SPY001 Phase 1 Results & Corporate Updates November 2024
2 Disclosures The information contained in this presentation has been prepared by Spyre Therapeutics, Inc. and its affiliates (「Spyre」 or the 「Company」) and contains information pertaining to the business and operations of the Company. The information contained in this presentation: (a) is provided as at the date hereof, is subject to change without notice, and is based on publicly available information, internally developed data as well as third party information from other sources; (b) does not purport to contain all the information that may be necessary or desirable to fully and accurately evaluate an investment in the Company; (c) is not to be considered as a recommendation by the Company that any person make an investment in the Company; (d) is for information purposes only and shall not constitute an offer to buy, sell, issue or subscribe for, or the solicitation of an offer to buy, sell or issue, or subscribe for any securities of the Company in any jurisdiction in which such offer, solicitation or sale would be unlawful. Where any opinion or belief is expressed in this presentation, it is based on certain assumptions and limitations and is an expression of present opinion or belief only. This presentation should not be construed as legal, financial or tax advice to any individual, as each individual’s circumstances are different. This document is for informational purposes only and should not be considered a solicitation or recommendation to purchase, sell or hold a security. Forward-Looking Information Certain information set forth in this presentation contains 「forward-looking statements」 within the meaning of applicable United States securities legislation. Except for statements of historical fact, certain information contained herein constitutes forward-looking statements which include but are not limited to statements regarding: our business strategy, including our ability to develop best-in-class therapeutics for IBD that meaningfully improve both efficacy and convenience compared to today’s standard of care, the SPY001 phase 1 trial final data readouts not being consistent with or being different than the interim Phase 1 results, the efficacy, safety and tolerability of SPY001 and our other product candidates, the planned induction and maintenance dosing regimen for SPY001 and our other product candidates, the potential for increased or accelerated efficacy, the therapeutic benefits of our product candidates as monotherapies or in combinations and their extended half-life, the expected design and timing of the platform Phase 2 trial, potential cost savings from the Phase 2 trial design, expected timing for regulatory feedback, estimated market size, the potential for a derisked dosing profile, expectations regarding our potential therapeutic combinations and the potential benefits thereof, and management’s assessment of future plans and operations which are based on current internal expectations, estimates, projections, assumptions and beliefs, which may prove to be incorrect. Forward-looking statements can often be identified by the use of words such as 「may」, 「will」, 「could」, 「would」, 「anticipate」, ‘believe”, expect”, 「intend」, 「potential」, 「estimate」, 「scheduled」, 「plans」, 「planned」, 「forecasts」, 「goals」 and similar expressions or the negatives thereof. Forward-looking statements are neither historical facts nor assurances of future performance. Forward-looking statements are based on a number of factors and assumptions made by management and considered reasonable at the time such information is provided, and forward-looking statements involve known and unknown risks, uncertainties and other factors that may cause the actual results, performance or achievements to be materially different from those expressed or implied by the forward-looking statements, including those uncertainties and factors described under the heading 「Risk Factors,」 「Risk Factor Summary」 and 「Note about Forward-Looking Statements」 in the Company’s most recent Annual Report on Form 10-k, as supplemented and updated by subsequent Quarterly Reports on Form 10-Q and Current Reports on Form 8-k that the Company has filed or will file with the SEC, as well as discussions of potential risks, uncertainties, and other filings by the Company from time to time, as well as risk factors associated with companies that operate in the biopharma industry, including those associated with the uncertainties of drug development. All of the forward-looking statements made in this presentation are qualified by these cautionary statements and other cautionary statements or other factors contained herein. Although management believes that the expectations conveyed by forward-looking statements herein are reasonable based on information available on the date such forward-looking statements are made, there can be no assurance that forward looking statements will prove to be accurate, as actual results and future events could differ materially from those anticipated in such statements. The Company undertakes no obligation to update forward-looking statements if circumstances or management’s estimates or opinions should change except as required by applicable securities laws. The forward-looking statements contained herein are presented for the purposes of assisting readers in understanding the Company’s plan, objectives and goals and may not be appropriate for other purposes. The reader is cautioned not to place undue reliance on forward-looking statements. Industry Information This presentation also contains or references certain industry data that is based upon information from independent industry publications, market research, and surveys and other publicly available sources. Although the Company believes these sources to be generally reliable, such information is subject to interpretation and cannot be verified with complete certainty due to limits on the availability and reliability of data, the voluntary nature of the data gathering process and other inherent limitations and uncertainties. The Company has not independently verified any of the data from third party sources referred to in this presentation and accordingly, the Company makes no representation or warranty as to the origin, validity, accuracy, completeness, currency or reliability of the information in this presentation.
3 議程介紹和執行摘要卡梅倫•特特博士首席執行官 SPY001 階段1中期結果迪安娜•阮, 醫學博士臨床發展高級副總裁 UC階段2平台試驗謝爾頓•斯隆, 醫學博士, MBE首席醫療官建立領先的IBD投資組合卡梅倫•特特博士首席執行官分析師問答卡梅倫•特特首席執行官迪安娜•阮, 高級副總裁謝爾頓•斯隆, 首席醫療官斯科特•巴羅斯, 首席財務官
4 爲IBD治療開發新高度 1Spyre擁有SPY001、SPY002和SPY003的全球獨家許可權,來自Paragon Therapeutics, Inc. SPY003許可受限於IBD,所有其他項目許可與指示無關。目標項目1 臨床前階段1 階段1 階段2 階段3 α4β7 SPY001 TL1A SPY002 IL-23 SPY003 α4β7 + TL1A SPY120 α4β7 + IL-23 SPY130 TL1A + IL-23 SPY230 ✓ 階段1中期數據發佈 YE24 階段1中期數據預計1H25 階段1中期數據預計2H25 下一代 單藥療法 範式突破 結合用藥 我們的方法 我們的管線
5 Spyre的投資組合獨特地可以實現具有潛在優越療效和便利性的產品概況。注意:1VEGA試驗不進行安慰劑對照。 0 1 2 3 4 5 6 20 40 60 80 維持劑量間隔(月)Pb o-調整過的臨床緩解(%)Q300萬 & Q600萬劑量配置潛力 插圖SPY001 SPY002 SPY003 通過組合突破療效天花板的潛力SPY120 SPY130 SPY230 具有最佳療效的潛力與更高曝光標準護理 IBD生物製品 JNJ’4804 TNF+IL-23 組合(VEGA1)
6 Entyvio(vedolizumab)是IBD中份額最高的產品,預計到2030年銷售額超過80億元。來源:1EvaluatePharma2024年10月共識銷售預測; 2武田全年2023業績公告; 3卡斯提爾,N. V.等。Aliment. Pharmacol. Ther. 56, 463–476(2022年); IV=靜脈注射。 SC=皮下注射。 0 2 4 6 8 10 Entyvio® 全球銷售額(2014-30F)1十億美元 2014 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 ✓ Entyvio持續緩解和獨特的腸道選擇性特點推動其在IBD整體及生物藥物未曾接觸患者中的美國一線品牌份額#1 ✓ Entyvio領先的安全性和療效特點仍然是IBD的基準 × Q8W靜脈注射或Q2W皮下注射維持劑量的亞優化特點 × 根據已發佈的暴露-效應分析,可能在誘導治療中存在潛在的低劑量給藥 IBD市場今天約200億美元,預計到2030年將超過300億美元
7 SPY001被設計爲下一代α4β7抑制劑來源:資料檔案。比較劑vedolizumab指Spyre合成用於研究目的與vedolizumab序列完全相同的mAb。在NHP Pk研究中,初始組大小爲n=6只NHP。懷疑有ADAs的動物被排除在半衰期分析之外;這對於鼠標研究沒有影響,但導致SPY001組的n=5/隊和vedolizumab組的n=3/隊在第49天的NHP研究中。SPY001和vedolizumab結合於α4β7整合素的相同表位。SPY001和vedolizumab有效抑制MAdCAm-1(腸道)細胞黏附。SPY001在NHP中的半衰期是vedolizumab的3倍以上。SPY001 Vedolizumab 0.01 0.1 1 10 0 10 20 30 40 50 60 mAb濃度(nM)% 抑制 SPY001 t1/2 = 約22天 Vedolizumab t1/2 = 約6天 0 7 14 21 28 35 42 49 1 10 100 1000 天 血清濃度(μ g/mL)α4亞單位 β7亞單位 SPY001 表位 SPY001被設計以匹配vedolizumab的經過驗證的生物學,同時優化其產品概況。
8 SPY001階段1的目標≥35天的半衰期使基於Pk模型的≥Q8W-12W皮下維持用量成爲可能。有望通過更高的誘導暴露來解決vedo緩慢的作用起始3 SPY001建立有利的安全性概況並且耐受性好4 與vedolizumab相比,對ADA率的影響最小或沒有。
9 SPY001實現或超過了所有階段1的目標註意:1ADA分析尚未完成,但由於顯然存在ADAs,未從分析中刪除任何個體的Pk或PD情況Pk支持計劃中的具有更高曝光量的Ph2誘導方案(針對所有第四分位數的患者),可能增加誘導功效。SPY001表現出有利的安全性概況,並且耐受性良好。ADAs對Pk或PD沒有明顯影響1。半衰期超過90天遠遠超出預期,支持潛在的Q300萬和Q600萬皮下維持劑量的單次注射。SPY001在單次劑量後通過約12周的可用跟進已飽和α4β7受體,確認達到了預期的靶標作用。SPY001藥物產品改進採用180 mg/mL免檸檬酸配方,支持在低容量注射器中的不頻繁用藥。
Deanna Nguyen,臨床發展高級副總裁SPY001第1期的臨時結果
11 SPY001臨時數據包括進行中第1期試驗(截至10/30/24數據截止日)長達4個月的跟蹤數據 試驗設計要素 單劑量升級隨訪 濃度多劑量升級隨訪 設計 • 雙盲、安慰劑對照,首次人體試驗 • 嵌套式SAD和MAD隊列 人群 • 健康成年志願者 • 每隊N=8(3:1隨機化) 終點 • 主要:安全性 • 次要:藥代動力學、抗藥抗體(ADAs) • 探索性:藥效學標誌物 300mg皮下注射 600mg皮下注射 1000mg皮下注射 1000mg靜脈注射 100mg皮下注射 300mg皮下注射 600mg靜脈注射 ~1個月 ~1個月 ~2個月 ~3個月 ~4個月 ~1個月 ~2個月
12基線人口統計數據在隊列間有很好的平衡 SD=標準差 100 mg 300 mg 600 mg 1000 mg 1000 mg SAD 彙總 300 mg 600 mg MAD 彙總 N= 8 8 8 8 8 40 8 8 16 年齡,歲 均值(SD) 52(9) 46(14) 54(7) 40(6) 36(9) 46(11) 45(10) 38(8) 41(10) 女性比例 0% 13% 38% 25% 50% 25% 25% 13% 19% 體重,公斤 均值(SD) 77(8) 87(17) 72(17) 75(9) 81(9) 79(13) 71(12) 84(10) 78(13) BMI指數,kg/m2 均值(SD) 26(3) 27(5) 25(4) 26(3) 28(3) 26(4) 24(3) 28(4) 26(4)
13臨時數據顯示SPY001耐受性良好,具有良好的安全性證書 TEAE=治療後出現的不良事件 TESAE=治療後出現的嚴重不良事件 1 注射部位不適,開始於4次皮下注射後6小時,2小時後自行解決,無需干預 N(%) 100 mg 300 mg 600 mg 1000 mg 1000 mg SAD 彙總 300 mg 600 mg MAD 彙總 N= 8 8 8 8 8 40 8 8 16 至少一例TEAE 1(13%) 3(38%) 2(25%) 3(38%) 0 9(23%) 2(25%) 3(38%) 5(31%) 至少一例TESAE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 至少一例與藥物相關的AE1 0 0 0 1(13%) 0 1(3%) 0 0 0 至少一例≥2級TEAE 0 0 0 0 0 0 0 0 0
14臨時數據顯示超過90天的半衰期,遠超預期(與已發表的vedo半衰期相比增長4倍) 注:本演示中的人類Pk數據來源於不同時間點不同臨床試驗,試驗設計和患者人群存在差異 尚未進行頭對頭臨床試驗 Vedolizumab PopPk模擬基於已發表的vedolizumab Pk參數,Rosario萬等(2015)超過90天 ~25天 SPY001模擬濃度時間曲線 人類半衰期約4倍 血清濃度(µg/mL) SPY001 300mg SC Vedolizumab 300mg SC SPY001 VEDO 中位數 +/- IQR
15 SPY001呈劑量比例藥代動力學 注:1有足夠後續隨訪以進行劑量比例評估的隊列。 SAD平均Pk曲線 MAD平均Pk曲線 觀察到300 - 1000 mg1之間的劑量比例性初始MAD Pk與SAD Pk一致 m ea n 血清濃度(µ g/ m L) t1/2 = 91天 t1/2 > 100天 m ea n 血清濃度(µ g/ m L)
16模擬的第2階段誘導暴露超過vedolizumab,所有患者預計進入第4四分位數 來源:1Casteele, N. V.等人。 Aliment. Pharmacol. Ther. 56, 463–476 (2022); 2Vedolizumab FDA臨床藥理評估;發佈的臨床數據爲比較藥物進行Pk模擬。 潛在的上行空間:更高暴露量更高緩解第2階段誘導人類Pk模擬 37% 31% 20% 12% 第4四分位數(41-100 µg/mL) 第3四分位數 (32-41 µg/mL) 第2四分位數 (25-32 µg/mL) 第1四分位數(2-25 µg/mL) +25% Vedolizumab 第14周UC深度緩解率(%)1 到第6周患者通過濃度四分位數血清濃度(µ g/ m L) 通過以第4四分位數W6濃度來針對所有患者 SPY001 Vedolizumab 0 50 100 % Q4患者中的患者 Vedo SPY001 約25% 約100% FDA藥理評估建議在上市後對更高的vedo劑量進行測試,以提高誘導效果 第6週四分位數4 中位數+/- IQR
17 血清濃度(µ g/ m L) SPY001 Q300萬 SC SPY001 Q600萬 SC Vedolizumab Q2W SC SPY001的人群Pk建模支持潛在的Q300萬和Q600萬的維持劑量方案 文件數據,模擬代表中位數 +/- 四分位數 考慮SC維持劑量維持人類Pk模擬 維持誘導 2-4次SC維持注射/年
18 SPY001通過單劑量約12周的隨訪飽和了α4β7受體 注:所示數據爲每次訪問期間每個隊列的平均值 +/- 標準差;混合安慰劑。(n):安慰劑(2-6),SPY001 300 mg SC(5-6),SPY001 600 mg SC(6),SPY001 1000 mg SC(6)。 數據已略微偏移以進行可視化。% MAdCAm-1結合於CD4+記憶t細胞
19 SPY001 第1階段中期結果摘要(10/30/24 截止)通過瞄準 vedo 報告的 E-R 關係第4四分位數中的所有患者,可能增加或加速誘導效果 Ph2 誘導劑量的測試,以測試更高的曝光量可能較少的單次 SC 注射維持劑量,與 vedo 的一年 26 次 SC 注射相比0 半衰期 >90 天,遠遠超出預期在所有劑量水平上都具有良好的安全性SPY001 耐受性良好單劑 SPY001 在 12 周的隨訪期內飽和了 α4β7 受體(抑制仍在進行中)PD 標記顯示了目標參與度
潰瘍性結腸炎幹細胞平台第2階段試驗 Sheldon Sloan,CMO
21 幹細胞平台研究提供了一種有效機制,用於在單一適應症中測試多種治療方法來源:Park,Jay JH 等人。JAMA 327.1(2022年):67-74. 平台試驗入門主要好處安慰劑(常見對照)治療1 治療2 治療3 治療4 治療5 隨機分組新幹預的停止共同控制/比較減少樣本量和成本避免多個地點的啓動和停機對研究人員和患者非常有吸引力,給出了有利的活性對安慰劑的比例在單一試驗中有多種獲勝方法平台試驗是建立在主試驗方案的基礎上,允許在共享基礎設施和共同對照下調查多種療法
22 Spyre 計劃中的平台試驗使得可以對 Spyre 的單獨和組合進行 6 個安慰劑對照結果說明:1主動臂之間的隨機化;所有分組可能不會同時開始和結束設計元素說明性原理圖設計• 主試驗方案平台試驗• 雙盲,安慰劑對照人群• 中至嚴重活躍性潰瘍性結腸炎• N = ~500主要終點• 主要:臨床緩解(W12)• 次要:內窺鏡改善(W12),臨床反應(W12),組織學改善(W12),組織學內窺鏡改善(W12)R1 安慰劑 SPY001(α4β7) SPY002(TL1A) SPY003(IL-23) SPY120(α4β7 + TL1A) SPY130(α4β7 + IL-23) SPY230(TL1A + IL-23)等待監管反饋平台設計允許隨着時間的推移添加隊列。預計將在2025年中期用安慰劑和 SPY001 隊列開始試驗,並在隨後根據臨床數據、非臨床數據和監管反饋添加其他隊列
與其他試驗的比較突顯從頭開始設計投資組合的潛在優勢,通過統一劑量安排實驗組 維持(至26周) 安慰劑 Q300萬 SPY001 Q300萬 SPY002 Q300萬 SPY003 Q300萬 SPY120 Q300萬 SPY130 Q300萬 SPY230 Q300萬 統一的服藥間隔和格式使盲法實驗成爲可能。 兩次靜脈誘導劑量。 Q300萬.Q600萬 皮下給藥的慢性劑量 & 明確推進聯合制劑的方法用於第三階段試驗組 維持(至24周) 單一 1 Q4W 單一 2 Q2W 單一 3 Q8W 組合 1 Q2W 組合 2 Q4W × 擁有明示標誌、開放標籤試驗 × 靜脈、皮下、OBI給藥途徑的混合 × 組合默認爲最高給藥頻率(Q2W或Q4W) × 第三階段的單一產品組合策略不明確 例如第三方平台試驗2計劃平台試驗1 注: 1待監管反饋; 2根據Clinicaltrials.gov的發佈和商業或先前單藥臨床試驗設定中各個藥劑的劑量方案推斷 OBI=體內注射器
平台設計對患者和研究人員具有吸引力,有6種贏得方式,成本降低40% 6種贏得方式 包括3種優化單藥治療方案和3種改變範式的組合治療方案 運營效率 比單獨第二階段試驗成本降低高達40% 高熱情 具有3種組合治療組和低安慰劑隨機率 6個啓動活動正在進行中,預計於2025年中期開始入組,待監管部門反饋
打造領先的炎症腸病醫藥組合 技術總監卡梅倫·特特爾
SPY001 是我們的主要項目,由於其具有聯合治療潛力和降低組合治療特徵分佈風險的優勢 說明:TMDD=靶向介導藥物代謝。NHP血漿半衰期的樣本資料。 SPY001 是組合治療的理想基礎 SPY001 人類體內半衰期降低了給藥特點 腸道選擇性作用機制有可能限制組合治療的免疫抑制風險 兩種靶向藥物的正交作用機制可能導致增強功效 SPY001 在 Spyre 半衰期延長mAb產品系列中擁有最低的非人靈長類動物半衰期 α4β7 是完全細胞結合型靶點,具有潛在的TMDD對半衰期延長的影響 SPY001 SPY002 SPY003 + SPY001 SPY002 SPY001 SPY003 + 抗細胞因子抗運送抗細胞因子抗運送 NHP 半衰期 細胞結合型 細胞結合型和溶解型 溶解型 SPY120 SPY130 α4β7 α4β7TL1A IL-23 預計較低的人類體內半衰期 預計較高的人類體內半衰期 22天 24天 30天
我們正在修訂整個產品組合的劑量指南爲Q300萬.Q600萬 維護劑量 SPY001 (α4β7) 維護概況 SPY002 (TL1A) 維護概況 SPY003 (IL-23) 維護概況 22 NHP 人類 >90 ~4倍 24 NHP 人類靶向 30 NHP 人類靶向 Q8W-Q12W Q300萬.Q600萬 Q8W-Q12W Q300萬.Q600萬 維持 Q300萬.Q600萬 Q300萬 Q600萬 Q300萬 Q600萬 ~45 ~65 ~45 ~60半衰期 (天) 新指南 之前的指南
Spyre的單藥物治療和組合具有潛在的最佳適應症Q300萬和 Q600萬的劑量概況 來源:產品標籤和披露的臨床試驗。 1誘導劑量後每年注射; 2JNJ’4804是強生公司聯合了Simponi (抗TNF)和Tremfya (抗IL-23)的組合 預期的年度維護劑量類別基準年度注射1產品組合 SPY001 2 - 4倍 SC Q300萬.Q600萬 SPY002 2 - 4倍 SC Q300萬.Q600萬 SPY003 2 - 4倍 SC Q300萬.Q600萬 SPY120/130/230 2 - 4倍 SC Q300萬.Q600萬 α4β7 單抗 Entyvio 26倍 SC Q2W TL1A 單抗 Tulisokibart 13 - 26倍 SC Q2-Q4W IL-23 單抗 Skyrizi 6倍 OBI Q8W TNF 單抗 Simponi 黑盒警告 12倍 SC Q4W 組合 JNJ’48042 可能的黑盒警告 12倍 SC Q4W
Spyre的產品組合獨特地實現了具有潛在優越療效和便利性的產品概況 注意:1VEGA試驗未採用安慰劑對照。 0 1 2 3 4 5 6 20 40 60 80 維護劑量間隔 (月) 市內矯正臨床緩解率 (%) 潛在的Q300萬和Q600萬劑量概況 說明性 SPY001 SPY002 SPY003 有能力打破有效性上限與 組合SPY120 SPY130 SPY230 有可能通過更高暴露獲得業內最佳療效 標準治療 IBD生物製品 JNJ’4804 TNF+IL-23組合 (VEGA1)
充滿催化劑的2025年計劃,預計TL1A和IL-23項目的Ph1試驗結果和Ph2平台的啓動將在20252024年實現 SPY001 (α4β7) Ph1 中期數據 SPY002 (TL1A) 開始Ph1 Ph1 中期數據 SPY003 (IL-23) 開始Ph1 (第一季度) Ph1 中期數據 平台二期 啓動Ph2 外部事件 DUEt-UC/CD Ph20億 強生TNF + IL-23聯合試驗 預期的里程碑截至2024年11月12日。
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