的每股普通股，您在这次发行，并可能经历进一步稀释在未来。

根据本招股说明书增发的普通股的公开发行价格大大高于我们普通股每股有形帐面净值。因此，你将招致每股普通股的每股有形账面净值从每股0.55美元的公开发行价格中立即大幅稀释。请参阅下文S-13页中题为“稀释”的部分，以更详细地讨论本次发行中的稀释投资者，如果他们在本次发行中购买股票，将招致更多的损失。此外，在过去，我们发行期权和认股权证来购买我们的普通股。在行使这些期权和/或认股权证的范围内，你将维持未来的稀释。

你可能会因为未来的股权发行而经历未来的稀释。

为了筹集更多的资本，我们将来可以提供更多的普通股或其他可转换为或可兑换的证券，以与本次发行中的每股价格不同的价格来换取我们的普通股。我们可以低于投资者在本次发行中所支付的每股价格出售股票或其他证券，未来购买股票或其他证券的投资者可以享有高于现有股东的权利。在今后的交易中，我们出售更多普通股或可转换为普通股的证券的每股价格可能高于或低于投资者在本次发行中支付的每股价格。

在公开市场出售大量普通股，或认为可能发生这种销售，可能会降低我们普通股的价格，即使我们的业务做得很好。

在公开市场上出售大量我们的普通股随时可能发生。这些出售，或市场上持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格，并可能使你在你认为适当的时间和价格出售你的普通股更加困难。截至2018年9月30日，我们已发行普通股58，679，492股。在这些股票中，3，774，129股受与本次发行有关的锁定协议的约束，但可从本招股说明书补充日期后90天开始出售。共有27，796，445股普通股的股东有权在符合特定条件的情况下，要求我们提交涉及其股票的登记报表，或将其股份列入我们自己或其他股东可以提交的登记报表。与这次发行有关，这些证券的持有人放弃这些登记权利的期限是在发行结束后90天。我们还提交了登记声明，登记了我们可能根据股权补偿计划发行的所有普通股。这些股票可以在公开市场上自由出售，但须受适用于联营公司的数量、通知和销售方式的限制以及与本次公开发行有关的适用的锁存协议的限制。请参阅本招股说明书补充中的“承销”部分，以了解与此发行有关的锁定协议的描述。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是您唯一的收益来源，在可预见的未来。

我们的主要股东对我们拥有相当大的控制权，这可能会限制我们的股东影响关键交易结果的能力，包括任何控制权的改变。

据我们所知，截至2019年1月22日，我们的高管、董事和股东有权受益地拥有超过5%的普通股。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给我们的股东批准的事项以及我们的管理和事务施加很大程度的影响。例如，这些人如果选择共同行动，就可能拖延、推迟或阻止控制权的改变；巩固我们的管理层或董事会；或阻碍其他股东可能希望的涉及我们的合并、收购或其他业务合并。

此外，截至2019年1月22日，我们最大的股东-与新山资本有关的投资基金或新山区实体-总计约占我们未偿普通股的26.0%。根据股东协议的规定，新山区实体有权指定一名董事，提名我们的董事会成员，并指定一名董事(或同等的理事机构)担任我们各子公司的董事会成员，并在每一种情况下任命我们董事会的牵头董事，只要新山实体或其个别受让人实益拥有(I)在紧接我们首次公开发行(或首次公开募股)或首次公开募股(Ipo)结束前共同持有的(A)我们普通股股份总数的50%或以上，及(B)我们普通股的股份数目(如有的话)，在我们的首次公开募股结束后收购和(Ii)15%或更多的普通股流通股(如我们最近提交的10-K表年度报告或10-Q表季度报告所列)。

新山区实体还享有股东协议赋予的某些其他权利。新山区实体可能对需要董事会批准的事项施加重大影响。此外，在某些需要我们股东批准的事项上，需要征得他们的同意，包括我们首席执行官的报酬、雇用和解雇、企业合并、发行我们的股本和债务。请参阅“某些关系和相关人员交易-股东协议”，在我们的年度报告表10-K，在此以参考纳入，以获得更多的信息，我们的股东协议与新山区实体。

截至2019年1月22日，我们的第二大股东，普爽，有权受益地拥有大约14.1%的未偿普通股。

截至2019年1月22日，我们的第三大股东VenrocHealthcare有权受益地拥有大约12.5%的未偿普通股。

截至2019年1月22日，我们的第四大股东林德北美公司(Linde North America Inc.)是林德公司(Linde AG)的一家间接全资子公司，有权受益地拥有我们大约9.2%的未偿普通股。根据股东协议的条款，林德有权为我们的董事会指定一名董事，并有权指定一名董事在我们的每一子公司的董事会(或同等的理事机构)，如果持续的所有权要求符合“某些关系和相关的人的交易-股东协议”在我们的10-K表格的年度报告中所描述的，在此以参考的方式包含在此。

新山区实体和林德的利益可能不同于我们其他股东的利益，他们可能以我们其他股东不同意的方式投票，这可能不利于我们其他股东的利益。我们的股本所有权的集中可能会产生延迟、防止或阻止我们公司控制权改变的效果，可能会剥夺我们的股东获得作为出售我们公司一部分的普通股的溢价的机会，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

收益的使用

我们估计，在本次发行中发行和出售我们普通股的净收益约为620万美元，扣除了承销折扣和佣金，并估计我们应支付的发行费用。如果承销商行使其购买更多股份的选择权，我们估计，扣除承保折扣和佣金后，我们的净收益约为720万美元，并估计我们应支付的发行费用。

截至2018年9月30日，我们的现金和现金等价物约为1，960万美元。我们目前估计，我们将利用这次发行的净收益，连同我们现有的现金和现金等价物，为营运资本和其他一般公司用途提供资金，并开展我们的其他研究和开发工作。

这项提议以及我们现有的现金和现金等价物的预期使用代表了我们基于目前的计划和业务状况的意图，随着我们的计划和业务条件的发展，未来的计划和业务条件可能会发生变化。我们实际支出的数额和时间可能因许多因素而有很大差异，包括我们的发展进展、临床试验的现状和结果、提交监管文件的时间和监管审查的结果，以及我们可能与第三方就我们的产品候选人进行的任何合作，以及任何意外的现金需求。因此，我们的管理层将对此次发行的净收益分配保留广泛的酌处权。对于任何第三方产品、企业或技术的任何物质收购或许可，我们没有当前的协议、承诺或谅解。

我们预计，此次发行的净收益，以及上述现有现金和现金等价物，将使我们能够为营运资本和其他一般公司用途提供资金，并开展我们的其他研究和开发工作。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比我们目前预期的更快地使用我们现有的资本资源。请参阅本招股说明书补编的“风险因素”一节和参考文件，以讨论可能对我们的现有资本资源产生不利影响的影响我们业务的风险。

在我们使用此次发行的净收益之前，我们打算将净收益投资于各种资本保全投资，包括短期、投资级、有息工具和美国政府证券。

普通股价格区间

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，交易代号为“BLPH”。下表列出了纳斯达克全球市场所报告的我国普通股的日内高、低销售价格：

2019年1月22日，纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)公布的我们普通股的最后售价为每股0.88美元。截至2019年1月22日，我们的普通股记录保持者约有233人。股东的实际人数大于这一记录持有人的数目，其中包括实益所有人但其股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的股东。

股利政策

我们从未就我们的普通股申报或支付现金红利。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算为我们的普通股支付现金红利。

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资本化

下表列出截至2018年9月30日的现金和现金等价物及资本化情况：

您应阅读此表及我们的财务报表和相关附注，这些报表和相关说明包括在我们最近的10-K表格年度报告和10-Q季度报告中，每一份报告都以参考的方式纳入本招股章程补编和所附的招股说明书中。

上表是根据截至2018年9月30日已发行的58 679 492股普通股计算的，不包括：

稀释

如果你投资于我们的普通股，你的所有权权益将立即被稀释到你所支付的每股普通股的价格与我们普通股每股经调整的有形账面价值之间的差额。

截至2018年9月30日，我们的历史有形账面价值为390万美元，相当于我们普通股每股0.07美元。我们的历史有形帐面净值是指我们的总有形资产减去我们的总负债。每股历史有形帐面价值为历史有形帐面价值除以截至2018年9月30日已发行普通股的58，679，492股。

在我们以每股0.70美元的公开发行价格发行和出售我们的普通股10，000，000股之后，扣除我们应支付的承销折扣和佣金以及估计的发行费用后，截至2018年9月30日，我们经调整的有形帐面净值将为1，020万美元，即每股0.15美元。这意味着对现有股东而言，经调整的每股有形账面净值立即增加0.08美元，并立即向购买普通股的新投资者稀释经调整的每股有形账面净值0.55美元。对新投资者的每股稀释是通过从新投资者支付的每股公开发行价格中减去调整后的每股有形账面净值来确定的。下表说明了每股稀释的情况：

上表是根据截至2018年9月30日已发行的58 679 492股普通股计算的，不包括：

如与行使期权或认股权证有关而发行任何额外股份，或承销商行使其购买我们普通股的额外股份的选择权，你将会进一步稀释。

美国对非美国普通股持有者的税收考虑

下面讨论的是美国联邦政府所得税和遗产税中有关非美国股东购买的普通股的所有权和处置的考虑因素。在本讨论中，“非美国持有者”一词是指我们的普通股的受益所有人(合伙企业或其他过户实体除外)，但就美国联邦所得税而言：

本讨论不涉及合伙企业或其他为美国联邦所得税目的而通过的实体或通过合伙或其他传递实体持有我们普通股的人的税务待遇。将持有我们普通股的合伙企业或其他通过实体的合伙人，应就通过合伙企业或其他转让实体获得、持有和处置我们的普通股所产生的税务后果，酌情咨询他或她自己的税务顾问。

本讨论所依据的是经修订的“1986年美国国内收入法”的现行规定，我们称之为“国税法”、根据该法颁布的现行和拟议的美国国库条例、现行的行政裁决和司法决定，所有这些都在本招股说明书补充之日生效，而且所有这些都可能被修改或作出不同的解释，可能有追溯作用。任何改变或不同的解释都可能改变本招股说明书中所描述的对非美国持有者的税收后果。此外，国税局，或国税局，可以对本招股说明书补充中描述的一个或多个税收后果提出质疑。

在这个讨论中，我们假设每个非美国持有者都持有我们普通股的股份，作为一种资本资产(通常是为投资而持有的财产)，用于美国联邦所得税。根据非美国持有者的个人情况，这一讨论没有涉及美国联邦所得税和遗产税的所有方面，也没有涉及美国州、地方或非美国税收的任何方面，即可供选择的最低税率，或者对净投资收入征收医疗保险税。这一讨论也不考虑可能适用于非美国持有者的任何具体事实或情况，也不涉及适用于特定非美国持有者的特别税收规则，例如：

本讨论仅供参考，不是或无意提供法律或税务方面的意见。未来的投资者应该咨询他们自己的税务顾问。

美国联邦，州，地方，房地产和非美国所得税和其他税收方面的考虑收购，持有和处置我们的普通股。

分布

如上文“股利政策”所述，我们目前并不期望就我们的普通股作出分配。如果我们对我们的普通股进行分配，这些分配通常将构成美国联邦所得税的红利，只要是从我们当前或累积的收益和利润中支付的，这是根据美国联邦所得税原则确定的，但须遵守本节所述的税收待遇。如果分配超过我们目前和累积的收益和利润，超额将被视为免税的资本回报，直至持有人的税基在普通股。任何剩余的盈余将被视为资本利得，但须按下文在“出售、交换或我们普通股的其他应税处置上的收益”项下所述的税项处理。任何这类发行版也将在“信息报告和备份保留”和“FATCA”标题下进行讨论。

支付给非美国持有者的股息一般将以30%的税率扣缴美国联邦所得税，或者按照美国与该持有者居住国之间适用的所得税协定规定的较低税率征收。

被视为与非美国持有者在美国境内进行的贸易或业务有效相关的红利，如果适用的所得税条约规定，则可归因于非美国持有者在美国境内维持的常设机构或固定基地，如果非美国持有者符合适用的认证和披露要求(通常包括提供有效的美国国税局表格W-8 ECI(或适用的后续表格)，证明股息与非美国持有者在美国境内的贸易或业务行为有效相关)，一般免征30%的预扣税。然而，除特定扣除额和抵免额外，这些与美国有效相关的收入将由非美国持有者按美国联邦所得税税率征收，如果该持有者是美国人(如“守则”所界定的)，则税率相同。在某些情况下，非美国持有者收到的任何与美国有效相关的收入，如被归类为美国联邦所得税用途的公司，也可能在某些情况下，须缴付额外的“分行利得税”，税率为30%，或由美国与该持有人的居住国订立适用的所得税条约所指明的较低税率。

我们普通股的非美国持有者，如果声称美国与其居住国之间适用的所得税条约的利益，一般将被要求提供一份执行得当的美国国税局表格W-8BEN或W-8BEN-E(或后续表格)，并满足适用的认证和其他要求。非美国持有者被敦促咨询他们自己的税务顾问，关于他们根据相关所得税条约享有福利的权利，以及满足这些要求的具体方法。

根据所得税条约，符合降低美国预扣税税率的非美国持有者，可以通过及时向美国国税局提出适当的退款要求，获得任何超额扣缴的退款或抵免。

我们普通股的出售、交换或其他应税处置的收益

根据下文在“信息报告和备份预扣缴”和“金融行动和反洗钱法”标题下进行的讨论，非美国持有者在出售、交换或以其他应税方式处置我们的普通股时所实现的任何收益一般不需缴纳美国联邦所得税或预扣税，除非：

上述例外情况不适用，则非美国持有者通常将按适用于美国个人的美国累进的联邦所得税税率(如“守则”所定义)的处置所得的净利征税。一般来说，公司是“美国不动产控股公司”，但其“美国不动产权益”的公平市场价值(如“守则”和适用的条例所界定的)等于或超过其全球不动产权益公平市场价值之和的50%，再加上其在贸易或企业中使用或持有的其他资产。虽然没有任何保证，但我们不认为我们是或曾经是美国联邦所得税的“美国不动产控股公司”，也不认为我们将来会成为一个“美国不动产控股公司”。我们不能保证，为上述规则的目的，我们的普通股将继续在已建立的证券市场上定期交易。

信息报告和备份

我们必须每年向美国国税局和每个非美国持有者报告我们向这些持有者支付的普通股的总分配额，以及与这种分配有关的扣缴税款(如果有的话)。非美国持有者一般必须遵守特定的认证程序，以确定持有人不是美国人(如“守则”中所定义的)，以避免以适用的比率扣留我们普通股的股息。一般来说，如果持有人提供一份执行得当的美国国税局表格W-8BEN或W-8BEN-E(或其他适用的表格W-8)，或以其他方式满足证明其为非美国持有人的书面证据要求，或以其他方式确立豁免，则持有人将遵守此类程序。如上文“分配”项下所述，支付给非美国持有者的须预扣缴美国联邦所得税的股息一般不受美国备用预扣缴款的限制。

信息报告和备份保留一般适用于由任何经纪商(美国或非美国)的美国办事处或通过其美国办事处处置我们普通股的收益，除非持有人证明其作为非美国持有人的地位并满足某些其他要求，或以其他方式确立豁免。一般来说，信息报告和备份保留将不适用于向非美国持有人支付处置收益，如果该交易是通过经纪人的非美国办事处在美国境外进行的。然而，出于信息报告的目的，通过具有相当大的美国所有权或业务的经纪人的非美国办事处进行的处置通常将以类似于通过经纪人在美国的办事处进行的处置的方式处理。对于信息报告和备份预扣缴规则的应用，非美国持有者应该咨询他们自己的税务顾问。

信息申报表的副本可提供给非美国持有者所在国家的税务机关，或根据特定条约或协定的规定纳入该国家的税务机关。

备份预扣缴不是额外的税。根据备用预扣缴规则向非美国持有者支付的任何款项，只要及时向国税局提出适当的索赔要求，都可以退还或贷记在非美国持有者的美国联邦所得税负债项下。

美国联邦遗产税

我们的普通股在死亡时由非美国公民或居民(为美国联邦遗产税目的特别定义)所拥有或视为拥有的股份被视为美国所在地资产，并将列入个人的不动产总额中，以美国联邦遗产税为目的。因此，除非适用的遗产税或其他条约另有规定，否则此类股份可能要缴纳美国联邦遗产税。

FATCA

通常称为“外国帐户税收遵守法”(FATCA)的“守则”规定，如果向外国实体支付我们的普通股，一般对我们的普通股的股息和出售或处置所得的总收入征收30%的预扣税，除非(I)如果外国实体是“外国金融机构”，则外国实体进行某些尽职调查、报告、扣缴，(2)如果外国实体不是“外国金融机构”，则该外国实体确认其美国投资者中的某些(如果有的话)，或(3)该外国实体根据金融行动特别协定获得豁免。

FATCA规定的扣缴一般(1)适用于我们普通股的股息支付，(2)适用于2018年12月31日后出售或以其他方式处置我们普通股的收益总额。美国与适用的外国之间的政府间协定可修改本节所述的要求。在某些情况下，非美国持有者可能有资格获得退税或抵免税.非美国持有人应就FATCA对他们对我们普通股的投资和持有我们普通股的实体可能产生的影响咨询他们自己的税务顾问，包括(但不限于)满足适用要求的程序和最后期限，以防止根据FATCA征收30%的预扣税。

前面关于美国联邦税收考虑事项的讨论仅供参考。这不是法律或税务上的建议。未来的投资者应该咨询他们自己的税务顾问关于特定的美国联邦，州，地方和

收购、持有和处置我们的普通股的非美国税收后果，包括对适用法律的任何拟议修改的后果。

承保

我们已于2019年1月23日与H.C.Wainwright&Co.，LLC签订了一项承销协议，作为承销商，在此就普通股股份进行承销。

根据承销协议的条款和条件，我们同意出售给承销商，承销商同意向我们购买与其名称相对的普通股数量如下：

承销协议规定，承销商购买本招股说明书及其附带招股说明书所提供的普通股股份的义务受一定条件的制约。如果购买了所有普通股，承销商有义务购买其中的所有股份。

超额分配期权

我们已给予承销商一项选择权，以相同的价格向公众购买至多1，500，000股普通股，并给予上述相同的承销折扣。承销商可在本招股说明书日期后45天内的任何时间行使这一选择权。

折扣、佣金和费用

承销商建议将根据承销协议购买的普通股股份，以本招股章程增订本首页所列公开发行价格向公众出售，并以该价格向某些交易商出售，减去根据本招股说明书增订本首页规定的每股公开发行价格而获得的不超过 每股0.0315美元的特许权。发行后，承销商可以变更公开发行价格和减让。上述变动不得改变本招股说明书附则封面上所列我方将收到的收益数额。

与出售拟由承销商购买的普通股有关，承销商将被视为已收到以承销佣金和折扣形式的赔偿。承销商的佣金和折扣将占此次发行总收入的7%，即每股0.049美元。

承销商已通知我们，它不打算确认对其行使酌处权的任何帐户的销售。

承销商已同意以公开发行的价格购买约125，000美元的股票，供其自己的账户使用。

下表显示了我们就此次发行向承销商支付的承销折扣和佣金：

我们亦已同意向承保人偿还不超过10万元的合理自付费用，包括律师费及开支，以便为承保人提供25，000元非实报实销的开支免税额，以及10，000元作为承销商与这次发行有关的结算开支。我们估计本次发行的总费用约为270，000美元，不包括承销折扣和佣金。

上市

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，交易代号为“BLPH”。

禁止出售类似证券

我们和我们的每一位执行官员和董事都同意在本招股说明书增发日期后90天内，对我们出售更多普通股的能力作出某些限制。我们已同意未经H.C.Wainwright&Co.有限责任公司事先书面同意，不直接或间接提出出售、出售合同、授予任何出售或以其他方式发行或处置任何普通股股份的选择权、购买普通股的期权或认股权证，或任何相关的担保或票据。这些协议规定了以下方面的例外情况：(1)根据承销协议向承销商出售；(2)根据我们现有的股票或期权计划，与行使授予的期权和授予股份或期权购买普通股有关的出售；(3)某些其他例外情况。

稳定化

为便于发行，承销商可以在发行期间和发行后从事稳定、维持或以其他方式影响普通股价格的交易。具体来说，承销商可以通过卖出比我们卖给他们的更多的普通股，在普通股中过度分配或以其他方式创造空头头寸。承销商可选择在公开市场购买普通股或行使授予承销商的选择权，以弥补任何此类空头头寸。此外，承销商还可以在公开市场上竞购或者购买普通股，稳定或者维持普通股的价格，并可以处以罚款投标。如果实行违约金投标，如果以前发行的普通股股份被回购，则允许参与发行的辛迪加成员或其他经纪交易商的出售特许权被收回，无论是与稳定交易有关还是与其他方面有关。这些交易的效果可能是使普通股的市场价格稳定或维持在高于公开市场可能普遍存在的水平。实行罚款投标也可能影响到普通股的价格，因为它会阻碍普通股的转售。任何稳定或其他交易的规模或效果都是不确定的。这些交易可以在纳斯达克国家市场或其他地方进行，如果开始，可以在任何时候停止。

与此次发行有关，承销商还可以在纳斯达克国家市场上进行普通股的被动市场交易。被动的市场做市是指在纳斯达克国家市场上展示报价，由独立的做市商的价格所限制，并根据订单的流动进行价格限制的购买。美国证交会颁布的条例M第103条限制了每个被动做市商的净买入量和每一次投标的显示规模。被动做市可以使普通股的市场价格稳定在高于公开市场本来可能普遍存在的水平，如果开始，可以随时停止。

其他活动和关系

H.C.Wainwright&Co.、LLC及其某些附属公司是从事各种活动的全面服务金融机构，包括证券交易、商业和投资银行、金融咨询、投资管理、投资研究、主要投资、对冲、融资和经纪活动。H.C.Wainwright&Co.、LLC及其某些附属公司不时地为我们和我们的附属公司提供各种商业和投资银行及金融咨询服务，并可能在今后执行这些服务，为此它收到或将收到惯例费用和费用。

通知投资者

加拿大

这些股份只能出售给根据适用的加拿大证券法作为本金购买或视为购买的购买者，这些投资者是国家文书45-106招股章程豁免或“证券法”(安大略省)第73.3(1)分节所界定的“认可投资者”，是国家文书31-103登记要求所界定的“允许客户”，豁免和现行登记义务。股份的任何转售必须符合适用的证券法的招股章程规定的豁免或不受其约束的交易。

加拿大某些省或地区的证券法可向买方提供撤销或损害赔偿的补救办法，如果本招股章程补编(包括对其任何修正案)含有虚假陈述，但解除或损害赔偿的补救办法须由买方在买方省或地区的证券立法规定的时限内行使。收购人应参照收购人省或地区证券法的适用规定，了解这些权利的具体情况，或咨询法律顾问。

根据国家票据33-105承销冲突(NI 33-105)第3A.3条(或非加拿大管辖的政府发行或担保的证券，或3A.4节)，发行人和承销商无须遵守NI 33-105关于与这一发行有关的承保人利益冲突的披露要求。

澳大利亚

本招股说明书不是澳大利亚2001年“公司法”(Cth)或“公司法”(公司法)的披露文件，也不是向澳大利亚证券投资委员会提交的披露文件，只针对以下所列的豁免人员类别。因此，如果你在澳大利亚收到这份招股说明书：

你确认并保证你是：

如果你不能根据“公司法”确认或保证你是一个豁免的成熟投资者或专业投资者，根据本招股说明书向你提出的任何提议都是无效的，不能接受。

除非根据“公司法”第708条发出披露文件的规定，否则阁下将不会在该等证券发行后的12个月内，将根据本招股章程向你发行的任何股份在澳洲转售，除非任何该等转售要约获豁免而不受发出披露文件的规定所规限。

欧洲经济区

对于已实施“招股章程指令”的欧洲经济区每个成员国，本报告所称每个成员国均为相关成员国，自该相关成员国实施“招股章程指令”之日起生效，并包括该日期(此处称为相关实施日期)，本招股章程所设想的要约所涉及的任何证券，在该有关成员国没有或将向公众提出任何要约，但已经或将要就该有关成员国的主管当局批准的证券发布招股说明书的任何要约除外，或在适当情况下，经另一有关成员国核准，并按照“招股章程指示”通知该有关成员国的有关主管当局，但自有关实施日期起生效并包括有关实施日期的情况下，可在该有关成员国向公众提出此类证券的要约：

但该等证券要约并不规定公司或承销商须根据“招股章程指示”第3条发表招股章程，或根据“招股章程指示”第16条补充招股章程。

就本条文而言，就任何有关成员国的任何证券而言，“向公众提出的要约”一词，是指以任何形式及以任何方式就该要约的条款及拟提供的证券提供足够的资料，以使投资者能决定购买或认购该等证券，由于在该相关成员国执行“招股说明书指示”的任何措施和“招股章程指令”一词可能在该相关成员国中有所改变，“招股指令”一词指的是第2003/71/EC号指令(以及对该指令的修正，包括在相关成员国执行的2010年“PD修正指令”)，并包括相关成员国的任何相关执行措施，以及“2010年PD修正指令”一词是指第2010/73/EU号指令。

香港

在香港，任何证券均不得以任何文件提供或出售，亦不得以任何文件提供或出售证券，但其一般业务是买卖股份或债权证(不论是以委托人或代理人身分)的人，或“证券及期货条例”(第4章)所界定的“专业投资者”者除外。571)，以及根据该条例订立的任何规则；或在其他情况下，该文件并非“公司条例”(第4章)所界定的“招股章程”。(32)香港或不构成“香港公司条例”(第32章)所指的公众要约的。没有任何人为发行(不论是在香港或其他地方)而发出或管有与该等证券有关的文件、邀请或广告，而该等文件、邀请或广告的内容相当可能会被人取用或阅读，香港公众人士(香港证券法所准许者除外)，但只向香港以外地方的人或“证券及期货条例”(第4章)所界定的“专业投资者”处置的证券除外。571)及根据该条例订立的任何规则。

本招股章程未向香港公司注册处处长注册。因此，本招股章程不得在香港发行、传阅或分发，而该等证券亦不得供香港市民认购。凡取得该等证券的人，均须确认他知悉本招股章程及有关发行文件所述的证券要约受到限制，且在违反该等限制的情况下，并没有获提供任何证券。

日本

发行没有也不会根据“日本金融工具和交易法”(经修正的日本1948年第25号法律)或FIEL注册，最初的买方将不会直接或间接在日本或为日本任何居民提供或出售任何证券(此处使用的术语指的是，)除本协定另有规定外，居住在日本的任何人，包括根据日本法律组建的任何公司或其他实体，或直接或间接在日本进行再发行或转售的其他人，或日本居民，除非根据“外国经济和经济法”和任何其他适用法律的登记要求和其他规定而获得豁免，日本的条例和部级准则。

新加坡

本招股章程过去及将来均未向新加坡金融管理专员递交或注册。因此，本招股章程及与该等证券的要约或出售有关的任何其他文件或材料，或与该等证券的认购或购买邀请有关的任何其他文件或材料，不得发出、传阅或分发，亦不得要约或出售该等证券，亦不得直接或间接地将该等证券作为认购或购买邀请的标的，(I)根据新加坡第289章“证券及期货法”第274条，或(Ii)“证券及期货条例”第275(2)条所界定的有关人士，或根据“证券及期货条例”第275(1A)条所界定的任何人，并按照有关条件，向新加坡公众或任何公众人士，或根据“证券及期货法”第274条给予机构投资者，在SFA第275条中指明，或(Iii)依据SFA的其他适用条款并按照SFA任何其他适用条款的条件。

如该等证券是由有关人士根据“证券营运条例”第275条认购或购买的，即：

该法团的股份、债权证及股份及债权证单位，或受益人在该信托中的权利及权益，不得在该法团或该信托根据“特别章程”第275条取得要约股份后6个月内转让，但以下情况除外：

瑞士

这些证券不得在瑞士公开发售，也不得在瑞士的六家或六家交易所上市，也不得在瑞士的任何其他证券交易所或受监管的交易机构上市。本招股说明书是在没有考虑到根据ART发布招股说明书的披露标准的情况下编写的。652 A或ART。1156“瑞士义务法典”或关于根据第三条列出招股章程的披露标准。27 ff在瑞士的任何其他证券交易所或受监管的交易机构的六项上市规则或上市规则中。本招股说明书或与证券或发行有关的任何其他发行或营销材料不得在瑞士公开分发或以其他方式公开提供。

本招股说明书或与发行、公司或证券有关的任何其他发行或营销材料均未向或将向任何瑞士监管机构提交或批准。特别是，本招股说明书将不向瑞士金融市场监管局(FINMA)或FINMA提交，证券要约也不会受到瑞士金融市场监管局(FINMA)的监督，而且“瑞士联邦集体投资计划法”(CISA)也没有授权提供证券。根据“中钢协”向集体投资计划的收购人提供的投资者保护，并不适用于证券收购人。

以色列

本文件不构成5728-1968年“以色列证券法”或“证券法”规定的招股说明书，也未向以色列证券管理局提交或经其批准。在以色列国，本文件只分发给“以色列证券法”第一增编或增编所列的投资者，而且只针对这些投资者，主要包括对信托基金、公积金、保险公司、银行、证券经理、投资顾问的联合投资，特拉维夫证券交易所成员、承销商、风险资本基金、股本超过5 000万新谢克尔的实体和“合格个人”，每个人均为增编(可能不时修订)，统称为合格投资者(在每种情况下，为自己的帐户购买，或在增编允许的情况下)，作为投资者的客户的帐户)。符合条件的投资者必须提交书面确认，确认其属于增编的范围，了解其含义并同意。

联合王国

本招股说明书只分发给并仅针对“招股说明书指令”第2(1)(E)条所指的合格投资者的联合王国境内人员，这些人也是(1)属于经修正的“2005年金融服务和市场法”第19(5)条范围内的投资专业人员，在此称为命令和(或)(Ii)属于命令第49条第(2)款(A)项至(D)项范围内的高净值实体和可合法告知该命令的其他人。在此将每个此类人称为相关人。

本招股章程及其内容不应分发、出版或复制(全部或部分)，也不应由收件人向联合王国的任何其他人披露。在联合王国的任何人如果不是相关人员，就不应采取行动或依赖本文件或其任何内容。

法律事项

现由Mintz、Levin、Cohn、Ferris、Glovsky&Popeo、P.C.、纽约的Mintz、Levin、Cohn、Feris、Glovsky&Popeo为我们提供普通股的有效性。Ellenoff Grossman&Schole LLP，纽约，作为H.C.Wainwright&Co.，LLC的法律顾问。

专家们

Bellerophon治疗公司合并财务报表(前Bellerophon治疗有限责任公司)截至2017年12月31日和2016年12月31日，以及2017年12月31日终了的三年期间的每一年，在此以参考方式注册的独立注册公共会计师事务所毕马威有限责任公司的报告，以及上述事务所作为会计和审计专家的权威，已在此引用。

在那里你可以找到更多的信息

我们向SEC提交年度、季度和当前报告、代理报表和其他信息。我们的证券交易委员会文件可通过互联网在证券交易委员会的http://www.sec.gov.网站上查阅我们向证券交易委员会提交的某些信息的副本也可在我们的网站http://www.bellerophon.com.上查阅。我们的网站不是本招股说明书补充和伴随的招股说明书的一部分，也不是通过参考在本招股说明书的补充。您也可以阅读和复制任何文件，我们存档在证交会的公共资料室，100F街，N.E.，华盛顿特区20549。有关公众资料室运作的详情，请致电1-800-SEC-0330向证交会查询.

这份招股说明书的补充是我们向证券交易委员会提交的一份登记声明的一部分。本招股说明书及其所附招股说明书，根据证券交易委员会的规章制度，遗漏了注册说明书中的部分信息。你应该审查注册声明中的信息和证物，以获得关于我们和我们提供的证券的进一步信息。本招股说明书及其附带的招股说明书中关于我们作为登记证明的任何文件或我们以其他方式向证券交易委员会提交的任何文件的陈述，并不打算是全面的，并通过参考这些文件加以限定。您应该检查完整的文档来评估这些语句。您可以在上面列出的地址或证券交易委员会的网站上从证券交易委员会获得注册声明的副本。

以提述方式将某些资料纳入法团

SEC允许我们引用我们向SEC提交的大部分信息，这意味着我们可以通过向您提供那些公开的文件来向您披露重要的信息。本招股说明书及所附招股说明书中以参考方式纳入的资料，视为本招股章程增订本及所附招股说明书的一部分。由于我们正在以参考的方式将未来的文件并入证券交易委员会，这些未来的文件可能会修改或取代本招股章程补充和附带的招股说明书中包含或包含的一些信息。这意味着您必须查看我们以参考方式合并的所有SEC文件，以确定本招股说明书、所附招股说明书或以前以引用方式合并的任何文件中的任何陈述是否已被修改或取代。本招股章程及所附招股章程以参考方式将下列文件(档案编号：001-36845)以及我们根据1934年“证券交易法”第13(A)、13(C)、14或15(D)条向证券交易委员会提交的经修订的文件(在每种情况下，(除该等文件或该等文件中未当作已存档的部分外)，直至根据登记陈述书提供的保证终止或完成为止：

你可以书面或电话方式，以下列地址或电话号码，免费索取该等文件的副本：

Bellerophon治疗公司

注意：首席财务官

自由角道184号，302套房

沃伦，新泽西07059

(908) 574-4770

招股说明书

Bellerophon治疗公司

$100,000,000

普通股

优先股

债务证券

认股权证

权利

单位

本招股说明书将使我们能够不时按发行时或发行前确定的价格和条件，单独或以单位方式发行本招股说明书中所述证券的任何组合，最高可达1亿美元。我们也可以在转换或交换债务证券时提供普通股或优先股；普通股或优先股或债务证券在行使认股权证或权利时提供。

本招股说明书描述这些证券的一般条款和提供这些证券的一般方式。我们将在本招股说明书的一份或多份补充文件中提供任何供品的具体条款。招股说明书还将说明提供这些证券的具体方式，还可以补充、更新或修改本文件所载的信息。在投资前，你应仔细阅读本招股说明书和任何招股说明书补编，以及以参考方式纳入本招股说明书或任何招股说明书补充的任何文件。

我们的证券可以由我们直接出售给你，通过指定的代理人，不时，或通过保险人或交易商。有关销售方法的更多信息，请参阅本招股说明书和适用的招股说明书中题为“分配计划”的章节。如有任何承销商或代理人参与出售本招股章程所关乎的证券，该等承销商或代理人的姓名及任何适用的费用、佣金或折扣及超额配售期权，将在招股章程的补充内列明。该等证券的价格，以及我们预期从出售该等证券所得的净收益，亦会在招股章程内列明。

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代号为“BLPH”。2018年6月22日，纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)上一次公布的普通股售价为每股2.87美元。

投资我们的证券涉及高度的风险。在决定是否投资我们的证券之前，你应该仔细考虑我们在本招股说明书第7页的标题“风险因素”中描述的风险。我们可以在本招股说明书的“风险因素”标题下加入特定的风险因素。除非附有招股说明书，否则本招股说明书不得用于出售我们的证券。

证券交易委员会和任何国家证券委员会均未批准或不批准这些证券，也未确定本招股说明书是否真实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

这份招股说明书的日期是2018年7月6日。

目录

关于这份招股说明书

本招股说明书是我们利用“搁置”注册程序向证券交易委员会(SEC)提交的注册声明的一部分。在这个货架登记程序中，我们可以提供我们的普通股、优先股、各种债务证券和/或认股权证或购买任何这类证券的权利，无论是单独还是以单位形式，以一次或多次发行，总价值不超过100，000，000美元。这份招股说明书为您提供了我们可能提供的证券的一般描述。每次我们根据本招股说明书提供一种或一系列证券时，我们将提供一份招股说明书补充，其中将包含有关发行条款的具体信息。

本招股说明书并不包含注册声明中所包含的所有信息。若要更全面地了解证券的发行情况，请参阅登记说明书，包括其证物。招股说明书的补充也可以添加、更新或更改本招股说明书中所包含或包含的信息。但是，任何补充招股说明书都不能提供在本招股说明书生效时未在本招股说明书中登记和说明的担保。本招股说明书，连同适用的招股章程补编和本招股说明书中引用的文件，包括与根据本招股说明书发行证券有关的所有重要信息。在作出投资决定之前，你应仔细阅读本招股说明书、适用的招股说明书补充、此处引用的资料和文件，以及在“你可以找到更多资料的地方”标题下的补充资料。

您应只依赖我们提供的信息，或在本招股说明书或任何招股说明书补充中引用的资料。我们没有授权任何人向您提供与本招股说明书中所包含或包含的信息不同的信息。任何经销商、销售人员或其他人均无权提供任何信息或代表本招股说明书中未包含或合并的任何内容。您不能依赖任何未经授权的信息或表示。本招股章程是只在此发售证券的要约，但只在合法的情况下及在合法的司法管辖区出售。您应假定，本招股说明书或任何招股说明书补充中的信息仅在文件正面的日期是准确的，而我们在此以引用方式合并的任何信息仅在以参考方式合并的文件之日才准确，而不论本招股说明书的交付时间或任何证券的出售时间。

我们进一步注意到，我们在以引用方式纳入所附招股章程的任何文件作为证物提交的任何协议中所作的申述、保证和契诺，纯粹是为了该协议各方的利益而作出的，在某些情况下，是为了在这些协议的各方之间分摊风险，不应被视为一种申述，保证或契约给你。此外，这种陈述、保证或契约只有在作出之日才是准确的。因此，不应以这种申述、保证和契约为依据，准确地反映我们目前的状况。

本招股说明书不得用于完善我国证券的销售，除非附有招股说明书的补充。在任何招股说明书、本招股说明书和以参考方式合并的任何文件之间存在不一致的情况下，有最新日期的文件将予以控制。

我们于2013年10月17日根据特拉华州的法律成立，名为Ikaria Development LLC。我们于2014年1月27日更名为Bellerophon治疗公司。2015年2月12日，我们将特拉华有限责任公司改为特拉华州公司，更名为Bellerophon治疗公司。我们目前有三个全资子公司：Bellerophon bcm lc，特拉华有限责任公司；Bellerophon脉冲技术有限责任公司，特拉华有限责任公司；Bellerophon服务公司，特拉华州公司。

除非上下文另有要求，“Bellerophon”、“the Company”、“we”、“us”、“our”和类似的术语指Bellerophon治疗公司。

招股章程摘要

以下是我们认为最重要的业务和根据本招股说明书提供的证券的总结。我们恳请您阅读这整份招股说明书，包括更详细的合并财务报表、合并财务报表附注和其他信息，这些信息来自我们向SEC提交的其他文件，或包括在任何适用的招股说明书补编中。投资我们的证券涉及风险。因此，在购买我们的证券之前，要仔细考虑任何招股说明书补充文件和我们最近提交给证券交易委员会的年度和季度文件中所列的风险因素，以及本招股说明书和任何招股说明书补充文件中的其他信息以及此处或其中所包含的文件。每一种风险因素都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响，也可能对我们证券投资的价值产生不利影响。

概述

我们是一家临床阶段治疗公司，致力于开发创新产品，在药物和设备的交叉，以解决在治疗心肺疾病的重大医疗需求。我们的重点是继续发展我们的一氧化氮治疗肺动脉高压，或PH，使用我们的专有输送系统，INO脉冲，肺动脉高压，或PAH，代表铅的指示。我们的INO脉冲平台是基于我们专有的脉冲一氧化氮输送装置。

我们的发展计划

下表总结了我们的主要开发产品INO脉冲的关键信息，以及我们在世界范围内拥有商业化权利的迹象。

从我们的业务开始到2017年12月31日，我们在发展项目上投入了2.617亿美元。在我们2015年2月首次公开募股(IPO)之前，我们唯一的资金来源是前母公司伊卡里亚公司(Ikaria，Inc.)对我们的投资。(Mallinckrodt plc的一个子公司)，或Ikaria。如此处所用，除非上下文另有要求，对“Ikaria”的提及是指Ikaria公司。及其子公司和任何后续实体。

INO脉冲

我们的INO脉冲计划是医院用于输送连续流吸入一氧化氮的技术的延伸。吸入一氧化氮的使用得到FDA和某些其他监管机构的批准，用于治疗新生儿持续性PH。自从1999年FDA批准以来，Ikaria一直在市场上销售连续流吸入一氧化氮作为INOmax在医院使用的指示。2013年10月，Ikaria将开发和商业化PAH中的脉冲一氧化氮、与慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相关的PH以及与特发性肺纤维化(PH-IPF)相关的PH转让给了美国。2015年7月，我们扩大了许可证的范围，使我们能够开发我们的INO脉冲计划，用于治疗慢性血栓栓塞性PH，或CTEPH，与结节病相关的PH和与高原病肺水肿相关的PH，其专利费相当于这三种额外适应症的任何商业产品净销售额的5%。在2015年11月，我们与伊卡里亚签署了一项对我们的独家交叉许可、技术转让和监管事宜协议的修正案，其中包括相当于任何公司净销售额3%的特许权使用费。

用于PAH的商业产品。我们的INO脉冲计划是建立在为吸入一氧化氮的治疗提供所开发的科学和技术专门知识之上的。2010年和2012年，Ikaria分别提交了用于治疗PAH和PH-COPD患者的INO脉冲新药应用研究报告。PAH是一种与新生儿持续性PH密切相关的PH。这些IND包括在伊卡里亚移交给我们的资产中。

一氧化氮是由血管内层自然产生和释放出来的，导致血管平滑肌松弛，这是调节血压的一个重要因素。血管肌肉的松弛使心脏能够增加血液流向身体的组织和器官，包括肺。吸入时，一氧化氮会选择性地降低肺内的肺动脉压，对肺外血压的影响最小，这是一个重要的安全考虑因素。

吸入一氧化氮在医院环境中被广泛用于治疗各种疾病，据Ikaria报道，自首次使用一氧化氮以来，全世界已有600 000多名患者接受了吸入型一氧化氮的治疗。然而，由于缺乏安全和紧凑的门诊使用系统，这种疗法的长期门诊使用受到限制。我们设计了我们的INO脉冲装置，它是将吸入的一氧化氮输送给病人的一种方式，它是便携式的，可供每天在家中内外走动的病人使用。我们的INO脉冲设备拥有一种专有的机制，它能提供短暂的、有针对性的一氧化氮脉冲，在呼吸开始时出现，以便输送到肺部通风良好的肺泡，从而使治疗所需的药物量降至最低。我们估计这一点，以及我们使用的更高浓度的一氧化氮，使用标准的连续流量输送系统将药物的释放量减少到等效肺泡吸收所需体积的大约5%，同时也减少了一氧化氮及其副产品二氧化氮的数量，即呼出并释放到患者的环境中。INO脉冲的设计是根据病人的呼吸模式自动调整一氧化氮的释放，使吸入的一氧化氮在一段时间内提供恒定和适当的剂量，而不依赖于患者的活动水平，从而确保更一致地向肺泡注射一氧化氮。

在我们上一阶段的INO脉冲临床试验中，我们使用了第一代INO脉冲装置，我们称之为INO脉冲DS装置。从2016年我们的第三阶段PAH INO脉冲试验开始，我们已经开始使用我们的第二代设备，我们称之为INO脉冲设备。INO脉冲设备的尺寸与平装本差不多，重约2.5磅。INO脉冲设备具有简单直观的用户界面，充电时电池寿命约为16小时，这大约需要4个小时，并且可以在病人睡觉时完成。根据我们在临床试验中所评估的剂量，我们预计大多数患者每天将使用两发子弹。INO脉冲装置结合了我们专有的三腔鼻管、安全系统和专有软件算法.三腔鼻管可以更准确地给出一氧化氮，并减少氧气的渗入，氧气可以与一氧化氮反应生成二氧化氮。我们的三腔鼻管由一根薄的塑料管组成，从一端到另一端分为三个通道，包括放在病人鼻孔里的尖头，其中一个通道可吸入一氧化氮，第二个通道可用于呼吸检测，第三个通道可用于氧气输送。INO脉冲是配置为高度便携式和兼容长期氧疗，或LTOT，通过鼻插管输送系统。

在我们进行的可用性研究中，INO脉冲设备得到了病人的好评。除了在原有INO脉冲DS装置上进行基线测试外，我们还对COPD和PAH患者进行了两轮测试，以评估用户界面、加载机制、大小、携带袋等特性。在我们进行的可用性研究中，所有8个拥有INO脉冲DS设备经验的患者都对INO脉冲设备做出了积极的反应，其中几个患者表示，将INO脉冲设备带到家庭之外的能力可能会减少对维持依从性的担忧。我们进行了两项研究，以评估环境和呼气浓度的二氧化氮与使用INO脉冲给药系统有关。两项研究都发现，二氧化氮水平低于国家环境空气质量标准。

我们的技术是建立在专利的基础上，我们已经从伊卡里亚独家授权，用于治疗PAH，PH-COPD，PH-IPF，CTEPH，PH相关结节病和PH合并高原肺水肿，我们统称为Bellerophon适应症。这些专利包括脉冲输送一氧化氮的专利，以确保在一段时间内保持一致的剂量，这种剂量在美国过期至2027年，在某些其他国家则迟至2026年，并涉及特殊的三腔套管，以便更安全和更准确地使用脉冲一氧化氮，该剂量将于2033年在美国和国外到期。我们还批准了Ikaria公司的若干其他专利申请，这些专利包括在INO脉冲装置中的某些创新，而由此产生的某些专利如果获得颁发，将于2030年在美国过期。我们还扩大了我们的专利组合，提交了几个公司拥有的与使用一氧化氮有关的专利申请，这些申请将于2038年到期。

2016年1月，欧洲专利局发布了一份意向书，打算批准一项为我们的INO脉冲计划提供保护的欧洲专利。这项专利名为“向病人提供药品气体的系统”，涵盖了向病人提供已知数量的医药气体的能力，而不论病人的吸气率或体积如何，并将INO脉冲输送系统与市场上的其他系统区别开来。该专利于2016年3月30日由欧洲专利局授予，随后在30个欧洲国家得到验证。也是在1月

2016年，我们获得了欧洲一致性认证，或EC，我们专有的新的，INO脉冲药物设备交付系统认证。这一欧盟认证授予INO脉冲产品CE标识，确认INO脉冲符合欧洲联盟相关欧洲卫生、安全和环境保护立法的基本要求。该认证涵盖吸入脉冲一氧化氮药物输送系统的设计、开发和制造，包括我们的三腔套管和应用软件。

PAH脉冲

我们正在开发治疗PAH的INO脉冲，以解决一种孤儿病的重大和未得到满足的医疗需求，这是一种在美国影响不到20万人的疾病。这一计划代表了一种潜在的一流治疗对此指征.2011年，FDA批准我们的一氧化氮治疗PAH项目指定孤儿药物。如果被指定为孤儿药物的产品是第一个获得FDA批准的产品，FDA将在7年内不批准使用相同活性成分的同一指示的另一种产品，除非在有限的特定情况下，例如另一种产品被证明具有临床优势。

PAH的特点是肺内动脉的异常收缩，使肺内的血压升高，进而导致心脏右心室的异常劳损，最终导致心力衰竭。虽然流行率数据差异很大，但我们估计，在美国和欧洲联盟，目前总共至少有35 000名患者被诊断为PAH并正在接受治疗。此外，由于PAH是罕见的，并导致各种症状，我们认为有明显的诊断不足的情况下，在其早期阶段。PAH有几种获得批准的疗法，我们根据公共产品销售数据估计，2014年这些疗法的全球销售额合计超过46亿美元，复合年增长率约为7%。大多数PAH患者接受多种药物治疗，许多患者正在接受支持性治疗。我们相信40%到60%的PAH患者是LTOT患者。尽管为这种情况提供了多种治疗方法，PAH仍然是一种威胁生命的渐进性疾病。2002年启动的法国注册中心和2006年启动的美国注册中心估计，PAH患者的中位生存期分别为最初诊断后的3年和5年。

我们于2014年10月完成了一项随机、安慰剂对照、双盲第二阶段INO脉冲治疗PAH的临床试验，这是试验的第一部分。2016年2月，我们公布了PAH INO脉冲临床试验第二阶段第二部分的阳性数据。这些数据加强了2014年10月的结果，并表明对接受75 MCG剂量INO脉冲治疗、每天平均超过12小时并接受LTOT治疗的PAH患者而言，可持续受益。在与FDA和EMA就我们的第三阶段协议达成协议后，我们正在推进第三阶段的发展。2015年9月，FDA同意为我们的INO脉冲第三阶段PAH项目提供SPA，其中包括两项验证性临床试验。国际新生-1试验已经开始，第一个病人登记在2016年6月。在2017年1月，我们收到了FDA的确认，它接受了我们对第三阶段计划提出的所有修改。在新修改的第三阶段计划下，正在进行的为期一年的“新生-1”研究，以及第二次验证性随机戒断研究，大约有40名患者将从“第一阶段”研究中通过，可以作为两项充分和严格控制的研究，以支持在LTOT上对PAH患者的INO脉冲进行NDA归档。这两项研究都包括一个中期分析，大约在每项研究的一半，以评估有效性和徒劳无益。该中期分析的创新-1研究也包括一个潜在的样本大小重新评估。2018年1月，我们宣布了我们的新生计划-1项研究的注册人数超过了100名患者，占预计登记人数的一半以上。

慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)的临床研究

我们也正在开发治疗PH-COPD的INO脉冲。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以持续的气流限制为特征的疾病。较严重的COPD患者经常有低氧血症，或血液中异常低水平的氧气，可以用LTOT治疗。尽管用氧治疗，低氧血症仍可进展并导致PH。2010年，Datamonitor估计，美国有140万以上的COPD患者正在接受LTOT治疗。根据学术研究，我们估计50%的慢性阻塞性肺病(COPD)LTOT患者有PH。与呼吸疾病相似但无PH的COPD患者相比，PH-COPD患者的中位预期寿命更低，住院率更高。目前还没有批准的治疗PH-COPD的方法，唯一被普遍接受的治疗方法是LTOT、肺康复和肺移植。据估计，2010年美国的COPD市场总额约为320亿美元，复合年增长率约为4%(Ford等人，“胸部”，2015年，第147卷，第31-45页)。

这项由第三方进行的为期三个月的开放标签慢性使用第二阶段试验的数据表明，脉冲吸入一氧化氮可以显著降低慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)LTOT患者的肺动脉压力，而且这样做并不会导致低氧血症，这对这些患者来说是一个非常重要的问题。FDA要求我们在进行大规模试验之前，使用INO脉冲装置确认PH-COPD患者低氧血症的剂量范围和安全性。在此指导下，我们对159名使用INO脉冲DS装置的患者进行了第2阶段急性剂量随机安慰剂对照试验，剂量从3 MCG到75 MCG不等。这次审判，我们在7月完成

2014年，确定了一个剂量范围，在最初的慢性使用试验中，与脉冲吸入一氧化氮的初始急性效应相比，肺动脉压比基线有类似的降低。此外，在我们的验证性试验中，与安慰剂相比，所测试的INO脉冲剂量对低氧血症没有任何不良影响。虽然在这种急性发作的环境中，肺动脉压的降低并没有达到统计学意义，而安慰剂是试验的主要终点，但我们认为，结果证实了这种治疗的剂量范围，即肺动脉压比基线显著降低，并且不会导致PH-COPD患者的低氧血症。2015年9月，在阿姆斯特丹举行的欧洲呼吸学会国际大会上口头介绍了由我们赞助的一项临床试验的最新数据。数据显示INO脉冲改善了PH-COPD患者的血管扩张.2016年7月，这项研究结果发表在“国际慢性阻塞性肺病杂志”(InternationalJournal Of COPD)上，题为“脉冲吸入一氧化氮对COPD合并肺动脉高压患者的肺血管效应”。在我们最近几个季度所做的这项工作和其他工作的基础上，我们启动了额外的第二阶段测试，以便为PH-COPD患者使用INO脉冲装置，以评估长期使用对运动能力的潜在益处，并于2016年10月招收了第一位患者。2018年5月，我们宣布与FDA就我们计划的治疗PH-COPD的INO脉冲2b阶段研究的所有关键方面达成协议。

PH-ILD脉冲

我们也正在开发治疗PH-ILD的INOPEP。ILD是一个一般的类别，包括许多不同的肺疾病。所有ILDS都会影响到肺间质，这是一种花边状的组织网络，贯穿于两肺.ILDS是一种慢性进行性疾病，破坏气道和肺组织。这导致疤痕，肺组织增厚，导致肺供氧能力不足，供血输送到身体，这是由介质失衡和慢性炎症引起的。虽然ILD主要是一种呼吸系统疾病，但它也会影响肺血液循环，导致血管重塑和肺动脉高压。肺动脉压力的慢性升高会使右心室受到压力，并可能导致右心室衰竭。

ILDS的最大和最严重的亚型之一是IPF。IPF是一种病因不明的进行性疾病，与肺内纤维组织的生长有关，可引起低氧血症、呼吸困难、疲劳和咳嗽。中位生存期只有二至三年。根据学术研究，我们估计IPF在美国的患病率约为9万人，其中20-40%患有肺动脉高压。pH值加IPF会增加死亡率。PH的存在与氧疗的需要密切相关。目前批准用于指规数的两种疗法-尼替达尼和皮尔非尼酮-每年大约花费100 000美元。

INO可通过改善通气-灌注(V/Q)，配合动脉氧合的增加和降低肺动脉压来改善PH-IPF的预后。已证明(Yoshida等人，EUR Respir J 1997：10：2051-2054)吸入一氧化氮可显著降低平均肺动脉压和肺血管阻力。动脉氧分压(PaO 2)无明显改善。吸入一氧化氮和氧可显著降低肺动脉压(p