美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式 10-K

(Mark一）

日終了的財政年度 2024年12月31日

或

委員會文件號： 001-40739

858-800-2543

（註冊人的電話號碼，包括地區代碼）

根據該法第12（b）條登記的證券：

根據該法第12（g）條登記的證券： 沒有一

如果註冊人是《證券法》第405條所定義的知名經驗豐富的發行人，則通過勾選標記進行驗證。是的 沒有 ☒

如果註冊人無需根據該法案第13條或第15（d）條提交報告，則通過勾選標記進行驗證。是的 沒有 ☒

通過勾選標記標明註冊人是否（1）在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類報告的較短期限內）提交了1934年證券交易法第13或15（d）條要求提交的所有報告，以及（2）在過去90天內是否已遵守此類提交要求。 是的 ☒ 沒有預設

通過勾選標記檢查註冊人是否已在過去12個月內（或在要求註冊人提交此類文件的較短期限內）以電子方式提交了根據S-t法規第405條要求提交的所有交互數據文件。 是的 ☒ 沒有預設

通過複選標記來確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型報告公司還是新興成長型公司。請參閱《交易法》第120億.2條規則中「大型加速備案人」、「加速備案人」、「小型報告公司」和「新興成長型公司」的定義。

如果是新興成長型公司，請通過勾選標記表明註冊人是否選擇不利用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☒

通過勾選標記檢查註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）條對其財務報告內部控制有效性的評估7262（b））由編制或發佈審計報告的註冊會計師事務所執行。 ☐  

如果證券是根據該法案第12（b）條登記的，請通過勾選標記表明文件中包含的登記人的財務報表是否反映了對先前發佈報表的錯誤的更正。☐

通過勾選標記檢查這些錯誤更正是否是需要根據第240.10D-1（b）條對註冊人的任何高管在相關恢復期內收到的激勵性補償進行恢復分析的重述。☐

通過勾選標記檢查註冊人是否是空殼公司（定義見該法案第120億.2條規則）。是的 ☐ 沒有預設

根據2024年6月28日納斯達克資本市場普通股收盤價，註冊人非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約爲美元1.6 萬

截至2025年3月11日，登記人普通股的流通股數量（每股面值0.0001美元）爲 5,430,648.

通過引用併入的文獻

沒有。

DERMATA THERAPETICS，Inc.

表格10-K年度報告 

截至2024年12月31日的財政年度

目錄

關於前瞻性陳述的預防性說明

這份10-K表格年度報告包含根據1995年《私人證券訴訟改革法》(修訂後的1933年《證券法》第27A節)和《1934年證券交易法》(修訂後的《證券交易法》第21E節)的安全港條款作出的前瞻性陳述。前瞻性表述包括有關我們的信念、計劃、目標、目標、預期、預期、假設、估計、意圖和未來表現的表述，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能超出我們的控制範圍，並可能導致我們的實際結果、業績或成就與此類前瞻性表述明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。除歷史事實以外的所有陳述均爲前瞻性陳述。您可以通過使用「可能」、「可以」、「預期」、「假設」、「應該」、「表明」、「將會」、「相信」、「考慮」、「預期」、「尋求」、「估計」、「繼續」、「計劃」、「指向」、「項目」、「預測」、「可能」、「打算」等詞語來識別這些前瞻性陳述。「目標」、「潛在的」和其他類似的詞語和表達的未來。

有許多重要因素可能導致實際結果與我們任何前瞻性陳述中表達的結果存在重大差異。這些因素包括但不限於：

上述內容並不代表本文包含的前瞻性陳述可能涵蓋的事項或我們面臨的可能導致我們的實際結果與此類前瞻性陳述中預期的結果不同的風險因素的詳盡列表。請參閱「第一部分-第1A項-風險因素」，了解可能對我們的業務和財務表現產生不利影響的其他風險。

所有前瞻性陳述均由本警示通知明確限定。請您不要過度依賴任何前瞻性陳述，這些陳述僅限於本報告日期或通過引用納入本報告的文件日期。我們沒有義務並明確否認任何義務更新、修改或更正任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。我們真誠地表達了我們的期望、信念和預測，並相信它們有合理的基礎。然而，我們無法向您保證我們的期望、信念或預測將會產生、實現或完成

第一部分

項目1. 生意場

本報告中所有提及的「Dermata」、「公司」、「我們」、「我們」或「我們的」均指Dermata Therapeutics，Inc.除非另有說明或上下文另有說明。

概述

我們是一家晚期醫療皮膚科公司，專注於識別、開發和商業化用於治療醫療皮膚病和美容應用的創新藥物候選產品，我們認爲這代表着巨大的市場機遇。

皮膚病，如痤瘡、牛皮癬、多汗症和各種美容指徵，每年影響全球數百萬人，這可能會對他們的生活質量和情感健康產生負面影響。雖然目前市場上有多種針對這些適應症的治療選擇，但我們認爲大多數都存在重大缺陷，包括療效平平、應用方案繁瑣以及各種負面副作用，我們認爲所有這些都會導致患者依從性下降。這些適應症中的大多數首先是通過局部治療來治療的，然而，許多患者經常更換治療或由於患者不滿意而完全停止治療。這主要是由於緩慢和適度的應答率，早期的耐受性問題，每天一到兩次的應用計劃和較長的治療時間。鑑於目前外用療法的侷限性，我們認爲有一個重要的機會來滿足沮喪患者的需求，他們正在尋找滿足皮膚病和生活方式需求的外用產品。

我們的兩個候選產品XYNGARI™(前身爲DMT310)和DMT410都融合了我們專有的、多方面的海綿用於局部治療各種皮膚病的技術。我們的海綿這項技術是從一種自然生長的淡水海綿中提取的。湖面海綿或海綿，它被加工成粉末，在塗抹之前立即與流態化試劑混合，形成易於使用的糊狀物。海綿。是一種獨特的淡水海綿，只在世界上特定的地區和特定的環境條件下以商業數量種植，所有這些都賦予了它獨特的抗微生物、消炎和機械性能。這些環境條件、與我們的獨家供應商開發的專有收穫協議以及我們的收穫後加工程序相結合，產生了一種候選製藥產品，它優化了海綿的機械成分和化學成分，創造了一種具有多種作用機制的候選產品，用於治療炎症性皮膚病和美容應用。

我們相信我們的 Spongilla 技術平台將使我們能夠開發XYNGARI^TM 可以作爲單一、獨立的藥劑，也可以與其他皮膚病學產品一起使用，以將化學化合物局部輸送到真皮中，用於各種皮膚病學適應症。我們相信 Spongilla的 機械和化學成分（我們相信已經證明， 體外、抗微生物和抗炎性能），增加了我們的多功能性 Spongilla 技術平台作爲單一產品在治療痤瘡和銀屑病等多種醫學皮膚病方面的有效性。我們還相信我們的機械性能 Spongilla 該技術允許通過局部應用將各種大分子（如肉毒桿菌毒素、單克隆抗體或真皮填充劑）皮內輸送到目標治療部位，而無需針頭。

我們的主要候選產品XYNGARI™旨在利用我們的海綿我們提供每週一次的治療各種皮膚病的技術，我們最初的重點是痤瘡的治療，在美國市場規模約有3,000名尋求治療的萬患者。2024年11月，我們完成了XYNGARI™治療中重度痤瘡的兩個計劃中的第三階段臨床試驗中的第一個患者登記。我們預計將於2025年3月收到第一階段3試驗的主要結果。每項第三階段研究都將是雙盲、隨機、安慰劑對照的，並在美國和拉丁美洲的不同地點招募500多名年齡在9歲或以上的中到重度痤瘡患者。主要終點包括炎症性和非炎性損害的絕對減少和研究人員對痤瘡的全面評估(IGA)的改善。患者將接受爲期12周的每週一次的XYNGARI™或安慰劑治療，並將每月進行評估。根據FDA的要求，第二階段3研究之後將進行擴展研究，以跟蹤患者12個月的總治療期。

此前，XYNGARI™在一項20亿期研究中展示了其治療痤瘡多種原因的能力，我們最初看到，經過四次治療後，炎症性病變減少了45%，XYNGARI™在整個研究中所有三個主要終點（炎症性病變減少、非炎症性病變減少和IGA改善）的所有時間點均取得了統計學顯着的改善。此外，基於XYNGARI™痤瘡試驗中觀察到的多種作用機制和抗炎作用，我們完成了一項10亿期銀屑病概念驗證（Pod）試驗，我們看到了令人鼓舞的結果，需要在收到足夠的資金後進行進一步調查。

XYNGARI™由兩克從自然生長的淡水海綿中加工而成的粉末組成，湖面海綿。患者在塗抹前立即將粉末與流化劑(3%過氧化氫)混合，形成易於塗抹的糊狀物。這種糊狀物像泥漿面膜一樣塗在皮膚上大約10到15分鐘，然後用水洗掉。由於XYNGARI™的S機械成分和化學成分的獨特組合，以及基於我們的第二階段痤瘡數據，我們相信患者將只需要每週使用一次XYNGARI™就能產生預期的治療效果。的機械部件海綿粉末由許多微小的硅質針狀針組成，當按摩到皮膚中時，這些針狀物會穿透角質層(皮膚最外層的保護層)，並創建微通道進入真皮，促炎細胞因子和細菌駐留在真皮中。我們認爲，刺突的穿透也導致微通道的打開，這使得氧氣可以進入毛皮脂腺，幫助殺死C.粉刺，它們生長在厭氧(無氧)環境中(痤瘡假單胞菌是導致痤瘡患者炎性病變的細菌)。針刺還會導致死皮表層的週轉，從而增加膠原蛋白的產生，從而使皮膚煥發活力。此外，我們相信，新創建的微通道爲XYNGARI™的S提供了一條管道，將自然產生的化合物輸送到真皮和毛皮脂腺，幫助殺死C. 祛痘消炎。除了抗微生物化合物，XYNGARI™似乎還含有抗炎化合物，如在體外培養實驗，通過減少炎症來抑制炎症C.acnes刺激IL-8的產生，抑制IL-17A和IL-17F的表達。此外，在體外培養在XYNGARI™的S有機化合物的研究中，我們觀察到了對皮脂細胞脂肪生成的抑制，這可能轉化爲減少患者皮脂(人體皮脂腺產生的一種油性和蠟質物質)的產生和患者皮膚的油性，這是許多臨床研究人員在我們的2期痤瘡研究中觀察到的。我們認爲，這些生物和機械效應的結合可能是治療多發性炎症性皮膚病的重要因素，正如我們的臨床試驗所看到的那樣。

我們的第二個候選產品利用我們的技術Spongilla其技術爲DMT410。DMT410包括一次治療我們專有的海綿粉，然後一次局部應用肉毒桿菌毒素進入真皮。目前，肉毒桿菌毒素只被批准通過皮內注射傳遞到真皮，這對患者來說可能是痛苦的，對醫生來說也是耗時的。然而，我們相信DMT410DMT410的S將肉毒桿菌毒素局部輸送到真皮的能力可能與現有的輸送技術具有相似的療效水平，但耐受性問題更少，應用時間更快，可能會取代皮內注射。我們首先在原發性腋窩多汗症患者的1期POC試驗中測試了DMT410，在該試驗中，我們觀察到80%的患者在單一治療四周後體重汗量減少超過50%。目前，近40%的多汗症患者正在接受肉毒桿菌毒素皮內注射治療，我們相信DMT410將有很大的機會打入這一市場，取代肉毒桿菌毒素皮內注射。基於DMT410的S在腋窩多汗症一期試驗中觀察到的有效將肉毒桿菌毒素輸送到真皮的能力，我們還進行了DMT410的一期POC試驗，用於治療多種美容皮膚狀況，包括縮小毛孔、皮脂生成和細紋等。2021年11月，我們宣佈了這項試驗的主要結果，我們看到了有希望的數據，我們認爲這些數據值得對DMT410進行進一步研究。

2025年1月17日，我們與Revance Therapeutics，Inc.簽訂了臨床試驗合作協議（「臨床試驗協議」），該公司最近與Crown Labs（「Revance」）合併，據此，我們與Revance合作，打算進行一項多中心2期臨床試驗，以評估XYNGARI™與DAXXUTE ®（daxibotulinumtoxinA-lanm）（Revance的A型肉毒桿菌毒素）一起局部應用治療腋窩多汗症（「試驗」）。

XYNGARI™的應用

圖1： Spongilla 加工成細粉，裝入2克小袋中，裝有6毫升3%H瓶₂O₂ （過氧化氫）。每週一次，患者將粉末與過氧化氫混合，並將混合物按摩到皮膚上; 10-15分鐘後，即可輕鬆用水去除該產品。

我們認爲，目前的醫學和美容皮膚科領域缺乏創新的治療方案，新的治療方法主要是引入新的配方或舊分子的組合。我們相信，這種創新的缺乏爲我們提供了一個理想的機會來改變患者治療皮膚狀況的方式。憑藉我們預期的每週一次的治療計劃和來自天然來源的候選產品，我們相信我們可以成爲該領域的領導者，以最小的副作用和快速的治療效果改善患者的依從性，正如我們在痤瘡、牛皮癬、多汗症和美容條件下的多項臨床試驗所看到的那樣。如果我們能夠成功地開發我們的候選產品，獲得FDA的批准，建立一個皮膚科醫生的集中處方基礎，並利用我們管理層之前的經驗，我們相信我們有能力建立一個商業組織，在皮膚科領域的核心重點領域開發和商業化治療方案。

我們的臨床開發管道和候選產品

我們的臨床開發管道目前由XYNGARI™和DMZ 410組成，每種產品都在開發用於多種皮膚疾病和病症。在隨附的部分中，我們將描述每個候選產品、其優勢以及我們針對每個候選產品的市場策略。下表和章節中反映的日期僅爲估計值，無法保證下表或章節中包含的活動將按照所示的預期時間軸完成或根本完成。

XYNGARI™

中度至重度粉刺。2023年12月，我們開始招募患者參加XYNGARI™治療中重度痤瘡的兩項3期臨床研究中的第一項，名爲海綿治療痤瘡研究(STAR-1)研究。每項研究都將是雙盲、隨機、安慰劑對照的，並在美國和拉丁美洲的不同地點招募500名年齡在9歲或以上的患者。主要終點將包括炎症性和非炎性損害的絕對減少以及研究人員對痤瘡的全面評估的改善，正如我們在XYNGARI™20期億痤瘡研究中所使用的那樣。患者將接受爲期12周的每週一次的XYNGARI™或安慰劑治療，並將每月進行評估。2024年11月，我們完成了STAR-1研究的登記，總共有520名患者。STAR-1階段3研究預計將在2025年3月得出主要結果.此前，我們完成了一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的XYNGARI™治療中重度痤瘡的20期億臨床試驗。在僅僅四次局部治療後，XYNGARI™在所有三個終點(炎性皮損計數、非炎性皮損計數和免疫球蛋白A)方面顯示出與安慰劑相比的統計上的顯著改善，並在第12周繼續從統計上脫離安慰劑。我們相信，如果獲得批准，每週一次應用的這些結果可能會有利地將XYNGARI™定位爲市場上治療中重度痤瘡的一流產品。

輕至中度牛皮癬。2021年10月，我們完成了XYNGARI™的10期億POC試驗，用於每週一次的輕中度銀屑病治療。斑塊型牛皮癬是一種慢性炎症性皮膚病，約佔牛皮癬市場的80%。根據《財富》商業洞察市場研究報告，截至2019年，大多數患者患有輕中度疾病，這使得他們不太可能接受批准的生物治療，這些治療僅適用於中度至重度疾病的患者，作爲一線治療。由於患有輕中度牛皮癬的患者人數衆多，而對於更輕微的疾病缺乏有效的局部治療，我們認爲對副作用有限的有效局部產品的需求很大。基於我們10期™POC試驗的數據、XYNGARI™降低IL-17A和IL-17F的體外數據，以及我們在其治療痤瘡的20期億試驗中觀察到的抗炎作用，我們相信XYNGARI億可能被用作治療不適合生物治療的輕中度銀屑病患者的一線藥物。2021年10月，我們宣佈了XYNGARI™的10期億POC試驗的主要結果，該試驗用於治療30名輕中度銀屑病患者，這些患者的皮損覆蓋了他們身體表面積的2%至30%。患者服用XYNGARI™，每週1次，療程12周。根據在POC試驗中觀察到的有效性、安全性和耐受性，在進入更大的2期安慰劑對照臨床試驗之前，我們開始了額外的工作，以更好地爲我們的臨床試驗設計提供信息。我們計劃在獲得支持這種開發的額外財政資源後，繼續開發用於治療牛皮癬的XYNGARI™。

DMT410

我們正在開發我們的第二個候選產品SpongillaDMT410平台，用於局部治療皮膚病和美容疾病，通常採用多次皮內注射肉毒桿菌毒素治療。目前，肉毒桿菌毒素必須多次皮內注射，才能成功輸送足夠的肉毒桿菌毒素，才能在所需的治療區域產生預期效果。雖然注射對許多不同的疾病和美容條件都有效，但它們限制了肉毒桿菌毒素在其他情況下的使用，在這些情況下，注射，特別是皮內注射，是困難、疼痛或其他不可行的。其中一些情況包括多汗症、痤瘡、痤瘡疤痕和各種美學適應症，其中DMT410可能是一個可行的治療方案。DMT410的S治療方案使用我們的XYNGARI™一次外用，然後局部應用肉毒毒素一次。這個海綿粉末與流動劑混合，由治療醫生按摩到患者的治療區域，以增強針刺的穿透性，創建進入真皮的微通道。10到15分鐘後，醫生取出Spongilla用水做口罩。然後，醫生將來自注射器的肉毒桿菌毒素精確地釋放到患者的皮膚上。肉毒桿菌毒素然後被按摩到治療區域，以利用由海綿餐廳肉毒桿菌毒素可以穿透角質層進入真皮。我們相信，這種治療應用將使肉毒桿菌毒素能夠局部輸送到真皮，用於治療各種內科疾病，包括治療多汗症、痤瘡和痤瘡疤痕，以及改善皮膚的亮度和亮度，並減少毛孔大小和計數、細紋和皮脂產生。我們相信，DMT410的S肉毒毒素局部給藥可以極大地增加肉毒毒素的市場機會，因爲DMT410的S無針應用，靶向皮內給藥，從而潛在地擴大肉毒毒素的美容市場。

到目前爲止，我們已經完成了DMT410DMT410治療腋窩多汗症的開放標籤10期億POC臨床試驗，以及針對多種美容皮膚條件的開放標籤10期億POC臨床試驗。治療腋窩多汗症的10期億POC試驗包括10名患者，每個腋下接受一次DMT410治療。在使用DMT410進行一次治療四周後，患者的汗液分泌減少。這項試驗的臨床終點包括(I)重量測量汗量比基線減少50%以上的患者的百分比，(Ii)重量汗量低於50毫克的患者的百分比，以及(Iii)重量汗量變化的百分比。在使用DMT410進行一次治療四周後，80%的患者體重汗量下降超過50%，85%的患者體重汗量低於50毫克，患者的體重汗量比基線平均減少75%。我們認爲，這些結果表明，DMT410可能有助於將肉毒桿菌毒素局部輸送到真皮，其治療效果類似於多次(估計15-20)皮內注射肉毒桿菌毒素。對於DMT410，我們相信肉毒桿菌毒素可以局部應用，以穿透皮膚進入真皮，而不需要多次注射。

我們還完成了DMT410十(10)名患者的10期億POC開放標籤試驗，用於治療多種美容皮膚狀況(毛孔大小、整體美容改善、亮度、光度、皮脂產生、細紋、眉間紋、前額紋和外眼角紋)，並於2021年11月公佈了背線試驗結果。在DMT410的10期億POC試驗中，患者接受了一次DMT410治療，並每四周接受一次爲期16周的評估，以確定DMT410的S安全性和耐受性、有效性及其治療效果持續時間。我們在2021年11月公佈了主要結果，在那裏我們觀察到試驗的許多終點都有所改善。在第8周，80%的患者的全局美容功能至少有25%的改善，60%的患者的毛孔大小改善了25%。同樣在第8周，90%的患者光度至少改善了1點，60%的患者亮度至少改善了1點。這些醫生的分級結果得到了Canfield Science的VISIA和Primos視覺分析相機系統提供的客觀分析的支持。基於這些結果，我們繼續積極與肉毒桿菌毒素公司討論合作機會，以在更大的安慰劑對照的第二階段試驗中繼續開發DMT410，在該試驗中，我們可以研究將多劑量肉毒桿菌毒素應用於整個面部。我們相信，這些結果，再加上我們對多汗症的研究結果，清楚地表明DMT410‘S聯合療法可以極大地擴大肉毒桿菌毒素用於美容皮膚疾病以及其他皮膚病，如多汗症、痤瘡或痤瘡疤痕的潛在適應症。

2025年1月，我們與Revance簽訂了臨床試驗協議，根據協議，我們打算與Revance合作進行一項多中心第二期臨床試驗，以評估XYNGARI™與Revance的A型肉毒毒素DAXXIFY®(DaxibotulinumoxinA-LAMM)在治療原發性腋窩多汗症方面的局部應用。根據《臨床試驗協議》，我們打算贊助、進行和資助一項2a期臨床試驗，以評估XYNGARI™和DAXXIFY®與XYNGARI™和安慰劑治療中重度腋汗症患者的安全性、耐受性和初步療效，爲期16周。腋窩多汗症試驗預計將是隨機(1：1：1：1)、雙盲、劑量範圍、安慰劑對照的，並打算在美國招募大約48名患者。預計終點是：(I)體重測量汗量比基線減少50%以上的患者的百分比，(Ii)體重汗量低於50毫克的患者的百分比，以及(Iii)體重測量汗量與基線相比的平均絕對變化。預計患者將定期接受四次評估。根據臨床試驗協議，Dermata和Revance將成立一個聯合開發委員會，以促進與試驗相關的各方之間的溝通。

無法保證XYNGARI™或DMZ 410將獲得FDA批准用於上述任何適應症。

我們的戰略

我們計劃對差異化的醫療和美容皮膚病學候選產品進行許可、開發和商業化，用於治療各種皮膚病和病症，我們認爲這些產品在市場上存在重大未滿足的需求。該戰略的關鍵組成部分如下：

上述內容中反映的日期僅爲估計，無法保證所包含的活動將在所提供的預期時間軸上完成或根本完成。此外，無法保證我們將成功開發XYNGARI™或DMT410或我們未來可能開發的任何其他候選產品，也無法保證XYNGARI™或DMT410或我們未來可能開發的任何其他候選產品將獲得FDA對任何適應症的批准。

皮膚病學市場概覽

我們目前專注於醫療和美容皮膚科市場，其中包括多種常見和未得到充分治療的皮膚病和條件，如粉刺、牛皮癬、多汗症和多種美容皮膚狀況，其中一些目前沒有獲得批准的產品，包括減少細紋、毛孔大小、皮脂產生以及改善光度和整體皮膚質量。我們認爲，這些疾病和狀況會對患者的生活質量造成重大負面影響，包括身體和情感創傷以及社會恥辱，導致患者不斷尋求更好的治療選擇，以幫助改善他們的病情。我們還認爲，這些市場沒有經歷與其他市場相同的發展和進步，因爲最近批准的創新局部產品除了現有化合物的重新配方或組合之外，很少有其他產品。我們相信，我們的候選產品將在市場中佔據有利位置，併爲服務不足的醫療和美容皮膚病市場提供創新的解決方案。

近年來，由於新的治療選擇和更多的患者獲得護理機會，美國醫療皮膚病學市場經歷了顯着增長。根據當前市場數據，2024年美國醫療皮膚病學市場價值超過83亿美元，到2028年估計價值超過92亿美元。

美國整形外科醫生協會估計，2023年美國進行了超過2500万次微創整容手術，其中約950万次使用肉毒桿菌毒素。有很多因素繼續推動美容皮膚病學市場的增長，例如患者（包括年輕患者）的接受度更高，以及患者願意花在美容皮膚護理上的可自由支配現金。我們還相信，患者越來越願意自付費用進行有效的皮膚治療，以實現他們想要的個人美觀外觀，這進一步支持了這些市場的需求和定價。

基於上述情況，我們認爲，與許多其他基於處方的專業市場相比，皮膚病學市場（包括美容和醫療）提供了低成本的商業化機會，因爲皮膚病學領域的專家數量相對較少。根據美國皮膚病學會的數據，2023年美國約有11，000名皮膚科醫生，我們計劃針對這些皮膚科醫生的一部分，他們是競爭產品的較大處方者，並且治療了很大一部分具有我們批准適應症的患者。我們相信，基於處方和基於現金支付的產品線的結合是一個有吸引力的商業機會，因爲它融合了皮膚病學市場的多個方面，這些方面獨立於更大的醫療保健市場。

我們的背景 海綿技術

Spongilla Lacustris概覽

湖泊海綿，或Spongilla，是一種淡水海綿海綿亞綱在世界特定地區大量生長在淡水河和湖泊中的科。它在冬季休眠，每年根據棲息地的生長條件，從結殼到指狀，再到分枝，每年都會再生。雖然它生長在北半球的許多地方，但只有某些地方生長的數量和質量足以支持商業製藥產品。其中一個地點是俄羅斯中部的伏爾加河，我們在那裏與已知的較大供應商之一簽署了獨家供應協議海綿XYNGARI™的原材料，我們相信這爲我們提供了可靠的供應來源Spongilla可預見的未來的原材料。傳統上，當地人會收穫少量的海綿因爲它被認爲具有藥用價值，並將其用作民間藥物來治療各種炎症，包括關節炎。在過去的22年裏，我們的獨家供應商改進了其收穫方法和程序，現在能夠年復一年地提供符合我們發佈標準的高質量原材料。我們的供應商有能力收集和加工大量的Spongilla每年。我們相信，我們的供應商將能夠提供所需數量和質量的原材料，以滿足我們的臨床和商業需求。自簽訂獨家供應協議以來，我們一直能夠訂購和接收大量原材料，以支持我們正在進行的開發活動，併爲提交保密協議準備批次。

的傳統用法海綿在俄羅斯已經提供了大量的安全數據。2003年，俄羅斯衛生部表示，Spongilla每年有100多萬人使用，幾乎沒有報告安全問題。2017年，我們參考FDA的植物藥行業開發指南或植物學指南，在向FDA皮膚病和牙科產品部門提交的調查新藥(IND)申請中提交了這些安全信息，以及其他各種出版物和非臨床研究。這份意見書使FDA能夠批准我們的IND用於XYNGARI™，使我們能夠直接進入患者的第二階段臨床試驗，部分原因是這種歷史的人類接觸。2023年，美國食品和藥物管理局還證實，XYNGARI™將根據保密協議提交申請。雖然我們仍然需要在提交NDA之前完成某些非臨床和藥代動力學研究，但我們能夠在完成此類工作之前從戰略上節約資源，同時收集人類臨床療效和安全性數據。自那以後，我們已經完成了與FDA的第二階段會議，這爲我們提供了進入第一個正在進行的第三階段研究的批准，並提供了提交保密協議所需的框架。

斯潘吉拉的多重作用機制

的獨特屬性湖泊海綿不僅允許我們參考FDA的植物學指南，還有助於確保每年充足的原材料供應的可持續再生。而當海綿從技術上講，它是動物王國的一部分，它的生長和行爲更類似於植物，因爲它每年都能完全再生，即使在惡劣的環境條件下也是如此。除了每年導致海綿重新生長外，海綿生存的惡劣環境條件有助於我們的Spongilla技術的多種作用機制。基於22年來收穫的知識Spongilla，我們的供應商可以認可必要的環境條件和Spongilla確保最佳的原料收穫，最大限度地提高原料含有有效製藥產品所需特性的可能性。這些性能包括機械和化學成分，這些成分是海綿原材料中自然產生的部分，並有助於我們的Spongilla技術在治療皮膚病和皮膚病方面的作用機制。

XYNGARI™的機械部件來自 Spongilla的骨骼結構，由通過有機材料結合在一起的硅質針狀物組成，如下圖2所示。這些針狀物是光滑的、棒狀的形狀，兩端都有一個點，如果 Spongilla 是在我們指定的環境條件下收穫的，針狀物的平均長度在150-300微米之間，直徑約爲10-15微米。雖然還有其他種類的淡水和海綿，但它們的許多針狀物都可以被倒鉤或鉤覆蓋，如圖3所示，我們認爲這些針狀物會卡在皮膚中或兩端包含鈍的針狀物，使皮膚難以穿透。

圖2：硅質針狀物 Spongilla

圖3：海綿針

在美國收穫和進一步加工後，我們的針狀體的形式和大小使它們成爲穿透角質層和皮膚屏障的理想機制，並在不穿透較大血管所在的皮下組織的情況下暫時創建進入真皮的微通道。這些新創建的微通道暫時打開皮膚的屏障，允許大小化合物有針對性地輸送到真皮中。目前大多數外用產品都含有滲透促進劑，幫助活性分子通過角質層進入真皮，如二甲基亞碸(DMSO)。然而，DMSO只能幫助小分子滲透，通常無法幫助大分子，如肉毒桿菌毒素，在局部遞送。這些滲透促進劑也會引起不想要的副作用，如皮膚乾燥或大蒜，如味道、呼吸和體味。我們相信我們的Spongilla與其他局部應用的產品相比，該技術的區別在於能夠通過局部應用實現小分子和大分子的傳遞，而刺激性和副作用更少。

除了在皮膚中產生許多微通道外，我們相信針狀物的穿透還可以打開封閉的粉刺，讓氧氣進入堵塞的毛囊毛囊腺體的缺氧環境，在那裏 C.粉刺 而其他細菌則生存下來。最後，我們相信針狀物可以促進皮膚內膠原蛋白的產生，從而加速皮膚的年輕期，從而以比皮膚正常更新週期更快的速度將煥然一新的皮膚帶到表面。通常，皮膚需要三到四周的時間才能在表面形成新的層，而我們相信 海綿技術可以讓這個過程在不到一週的時間內完成。我們相信這可以減少治療炎症性皮膚疾病和病症的時間，同時還可以改善患者皮膚的外觀。

我們的海綿該技術還包含多種活性化合物，我們相信這些化合物可能有助於我們的候選產品治療多種皮膚科皮膚疾病和病症。我們相信的一部分 海綿餐廳自然防禦機制是創造有機材料來對抗其生長水中的自然敵人。這種有機材料將其針狀物結合在一起，形成海綿的骨骼結構。根據多項體外研究，我們相信海綿中的有機化合物與針狀物分離後，具有抗炎和抗菌性能。我們觀察到了抗炎活性，包括減少C.痤瘡刺激人細胞系中IL-8的產生，並下調IL-17 A和IL-17 F的產生。此外，在我們的體外研究中，我們觀察到了毛囊細胞脂肪生成的抑制，這可能會導致患者皮膚的油脂產生和油性減少。

雖然我們相信我們的每一個機械或化學成分 Spongilla 技術可能有利於治療各種疾病，我們相信每種機制與另一種機制相結合時的影響可能會大大增強。每次治療中包含的大量針狀物通過角質層創建了許多微通道，使化學成分能夠充分滲透和輸送到治療區域，以對抗炎症和殺死細菌。

FDA植物性藥物行業開發指南

目前批准的大多數局部皮膚病產品只由FDA的皮膚病和牙科產品辦公室進行審查，並遵循標準的批准途徑。然而，由於我們的主要候選產品XYNGARI™是從天然來源提取的，它將由FDA皮膚科和牙科產品辦公室與FDA植物審查部共同審查。而當Spongilla不是植物學的，FDA允許我們參考植物學關於原材料質量控制和批次一致性的指導意見，通過開發並進入商業化。我們相信，我們能夠參考植物學指南並從植物審查部獲得關於XYNGARI™的信息，這爲我們提供了XYNGARI™監管途徑的關鍵優勢，如果獲得批准的話。這些優勢包括能夠在FDA確認收到我們的IND信函後進入人類臨床研究，隨後的研究可能會繼續進行，從而節省了我們獲得人類臨床數據的大量財政資源。此外，雖然我們認爲我們的海綿含有多種活性化合物，但根據我們對FDA反饋的監管分析和植物指南，我們認爲我們只需要提供可識別和可量化的活性成分，以顯示質量控制和批次之間的一致性。我們認爲，這將使潛在競爭對手更難複製XYNGARI™，因爲他們無法了解我們候選產品的每個組件，並證明他們的產品在組成上是相似的。因此，我們認爲，擁有類似產品或候選產品的競爭對手必須遵循我們必須完成的所有制造、開發和監管步驟，才能獲得FDA的批准。然而，不能保證我們成功地完成了XYNGARI™的開發，或者XYNGARI™將獲得美國食品和藥物管理局的批准。

我們的候選產品

XYNGARI™

我們的主要候選產品XYNGARI™是一種獨特的、每週一次的自然衍生局部產品，最初是爲治療中重度痤瘡而開發的。是從淡水中提取的湖泊海綿，或Spongilla，在特定的環境條件下生長在整個北半球的特定地點. 我們的Spongilla原材料 是由我們在俄羅斯的獨家合作伙伴根據我們供應商近22年的經驗和我們在理想藥物產品方面的專業知識遵守嚴格的協議收穫的。這些嚴格方案的結果是形成了一致的、年復一年可重複使用的化學結構，這對於生產能夠用於製藥產品的材料至關重要。收穫後，Spongilla被運往我們在美國的製造工廠，在包裝成香包之前，進一步加工成統一的粉末。在治療之前，患者將粉末與稀釋劑(過氧化氫)混合形成糊狀，然後患者可以將其塗抹在治療區域，以治療他們疾病的多個方面。XYNGARI™利用海綿餐廳機械針刺，幫助患者的皮膚重新表面，同時也創建通過角質層的微通道，以允許穿透海綿餐廳天然產生的有機化合物有助於治療各種皮膚病。我們相信這些有機化合物可以通過新創建的微通道進入真皮和皮脂腺，炎症性和非炎症性痤瘡病變都源於真皮和皮脂腺。XYNGARI™靶向治療痤瘡的多個方面，結合了海綿變成一種易於塗抹的產品，每週只需塗抹一次。如果獲得美國食品和藥物管理局的批准，我們相信XYNGARI™的機械和化學特性的結合將有可能以更少的治療方法、更少的副作用和更好的耐受性來更快地起效，而不是目前市場上銷售的其他局部痤瘡產品。

XYNGARI™用於治療痤瘡

市場機遇.痤瘡的特徵是有鱗的紅色皮膚區域、非炎症性黑頭和白頭、炎症性病變、丘疹和膿包，偶爾出現在面部、頸部、胸部、背部、肩膀和上臂上的囊腫和疤痕。它影響了美國約5000万人，2023年，美國確診病例估計爲3260万例，其中約85%的美國青少年患有某種形式的痤瘡。根據GlobalData Inc.的數據，2016年美國處方痤瘡市場的處方藥銷售額約爲26亿美元，預計2026年將達到約38亿美元。價格變化

大多數患者在青少年時期都會經歷某種形式的痤瘡，對於一些患者來說，他們的痤瘡可能會隨着時間的推移而減少，或者至少在25歲時趨於減少。然而，沒有辦法預測痤瘡需要多長時間才能完全消失，有些人在30多歲、40多歲及以後就患有痤瘡。雖然痤瘡不會危及生命，但由於社會恥辱、面部永久疤痕的巨大風險、自尊心下降和社交退縮，痤瘡會給那些患有痤瘡的人造成嚴重創傷。因此，我們相信，通過每週一次的有效局部產品進行早期積極治療可能會減輕這種疾病的總體長期影響，並可能導致患者的生活質量提高。

由於痤瘡對患者的生活質量產生負面影響，對面部美觀產生負面影響，患有痤瘡的患者往往會高度積極地治療痤瘡，我們相信願意支付更多自付費用以獲得更高價格和高效的治療，例如XYNGARI™。我們相信，尋求易於使用且有效的局部產品的患者將比其他適應症的其他處方藥能夠承受更低的報銷率，如果我們最終能夠獲得XYNGARI™的批准併成功商業化，則可以獲得有利的定價。此外，如果獲得批准，我們相信XYNGARI™的天然特性可能會使我們能夠擴大我們可瞄準的痤瘡市場，將那些重視使用XYNGARI™等天然衍生產品的患者納入其中。

根據痤瘡的嚴重程度，痤瘡市場可以分爲三個不同的類別：

當前護理標準的侷限性.雖然當前的治療選擇可能對某些患者有效，但當前痤瘡產品存在許多侷限性和缺陷，導致患者依從性較差。目前批准的所有治療痤瘡的局部療法都必須每天使用一到兩次，以使活性成分在皮膚內積聚，從而有效治療疾病。每天多次塗抹的要求對於患者來說變得非常繁重和耗時，導致許多患者未能遵守嚴格的塗抹方案和/或跳過多次治療。正確的使用和塗抹時間表對於局部痤瘡產品尤其重要，患者依從性不佳可能導致治療效果下降，並最終導致患者因缺乏效果而停止治療。

目前的許多痤瘡產品，例如必須每天至少使用一次或兩次的維生素A，每次使用後可能會導致嚴重刺痛、灼燒和剝落。這些耐受性問題可能在第一次塗抹後開始出現，以及它們引起的嚴重不適，導致許多患者停止必要的每日塗抹時間表或完全使用該產品。衆所周知，第一次治療後，過氧化苯甲酯（BPO）會導致皮膚乾燥，而類維生素A會導致許多局部皮膚反應，包括紅斑、灼燒和剝落。在阿達帕林/BPO的聯合研究中觀察到，超過20%的受試者報告中度或重度紅斑和刺痛/灼燒。

最後，大多數外用產品都不可避免地有6-8周的潛伏期，直到患者的痤瘡皮損有明確的改善。這意味着他們可能不得不忍受30到60次應用，才能觀察到他們的痤瘡正在改善(假設每天或兩次)，同時還要應對這些外用產品可能帶來的灼熱、刺痛和脫皮。我們認爲，青少年構成了痤瘡市場的最大部分，他們對缺乏迅速感覺到的效果會導致過早停止治療變得不耐煩。缺乏快速的治療效果、副作用和繁瑣的應用時間表都極大地導致了患者的不依從性問題，並最終可能導致當前局部治療的治療失敗。我們認爲患者更關心快速的療效和低的副作用，而不是成本，因此我們相信患者將更願意爲具有這些屬性的產品支付更高的自掏腰包成本。

我們針對中度至重度痤瘡的解決方案。 如果獲得批准，我們相信XYNGARI ' s ™每週一次的塗抹方案和明顯的快速治療效果將提高患者的依從性，從而可能增加改善痤瘡結果的可能性。使用我們的多方面，每週一次 Spongilla 在治療技術方面，我們正在開發XYNGARI™，試圖使XYNGARI™成爲所有痤瘡患者的首選治療選擇，從而爲皮膚科醫生治療痤瘡的方式帶來範式轉變。我們設計了XYNGARI™來治療痤瘡的多種因素，同時還試圖通過易於使用和可接受的耐受性來提高患者的依從性。

如果獲得批准，我們相信XYNGARI™有可能補救目前治療中重度痤瘡的許多負面特徵，包括繁瑣的治療方案、負面副作用(包括灼熱、刺痛、瘙癢或乾燥，最早可能在第一次治療時發生，此後每天持續)，以及延遲見效時間(可能需要長達八週)。XYNGARI™的設計是每週只使用一次，而不是一天一到兩次。我們認爲每週一次的時間表可能有助於提高患者的依從性，因爲這對患者來說不那麼繁重。此外，在我們的20期億痤瘡試驗中，平均而言，患者在僅僅四次治療後炎性痤瘡皮損減少了約45%，在12周後炎性皮損減少了高達62%。此外，在爲期12周的試驗結束時，大約90%的患者沒有或輕微的耐受性問題，沒有患者經歷任何嚴重的耐受性問題。

此外，在我們的20亿期試驗中，我們觀察到XYNGARI™在所有三個終點方面與安慰劑開始顯示出統計學顯着差異，同時炎症和非炎症性病變也迅速減少。我們相信，這種快速可見的反應鼓勵患者繼續遵守每週一次的應用計劃，導致病變持續減少，直到第12周試驗結束。因此，我們相信，只需每週塗抹一次、更快地達到治療效果和更少耐受性問題的局部產品可能會帶來更大的治療成功，因爲患者的依從性得到改善，從而產生忠誠和重複使用者。

XYNGARI™用於治療輕中度銀屑病

根據從我們的10亿期Pod試驗和 體外 XYNGARI™已顯示出對IL-17 A和IL-17 F的下調作用，並且易於應用於表面積較小的輕中度銀屑病病變。

銀屑病的特徵是「斑塊」，即皮膚上隆起的紅色區域，覆蓋着一層銀色或白色的死亡皮膚細胞，稱爲「鱗片」。牛皮癬的斑塊可以出現在身體的任何部位，但最常見的是頭皮、膝蓋、肘部、軀幹和四肢，斑塊經常發癢，有時還會疼痛。銀屑病皮損的特徵是角質形成細胞過度增殖和主要由T細胞組成的富含淋巴細胞的浸潤物。在真皮和表皮中，萬億淋巴細胞與抗原提呈細胞相互作用，分泌Th1和Th17型細胞因子。這些被激活的T細胞及其分泌的炎性細胞因子被認爲是導致牛皮癬皮損的原因。除了廣泛的抗炎特性外，我們在臨床痤瘡研究中觀察到，XYNGARI的™能力在體外顯示出對IL-17A和IL-17F的劑量依賴性抑制，這兩種細胞因子與牛皮癬的發病機制有關。因此，XYNGARI™可能提供一種方法，以一種易於應用的方案，直接對局部耐受性良好的銀屑病皮損進行有針對性的抗炎治療。

市場機會。目前，輕到中度疾病的患者要麼診斷不足，要麼治療不足，要麼沒有得到治療。這讓患者尋求新的有效治療選擇。牛皮癬是一種慢性炎症性皮膚病，估計影響高達3.2%的世界人口，2020年全球銷售額爲1.42美元億，預計到2030年將增加到2.75美元億。斑塊型牛皮癬是最常見的牛皮癬，發生在80-90%以上的牛皮癬患者中，其中約80%的患者出現輕度銀屑病，20%的患者出現中到重度銀屑病。除了銀屑病皮損導致的毀容外，患者還可能經歷瘙癢或瘙癢，這對患者來說可能特別常見和令人煩惱。牛皮癬不僅會造成直接的臨床挑戰，而且患者的生活質量也會受到負面影響。患者可能會因他們的疾病而遭受重大的心理影響，包括社會恥辱、被拒絕和羞恥感、工作場所的歧視和生產力下降等。這些患者通常都在尋找一種安全有效的產品來治療他們的疾病。

現行護理標準的侷限性。大多數可用的治療方法都針對中到重度疾病，這意味着輕度患者治療不足，五分之一的患者對目前的治療不滿意。對輕度牛皮癬患者的治療大多是通用的，但往往不足以控制患者的疾病。由於全身暴露的減少，輕度銀屑病患者首先接受局部治療，如Vtama、Zoryve、Opzelure和Eucrisa。然而，患者經常認爲局部治療是銀屑病的負面因素之一，我們認爲部分原因是可用的選擇有限，如煤焦油、維甲酸、鈣調神經磷酸酶抑制劑和皮質類固醇。雖然局部類固醇是一種非常常見的治療方法，但缺點包括只能短期使用，並與下丘腦垂體腎上腺軸抑制、皮膚萎縮(變薄)、紋狀(妊娠紋)和毛細血管擴張(蜘蛛靜脈)等副作用有關。此外，其中一些副作用是不可逆轉的，即使在停止治療後仍然存在。因此，不推薦長期使用高效力的局部類固醇，醫生通常也不會開出用於面部治療的處方。此外，反彈是類固醇治療的一個已知挑戰，在類固醇停用後，牛皮癬的恢復甚至比開始類固醇治療之前更差。

雖然生物療法，包括Enbrel、Cosentyx、Humira和Stelara等藥物可用於治療牛皮癬，但它們的使用仍然高度侷限於中到重度疾病的患者。在美國，只有不到20%的患者患有中到重度牛皮癬，我們認爲絕大多數牛皮癬市場沒有長期有效的治療選擇。雖然更多的數據導致了生物製品的吸收，但由於多種因素，它們仍然有限，包括僅適用於中到重度患者、高昂的成本、隨之而來的報銷和准入限制、頻繁的患者自付、副作用的感知風險以及患者對注射的恐懼。此外，我們認爲，與治療粉刺等其他炎症性皮膚病的其他外用產品相比，治療輕度牛皮癬的外用產品有溢價的空間。這是基於這樣一個事實，即當比較生物療法的成本時，一種治療輕度牛皮癬的有效且安全的局部產品可能會對市場產生很大的影響。生物療法每年的成本可能爲5萬美元。因此，我們認爲，醫生更有可能在生物治療之前很久就爲牛皮癬開出局部產品，而患有輕度牛皮癬的患者更喜歡使用局部產品，而不是全身治療。

存在治療銀屑病的非生物系統治療選擇，但由於不良的副作用，它們的使用也受到限制。阿普瑞司特（Otezla）是一種口服PDE4抑制劑，2019年在所有適應症中的銷售額超過10亿美元，但由於其僅限於中重度患者、症狀改善溫和且不良事件頻繁，在銀屑病中僅佔很小的患者份額。我們相信，仍然非常需要將治療輕中度銀屑病的產品推向市場。

由於現有局部治療的缺點以及缺乏通過慢性治療提供強勁症狀改善的選擇，特別是在過去25年中，我們認爲仍然需要一種安全、有效且易於應用的慢性疾病局部治療，該治療具有低副作用風險、良好的耐受性，並且可以輕鬆應用於所有解剖區域。

我們針對輕度至中度銀屑病的解決方案.與痤瘡患者的需求類似，我們相信銀屑病患者可能會更好地遵守易於應用且比當前治療選擇需要更少的應用時間的治療方法。XYNGARI™如果獲得批准，可用作輕中度銀屑病患者的一線治療方法。我們相信XYNGARI™中的針狀物將有助於破碎銀屑病病變，而XYNGARI™的抗炎成分則有助於病變的癒合。由於歷史上的使用 Spongilla 以及迄今爲止在我們的臨床研究中收集的人類安全數據，我們相信XYNGARI™因其獨特的治療效果以及可接受的安全性和耐受性特徵，可能適合慢性銀屑病的長期治療。

除了XYNGARI™的機械作用外，這種有機物質的提取物在體外還顯示出劑量依賴的抑制IL-17A和IL-17F分泌的作用。在真皮和表皮中，萬億淋巴細胞與抗原提呈細胞相互作用，分泌Th1和Th17型細胞因子，包括干擾素-γ、白介素2、白介素17、白介素22和腫瘤壞死因子-α。這些激活的T細胞及其分泌的炎性細胞因子被認爲是導致牛皮癬患者皮膚損害的原因，並是疾病免疫途徑的根本貢獻者。我們知道市場上有多種已獲批准的IL-17A抑制劑，如Suckinumab(Cosentyx®，諾華)和Ixekizumab(Taltz®，禮來)，但這些都是生物製劑，僅適用於需要系統治療的中到重度銀屑病患者。作爲這些生物治療候選的有限患者群體只佔整個牛皮癬市場的一小部分。因此，一種局部產品，可以抑制皮膚中的IL-17途徑，並最大限度地減少全身暴露，將是醫生和患者的理想選擇。

基於迄今爲止產生的XYNGARI™的臨床和非臨床數據，以及XYNGARI™的S治療銀屑病皮損的軼事證據，我們於2021年10月在輕中度銀屑病患者中完成了10期億，開放標籤，POC研究。這項試驗包括對30名輕中度牛皮癬患者進行爲期12周的每週一次的XYNGARI™治療，這些患者的皮損覆蓋了他們身體表面積的2%到30%。這項試驗的主要終點是醫生的全球評估，這是一個衡量醫生對目標皮損部位牛皮癬嚴重程度的6分量表，牛皮癬面積嚴重程度指數量表也是一個6分量表，衡量牛皮癬疾病的嚴重程度，考慮到定性皮損特徵(紅斑、厚度和鱗屑)和表面積受累程度，而瘙癢視覺模擬評分包括患者對瘙癢或瘙癢的測量，以及正常耐受性和安全性評估。我們在2021年10月公佈了主要結果，根據POC試驗中看到的有效性、安全性和耐受性概況，我們啓動了額外的工作，以便在收到足夠的資金後進入更大的第2階段、安慰劑對照臨床試驗之前，更好地爲臨床試驗設計提供信息。

DMT400用於大分子的局部遞送

DMT400是我們的治療方案，它利用了我們的Spongilla通過局部應用而不是注射來促進大分子(如肉毒桿菌毒素、單抗、真皮填充物或疫苗)皮內遞送的技術。這些大分子非常有效，被批准用於治療多種醫療和美容皮膚狀況和疾病，但目前尚未被批准以局部形式使用，因爲分子結構太大，無法穿透皮膚最外層的防禦屏障角質層。因此，目前所有針對皮膚狀況和疾病的大分子治療方案都必須進行肌肉內或皮內注射，有時需要多次注射。我們相信，DMT400的S局部應用方案可以爲患者提供一種針對內科和美容皮膚病的局部治療選擇，使用他們以前在局部治療中無法獲得的產品。

圖4：硅質針狀微通道

DMT400的工作原理是，首先將我們專有的海綿粉局部應用於海綿機械針刺穿透皮膚的治療區域，從而創建進入真皮的微通道，如上圖4所示。與真皮滾筒或其他微針技術不同，我們獨特的針刺在皮膚中保留一到兩天，使微通道保持開放，而不是像使用真皮滾筒後那樣關閉。當微通道打開較長時間時，大分子可以局部應用於皮膚，從而能夠滲透到真皮中。我們相信，這種局部使用的大分子可以按摩到新創建的微通道中，從而促進大分子通過微通道進入真皮，而不需要注射。這種定向遞送到真皮而不是遞送到體循環，可能會減少這些大分子的全身擴散，從而潛在地減少注射的副作用，同時增加對疾病所在部位的靶嚮應用。

DMZ 410治療先天性腋窩多汗症

我們最初使用DMT410計劃測試了DMT400治療，該計劃包括局部應用我們專有的海綿粉，然後局部應用肉毒桿菌毒素（一種大分子）。DMZ 410最初是在一項對十（10）名患有先天性腋窩多汗症的患者進行的10亿期Pod試驗中進行的，以確定我們的海綿粉是否可以成功促進肉毒桿菌毒素和潛在的其他大分子的皮內輸送。根據這項研究的結果，我們相信我們成功地將活性肉毒桿菌毒素輸送到真皮中，用於治療原始性腋窩多汗症和潛在的其他皮膚疾病。

市場機遇。多汗症是一種改變生活的疾病，過度出汗與體溫調節要求不成比例。雖然許多患者可能會在特定的觸發因素(如情緒壓力)下表現出這種過度出汗，但其他人可能會自發地表現出症狀。通常，多汗症的診斷部分是基於主觀測量，即測量出汗過多如何影響患者的生活質量。醫生也會通過重力測量汗量，儘管目前還沒有定義多汗症的標準閾值。據信，僅在美國，估計就有1,500名萬患者受到影響。根據GlobalData Inc.的市場數據，2020年美國處方藥多汗症市場的處方藥銷售額約爲6,600美元萬，預計2030年將達到約28200美元的萬，其中近40%來自肉毒桿菌注射。根據2016年美國多汗症患病率和嚴重程度的最新報告，腋窩(腋下)多汗症是這種疾病最常見的形式。然而，患者也會受到其他形式的影響，如手掌(手)和足底(腳)多汗症，我們相信DMT410可能能夠治療和避免在皮內注射管理不善的研究中看到的副作用。

現行護理標準的侷限性。雖然多汗症的患病率很高，但治療選擇有限，許多治療方案都會帶來有害的副作用，使患者的接受度較低。典型的一線治療通常是以氯化鋁爲基礎的止汗劑，但許多都有潛在的缺點。首先，日常應用可能很耗時，導致患者依從性差。其次，許多止汗劑對皮膚有刺激性，導致停止治療。最後，局部的氯化鋁治療有短暫的持續時間，需要經常重複使用才能保持汗液控制。最近，已經對局部抗膽鹼藥物進行了研究並獲得批准，例如Botanix Inc.(以前由Fresh Track，Inc.開發)。和Journey Medical Corporation(以前由Dermira，Inc.開發)，但我們認爲它們往往具有與非標籤使用的系統性抗膽鹼藥物相同的副作用。這些副作用包括口乾、眼睛乾燥、視力模糊、頭痛、尿瀦留等。這種不受歡迎的副作用往往令人無法忍受，以至於多達三分之一的患者被迫退出治療。如果局部或全身治療失敗，患者可以皮內注射肉毒桿菌毒素，這已被證明有很好的治療效果，但治療非常受技術驅動，需要訓練有素的醫生將毒素注射到真皮的薄層。很多時候，肉毒桿菌毒素的治療反應不佳是由於劑量不正確或不足或給藥不正確。患者也可能經歷注射部位的疼痛或不適，這可能伴隨着腫脹和瘀傷。然而，對於皮內注射肉毒桿菌毒素治療手汗症，如果用藥不當，最顯著的不良事件是一過性手無力。作爲最後的手段，如果侵入性較小的治療方案失敗，患者還可能尋求手術治療他們的多汗症。雖然多汗症患者有治療選擇，但只有大約一半的受影響個人尋求治療，因爲與疾病診斷相關的社交尷尬。我們認爲，這在市場上留下了一個巨大的空白，市場上的產品結合了肉毒桿菌毒素的有效性和局部治療的安全性和耐受性。我們相信，如果DMT410成功商業化，可以解決這一服務不足的市場機會。

我們針對原發性腋窩多汗症的解決方案。雖然原發性腋窩多汗症是特發性的，但其機制被認爲是受影響區域的分泌腺(汗腺)神經源性過度活動。根據肉毒桿菌毒素批准的總結基礎，我們知道A型肉毒毒素對多汗症有臨牀效果，多汗症通過擾亂對小汗腺的交感刺激而起作用，從而顯著減少4至12個月的腋下出汗。根據肉毒桿菌的包裝插入物，皮內注射50單位肉毒桿菌毒素後，在接受肉毒桿菌或安慰劑治療的患者中，分別有81%和41%的患者在四周後腋窩汗液產量減少了50%以上。雖然皮內注射肉毒桿菌毒素似乎非常有效，但治療需要在每個腋下多次注射，這對治療醫生來說很耗時，而且由於真皮的薄性質，給藥對技術非常敏感。此外，考慮到靶組織的性質更敏感，以及需要注射的次數，人們認爲注射部位疼痛是缺乏依從性的主要原因。因此，我們相信，一種能夠穿透角質層將肉毒桿菌毒素輸送到真皮的局部應用方案，可能能夠表現出類似的療效，但依從性和採用率更高。在DMT410用於治療腋窩多汗症的10期億POC研究中，我們發現在第4周，80%的患者腋下汗量減少了50%以上。這一結果支持了我們的信念，即局部應用肉毒桿菌毒素通過我們的海綿真皮注射技術可能是皮內注射的一種可行的替代方案。如果獲得批准，DMT410可以消除皮內注射肉毒桿菌毒素的需要。因此，我們相信DMT410可能是治療原發性腋窩多汗症患者的一種有利的治療選擇。此外，我們還相信，DMT410可能是一種有效的治療由於DMT410‘S將肉毒桿菌毒素輸送到真皮內而導致的手掌或足底多汗症，而不像皮內注射肉毒桿菌毒素那樣存在毒素遠距離擴散到肌肉的風險。DMT410可以限制皮內注射的副作用，包括手無力和用藥疼痛。不能保證DMT410將獲得FDA對多汗症的批准。

治療美容疾病的DMT410除了用於治療多汗症和其他醫學皮膚科疾病，如痤瘡，根據我們最近的10期億POC試驗的數據，DMT410用於治療多種美容皮膚病，如毛孔大小、皮脂產生、細紋、亮度和皮膚亮度，我們相信DMT410有機會用於治療多種美容皮膚病。肉毒桿菌毒素已知可以治療各種美容皮膚狀況，但要達到這些積極效果，肉毒桿菌毒素需要被輸送到真皮而不是肌肉才能產生預期的效果。DMT410DMT410‘S獨特大小的針刺通過角質層進入真皮，形成足夠大的微通道，使肉毒桿菌毒素能夠傳遞到真皮。然而，針狀體的長度不足以到達肌肉層，這限制了毒素的潛在遠程傳播和潛在的副作用。肉毒桿菌毒素的作用是阻止乙酰膽鹼釋放到突觸間隙，在那裏它與膽鹼能受體結合，從而抑制交感神經功能。這種抑制膽鹼能傳遞的能力使其適用於治療腺體高分泌的指徵，如皮脂產生或多汗，這部分是由過度活躍的交感神經引起的。對於美容適應症，由於肉毒桿菌毒素必須輸送到真皮，因此皮內注射通常是必要的，但與肌肉靶向注射相比，爲了覆蓋更大的表面積來治療這些美容皮膚狀況，皮內注射可能需要多次注射。皮內注射也很難有效地實施，可能會讓患者感到痛苦。這往往會導致這種療法的不良採用，這就是爲什麼我們認爲目前還沒有批准的美學適應症使用皮內注射。此外，還沒有肉毒桿菌毒素的局部配方被批准，可能是因爲分子的大小以及它很難穿透角質層到達真皮。因此，由於目前還沒有批准用於美容皮膚條件的肉毒桿菌毒素的皮內注射或局部應用方法，我們相信可以通過局部應用將肉毒桿菌毒素成功地輸送到真皮以改善患者的美學外觀的產品有很大的市場機會。如果獲得批准，我們相信DMT410可以滿足這一市場需求。

護理標準的侷限性雖然多年來，肌肉注射肉毒桿菌毒素已被批准用於美容治療，如減少眉間紋、外眼角或額部皺紋，但還有許多其他美容皮膚狀況，如毛孔擴大、皮脂分泌過多、細紋、光度降低和亮度降低，肉毒桿菌毒素已被證明有改善作用，但肉毒桿菌毒素產品，無論是通過皮內注射還是局部應用，尚未被批准用於這些適應症。這可能是因爲這些美容適應症通常需要將肉毒桿菌毒素輸送到真皮而不是肌肉，由於真皮的薄性質，這可能比向肌肉注射更困難。此外，需要皮內注射的面部區域要敏感得多，因此對患者來說可能更痛苦。這些皮內美容適應症通常需要更廣泛的肉毒桿菌毒素散佈到真皮，而不是向面部深層線條所需的肌肉中注射少量肉毒桿菌毒素。一些皮內研究需要在面部進行25-30次皮內注射，才能將足夠數量的肉毒桿菌毒素輸送到真皮。由於一些患者害怕打針，一種可以避免使用針頭的治療方法對這些人群來說是可取的。此外，肉毒桿菌毒素的局部應用一直很困難，因爲分子的大小使得肉毒桿菌毒素難以穿透角質層，導致許多局部應用無效或停止。例如，Revance的RT001產品在治療魚尾紋的第三階段試驗中沒有達到主要或其他次要終點，因此，Revance目前不打算繼續開發該計劃。另一家肉毒桿菌毒素公司Allergan(現在是AbbVie的一部分)在2016年收購了一家公司，以開發一種局部肉毒桿菌毒素計劃。然而，我們相信Allergan還沒有對這個項目進行過任何研究。我們相信，大多數肉毒桿菌毒素公司仍有興趣開發一種局部注射肉毒桿菌毒素的方法，這種方法痛苦較小，易於應用，提供更廣泛的毒素覆蓋範圍，並限制毒素的潛在遠程傳播，但尚未成功開發出任何產品。

我們的美容皮膚病解決方案我們相信，像DMT410這樣的候選產品可能能夠成功地將肉毒桿菌毒素輸送到覆蓋比注射更大的面部真皮，將爲各種美容皮膚狀況提供新的治療選擇，例如減少毛孔大小、皮脂產生和細紋，以及改善皮膚亮度和亮度，從而潛在地擴大肉毒桿菌毒素用於肌肉注射治療深層細紋的市場。我們相信DMT410可能能夠爲患者提供一種局部治療選擇，而不會出現通常與注射肉毒桿菌毒素相關的疼痛和不適。此外，我們相信對皮膚科醫生來說，管理將更容易，耗時更少，使其成爲他們可以提供的額外的價值驅動的治療選擇。雖然目前肉毒桿菌毒素已被批准用於面部肌肉注射，以治療更深層次的皺紋，如眉間皺紋、外眼角皺紋和額部皺紋，但面部仍有許多其他美容條件，可以從皮內注射肉毒桿菌毒素，特別是通過局部應用來極大地受益。某些美容指徵，如減少細紋、毛孔大小和皮脂生成，以及提高光度和亮度，通常不是通過肌肉注射來治療的，但需要肉毒桿菌毒素輸送到真皮才能產生適當的效果。利用DMT410的S獨特尺寸的針刺，我們相信它可以在真皮中創建許多微通道，從而爲肉毒桿菌毒素的局部應用提供了一條途徑。肉毒桿菌毒素一旦進入真皮，就能起到減少皮脂生成的作用，反過來又可以減少毛孔大小和皮膚的總體油性。此外，肉毒桿菌毒素已被證明對面部線條的平均體積和深度有有益的影響，使皮膚看起來更光滑。因此，我們認爲可能需要一種產品，如DMT410，可以促進肉毒桿菌毒素在真皮中的局部應用，以治療各種美容皮膚狀況。

如果獲得批准，我們相信DMT410有潛力將肉毒桿菌毒素的治療市場擴大到多種其他美容皮膚疾病。我們相信DMT410可以是一種有效的產品，可以提供生物活性肉毒桿菌毒素，局部應用於治療毛孔大小、皮脂生成、細紋、光度、亮度、整體美觀等方面。我們最近完成了DMT410的10期億POC試驗，用於治療多種美容皮膚狀況，我們檢查了一次治療後毛孔大小、皮脂產品、光度、亮度和整體美容的改善。我們相信，這項POC試驗產生的數據表明，DMT410能夠將肉毒桿菌毒素輸送到真皮，並顯示出孔徑縮小、減少皮脂產生、改善光度、改善亮度，並改善患者的整體美感。這項研究也沒有產生不良事件，並提供了可接受的耐受性數據，僅在治療15分鐘後出現輕微的耐受性影響。我們相信這些數據證明了這一計劃的進一步發展，我們目前正在尋找具有肉毒桿菌毒素的合作伙伴，他們希望爲需要將肉毒桿菌毒素輸送到真皮的美容皮膚條件而開發。不能保證DMT410將獲得FDA批准的任何美容適應症，也不能保證我們將能夠找到合作伙伴進行開發。

我們的主要候選產品的臨牀進展

XYNGARI™ 痤瘡三期臨牀試驗計劃

2023年12月，我們啓動了XYNGARI™第三階段臨牀計劃，題爲海綿治療痤瘡研究(STAR)。XYNGARI™第三階段臨牀計劃將包括兩項第三階段臨牀試驗，以評估XYNGARI™治療中重度面部痤瘡的有效性、安全性和耐受性。每個3期試驗將是隨機(2：1)、雙盲、安慰劑對照，並將在美國和拉丁美洲招募大約500-600名年齡在9歲及以上的中到重度痤瘡患者。主要終點是炎性和非炎症性病變計數和調查者整體評估(IGA)治療應答率與基線相比的平均變化。免疫球蛋白A按5分制(0-4分)進行測量，治療反應定義爲較基線至少改善2分，免疫球蛋白A評分爲0(可用)或1(幾乎可用)。患者將接受爲期12周的每週一次的XYNGARI™或安慰劑治療，並將每月進行評估。STAR-1是兩個關鍵的3期試驗中的第一個，預計2025年3月將有主要結果。在獲得足夠的資金後，我們打算啓動STAR-2第二階段3臨牀試驗，我們預計隨後將按照FDA的要求進行長期擴展研究。如果是肯定的，第三階段計劃的結果將被用來支持向FDA提交保密協議。

XYNGARI™ 痤瘡20億期臨牀結果

2020年6月，我們收到了XYNGARI™治療痤瘡的隨機、雙盲、安慰劑對照、20期億臨牀試驗的結果，該試驗每週治療一次，持續12周。我們在美國14個地點招募了181名中到重度痤瘡患者。患者年齡必須在12歲或以上，至少有二十(20)個非炎性病變，二十(20)個炎性病變，不超過兩(2)個結節或囊腫，並且是IGA痤瘡分級中的中度或重度(即3或4)。IGA量表由5分組成，0-4分，0分爲清晰，1分爲基本清楚，4分爲嚴重痤瘡，由治療醫生進行分級。患者被隨機分爲兩組，要麼接受XYNGARI™治療，要麼接受安慰劑治療。患者被要求將該產品(無論是XYNGARI™還是安慰劑)塗抹在整個面部，每週一次，持續12周，前兩週在辦公室進行，由訓練有素的研究人員監督，然後由患者在家進行其餘10周的治療。

該試驗的主要臨牀終點包括炎症性病變相對於基線的絕對減少。次要臨牀終點包括：

我們20億期研究顯示的所有統計分析和數據均針對意向治療（ITT）人群。ITT人群包括隨機分配組中的所有隨機受試者，無論接受的研究藥物或是否完成了研究。ITT方法提供了治療組之間的公正比較。

該試驗於2020年6月完成，對試驗的所有療效終點，即炎性和非炎性病變和免疫球蛋白反應者的減少，顯示出統計上顯著的、我們相信具有臨牀意義的效果。值得注意的是，在僅治療4次後，所有療效終點的治療效果在四周時具有統計學意義，與安慰劑相比，在第8周和第12周繼續具有統計學意義。患者在第4周時炎性病變減少了45%，在第12周時達到62%，而在第4周和第12周時，安慰劑的炎性病變分別減少了24%和42%。對非炎症性病變的療效在四周後也具有統計學意義，非炎症性病變在第四周減少約36%的治療效果在12周達到58%，與安慰劑相比在統計學上具有顯著意義。此外，與安慰劑相比，在第4周和第12周，炎症性和非炎症性病變計數減少的百分比的P值都低於0.001。

我們還看到IGA早期出現了統計學顯着的分離，XYNGARI™組中15%的患者認爲IGA量表有緩解者，或者IGA評分爲0分「清除」或1分「幾乎清除」，僅接受4次治療後，相比之下，安慰劑組患者的這一比例略高於2%。這種統計學差異在試驗的剩餘部分繼續存在，在試驗完成時（即第12周），XYNGARI™組中44%的患者是IGA反應者，而安慰劑組中這一比例爲17%。該差異具有統計學意義，P值小於0.001。

試驗中未報告與藥物相關的嚴重不良事件。大多數患者似乎也可以耐受該藥物，超過92%的患者在第12周時沒有出現或輕微耐受性，沒有報告嚴重乾燥、剝落、紅斑或灼燒/刺痛。在那些確實報告耐受性問題的患者中，他們還報告說，這些問題通常是暫時的，並且在無需干預的情況下迅速解決。基於這些數據，在與FDA舉行第二階段結束會議後，我們啓動了針對中度至重度痤瘡的第三階段項目，具有相同的臨牀終點和相同的XYNGARI™配方。

以下圖表和表格顯示了XYNGARI™和安慰劑從基線至研究結束或第12周炎症和非炎症性病變的絕對減少（圖5），以及XYNGARI ™和安慰劑從基線至研究結束或第12周炎症和非炎症性病變的減少百分比（圖6）。儘管非炎症性病變的減少是該試驗的次要終點，但這是FDA批准所需的3期痤瘡研究的必要指標。

圖5：XYNGARI ™和安慰劑從基線至研究結束或第12周的炎症性和非炎症性病變的平均減少

圖6。XYNGARI™和安慰劑從基線至研究結束或第12周炎症性和非炎症性病變的減少百分比

圖7。第29天或第4周、第57天或第8周和第85天或第12周的研究者總體評估響應率

此外，XYNGARI™的安全性和耐受性似乎是可以接受的，對於少數發生治療後出現的不良事件的患者，如下圖8所示。在這項20億期試驗中，沒有接受XYNGARI™治療的受試者在研究結束時出現嚴重的局部皮膚反應，也沒有任何患者接受劑量調整。大多數耐受性問題都很輕微，在使用後不久就得到了解決，無需任何補救藥物，如下圖8所示。總體而言，每週一次使用XYNGARI™，持續12周，患者總體安全且耐受性良好。

圖8。治療後出現的不良事件

 圖9。局部耐受性

XYNGARI™ 痤瘡的2a期臨牀結果

2018年，我們進行了XYNGARI™的首次臨牀試驗，這是一項XYNGARI™治療痤瘡的隨機、雙盲、2x 2析因、安慰劑對照、2a期臨牀試驗。我們招募了121名患者，以評估DM XYNGARI™ T310與3%H混合的耐受性、安全性和有效性₂O₂ 對患有中度至重度面部痤瘡的男性和女性患者進行局部給藥12周後。該研究採用2x 2析因設計來評估研究產品每個成分的貢獻（即， 湖海綿 外用粉劑和3%H₂O₂ USP）。如上所述，這項2a期臨牀試驗採用了與我們用於治療痤瘡的XYNGARI™ 20億期臨牀試驗相同的臨牀終點。

患者隨機分爲四個治療組之一，XYNGARI ™ +3%H₂O₂、XYNGARI ™ +水、安慰劑+3%H₂O₂，或安慰劑+水（對照）。要求患者將指定的研究藥物塗抹在整個面部，最多每週一次，持續12周（84天），從第1天開始至第78天（如適用）。在第29和57天的研究中心訪視期間，根據研究者的總體評估（IGA）評分，確定每例患者是否繼續每週一次或以較低的每兩週一次的頻率（每2週一次）。具體來說，在第29天或第57天訪視時IGA> 1的患者繼續每週一次應用研究藥物，而在這些相同訪視時IGA> 1的患者隨後被指示每兩週應用其分配的研究藥物（參見下圖10以了解研究藥物應用頻率算法的演示）。

圖10。按研究訪問列出的應用頻率算法

當比較XYNGARI™ +3%H時，這項2a期試驗對其終點（炎症性病變的絕對減少）顯示出具有統計學意義和臨牀意義的影響₂O₂ 和安慰劑+水（對照）組在第8周和第12周或研究結束時。第12周，XYNGARI™ +3%H₂O₂ 較基線減少16處病變，而安慰劑+水較基線減少11處病變，p值小於0.05。在所有治療組中，較基線平均下降（即，改善）第15、29、57和85天炎症性和非炎症性病變計數。然而，XYNGARI™ +3%H之間沒有統計學意義差異₂O₂ 組與安慰劑+水（對照）組的非炎症性病變計數較基線的平均變化。

我們沒有觀察到XYNGARI™ +3%H之間存在統計學顯着差異₂O₂ 組和安慰劑+水（對照）組在任何訪視時IGA治療成功（IGA評分爲1或0，變化2級）或IGA較基線改善1級或2級的患者百分比。第85天，XYNGARI™ +3%H₂O₂、XYNGARI™ +水、安慰劑+3%H₂O₂、和安慰劑+水組中，分別有29.6%、20.0%、27.6%和34.5%的患者有IGA治療反應;分別有66.7%、66.7%、65.5%和55.2%的受試者IGA較基線改善1級;分別有37.0%、20.0%、27.6%和34.5%的受試者IGA較基線改善2級。

安慰劑分析：在與試驗中的臨牀研究人員交談後，確定非炎症性病變中安慰劑的反應高於正常水平可能部分是由於安慰劑的粘性，這需要患者擦洗面部，導致皮膚剝落並去除油脂塞（白頭和黑頭），從而減少非炎症性病變計數。我們認爲，這導致的安慰劑反應率遠高於其他局部2期痤瘡試驗中觀察到的安慰劑反應率。由於安慰劑不足，我們爲20億期臨牀試驗開發了一種新的專有安慰劑配方。

每週一次與每兩週一次的治療計劃：由於這是XYNGARI™首次在中重度痤瘡患者中進行爲期12周的研究，因此選擇了保守的研究設計，以確保患者的耐受性和安全性，同時試圖維持療效。因此，我們允許IGA治療響應者（IGA評分爲0或1）改爲每兩週或每兩週一次的應用時間表，如上所述。這導致27名患者中有3名接受XYNGARI™ +3%H治療₂O₂ 安慰劑+水組的29名患者中，0名患者從第8周的IGA評分爲1（治療有反應者）到第12周的IGA評分恢復至2（治療失敗）。因此，我們在中重度痤瘡患者中進行的XYNGARI™ 20億期臨牀試驗僅納入每週一次應用，持續12周，沒有每兩週選擇。

安慰劑+3%H之間沒有觀察到統計學或臨牀差異₂O₂ 以及安慰劑+水組，我們認爲這表明3%H₂O₂ 本身沒有治療效果。

XYNGARI™ 治療痤瘡的下一步措施

在2023年6月第二階段會議結束時收到積極反饋並與FDA保持一致後，我們於2023年12月開始招募患者參加針對中重度痤瘡的XYNGARI ™三期STAR-1臨牀試驗。

XYNGARI™三期計劃將包括兩個多中心的安慰劑對照試驗，其臨牀終點與我們最近成功的XYNGARI™治療中重度痤瘡的20期億臨牀試驗相同，隨後將進行長期擴展研究。一旦我們收到第三階段計劃的結果，假設結果是積極的，我們計劃在不久之後向FDA提交保密協議。這一第三階段計劃旨在證明與安慰劑相比，XYNGARI™治療中重度痤瘡的安全性和有效性。在我們計劃的第三階段計劃之前或同時，我們打算繼續進行和完成支持提交NDA所需的其他非臨牀研究。如果XYNGARI™被批准用於治療痤瘡，我們相信XYNGARI™最終將成爲治療非處方藥或處方到OTC的有吸引力的藥物，這可能會提供更大的銷售機會。不能保證XYNGARI™將獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療痤瘡。

XYNGARI™ 銀屑病的1a期臨牀結果

我們完成了XYNGARI™的1a期Pod試驗，用於治療輕中度銀屑病。這是一項開放標籤、多中心、爲期12周的研究，針對30名輕至中度銀屑病患者，銀屑病病變覆蓋了2-30%的身體表面積。該試驗旨在評估XYNGARI™每週一次治療的耐受性、安全性和有效性，XYNGARI™由2克 海綿 粉末與6毫升3%H混合₂O₂.選擇1處輕度或中度病變，要求患者在整個病變處使用XYNGARI™，每週一次，持續12周，前兩週在經過培訓的工作人員的監督下在辦公室進行治療，然後其餘10次每週治療由患者在家進行。

本研究的終點包括：

所有療效分析均使用接受治療的人群進行，其中包括接受至少一劑研究藥物的所有入組患者和符合方案人群，其中包括研究期間沒有影響療效分析的重大方案違反的所有入組患者。

該試驗於2021年8月完成，顯示出可接受的安全性和耐受性特徵，我們認爲這具有臨牀意義，需要進一步研究XYNGARI™作爲輕中度銀屑病的潛在治療方法。第8周時，29.6%的患者的靶病變PGA評分爲0或1。XYNGARI™還顯示，第8周時，25.9%的患者的靶病變的總PasI評分爲0或1分。值得注意的是，XYNGARI™在第8周時瘙癢症（瘙癢）較基線減少了19.6%，峰值減少了22.5%。我們相信，Pod試驗的這些發現對於XYNGARI™作爲輕中度銀屑病的一種易於應用的局部治療方法的潛在用途是令人鼓舞的，並且具有可接受的安全性和耐受性。

試驗中未報告與藥物相關的嚴重不良事件，僅報告了兩起治療後出現的不良事件，均爲用藥部位瘙癢症。此外，大多數患者似乎也能耐受該藥物。在那些確實報告耐受性問題的患者中，他們還報告說，這些問題通常是暫時的，並且在無需干預的情況下迅速解決。

XYNGARI™ 銀屑病的下一步措施

我們對我們的第一階段POC試驗中已經看到的數據感到高興，特別是看到瘙癢的減少，因爲這是牛皮癬患者的主要主訴之一。我們正在設計XYNGARI™治療牛皮癬的第二階段研究。第二階段研究將是XYNGARI™治療牛皮癬的一項更大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。根據10期億概念驗證研究的數據，我們正在考慮增加更多的ARM，以檢查每週一次的治療，可能會增強我們的10期億試驗中的治療效果。此外，由於銀屑病的獨特性質和銀屑病斑塊的一般厚度，我們還可以考慮增加應用壓力和應用時間。我們認爲，與沒有增厚皮膚的痤瘡應用方案相比，較厚的銀屑病斑塊可能需要更密集的治療。我們相信XYNGARI™可能是牛皮癬患者的一流治療選擇。XYNGARI治療牛皮癬的™計劃目前被擱置，在獲得額外資金和/或戰略合作伙伴的情況下將有進一步的進展。不能保證XYNGARI™將獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療牛皮癬。

DMT410 10億期。先天性腋窩多汗症

2019年第一季度，我們完成了一項用於治療中至重度初級腋窩多汗症的10億期開放標籤、Pod試驗。在這項研究中，我們對十（10）名患者進行了一次塗抹我們專有的海綿粉，然後在每個腋窩局部塗抹一次BOTOX（按標籤重新配製）。對患者進行了4周的跟蹤，之後測量他們的出汗量，並與基線測量結果進行比較。

本試驗的終點包括：

4周後，80%的患者的重量出汗量下降超過50%，85%的患者的重量出汗量低於50毫克，患者的重量出汗量較基線下降75%。基於這些臨牀數據，我們相信我們能夠通過局部應用將肉毒桿菌毒素輸送到真皮中，用於治療原始性腋窩多汗症。DMT410治療也具有可接受的安全性和耐受性。

2025年1月17日，我們與最近與皇冠實驗室合併的Revance Treateutics，Inc.(Revance)簽訂了臨牀試驗協議，根據協議，我們打算與Revance合作進行一項多中心臨牀試驗，以評估XYNGARI™與DAXXIFY®的局部應用。根據《臨牀試驗協議》，我們打算贊助、進行和資助一項2a期臨牀試驗，以評估XYNGARI™和DAXXIFY®與XYNGARI™和安慰劑治療中重度腋汗症患者的安全性、耐受性和初步療效，爲期16周。Revance試驗預計將是隨機(1：1：1：1)、雙盲、安慰劑對照的，打算在美國的不同地點招募大約48名患者。預計終點是：(I)體重測量汗量比基線減少50%以上的患者的百分比，(Ii)體重汗量低於50毫克的患者的百分比，以及(Iii)體重測量汗量與基線相比的平均絕對變化。預計患者將定期接受四次評估。根據臨牀試驗協議，我們和Revance將成立一個聯合開發委員會，以促進與Revance試驗相關的各方之間的溝通。如果成功，我們計劃與Revance探索更廣泛的合作伙伴關係，在更多的適應症中研究DMT410。不能保證DMT410將獲得FDA的批准，用於治療多汗症。

DMZ 410第1b階段-美觀條件

2020年11月，我們招募了我們的第一位患者參加DMT410DMT410的10期億開放標籤POC試驗，用於治療上面部皺紋以及其他多種受真皮毒素傳遞影響的美容皮膚狀況，如毛孔大小、皮脂生成、亮度、光度、細紋和全球美容改善。由於我們沒有獲得肉毒桿菌毒素產品的權利，FDA要求我們使用肉毒桿菌的批准適應症、上面部紋路、該適應症的批准劑量(肉毒毒素單位)和批准的給藥途徑，通常是肌肉注射，而不是真皮注射。然而，我們的主要興趣是研究DMT410對需要將肉毒桿菌毒素輸送到真皮而不是肌肉的美學皮膚條件的臨牀效果。這是因爲我們相信，DMT410只將肉毒桿菌毒素輸送到真皮，而不是肌肉，從而將肉毒桿菌毒素的效果限制在真皮上出現的美容條件，如細紋、毛孔大小、皮脂產生等。有了這些限制，我們開始了POC試驗，招募了十(10)名年齡在18歲或以上的女性患者，每個患者都接受了一次DMT410治療，包括一次局部使用我們的專利海綿粉，然後一次局部使用肉毒桿菌，根據標籤重組，到上面部。患者被跟蹤十六(16)周，以確定我們的終點的實現以及效果的持續時間。我們還收集了安全性和耐受性數據。我們在2021年11月收到了這項研究的主要數據，並認爲我們在多個美容終點方面取得的結果足以證明DM410用於治療各種美容皮膚疾病的進一步研究。

本試驗的終點是：

有效性分析是在ITT和符合方案（PP）人群中進行的，這意味着所有完成研究且沒有重大方案違反的患者人群。除了上面列出的醫生測量的終點外，我們還實施了Canfield Science的2維MISIA和3維PRIMOS成像技術，以提供許多美學終點的客觀分析。

根據對前額、外眼角和眉間線的評估，在這項研究中沒有患者被認爲是響應者，而一些患者在整個研究過程中確實實現了至少一級的變化。這一結果並不意外，因爲BOTOX僅被批准用於注射到肌肉中用於這些適應症，我們不相信我們會看到任何潛在的毒素從真皮外遠距離擴散到肌肉。看到毒素沒有潛在的遠距離傳播對我們來說是令人鼓舞的，因爲它提供了重要的安全數據，雖然DMS 410可以應用於比注射更大的治療區域，但它似乎不會傳播到真皮之外，從而可能會導致不必要的面部影響。

我們相信DMS 410的真正潛力在於美學終點，這些終點可能會受到將BOTOX輸送到真皮而不是肌肉的影響。這些臨牀終點包括毛孔大小、整體美觀改善、亮度、亮度和細紋。下表（圖11）顯示了毛孔尺寸的改善，或總體毛孔尺寸的減少，患者的毛孔尺寸至少改善25%，用於評估GAI，或皮膚質量的總體改善，患者的GAI至少改善25%，用於評估亮度或皮膚顏色和紋理的組合均勻性，患者的亮度至少提高1分，並且對於亮度或面部反射的光區域的強度的評估，患者的亮度至少提高1分。

圖11：美學終點

除了醫生測量的終點外，我們還利用Canfield Science的2維MISIA和3維PRIMOS成像技術來收集有關一些關鍵終點的額外客觀數據。基於MISIA系統，患者在第4周時的毛孔計數減少了14.1%，毛孔面積減少了14.3%。第4周時，患者的皺紋數量減少了16.5%，皺紋面積減少了11.5%。使用PRIMOS圖像分析，患者發現平均線（由較深的面部線組成）下降了12.1%，平均粗糙度（由表面細紋組成）下降了6.5%。我們相信，治療醫生看到的主觀影響通過使用Canfield相機系統的客觀測量得到了進一步驗證。

試驗中未報告與藥物相關的不良事件。患者對該藥物的耐受性良好，治療後15分鐘僅報告了輕度刺痛和紅斑，第4、8、12或16周沒有報告耐受性問題。

DMZ 410美觀的下一步

我們對DMT410DMT41010期億POC試驗的結果感到非常鼓舞，該試驗用於治療多種美容皮膚狀況。這是一項基於臨牀試驗設計限制的DMT410信號檢測試驗，用於治療各種美觀的皮膚狀況，包括我們能夠應用的肉毒桿菌數量的限制，需要包括的臨牀終點，以及可以治療的面部區域。即使有了這些限制，我們相信我們已經取得了足夠的結果，足以保證該計劃的繼續發展，因爲仍然沒有批准的肉毒桿菌毒素，無論是通過注射還是局部，來治療我們看到治療效果的許多終點。我們認爲，許多終點在第八(8)周或第十二(12)周出現改善，並在第16周開始恢復到基線水平，這進一步支持了這一事實。這與肉毒桿菌在效果開始消退之前持續約三(3)個月的知識是一致的。我們相信，如果我們能夠進行包括多劑量肉毒桿菌毒素在內的更大規模的第二階段臨牀試驗，我們將能夠找到治療各種美容皮膚狀況的最佳劑量，包括毛孔大小、皮脂產生、細紋、光度、亮度和整體美學改善。我們知道肉毒桿菌毒素已經顯示出對這些終端的療效，但關於最佳劑量或給藥程序的研究很少，這可能是由於皮內注射的挑戰，以及缺乏能夠有效地將肉毒桿菌毒素輸送到足夠大的治療區域的局部應用，以治療許多此類美容皮膚疾病。我們相信DMT410可以滿足這一需求，正如我們的10期億數據所顯示的那樣，因此我們繼續與Revance和其他可能有興趣幫助我們進一步開發適用於多種美容皮膚條件的DMT410計劃的公司討論合作機會。不能保證我們能夠成功地與肉毒桿菌毒素公司談判合作，以治療美容皮膚疾病，也不能保證DMT410將獲得FDA批准，用於治療任何美容皮膚疾病。

製造

我們目前沒有擁有或運營任何製造設施，也不計劃在不久的將來擁有任何製造設施。我們一直依賴第三方合作伙伴來生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的產品，如果我們的候選製劑獲得批准，短期內可能會繼續依賴這些合作伙伴來商業生產我們的原料藥和製劑。爲我們的候選產品生產活性藥物成分（API）需要來自天然來源的原材料。

到目前爲止，我們已經獲得了天然來源的海綿原材料直接來自我們在俄羅斯的供應商。2020年2月，我們與該供應商簽署了獨家供應協議海綿原材料.我們的供應商有超過22年的收集和加工經驗海綿有能力收集和處理大量的海綿一年一次。我們相信，我們的供應商能夠並將繼續能夠收穫足夠數量的原材料，以滿足我們的開發和潛在的商業需求，如果候選產品獲得批准使用這些原材料的話。我們收到了多批貨物海綿2023財年和2024財年我們的供應商提供的原材料包含額外數量的海綿原材料，我們相信這將爲我們提供足夠數量的海綿要啓動和完成治療中重度痤瘡的3期計劃，請完成DMT410治療腋窩多汗症的20期億試驗，並在成功完成兩項3期研究的情況下支持XYNGARI XYNGARI治療痤瘡的保密協議的申請。然而，我們正在探索替代製造來源，以確保我們能夠獲得足夠的製造能力，以經濟高效的方式滿足對我們任何候選產品的潛在需求。見「商業-材料協議-德瑪塔治療有限責任公司和瑞卡農場有限責任公司之間的供應協議」“了解更多有關我們的供應信息海綿.

我們可能開發的任何候選藥品的開發和商業數量都需要按照FDA和我們尋求批准的其他司法管轄區監管機構的要求進行收穫、在工廠中生產和加工。我們目前僱用內部資源來管理我們的製造承包商。我們候選藥品的相關製造商已告知我們，它們符合當前的藥物非臨牀研究質量管理規範（cGLP）和GMP。

我們依賴完整的供應鏈，同時支持我們的2期和3期臨牀供應要求，我們相信我們的製造商有能力擴展我們的流程以支持我們未來的商業需求。我們的供應商和製造商是根據其組織的能力、對法規的遵守情況、人員以及設備的類型和能力進行專門選擇的。根據FDA與人用臨牀材料相關的階段適當法規，開發了從原材料獲取到成品製劑生產的生產工藝每個階段的檢測方法，並獲得了令人滿意的合格資格。與我們生產運營每個階段（包括產品發佈）相關的分析方法和操作程序將繼續發展和驗證，作爲我們第3期臨牀用品和商業生產總體開發計劃的一部分。

商業化

鑑於我們的發展階段，我們目前沒有任何內部銷售、營銷或分銷基礎設施或能力。如果獲得批准，我們打算通過建立一個專注於皮膚科醫生的專業銷售組織，或與一家已經擁有專注於皮膚科醫生的銷售隊伍的公司合作，將XYNGARI™或我們可能成功開發的任何其他候選產品在美國商業化。我們相信，一個由大約50-60名銷售代表組成的以科學爲導向、以客戶爲中心的團隊將使我們能夠接觸到美國最有潛力開出XYNGARI™處方的目標皮膚科醫生。未來，我們可能會獨立或與戰略合作伙伴一起爲更多的地理區域開發和商業化XYNGARI™。如果XYNGARI™獲得批准，我們能夠成功地將其商業化，我們相信XYNGARI™最終可以成爲一個有吸引力的處方到OTC轉換目標，這將提供一個更大的可尋址市場和更大的銷售機會。

競爭

我們計劃經營的醫療和美容製藥行業具有競爭力，並會受到實踐變化的影響。雖然我們相信我們獨特的自然技術、知識、經驗和資源爲我們提供了競爭優勢，但就我們當前的項目或我們未來可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品而言，我們可能會面臨來自許多不同來源的競爭。可能的競爭對手可能包括製藥公司、學術和醫療機構、政府機構以及公共和私人研究機構。這些潛在競爭對手有能力有效地商業化、營銷和推廣已批准的產品，包括向實際和潛在客戶傳達產品的有效性、安全性和價值。

我們的許多潛在競爭對手擁有比我們更多的製造、財務、研發、人員和營銷資源。我們的潛在競爭對手在獲得FDA和外國監管機構的營銷批准方面也可能擁有更多的經驗和專業知識。除了產品開發、測試、批准和推廣外，製藥行業的其他競爭因素還包括行業整合、產品質量和價格、產品技術、聲譽、客戶服務和技術信息獲取。因此，我們的潛在競爭對手可能能夠開發有競爭力或更好的產品，並進行更積極的競爭，並在比我們更長的時間內保持競爭優勢。面對競爭，我們的產品可能會過時或缺乏經濟可行性。

如果獲得批准，影響XYNGARI™成功的關鍵競爭因素可能是其療效、安全性、管理和交付的便利性、價格以及從政府和其他第三方付款人那裏獲得補償的可能性。關於治療中重度痤瘡的XYNGARI™，如果獲得批准，我們將主要與其他外用產品、口腔產品、辦公室程序(如激光手術)、非處方藥、非處方藥和順勢療法等療法競爭。關於治療輕中度牛皮癬的XYNGARI™，如果獲得批准，我們將面臨來自局部療法、口服療法、全身療法、照相療法和順勢療法的競爭。然而，根據我們的臨牀試驗，我們認爲XYNGARI™與目前的治療方案相比具有多種競爭優勢，副作用明顯較少。我們在這些適應症方面的主要競爭對手將是太陽製藥工業有限公司、Sol-Gel技術有限公司、Arcutis BioTreateutics，Inc.、Almirall S.A.、Galderma S.A.和輝瑞的產品。我們主要候選產品的業務-臨牀進展我們已完成和正在進行的臨牀試驗的結果。雖然我們不知道有任何潛在的類似於XYNGARI™的局部競爭產品用於治療痤瘡和牛皮癬，但這種潛在的類似競爭產品目前可能正在開發中。

我們也正處於用於治療各種醫療和美容皮膚狀況和疾病的DMZ 410臨牀開發的早期階段，如果我們未來獲得上市批准，我們將與傳統療法競爭，例如局部產品、口服產品、辦公室程序，例如肉毒桿菌毒素注射劑、標籤外藥物、非處方藥物和順道療法，以及適用市場的其他新進入者。

我們還希望在尋找合適的合作者或合作伙伴以幫助我們的候選產品組合在目標商業市場商業化的過程中面臨競爭。

知識產權

概述

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力爲XYNGARI™、DMT400DMT410和我們未來的任何候選產品、醫療設備、方法學、分析、藥物開發技術、收穫程序、專有技術獲得和維護專利保護；在不侵犯或以其他方式侵犯他人專有權的情況下運營；以及防止他人侵犯或以其他方式侵犯我們的專有權。我們的戰略是通過提交與我們的候選產品相關的美國和外國專利申請以及對我們業務的發展和實施至關重要的其他專有技術、發明和改進來保護我們的專有地位。我們還依靠商業祕密、商標、技術訣竅、持續的技術創新、排他性協議、保密和保密協議、許可協議、發明轉讓和潛在的許可內機會來發展和維護我們的專有地位。

專利組合

我們的專利財產由在許可和獨家擁有的專利申請組成。通常，我們首先提交美國臨時專利申請，然後直接或根據《專利合作條約》（PCT）提交申請，該條約是一項國際專利法條約，爲提交單一初始專利申請以尋求發明的專利保護提供了統一的程序，同時在任何一個指定的成員司法管轄區和國家，包括在美國。儘管PCT申請不作爲專利發佈，但它允許申請人通過稍後提交的國家階段申請在任何成員國尋求保護。我們目前的專利組合中擁有多項專利和專利申請，並將繼續尋求所有候選產品的額外專利覆蓋範圍。

XYNGARI™

我們的XYNGARI™產品組合包括兩個系列，一個是授權的，另一個是德瑪塔擁有的。獲得許可的家族包括維拉尼公司獲得許可的與治療皮膚疾病的治療組合物和方法有關的專利和專利申請。授權內組合包括一項未決的非臨時美國專利申請，兩項已授權的美國專利，以及澳大利亞、巴西、加拿大、法國、德國、愛爾蘭、意大利、墨西哥、俄羅斯、新加坡、韓國、西班牙、瑞士和英國的已授權外國專利。此外，在日本頒發的外國專利已經失效，不再有效。這些授權專利在2022年至2023年之間到期，沒有獲得任何專利期限調整或延長。根據FDA可能批准XYNGARI™治療痤瘡的預期時間，2022年和2023年到期的專利對我們的業務並不重要，因爲我們預計這些專利不會爲我們的候選產品提供任何保護，因此我們向許可方提供了放棄某些許可專利的通知。我們預計，我們的知識產權組合將受到XYNGARI™和我們其他候選產品的任何潛在的NCE獨家經營權的保護，維護我們對原材料需求的獨家供應協議，以及我們繼續努力保護我們的專有信息。我們還擁有另一個與XYNGARI™相關的DELMATA家族，最近由美國專利商標局在美國頒發了一項名爲「治療皮膚狀況的組合物和方法」的專利(美國專利號12,208,123)。我們在澳大利亞和加拿大也有申請待決。這一系列指的是XYNGARI™原料藥和藥物產品的特定屬性，以及基於在提交申請之前收到的數據用於治療痤瘡的治療相關屬性。這一專利家族中的專利如果獲得批准，預計將在2041年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

DMT410

我們的DMT410投資組合包括德瑪塔擁有的兩個家族。第一個家族包括一項在日本已頒發的專利，一項在澳大利亞允許的申請，一項正在申請中的美國非臨時專利，以及六項在加拿大、中國、歐洲專利局、日本、香港和韓國正在申請中的外國專利。這些專利/專利申請涉及使用我們的專利海綿粉與多種類型的肉毒桿菌毒素相結合治療皮膚病的組合物，用於治療醫療和美容皮膚狀況和疾病。這一專利系列中的專利如果獲得批准，預計將在2039年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。第二個家族與我們的某些臨牀方法有關，與海綿粉和肉毒桿菌毒素有關。這第二個家族包括兩個未決的美國非臨時申請和在澳大利亞、加拿大、歐洲專利局、日本和韓國未決的額外申請。這一專利家族中的專利，如果獲得批准，預計將在2041年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

DMT400

我們的DMT400投資組合包括Dermata擁有的三個家族。第一家庭由美國懸而未決的申請組成，加拿大和日本將我們的海綿粉與許多已批准和開發階段的單克隆抗體結合起來，用於治療皮膚病。該專利系列中的專利如果獲得批准，預計將於2039年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。第二個家庭由美國正在處理的申請組成，澳大利亞、日本和韓國，涵蓋了通過皮膚填充劑與我們專有的海綿粉結合治療疾病的組合物。該專利系列中的專利如果獲得批准，預計將於2040年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。第三個家族由2024年1月提交的一份未決的PCT申請組成，涵蓋了通過疫苗與我們專有的海綿粉組合治療疾病的組合物。

儘管我們相信我們的專利組合爲XYNGARI™、DMT410和DMT400以及其他聯合治療方案提供了顯着的保護，但在某種程度上，我們的專利提供的保護可能比聲稱化學結構的專利提供的保護更有限。以前未知。因此，其他方可能會與我們競爭，例如，通過獨立開發或獲得圍繞我們的專利權利要求設計但可能含有相同或相似的活性成分的競爭性局部製劑，或者通過尋求使我們的專利無效。

個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家的法律。在我們提交申請的大多數國家，專利期是從非臨時專利申請的最早優先申請日起20年。但是，由於遵守FDA的要求或因美國專利商標局或USPTO在起訴過程中遇到的延誤而引起的延誤，美國專利的有效期可以延長。例如，哈奇-瓦克斯曼法案允許FDA批准的藥物在專利到期後延長最多五年的專利期。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利期延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘專利期，且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們預計將爲涵蓋這些候選產品的專利申請延長專利期限。我們打算在任何司法管轄區尋求專利期限延長，如果有，並且我們也有可能符合條件的專利；但是，不能保證包括美國專利商標局和美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應該批准這種延長，以及即使批准了這種延長的長度的評估。

其他知識產權

除了專利保護外，我們還嚴重依賴商業祕密，包括未獲得專利的專業知識、技術創新、技術規格和分析以及其他專有信息來試圖發展和保持我們的競爭優勢。我們相信，由於此類信息的複雜性和缺乏有效期，我們保護非專利知識和商業祕密的能力與我們的專利組合一樣重要，甚至更重要。

我們在美國和某些其他司法管轄區（如果有的話）尋求商標保護，我們認爲適當。我們目前在美國和多個其他司法管轄區註冊了Dermata。我們打算在包括美國在內的各個司法管轄區提交與我們的治療候選藥物相關的商標註冊申請。

材料協議

Dermata Therapeutics，LLC和Villani，Inc.之間的許可協議

2017年3月31日，我們與Villani，Inc.簽訂了許可協議（或許可協議）(or、Villani），據此Villani已根據許可專利（定義見許可協議）授予我們獨家、可再許可、承擔版稅的許可（或許可），以制定、開發、尋求監管機構批准、製造或銷售包含以下內容的產品 湖海綿 （單獨或與其他活性或非活性成分組合）用於治療使用某些許可專有技術（或許可產品）開發的皮膚疾病、失調和病症，包括但不限於痤瘡、紅斑鼻、銀屑病、特應性皮炎、SSE皮炎、光化角化病和溼疹。我們負責開發（包括製造、包裝、非臨牀研究、臨牀試驗和獲得監管機構批准）和商業化（包括營銷、推廣、分銷等）適用於所有許可產品。

在部分考慮許可證時，我們免除了向維拉尼提供的40萬美元未償貸款，並同意向維拉尼提供未來里程碑付款。根據許可協議應向Villani支付的里程碑付款已修訂爲下文與我們加入第二次許可修正案（定義如下）相關的金額。

許可協議可（i）任何一方因重大違約行爲提前90天書面通知終止，如果重大付款違約行爲未在通知期內得到糾正，則提前30天通知終止，（ii）如果任何一方啓動自願破產程序、解散或結束其業務，則在向任何一方發出書面通知後立即終止，（iii）如果任何一方陷入非自願破產程序，且該程序在90天內未被駁回或中止，則立即向任何一方發出書面通知。

許可協議包括與賠償、知識產權保護、保密、補救措施和保證等相關的習慣條款。

2019年6月4日，我們與Villani簽訂了許可修訂和和解協議（或第一許可修訂）。根據第一個許可修正案，我們向Villani支付了總計750，000美元的里程碑付款，併爲了換取某些專業知識，我們向Villani發行了5，221，156個1c系列優先單位（哪些單位因我們轉換爲特拉華州公司而轉換爲我們系列1c優先股的股份，相當於發行時我們總資本（按完全稀釋計算）的5%）。發行時，這些單位的價值爲730，962美元。我們隨後根據第二許可修正案註銷了向Villani發行的系列1c優先股的股份，如下所述。根據第一個許可修正案，我們還同意向Villani支付某些里程碑付款，該費率隨後根據第二個許可修正案進行了修改，如下所述。

2021年7月30日，我們簽訂了許可與和解協議的第二個修正案(或第二個許可證修正案)，根據該修正案，爲了解決根據第一個許可證修正案產生的某些爭議，我們同意交換維拉尼擁有的1C系列優先股的股份，以換取根據許可協議應付給維拉尼的里程碑付款和特許權使用費的增加。根據第二許可修正案應支付的版稅費率等於許可產品和HMW組合產品(定義見許可協議)淨銷售額的個位數百分比，受第二許可修正案中規定的某些調整的影響。版稅按國家/地區和許可產品逐個支付，從許可協議生效之日起至(I)在該國家/地區的最後一項有效索賠到期(已於2023年到期)、(Ii)該許可產品在該國家/地區的監管排他性到期、(Iii)自該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起15年內支付的版稅。根據第二個許可修正案，如果我們再許可許可，我們有義務向Villani支付從屬許可收入的10%至30%之間的再許可費用(如許可協議中的定義)。未來應支付給維拉尼的此類里程碑付款(根據維拉尼的選擇，全部以現金或股權形式支付給維拉尼)在開發里程碑中總計高達350萬，在銷售里程碑中高達3,700美元萬。到目前爲止，我們已就許可協議向Villani支付了總計1,750,000美元，包括750,000美元的里程碑付款和我們首次公開募股結束時的100美元萬付款。

公司與Revance Therapeutics，Inc.之間的臨牀試驗合作協議

2025年1月17日，公司與Revance治療公司(Revance)簽訂了臨牀試驗合作協議(臨牀試驗協議)，根據協議，公司和Revance打算進行一項多中心臨牀試驗(試驗)，以評估XYNGARI的局部應用^TM根據臨牀試驗協議的條款，Revance已向公司授予非獨家、全球範圍內、不可轉讓、免版稅的許可，有權再許可(受限制)、使用某些Revance知識產權(僅在公司根據臨牀試驗協議進行試驗所必需或有用時)、使用某些Revance知識產權(受限制)。該公司已向Revance授予使用XYNGARI的類似許可證^TM和臨牀試驗協議項下的其他化合物(S)。臨牀試驗協議將在試驗完成、試驗產生的數據交付以及對試驗產生的數據完成任何統計分析後終止。任何一方在收到書面違反通知之日起30天后仍未治癒的重大違約，均可終止《臨牀試驗協議》。此外，如果任何一方合理地認爲爲了保護參加試驗的受試者的安全、健康或福利，任何一方均可在書面通知下立即終止《臨牀試驗協議》。該公司已同意贊助、實施和資助2a期臨牀試驗，但臨牀試驗協議中沒有考慮任何財務義務或對價。

公司與Reka-Farm LLC之間的供應協議

2020年2月27日，我們與Reka-Farm，LLC（或Reka-Farm）簽訂了獨家供應協議（或供應協議），Reka-Farm將向我們提供 海綿開發候選產品所需的原材料。供應協議期限無限期，除非終止。在供應協議期限內，Reka-Farm禁止供應 海綿 用於開發和銷售俄羅斯聯邦境外的任何其他產品，化妝品產品（定義見供應協議）除外。

根據供應協議，我們將向Reka-Farm提供我們的兩年滾動預測 海綿原材料需求和此類預測應從2021年1月1日開始每半年向Reka-Farm提供一次（每份爲預測）。根據供應協議，Reka-Farm已保證其有能力向我們提供所需數量的 海綿如每個預測前12個月的每個預測中所指定的那樣。所有預測對我們不具約束力。如果Reka-Farm無法向我們提供 海綿原材料符合預測，所有可用數量 海綿然後Reka-Farm應優先向我們提供，直到所有金額 海綿提供了預測中規定的內容。

根據供應協議，我們每公斤支付預先協商的價格 海綿 由Reka-Farm供應，我們需要向Reka-Farm支付不到我們開發的任何產品淨銷售額（定義見供應協議）百分之一的特許權使用費，其中包含 海綿原材料由Reka-Farm提供。

供應協議可（i）任何一方因重大違約行爲在90天書面通知後終止，如果此類重大違約行爲未在通知期內得到糾正，以及（ii）我們在90天書面通知Reka-Farm後以任何理由或無理由終止。

供應協議包括與賠償、知識產權保護、保密、補救措施、保證以及某些質量要求等相關的習慣條款。

政府監管

我們的活動和產品在很大程度上受到許多政府實體的監管，包括美國食品和藥物管理局(FDA)以及其他國家的類似機構。這些實體對我們產品的研究、開發、測試、安全、有效性、製造、儲存、分銷、標籤、文件、廣告和銷售等進行監管。在我們的候選藥物在美國和外國司法管轄區商業化之前，我們必須獲得FDA和其他國家/地區類似機構的監管批准。在這一監管框架內進行產品開發需要數年時間，並涉及大量資源支出。許多最初看起來很有希望的候選藥物最終沒有上市，因爲它們在測試時被發現不安全或無效。我們無法將產品商業化，這將削弱我們賺取未來收入的能力。

獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規的過程需要花費大量時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程中或批准後的任何時候未能遵守適用要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀擱置、警告信、產品召回或退出市場、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

美國的藥物開發

臨牀前開發

我們未來可能開發或收購的產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市。對於新的化學實體，臨牀前開發階段通常涉及合成活性成分、開發配方和確定製造工藝、藥物穩定性以及開展支持後續臨牀測試的非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究。這些臨牀前實驗室和動物試驗通常是根據FDA的良好實驗室操作規範進行的。作爲IND申請的一部分，藥物贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗的結果，以及製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻，以及擬議的臨牀方案，這是FDA授權給人類使用研究藥物或生物製品的請求。其他國家也要求提交類似的申請。在IND獲得批准後，繼續進行實驗室和動物試驗。

臨牀試驗

臨牀開發階段通常可以分爲三個可能重疊的連續階段：第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗。在第一階段，通常情況下，少量健康志願者最初接觸單次遞增劑量的候選產品，然後再接觸多次遞增劑量的候選產品。這些研究的主要目的是評估藥物的新陳代謝、藥理作用和一般安全性。第二階段試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量、常見的短期副作用和風險。第二階段研究通常受到良好的控制，密切監測，並在相對較少的患者中進行，通常涉及不超過數百名受試者。第三階段試驗的目的是收集關於有效性和安全性的額外信息，這些信息是評估藥物的總體效益-風險關係所需的，併爲醫生標籤提供充分的基礎。第三階段研究通常包括數百至數千名受試者，並受到嚴格控制和監測。除了這些1-3期試驗外，可能還會進行其他試驗，以收集更多的安全性、藥動學和藥效學信息。活性成分與FDA已經批准的藥物相同或相似的藥物，其開發計劃往往比該機構全新的化合物更精簡，往往會跳過第一階段和第二階段的試驗。

在開始臨牀試驗之前，必須向FDA提交臨牀計劃。如果FDA對臨牀計劃或擬議研究的安全性感到擔憂，他們可以隨時暫停或終止研究。研究必須按照良好的臨牀實踐進行，並報告研究進展和任何不良經歷。研究還接受獨立機構審查委員會的審查，該委員會負責監督特定地點的研究並保護人類研究對象。一旦研究啓動，獨立機構審查委員會也可以暫停或終止。因此，我們無法確定提交IND會導致FDA允許開始臨牀試驗，或者一旦開始，不會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

批准後研究，有時稱爲4期臨牀試驗，可能會在初步上市批准後進行。有時，這些研究用於從預期治療條件下的患者治療中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行第四期研究。在其他情況下，批准後研究旨在獲得藥物的額外適應症或開發藥物的新劑量形式。

化學、控制和製造開發

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物和實驗室研究，開發有關藥物化學和物理特徵的額外信息，確定藥物的擬議商業配方，並根據FDA當前的藥品生產質量管理規範（「GMP」）要求最終確定商業批量生產產品的工藝。生產過程必須始終如一地生產出高質量的藥物批次，並且除其他外，製造商必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明包裝的有效性以及化合物在保質期內不會發生不可接受的變質。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品（包括生物製品）的臨牀試驗申辦者必須在www.clinicaltrials. gov網站上註冊並披露某些臨牀試驗信息。與產品、患者人群、研究階段、試驗地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作爲註冊的一部分公開。申辦者還有義務披露臨牀試驗完成後的結果。在某些情況下，臨牀試驗結果的披露可能會推遲至試驗完成之日後最多兩年。競爭對手可能會使用這些公開信息來獲取有關臨牀開發項目進展以及臨牀試驗設計的知識。

特殊協議評估

聯邦食品、藥物和化妝品法案指示FDA根據贊助商的書面請求與贊助商會面，以便就臨牀試驗的設計和規模達成一致，這些臨牀試驗旨在形成新藥申請(NDA)或生物許可申請(BLA)中療效聲明的主要依據。如果達成協議，FDA將把協議簡化爲書面形式，並將其納入行政記錄。這項協議被稱爲特別協議評估(SPA)。雖然FDA關於spa的指南規定，有文件記錄的spa應被視爲對審查部門具有約束力，但如果適用某些例外情況，FDA有權更改其評估。例外包括在方案評估時尚未認識到的公共衛生問題，對後來曝光的安全性或有效性測試至關重要的重大科學問題的確定，贊助商未能遵循商定的方案，或FDA對被確定爲錯誤的數據、假設或信息的依賴。

美國的審查和批准

關鍵或三期試驗完成後，分析數據以確定安全性和有效性。然後，數據以NDA或BLA的形式提交給FDA，同時還附上擬議的產品標籤以及有關用於確保產品質量的製造和測試過程和設施的信息。在美國，藥品銷售之前必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。NDA或BLA必須包含安全性、純度、效力和功效的證明，這需要廣泛的臨牀前和臨牀測試。

FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和我們在審查過程中進行廣泛討論。FDA對申請的審查和評估是廣泛且耗時的，可能需要數年時間才能完成。FDA可能會對新產品的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合當前的藥品生產質量管理規範要求，還可能審計臨牀和臨牀前試驗的數據。

不能保證FDA在進行此類審查時會採取有利或迅速的行動，我們在努力獲得FDA批准的過程中可能會遇到重大困難或成本。FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可以將NDA或BLA的批准條件包括對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範，或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監督計劃，以監控已商業化的經批准產品的安全性。此外，FDA可能會對批准施加條件，包括要求風險評估和緩解戰略或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認爲需要REMS，則NDA或BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA或BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不符合監管標準或出現問題，產品審批可能會被撤回。

孤兒藥資格

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物孤兒藥稱號，這種疾病或病症通常是在美國影響不到20萬人的疾病或病症。在提交NDA或BLA之前，必須請求孤兒產品指定。FDA授予孤兒藥稱號後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途將由FDA公開披露。孤兒產品指定並不意味着監管審查和批准流程的任何優勢或縮短監管審查和批准流程的持續時間。除了潛在的排他性期限外，孤兒指定還使公司有資格獲得四年內每年高達40萬美元的贈款，以支付臨牀試驗費用、臨牀研究費用的稅收抵免以及FDA申請用戶費的潛在豁免。

如果一種具有孤兒指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或病症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨佔，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他在同一適應症下銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如：(I)該藥物的孤兒指定被撤銷；(Ii)其上市批准被撤回；(Iii)孤兒獨家持有人同意批准另一申請人的產品；(Iv)孤兒獨家持有人不能保證有足夠數量的藥物可用；或(V)通過競爭對手的產品顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。如果被指定爲孤兒產品的藥物獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。我們不能保證我們的候選產品會被指定爲孤兒藥物。

FDA植物性藥物行業開發指南

目前批准的大多數局部皮膚病產品只由FDA的皮膚病和牙科產品辦公室進行審查，並遵循標準的批准途徑。然而，由於我們的主要候選產品XYNGARI™是從天然來源提取的，它將由FDA皮膚科和牙科產品辦公室與FDA植物審查部共同審查。在此期間，海綿它不是植物學的，FDA允許我們參考植物學關於原材料質量控制和批次一致性的指導意見，通過開發並進入商業化。我們相信，我們能夠參考植物學指南並從植物審查部獲得關於XYNGARI™的信息，這爲我們提供了XYNGARI™監管途徑的關鍵優勢，如果獲得批准的話。這些優勢包括能夠在FDA確認收到我們的IND信函後進入人類臨牀研究，並且我們的後續研究可以繼續進行，而不必首先完成通常要求對許多皮膚病產品進行的典型非臨牀研究，從而節省了我們獲得人類臨牀數據的大量財政資源。此外，雖然我們認爲我們的來源海綿材料包含多種活性化合物，但根據我們對FDA反饋的監管分析和植物指南，我們認爲我們只需要提供可識別和可量化的活性成分，以顯示質量控制和批次之間的一致性。我們認爲，這將使潛在競爭對手更難複製XYNGARI™並生產類似的產品，因爲他們無法了解我們候選產品的每個組件。因此，我們認爲，擁有類似產品或候選產品的競爭對手必須執行我們必須完成的所有制造、開發和監管步驟才能獲得批准。然而，不能保證我們成功地完成了XYNGARI™的開發，或者XYNGARI™將獲得美國食品和藥物管理局的批准。

特殊監管程序

快速通道指定-FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和加快審查，這些藥物和生物製品顯示出解決未得到滿足的醫療需求的潛力。根據快速通道計劃，新藥或生物候選藥物的贊助商可以在候選藥物的IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定爲快速通道產品。獲得快速通道指定的藥物有資格獲得以下部分或全部資格：(I)與FDA更頻繁地舉行會議，討論藥物的開發計劃，並確保收集支持藥物批准所需的適當數據；(Ii)FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等問題進行更頻繁的書面溝通；(Iii)如果滿足相關標準，有資格獲得加速批准和優先審查；和(Iv)「滾動審查」，這意味着製藥公司可以提交其BLA或NDA的完整部分供FDA審查，而不是等到NDA或BLA的每一部分完成後才能審查整個申請。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到NDA或BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認爲快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，它可能會撤回該指定。

優先審查- 根據FDA政策，候選藥物可能有資格接受優先審查。優先審查計劃提供快速審查或NDA或BLA，通常在從完整申請被接受提交之日起的六到八個月的時間範圍內。FDA藥物評估與研究中心（CDER）監管的產品如果在疾病的治療、診斷或預防方面與已上市的產品相比有顯着改進，則有資格接受優先審查。受FDA生物製品評估與研究中心（CBER）監管的產品如果在嚴重或危及生命的疾病的治療、診斷或預防的安全性或有效性方面有顯着改善，則有資格接受優先審查。如果在提交BLA或NDA時得到臨牀數據的支持，快速通道指定候選藥物可能有資格獲得優先審查。

加速批准- 根據該法律和FDA的加速批准規定，FDA可以批准用於嚴重或危及生命的疾病的藥物或生物製品，該藥物或生物製品比現有治療方法爲患者提供有意義的治療益處，該替代終點合理有可能預測臨牀益處。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。在此基礎上批准的候選藥物需要遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將使FDA能夠迅速從市場上撤回該藥物。根據加速法規批准的候選藥物的所有宣傳材料均須接受FDA的事先審查。

突破性治療指定- FDA還需要加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物的批准申請，如果初步臨牀證據表明候選藥物可能在一個或多個具有臨牀意義的終點上表現出比現有療法有實質性改善。根據突破性治療計劃，新藥候選人可以在候選藥物的IND提交同時或之後要求FDA將特定適應症的候選藥物指定爲突破性治療。

兒科信息

根據2003年《兒科研究公平法案》，NDA、BLA或NDA或BLA的補充必須包含足以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞群中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品安全有效的每個兒科亞群的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或所有兒科數據，直至產品批准用於成人後，或者完全或部分豁免兒科數據要求。根據美國食品和藥物管理局安全與創新法案（FDASIA），FDA擁有額外的權力對不遵守兒科研究要求的製造商採取行動。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒藥名稱的產品。

美國專利期限恢復

根據FDA批准使用我們當前和潛在的候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(「Hatch-Waxman修正案」)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長爲五年，作爲對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般爲IND的生效日期和NDA或BLA提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

歐洲的藥物開發

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國類似，藥品的營銷須經監管機構授予營銷授權。此外，與美國一樣，歐盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

歐盟的審查和批准

在歐盟，新藥品的批准可以通過三個過程之一獲得：相互承認程序、集中程序和分散程序。我們打算確定未來將遵循哪個流程（如果有的話）。

相互承認程序：申請人在一個歐盟成員國（稱爲參考成員國）提交申請。一旦參考成員國授予營銷授權，申請人可以選擇在其他相關成員國提交申請，要求他們相互承認已經授予的營銷授權。根據這一相互承認程序，其他相關成員國的當局有55天的時間提出反對，然後必須在相互承認程序開始後90天內通過相關成員國、參考成員國和申請人討論解決。如果仍存在任何分歧，相關成員國當局將暫停所有考慮，並通過仲裁程序解決分歧。相互承認程序導致參考成員國獲得單獨的國家營銷授權。

集中程序：目前，對於通過生物技術工藝開發的產品，該程序是強制性的，對於新活性物質和其他「具有新穎特徵的創新藥品」，該程序是可選的。根據該程序，向歐洲醫療產品評估局提交申請。任命兩個歐盟成員國對每份申請進行初步評估。這些國家各自準備一份評估報告，然後將其用作專有醫療產品委員會科學意見的基礎。如果該意見是有利的，則將其發送給歐盟委員會，由歐盟委員會起草決定。在與成員國協商後，歐盟委員會通過決定並授予營銷授權，該授權在整個歐盟有效，並賦予每個成員國與該成員國授予的營銷授權相同的權利和義務。

分散程序：分散程序是歐盟新醫藥工藝獲得批准的三個流程中最新引入的，與上述相互承認程序類似，但參考成員國向相關成員國提供關鍵文件的時間、程序的總體時間以及可能性等方面存在差異手術過程中「時鐘停止」。

上市後要求

在新產品獲得批准後，製藥公司和批准的產品將受到FDA和其他聯邦和州監管機構的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動，向適用的監管機構報告產品的不良反應，向監管機構提供最新的安全和療效信息，產品抽樣和分銷要求，以及遵守促銷和廣告要求，其中包括，除其他外，直接面向消費者的廣告標準，限制爲藥品批准的標籤中未描述的用途或患者群體推廣藥物(稱爲「標籤外使用」)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。對產品的修改或增強，或標籤或生產地點的更改，通常需要得到FDA和其他監管機構的批准，這可能會收到，也可能不會收到，或者可能會導致漫長的審查過程。FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合當前良好的製造實踐，NDA和BLA持有者必須列出其產品並向FDA登記其製造機構。這些條例還對製造和質量保證活動規定了某些組織、程序和文件要求。參與生產和分銷批准藥品的藥品製造商和其他實體將接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以了解其是否遵守當前良好的生產實踐和其他法律。使用合同製造商、實驗室或包裝商的NDA和BLA持有者負責選擇和監督合格的公司。這些公司隨時接受FDA的檢查，發現違規條件可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或分銷由其製造、加工或測試的產品的能力。

其他監管事項

產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動還受到FDA以外衆多監管機構的監管，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）、衛生與公衆服務部的其他部門、緝毒局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。這些法規包括：

藥品的分銷須遵守額外要求和法規，包括旨在防止未經授權銷售藥品的廣泛記錄保存、許可、可追溯性以及儲存和安全要求。任何受控物質的處理必須遵守美國《受控物質法》和《受控物質進出口法》。

第三方付款人承保範圍和報銷

對於我們最終可能獲得監管批准的任何候選藥物的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國和國外市場，我們能否成功地將我們的候選產品商業化，併爲我們的候選產品吸引商業化合作夥伴，在很大程度上取決於第三方支付者是否有足夠的資金覆蓋範圍和報銷，包括在美國的聯邦醫療保險和醫療補助計劃、管理型醫療保健組織和私人健康保險公司等政府支付者。Medicare是一項由聯邦政府資助的計劃，由CMS通過地方財政中介機構和承運人管理，負責管理向老年人和殘疾人提供的某些醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷。醫療補助是一項針對某些類別的患者的保險計劃，這些患者的收入和資產低於州規定的水平，而且在其他方面沒有保險，由聯邦和州政府資助並由每個州管理。聯邦政府爲醫療補助制定了一般指導方針，每個州都制定了管理其個別計劃的具體規定。每個付款人都有自己的流程和標準，用於確定是否承保和補償程序或特定產品。私人支付者往往依靠政府支付者的帶頭提供保險和補償決定。因此，實現良好的CMS覆蓋和報銷通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題。我們一些產品的競爭地位將在一定程度上取決於此類產品的覆蓋範圍和足夠的補償，以及使用此類產品的程序。我們或我們的客戶爲我們的候選產品尋求補償的價格可能會受到政府和其他付款人的質疑、降低或拒絕。

美國國會和州立法機構可能會不時提出並採取旨在控制成本的舉措，這可能會影響我們銷售候選產品的能力。例如，根據《降低通貨膨脹法》，CMS有權就醫療保險爲某些藥物支付的價格進行談判。 第一輪談判於2024年結束，CMS發佈了將於2025年談判價格的藥品清單。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的大量興趣。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、管理式醫療組織的影響力不斷增加以及額外的立法提案，製藥行業將面臨定價壓力。我們的運營業績可能會受到當前和未來的醫療改革的不利影響。

美國專利期限恢復和營銷獨家經營權

根據FDA批准我們未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱爲Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作爲對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。專利期恢復期一般爲IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間的一半加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，爲我們目前擁有或許可的專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。

FD&C法案下的營銷排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FD&C法案規定，第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者，在美國境內有五年的非專利營銷排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司爲該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。FD&C法案還規定，如果FDA認爲申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，則NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充產品的市場排他性爲三年。這項爲期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

一些第三方付款人還要求在向使用此類療法的醫療保健提供者報銷之前預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍。雖然我們無法預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但這些提議的宣佈或採用可能會對我們爲候選產品獲得足夠價格並盈利運營的能力產生重大不利影響。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟爲其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度爲其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低。

公司和其他信息

我們於2014年12月成立，是一家特拉華州有限責任公司（「LLC」），名稱爲Dermata Therapeutics，LLC。2021年3月24日，我們從LLC轉變爲特拉華州C公司，並更名爲Dermata Therapeutics，Inc.。

人力資本資源

As of the date of this report, we have eight full-time employees, with three employees working in the general and administrative department, two engaged in non-clinical and clinical development, two working in the chemistry, manufacturing, and controls department, and one employee working in the regulatory affairs and quality control department.

我們相信，我們未來的成功將在一定程度上取決於我們吸引、僱用和留住合格人才的持續能力。特別是，我們依賴於高級管理人員和研究人員的技能、經驗和績效。我們與其他醫療製藥和醫療保健公司以及大學和非營利研究機構競爭合格人才。

我們提供有競爭力的薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需求。除了工資外，這些計劃（因國家/地區和就業分類而異）還包括激勵補償計劃、醫療保健和保險福利、退休投資、帶薪休假和家事假等。我們還使用帶有歸屬條件的有針對性的基於股權的贈款，以促進留住人員，特別是對於我們的關鍵員工。

我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關。因此，我們致力於員工的健康和安全。

項目1A.危險因素

投資我們的證券涉及高度風險。在決定是否投資我們的證券之前，您應仔細考慮下文描述的風險和不確定性，以及本報告中的所有其他信息，包括合併財務報表、其註釋以及本報告其他地方包含的題爲「管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析」的部分。下文描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們不知道或認爲不重要的其他風險和不確定性也可能成爲對我們業務產生不利影響的重要因素。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來前景可能會受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股和/或憑證的市場價格可能會下跌，您可能會損失部分或全部投資。

與我們業務相關的風險總結

我們的業務和對我們公司的投資面臨許多風險和不確定性，包括本摘要後面題爲「風險因素」的部分中強調的風險和不確定性。其中一些風險包括：

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

我們是一家臨牀階段製藥公司，經營歷史有限。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以據此評估我們的業務和前景。我們必須完成臨牀研究並獲得監管機構批准，然後才能開始產品的商業銷售。我們業務計劃成功的可能性必須根據發展和擴大早期業務以及我們運營的監管和競爭環境中經常遇到的問題、巨額費用、困難、複雜性和延誤來考慮。藥品開發是一項高度投機的事業，涉及很大程度的風險，是一項資本密集型業務。

因此，您應該根據處於開發早期階段的公司經常遇到的成本、不確定性、延遲和困難來考慮我們的前景，特別是像我們這樣的早期臨牀製藥公司。潛在投資者應仔細考慮運營歷史有限的公司將面臨的風險和不確定性。特別是，潛在投資者應該考慮到，我們無法向您保證我們將能夠（除其他外）：

如果我們無法成功執行上述任何一項，我們的業務可能會失敗，您的投資將受到不利影響。

自成立以來，我們已經出現了虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續出現虧損。 我們目前尚未盈利，而且我們可能永遠無法實現或維持盈利能力。

我們從未從運營中產生收入，幾年內不太可能產生收入，目前運營處於虧損狀態，預計我們的運營成本將大幅增加，因爲我們產生了與臨牀前開發、候選藥物的臨牀試驗以及上市公司運營相關的成本。 我們預計，除非我們能夠獲得監管部門的批准併成功地將我們的任何候選藥物商業化，否則我們將在沒有相應收入的情況下產生大量費用。我們可能永遠無法在美國或國際上以任何適應症獲得監管部門對我們候選藥物的營銷批准。即使我們能夠將我們的候選藥物商業化，也不能保證我們將產生可觀的收入或實現盈利。 自2014年12月開始運營以來，我們每年都出現虧損。在截至2024年12月31日和2023年12月31日的年度內，我們分別發生了約1,230美元萬和約7，80美元萬的淨虧損。截至2024年12月31日，我們的累計赤字約爲6,570美元萬。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來的支出以及我們創造收入的能力(如果有的話)。我們當前和潛在未來合作的收入是不確定的，因爲我們協議下的里程碑或其他或有付款可能無法實現或收到。

截至2024年12月31日，我們擁有由現金及現金等值物組成的資本資源爲320萬美元。在可預見的未來，我們將繼續投入大量現金資源，用於候選產品的臨牀開發以及我們可能選擇追求的任何其他適應症和候選產品的開發。這些支出將包括與研究和開發、進行臨牀前研究和臨牀試驗、製造和供應以及營銷和銷售任何批准銷售的產品相關的成本。特別是，我們針對候選產品的第三期臨牀研究將需要大量資金才能完成。由於任何臨牀試驗的進行和結果都是高度不確定的，因此我們無法合理估計成功完成當前和未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們不確定何時或是否能夠實現或維持盈利能力。如果我們未來實現盈利，我們可能無法在後續時期維持盈利能力。未能實現並保持盈利將損害我們維持運營的能力，並對我們的證券價格和籌集資本的能力產生不利影響。

我們將需要額外的資本來資助我們的運營，如果我們無法獲得必要的融資，我們可能無法完成候選產品的開發和商業化。

我們相信，我們的現有現金及其利息將足以爲我們的運營提供資金直至2025年第三季度。然而，我們的這些估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期更快地使用可用資本資源，或者需要比目前預期更多的資本來資助我們的運營。我們目前開發候選產品XYNGARI™和DMZ 410的預期支出超過了我們現有的現金。我們需要籌集額外資金來資助我們的運營，並繼續支持我們計劃中的開發和商業化活動。

我們未來資金需求的金額和時間將取決於許多因素，包括：

我們無法確定是否會以可接受的條件或根本無法確定額外資金。此外，我們參與的未來債務融資可能會對我們施加限制我們運營的契約，包括對我們產生優先權或額外債務、支付股息、贖回股票、進行某些投資以及從事某些合併、合併或資產出售交易的能力的限制。

如果我們無法在需要時或以可接受的條款籌集額外資本，我們可能會被要求大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發或商業化，限制我們的運營或通過以不具吸引力的條款簽訂協議來獲取資金，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。股價以及我們與有業務關係的第三方的關係，至少在獲得額外資金之前是這樣。如果我們沒有足夠的資金繼續運營，我們可能會被要求尋求破產保護或其他替代方案，這可能會導致我們的股東失去對我們的部分或全部投資。此外，我們實現盈利或應對競爭壓力的能力也將受到顯着限制。

我們將需要籌集額外的資本，這可能會導致我們的股東稀釋、限制我們的運營或要求我們放棄對技術或候選產品的權利，並且可能無法以優惠的條件獲得額外的資本，或者根本無法獲得額外的資本，這可能迫使我們推遲、縮小範圍或取消我們的研究和開發計劃，減少我們的商業化努力或限制我們的運營。

爲了開發我們的候選產品並將其推向市場，我們必須投入大量資源用於昂貴且耗時的研究、臨牀前研究以及臨牀試驗和營銷活動。在此之前（如果有的話），由於我們可以產生可觀的產品收入，我們預計將尋求額外的資金來滿足我們的運營需求和資本要求。雖然我們相信我們現有的現金、現金等值物和有價證券將使我們能夠爲2025年第三季度的運營費用和資本支出需求提供資金，但我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。包括我們的業務或運營是否以比我們預期更快的方式消耗可用資源。我們對額外資本的要求將取決於許多因素，包括：

我們在當前現金資源耗盡後繼續運營的能力取決於我們獲得額外融資或實現盈利運營的能力，對此無法給出保證。由於我們的研究和開發計劃方向的變化、競爭和技術進步、專利開發、監管變化或其他發展，現金需求可能與現在的計劃存在重大差異。如果無法以有利的條件或根本無法獲得額外的融資來源，包括由於央行採取行動對抗通脹、資本市場波動、銀行和其他金融機構的流動性擔憂和倒閉以及相關的市場不確定性，或者如果我們未能就進一步開發我們的管道達成合作夥伴協議，管理層可能需要減少我們的開發工作和計劃運營以節省現金。

我們預計將通過股權發行、債務融資、政府或私人團體贈款、合作、戰略聯盟和許可安排等多種方式爲我們的運營提供資金。我們目前向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格的擱置登記聲明，允許我們根據一項或多項產品，按銷售時確定的價格和條款，不時發售我們已登記的普通股、優先股、債務證券和/或認股權證。於2024年6月7日，吾等與H.C.Wainwright&Co.，LLC(「Wainwright」)訂立市場協議(「自動櫃員機協議」)，根據該協議，吾等可不時根據一項或多項「在市場」發售，發售根據貨架登記聲明登記的普通股股份。截至2024年12月31日，根據這項自動取款機協議，我們已經出售了170萬美元的普通股總收益，其中不包括向溫賴特、核數師、律師和其他管理費支付的30萬補償。雖然截至2024年12月31日，我們沒有剩餘的能力根據自動櫃員機協議出售普通股，但只要我們未來有任何能力，根據與Wainwright的自動櫃員機協議，我們未來出售普通股可能會受到業務、經濟或競爭方面的不確定性和意外事件的影響，其中許多可能不是我們所能控制的，這可能會導致出售普通股的實際結果與預期大不相同。

如果通過出售和發行股份或其他可轉換爲股份的證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋。我們的普通股或其他股權證券的未來發行，或認爲可能發生此類出售，可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響，並損害我們通過未來發行股票或股權證券籌集資本的能力。無法預測普通股的未來銷售或未來銷售的普通股的可用性將對我們普通股的交易價格產生影響（如果有的話）。

我們目前沒有任何其他承諾的外部資金來源。只要我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們作爲普通股股東的權利產生不利影響。此外，如果我們獲得債務融資，我們的運營現金流中的很大一部分可能專門用於支付此類債務的本金和利息，從而限制了我們業務活動的可用資金。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可證，或承諾未來的支付流。

我們的獨立註冊會計師事務所截至2024年和2023年12月31日的財年報告包含一個解釋性段落，內容涉及對我們繼續作爲持續經營的能力存在重大懷疑。

由於我們滿足當前運營和資本費用的能力的不確定性，我們的獨立審計公司在截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的經審計年度財務報表報告中包含了一個解釋性段落，內容涉及對我們持續經營能力的擔憂。對我們繼續持續經營的能力存在重大懷疑，可能會對我們普通股和認購證的每股價格產生重大不利影響，並且我們可能會更難獲得融資。此外，由於擔心我們履行合同義務的能力，認爲我們可能無法繼續經營可能會阻礙我們籌集額外資金或運營業務的能力。

稅法的變化可能會對我們的業務財務狀況、經營業績和現金流產生重大不利影響。

我們受我們開展業務的司法管轄區的稅收法律、法規和政策的約束，這些司法管轄區可能包括美國聯邦、州和地方政府以及外國司法管轄區的稅務當局。稅法的變化，以及其他因素，可能會導致我們的納稅義務出現波動，並以其他方式對我們的納稅狀況和/或我們的納稅義務產生不利影響。我們所在司法管轄區的所得稅規則不斷受到稅務機關和其他政府機構的審查。稅法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們的股東產生不利影響。我們無法預測未來可能會提出或頒佈什麼稅收建議，或這些變化將對我們的業務產生什麼影響，但這些變化，如果它們被納入稅務立法、法規、政策或實踐，可能會影響我們未來在我們開展業務的司法管轄區的財務狀況和整體有效稅率，並增加稅務合規的複雜性、負擔和成本。

我們面臨與外幣匯率相關的風險。

我們的一些成本和費用以外幣計價。我們的大部分海外費用與我們爲XYNGARI™和DMT410候選產品供應原材料有關。當美元兌歐元疲軟時，外幣計價費用的美元價值就會增加，當美元兌歐元走強時，外幣計價費用的美元價值就會減少。因此，匯率變化，尤其是美元貶值，可能會對我們的經營業績產生不利影響。

全球經濟和供應鏈的中斷可能會對我們的業務、財務狀況和運營業績產生重大不利影響。

全球經濟的中斷可能會阻礙全球供應鏈，導致交貨時間更長，並增加關鍵零部件成本和運費。我們已經採取並可能必須採取措施，通過與我們的供應商和我們開展業務所依賴的其他第三方密切合作，最大限度地減少這些中斷對交貨時間和成本增加的影響。儘管我們已經採取或可能必須採取的行動來儘量減少對全球經濟的影響，但無法保證全球供應鏈中不可預見的未來事件不會對我們的業務、財務狀況和運營業績產生重大不利影響。

此外，通貨膨脹可能會增加臨牀試驗、候選產品的研發成本以及管理和其他開展業務的成本，從而對我們產生不利影響。我們可能會經歷勞動力價格和其他營商成本的上漲。在通貨膨脹的環境下，成本增長可能會超出我們的預期，導致我們使用現金和其他流動資產的速度快於預期。如果發生這種情況，我們可能需要籌集額外的資本來資助我們的運營，但這些資金可能無法獲得足夠的金額或合理的條款（如果有的話），也可能比預期更早。

不利的全球條件，包括經濟不確定性，可能會對我們的財務業績產生負面影響。

全球狀況、金融市場的混亂、因稅收改革或現有貿易協定或稅收慣例的變化而影響美國的任何負面財務影響，都可能對我們的業務產生不利影響。

此外，全球宏觀經濟環境可能受到公共衛生緊急情況、流行病或流行病、全球經濟市場不穩定、美國貿易關稅增加和與其他國家的貿易爭端以及由此產生的貿易戰、全球信貸市場不穩定、供應鏈薄弱等因素的負面影響，英國退出歐盟、俄羅斯入侵烏克蘭、中東持續衝突和其他政治緊張局勢導致地緣政治環境不穩定，以及外國政府債務擔憂。此類挑戰已經並可能繼續造成當地經濟和全球金融市場的不確定性和不穩定性。

與開發、監管批准和商業化相關的風險

我們的業務尤其依賴於候選產品的成功開發、監管批准和商業化 XYNGARI™和DMT410。

我們的候選產品組合包括一種晚期候選產品XYNGARI™，這是一種每週一次的局部天然衍生候選產品，用於治療痤瘡和銀屑病，以及一種早期候選產品DMT410，這是一種聯合治療方案，有助於局部遞送肉毒桿菌毒素，以治療多汗症和美容皮膚病。我們業務的成功，包括我們爲公司融資和未來產生任何收入的能力，將主要取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化或合作。未來，我們還可能只依賴於我們的一種候選產品或我們可能獲得許可、收購或開發的任何未來候選產品。我們候選產品的臨牀和商業成功將取決於多種因素，包括以下因素：

如果我們無法及時或根本實現上述一個或多個因素（其中許多因素超出了我們的控制範圍），我們可能會遇到重大延誤和成本增加，或者無法獲得監管機構批准或將我們的候選產品商業化。即使獲得監管機構批准，我們也可能永遠無法成功商業化我們的任何候選產品。因此，我們無法向您保證我們將能夠通過銷售我們的候選產品或任何未來候選產品來繼續運營來產生足夠的收入。

我們候選產品的臨牀藥物開發非常昂貴、耗時且不確定。我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們候選產品的安全性和有效性，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

我們候選產品的臨牀藥物開發非常昂貴、耗時、難以設計和實施，而且其結果本質上是不確定的。在獲得候選產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀試驗證明候選產品用於目標適應症既安全又有效，這是無法預測的。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們的候選產品正處於不同的開發階段，在測試的任何階段或試驗過程中的任何時間都可能發生一項臨牀試驗失敗。我們預計這些候選產品的臨牀試驗將持續數年，但完成時間可能比預期要長得多。

我們尚未完成所有臨牀試驗以批准我們的任何候選產品。在之前與FDA的溝通中，他們要求我們證明過氧化氫不是我們XYNGARI™產品中的活性成分。雖然FDA沒有要求我們在當前的XYNGARI™ 3期臨牀項目中將過氧化氫作爲第三組進行測試，但他們可能會要求額外的證據來支持我們的信念，即過氧化氫不是XYNGARI™產品中的活性成分。如果我們未能讓FDA相信過氧化氫不是一種活性成分，而只是一種液化劑，那麼我們可能不得不根據FDA的反饋改變我們的臨牀計劃或重新配製我們的產品。如果我們選擇重新制定我們的主要候選產品XYNGARI™，那麼我們可能會決定重新進行第二階段和第三階段研究，這將耗時且昂貴，並且不確定是否成功。

我們可能會在候選產品的正在進行和未來的臨牀試驗中遇到延誤，並且不知道未來的臨牀試驗（如果有的話）是否會按時開始、需要重新設計、按時招募足夠數量的患者或按時完成（如果有的話）。此外，我們、我們目前或未來可能與之合作的任何合作伙伴、FDA、機構倫理委員會或其他監管機構，包括州和地方機構以及外國的對口機構，可以隨時暫停、推遲、要求修改或終止我們的臨牀試驗，原因包括：

就我們的局部候選產品而言，我們正在尋求通過皮膚屏障將足夠濃度的活性藥物成分（API）輸送到目標真皮組織，以實現預期的治療效果。因此，安全性和有效性可能很難確定。局部給藥途徑可能涉及新的製劑和劑量型，這些製劑和劑量型可能難以開發和製造，並且可能會引發新的監管問題並導致開發或審查延遲。例如，XYNGARI™的API是研磨海綿粉末，我們不知道FDA之前批准海綿作爲處方藥。

即使在早期試驗中獲得了有希望的結果，我們或任何可能與我們合作的合作伙伴也可能會在臨牀試驗中遭受重大挫折，類似於製藥和生物技術行業許多其他公司的經歷。如果我們或我們的潛在合作伙伴放棄或推遲與我們候選產品相關的臨牀開發工作，我們可能無法有效執行我們的業務計劃，我們的業務、財務狀況、經營成果和前景將受到損害。

此外，我們候選產品的開發可能會因我們無法控制的其他事件而延遲。例如，特朗普政府限制聯邦機構預算或人員的行動可能會導致FDA的預算、員工和運營減少，這可能會導致響應時間減慢和審查期延長，從而可能影響我們推進候選產品開發或獲得監管機構批准的能力。候選產品。

我們的行業承擔着廣泛的監管義務和政策，這些義務和政策可能會發生變化，包括由於司法挑戰。

美國製藥行業受到嚴格的監管，經常會發生重大變化，包括新的司法或政府行動的結果。與製藥行業相關的立法和監管議程目前尚不確定。監管審批流程的變化，或監督該流程的人員的大幅減少，可能會影響我們爲我們的候選產品獲得監管批准的能力，或者我們獲得批准的時間表。我們和/或我們當前和未來的第三方合作者可能依賴政府項目或機構，如美國國立衛生研究院(NIH)，作爲與我們的候選產品相關的科學研究的撥款來源。來自國家衛生研究院等政府機構的資金可能會波動，並受政治過程的影響，這通常是不可預測的。NIH減少對我們或我們的第三方合作者的撥款可能會對我們開發現有候選產品的能力和我們確定新候選產品的能力產生不利影響。此外，2024年6月28日，美國最高法院發表了一項意見，認爲根據《行政程序法》審查機關行爲的法院「必須行使其獨立判決」，「不得僅僅因爲法規含糊不清而聽從機關對法律的解釋」。這一裁決可能會對下級法院如何評估對機構法律解釋的質疑產生重大影響，包括FDA和其他對製藥業有重大監督的機構提出的質疑。新的框架可能會取消政府以前在此類案件中佔上風的一種方式，從而增加此類挑戰的頻率及其成功的幾率。因此，重要的監管政策可能會受到更多的訴訟和司法審查。我們無法預測未來與醫療改革或製藥業相關的其他聯邦或州立法或行政改革，或監督製藥業的監管機構將如何影響我們的業務。

我們面臨與突發公共衛生事件、流行病和其他傳染病爆發相關的風險，這可能會嚴重擾亂我們的運營，包括我們的臨牀試驗和臨牀前研究，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

公共衛生危機可能會對我們的業務產生不利影響。爲應對疫情（包括COVID-19死灰復燃）而實施的隔離、旅行限制以及其他公共衛生和安全措施可能會對我們的運營產生不利影響，而最終影響高度不確定，無法有信心預測。大流行的影響，包括COVID-19的死灰復燃，可能會推遲或以其他方式對我們正在進行的和計劃的臨牀前活動、我們計劃的臨牀試驗以及我們的總體業務產生不利影響，包括：

任何這些影響以及大流行的其他影響，包括COVID-19的死灰復燃，都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。此外，圍繞這些和相關問題的不確定性可能會導致對美國、加拿大和其他經濟體的經濟產生不利影響，這可能會影響我們籌集開發和商業化所需的必要資本的能力和候選產品。

候選產品製造或配方方法的變化可能會導致額外成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面（例如製造方法和配方）通常會在過程中發生變化，以優化流程和結果。此類變化存在無法實現這些預期目標的風險。任何這些變更都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃的臨牀試驗或使用變更後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。此類變更還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗。

由於我們無法滿足FDA的化學、製造和控制要求，批准可能會被推遲或拒絕。

藥物的配方和製造是開發的另一個重要步驟。我們的申請必須包括有關產品化學和物理特徵的信息，並且我們必須證明我們擁有根據FDA當前的藥品生產質量管理規範（「GMP」）要求進行商業批量生產產品的可靠工藝。製造過程必須始終如一地生產高質量的產品批次，並且，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明包裝的有效性以及化合物在保質期內不會發生不可接受的變質。如果我們無法成功完成這些複雜步驟中的任何一個，我們候選產品的批准可能會被推遲或拒絕。

我們可能無法獲得監管機構的批准 XYNGARI™或適用監管要求下的其他早期候選產品。FDA和外國監管機構在批准過程中擁有很大的自由裁量權，包括推遲、限制或拒絕候選產品的批准。任何監管批准的延遲、限制或拒絕都將對商業化、我們的創收潛力、我們的業務和運營業績產生不利影響。

我們目前沒有獲准銷售的產品，我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，將我們當前或未來的任何候選產品商業化。與我們的藥品相關的研究、測試、生產、安全監督、療效、質量控制、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、銷售、營銷、分銷、進出口以及安全和其他上市後信息的報告都受到美國和外國FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管因國家而異。在我們獲得新藥申請或NDA的批准或FDA提交的其他適用監管文件之前，我們不被允許在美國銷售我們目前的任何候選產品。在我們或我們的合作伙伴獲得外國相關監管機構的必要批准之前，我們也不被允許在任何外國銷售我們目前的任何候選產品。

要獲得批准上市XYNGARI™或DMT410等新藥，FDA和/或外國監管機構必須收到臨牀前和臨牀數據，充分證明藥品的安全性、純度、效力、療效和合規生產符合保密協議或其他適用監管文件中申請的預期適應症。從天然來源提取的產品和新藥產品的開發和批准涉及一個漫長、昂貴和不確定的過程，在任何階段都可能發生延誤或失敗。製藥和生物製藥行業的一些公司在非臨牀開發、臨牀試驗(包括第三階段臨牀開發)方面遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中取得了良好的結果。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗期間的發現以及在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。臨牀試驗的成功並不能保證以後的臨牀試驗會成功，或者非臨牀研究也會成功。其他方的臨牀試驗結果可能不代表我們或我們的合作伙伴可能進行的試驗的結果。例如，對於XYNGARI™，我們的2a期和20期億臨牀試驗的結果可能無法準確預測正在進行的患者數量較多的3期臨牀試驗的結果。從我們的2a期和20期億臨牀試驗中收集的人體安全性數據也不能預測我們的藥代動力學計劃的結果。

FDA和外國監管機構在藥物批准過程中擁有很大的自由裁量權，包括出於多種原因推遲、限制或拒絕候選產品的批准。FDA或適用的外國監管機構可以：

在植物學指導下，只有三種產品獲得了FDA的批准。這些產品的有效成分都來自一種植物的提取物(S)。此外，沒有一種產品被批准用於痤瘡的適應症。而淡水海綿，如海綿，從技術上講，是動物，FDA允許我們參考與藥品生產有關的原材料質量控制的植物學指南。我們不知道其他監管機構會如何對待XYNGARI™的審批過程。此外，FDA或其他監管機構可能會改變他們的政策、發佈額外的法規或修改現有法規或採取其他行動，這可能會及時阻止或推遲我們未來正在開發的產品的批准。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

對我們任何候選產品的任何適用監管批准的任何延遲、限制或拒絕都將延遲或對我們候選產品的商業化產生不利影響，並將損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們已經完成了第一個3期臨牀試驗的入組， XYNGARI™，但這並不能保證成功完成。 我們可能無法成功完成它或任何未來的臨牀試驗。

3期臨牀項目的實施是一個複雜的過程。儘管我們的管理團隊成員過去曾在其他公司工作時進行過第三期臨牀試驗，但我們作爲一家公司以前從未進行過第三期臨牀試驗，因此可能需要更多的時間和成本比我們預期的更高。未能在我們的3期臨牀試驗中納入正確的治療方案、完成或推遲，可能會阻止或推遲我們開始未來的XYNGARI™臨牀試驗、獲得監管機構批准並將我們的候選產品商業化，這將對我們的財務業績產生不利影響。此外，我們的一些競爭對手目前正在對治療與XYNGARI™相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，而有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會參加我們競爭對手候選產品的臨牀試驗。

患者入組受到其他因素的影響，包括：

即使我們當前的候選產品或任何未來的候選產品獲得監管機構批准，它們也可能無法實現商業成功所需的醫生和患者的廣泛採用和使用。

我們當前或未來的任何候選產品如果獲得批准，其商業成功將在很大程度上取決於醫生、患者和付款人對所得產品的廣泛採用和使用，並且可能不會在商業上取得成功。如果獲得批准，我們當前或未來候選產品的採用程度和率將取決於多種因素，包括：

如果我們當前或未來的任何候選產品獲得批准使用，但未能實現商業成功所需的醫生和患者的廣泛採用，我們的經營業績和財務狀況將受到不利影響，這可能會延遲、阻止或限制我們產生收入和繼續開展業務的能力。

我們打算爲以下項目尋求CY獨家經營權 XYNGARI™ 以及未來的候選產品，而我們可能無法成功獲得此類獨家經營權。

作爲我們業務戰略的一部分，我們打算爲XYNGARI™或未來的候選產品尋求新的化學實體或NCE的獨家經營權。在美國，製藥商可以在NDA批准NCE後獲得五年的非專利專有權，NCE是一種含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的藥物。「活性部分」被定義爲負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在五年的排他期內，FDA不能接受任何尋求批准該藥物的仿製藥版本的ANDA或任何505(B)(2)NDA的申請，這取決於FDA對該藥物的調查結果，但如果後續申請者進行了第四段認證，FDA可以接受四年後的申請。如果滿足某些要求以使產品符合兒科獨家專利的要求，包括收到FDA要求我們進行某些兒科研究的書面請求，在收到書面請求後向FDA提交此類研究的研究報告，以及滿足書面請求中指定的條件，則可以將這一排他期再延長六個月。我們認爲，XYNGARI™構成了NCE，應該有資格獲得NCE獨家經營權。然而，我們可能無法成功獲得這種獨家授權，如果我們的任何競爭對手在我們之前獲得FDA對類似藥物產品的NDA批准，他們可能有資格獲得NCE獨家授權，而不是我們。如果我們沒有獲得XYNGARI™的NCE獨家經營權，或者如果競爭對手在我們提交併獲得XYNGARI™的保密協議批准之前獲得了類似產品的NCE獨家經營權，我們開始銷售和創造收入的能力將受到不利影響。

我們的候選產品如果獲得批准，將面臨重大競爭，而我們未能有效競爭可能會阻止我們實現顯着的市場滲透。

製藥業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視開發專利療法。許多製藥公司、仿製藥公司、生物技術公司、化妝品公司以及學術和研究機構都在從事與我們正在開發的產品競爭的保健產品的開發、專利、製造和營銷，包括但不限於利奧製藥、Journey Medical、Vyne Treateutics、Galderma、Sun PharmPharmticals Ltd.、Sol-Gel、Arcutis BioTreatetics、Arena PharmPharmticals、Amgen、AbbVie、Bristol Meyers Squib、Pfizer等。我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務資源、營銷能力、銷售力量、製造能力、研發能力、臨牀試驗專業知識、知識產權組合、獲得專利和產品候選的監管批准方面的經驗以及其他資源。一些提供競爭產品的公司還擁有廣泛的其他產品、龐大的直銷隊伍以及與我們的目標醫生的長期客戶關係，這可能會阻礙我們的市場滲透努力。此外，如果我們的某些候選產品獲得批准，可能會與其他皮膚科產品競爭，包括非處方藥治療，爭奪一些患者的可自由支配預算份額，並在臨牀實踐中吸引醫生的注意。

我們預計，如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們將面臨來自其他批准的療法的激烈競爭。如果獲得批准，我們的候選產品還可能與不受監管、未經批准、標籤外和非處方藥競爭。我們的某些候選產品如果獲得批准，將爲批准的適應症提供新的治療方法，並將不得不與現有療法競爭，其中一些療法已被醫生和患者廣泛了解和接受。爲了在這個市場上成功競爭，我們必須證明我們批准的產品的相對成本、安全性和有效性(如果有的話)提供了現有和其他新療法的有吸引力的替代方案。這種競爭可能會導致我們候選產品的市場份額減少，並對我們候選產品的定價造成下行壓力，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。有關我們面臨的競爭的更多信息，請參閱「商業競爭」。

由於某些外國國家的監管要求不那麼嚴格，這些國際市場上可使用的皮膚科產品和手術比美國批准使用的要多得多。在某些國際市場，我們的競爭對手對其產品有效性及其營銷方式的主張也受到較少的限制。因此，我們預計這些市場將面臨比美國更多的競爭。

我們預計候選產品將面臨通用或類似類型的產品競爭，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

當我們任何已批准的候選產品的任何專利保護到期或失去時，或者當我們任何已批准的候選產品的仿製藥競爭對手「處於危險中」推出時，儘管針對仿製藥或其同等產品的專利侵權訴訟懸而未決，該仿製藥競爭對手的仿製藥版本可能以遠低於我們批准的候選產品的價格銷售，我們可能會在短時間內損失該產品的很大一部分銷售額，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

目前尚不清楚FDA或任何監管機構將如何看待XYNGARI™的嘗試仿製版本，因爲它源自參考植物學指南原則的天然材料。目前市場上沒有批准的天然產品仿製藥版本，也沒有FDA關於天然產品仿製藥版本批准流程的指南。因此，目前尚不清楚天然產品的仿製藥在美國獲得商業銷售的難度有多大。目前尚不清楚FDA是否會考慮 湖海綿 或從與XYNGARI™原材料不同的地點收穫的類似海綿物種與XYNGARI ™原材料相同，因此可以遵循通用途徑獲得批准。

我們商業化的任何候選產品，或與我們合作商業化的任何合作伙伴，都將接受持續且持續的監管審查。

即使我們或我們的合作伙伴獲得美國監管機構對候選產品的批准(如果有的話)，我們或我們的合作伙伴仍將受到持續的監管審查和合規義務的約束。例如，對於我們的候選產品，FDA可能會對產品可能上市的批准的指示用途或批准條件施加重大限制。候選產品的批准可能包含對可能代價高昂的批准後研究和監測的要求，包括第四階段臨牀試驗或REMS，以監測該產品的安全性和有效性。我們還將接受FDA的持續義務和持續的監管審查，涉及我們候選產品的製造、加工、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄等。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP要求、FDA的良好臨牀實踐(GCP)、良好的農業和採集規範(GACP)、要求和良好實驗室規範(GLP)，這些要求是FDA在臨牀和臨牀前開發以及我們進行的任何臨牀試驗中對所有候選產品執行的法規和指南。如果某一候選產品獲准在其他國家/地區銷售，我們可能會受到這些國家/地區的法律和政府監管機構施加的類似限制和要求。

如果我們、我們的合作伙伴、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會：

FDA和其他適用政府機構的法規、政策或指南可能會發生變化，並且可能會頒佈新的或額外的法規或政府法規，這可能會阻止或推遲對我們候選產品的監管批准，或者進一步限制或監管批准後的活動。我們無法預測未來美國或國外的立法或行政行動可能產生的不利政府監管的可能性、性質或程度。如果我們無法實現和維持監管合規性，我們可能不被允許營銷我們的候選產品，這將對我們產生收入以及實現或維持盈利能力的能力產生不利影響。

我們未來可能會在美國境外對我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA和適用的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們目前和未來可能會選擇在美國以外的地方進行一項或多項臨牀試驗，包括在加拿大、歐洲和南美。儘管FDA或適用的外國監管機構可以接受來自在美國或適用司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據，但FDA或適用的外國監管機構接受此類研究數據可能受某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究由公認能力的臨牀研究人員進行；並且數據被認爲是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認爲有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。許多外國監管機構也有類似的要求。此外，這類外國研究將受進行研究的外國司法管轄區適用的當地法律所規限。不能保證FDA或適用的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或適用的外國監管機構不接受這些數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們業務計劃的各個方面。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他意想不到的特性，可能會延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致批准後監管行動。

我們的任何候選產品都可能在臨牀開發期間或(如果獲得批准)在批准的產品上市後出現不可預見的副作用。候選產品引起的不良副作用可能會導致我們、我們可能合作的任何合作伙伴或監管機構中斷、修改、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或類似外國機構延遲或拒絕監管批准。臨牀試驗的結果可能會揭示出嚴重的和不可接受的副作用。在這種情況下，試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們或我們的潛在合作伙伴停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，如果我們或其他人在獲得美國或外國監管機構批准後發現我們的候選產品或含有相同或相關活性成分的其他產品引起的不良副作用或其他以前未知的問題，則可能會導致許多潛在的負面後果，包括：

由不良副作用或其他先前未知的問題引起的上述任何事件都可能會阻止我們或我們的潛在合作伙伴實現或維持受影響候選產品的市場接受度，並可能大幅增加我們候選產品商業化的成本。

我們可能面臨產品責任風險，如果我們成功提出索賠，如果我們對這些索賠的保險範圍不充分，我們可能會承擔重大責任。

由於對候選產品進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。即使產品獲得FDA批准商業銷售並在FDA或適用的外國監管機構許可和監管的工廠中生產，這種風險仍然存在。我們的產品和候選產品旨在影響重要的身體功能和過程。與我們的候選產品相關的任何副作用、製造缺陷、誤用或濫用都可能導致患者受傷甚至死亡。我們無法保證未來不會面臨產品責任訴訟，也無法向您保證我們的保險範圍足以承擔我們在任何此類情況下的責任。

此外，即使我們的候選產品似乎只是造成了傷害，也可能會對我們提出責任索賠。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或銷售或以其他方式接觸我們候選產品的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們無法成功保護自己免受產品責任索賠的侵害，我們將承擔重大責任和聲譽損害。此外，無論優點或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們目前維持產品責任保險，這可能不足以覆蓋我們所有與產品責任相關的費用或損失，也可能不包括我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，在未來，我們可能無法以合理的成本、足夠的金額或足夠的條款維持保險範圍，以保護我們免受產品責任造成的損失。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們將需要增加我們的產品責任保險，這將是代價高昂的，而我們可能無法以商業合理的條款獲得增加的產品責任保險，或者根本無法獲得。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們的任何候選產品獲准上市，並且我們被發現不當地宣傳標籤外使用，或者如果醫生濫用我們的產品或標籤外使用我們的產品，我們可能會受到銷售或營銷我們的產品的禁令、產品責任索賠和巨額罰款、處罰和制裁，我們的品牌和聲譽可能會受到損害。

The FDA and other regulatory agencies strictly regulate the marketing and promotional claims that are made about drug and biologic products. In particular, a product may not be promoted for uses or indications that are not approved by the FDA or such other regulatory agencies as reflected in the product’s approved labeling and comparative safety or efficacy claims cannot be made without direct comparative clinical data. If we are found to have promoted off-label uses of any of our product candidates, we may receive warning or untitled letters and become subject to significant liability, which would materially harm our business. Both federal and state governments have levied large civil and criminal fines against companies for alleged improper promotion and have enjoined several companies from engaging in off-label promotion. If we become the target of such an investigation or prosecution based on our marketing and promotional practices, we could face similar sanctions, which would materially harm our business. In addition, management’s attention could be diverted from our business operations, significant legal expenses could be incurred and our brand and reputation could be damaged. The FDA has also requested that companies enter into consent decrees or permanent injunctions under which specified promotional conduct is changed or curtailed. If we are deemed by the FDA to have engaged in the promotion of our products for off-label use, we could be subject to FDA regulatory or enforcement actions, including the issuance of an untitled letter, a warning letter, injunction, seizure, civil fine or criminal penalties. It is also possible that other federal, state or foreign enforcement authorities might take action if they consider our business activities constitute promotion of an off-label use, which could result in significant penalties, including criminal, civil or administrative penalties, damages, fines, disgorgement, exclusion from participation in government healthcare programs and the curtailment or restructuring of our operations.

We cannot, however, prevent a physician from using our product candidates outside of those indications for use when in the physician’s independent professional medical judgment he or she deems appropriate. Physicians may also misuse our product candidates or use improper techniques, potentially leading to adverse results, side effects or injury, which may lead to product liability claims. If our product candidates are misused or used with improper technique, we may become subject to costly litigation by physicians or their patients. Furthermore, the use of our product candidates for indications other than those cleared by the FDA may not effectively treat such conditions, which could harm our reputation among physicians and patients.

We may choose not to continue developing or commercializing any of our product candidates at any time during development or after approval, which would reduce or eliminate our potential return on investment for those product candidates.

At any time, we may decide to discontinue the development of any of our product candidates or not to continue commercializing one or more of our approved product candidates for a variety of reasons, including the appearance of new technologies that make our product obsolete, competition from a competing product or changes in or failure to comply with applicable regulatory requirements. If we terminate a program in which we have invested significant resources, we will not receive any return on our investment and we will have missed the opportunity to have allocated those resources to potentially more productive uses.

For example, on December 5, 2022, we announced topline results from our Phase 2 trial of once-weekly topical application of XYNGARI™ for the treatment of moderate-to-severe rosacea. While the data was supportive of XYNGARI™ as a treatment for inflammatory skin diseases, the rosacea study did not meet its primary endpoints. Based on the foregoing, we decided not to devote any further financial resources to development of this indication for XYNGARI™, and we determined not to pursue further development efforts regarding this indication for XYNGARI™. 

We or our current and prospective partners may be subject to product recalls in the future that could harm our brand and reputation and could negatively affect our business.

We or our current and prospective partners may be subject to product recalls, withdrawals or seizures if any of our product candidates, if approved for marketing, fail to meet specifications or are believed to cause injury or illness or if we are alleged to have violated governmental regulations including those related to the manufacture, labeling, promotion, sale or distribution. Any recall, withdrawal or seizure in the future could materially and adversely affect consumer confidence in our brands and lead to decreased demand for our approved products. In addition, a recall, withdrawal or seizure of any of our approved products would require significant management attention, would likely result in substantial and unexpected expenditures and would harm our business, financial condition and operating results.

If we or any partners with which we may collaborate are unable to achieve and maintain coverage and adequate levels of reimbursement for any of our product candidates for which we receive regulatory approval, or any future products we may seek to commercialize, their commercial success may be severely hindered.

For any of our product candidates that become available only by prescription, successful sales by us or by any partners with which we may collaborate depend on the availability of coverage and adequate reimbursement from third-party payors. Patients who are prescribed medicine for the treatment of their conditions generally rely on third-party payors to reimburse all or part of the costs associated with their prescription drugs. The availability of coverage and adequate reimbursement from governmental healthcare programs, such as Medicare and Medicaid, and private third-party payors is critical to new product acceptance. Coverage decisions may depend upon clinical and economic standards that disfavor new drug products when more established or lower cost therapeutic alternatives are already available or subsequently become available. If any of our product candidates do not demonstrate attractive efficacy profiles, they may not qualify for coverage and reimbursement. Even if we obtain coverage for a given product, the resulting reimbursement payment rates might not be adequate or may require co-payments that patients find unacceptably high. Patients are unlikely to use our products unless coverage is provided and reimbursement is adequate to cover a significant portion of the cost of our products.

In addition, the market for our product candidates will depend significantly on access to third-party payors’ drug formularies, or lists of medications for which third-party payors provide coverage and reimbursement. The industry competition to be included in such formularies often leads to downward pricing pressures on pharmaceutical companies. Also, third-party payors may refuse to include a particular branded drug in their formularies or otherwise restrict patient access to a branded drug when a less costly generic equivalent or other alternative is available.

Further, third-party payors, whether foreign or domestic, or governmental or commercial, are developing increasingly sophisticated methods of controlling healthcare costs. In addition, in the United States, although private third-party payors tend to follow Medicare, no uniform policy of coverage and reimbursement for drug products exists among third-party payors. Therefore, coverage and reimbursement for drug products can differ significantly from payor to payor. As a result, the coverage determination process is often a time-consuming and costly process that will require us to provide scientific and clinical support for the use of our product candidates to each payor separately, with no assurance that coverage and adequate reimbursement will be obtained.

Further, we believe that future coverage and reimbursement will likely be subject to increased restrictions both in the United States and in international markets. Third-party coverage and reimbursement for any of our product candidates for which we may receive regulatory approval may not be available or adequate in either the United States or international markets, which could harm our business, financial condition, operating results and prospects.

Healthcare legislative or regulatory reform measures, including government restrictions on pricing and reimbursement, may have a negative impact on our business and results of operations.

In the United States and some foreign jurisdictions, there have been, and continue to be, several legislative and regulatory changes and proposed changes regarding the healthcare system that could prevent or delay marketing approval of product candidates, restrict or regulate post approval activities, and affect our ability to profitably sell any product candidates for which we obtain marketing approval.

Among policy makers and payors in the United States and elsewhere, there is significant interest in promoting changes in healthcare systems with the stated goals of containing healthcare costs, improving quality and/or expanding access. In the United States, the pharmaceutical industry has been a particular focus of these efforts and has been significantly affected by major legislative initiatives. For example, in the United States, the Patient Protection and Affordable Care Act of 2010, or the ACA, substantially changed the way health care is financed by both governmental and private insurers and significantly affects the pharmaceutical industry. Many provisions of the ACA impact the biopharmaceutical industry, including that in order for a biopharmaceutical product to receive federal reimbursement under the Medicare Part B and Medicaid programs or to be sold directly to U.S. government agencies, the manufacturer must extend discounts to entities eligible to participate in the drug pricing program under the Public Health Services Act, or PHS. Since its enactment, there have been judicial and Congressional challenges and amendments to certain aspects of the ACA. There is continued uncertainty about the implementation of the ACA, including the potential for further amendments to the ACA and legal challenges to or efforts to repeal the ACA.

Additionally, there has been heightened governmental scrutiny in the United States of pharmaceutical pricing practices in light of the rising cost of prescription drugs and biologics. On September 9, 2021, the Biden Administration published a wide-ranging list of policy proposals, most of which would need to be carried out by Congress, to reduce drug prices and drug payment. The United States Department of Health and Human Services (“HHS”) plan includes, among other reform measures, proposals to lower prescription drug prices, including by allowing Medicare to negotiate prices and disincentivizing price increases, and to support market changes that strengthen supply chains, promote biosimilars and generic drugs, and increase price transparency. These initiatives recently culminated in the enactment of the Inflation Reduction Act (the “IRA”) in August 2022, which, among other things, allows the HHS to negotiate the selling price of certain drugs and biologics that the Centers for Medicare & Medicaid Services (“CMS”) reimburses under Medicare Part B and Part D, although only high-expenditure single-source drugs that have been approved for at least 7 years (11 years for biologics) can be selected by CMS for negotiation, with the negotiated price taking effect two years after the selection year. The negotiated prices, which will first become effective in 2026, will be capped at a statutory ceiling price beginning in October 2023, penalize drug manufacturers that increase prices of Medicare Part B and Part D drugs at a rate greater than the rate of inflation. The IRA permits the Secretary of HHS to implement many of these provisions through guidance, as opposed to regulation, for the initial years. Manufacturers that fail to comply with the IRA may be subject to various penalties, including civil monetary penalties. The IRA also extends enhanced subsidies for individuals purchasing health insurance coverage in ACA marketplaces through plan year 2025. These provisions took effect progressively starting in 2023, and so far have withstood although they may be subject to legal challenges.

Other examples of proposed changes include, but are not limited to, expanding post-approval requirements, changing the Orphan Drug Act, and restricting sales and promotional activities for pharmaceutical products.

We cannot be sure whether additional legislative changes will be enacted, or whether government regulations, guidance or interpretations will be changed, or what the impact of such changes would be on the marketing approvals, sales, pricing, or reimbursement of our drug candidates or products, if any, may be. We expect that these and other healthcare reform measures that may be adopted in the future, may result in more rigorous coverage criteria and in additional downward pressure on the price that we receive for any approved drug. Any reduction in reimbursement from Medicare or other government programs may result in a similar reduction in payments from private payors. The implementation of cost containment measures or other healthcare reforms may prevent us from being able to generate revenue, attain profitability, or commercialize our drugs.

In addition, FDA regulations and guidance may be revised or reinterpreted by the FDA in ways that may significantly affect our business and our products. Any new regulations or guidance, or revisions or reinterpretations of existing regulations or guidance, may impose additional costs or lengthen FDA review times for XYNGARI™ or any future product candidates. We cannot determine how changes in regulations, statutes, policies, or interpretations when and if issued, enacted or adopted, may affect our business in the future. Such changes could, among other things, require:

Such changes would likely require substantial time and impose significant costs, or could reduce the potential commercial value of XYNGARI™ or other product candidates. In addition, delays in receipt of or failure to receive regulatory clearances or approvals for any other products would harm our business, financial condition, and results of operations.

We may also be subject to healthcare laws, regulation and enforcement and our failure to comply with those laws could adversely affect our business, operations and financial condition.

Certain federal and state healthcare laws and regulations pertaining to fraud and abuse and patients’ rights are and will be applicable to our business. We are subject to regulation by both the federal government and the states in which we or our partners conduct our business. The laws and regulations that may affect our ability to operate include:

Because of the breadth of these laws and the narrowness of the statutory exceptions and safe harbors available, it is possible that some of our business activities could be subject to challenge under one or more of such laws. In addition, recent health care reform legislation has strengthened these laws. For example, the recently enacted Affordable Care Act, among other things, amended the intent requirement of the federal Anti-Kickback Statute and certain criminal healthcare fraud statutes. A person or entity no longer needs to have actual knowledge of the statute or specific intent to violate it. In addition, the Affordable Care Act provided that the government may assert that a claim including items or services resulting from a violation of the federal Anti-Kickback Statute constitutes a false or fraudulent claim for purposes of the federal civil False Claims Act.

Achieving and sustaining compliance with these laws may prove costly. In addition, any action against us for violation of these laws, even if we successfully defend against it, could cause us to incur significant legal expenses and divert our management’s attention from the operation of our business. If our operations are found to be in violation of any of the laws described above or any other governmental laws or regulations that apply to us, we may be subject to penalties, including administrative, civil and criminal penalties, damages, fines, disgorgement, the exclusion from participation in federal and state healthcare programs, individual imprisonment or the curtailment or restructuring of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate our business and our financial results.

Our employees, independent contractors, principal investigators, consultants, vendors, CROs and any partners with which we may collaborate may engage in misconduct or other improper activities, including noncompliance with regulatory standards and requirements.

We are exposed to the risk that our employees, independent contractors, principal investigators, consultants, vendors, CROs and any partners with which we may collaborate may engage in fraudulent or other illegal activity. Misconduct by these persons could include intentional, reckless or negligent conduct or unauthorized activity that violates: laws or regulations, including those laws requiring the reporting of true, complete and accurate information to the FDA or foreign regulatory authorities; manufacturing standards; federal, state and foreign healthcare fraud and abuse laws and data privacy; or laws that require the true, complete and accurate reporting of financial information or data. In particular, sales, marketing and other business arrangements in the healthcare industry are subject to extensive laws intended to prevent fraud, kickbacks, self-dealing and other abusive practices. These laws may restrict or prohibit a wide range of business activities, including research, manufacturing, distribution, pricing, discounting, marketing and promotion, sales commission, customer incentive programs and other business arrangements. Activities subject to these laws also involve the improper use of information obtained in the course of clinical trials, or illegal misappropriation of drug product, which could result in regulatory sanctions or other actions or lawsuits stemming from a failure to be in compliance with such laws or regulations, and serious harm to our reputation. In addition, federal procurement laws impose substantial penalties for misconduct in connection with government contracts and require certain contractors to maintain a code of business ethics and conduct. If any such actions are instituted against us, and we are not successful in defending ourselves or asserting our rights, those actions could have a significant impact on our business, including the imposition of civil, criminal and administrative penalties, damages, monetary fines, possible exclusion from participation in Medicare, Medicaid and other federal healthcare programs, contractual damages, reputational harm, diminished profits and future earnings, and curtailment of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate our business and our operating results.

Our future growth depends, in part, on our ability to penetrate foreign markets, where we would be subject to additional regulatory burdens and other risks and uncertainties.

Our future profitability will depend, in part, on our ability to commercialize our product candidates in foreign markets for which we intend to rely on collaborations with third parties. If we commercialize XYNGARI™  or our other product candidates in foreign markets, we would be subject to additional risks and uncertainties, including:

Foreign sales of our product candidates could also be adversely affected by the imposition of governmental controls, political and economic instability, trade restrictions and changes in tariffs, any of which may adversely affect our results of operations.

Development of test methodology for XYNGARI™ presents unique challenges due to the complex mixture of constituents in the product. Determination of appropriate assay(s) for release and quality control evaluations could require significant development time and cost to successfully complete and uncertain.

XYNGARI™ is comprised of both inorganic and organic constituents, and unlike most pharmaceutical products, there is no single active component to characterize for purposes of assay development. In order to release the drug product and test for stability we plan to develop a cell-based bioassay to assess inhibitory effects of XYNGARI™ on pro-inflammatory cytokines known to play a role in the pathogenesis of various skin diseases. While this approach may show activity, it may not be suitable as a quality control release potency assay for XYNGARI™. Furthermore, this technique may not have sufficient sensitivity to be considered stability-indicating and detect small changes or degradation to the product. If we are not able to develop a suitable potency assay utilizing this approach, we may have to identify and develop an alternative bioassay platform or secondary approaches that may require additional orthogonal methodologies to meet our testing requirements. This could be expensive, time consuming and its success uncertain, leading to delays in filing of the NDA.

Risks Related to Our Dependence on Third Parties

We are dependent on one supplier for the raw material used to produce XYNGARI™ and DMT410. The termination of this contract would result in a disruption to product development and our business will be harmed.

We currently only have one qualified source of supply for the raw material used in XYNGARI™ and DMT410. While we have an exclusive supply agreement with our supplier, our supplier may not comply with the terms of our agreement and may supply to third parties. XYNGARI™ and DMT410 contain a wild growing freshwater sponge that grows in an area of the Volga River delta in Russia that is partially protected by a Russian government entity. The Russian government entity allocates a quantity of freshwater sponge that may be harvested each harvest season and may determine in any year that no sponge or a smaller quantity of sponge than harvested in previous years may be harvested in a particular year, which could impact our ability to obtain raw material to manufacture and supply  XYNGARI™ and DMT410. If we have not adequately stockpiled raw materials, or even if we do stockpile raw material, we could not have enough raw material to meet the quantity demands to conduct our non-clinical and clinical studies or to supply product for the market if approved.

The freshwater sponge contained in XYNGARI™ and DMT410 can only be harvested once per year based on the presence of certain environmental conditions. If these environmental conditions are not present during the harvest season, then our supplier may not be able to harvest the raw material required, which could impact our ability to manufacture and supply XYNGARI™ and DMT410. The ability of our supplier to harvest the sponge may also be impacted by severe weather and limit the length of time they can harvest, which could limit the amount of raw material that can be harvested, which may impact our ability to manufacture and supply XYNGARI™ and DMT410. The portion of the Volga River delta where the sponge grows could also become contaminated from pollutants, which could contaminate the sponge to be harvested by our supplier, making it unusable in humans, impacting our ability to manufacture and supply XYNGARI™ and DMT410.

Even if we are able to obtain supply, we and our supplier are exposed to a number of environmental and geopolitical risks, including:

Restrictions could be imposed on the harvesting of the raw material. Such events could have a significant impact on our cost and ability to produce XYNGARI™ and DMT410 and anticipated line extensions. The country from which we obtain the raw material could change its laws and regulations regarding the export of the natural products or impose or increase taxes or duties payable by exporters of such products. In addition, any business, global or economic challenges our existing supplier faces, whether in the ordinary course of business or not, could impair its ability to supply our needs for raw materials. Accordingly, there is a risk that supplies of our raw materials may be significantly delayed by or may become unavailable as a result of any issues affecting our supply and production of naturally sourced products. In addition, if we need a new or additional suppliers, it may take a substantial amount of time and financial resources to identify any additional supplier(s) who can supply our required raw materials in the quality and quantity required for our pre-clinical and we may not be able to negotiate new agreements with an alternate or new supplier on terms that we deem commercially reasonable or at all, and the failure by us to enter into such agreements could harm our financial condition, business, clinical trials and prospects.

Our business may be affected by new sanctions, import restrictions, and export controls targeting Russia and other responses to Russia’s invasion of Ukraine.

As a result of Russia’s invasion of Ukraine, the United States, the United Kingdom and the European Union governments, among others, have developed coordinated sanctions, import restrictions, and export-control measure packages against Russian individuals and entities. We are currently a party to an exclusive supply agreement for the supply of the Spongilla raw material used in XYNGARI™  and DMT410. The counterparty to this supply agreement is a Russian entity. To date, none of these sanctions, import restrictions, or export-controls have impacted our ability to perform under our supply agreement. However, the imposition of enhanced import restrictions, export controls, or economic sanctions on transactions with Russia or Russian entities by the United States, the United Kingdom, and/or the European Union could make it challenging to process financial transactions in accordance with legal requirements and could prevent us from performing under this existing contract or any future contract we may enter or remitting payment for raw material purchased from our supplier. If there is any limitation or restriction on our ability to make timely and compliant payments to our supplier, our supplier may refuse or delay the delivery of Spongilla raw material which could result in production interruptions, delays in the progress of clinical trials, increased costs to source alternative suppliers, and a material adverse impact on our operations, financial condition, and results of operations. We’ve received multiple shipments of Spongilla raw material from our supplier during fiscal years 2023 and 2024 containing additional quantities of Spongilla raw material which we believe will provide us with sufficient quantities of Spongilla to complete the XYNGARI™  Phase 3 clinical program in moderate-to-severe acne and support filing an NDA for XYNGARI™  in acne in the event of the successful completion of the XYNGARI™  Phase 3 clinical program. Depending on the extent and breadth of new sanctions, import restrictions, or export controls that may be imposed against Russia, otherwise or as a result of the impact of the war in the Ukraine, it is possible that our business, results of operations, and financial condition could be materially and adversely affected.

We have in the past relied and expect to continue to rely on third-party CROs and other third parties to conduct and oversee our clinical trials and other aspects of product development. If these third parties do not meet our requirements or otherwise conduct the trials as required, we may not be able to satisfy our contractual obligations or obtain regulatory approval for, or commercialize, our product candidates when expected or at all.

We have in the past relied and expect to continue to rely on third-party CROs to conduct and oversee our clinical trials and other aspects of product development. We also rely upon various medical institutions, clinical investigators and contract laboratories to conduct our trials in accordance with our clinical protocols and all applicable regulatory requirements, including the FDA’s regulations and GCPs, which are an international standard meant to protect the rights and health of patients and to define the roles of clinical trial sponsors, administrators and monitors, and state regulations governing the handling, storage, security and recordkeeping for drug and biologic products. These CROs and other third parties play a significant role in the conduct of these trials and the subsequent collection and analysis of data from the clinical trials. We rely heavily on these parties for the execution of our clinical trials and preclinical studies, and control only certain aspects of their activities. We and our CROs and other third-party contractors are required to comply with GCP, GLP, and GACP requirements, which are regulations and guidelines enforced by the FDA and comparable foreign regulatory authorities for products in clinical development. Regulatory authorities enforce these GCP, GLP and GACP requirements through periodic inspections of trial sponsors, principal investigators and trial sites. If we or any of these third parties fail to comply with applicable GCP, GLP and GACP requirements, the clinical data generated in our clinical trials may be deemed unreliable and the FDA or other regulatory authority may require us to perform additional clinical trials before approving our or our partners’ marketing applications. We cannot assure you that upon inspection by a given regulatory authority, such regulatory authority will determine that any of our clinical or preclinical trials complies with applicable GCP and GLP requirements. In addition, our clinical trials must generally be conducted with product produced under cGMP regulations. Our failure to comply with these regulations and policies may require us to repeat clinical trials, which would delay the regulatory approval process.

Our CROs are not our employees, and we do not control whether or not they devote sufficient time and resources to our clinical trials. Our CROs may also have relationships with other commercial entities, including our competitors, for whom they may also be conducting clinical trials, or other drug development activities, which could harm our competitive position. We face the risk of potential unauthorized disclosure or misappropriation of our intellectual property by CROs, which may reduce our trade secret protection and allow our potential competitors to access and exploit our proprietary technology. If our CROs do not successfully carry out their contractual duties or obligations, fail to meet expected deadlines, or if the quality or accuracy of the clinical data they obtain is compromised due to the failure to adhere to our clinical protocols or regulatory requirements or for any other reason, our clinical trials may be extended, delayed or terminated, and we may not be able to obtain regulatory approval for, or successfully commercialize any product candidate that we develop. As a result, our financial results and the commercial prospects for any product candidate that we develop would be harmed, our costs could increase, and our ability to generate revenue could be delayed.

If any of our CROs or clinical trial sites terminate their involvement in one of our clinical trials for any reason, we may not be able to enter into arrangements with alternative CROs or clinical trial sites, or do so on commercially reasonable terms. In addition, if our relationship with clinical trial sites is terminated, we may experience the loss of follow-up information on patients enrolled in our ongoing clinical trials unless we are able to transfer the care of those patients to another qualified clinical trial site. In addition, principal investigators for our clinical trials may serve as scientific advisors or consultants to us from time to time and could receive cash or equity compensation in connection with such services. If these relationships and any related compensation result in perceived or actual conflicts of interest, the integrity of the data generated at the applicable clinical trial site may be questioned by the FDA

我們完全依賴第三方承包商爲我們的候選產品供應、製造和分銷臨牀藥品供應，包括某些獨家供應商和製造商，如果我們的任何候選產品獲得監管機構批准，我們打算依靠第三方進行商業供應、製造和分銷，並且我們預計將依靠第三方供應、製造和分銷臨牀前藥物，任何未來候選產品的臨牀和商業供應。

我們目前沒有、也不計劃收購供應、製造或分銷臨牀前、臨牀或商業數量的原料藥或產品的基礎設施或能力。我們開發候選產品的能力取決於我們商業化供應產品的能力將部分取決於我們從第三方成功獲得原材料和原料藥以及候選產品中使用的其他物質和材料的能力，以及由第三方根據監管要求生產成品的能力，並以足夠的數量進行臨牀前和臨牀測試和商業化。如果我們未能與這些第三方建立和維護供應關係，我們可能無法繼續開發或商業化我們的候選產品。

我們依賴並將繼續依賴某個第三方作爲其供應材料或製造成品的唯一來源。我們現有和未來的任何供應商或製造商都可以：

在發生上述任何情況時，如果我們沒有替代供應商或製造商，我們將需要花費大量管理時間和費用來識別、鑑定流程並將其轉移給替代供應商或製造商。將技術轉移到其他地點可能需要額外的過程、技術和驗證研究，這些過程、技術和驗證研究成本高昂，可能需要相當長的時間，可能不會成功，而且在大多數情況下，需要FDA的審查和批准。任何尋找和鑑定新供應商或製造商的需求都可能大大推遲我們候選產品的生產，對我們營銷候選產品的能力產生不利影響，並對我們的業務產生不利影響。我們可能無法及時、按可接受的條款或根本無法獲得更換。此外，我們和我們的製造商目前沒有大量的藥物物質和其他材料的庫存。藥物或其他材料的供應或我們候選產品的製造的任何中斷都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們無法直接控制我們的合同供應商和製造商是否有能力保持足夠的能力來滿足我們的需求，包括質量控制、質量保證和合格的人員。雖然我們最終負責確保遵守cGMP和GACP等法規要求，但我們依賴我們的合同供應商和製造商在生產原材料、原料藥和成品時每天遵守cGMP或GACP。我們的合同供應商和製造商用於生產用於商業銷售的原料藥和其他物質和材料或成品的設施必須通過檢查，並得到FDA和其他相關監管機構的批准。我們的合同供應商和製造商必須遵守FDA通過其設施檢查計劃和對提交的技術信息進行審查而執行的cGMP和GACP要求。如果任何產品或候選產品或組件的安全因未能遵守適用法律或其他原因而受到損害，我們可能無法成功地將受影響的產品或候選產品商業化或獲得監管部門的批准，並且我們可能要對由此造成的傷害承擔責任。這些因素中的任何一個都可能導致我們候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或監管提交或批准的延遲或終止，並可能導致更高的成本或導致我們無法及時有效地將我們批准的產品商業化，或者根本不能。

此外，這些合同製造商可能會與其他公司合作，爲此類公司供應和製造材料或產品，這可能會使我們的供應商和製造商面臨生產此類材料和產品的監管風險。因此，未能滿足這些材料和產品生產的監管要求也可能影響合同供應商或製造商設施的監管許可。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施供應或製造我們的候選產品，或者如果它在未來撤回批准，我們可能需要尋找替代供應或製造設施，這將對我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品（如果獲得批准）的能力產生負面影響。

我們對合同製造商和供應商的依賴進一步使我們面臨着這樣的可能性：他們或可以訪問其設施的第三方將訪問並可能盜用我們的商業祕密或其他專有信息。

此外，我們的某些供應商的製造設施，包括我們的供應商 湖海綿， 位於美國境外。由於監管機構批准要求或進口檢查、進口文件不完整或不準確或包裝有缺陷等原因，這可能會導致將我們的產品或候選產品或其零部件進口到美國或其他國家/地區時遇到困難。

如果我們無法建立和維持合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們候選產品的開發和潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。爲了進一步開發我們的候選產品，我們可能會與製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作夥伴的資源和經驗的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果；FDA或其他監管機構批准的可能性；候選研究產品的潛在市場；製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性；競爭產品的潛力；與我們知識產權所有權有關的任何不確定性；以及一般的行業和市場狀況。合作伙伴還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可供協作的類似指示，以及此類協作是否會比與我們合作的協作對我們的候選產品更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在合作伙伴以某些條款簽訂協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

Future collaborations we may enter into may involve the following risks:

合作通常會給各方施加詳細的義務。如果我們違反義務，我們可能會面臨重大後果，包括可能終止合作，並且我們對合作夥伴候選產品的權利（我們投入了大量時間和金錢）將失去。

我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法就合作進行談判。如果我們無法這樣做，我們可能不得不減少候選產品的開發、減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃、推遲其潛在的商業化或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加支出來資助自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，而我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得這些資本。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

與管理我們的增長、員工和運營相關的風險

未來我們需要進一步擴大組織的規模和複雜性，並且我們在執行增長戰略和管理任何增長時可能會遇到困難。

我們目前的管理、人員、系統和設施不足以支持我們的業務計劃和近期的未來增長。我們需要進一步擴大我們的化學和製造團隊、臨牀團隊、管理、運營、財務和其他資源，以支持我們計劃的研究、開發和商業化活動。

要有效管理我們的運營、增長和各種項目，我們需要：

此外，從歷史上看，我們一直並將繼續利用兼職外部顧問的服務爲我們執行許多任務，包括與臨牀前和臨牀試驗相關的任務。我們的增長戰略還可能需要擴大我們對顧問的使用，以執行這些任務和未來的其他任務。我們業務的某些職能依賴顧問，需要對這些顧問進行有效管理，以確保他們成功履行合同義務，並在預期期限內完成任務。我們不能保證，我們將能夠管理現有的顧問或找到其他稱職的外部顧問，如有需要，以經濟合理的條件，或根本沒有。如果我們不能通過招聘新員工和擴大使用顧問來有效地管理我們的增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行有效執行我們計劃的研究、開發和商業化活動所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果我們未能吸引和留住管理層和其他關鍵人員，我們可能無法繼續成功開發或商業化我們的候選產品或以其他方式實施我們的業務計劃。

我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力取決於我們吸引和留住高素質的管理、科學、醫療、銷售和營銷以及其他人員的能力。我們高度依賴我們的管理和科研人員，包括：首席執行官Gerald T.Proehl、董事會主席總裁、財務長Kyri K.Van Hoose、財務長高級副總裁、首席開發官Christopher J.Nardo萬萬.P.H.博士、MBA博士Maria Bedoya Toro Munera、監管事務和質量保證部門高級副總裁。失去這些個人的服務可能會阻礙、延遲或阻止我們產品線的成功開發、我們計劃的臨牀試驗的完成、我們候選產品的商業化或許可或收購新資產，並可能對我們成功實施業務計劃的能力產生負面影響。如果我們失去其中任何一個人的服務，我們可能無法及時找到合適的替代者，甚至根本無法找到合適的替代者，我們的業務可能會因此受到損害。我們不爲這些個人或我們任何其他員工的生命維持「關鍵人物」保險單。爲了留住我們公司有價值的員工，除了工資和現金獎勵外，我們還提供隨着時間的推移授予的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值將受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司的報價。

由於生物技術、製藥和其他業務之間對合格人才的激烈競爭，特別是在我們總部所在的聖地亞哥地區，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理人員和其他關鍵人員。我們可能很難吸引經驗豐富的人員到我們的公司，並且可能需要在員工招聘和留住工作中花費大量財務資源。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司比我們擁有更多的財務和其他資源、不同的風險狀況以及更長的行業歷史。它們還可能提供更多樣化的機會和更好的職業發展機會。如果我們無法吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這將損害我們實施業務戰略和實現業務目標的能力。

此外，我們還有科學和臨牀顧問，幫助我們制定開發和臨牀策略。這些顧問不是我們的員工，可能與其他實體有承諾或與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，我們的顧問可能會與其他公司達成安排，以協助這些公司開發可能與我們競爭的產品或技術。

我們目前的營銷能力有限，也沒有外部銷售組織。如果我們無法自己或通過第三方建立銷售和營銷能力，我們將無法成功將我們的候選產品商業化（如果獲得批准）或產生產品收入。

We currently have limited marketing capabilities and no sales organization. To commercialize our product candidates, if approved, in the United States, Canada, the European Union and other jurisdictions we seek to enter, we must build our marketing, sales, distribution, managerial and other non-technical capabilities or make arrangements with third parties to perform these services, and we may not be successful in doing so. Although our management team has experience in the marketing, sale and distribution of pharmaceutical products from prior employment at other companies, we as a company have no prior experience in the marketing, sale and distribution of pharmaceutical products and there are significant risks involved in building and managing a sales organization, including our ability to hire, retain and incentivize qualified individuals, generate sufficient sales leads, provide adequate training to sales and marketing personnel and effectively manage a geographically dispersed sales and marketing team. Any failure or delay in the development of our internal sales, marketing and distribution capabilities would adversely impact the commercialization of these products. We may choose to collaborate with additional third parties that have direct sales forces and established distribution systems, either to augment our own sales force and distribution systems or in lieu of our own sales force and distribution systems. If we are unable to enter into such arrangements on acceptable terms or at all, we may not be able to successfully commercialize our product candidates. If we are unable to successfully commercialize our product candidates, either on our own or through collaborations with one or more third parties, our business, financial condition, operating results and prospects would suffer.

我們未能成功許可、收購、開發和營銷額外的候選產品或批准的產品將損害我們發展業務的能力。

我們打算對額外的產品和候選產品進行許可、收購、開發和營銷，並且我們可能會對商業階段的產品進行許可或收購或從事其他戰略交易。由於我們的內部研發能力有限，我們可能依賴製藥公司、學術科學家和其他研究人員向我們出售或許可產品或技術。該戰略的成功部分取決於我們識別和選擇有前途的候選藥品和產品、與其當前所有者談判許可或收購協議以及爲這些安排提供資金的能力。

提出、談判和實施候選產品或已批准產品的許可或收購的過程漫長而複雜。其他公司，包括一些擁有大量財務、營銷、銷售和其他資源的公司，可能會與我們競爭候選產品和批准產品的許可或收購。我們的資源有限，無法識別和執行第三方產品、業務和技術的收購或內授權，並將其集成到我們當前的基礎設施中。此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在收購或許可機會上，或者我們可能無法實現此類努力的預期好處。我們可能無法以我們認爲可以接受的條款或根本無法獲得其他候選產品的權利。

此外，我們收購的任何候選產品在商業銷售之前可能需要額外的開發工作，包括臨牀前或臨牀測試以及FDA和適用外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品產品開發典型的失敗風險，包括候選產品沒有被證明足夠安全和有效以獲得監管機構批准的可能性。此外，我們無法保證我們收購的任何批准的產品將能夠盈利地製造或銷售或獲得市場接受。

我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的業務安排，包括分拆、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易可能需要我們承擔非經常性或其他費用，可能會增加我們的近期和長期支出，並可能構成重大的整合挑戰或擾亂我們的管理或業務，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易涉及許多潛在的運營和財務風險，包括：