美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式 10-K

 ☒ 年度報告 1934年證券交易法第13或15（d）條

止年度 七月31, 2024.

或

 ☐ 根據 1934年證券交易法第13或15（d）條。

委員會文件號： 000-55863

拉斐爾控股公司

（章程中規定的註冊人的確切名稱）

布羅德街520號, 紐瓦克, 新澤西 07102

（主要行政辦公室地址，郵政編碼）

(212) 658-1450

（註冊人的電話號碼，包括 地區代碼）

根據第12（b）條登記的證券 該法案的：

根據該法第12（g）條登記的證券：無

如果註冊人是知名的經驗豐富的發行人，請勾選標記， 如《證券法》第405條所定義。是的 沒有 ☒

如果不要求註冊人提交報告，請勾選標記 根據該法案第13條或第15（d）條。是的 沒有 ☒

用複選標記表示註冊人是否 (1)已在過去12個月內提交根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條規定須提交的所有報告 (或在註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，以及(2)已遵守此類備案要求 在過去的90天裡。是的 沒有

用複選標記表示註冊人是否已以電子方式提交 根據規則S-t(本章232.405節)第405條規定在 在12個月之前(或註冊人被要求提交此類檔案的較短期限)。是的☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否 是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。 請參閱“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和 交易法第120億2條中的“新興成長型公司”。

如果是新興成長型公司，請打勾表示 如果註冊人已選擇不使用延長的過渡期來遵守任何新的或修訂的財務會計，請註明 根據《交易法》第13(A)條提供的標準。☐

用複選標記表示是否 登記人已提交一份報告，證明其管理層對其內部控制有效性的評估 根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)條)第404(B)條作出財務報告的註冊會計師事務所 編寫或發佈其審計報告。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的， 用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以下錯誤的更正 以前發佈的財務報表。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有重述 這需要對登記人的任何執行官員在以下期間收到的基於激勵的薪酬進行回收分析 根據第240.10D-1(B)條規定的相關恢復期。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第120條億2所界定)。是，☐不是。☒

投票的總市值和 註冊人非關聯公司持有的無投票權股票，基於2024年1月31日（最後一個營運日）的收盤價 據報導，註冊人最近完成的第二財年）b類普通股每股1.81美金 紐約證券交易所，約為美金34.4 萬

註冊人普通股的流通股數 截至2024年11月5日為：

拉斐爾控股公司

表格10-K的年報

本年度報告包含前瞻性陳述 19《證券法》第27A條和1934年《證券交易法》第21E條所指的，包括聲明 包含“相信”、“預期”、“期望”、“計劃”、“打算”等字眼的 以及相似的單字和短語。這些前瞻性陳述受到風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果 與任何前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除了中特別提到的因素 可能導致這些差異的前瞻性陳述、其他重要因素、風險和不確定性包括但不是 僅限於本年度報告第I部分“風險因素”第1A項下討論的專案。這些前瞻性陳述如下 截至本年度報告發布之日，本公司不承擔更新前瞻性陳述或更新原因的義務 為什麼實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果不同。投資者應查閱所有資訊 在本報告中以及在我們提交給美國證券交易委員會的報告中不時提出的其他資訊 根據19《證券法》和1934年《證券交易法》，包括我們關於表格10-Q和8-K的報告。

我們的業務、經營業績或財務狀況 任何與我們的任何一項業務相關的下列風險，以及 本文檔中其他地方強調的其他風險。由於任何這些風險，我們普通股的交易價格都可能下降。注意事項 在以下每個風險因素中使用的“我們”、“公司”等 指提供此類風險因素的業務。

我們的業務面臨許多風險，因為 如第1A項所述。風險因素。其中一些風險包括：

在本年度報告中使用的，除非上下文 除非另有要求，“公司”、“拉斐爾控股公司”、“我們”、“我們”和“我們的” 請參考特拉華州的Rafael Holdings，Inc.及其子公司。本年度中每個對會計年度的引用 報告是指在所示日曆年度結束的財政年度(例如，2024財政年度是指截至7月31日的財政年度， 2024年)。

專案1.業務

概述

拉斐爾控股公司(“Rafael Holdings”， “Rafael”，“我們”或“公司”)是一家在臨床和早期製藥領域擁有權益的控股公司 公司(“製藥公司”)，包括對Cyclo治療公司的投資(和計劃與之合併)(納斯達克： CyTh)，(“Cyclo治療”或“Cyclo”)，一家致力於開發曲普索爾®的臨床階段生物技術公司 Cyclo™，正在進行潛在的治療C1型尼曼-皮克病的臨床試驗評估， 一種罕見的、致命的進行性遺傳性疾病，是LipoMedex製藥有限公司(“LipoMedex”)的多數股權， 臨床階段製藥公司，Beller Institute Inc.(“Beller”)，一家全資擁有的臨床前癌症代謝研究公司 運營，以及Cornerstone PharmPharmticals，Inc.(前身為Rafael PharmPharmticals)的多數股權 Inc.，一家基於癌症新陳代謝的治療公司。我們還持有拉斐爾醫療設備有限責任公司的多數股權。(“拉斐爾 醫療設備“)，一家專注於整形外科的醫療設備公司，開發用於推進微創手術的儀器， 以及第三天實驗室公司(“第三天”)的多數股權，這是一家允許第三方製造商重新想像的公司 他們現有的大麻產品使他們能夠通過利用以下方式向市場推出更好、更清潔、更精確和可預測的大麻版本 第三天是製藥級的技術和創新，比如Unlokt™。第三天和拉斐爾醫療設備公司，以及 製藥公司，代表我們的“投資組合公司”)。2022年11月，該公司決心削減其 早期開發工作，包括Beller的臨床前研究。這一決定是為了減少開支，因為公司專注於 關於探索戰略機遇。從那時起，該公司一直在為Farber的專案尋找合作夥伴，並已獲得許可 就其一項技術達成協定。該公司的主要重點是通過機會主義和 戰略投資，包括治療，以滿足高度未得到滿足的醫療需求。在完成與Cyclo的合併計劃後， 該公司打算將重點放在製造Trappsol上^®Cyclo™是其領先的臨床專案。

從歷史上看， 該公司擁有房地產資產。2020年，公司出售了位於新澤西州皮斯卡特韋的一座寫字樓，並於8月22日， 2022年，公司出售了新澤西州紐瓦克布羅德街520號的大樓，該大樓是公司的總部，以及幾個 租戶和一個相關的公共車庫(“520財產”)。自.起2024年7月31日， 該公司持有以色列耶路撒冷一座商業建築的一部分，作為其唯一剩餘的房地產資產。

在五月份 2023年，該公司首次投資於Cyclo治療公司。Cyclo是一家臨床階段的生物技術公司，開發基於環糊精的 潛在治療神經退行性疾病的產品。Cyclo的主要候選藥物是Trappsol®Cyclo™(羥丙基 治療C1型尼曼-皮克病(“NPC1”)。NPC1是一種罕見的致命性常染色體隱性遺傳 遺傳病導致膽固醇代謝紊亂的遺傳病，影響大腦、肺、肝、脾和其他器官。在一月份 2017年食品和藥物管理局批准Trappsol®Cyclo™治療NPC1的快速通道指定。初始患者登記在 美國第一階段研究於2017年9月開始，2020年5月，Cyclo公佈了顯示Trappsol®Cyclo™的頂線數據 在這項研究中耐受性很好。Cyclo目前正在進行一項評估曲普索爾的第三階段臨床試驗^® Cyclo™ 在兒童和成人尼曼-皮克病患者中，C1型。 見合併財務報表附註11 和12 欲瞭解更多有關本公司對Cyclo的投資的資訊。

正如下面更詳細討論的那樣，在8月21日， 2024年，公司與Cyclo簽訂合併協定。在合併完成的情況下，公司打算為 TransportNPC第三階段臨床試驗，評估Niemann Pick C中的Trappsol®Cyclo™，到中期分析 並將重點放在特拉普索爾上^®將Cyclo™作為其主要的臨床計劃。在這點上，公司 將決定是否為Trappsol®Cyclo™提交保密協定。

LipoMedex 是一家臨床階段的以色列公司，專注於開發一種具有創新、安全、 以及基於脂質體輸送的有效癌症治療。截至2024年7月31日，公司在LipoMedex的所有權權益為 大約95%。LipoMedex已經完成了普羅米特®的不同臨床階段，包括 1A期(實體瘤)和10億(結直腸癌單藥聯合卡培他濱和/或貝伐單抗)。另一個 普羅米蒂®作為放射增敏劑的10期億測試正在進行中，接近完成。共有149名患者接受了普羅米特®的治療 作為單一藥物，或與其他抗癌藥物或放射治療聯合使用，在1A期和2個10億臨床框架下 研究和未具名的患者同意以同情方式使用。

2019年， 該公司成立了Beller，這是一家臨床前癌症新陳代謝研究機構，專注於開發一系列新的治療方法 化合物，包括旨在調節癌症新陳代謝的化合物，在其他適應症以外可能有更廣泛的應用 癌症。巴勒一直由科學家和學術顧問組成，他們是癌症新陳代謝、化學和藥物開發方面的專家。 除了自己的內部發現努力外，Beller還尋求與以下公司達成合作研究協定和許可機會 來自頂尖學術機構的頂尖科學家。Beller的控股子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)， 是圍繞著與普林斯頓大學技術許可辦公室(普林斯頓大學)就技術達成的一項協定而形成的 來自普林斯頓大學化學系的Joshua Rabinowitz教授的實驗室，申請全球獨家許可證 其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酵素)抑制劑程式。2022年11月，公司決定 以減少其早期開發努力，包括在巴勒研究所的臨床前研究。從那時起，該公司已經 為Farber專案尋找合作夥伴，並已就其一項技術達成許可協定。

公司擁有RP公司37.5%的股權 財務有限責任公司(“RP Finance”)，直到2024年3月13日(如下所述的RP Finance合併日期)， 按權益法核算。RP Finance是一個與霍華德·喬納斯(執行主席， 董事會主席及本公司控股股東)，持有RP Finance 37.5%的股權。RP Finance持有債務 以及對基石的股權投資。基石石在其針對胰腺Devimisat的復仇者500第三階段研究中收到了負面結果 癌症以及停止ARMADA 2000第三階段研究的建議，因為確定該試驗不太可能實現 它的主端點(“數據事件”)。由於數據事件，RP Finance完全減值了當時的債務和股權投資 在基石城。

2024年3月13日，基石完成了重組 出售其未償債務和股權(“基石重組”)。作為基石重組的結果， Rafael成為Cornerstone已發行和已發行普通股(“Cornerstone收購”)的67%所有者，以及Cornerstone 成為拉斐爾的合併子公司。基石收購被視為對可變利益實體的收購 這不是符合美國公認會計準則的業務。本公司被確定為財務報告的會計收購人 目的。有關該交易的其他資訊，請參閱合併財務報表附註3。與 在基石重組和基石收購後，公司重新評估了其與RP Finance的關係，並因此決定 RP Finance仍然是一個可變利益實體，公司成為RP Finance的主要受益人，就像本公司現在 有能力控制RP Finance信用額度的償還，這直接影響RP Finance的經濟表現。 因此，在基石重組和收購基石之後，公司整合了RP Finance(以下簡稱RP Finance 合併“)。見附註3對合並財務報表的影響f或 有關合併的更多信息。

2021年5月， 該公司成立了Rafael Medical Utilities，這是一家專注於骨科的醫療設備公司，開發推進微創手術的器械 手術。2023年8月，公司從第三方籌集了925，000美金，以換取Rafael Medical 31.6%的所有權 裝置.

四月 2023年，該公司首次投資Day Three，該公司授權第三方製造商重新構想其現有大麻 通過利用第三天的製藥級產品，他們能夠向市場推出更好、更清潔、更精確和可預測的版本 Unlokt™等技術和創新。 2024年1月，公司與Day Three達成了一系列交易 與某些股東，收購Day Three的控股權，該公司現為公司的合併子公司（「Day 三項收購」）。

財務資訊按分部列報 載於本年度報告第8項綜合財務報表附註23。

我們的總部設在布羅德街520號， 新澤西州紐瓦克郵編：07102。我們總部的主要電話號碼是(212)658-1450，公司網站的主頁 是www.rafaelholdings.com。

我們免費提供我們的年度報告 表格10-k、表格10-Q的季度報告、表格8-k的當前報告以及對這些報告的所有修訂，以及所有受益所有權 持有本公司超過10%股權的董事、高級管理人員及實益擁有人透過投資者關係提交的表格3、4及5的報告 我們網站的網頁(在這些材料以電子方式存檔後，在合理可行的情況下儘快https://rafaeholdings.irpass.com) 美國證券交易委員會。我們的網站還包含本年度報告Form 10-K中未包含的資訊 或我們提交給美國證券交易委員會的其他檔案。

最近的事態發展

2024年8月21日，本公司簽訂了 協定和合並計劃(“合併協定”)，作者：Rafael；內華達州公司Tandem Treateutics，Inc. 和本公司的全資子公司(“第一合併子公司”)；內華達州有限責任公司Tandem Treeutics，LLC 和Rafael的全資子公司(“第二合併子公司”，與第一合併子公司一起，“合併子公司”)； 以及內華達州的公司Cyclo治療公司(“Cyclo”)。合併協定需要獲得Cyclo股東的批准 和發行公司B類普通股，每股面值0.01美元(“拉斐爾B類普通股”) 合併需要得到拉斐爾股東的批准。在這種批准和滿足或免除所設定的所有其他條件時 合併協定中的第四條和S-4表格中登記本公司股份的登記聲明的效力 B類普通股將根據交換比率在合併中發行(其圖解載於 合併協定)對Cyclo股票的估值為每股0.95美元，對該公司的估值為其現金價值加上其有價證券的價值 及若干其他投資減去流動負債(本公司以非綜合基礎計算)，合併將告完成。

業務描述

我們致力於推進管道的發展 我們的投資組合公司，包括Cyclo Treeutics、LipoMedex、Beller、Rafael Medical Devices、Cornerstone和Day Three Labs。我們也 進一步尋求通過機會性和戰略性投資擴大我們的投資組合，包括解決高度未滿足的醫療問題的治療 需要。從歷史上看，該公司擁有房地產資產。2020年，該公司出售了位於新澤西州皮斯卡特韋的一棟辦公樓 2022年8月，該公司出售了520號房產。目前，該公司持有以色列耶路撒冷一座商業建築的部分股權 作為其剩餘的房地產資產。

投資組合公司

概述

我們是一家對臨床和醫療服務感興趣的公司 早期製藥公司，包括對Cyclo Treeutics的投資，這是一家臨床階段生物技術公司，致力於 開發曲普索爾®環狀™，正在進行尼曼-皮克病潛在治療的臨床試驗評估 C1型(NPC1)，一種罕見的、致命的進行性遺傳性疾病，是LipoMedex的多數股權，是臨床階段 製藥公司Beller，一家全資擁有的臨床前癌症代謝研究業務，並在Cornerstone擁有多數股權， 一家基於癌症新陳代謝的治療公司。我們還持有Rafael Medical Devices的多數股權，這是一家專注於整形外科的醫療公司 一家開發設備以推進微創手術的設備公司，以及第三天的多數股權，該公司為 第三方製造商重新設想他們現有的大麻產品，使他們能夠將更好、更清潔、更精確的大麻推向市場 和可預測的版本，通過利用第三天的藥劑級技術和創新，如Unlokt™。在11月 2022年，該公司決定削減其早期開發努力，包括在Beller的臨床前研究。當時的決定是 隨著公司專注於探索戰略機遇，公司採取了減少支出的措施。該公司的主要重點是擴大我們的 通過機會性和戰略性投資組合，包括治療，以滿足高度未得到滿足的醫療需求。

週期治療公司。

Cycle是一家臨床階段的生物技術公司。 開發基於環糊精的產品，用於潛在的神經退行性疾病的治療。Cyclo提交了一份第二類藥物大師 2014年向美國食品和藥物管理局提交其主要候選藥物曲普索爾®環狀™(羥丙基)的檔案 用於治療C1型尼曼-皮克病(“NPC1”)。NPC1是一種罕見的致命性常染色體隱性遺傳 遺傳病導致膽固醇代謝紊亂的遺傳病，影響大腦、肺、肝、脾和其他器官。2015年， Cyclo啟動了一項針對Trappsol®Cyclo™的國際臨床計劃，作為NPC1的潛在治療方法。2016年，Cyclo提交了 FDA的一項研究新藥申請(“IND”)，描述了其隨機、 在美國的一個臨床地點進行的雙盲平行分組研究。I期研究評估了阿斯匹林的安全性和藥代動力學 曲普索爾、®、Cyclo、™及膽固醇代謝標誌物和NPC1標誌物在12周靜脈注射治療中的變化 每兩周給18歲及以上的參與者服用曲普索爾®Cyclo™。FDA授權IND將 2016年9月，FDA授予Trappsol®Cyclo™快車道稱號，以滿足其潛在的 NPC1的治療。美國第一階段研究的初始患者登記於2017年9月開始，2020年5月，Cyclo宣佈 TOP LINE數據顯示，在這項研究中，Trappsol®Cyclo™耐受性良好。

Cyclo還完成了I/II期臨床 由歐洲監管機構授權的研究，在英國、瑞典和以色列設有臨床試驗中心。第一階段/第二階段 這項研究通過一系列臨床結果評估了曲普索爾®Cyclo™的安全性、耐受性和有效性，包括神經學、 呼吸、膽固醇代謝和NPC1標誌物的測量。與為期12周的第一階段研究(單一美國站點)一致， 歐洲/以色列的這項研究採用雙盲隨機試驗，每兩周給NPC1患者靜脈注射曲普索爾®Cyclo™ 試驗，但不同之處在於研究週期為48周(24劑)。2021年3月，Cyclo宣佈100%完成 試驗(12項中的9項)改善或保持穩定，%的人至少在以下兩個領域達到了改善的療效結果衡量標準 17個域的NPC1嚴重程度量表。Cyclo沒有在美國進行第二階段試驗，他們依賴於從我們階段獲得的數據 在國外進行I/II試驗，以支持我們第三階段試驗的開始。

2020年2月，Cyclo進行了一次面對面的“類型” 與食品和藥物管理局就啟動基於曲普索爾®Cyclo™的關鍵的第三階段臨床試驗舉行會議 根據到目前為止獲得的臨床數據。在那次會議上，Cyclo還與FDA討論了提交新藥申請(NDA) 根據《聯盟食品、藥物和化妝品法》第505(B)(1)條，治療兒童和成人®患者的NPC1 Cycle™。類似的請求也於2020年2月提交給歐洲藥品管理局(EMA)，尋求科學的 EMA為在歐洲進行第三階段臨床試驗提供建議和方案協助。2020年10月，Cyclo收到了 FDA關於擬議的第三階段臨床試驗的“研究可能進行”的通知，並在2021年6月， Cyclo開始參加TransportNPC，這是Trappsol®Cyclo™治療NPC1的關鍵第三階段研究。在五月份 2024年，Cyclo招募了第三階段研究104名患者中的最後一名。

2010年5月17日，美國食品和藥物管理局指定特拉普索爾® Cyclo™作為治療NPC1的孤兒藥物，如果®™被批准用於該孤兒指定 適應症，將為Cyclo提供為期七年的獨家銷售Trappsol®Cyclo™治療NPC1的權利 在FDA的藥物批准之後。2015年4月，Cyclo還獲得了特拉普索爾®Cyclo™在歐洲的孤兒藥物名稱，這 在監管部門批准後，將為Cyclo提供10年的歐洲市場獨家經營權，這一期限將延長至12年 當EMA的兒科委員會接受了Cyclo的兒科調查計劃(PIP)時，證明Trappsol® Cyclo™面向兒科人群。2017年1月12日，Cyclo獲得FDA的Fast Track稱號，並於12月 2017年1月，FDA將NPC1指定為罕見的兒科疾病。

Cyclo還繼續運營其遺留罰款 化工業務，包括向製藥、營養和其他行業銷售環糊精和相關產品， 主要用於診斷和特殊藥物。

Cycle的核心業務已經過渡到 一家生物技術公司，主要專注於開發基於環糊精的生物製藥，用於潛在的疾病治療。

全球第三階段臨床研究(TransportNPC)

Cyclo正在進行的第三階段臨床試驗 (CTD-TCNPC-301)，TransportNPC是一項針對93名患者的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照治療研究 確診為NPC1的三歲及以上兒童。本研究的目的是評價該製劑的安全性、耐受性和有效性。 2000毫克/公斤劑量的曲普索爾^®環狀™(羥丙基倍他環糊精)緩慢靜脈滴注 與安慰劑相比，每兩周一次。患者將隨機接受曲普索爾治療^®2：1的Cyclo™或安慰劑 比率研究持續時間為96周，48周為非盲法中期分析。接下來是長達96周的開放標籤延期 幹預性研究。在臨床總體印象嚴重程度量表中病情惡化兩級的患者 超過12周，從第36周開始，可以轉移到開放標籤治療。在第48周和第96周用綜合評價法測量療效 重大疾病特徵評分。一項針對12名年齡在0-3歲的患者的子研究正在進行中，並在美國境外進行 他們可能沒有任何癥狀。子研究的結果是安全性、臨床和照顧者對疾病的印象。2024年5月，Cyclo註冊 第三階段研究的104名患者中的最後一名。這項研究的中期結果預計將在2025年上半年公佈。

歐洲和以色列I/II期臨床 研究

Cyclo在#年完成了I/II期臨床研究 歐洲、英國和瑞典。這項研究評估了曲普索爾的安全性、耐受性和有效性^®Cyclo™ 通過一系列臨床結果，包括神經學和呼吸系統，除了測量膽固醇代謝和 3個劑量組(1500 mg/kg、2000 mg/kg、2500 mg/kg)對NPC1標誌物的影響。在這項研究中，第一名患者於2017年7月接受了藥物治療， 2020年2月，Cyclo宣佈完成了這項研究中12名患者的招募工作。療效、結果、測量和結果 這項研究的結論如下：

療效結果衡量標準1：至少一個 根據Niemann-Pick病C型(“NPC”)測量的17個領域中的兩個或更多領域減少(或改善)一分 臨床嚴重程度量表。

結果:

療效結果衡量標準2：更改自 在48周時，《全球疾病印象》中的基線。

結果:

其他數據:

美國I期臨床研究

2016年9月，FDA授權Cyclo 繼續執行Cyclo的I期臨床計劃，在美國進行隨機、雙盲、平行分組研究。I期研究評估 曲普索爾®Cyclo™與膽固醇代謝標誌物和NPC1標誌物在14周療程中的安全性 每兩周靜脈注射曲普索爾®環化™給18歲及以上的受試者兩個劑量組 (1500 mg/kg和2500 mg/kg)。這項研究的登記工作於2019年10月完成，2020年5月，Cyclo公佈了Top Line數據，顯示 在本研究中，曲普索爾®Cyclo™具有良好的耐受性。這項研究的其他數據包括以下數據：

LipoMedex

LipoMedex是一家臨床階段的以色列公司 專注於開發一種有潛力成為創新、安全和有效的癌症療法的候選產品 關於脂質體的輸送。截至2024年7月31日，該公司在LipoMedex的所有權權益約為95%。根據需要，公司 通過用於支持研發活動的公司間本票向LipoMedex提供資金。

關於Promil®：

LipoMedex的成立是為了推動製藥 和臨床開發專利的絲裂黴素-C(MMC)前藥，並將其有效地通過脂質體輸送到癌細胞。這項專有 分子，被稱為普羅米特-聚乙二醇化脂質體絲裂黴素-C脂質前藥(PL-MLP)-旨在克服毒性 與絲裂黴素-C的臨床使用有關，並將其轉變為靶向抗癌療法，有可能成為 治療多種癌症的首選藥物，有很高的未滿足需求。LipoMedex的發明者和科學創始人是Alberto Gabizon， 以色列希伯來大學沙雷·澤德克醫學中心醫學博士。他是doxil®的共同發明者和共同開發者。 (聚乙二醇化多柔比星脂質體)，這是一種基於類似藥物開發策略的成功和廣泛使用的抗癌產品。教授，教授。 Gabizon是少數幾位對脂質體藥物的成功開發和商業化過程非常熟悉的科學家之一。

Promitil®專為定向遞送而設計 以專有前藥形式的MMC。普羅米特®由於滲透性和保留性增強而賦予腫瘤靶向優勢 脂質體的作用(EPR)。一旦進入腫瘤細胞，前體藥物就會被硫代裂解劑大量轉化為活性藥物(MMC) 存在於腫瘤組織中，MMC誘導DNA交聯，導致腫瘤細胞死亡。在臨床前研究中，普羅米特®抑制 癌細胞在動物模型(胰腺、結直腸、胃、乳腺、卵巢、黑色素瘤、膀胱)中的生長，包括多藥耐藥 腫瘤，作為單一療法，以及與放射治療和/或經批准的抗癌藥物相結合。在這些研究中，普羅米特®是 發現比MMC更有效，毒性更低，是MMC的3倍。

LipoMedex已經完成了3項臨床研究， Promitil®包括：

普羅米特®治療120多例患者 作為單一藥物或與其他抗癌藥物或放射治療聯合進行的三項臨床研究 評估安全性、PK概況和初步療效，以及40名接受同情治療的患者。普羅米特®被給予 每3或4周靜脈滴注一次，劑量高達2毫克/公斤似乎耐受性良好。除了輕微的骨髓抑制， 沒有其他毒性，如皮膚刺激，口腔潰瘍，神經性疼痛，腹瀉，或脫髮的報告。普羅米特®穩定 在半衰期約為20小時的血漿中(裸MMC為40-50分鐘)。

臨床的下一步 發展：

同源重組(HR)是一種進化過程 高保真修復DNA雙鏈斷裂的保守過程，BRCA1和BRCA2蛋白在 這一過程。BRCA1和/或BRCA2基因發生胚系突變的患者一生中罹患疾病的風險顯著增加 乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。BRCA突變的腫瘤對以鉑為基礎的化療和 對抑制聚(ADP-核糖)聚合酵素(PARP)的藥物過敏。然而，儘管它們最初具有抗腫瘤活性，但許多 耐藥機制已被描述，耐藥的發展限制了鉑類和PARP抑制劑的臨床應用 (PARPI)療法。總體而言，在治療與有害的HR胚系突變相關的癌症方面，如BRCA1， BRCA2和PALB2(BRCA2的合作夥伴和本地化)。

臨床前研究表明，MMC是有效的 在殺死BRCA2突變腫瘤方面。據報道，絲裂黴素C對嚴重預治療的卵巢癌患者也有臨床療效。 BRCA1突變與晚期吉西他濱耐藥的胰腺癌患者PALB2基因突變有關。胰腺導管腺癌 動脈導管未閉(PDAC)仍然是最致命的惡性腫瘤之一，5年存活率僅為5%。手術被認為是唯一的 潛在的治癒方法；然而，只有20%被診斷為PDAC的患者在診斷時適合手術 而且經常伴隨著復發和治療耐藥。儘管在系統組合的發展方面取得了進展 化療在過去的二十年裡，在改善PDAC患者生存結果方面的進展停滯不前。

基於已報道的臨床前和臨床研究 LipoMedex認為，絲裂黴素C對BRCA突變腫瘤的療效，以及Promitil®在人類中證明的安全性改善 普羅米特®可能為胰腺癌患者提供一個重要的治療選擇。因此，臨床試驗正在進行中。 目的評價普羅米特®治療BRCA1惡性胚系突變癌症患者的安全性、耐受性和療效。 BRCA2，或PALB2，橫跨以色列的六家醫院。

基於Promitil®的管道產品：

除了Promil®，LipoMedex還有其他 具有潛在重要應用的Promil基於®的產品：

法伯

Farber是Beller的多數股權子公司， 是圍繞著與普林斯頓大學技術許可辦公室達成的一項協定而形成的，該技術來自 普林斯頓大學化學系的Joshua Rabinowitz教授，申請其SHMT(絲氨酸)的全球獨家許可證 羥甲基轉移酵素)抑制劑計劃。2022年11月，公司決定削減 的早期開發工作， 包括BARER和FARBER. 的臨床前研究，自那以來，該公司一直在為FARBER計劃尋找合作夥伴，並已進入 它的一項技術的許可協定。

基石

我們擁有基石石公司90%的股權 非營運附屬公司Pharma Holdings，LLC(“Pharma Holdings”)。Pharma Holdings擁有CS Pharma 50%的股份，後者是一家非運營企業 擁有基石公司股權的實體，包括4,400股基石公司普通股的萬股票。因此，本公司 持有Pharma Holdings持有的基石權益的有效90%權益，以及基石權益的有效45%權益 CS Pharma持有的權益。

2024年3月，基石完成了一項全面的 重組交易，包括根據信用額度協定轉換債務和公司持有的本票， 轉換和修改其他基石債務，延長RP Finance持有的基石債務，反向 股票拆分，將基石的所有已發行優先股轉換為普通股，並採取某種治理 措施。重組後，公司擁有Cornerstone 67%的股份。

科學與臨床前：

基石的領先開發候選者 是CPI-613®(DEVIMISAT)，是一種穩定的類似於正常瞬變的脂肪酸酰化催化中間體。CPI-613型®中間體 旨在擾亂線粒體功能，從而降低三氯乙酸迴圈功能；因此，cpi-613®(偏離錯誤)錯誤地告知 這些腫瘤系統，觸發線粒體應激，關閉癌細胞TCA迴圈。CPI-613型®旨在廣泛影響 腫瘤新陳代謝，包括破壞線粒體和潛在地嵌入癌細胞細胞膜。代謝和線粒體 已發現應激可觸發腫瘤細胞的凋亡和壞死細胞死亡途徑(Zachar等人，J Mol Med，2011，：1137-48； 斯圖爾特等人，癌症代謝。2014年2月4日：在Bingham等人中進行審查，專家Rev Clin Pharmacol。2014，7：837-46，Hammudi等人，中國 J癌症。2011，；30：508-25)。提示CPI613型®具有潛在的抗癌活性。組合消費物價指數-613® 對於像化療這樣的全身性代謝應激源，即使是最難治癒的人也有可能導致有效的死亡 像胰腺癌這樣的腫瘤。到目前為止，在Cornerstone的1/2期試驗中觀察到了這些效果(Alistar等人，2017年；Pardee等人 Al.，2018年)。動物實驗發現，®在腫瘤中有選擇性地蓄積。CPI-613是一種硫辛酸類似物 一種能夠利用脂肪酸轉運蛋白的脂肪酸尾巴。研究表明，癌細胞可以上調脂肪酸代謝。 以支持腫瘤的發生。

CPI-613®可能有潛在的優勢 關於替代的抗新陳代謝和抗癌藥物。據信，它被癌細胞選擇性地攝取。結果, Cpi-613®對健康細胞的毒性最小(即，安全，耐受性好)，可能允許 延長療程。此外，它的毒性特徵可能允許cpi-613®與其他藥物聯合使用。 對於年長的患者也是如此。這些潛在的聯合療法包括建立的主要惡性腫瘤的護理標準，允許潛在的 無法手術切除的癌症的治療。此外，這種毒性特徵可以支持抗癌雞尾酒的使用。 可能與CPI613型®有協同作用的藥物。

幾種臨床前藥理學和毒理學 進行研究(包括良好實驗室操作規範毒理學(GLP Tox)研究)以研究藥物的藥代動力學(PK)。 ®的代謝、安全性和抗癌活性。在體外和體外研究中，CPI-613®(DEVIMISAT)顯示 對腫瘤細胞系和細胞的抗癌活性。®在非惡性細胞中的攝取較少。活體內 採用不同腫瘤類型的動物模型，評價®的量效關係、pK和代謝。這種藥 在所研究的動物模型中耐受性良好。在這些動物模型中，與未經處理的對照組相比，觀察到存活時間延長。 普洛斯毒理學研究表明，任何與cpi-613®有關的不良事件都被認為是暫時的，大多數情況下都是觀察到的。 在急性給藥期間；動物在給藥後恢復正常(即毒性是可逆的或可恢復的)。毒動力(TK)暴露 在大鼠和小型豬的GLP Tox研究中，CPI-613®的Cmax(峰濃度)和曲線下面積(AUC) 顯示的安全邊際，預計涵蓋胰腺癌患者在劑量下CPI-613Cmax和AUC的Cmax和AUC暴露(®)。 學習。

臨床要點：

超過1,024名患者服用了CPI-613®(DEVERMISAT) 到目前為止，有24項正在進行或已完成的臨床試驗。

目前，有兩項臨床試驗正在登記。 參加以下計劃的人員：

2023年3月，Cornerstone收購了telaglenastat的所有資產和權利 來自卡利瑟拉生物科學公司的谷氨醯胺酵素抑制劑(CB-839)，基石公司目前正在探索開發telaglenastat的選擇 在不同的適應症中。

拉斐爾醫療設備公司

拉斐爾醫療器械公司是一家醫療器械公司 目前專注於開發外科和程式性設備，旨在為患者和醫療保健提供有意義的優勢 整形外科市場的供應商。該公司目前的主導產品之一是治療腕管綜合徵的骨科關節鏡設備。

拉斐爾醫療設備公司已經組裝了一套內部 在工程、設備開發質量控制和設計發現方面具有專業知識的團隊，他們曾參與創建 過去成功的商業醫療設備。它已經開始擴大由經驗豐富的設備創建者組成的專家網路，Key Options 領導者，並正在努力開始產生商業存在。

整形外科構成了一個巨大的潛在市場。 拉斐爾醫療設備公司正在尋求組裝I、II和III類設備的組合，以降低設備組合中的風險 有重疊的需求和市場。這一戰略旨在最大限度地減少供應鏈需求，同時最大限度地發揮市場潛力。

第三天的實驗

第三天實驗室是一家專注於 為提高其他第三方製造商的疏水化合物的生物利用度創造解決方案，並特別關注 關於在藥品和食品補充劑產品中用作活性成分的化合物。第三天實驗室維持其製造、銷售 在美國的營銷活動，以及在以色列的研發活動。第三天實驗室的多數股權 子公司第三天實驗室製造公司致力於大麻和大麻行業的技術商業化和 已經開發出專門為提高大麻素的生物利用度而設計的技術解決方案，第三天實驗室提供 將這些技術作為加工服務提供給其他第三方製造商。

第三天實驗室團隊以及其 子公司第三天實驗室製造，在藥物開發、消費品製造和分銷以及產品方面擁有專業知識 工程學，包括製藥和食品技術開發。第三天實驗室作為一個集團正在定位自己的目標是大型 食品補充劑和製藥領域的潛在市場，專注於有效成分的研究和開發 最大可尋址範圍。

研究與開發

Spade Treeutics是第三天實驗室製造公司的全資子公司， 負責領導所有第三天實驗室專案的研發。目前，斯派德治療公司正在調查潛在的 利用該技術改進其他第三方FDA批准的以大麻為基礎的藥物。斯佩德也在調查 該技術可能用於其他非疏水分子的分子。

我們的戰略

我們是一家對臨床和醫療服務感興趣的公司 早期投資組合公司，通過我們在Cyclo Treeutics的權益，我們在LipoMedex的多數股權，全資擁有 持有者、拉斐爾醫療設備公司和第三天實驗室的多數股權，以及基石石的多數股權。從歷史上看，我們的重點是 投資和資助實體以發現和開發新的癌症療法。最近，我們將重點擴大到 製藥業的機會不僅僅集中在癌症治療、其他與醫療保健相關的投資和機會上 在生物製藥之外。

我們努力的重點可能會發生變化。 考慮到市場狀況、內部開發努力的成果、以可接受的條件獲得投資機會、 我們可能尋求的投資和收購機會，以及在這些目標上的發展。

我們在生物製藥領域的目標是擴大我們的產品組合 開發和推向市場的療法，以解決高度未得到滿足的醫療需求、機會性投資、收購和許可內 資產的價值。

我們計劃繼續有選擇地投資於臨床前 和臨床階段的醫療保健機會，包括那些我們已經感興趣的機會，當確定與 我們的目標，並根據研究和開發結果的保證轉向臨床階段計劃，同時準備好利用其他機會 這可能會出現。

我們的內部和外部投資決策 將基於我們的開發和臨床前活動以及其他運營開發的進度和結果，以及可用性 投資、收購或許可的目標。

政府監管和合規

我們的運營、產品、服務和潛力 未來的客戶和我們投資組合公司的客戶受到fda和其他聯盟和 美國的州當局，以及外國司法管轄區的類似當局。全球監管環境 變得越來越嚴格、不可預測和複雜。全球趨勢是加強監管和執法活動 所有的醫療產品。

在美國，我們的候選產品和設備 根據聯盟食品、藥物和化妝品法案(FFDCA)，候選人被監管為藥物或生物製品，以及公眾 衛生服務法或其實施條例，或作為FFDCA及其實施條例下的醫療器械， 每一項都由FDA修訂和執行。這些法律規定了我們的候選產品和候選設備的流程 推向市場。FDA已經頒佈了廣泛的法規，控制著非臨床的開發、設計、性能的所有方面 以及臨床研究、製造、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、安裝、服務、記錄保存、上市前 批准或批准、不良事件報告、廣告、促銷、營銷和分銷、上市後監督和進口 以及藥品、生物製品和醫療器械的出口。此外，FDA通過以下方式控制產品進入市場的機會 旨在確保只有對其預期用途是安全和有效的產品(S)，並以其他方式滿足適用的 FFDCA和/或PHSA的要求在向公眾提供之前。

美國的藥品審查和審批 州政府

在美國，FDA批准並監管 FFDCA及其實施條例下的藥品。未能遵守FFDCA和其他適用條款下的要求 法律在產品開發過程、審批過程中或批准後的任何時候都可能使申請人和/或贊助商受到 各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、 實施臨床扣押、發出警告信和其他類型的遵從信、產品召回、產品扣押、總計 或部分暫停生產或分銷，禁令，罰款，拒絕政府合同，恢復原狀，歸還 利潤，或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

每一家Cyclo治療公司，LipoMedex公司， Beller‘s和Cornerstone’s(統稱為“製藥公司”)目前的候選產品 必須通過新藥申請或NDA獲得FDA的批准。尋求批准銷售和分銷新藥的申請人 美國的產品通常必須承擔以下任務：

在申請人開始測試化合物之前 該候選藥物具有潛在的人類治療價值，進入臨床前測試階段。臨床前研究包括實驗室 評價產品化學、毒性和配方，以及藥物物質的純度和穩定性，以及體外和 動物研究，以評估該藥物在人體上進行初步試驗的潛在安全性和活性，並建立 治療用途。臨床前試驗的進行必須符合聯盟法規和要求，包括良好的實驗室。 實踐，或GLP，要求。贊助商必須提交臨床前試驗的結果，以及生產資訊， 分析數據，任何可用的臨床數據或文獻和擬議的臨床方案，作為IND的一部分提交給FDA。一個Ind是 FFDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究臨床 試驗和FDA授權對人類使用研究藥物的請求。此類授權必須在以下日期之前獲得 跨州運輸和管理任何不屬於批准的保密協定標的的新藥。IND自動生效 FDA收到30天后，除非FDA在30天內將臨床試驗擱置。在這樣的情況下 在一個案例中，IND贊助商和FDA必須在臨床試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可能會強制 在臨床試驗之前或期間，出於安全考慮或不遵守規定，臨床可隨時持有候選藥物。

贊助商可以選擇，但不是必需的 在IND下進行國外臨床研究。當一項國外臨床研究在IND下進行時，FDA的所有IND要求必須 除非被放棄，否則將被滿足。如果國外的臨床研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合 FDA的某些監管要求將該研究用作IND或隨後的監管批准申請的支持。這類研究 必須按照GCP進行，包括由獨立的道德委員會或IEC進行審查和批准，以及知情同意 從受試者身上。GCP要求包括臨床研究的倫理和數據完整性標準。美國食品和藥物管理局的規定 旨在幫助確保保護參加非IND外國臨床研究的人類受試者，以及質量和 結果數據的完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以可與所要求的方式相媲美的方式進行 用於印第安納大學的研究。

臨床試驗涉及給藥 根據GCP要求，在合格調查人員的監督下向人類受試者提供的調查產品， 除其他外，包括要求所有研究對象在參加之前以書面形式提供知情同意 在任何臨床試驗中。臨床試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細說明瞭 研究、納入和排除標準、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。 每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA，然後才能在美國開始臨床試驗。此外，IRB代表 參與臨床試驗的每個研究地點必須在每個臨床試驗開始之前審查和批准臨床試驗的計劃 網站，IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。IRB必須審查和批准，以及其他 向研究對象提供的事項、研究方案和知情同意資訊。

人體臨床試驗通常會進行 分四個連續階段，在FDA事先授權的情況下，在某些有限的情況下可能會重疊或合併：

階段1。候選藥物最初是 感染到少數健康的人體受試者，或在某些適應症，如癌症，目標疾病患者或 情況(如癌症)，並測試安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈、排洩，如果可能， 獲得其有效性的早期跡象，並確定最佳劑量。

第二階段。候選藥物被注射了 對目標患者人群中有限數量的患者，以確定可能的不良反應和安全風險，以初步 評估該產品對特定靶向疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

3期..。這些臨床試驗是 通常指的是一項或多項研究，提供關鍵數據(但不是唯一 數據)，FDA或其他相關監管機構將使用該數據來確定是否批准候選藥物。調查性的 藥物被給予目標患者群體中更多的患者，通常是在地理上分散的臨床 試驗地點，在控制良好的臨床試驗中生成足夠的數據，以統計評估產品的有效性和安全性 為獲得批准，建立產品的總體風險-收益概況，並為產品標籤提供足夠的資訊 產品。

階段4..。審批後研究可能 被要求進行，或者贊助商可以自行決定進行，以便在最初的監管之後收集額外的數據 批准。這些研究被用來從患者的治療中獲得額外的經驗和額外的安全性和/或有效性數據 在預期的治療適應症中。在FDA審查之後，來自4期研究的數據可能會導致暫停上市和/或 因安全或者有效原因撤銷對該藥品的批准。

進度報告，詳細說明所有 臨床試驗必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，IND安全 下列情況之一必須向FDA提交報告：嚴重和意想不到的可疑不良反應；其他 研究或動物或體外試驗表明，接觸該藥物對人類有重大風險；以及任何臨床上重要的增加 對於調查員手冊中所列的嚴重可疑不良反應的情況。

在進行臨床試驗的同時，公司往往 完成更多的動物研究，還必須開發關於動物的化學和物理特徵的額外資訊 並根據cGMP的要求，最終確定按商業批量生產和包裝該產品的工藝。 製造工藝必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，其中 贊助商必須制定測試最終藥物的身分、強度、質量、純度和效力的方法。此外，適當的 必須選擇和測試包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物沒有經過 該包裝在保質期內的變質程度令人無法接受。

如果臨床試驗成功，下一步 在藥物開發過程中，準備並向FDA提交NDA或BLA，生物製品許可證申請，如下所示 根據PDUFA《處方藥使用費法案》支付適用的使用費(如果有)。保密協定或BLA是通過 申請者正式建議FDA批准一種新藥或生物在美國上市和銷售，用於一個或多個適應症。 產品開發、臨床前研究和臨床試驗的結果，以及製造工藝的詳細說明， 對藥物的化學成分、建議的標籤和其他相關資訊進行的分析測試提交給FDA 申請批准銷售該產品的保密協定或BLA的一部分。提交保密協定或BLA需要支付大量的 用戶費用；在某些有限的情況下，可以獲得此類費用的豁免。例如，具有孤兒藥物名稱的產品 不收取使用費。

FDA最初審查了所有提交的NDA和BLAS 在正式接受深入審查申請之前，確定是否存在任何不足，也稱為“備案” NDA或BLA的。FDA在決定是否接受NDA或BLA申請之前，可以要求提供更多資訊，申請人 一般情況下，必須在FDA繼續進行之前提交所要求的資訊。根據FDA要求的任何其他資訊，這通常是 60天的申請期。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。

在接受NDA或BLA提交後 在提交申請時，FDA審查NDA或BLA，以確定除其他外，擬議的產品是否對其預期的安全和有效 使用，無論產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、 質量和純度，以及產品是否有適當的標籤以滿足其建議的預期用途。通常有一個兩層的系統 審查時間-標準審查和優先審查-根據FDA的規定和PDUFA績效目標 程式。優先審查指定意味著FDA目前的PDUFA目標是審查90%的此類申請並採取行動 在60天申請期之外的6個月內(標準審查下為10個月)。在審批過程中， FDA還將決定是否需要風險評估和緩解策略，或REMS，以確保藥物的安全使用 或在其批准後的生物學上。如果FDA得出結論認為需要REMS，則NDA的贊助商必須提交建議的REMS； 如果認為需要REMS，FDA將不會批准沒有REMS的NDA。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會 檢查生產該產品的設施。這些審批前檢查可能涵蓋與以下各項相關的所有設施 NDA或BLA提交，包括藥物成分製造(如活性藥物成分)、成品製造、 標籤和包裝操作，並控制檢測實驗室。FDA不會批准申請，除非它確定 製造過程和所有設施符合cGMP要求，並足以確保持續的生產 產品符合要求的規格。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨床 試驗地點，以確保符合GCP。

FDA被要求將申請提交給 將一種新藥提交給諮詢委員會，或解釋為什麼沒有進行這種轉介。通常，諮詢委員會是由獨立的 包括臨床醫生和其他科學專家在內的專家，他們審查、評估並提供關於應用程式是否 應該得到批准，在什麼條件下。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它認為 在作出有關藥物批准的決定時，請仔細考慮建議。

根據FDA對 NDA或BLA及其附帶資訊，包括對製造設施和臨床試驗的檢查結果 對於網站，FDA可以出具批准信或完整的回復信。批准信授權對產品進行商業營銷 根據批准的標籤，為特定的一個或多個適應症提供具體的處方資訊。一個完整的回應 信函通常列出申請中的不足之處，並可能要求贊助商進行大量的額外測試 或者收集重要的額外數據和資訊，以便FDA重新考慮該申請。如果一封完整的回復信 發出後，申請人可以重新提交申請，解決完整回復函中發現的所有不足之處， 或撤回申請。如果這些不足之處已在FDA滿意的情況下重新提交 NDA或BLA，FDA將出具批准信。在目前的PDUFA績效目標和程式中，FDA承諾審查 根據所包含的資訊類型和FDA的分類，在兩到六個月內對90%的重新提交採取行動 重新提交的檔案。即使提交了這一補充資訊，FDA最終也可能決定該申請不 滿足審批的監管標準。

如果產品獲得監管部門的批准， 批准可能僅限於特定的疾病(S)和劑量(S)或適應症(S)或其他產品標籤可能以其他方式 有限，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求某些禁忌症、警告 或在產品標籤中包含預防措施。此外，FDA可能要求第四階段測試，這涉及到批准後的臨床試驗 為進一步評估產品的安全性和/或有效性而設計的試驗，也可能需要測試和監控計劃 監督已商業化的經批准產品的安全性。

快速通道、突破性治療和優先事項 審核資格認證

FDA有權指定某些產品 如果他們打算解決嚴重或危及生命的疾病的治療中未得到滿足的醫療需求，則應接受快速審查 疾病或狀況。這些計劃是快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。收據 這樣的指定並不一定意味著產品候選將獲得快速批准。

加速審批路徑

FDA可能會加速批准一種產品 對於嚴重或危及生命的情況，為患者提供有意義的治療優勢，而不是現有的基於 一旦確定該產品對合理地可能預測臨床益處的替代終點有影響。這個 當該產品對中間臨床終點有影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況 可以在對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響之前進行測量，這是合理地可能預測的效果。 根據IMM或其他臨床益處，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可獲得性或缺乏 可供選擇的療法。獲得加速批准的產品必須符合相同的法定安全和有效性標準 那些獲得非加速批准的。如果上市後的臨床研究未能證實預期的臨床益處，FDA可能會退出 批准。

批准後要求

任何獲得FDA批准的藥物都必須 FDA的持續監管，其中包括與記錄保存有關的要求，繼續遵守cGMP， 定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷，以及產品不良經歷的報告。 批准後，對批准的產品的大多數更改，如添加新的適應症或其他標籤聲明，通過提交補充 NDA，須事先接受FDA的審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度使用費要求 以及製造該等產品的機構，以及以下補充申請的新申請費： 臨床數據。

此外，藥品製造商和其他實體 參與批准藥品的製造和分銷的企業必須在FDA和州政府機構註冊， 並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。變化 對生產過程有嚴格的監管，在實施之前往往需要FDA的審查和批准。FDA的規定 還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商提出報告和文件要求 以及贊助商可能決定使用的任何第三方製造商、包裝商或分銷商。因此，製造商必須繼續 在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力來保持cGMP的合規性。

一旦批准，FDA可能會撤回 如果沒有保持對法規要求和標準的遵守，或者如果在產品達到 市場。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件， 或製造工藝，或未能遵守法規要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以 添加新的安全資訊；實施上市後研究或臨床試驗以評估新的安全風險；或實施製造 或分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管市場營銷、標籤、 對投放市場的產品進行廣告宣傳和促銷。藥品只能在批准的適應症(S)和 按照經批准的標籤的規定。FDA等機構積極執行法律法規，禁止 虛假或誤導性宣傳和宣傳標籤外使用，這要求宣傳是真實的，而不是誤導性的，相當平衡的 並提供了充分的使用說明，所有聲稱都是有事實根據的，這也禁止促銷產品用於 未經批准的或“標籤外”使用，並根據FDA關於標籤外傳播的指南，對標籤施加其他限制 提供資訊，並對主動提供資訊的請求作出回應。一家被髮現以不正當方式推廣非標籤用途的公司 或從事任何其他虛假或誤導性的宣傳活動，可能會受到重大責任和執法行動的影響。

此外，處方的分發 藥品受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品 供應鏈安全法案，或DSCA，及其實施條例，除其他外，共同規範分銷和 在聯盟一級跟蹤和追蹤處方藥和處方藥樣本，並為監管設定最低標準 州政府對藥品分銷商的制裁。PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥的分銷 產品樣品，《DSCA》及其實施條例要求確保分銷過程中的問責制，並確定， 追蹤並從市場上清除假冒和其他非法或有害的藥品。

仿製藥的縮寫新藥申請 毒品

1984年，隨著哈奇-瓦克斯曼修正案的通過 根據FFDCA，國會建立了一項簡化的監管計劃，授權FDA批准被證明含有 與FDA先前根據NDAS批准的藥物具有相同的有效成分，並具有生物等效性。獲得批准 對於仿製藥，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。ANDA是一份全面的提交書 其中包括與有效藥物成分、生物等效性、藥物產品 仿製藥的配方、規格和穩定性，以及分析方法、製造工藝驗證數據、 和質量控制程式。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括臨床前和臨床數據 以證明其安全性和有效性。取而代之的是，為了支持這種應用，仿製藥製造商可以依賴FDA的 根據先前對藥物產品進行的臨床前和臨床試驗預先確定安全性和有效性 之前根據NDA批准的藥物，稱為參考上市藥物，或RLD。

505(B)(2)個新發展區

作為FDA批准修改的替代途徑 對於FDA根據保密協定先前批准的產品的配方或用途，申請人可以根據第505(B)(2)條提交保密協定。 FFDCA的成員。第505(B)(2)條是作為哈奇-瓦克斯曼修正案的一部分制定的，它允許在至少有一些 批准所需的資訊來自不是由兆.E申請者進行的研究，也不是為申請者進行的研究。如果505(B)(2)申請人能夠證明 依賴FDA之前對RLD安全性和有效性的發現在科學和法律上是合適的，它可能 消除對新產品進行某些臨床前或臨床研究的需要。FDA還可能要求公司履行 其他研究或測量，包括臨床試驗，以支持對先前批准的RLD的改變。然後，FDA可能會 對所有或部分標籤指示(S)批准的新產品候選，和/或任何新產品 第505(B)(2)項申請人申請批准的標明(S)。

兒科研究和排他性

根據兒科研究公平法案，NDA 或其補充物必須包含足以評估建議的候選藥物的安全性和有效性的數據 所有相關兒科亞群的適應症(S)，並支持每個兒科亞群的劑量和給藥 該產品被確定為安全有效的。隨著2012年《食品和藥物管理局安全與創新》的頒佈 ACT，或FDASIA，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含 申請人擬進行的一項或多項兒科研究，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求、 以及法規要求的任何其他資訊。申請者、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查 提交的資訊，彼此協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可請求修改 任何時候都可以制定計劃。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或 所有兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。 載有與放棄請求、延期請求和延期請求有關的額外要求和程式 在FDASIA。除非FDA頒佈法規另有說明，否則兒科數據要求一般不適用於 具有孤兒稱號的產品。然而，根據2017年FDA重新授權法案，或FDARA，某些孤兒被指定為 抗癌藥物不再免除進行兒科研究的義務。FDARA要求提交的任何NDA或BLA正本 2020年8月18日之後，對於新的活性成分，必須包含針對兒童癌症的分子靶向研究，除非推遲 或者，如果作為申請標的的藥物是用於治療成人癌症並定向的，則給予豁免 在FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質上相關的分子靶點。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以指定 用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物產品，通常指的是它會影響 在美國少於200,000人，或者更多，在沒有合理預期的情況下，開發成本 而在美國提供用於治療疾病或狀況的藥物產品將從銷售 產品。在提交治療這種罕見疾病或疾病的藥物的NDA或BLA之前，公司必須申請孤兒藥物指定。 如果申請獲得批准，FDA將披露治療劑的身分及其潛在用途(S)。孤兒藥物名稱 不會縮短監管審查和批准過程的PDUFA目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如 作為稅收優惠和免除PDUFA申請費。第一個獲得孤兒藥物批准的申請者有資格 一種藥物的排他性為7年，或一種生物的排他性為12年，在此期間，FDA可能不會批准同一藥物用於 同樣的被批准的孤兒適應症，除非隨後的產品被證明是臨床上優越的或如果FDA撤回獨家 批准或撤銷孤兒藥物指定，或者如果孤兒藥物的上市申請(NDA或BLA)因任何原因被撤回， 或者孤兒獨家批准的持有人不能保證足夠數量的孤兒藥物。

專利期限的恢復和延長

專利要求一種新藥產品或其方法的專利 使用或其製造方法可能有資格獲得有限的專利期延長，也稱為專利期恢復，根據 哈奇-瓦克斯曼法案，該法案允許在產品開發和FDA期間丟失的專利期恢復長達五年的專利 監管審查流程。專利期延長通常只適用於其有效成分以前沒有 已經得到了FDA的批准。批准的恢復期通常是IND生效日期和提交日期之間的一半時間 NDA或BLA的日期，加上提交NDA或BLA日期到最終批准日期之間的時間，最多五個 好幾年了。專利期限的延長不能用於將專利的剩餘期限從產品的 批准日期。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，並且延期申請 必須在有關專利到期前提交。專利涉及尋求批准的多種藥物的專利 只能在與其中一個批准相關的情況下延期。美國專利商標局(PTO)負責審查和批准 在與FDA協商後，在PTO確定對 延期已得到滿足。

FDA對伴隨診斷的批准和監管

如果安全有效 治療藥物的使用依賴於診斷，一種通常是體外 診斷性 或IVD，那麼FDA通常會要求同時批准或批准該診斷，稱為伴隨診斷 FDA批准了該治療產品。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用的要求 治療產品的批准和體外 伴隨診斷。根據指導意見， 對於新藥，候選的IVD伴隨診斷及其相應的治療方法應共同開發並獲得批准或批准 同時由FDA用於治療產品標籤中指示的用途。2016年7月，FDA發佈了一份指導草案 詳細說明指導體外伴隨診斷設備與治療產品共同開發的一般原則。2020年4月， FDA發佈了最終指南，旨在促進腫瘤學治療產品診斷測試的分類標籤，其中科學地 恰如其分。

審查和批准或批准醫療服務 美國的電子設備

除非適用豁免，否則每件醫療器械 在美國進行商業分發需要FDA批准上市前通知，或510(K)，FDA批准 回應De Novo請求的上市前批准或PMA、應用程式或FDA營銷授權。根據FFDCA，醫療器械 根據風險程度分為三類--I類、II類或III類-- 每個醫療設備以及製造商和監管機構需要控制的程度，以確保設備的安全和有效性。 FDA認為構成最大風險的設備，如生命維持、生命支持或一些植入式設備或設備 具有新的預期用途，或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術， 一般被歸入第III類。

雖然大多數第I類設備都不受 510(K)上市前通知要求，大多數第二類設備的製造商被要求向FDA提交上市前通知 根據FFDCA第510(K)條，請求允許以商業方式分發提議的設備。美國食品和藥物管理局允許 按照510(K)上市前通知進行商業分發的設備通常稱為510(K)許可。III類設備 需要獲得PMA的批准，以證明設備的安全性和有效性。某些低到中等風險的新設備，對於 FDA可以基於風險將該設備分類為I類或II類，可以獲得營銷授權以回應De Novo請求。

獲得510(K) 許可後，製造商必須支付適當的設備使用費，除非有資格獲得豁免或豁免，並提交510(K)售前 通知，使FDA滿意地證明，擬議的設備至少與，也就是 相當於，另一種合法銷售的本身不需要PMA批准的設備，或謂詞設備。一種謂詞裝置 是一種合法銷售的設備，不需要經過上市前的批准，即，一種可以 在1976年5月28日之前合法上市(修改前的設備)，不需要PMA，已重新分類的設備 從III類到II類或I類，或通過510(K)過程發現基本等效的設備。贊助商必須提交 支持其實質等價性主張的數據和資訊。FDA的510(K)批准過程通常需要三個 到12個月，但通常需要更長的時間。FDA可能需要更多資訊，包括臨床數據，以做出關於 實質等價性。此外，FDA還收取某些醫療器械提交的使用費和醫療器械的年費 機構。

在贊助商可以銷售提議的設備之前 這是510(K)上市前通知的主題，贊助商必須收到FDA的訂單，發現實質上等同 並允許這款新設備在美國進行商業分銷。如果FDA同意該設備實質上相當於 合法上市的斷言設備，它將授予510(K)許可，授權該設備商業化。如果FDA認定 該裝置“不是實質上等價的”，則該裝置自動被指定為III類裝置。該設備 然後，贊助商必須滿足更嚴格的PMA要求，或者贊助商可以提交De Novo請求，尋求基於風險的 根據FDA的De Novo分類程式對設備進行分類確定，這是進入市場的途徑 適用於低風險到中等風險且實質上不等同於謂詞設備的新型醫療設備。贊助商也可以 如果贊助商確定沒有合法的De Novo分類請求，則直接提交De Novo分類請求，而無需首先提交510(K) 市場上的謂詞手段，以此為基礎確定實質上的等價性。

在設備獲得510(K)許可後，任何 可能嚴重影響其安全性或有效性的修改，或將構成對其 預期用途，將需要新的510(K)許可，或根據修改，PMA批准或De Novo分類。FDA要求 每個製造商首先確定擬議的變更是否需要提交510(K)，即de Novo分類 申請或PMA，但FDA可以審查任何此類決定，並不同意贊助商的決定。如果FDA不同意 製造商決定不為修改510(K)尋求新的510(K)或其他形式的營銷授權-批准 產品，FDA可以要求製造商停止銷售和/或要求召回修改後的設備，直到510(K)批准 或獲得PMA批准或授予De Novo分類。

PMA過程比任何一個都要求更高 510(K)上市前通知流程或De Novo分類流程，包括嚴格的臨床調查和其他 要求。在PMA中，製造商必須證明該設備是安全有效的，並且PMA必須得到廣泛的支持 數據，包括臨床前研究和人體臨床試驗的數據。對設備進行的所有臨床研究，以確定安全性和 有效性必鬚根據FDA的調查設備豁免或IDE規定進行，該規定 檢查設備標籤，禁止推廣檢查設備，並指定記錄保存、報告和 監督研究發起人和研究調查者的責任。如果該裝置對人類構成“重大危險” 根據FDA的定義，FDA要求設備贊助商向FDA提交IDE申請，該申請必鬚生效 在開始人體臨床試驗之前。重大風險設備是指可能對健康造成嚴重風險的設備， 患者的安全或福利，並且植入、用於支持或維持人類生命，在診斷中非常重要， 治癒、減輕或治療疾病或以其他方式防止損害人類健康，或以其他方式出現嚴重的 對受試者的風險。此外，這項研究必須事先得到機構審查的批准，並在其監督下進行 董事會，或IRB，為每個臨床站點。IRB負責IDE的初始和持續審查，IRB可以強制 進行臨床試驗的額外要求。如果該設備對患者沒有重大風險，贊助商 可在獲得一個或多個IRBs對試驗的批准後開始臨床試驗，而無需FDA的單獨授權，但必須 仍然遵循簡化的IDE要求，如監督調查、確保調查人員獲得知情同意、 以及遵守標籤和記錄保存要求。

除了臨床和臨床前數據， PMA必須包含設備及其元件的完整描述、方法、設施和控制的完整描述 用於製造，並建議貼標籤。在收到PMA後，FDA確定申請是否足夠 完成，以便進行實質性審查。如果FDA接受PMA進行審查，根據FFDCA，FDA有180天的時間完成對 PMA，儘管在實踐中，FDA的審查通常需要更長的時間，可能需要幾年的時間。顧問團 可召集FDA以外的專家審查和評估申請，並向FDA提供關於 設備的可審批性。FDA可能會接受專家小組的建議，也可能不會。此外，FDA一般會進行 對申請人和/或其第三方製造商或供應商的設施進行審批前檢查，以確保合規 FDA的質量體系法規被編纂在21 CFR第820部分，或QSR中。

FDA將批准這種新設備投入商業使用 如果FDA確定PMA中的數據和資訊構成有效的科學證據，並且有合理的 確保設備對於其預期用途是安全有效的(S)FDA可能會批准具有批准後條件的PMA 為確保該裝置的安全和有效性，除其他外，包括對標籤、宣傳、銷售和分銷的限制， 以及收集臨床研究中支持PMA批准或要求進行的患者的長期隨訪數據 批准後的其他臨床研究。FDA可能會在認為必要時，以某種形式的上市後監督為條件批准PMA 保護公眾健康，或在更大的人群中或更長時間內為該設備提供額外的安全性和有效性數據 有什麼用。在這種情況下，製造商可能被要求對某些患者群體進行多年的跟蹤調查，並定期 向FDA報告這些患者的臨床狀況。不遵守批准條件可能會導致材料 不利的執行行動，包括撤回批准。對批准的設備進行的某些更改，例如製造方面的更改 影響安全或有效性的設施、方法或質量控制程式，或設計性能規範的變化 對於設備，需要提交PMA補充材料，或在某些情況下提交新的PMA。

無論是在醫療設備商業化之前還是之後 在獲釋後，贊助商根據FFDCA和FDA的規定承擔持續的責任。FDA審查設計和製造實踐， 標籤和記錄保存，以及製造商要求的不良經歷報告和其他資訊，以確定潛在的 市場上銷售的醫療器械的問題。贊助商也要接受FDA的定期檢查，以確保其遵守FDA的 QSR，以及FDA的其他要求，如醫療器械的廣告和促銷要求。贊助商的製造 運營和任何第三方製造商的運營都必須遵守QSR，這要求製造商，包括第三方 製造商和供應商，要嚴格遵循設計、測試、控制、維護記錄和文件等質量 在獲得設備許可或批准之前和之後，在設計和製造過程的所有方面的保證程式。 QSR要求每個製造商建立一個質量體系，製造商通過該體系來監控和維護製造過程 顯示符合FDA法規和製造商的書面規範和程式的記錄 設備。QSR合規是獲得和保持FDA批准或批准銷售新的和現有的醫療設備所必需的，以及 在美國分銷某些免除FDA批准和批准要求的設備也是必要的。美國食品和藥物管理局 對醫療器械製造商(包括第三方製造商)進行已宣佈和未宣佈的定期和持續檢查 和供應商，以確定是否符合QSR。如果FDA認為製造商在這些檢查中不合格 為了遵守適用的法規和/或程式，FDA可以在FDA-483表或483表上發佈檢查意見， 將需要立即採取糾正行動。如果FDA的檢查意見沒有得到解決和/或沒有采取糾正措施 FDA可以及時並令FDA滿意地發出警告信(這同樣需要立即糾正 行動)和/或直接採取其他形式的強制執行行動，包括施加經營限制，包括 停止在一個或多個設施上的運營，禁止和限制與產品有關的某些違反適用法律的行為， 強制召回產品，扣押產品，並評估對製造商及其管理人員的民事或刑事處罰 和員工。FDA還可以發出企業警告信或累犯者警告信，或就進入同意進行談判 製造商的永久禁制令。FDA還可能建議向美國司法部(DoJ)提起訴訟。 任何不利的監管行動，取決於其規模，可能會限制製造商有效地製造、營銷和 銷售任何醫療器械(S)，並可能對製造商的業務、財務狀況和 手術的結果。

在設備被清除後，接受營銷 授權，或被批准上市，許多普遍的監管要求繼續適用，除非明確 免除他們的責任。除其他外，這些措施包括：

歐洲和歐洲對藥品的審查和批准 其他外國司法管轄區

除了美國的法規外，一家制造商 在外國司法管轄區，只要他們選擇在這些地區銷售任何藥品，他們就會受到各種法規的約束。 外國。即使製造商的產品獲得了fda的批准，它仍然必須從監管部門獲得必要的批准。 在該產品開始臨床試驗或在這些國家進行銷售之前，在這些國家的主管部門。為了獲得 研究藥物或生物製品在歐盟或歐盟的監管批准，製造商必須提交營銷 向歐洲藥品管理局或EMA提出授權申請或MAA。對於歐盟以外的其他國家，如 東歐、拉丁美洲或亞洲，管理進行臨床試驗、產品許可、定價和報銷的要求 各國的情況各不相同。在所有情況下，臨床試驗應根據GCP和適用的法規要求進行 以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則。獲得外國批准所需的時間 可能比FDA批准的要求長或短，要求可能有很大差異。

年醫療器械的審查和批准 歐洲和其他外國司法管轄區

除了美國的法規外，一家制造商 醫療器械的使用受到外國司法管轄區的各種法規的約束，這些法規因國家而異， 只要製造商選擇在這些國家銷售任何醫療器械。在這些國家，製造商可以是 遵守超國家、國家、地區和地方法規，除其他事項外，影響開發、設計、製造、 醫療器械的產品標準、包裝、廣告、促銷、標籤、營銷和售後監督。為了 在其他國家銷售醫療器械，贊助商必須獲得監管部門的批准或認證，並遵守廣泛的安全性 以及在這些國家執行的質量法規。獲得外國批准或認證所需的時間可能是 比FDA批准或批准所需的時間更長或更短，要求可能會有很大差異。

歐盟通過了具體的指令和條例。 規範醫療器械的設計、製造、臨床調查、符合性評估、標籤和不良事件報告。 在2021年5月25日之前，醫療器械受議會指令93/42/EEC、歐盟醫療器械指令或MDD監管，該指令具有 為在所有歐盟成員國銷售的醫療器械制定了一套單一的醫療器械法規。符合MDD和認證 質量體系(例如，國際標準化組織13485認證)使製造商能夠在其產品上貼上CE標誌。獲得授權 要在產品上貼上CE標誌，一個公認的歐洲通知機構必須評估製造商的質量體系和產品的 符合MDD的要求。

MDD已被廢除，並由法規取代 (歐盟)2017/745號，歐盟醫療器械條例，或MDR，它規定了大量額外的售前和售後要求 在醫療器械上。MDR於2021年5月26日開始應用。根據2019年12月定稿的千年發展報告更正，一些 由於MDR而被提升等級的低風險醫療器械，包括低風險器械，可能有資格獲得 在某些條件下，在2024年5月之前遵守的過渡期。歐盟委員會最近延長了執行期 到2027年底，對於高風險設備，到2028年底，對於中低風險設備。

MDR建立了一個統一、透明、可預測、 整個歐盟的醫療器械和可持續監管框架，並確保高水平的安全和健康，同時支持 創新。與MDD不同，MDR直接適用於歐盟成員國，而不需要成員國實施MDR 納入國家法律，目的是在整個歐盟範圍內加強協調。除其他外，MDR：

合法投放市場的設備 在2021年5月26日之前或之後，如果符合MDR過渡條款的資格，一般可以繼續提供 在市場上或通過適用的延長過渡期投入使用，前提是MDR的要求 過渡性條款得到履行。在其他要求中，根據設備的類別，有問題的證書必須 有效且不得撤回，必須實施符合MDR的質量管理體系，並申請合格評估 必須在2024年5月26日之前提交，合格評估協定必須在9月26日之前與通知機構簽署， 2024年。然而，即使在這些情況下，製造商也必須遵守MDR中提出的一些新的或強化的要求 特別是下文所述的義務。

MDR要求在放置設備之前， 除定製設備外，在市場上，製造商(以及授權代表等其他經濟運營商 和進口商)必須通過向電子系統(EUDAMED)提交身分資訊進行登記，除非他們已經登記。 製造商(和授權代表)提交的資訊還包括名稱、地址和聯繫方式 負責監管合規的一個或多個人的名稱。MDR還要求，在放置設備之前，除定製的 在市場上，製造商必須為設備分配唯一的識別字，並將其與其他核心數據一起提供給唯一的 設備識別字或UDI資料庫。這些新要求旨在確保更好地識別和跟蹤醫療器械。 每個設備以及適用的每個包都將有一個由兩部分組成的UDI：特定的設備識別字或UDI-DI 和生產識別字或UDI-PI，以標識生產該設備的單元。製造商也要對此負責 在EUDAMED上輸入必要的數據，包括UDI資料庫，並使其保持最新。登記義務 在EUDAMED和其他強制性使用系統將在整個EUDAMED系統(包括所有六個模塊)完成後六個月開始使用 在獨立審計和歐盟委員會將在官方期刊上發佈的通知後宣佈完全發揮作用 根據《千年發展報告》規定的過渡性規定。在EUDAMED完全發揮作用之前， 《千年發展目標》繼續適用，以履行《資訊交流條款》規定的義務，包括： 尤其是關於設備和經濟運營商的註冊的資訊。

所有制造商將醫療器械放入 歐盟市場必須遵守歐盟醫療器械警戒制度。在這一制度下，重大事件和現場安全矯正 行動，或FSCA，必須向歐盟成員國的相關當局報告。製造商被要求接受FSCA，這是 被定義為出於技術或醫療原因而採取的任何糾正措施，以防止或降低與以下各項相關的嚴重事故的風險 使用在市場上可以買到的醫療器械。FSCA可包括召回、修改、交換、銷毀 或對設備進行改裝。

醫療器械的廣告和促銷 在歐盟，受歐盟立法規定的一些一般原則制約。根據MDR，只有標有CE標誌的設備才能上市 並根據其預期目的在歐盟進行廣告宣傳。關於誤導性和比較性廣告的指令2006/114/EC 和關於不公平商業行為的指令2005/29/EC，雖然不是專門針對醫療器械的廣告，但也適用於廣告 例如，包含一般規則，要求廣告具有證據、平衡且不具有誤導性。 具體要求是在國家一級確定的。歐盟成員國與醫療廣告和促銷有關的法律 不同司法管轄區的設備可能會限制或限制對公眾的產品廣告和促銷，並可能 對醫療保健專業人員的促銷活動施加限制。

許多歐盟成員國已經採取了具體的反禮物措施 進一步限制醫療器械商業行為的法規，特別是針對醫療保健專業人員和組織的。 此外，最近有一種趨勢是加強對向保健專業人員提供的付款和價值轉移的監管 或實體，許多歐盟成員國通過了國家“陽光法案”，規定了報告和透明度要求 (通常每年一次)，類似於美國對醫療器械製造商的要求。某些國家還強制執行 商業合規專案。

上述歐盟要求一般是 適用於歐洲經濟區，或EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

許多其他國家都有具體的要求 適用於獨立於上述國家的分類、註冊和上市後監督。這幅風景畫 不斷發展，遵守法規要求可能需要對各種系統進行修改，增加資源 在某些功能上，以及對技術參數的更新，以及其他變化。如果出現以下情況，拉斐爾醫療設備公司可能會被髮現違規 它對法律的解釋不正確或未能跟上法律法規的變化。在這些事件中的任何一個發生的情況下， 可以指示拉斐爾醫療設備公司召回其正在營銷的任何產品，停止製造和/或分銷，和/或 受到民事或刑事處罰。

藥品覆蓋範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場， 根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方 支付人償還全部或部分相關的醫療費用。除非提供保險，否則患者不太可能使用我們的產品 而且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。覆蓋範圍存在很大的不確定性 以及FDA和其他政府機構批准的產品的報銷狀況。即使其中一家制藥公司的 如果候選產品獲得批准，製藥公司產品的銷售將在一定程度上取決於第三方 付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司，以及 護理組織，為此類產品提供保險，並建立適當的報銷水準。確定是否 付款人將為產品提供保險可以與設定付款人的價格或償還率的過程分開 一旦承保範圍獲得批准，將支付產品費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查 醫療必要性，以及審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方 付款人可以將承保範圍限制在批准的清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括所有批准的 特定適應症的產品。

曾經有過，而且很可能會繼續存在， 外國、聯盟和州各級的立法和監管建議，旨在擴大醫療保健和 控制或降低醫療費用。這樣的改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響 製藥公司或拉斐爾醫療設備公司可能成功開發並獲得監管部門批准 並可能影響他們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

醫療保健法律法規

除了FDA對營銷的限制外， 藥品和醫療器械，其他超國家、國家、地區、聯盟、州和地方有關醫療欺詐的法律 和濫用，包括虛假聲明和反回扣法，醫療保健專業人員支付透明度法，以及隱私法限制 製藥和醫療器械行業的商業實踐。這些法律受到了越來越多的執法活動的影響 關於醫療產品製造商和分銷商在最近幾年。違反這些法律的行為將受到刑事和/或 民事制裁，在某些情況下，包括罰款、監禁和在美國境內被排除在參與政府醫療保健之外 計劃，包括醫療保險、醫療補助、國防部和退伍軍人管理局的健康計劃。適用的限制 聯盟和州以及類似的外國醫療保健法律和法規包括：

此外，我們在國外的業務 受美國《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》的域外適用。我們的全球業務是 也受外國反腐敗法的約束，如英國《反賄賂法》等。作為我們全球合規計劃的一部分， 我們尋求積極應對反腐敗風險。

競爭

我們和我們的投資組合公司在高度 競爭性細分市場。我們和投資組合公司面臨著來自許多不同來源的競爭，包括商業藥品 以及生物技術和醫療器械企業、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構。 我們和投資組合公司的許多競爭對手在財務、產品開發、製造和 比我們和投資組合公司擁有的營銷資源更多。大型製藥公司和醫療器械公司擁有廣泛的 具有藥物和設備的開發、臨床測試和獲得監管部門批准的經驗。此外，許多大學和 私營和公共研究機構在與我們和投資組合公司的直接競爭中活躍在研究領域。我們和產品組合 公司還可能與這些組織在招聘科學家和臨床開發人員方面展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司 也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。

我們和投資組合公司的競爭對手 正在開發和/或收購藥品、醫療器械和非處方藥(OTC)產品 這些目標與我們和投資組合公司瞄準的疾病、疾病和未得到滿足的需求相同。如果競爭對手引入 具有治療或成本優勢的新產品、輸送系統或工藝，我們和投資組合公司的產品可以 受到逐步降價或銷售量下降的影響，或兩者兼而有之。我們和投資組合公司將推出的大多數新產品 引入必須與市場上已有的其他產品或競爭對手後來開發的產品競爭。主要方法 對我們和投資組合公司產品的競爭包括質量、功效、市場接受度、價格和營銷 以及促銷努力、患者準入計劃以及產品保險覆蓋和報銷。

我們面臨來自其他實體的競爭，包括 製藥和生物技術公司以及致力於支持孤兒藥物指定和臨床的政府機構 鼻咽癌神經表現的試驗。 其中一些實體資金充足，擁有更多的資金、技術和人員 在設計和實施臨床試驗方面，我們擁有比我們更多的資源，也比我們擁有更多的經驗。我們的兩個競爭對手是 於2024年9月20日和2024年9月24日獲得美國食品和藥物管理局批准的鼻咽癌聯合療法，預計每種療法都將 在2025年第二季度的市場上。如果我們不能有效地與當前或未來的競爭對手競爭，銷售 我們的Trappsol®Cyclo™產品可能不會增長，我們的財務狀況可能會受到影響。

知識產權

許可證

LipoMedex維護獨家許可協定 與耶路撒冷希伯來大學的技術轉讓部門Yissm研發公司合作，授予LipoMedex 製造、使用和銷售與絲裂黴素親脂前藥及其脂質體相關的特定專利所涵蓋的產品的獨家權利 配方(Promitil^®)有權授予再許可。LipoMedex還維護著獨家許可協定， Shaare Zedek科學公司，Shaare Zedek醫療中心(SZMC)的技術轉移部門，授予LipoMedex 獨家許可SZMC開發的與絲裂黴素親脂前藥及其脂質體有關的任何新知識產權 配方(Promitil^®)有權授予再許可。

波勒氏病 子公司，Farber Partners，LLC(“Farber”)，已經達成了協定普林斯頓大學 大學技術許可辦公室從系的Joshua Rabinowitz教授的實驗室獲得技術 普林斯頓大學化學學院申請其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酵素)抑制劑計劃的全球獨家許可 和在治療中使用甲醇和前藥。

基石維護獨家許可協定 與紐約州立大學石溪分校研究基金會(RF)合作，授予Cornerstone製作 使用和銷售與硫辛酸衍生物相關的特定技術所涵蓋的產品，並有權授予再許可。這 許可協定在2004年、2007年和2017年進行了修改。基石與Altira Capital保持較低的個位數特許權使用費協定，並 諮詢有限責任公司(Altira)，根據該協定，Cornerstone被授予針對硫辛酸的某些專利的獨家所有權 衍生品和其他技術。拉斐爾擁有Altira三分之二的所有權權益。

專利

特拉普索爾的命名^®Cyclo™ 作為一種治療NPC1的孤兒藥物，FDA和歐洲監管機構將向Cyclo提供7年和10至12年的監禁， 如果它被指定為孤兒，它將分別獲得監管機構的批准，獲得市場排他性。Cyclo也受到保護 其Trappsol^® 和Aquaplex^®通過向美國專利商標局註冊商標。2024年7月，Cyclo收到了 歐洲專利局決定批准治療阿爾茨海默氏症方法的專利申請的通知， 生效日期為2024年8月21日。

LipoMedex擁有或許可了幾個家族 美國專利的數量。隨著研究的繼續，可能會提交更多的專利申請。LipoMedex已經獲得的專利和 可能在未來發布基於LipoMedex的目前正在等待的其平臺技術專利申請計劃 在2032年到2040年之間到期。這些日期不包括潛在的專利期延長。

四項專利申請，涵蓋普羅米特®的使用， 與其他化療和放射治療相結合，靶向普羅米特^®帶有葉酸配基和重新配方 普羅米蒂斯^®與絲裂黴素前藥和阿黴素共包裹的藥物已於2018-2020年獲得美國專利商標局或歐洲專利局的批准。 專利組合目前包括四個已授權的專利系列和兩個正在審查的申請。

Beller已經為其創新發明申請了專利， 並簽訂了其他知識產權的許可協定。專利申請是以Farber Partners的名義提交的， LLC(Beller‘s子公司)在t細胞營養素領域，以增強檢查點抑制和一碳代謝，以及絲氨酸 羥甲基轉移酵素(SHMT)抑制劑，用於治療癌症、自身免疫性疾病和纖維化疾病。在……裡面 在t細胞營養方面，專利合作條約申請(PCT)於2022年7月15日提交，要求優先於兩個美國臨時 在2021年7月和12月提交的申請。PCT申請進入美國國家階段和歐洲地區階段 階段在2024年1月。在SHMT抑制劑領域，美國於2024年5月21日提交了臨時申請。根據一項合作 和路德維希癌症研究所有限公司(“路德維希”)之間的轉讓協定，法伯轉讓了它的權利 把這些專利轉給路德維希。

基石為其技術、發明、 以及它認為對其業務發展重要的改進。專利賦予專利持有者排除 在授予專利的管轄區內對專利標的的任何未經授權的使用。基石擁有或許可內 數十項美國和外國專利和專利申請，到期日從2028年到2042年，不包括潛在的 專利期限延長。基石還獲得了用於治療胰腺疾病的CPI613®(DEVIMIAT)的美國孤兒藥物名稱 癌症、AML、MDS、Burkitt淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、軟組織肉瘤和膽道癌。

基石維護美國和國際商標 涵蓋其主要發展化合物(CPI613型®(德利米特)和Telaglenastat(CB-839型))。美國和國際商標是 還保留了如果獲得允許商業化的監管批准，可以使用的DEVERMISAT的潛在品牌名稱。

拉斐爾醫療設備公司為其技術申請專利， 它認為對其業務發展很重要的發明和改進，並尋求擴大其知識產權 公事包。截至2023年9月16日，拉斐爾醫療設備公司已向 美國專利商標局和PCT：《壓縮錨定系統、設備、儀器、植入物和組裝和使用方法》專利申請； 和題為視頻關節鏡儀器、設備和系統以及使用和組裝方法的專利申請。

第三天實驗室製造，多數股權 第三天實驗室的子公司，擁有多項美國和國際專利以及與其提供的服務相關的專利申請 向其他第三方製造商提供技術援助，以提高大麻的生物利用度。第三天實驗室製造公司也申請了商標 防止使用UNLOKT一詞，它將該術語用作其他第三方製造商的大麻類藥物的商標名稱 用它的技術加工的。

其他專利申請可按以下方式提交 投資組合公司的發展進展被認為是最符合其利益的。

製造

這些投資組合公司既不擁有也不運營， 目前沒有建立任何製造設施或填充和完成設施的計劃。當前的製藥公司 依賴，並預計將繼續依賴第三方生產其臨床前和臨床試驗候選產品， 以及他們可能商業化的任何產品的商業化製造。製藥公司從這些公司獲得供應 建立在採購訂單基礎上的合同製造商，沒有長期的供應安排。《藥學》 公司目前沒有安排大量供應原料藥或藥品，然而，他們可能 如果他們走向特定候選人的商業化，就尋求增加這種能力。對於所有候選產品，製藥 公司打算確定並確認更多的製造商來提供活性藥物成分和配方 和填充物和拋光。

Cycle正在開發其領先的候選產品， 特拉普索爾^®Cyclo™，用於建議治療C1型尼曼-皮克病。該公司擁有所有的製造業 以及使用經驗證的商業規模的過程的產品和製造商的商業權利，使用合同製造團隊 服務提供商。

LipoMedex質子化^®和 其他流水線候選藥物是基於一種活性藥物成分(API)，稱為MLP(絲裂黴素-C脂類的縮寫 前藥物)，被配製成定製的納米顆粒。這些納米顆粒由脂類和聚乙二醇型聚合物組成。 被稱為聚乙二醇化脂質體。LipoMedex從現有的合同製造商那裡獲得原料藥和藥品供應 在採購訂單的基礎上，沒有長期的供應安排。LipoMedex目前沒有在 原料藥、藥品商業性供應或者多頭供應場所。

拉斐爾醫療設備公司優化供應鏈 並以每個設備為基礎進行製造，重點是質量、兆、Me和成本。目前，拉斐爾醫療設備公司並不擁有或 運營生產設施。拉斐爾醫療設備管理層與頂級製造商建立了關係，並利用這些關係 在需要的基礎上。

第三天實驗室製造，多數股權 第三天的子公司，為其他第三方製造商提供加工服務，為這些製造商共同加工大麻 使用商業上可用的過濾設備對蛋白質進行分離。第三天實驗室製造使用的蛋白質是從ESTABLISH獲得的 商業製造商。大麻類藥物由其他第三方製造商收購、擁有、管理和持有，第三天 Labs製造提供加工服務，這些製造商專門管理和控制獲取和獲取的過程 保管來自國家許可的種植者和採摘者的原料，以及控制製造、營銷、 並分發他們的最終產品。所有加工服務都是在其他第三方製造商的國家許可的大麻上進行的 工廠，第三天實驗室製造公司不管理或擁有、保管或控制正在加工的大麻類化合物， 而是將他們的技術作為一種加工服務提供給其他第三方製造商。

房地產

我們目前持有的商業地產包括 以色列一棟建築的一部分。在2022年8月出售之前，我們也擁有520號房產。

2022年8月22日，公司完成了 以4,940美元萬的購買價格出售520套房產。

520號房產以抵押貸款為抵押 獲得了1,500美元的萬貸款，這筆貸款在這筆交易中得到了償還。在償還貸款並支付佣金、稅款和其他費用後， 除成本外，公司在成交時收到約3,300美元的萬淨額。

520號物業作為 本公司及其附屬實體IDT Corporation(“IDT”)和Genie Energy，Ltd.(“Genie”)佔據第二 穿過四樓。

我們在以色列的股份是公寓的一部分 2004年在以色列耶路撒冷Har Hotzvim地區建造的一座辦公樓。這套公寓是一層，大約包括 總面積12,400平方米英尺，包括24個室內停車位。Har Hotzvim是一個位於耶路撒冷西北部的高科技工業園。 它是該市以科學和技術為基礎的公司的主要聚集區，其中包括英特爾、Teva和Mobileye。截至7月31日， 2024年，該空間全部租給了兩個租戶；其中一個是IDT的子公司。

折舊 不動產、廠房和設備費用為#美元。137 1,0007.8美元萬，截至7月31日， 二零二四年和 2023，分別為。的折舊費用 截至年底的年度2024年7月31日包括從第三天起收購資產的折舊 收購和基石收購。

競爭

關於我們的房地產業務，我們競爭 針對以色列耶路撒冷的商業(寫字樓和零售)租戶。商業地產市場競爭激烈。無數的商業廣告 酒店在位置、租金、租戶津貼、運營費用以及質量和設計方面與我們競爭租戶 財產的所有權。租戶考慮的其他因素包括：提供的租戶服務的質量和廣度、現場便利設施和聲譽 業主和物業經理的。

我們的戰略

我們的戰略與我們的房地產業務有關 是繼續運營並最大化我們在以色列持有的房地產的價值。

員工

AS 截至2024年11月5日，拉斐爾控股及其子公司擁有28名全職員工和3名兼職員工。

項目1A.危險因素

危險因素

我們的業務、經營業績或財務狀況 任何與我們的任何一項業務相關的下列風險，以及 本文檔中其他地方強調的其他風險。由於任何這些風險，我們普通股的交易價格都可能下降。注意事項 在以下每個風險因素中使用的“我們”、“公司”等 指提供此類風險因素的業務。

與我們的財務狀況有關的風險 和資本需求

我們的資源有限，可以找到 很難籌集到額外的資本。

我們可能需要為運營籌集額外的資金 為了讓股東實現我們證券的增值。在與Cyclo完成合並的情況下(“合併”) 如果洋流曲普索爾的第三階段試驗^® Cyclo™如果成功，我們可能需要為 製造、分銷和商業化特拉普索爾^® Cyclo™。鑑於當前的全球經濟和 其他因素，如果我們需要籌集更多的資金，不能保證我們將能夠獲得必要的資金 在商業上合理的條件下，及時或根本不這樣做。如果不能獲得資金，可能會對 我們的業務、前景和財務狀況。

我們有限的運營歷史使我們很難 評估我們的業務和前景，並可能增加您的投資風險。

我們只有有限的運營歷史 可以對我們的業務和前景進行評估。我們預計會遇到早期經常遇到的風險和困難 我們所在行業的公司。

我們還沒有證明我們有能力成功地 完成任何臨床試驗，包括大規模、關鍵的臨床試驗，獲得監管批准，製造商業規模 或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所必需的銷售和營銷活動。 通常情況下，一種新藥從發現到上市需要10到15年的時間。 治療病人。因此，對我們未來的成功或生存能力所作的任何預測，都可能不像在以下情況下那樣準確 我們有更長的運營歷史。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用， 臨床階段生物製藥經常遇到的困難、併發症、延誤等已知和未知的因素和風險 快速發展的領域中的公司。我們還需要從一個專注於研究的公司過渡到一個有能力支持的公司 商業活動。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務 ，我們未來的收入潛力可能會受到影響，我們追求增長戰略和實現盈利的能力可能會受到影響 會妥協的。

我們持有大量現金，現金等價物， 以及存在各種市場風險的投資。

截至2024年7月31日，我們持有約2.7美元 百萬美元的現金和現金等價物，約6330美元的短期可供出售證券萬，40美元的第三方萬 和關聯方應收賬款，約50萬的應收利息，以及250萬的對沖基金投資。投資 對沖基金帶有一定程度的風險，因為我們不能保證我們能夠隨時贖回任何對沖基金投資 或者我們的投資經理將能夠準確預測證券和其他工具的價格走勢， 總體而言，近年來證券市場的特點是波動性和不可預測性很大。我們的消極利益 其他實體的資產目前不是流動的，我們不能保證我們將能夠在我們希望的時候或永遠清算它們。作為一個 由於這些不同的市場風險，我們持有的現金、現金等價物和投資可能會受到實質性的不利影響。

我們可能無法完成任何投資， 企業合併或其他交易。

在我們積極尋求企業發展的同時 機會，我們可能無法找到任何合適的目標業務，完成一項投資、業務合併或其他交易。 我們完成任何此類交易的能力可能會受到一般市場狀況、債務和股權波動的負面影響 市場、市場流動性下降，以及第三方融資無法以我們可以接受的條款或根本無法獲得。

與我們的製藥業務相關的風險

我們未來的成功可能在很大程度上取決於 Cyclo Treateutics公司曲普索爾的III期試驗結果^® Cycle™。如果Cyclo無法成功 開發、獲得監管機構對其候選產品的批准或將其商業化，或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務 將會受到物質上的傷害。

我們在Cyclo上投入了大量資本。我們的依賴 關於Trappsol®Cyclo™的成功，如果合併完成，額外資本的需求將會增加相位 曲普索爾III試驗^® Cyclo™是成功的。

Trappsol®Cyclo™的成功是超越的 我們和Cyclo的控制，以及藥物開發和監管審批過程可能會導致顯著延遲或阻止Cyclo 獲得監管部門的批准或將Trappsol®、Cyclo、™或任何其他候選產品商業化。如果Cyclo不能 開發、獲得監管機構批准，或者如果獲得批准，成功地將其候選產品商業化，我們可能無法生成 有足夠的收入來繼續我們的業務。

製藥公司可能不會 成功地發現或發現了潛在的候選產品。

我們的業務戰略包括我們的 我們投資的子公司和實體，以識別、創建和測試化合物，並推進這些和其他化合物的臨床測試 化合物。製藥公司正在進行的研究中有很大一部分涉及新化合物和藥物發現 方法和合適的藥物輸送系統，包括製藥公司的專有技術。這一藥物發現 製藥公司正在進行的使用製藥公司的專有技術可能不會成功 識別對治療癌症或其他疾病有用的化合物。製藥公司的研究計劃可能 最初在確定潛在候選產品方面表現出希望，但未能產生用於臨床開發的候選產品 原因有很多，包括：

確定新產品候選產品的研究計劃 需要大量的技術、財政和人力資源。製藥公司可能會選擇專注於製藥公司的 在潛在產品候選上的努力和資源，但最終被證明是不成功的。

如果製藥公司無法 確定適用於臨床前和臨床開發的化合物，和/或無法成功獲得監管部門的批准 任何此類化合物，製藥公司將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會導致 對醫藥企業財務狀況造成重大損害，對醫藥企業財務狀況產生不利影響 估值和我們的業務。

我們和我們持有權益的公司 可能會花費我們和他們有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，但未能利用產品 可能更有利可圖或更有可能成功的候選人或適應症。

因為製藥公司的有限 財務和管理資源，他們對研究計劃和產品候選的關注，他們可能或將為特定的 跡象可能不是詳盡的。因此，製藥公司可能會放棄或推遲對其他產品的機會追求 候選人或其他後來被證明具有更大商業潛力的跡象。醫藥公司的資源 分配決定可能導致它們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。《藥學》 公司在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能 不生產任何商業上可行的藥物。如果製藥公司沒有準確評估商業潛力或目標 對於特定候選產品的市場，他們可以通過協作、許可 或其他特許權使用費安排，在這種情況下，保留獨家開發和商業化會更有利 這樣的候選產品的權利。

臨床前和臨床藥物開發 這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們和製藥公司的臨床前和臨床計劃 可能會遇到延遲或永遠不會推進，這將對獲得監管批准或將產品商業化的能力產生不利影響 這可能會對我們的業務產生不利影響。

為了獲得FDA的批准才能上市一種新的 產品贊助商必須證明新藥在人體上的安全性和有效性，使FDA滿意。為了滿足這些要求 要求，製藥公司將必須進行廣泛的研究，包括臨床前研究和充分和良好的控制 臨床試驗。臨床測試非常昂貴、耗時，而且存在不確定性。

在製藥公司可以開始之前 對於候選產品的臨床試驗，他們必須完成廣泛的非臨床和臨床前研究，以支持其計劃和 美國未來的IND。我們不能確定製藥公司的非臨床試驗是否及時完成或結果 和臨床前研究，無法預測FDA是否會允許他們提出的臨床計劃繼續進行，或者他們的 非臨床和臨床前研究最終將支持他們專案的進一步發展。我們也不能確定藥業 公司將能夠在我們預期的時間表上提交關於其候選產品的IND或類似申請，如果 我們不能確定提交IND或類似的申請會導致FDA或其他監管機構允許 臨床試驗即將開始。

進行非臨床和臨床前測試 臨床試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。時間長度可以根據具體情況而有很大不同 專案的類型、複雜性和新穎性，每個開發專案通常需要數年或更長時間。與以下各項相關的延遲 製藥公司正在進行非臨床和臨床前研究的專案可能會導致他們產生額外的 運營費用。候選產品的非臨床和臨床前研究和臨床試驗的開始和完成率 可能會因許多因素而延遲，例如：

此外，新冠肺炎造成的中斷 大流行和隨後的變種可能會增加製藥公司在啟動時遇到困難或延遲的可能性， 登記、進行或完成任何計劃和正在進行的非臨床和臨床前研究和臨床試驗。任何不能通過 製藥公司成功啟動或完成非臨床和臨床前研究或臨床試驗可能會導致 增加成本或削弱我們從未來產品銷售中獲得收入的能力，這些產品被認為是 有望獲得監管部門的批准。此外，如果製藥公司對生產或配方進行更改 已經或正在接受臨床評價的產品候選，可以要求或選擇進行 其他研究，將修改後的候選產品與較早版本聯繫起來。臨床試驗的延遲也可以縮短 任何上市的產品都有專利保護，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能 損害我們成功地將製藥公司的候選產品商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

此外，在國外進行臨床試驗 國家/地區，就像製藥公司可能對其候選產品所做的那樣，帶來了可能推遲完成的額外風險 臨床試驗。這些風險包括在國外參加臨床試驗的患者未能遵守臨床方案。 由於醫療服務或文化習俗的差異，外國對替代護理標準的利用 以及未能根據FDA認為可與護理標準相媲美的護理標準進行國外臨床試驗 在美國，製藥公司未能說服FDA相信該藥物的科學穩健性和臨床可接受性 來自任何此類外國臨床試驗的數據，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，如 以及與這些外國有關的政治、經濟和公共衛生風險。

此外，製藥公司的首席調查人員 公司的臨床試驗可不時擔任製藥公司的科學顧問或顧問，並 獲得與此類服務有關的補償。在某些情況下，製藥公司可能被要求報告 其中一些與FDA或州當局或類似的外國監管當局的關係。FDA或州當局 或類似的外國監管機構可以得出結論，製藥公司與委託人之間的財務關係 調查員造成利益衝突或以其他方式影響研究的進行或對研究結果的解釋。The the the 因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨床試驗中產生的數據的完整性 網站，臨床試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致批准或拒絕營銷的延遲 FDA或類似的外國監管機構的申請，視情況而定，並可能最終導致拒絕監管 批准一個或多個候選產品。

延遲完成任何臨床前研究 或者對製藥公司的候選產品進行臨床試驗將增加我們的成本，減緩候選產品的開發 和審批流程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從任何 可能獲得監管部門批准的候選產品。此外，導致或導致啟動延遲的許多因素 或完成臨床試驗也可能最終導致拒絕監管部門對候選產品的批准。如果出現任何延誤， 因此，製藥公司進行的臨床前研究或臨床試驗可以縮短他們 可能擁有將這些候選產品商業化的獨家權利，他們的競爭對手可能會在此之前將產品推向市場 它們確實是這樣的，任何候選產品的商業可行性都可能顯著降低。這些事件中的任何一種都可能損害我們的 業務、財務狀況和前景顯著。

如果製藥公司經歷了 臨床試驗患者招募延遲或困難，製藥公司收到必要的監管 審批可能會被推遲或阻止。

製藥公司或其合作者 可能無法啟動或繼續對製藥公司的候選產品進行臨床試驗 公司或此類合作者無法找到並招募足夠數量的符合條件的患者參與這些試驗 按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求。

註冊可能特別具有挑戰性，因為 製藥公司在製藥公司的計劃中瞄準的一些孤兒疾病。此外，還可能存在 臨床研究中可供選擇的病人有限。除了一些罕見的疾病外，符合條件(包括 和排除)製藥公司臨床研究的標準將進一步限制可用的研究參與者池 因為他們可能要求患者具有他們可以測量的特定特徵，或者確保他們的疾病足夠嚴重 或者不是太高級，不能把它們納入研究。此外，一些製藥公司的競爭對手可能正在進行 正在開發中的候選產品的臨床試驗，以治療與製藥公司的產品相同的適應症 候選人和本來有資格參加製藥公司臨床試驗的患者可以轉而登記參加 製藥公司的競爭對手的候選產品的臨床試驗，因此不符合條件或不符合條件 不願參加製藥公司的臨床試驗。

患者入選還受到其他因素的影響，包括：

這些因素可能會給藥業帶來困難 公司招募足夠的患者，以及時和具有成本效益的方式完成臨床試驗。製藥公司的 無法招募足夠數量的患者參加臨床試驗將導致重大延誤，或者可能要求他們 完全放棄一項或多項臨床試驗。臨床試驗中的登記延遲可能會導致開發成本增加 這可能會影響製藥公司的候選產品，並危及它們獲得監管部門批准的能力。此外，即使 製藥公司能夠為他們的臨床試驗招募足夠數量的患者，他們可能難以維持 通過治療和任何隨訪期參與他們的臨床試驗。

製藥公司的產品 當單獨使用或與其他藥物聯合使用時，候選藥物可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用 批准的產品或研究中的新藥可能會導致安全狀況，可能會阻止進一步的開發，阻止監管 批准、阻礙市場接受、限制其商業潛力或造成重大負面後果。

如果製藥公司的產品 在臨床前研究或臨床試驗中，候選人會出現不良副作用或具有意想不到的特徵 單獨使用或與其他批准的產品或研究新藥聯合使用，製藥公司可能需要中斷， 推遲或放棄開發，或將開發限制在更狹隘的用途或子群中，其中不良的副作用或 從風險-收益的角度來看，其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。治療相關副作用 也可能影響患者招募或登記患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任 索賠。這些事件中的任何一種都可能阻止製藥公司實現或保持對受影響的市場的接受 產品候選，並可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

此外，許多最初顯示出 治療癌症的早期試驗或其他適應症的承諾後來被髮現會引起副作用，從而阻止進一步的 化合物的開發。此外，我們預計某些候選產品將用於免疫系統減弱的患者， 這可能會加劇與使用它們相關的任何潛在副作用。接受腫瘤學產品候選治療的患者也可能 正在接受手術、放射和/或化療，這些治療可能會導致副作用或不良事件，這些副作用或不良事件與 候選產品，但仍可能影響候選產品的風險-收益概況和臨床試驗的成功。包含性 臨床試驗中的危重病人可能會因其他療法或藥物而導致死亡或其他不良醫療事件 這些患者可能正在使用或由於這些患者的疾病的嚴重性。這可能非常具有挑戰性，甚至是不可能的， 對於製藥公司來說，證明任何此類死亡或其他不良事件都可追溯到其他療法或藥物 這些患者可能正在使用這些患者的疾病，或者這些患者的病情嚴重，在這種情況下，FDA或類似的監管機構 可能將任何此類死亡或其他不良事件歸因於正在進行臨床研究的製藥公司的候選產品 審判。

如果發生重大不良事件或其他副作用 在製藥公司目前或未來的任何臨床試驗中都被觀察到，製藥公司可能會遇到困難 招募患者參加臨床試驗，患者可能會退出此類試驗，或者他們可能被要求放棄試驗或他們的 所有候選產品的開發工作。製藥公司、FDA、其他類似的監管機構 或IRB可以出於各種原因隨時暫停或暫停候選產品的臨床試驗，包括相信受試者 在這類試驗中暴露於臨床益處不足和/或不可接受的健康風險或不良副作用。

此外，如果任何一家制藥公司的 候選產品獲得監管批准，與此類候選產品相關的毒性以前在臨床上從未見過 檢測也可能在這種批准之後發展，並導致一些潛在的重大負面後果，包括但不是 僅限於：

這些事件中的任何一個都可能阻止製藥公司 如果獲得批准，公司將無法實現或保持對特定候選產品的市場接受度，並可能造成重大損害 製藥公司在醫療保健提供者和患者中的地位和聲譽，並可能嚴重損害我們的業務。

臨時的、“頂線的”和初步的 我們不時宣佈或公佈的臨床試驗數據可能具有有限的臨床意義(如果有的話)，並且可能會發生變化。 隨著更多的患者數據變得可用並受到審計和核實程式的影響，可能會導致 最終數據。

不時地，我們和/或製藥公司 公司可以公開披露臨床前研究和臨床試驗的初步或主要數據，這是基於初步的 對當時可用數據的分析以及結果和相關的發現和結論可能會在研究完成後發生變化 以及對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查。我們和/或製藥公司也可能 將假設、估計、計算和結論作為我們數據分析的一部分，我們或他們可能沒有收到或沒有收到 有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，報告的主要結果或初步結果可能有很大不同 根據相同研究的未來結果，或不同的結論或考慮因素可能使此類結果合格和/或限制臨床 一旦收到更多的數據並進行充分的評估，就可以從中得出意義和臨床結論。營收 數據仍須接受審計和核查程式，這可能導致最終數據與初步數據大不相同。 我們之前公佈的數據。即使是來自單個研究或臨床試驗的完整數據也可能被不同地評估，從而導致不同的結果 結論基於隨後完成的一項研究的後續數據。此外，所有臨床試驗的完整研究結果 要接受FDA的審查，FDA可能會得出與我們或製藥公司得出的結論大不相同的結論。 因此，應謹慎查看頂線數據，直到最終數據可用，然後，直到完整的研究結果 已經過FDA的全面評估。

不時地，我們和/或製藥公司 公司還可能披露臨床前研究和臨床試驗的中期數據。臨床前和臨床試驗的中期數據 都面臨這樣的風險，即隨著患者登記的繼續，一個或多個臨床前或臨床結果可能發生實質性變化 隨著更多的患者數據變得可用，或者隨著來自此類臨床試驗的患者繼續進行其他治療，他們的疾病。不利差異 初步或中期數據與最終數據之間的差異可能對我們的業務前景產生重大不利影響。

此外，包括監管機構在內的其他機構， 可能不接受或同意我們或製藥公司的假設、估計、計算、結論或分析 或者可以不同地解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、可批准性 或將特定候選產品或產品以及我們公司整體商業化。此外，我們或他們的資訊 選擇公開披露關於特定研究或臨床試驗的資訊是基於通常廣泛的資訊，並且您 或者其他人可能不同意我們確定的重要或其他適當的資訊包括在我們的披露。如果過渡時期， 我們或製藥公司報告的頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果其他數據，包括監管部門 當局不同意得出的結論，製藥公司獲得批准並將其商業化的能力， 他們的候選產品可能會受到不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和業績產生實質性的不利影響 行動計劃。

臨床前研究的結果和早期 臨床試驗可能不能預測未來臨床前研究或臨床試驗的結果。

臨床前研究和早期臨床研究的結果 試驗可能不能預測後來的臨床前研究或臨床試驗的成敗，以及臨床前的中期結果。 研究或臨床試驗不一定能預測未來臨床試驗的成功。生物製藥行業的許多公司， 包括Cornerstone在內，在早期開發取得積極結果後，在後期臨床試驗中遭遇重大挫折， 製藥公司也可能面臨類似的挫折。臨床試驗的設計可以確定其結果是否將支持 產品的批准，以及臨床試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯，直到臨床試驗進展良好或 甚至完工了。我們和製藥公司在設計臨床試驗方面經驗有限，可能無法設計和 執行臨床試驗以支持監管部門的批准。此外，臨床前和臨床數據往往容易受到不同解釋的影響。 和分析。許多公司認為他們的候選產品在臨床前研究和臨床試驗中表現令人滿意 儘管如此，仍未能獲得監管部門對候選產品的批准。即使我們或製藥公司，或未來 合作者認為，製藥公司候選產品的臨床試驗結果值得監管 批准，FDA或類似的外國監管機構可能會不同意，也可能不會授予監管部門對該製藥的批准 公司的候選產品。

在某些情況下，可能存在顯著的可變性 由於許多因素，包括變化，同一候選產品的不同臨床試驗之間的安全性或有效性結果 在方案中規定的試驗程式中，不同地理位置的護理標準的差異，規模的差異 和患者群體的類型，劑量方案和其他臨床試驗方案的變化和依從性，以及 臨床試驗參與者中的輟學情況。如果製藥公司在臨床試驗中沒有收到積極的結果 製藥公司的候選產品、開發時間表以及監管批准和商業化前景 製藥公司最先進的候選產品，相應地，我們或製藥公司的 商業和金融前景將受到負面影響。

監管部門的審批流程 FDA和類似的外國監管機構冗長、耗時且本質上不可預測，如果製藥公司 公司最終無法獲得監管機構對其候選產品的批准，我們或他們的業務將大量 受到了傷害。

獲得FDA批准所需的時間 可與之媲美的外國當局是不可預測的，但通常需要在臨床試驗開始後多年，並取決於 基於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，審批政策，法規， 或者，獲得批准所需的臨床數據的類型和數量可能在產品候選的臨床過程中發生變化 發展，並可能因司法管轄區不同而不同。我們和製藥公司尚未獲得監管部門對任何產品的批准 他們未來可能尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。 我們、製藥公司或任何未來的合作夥伴都不被允許在美國或國外銷售任何新藥 直到他們從FDA或外國監管機構獲得NDA或其他類似提交的監管批准。

在獲得商業化許可之前 在美國或國外的候選產品，製藥公司或其合作者必須以實質性的 證據來自受控良好的臨床試驗，並令FDA或外國監管機構滿意， 這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的(S)。來自非臨床和臨床前研究和臨床的結果 審判可以用不同的方式來解釋。即使我們相信製藥公司的非臨床和臨床前或臨床數據 公司的候選產品前景看好，這樣的數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准 當局。FDA或外國監管機構也可能要求製藥公司進行額外的臨床前研究 或在批准之前或之後對他們的候選產品進行臨床試驗，或者他們可能會反對擬議的臨床試驗的要素 發展計劃。

FDA或任何外國監管機構 可以推遲、限制或拒絕批准製藥公司的候選產品，或要求他們進行額外的非臨床 以及臨床前或臨床試驗，或因多種原因自行決定放棄計劃，包括：

在大量正在開發的藥物中，只有 一小部分人成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程式，並已商業化。冗長的批准 過程以及未來臨床試驗結果的不可預測性可能導致製藥公司無法獲得 監管機構批准銷售他們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。 此外，即使製藥公司獲得批准，監管部門也可以批准其任何候選產品 對於比要求的更少或更多的有限適應症或不太有利的標籤，可根據執行情況給予批准 昂貴的上市後臨床試驗，包括第四階段臨床試驗，和/或實施REMS，這可能需要 確保藥品在批准後的安全使用。FDA或適用的外國監管機構也可以批准候選產品 對於比最初要求的更有限的適應症或患者群體，或者可能批准具有以下功能的標籤的候選產品 不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。即使監管部門 要獲得批准，美國的付款人負責保險和補償決定，外國當局負責 對於藥品價格的確定，可能不能提供足夠的保險或報銷或批准製藥公司的價格 打算對任何經批准的產品收費。上述任何情況都可能對該製藥公司的商業前景造成實質性損害 各公司的候選產品。

如果FDA不能得出這樣的結論 製藥公司的候選產品滿足第505(B)(2)條監管審批途徑的要求， 或者，如果根據第505(B)(2)條對這些候選產品的要求與他們預期的不同，則這些產品的審批途徑 與其他候選人相比，候選人可能會花費更長的時間，花費更多的錢，並帶來更大的複雜性和風險 在任何一種情況下，都可能不會成功。

製藥公司可能會開發產品 他們計劃根據美國的505(B)(2)監管途徑尋求批准的候選人。例如，LipoMedex可以 最終通過505(B)(2)途徑尋求FDA對普羅米蒂的批准。

藥品價格競爭與專利期恢復 1984年法案，也被稱為哈奇-瓦克斯曼法案，在FFDCA中增加了第505(B)(2)條。FFDCA第505(B)(2)條允許提交 獲得批准所需的至少部分資訊來自不是由申請人或為申請人進行的研究 而申請人並未取得轉介的權利。第505(B)(2)條，當根據FFDCA適用時，將允許 NDA提交給FDA，部分依賴於公共領域的數據和FDA之前關於安全性和有效性的結論 之前批准的產品，這可能會加快製藥公司某些產品的開發計劃 潛在地減少候選人需要生成的非臨床、臨床前和/或臨床數據量 以獲得FDA的批准。

如果FDA不允許任何藥物 如預期的那樣，公司的候選產品將根據第505(B)(2)條監管途徑尋求批准，製藥 公司可能需要進行額外的非臨床和臨床前研究和/或臨床試驗，提供額外的數據和資訊， 並符合監管部門批准的其他標準。如果發生這種情況，獲得FDA所需的時間和財政資源 對這些候選產品的批准，以及與這些候選產品相關的複雜和風險，很可能會在很大程度上 增加。此外，無法根據第505(B)(2)條監管途徑獲得批准，可能會導致新的競爭產品 比製藥公司正在開發的任何候選產品更快地進入市場，這可能會產生不利影響 我們和他們的競爭地位和前景。即使製藥公司被允許根據該部分尋求批准 505(B)(2)監管途徑，我們不能向您保證製藥公司開發的任何候選產品將獲得必要的 批准商業化。

此外，儘管獲得了 FDA根據第505(B)(2)條規定的產品數量，某些製藥公司和其他公司反對FDA的解釋 第505(B)(2)條。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋受到普遍或相關的成功質疑 通過製藥公司提交的第505(B)(2)條，FDA可以改變其505(B)(2)政策和做法，這可能 推遲甚至阻止FDA批准製藥公司根據第505(B)(2)條提交的任何保密協定。此外， 製藥行業競爭激烈，第505(B)(2)條規定的NDA必須遵守某些旨在保護 在505(B)(2)保密協定中引用的先前批准的藥物的發起人的專利權。這些要求可能會引起 專利訴訟和強制推遲批准製藥公司NDA長達30個月或更長時間，具體取決於 任何訴訟的結果。以前獲得批准的產品的製造商向公民提交請願書並不少見 FDA尋求推遲對待定競爭產品的批准，或對其施加額外的批准要求。如果成功，這樣的 請願書可能會大大推遲甚至阻止新產品的批准。即使FDA最終否認了這樣的請願書， FDA在考慮和回應請願書時可能會大幅推遲批准。此外，即使製藥公司 都能夠利用第505(B)(2)條監管途徑，但不能保證這最終會導致簡化產品 開發或更早的批准。

製藥公司可能不會 能夠獲得孤兒藥物指定，或獲得或維持與孤兒藥物指定相關的福利，如孤兒藥物 排他性，即使他們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或其他類似的外國監管機構批准 相互競爭的產品。

作為他們商業戰略的一部分，製藥公司 公司可能會為他們開發的任何符合條件的候選產品尋求孤兒藥物稱號或ODD，但他們可能不會成功 獲得或維持此類指定的利益。

在一些司法管轄區的監管當局， 包括美國在內，可能會將相對較少的患者群體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒毒品法》， FDA可以將一種產品指定為孤兒藥物，如果該產品是用於治療通常定義的罕見疾病或疾病的藥物 在美國，每年患者人數不到200,000人，或患者人數超過200,000人 在美國，沒有合理的預期可以收回開發和提供藥物的成本 來自美國的銷售收入。基石石已收到奇數CPI-613(Devimisat)用於治療胰腺癌、急性髓性白血病 白血病、骨髓增生異常綜合徵、伯基特淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、軟組織肉瘤和膽道癌。氣旋 FDA因其Trappsol獲得治療NPC1的孤兒藥物^®產品。

在美國，ODD使當事人有權 財政激勵措施，如為臨床試驗費用、稅收優惠和用戶費用減免持供贈款資金的機會。此外, 如果一種含有奇數的產品隨後獲得了FDA對這種罕見疾病的特定活性成分的第一次批准， 它有這樣的稱號，該產品有權獲得治療這種罕見疾病的有效成分的孤兒藥物獨家經營權。孤兒藥 在美國的排他性規定，FDA不得批准任何其他申請，包括完整的保密協定或其他類似申請 提交，在七年內以相同的適應症銷售相同的藥物，除非在有限的情況下，如展示臨床 優先於具有孤兒產品排他性的產品，或者如果FDA撤回獨家批准或撤銷孤兒藥物指定， 或者如果孤兒藥物的上市申請(NDA或BLA)因任何原因被撤回，或者如果FDA發現 孤兒排他性並沒有表明它可以確保有足夠數量的孤兒產品來滿足需求 患有指定產品所針對的疾病或狀況的患者。

即使製藥公司獲得了零頭 對於候選產品，他們可能無法獲得或保持該候選產品的孤立藥物排他性。《藥學》 公司可能不是第一個獲得監管部門批准的產品候選產品，因為它們已經獲得了孤兒指定的ODD 由於與開發醫藥產品相關的不確定因素，這是一種適應症。如果一個或多個第三方贊助商是第一個 獲得與製藥公司產品相同的孤兒指定適應症的替代產品(S)的批准 候選藥物，即使FDA得出結論認為這些製藥公司的候選產品不是“同一種藥物” 作為替代產品(S)，該替代產品(S)的事先批准(S)可能會導致監管審查的延遲 製藥公司的候選產品和/或進行可能進一步推遲的額外臨床試驗的請求 製藥公司的產品候選產品獲得批准的前景。此外，獨家營銷權在 如果製藥公司尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，美國可能會受到限制 或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果他們不能確保 他們將能夠生產足夠數量的產品，以滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求。

此外，即使製藥公司 獲得產品的孤立藥物排他性，該排他性可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為不同的 含有不同有效成分的藥物可能會被批准用於相同的條件，競爭對手也可能獲得批准 對不同的非孤兒情況使用相同的藥物。即使在孤兒藥物獲得批准後，FDA也可以隨後批准相同的藥物 同樣情況下的藥物如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨床上更好，因為它被證明是更安全、更有效的 或者對患者護理做出重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的 產品數量。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會給出產品 應聘者在監管審查或審批過程中有任何優勢。

FDA和其他政府的中斷 由於資金短缺或全球健康擔憂導致的機構可能會阻礙它們招聘、保留或部署關鍵領導層和 其他人員，或以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時開發、批准或商業化，或 這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA有能力審查和批准新的 產品可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水準、法律、法規和政策的變化， FDA僱用和留住關鍵人員並接受用戶費用支付的能力，以及其他可能影響 FDA履行常規職能的能力，包括關閉聯邦政府。FDA的平均審查時間 在最近幾年有所波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助 受制於政治進程，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能放緩 新藥或對已批准藥物的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間， 會對我們的業務造成不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的35天內， 美國聯邦政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不休假批評 FDA員工並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情， 2020年3月10日，FDA宣佈打算推遲對外國製造設施和產品的大部分檢查， 2020年3月18日，FDA暫時推遲了對國內制造設施的例行監督檢查。後來， 2020年7月10日，FDA宣佈打算恢復對國內制造設施的某些現場檢查，條件是 基於風險的優先排序系統。FDA使用這種基於風險的評估系統來確定以下監管活動的類別 可能發生在特定地理區域內，範圍從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。另外， 2021年4月15日，FDA發佈了一份指導檔案，其中描述了其進行自願遠端互動評估的計劃 某些藥品生產設施和臨床研究場所。根據指導意見，FDA打算要求這種遠端 在不優先、被視為關鍵任務或直接進行面對面檢查的情況下進行互動式評估 檢查在其他方面受到旅行限制的限制，但FDA確定遠端評估是合適的。作為回應 針對新冠肺炎大流行、後續變種或未來類似的突發公共衛生事件，美國食品藥品監督管理局和外國監管機構 可能採取類似的限制或其他政策措施。這些措施可能會造成更多的製造業檢查積壓 設施。此外，為應對新冠肺炎大流行、後續變種或可比突發公共衛生事件，臨床試驗 包括醫院和醫療中心在內的網站可能會顯著限制甚至停止臨床試驗，這可能會顯著 在這種公共衛生緊急情況下，阻礙招募或甚至進行臨床試驗的能力，這可能會產生實質性的不利影響 對我們和/或製藥公司業務的影響。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題 防止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，它 可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理製藥公司 監管提交，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使製藥公司收到 任何候選產品的監管批准，都將受制於持續的監管義務和持續的監管審查， 這可能會導致顯著的額外費用。

該製藥公司的任何監管批准 公司可能收到的針對其產品的候選人將要求定期向監管機構提交報告和監督 為了監測產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制相關的重大限制 或患者群體、警告、預防或禁忌症，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理 要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准候選產品的條件，這可能包括要求 對於藥物指南、醫生溝通計劃或確保全全使用的附加要素，如限制分配方法， 患者登記簿和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准 產品候選、製造工藝、標籤、包裝、配送、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、 製藥公司產品的進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管 所需經費及相關人員和財政承諾。這些要求包括提交安全性和其他上市後要求。 資訊和報告，維護cGMP合規性和所有制造設施的註冊，以及持續合規性 對於任何在批准後進行的臨床試驗，都有GCP要求。經批准的產品製造商及其設施 要接受fda和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合 CGMP法規和標準。後來發現上市產品存在以前未知的問題，包括未預料到的不良事件 嚴重程度或頻率，或與第三方製造商或製造工藝合作，或未能遵守法規要求； 除其他事項外，可能導致：

所述任何事件或處罰的發生 以上可能會抑制我們或製藥公司將其候選產品商業化並創造收入的能力 可能需要製藥公司花費大量的時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的 政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對 製藥公司的候選產品。我們也無法預測政府監管的可能性、性質或程度 可能源於未來的立法或行政行動，無論是在美國還是國外。例如，2020年的結果 美國總統選舉對我們的商業和工業產生了影響。也就是說，特朗普政府採取了幾項行政行動， 包括髮布一些行政命令，這些命令對FDA的 能夠參與日常監督活動，如通過制定規則、發佈指導意見和審查來實施法規 以及營銷申請的批准。很難預測這些命令是否或如何根據 現任或未來的政府。任何政府和美國國會的政策和優先事項都是未知的，可能會在很大程度上 影響管理製藥公司候選產品的法規。如果我們或製藥公司行動遲緩 或無法適應現有需求的變化或採用新的需求或策略，或者我們或他們不能 為了保持合規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，我們或他們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極 執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。

如果任何一家制藥公司的 候選產品已獲批准，如果發現它們因未經批准使用這些產品而被不當宣傳，我們和/或 製藥公司可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管 可能對處方藥產品提出的促銷聲明，例如製藥公司的候選產品，如果獲得批准。 特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途或其他標籤條件 反映在產品經批准的標籤上的機構。如果製藥公司獲得了產品的監管批准 儘管如此，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開這種藥。如果我們 或者製藥公司被髮現推廣了這種未經批准的或標籤外的用途，我們或他們可能會受到重大影響 責任。美國聯邦政府對涉嫌不當宣傳標籤外的公司處以巨額民事和刑事罰款 使用，並已禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求各公司同意 改變或限制特定促銷行為的法令或永久禁令。如果我們或製藥公司 無法成功管理其候選產品的促銷，如果獲得批准，我們和/或他們可能會受到重大影響 負債，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

即使任何一家制藥公司的 產品候選獲得監管部門的批准，他們可能無法達到醫生、患者、醫療保健等方面的市場接受度 付款人和醫療界的其他人是商業成功所必需的。

如果任何一家制藥公司的 儘管候選產品獲得了監管部門的批准，但它們可能無法獲得醫生、患者、 醫療保健支付者和醫療界的其他人。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療 在醫學界已經確立了很好的地位，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果製藥公司的 候選產品沒有達到足夠的接受度，製藥公司可能不會產生顯著的產品收入 而且可能不會盈利。製藥公司候選產品的市場接受度(如果獲得批准) 對於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

如果任何一家制藥公司的 候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健支付者和患者足夠接受的水準， 他們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，我們和他們的財務結果可能是負面的 受到了影響。

我們和製藥公司 依賴於第三方的各種功能。這些安排可能不會為我們提供我們預期的好處。

我們和製藥公司依賴於第三方 當事人履行各種職能。我們是許多協定的締約方，這些協定對臨床研究負有重大責任 組織或CRO、合同製造組織或CMO、顧問和其他服務提供商，用於開發 製藥公司的候選產品。我們還依靠醫療和學術機構來履行製藥方面的職責 公司對候選產品的臨床試驗。此外，我們研發戰略的一個要素是獲得許可 來自學術和政府機構的技術和產品候選人，以最大限度地減少或消除對早期研究的投資。 我們可能無法在沒有不當延誤或支出或以優惠條件(如果有的話)的情況下達成新的安排，而這些安排 可能不會讓我們成功競爭。此外，如果第三方沒有成功地履行其合同職責，應達到預期目標 或根據法規要求或適用方案進行臨床試驗，製藥公司的 候選產品可能不會被批准上市，或者這種批准和商業化可能會被推遲。如果發生這種情況，我們的合作者 將不能或可能會推遲努力，以尋求監管部門對製藥公司的批准或將其商業化 候選產品。

如果，在未來，製藥公司 無法建立銷售和營銷能力，或與第三方簽訂協定來銷售和營銷該藥品 對於公司的候選產品，製藥公司可能不會成功地將其候選產品商業化，如果 當他們被批准的時候。

我們和製藥公司沒有 有銷售或營銷基礎設施，在醫藥產品的銷售、營銷或分銷方面幾乎沒有經驗。要實現 對於製藥公司保留銷售和營銷責任的任何經批准的藥物的商業成功，他們 必須建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給其他第三方。未來，藥業 公司可以選擇建立集中的銷售和營銷基礎設施來銷售，或與我們或他們的合作參與銷售活動 如果他們的一些產品獲得批准，他們的一些候選產品的合作者。

建立這兩個專案都有風險 製藥公司自身的銷售和營銷能力，並與第三方達成協定，履行 這些服務。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。 如果一種已獲得監管部門批准的候選產品的商業推出，而製藥公司為該產品招募了 銷售隊伍和營銷能力的建立因任何原因而延誤或沒有發生，他們就會過早或不必要地 產生了這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果製藥公司不能，我們的投資將會損失 保留或重新定位他們的銷售和營銷人員。

可能抑制製藥公司發展的因素 我們或他們自己將其藥品商業化的努力包括：

如果製藥公司達成協定 與第三方進行銷售、營銷、報銷和分銷服務，其產品收入或 他們的產品收入可能會低於製藥公司營銷和銷售他們開發的任何藥物的情況 他們自己。此外，製藥公司可能無法成功地與第三方達成銷售和 推銷他們的候選產品，或者可能無法以優惠的條款這樣做。我們和製藥公司很可能會 對這些第三方的資源分配幾乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源 注意有效地銷售和營銷製藥公司的藥品。如果製藥公司不建立 成功的銷售和營銷能力，無論是自己還是與第三方合作，製藥公司 將不會成功地將他們的候選產品商業化。

我們持有權益的公司 面臨激烈的競爭，如果競爭對手開發和銷售技術或產品的速度比這些公司或 比這些公司開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將 受到負面影響。

生物製藥行業的特點是 通過快速進步的技術，激烈的競爭，以及對專有和創新產品和候選產品的高度重視。 新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們和製藥公司面臨競爭 對於目前的候選產品，我們和製藥公司以及我們和他們的合作者將面臨競爭 對於他們或他們的合作者未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品，從主要 世界各地的製藥公司和專業生物製藥公司。有許多大型生物製藥公司 目前營銷和銷售產品，或正在開發用於治療以下疾病的適應症的產品 製藥公司正在開發他們的候選產品，如胰腺癌和急性髓系白血病等。 其中一些有競爭力的產品和療法是基於科學方法，類似於我們或製藥公司的 接近。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織 進行研究，尋求專利保護，並在研究、開發、製造和商業化方面建立合作安排。

正在開發的製藥公司 他們的癌症治療候選產品可能會與市場上銷售的各種癌症藥物療法競爭。在……裡面 在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效，而醫療保健經常在標籤外開出抗癌藥物 專業人員以其獨立的醫學判斷和專業知識為基礎。目前批准的一些藥物療法被貼上了品牌 並受專利保護，其他可在仿製或生物相似的基礎上獲得。這些被批准的藥物中有許多都是老牌的。 治療方法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵 仿製藥的使用。製藥公司預計，如果他們的候選產品獲得批准，它們的定價將為 與競爭對手的仿製藥或生物相似產品相比有顯著溢價。這可能會讓製藥公司很難 實現將其候選產品與現有療法結合使用或替換現有療法的業務戰略 他們的產品候選經過了任何監管部門的批准。

基石基金專注於一種被稱為癌症的領域 新陳代謝，還有一些第三方治療癌症的臨床前或臨床開發中的候選產品 通過靶向癌症新陳代謝。這些公司包括大型製藥公司，包括但不限於阿斯利康， 禮來公司、羅氏控股公司及其子公司基因泰克公司、葛蘭素史克、默克公司、諾華公司、輝瑞公司、 Inc.、諾和諾德和賽諾菲旗下的Genzyme。也有不同規模的生物技術公司正在開發療法 針對癌症新陳代謝，包括但不限於Sagiment Biosciences、Eleison PharmPharmticals、BioMarin Pharmtics Inc.、 還有武田。

Cyclo專注於治療NPC1和Face 來自丹麥上市公司強生Orphazyme的子公司Actelion、Zevra治療公司的競爭， Mandos Health、Azafaros和IntraBio等公司。

LipoMedex面臨著來自其他公司的競爭， (I)實體腫瘤中的其他脂質體和納米藥物產品(例如，多西西(Janssen)、奧尼維德(Ipsen)和阿布拉克生(Celgene))； (Ii)最近開發或正在開發的用於胃腸道惡性腫瘤的其他非脂質體化療藥物(例如， TAS-102(對結直腸癌的治療)；(Iii)新近或正在開發的生物療法(包括小分子激酵素抑制劑) 結腸癌的開發(例如，瑞可非尼(拜耳))；(Iv)胃腸道惡性腫瘤的免疫治療方法(例如， 默克美國)、抗體和/或疫苗；以及(V)羅氏等其他公司。

製藥公司的競爭對手 可能會開發比製藥公司正在開發的任何產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品 或者，這將使他們的候選產品過時或缺乏競爭力。此外，我們或製藥公司的競爭對手 可以發現比製藥公司的方法更有效和/或更有效地測量代謝途徑的生物標記物， 這可能使他們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。製藥公司的競爭對手也可能 比製藥公司更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的監管批准 可能獲得批准，這可能導致製藥公司的競爭對手在之前建立強大的市場地位 他們能夠進入市場。

製藥公司的許多競爭對手 在研發、製造、臨床前試驗、開展 臨床試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品比製藥公司做的更多。兼併與收購 可能導致更多的資源集中在少數幾家製藥公司 競爭對手。規模較小的和其他臨床階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過合作 與大型和成熟的公司和研究機構的安排。這些第三方與我們和製藥公司競爭 公司在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨床試驗場地和患者登記方面 用於臨床試驗，以及獲取與製藥公司的計劃互補或必要的技術。

即使製藥公司或 他們的合作者能夠將任何候選產品商業化，這樣的產品可能會受到不利的定價法規的約束， 第三方保險或報銷做法或醫療改革倡議，這將損害我們和製藥公司的 公事。

製藥公司的商業成功 候選產品將在很大程度上取決於國內外製藥公司的成本在多大程度上 在監管部門批准後，候選產品將由包括政府醫療保健在內的第三方付款人承保和支付 行政當局和私營健康保險公司。如果保險和報銷不可用，或報銷可用 只有在有限的水準上，製藥公司或任何未來的合作者可能無法成功地將藥品商業化 如果公司的產品獲得監管部門的批准，它們將成為候選產品。即使提供了保險，已批准的報銷 金額可能不足以讓我們、製藥公司或任何未來的合作夥伴建立或維持定價 足以使我們或製藥公司的投資獲得足夠的回報。在美國，沒有制服 第三方付款人之間存在產品的承保和報銷政策，產品的承保和報銷可以不同 顯著地從付款人到付款人。因此，覆蓋範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，這將 要求我們或製藥公司分別向每個付款人提供使用其產品的科學和臨床支持， 不能保證承保範圍和適當的補償將始終如一地適用或首先獲得。

存在與第三方相關的重大不確定性 新批准藥品的付款人覆蓋範圍和報銷。新藥產品的監管審批、定價和報銷各不相同 廣泛地從一個國家到另一個國家。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家， 定價審查期從市場或監管部門批准後開始。在一些國外市場，處方藥 即使在獲得初步批准後，定價仍受到政府的持續控制。因此，製藥公司， 或任何未來的合作夥伴，可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後受到價格監管的約束 這可能會推遲該產品的商業發佈，這可能會對該製藥公司的收入產生負面影響 公司能夠從產品在那個國家的銷售中獲利。不利的定價限制可能會阻礙我們或製藥公司 公司或任何未來合作夥伴收回我們或製藥公司或其投資的能力 在一個或多個候選產品中，即使製藥公司的候選產品獲得了監管部門的批准。

被提供醫療服務的患者 他們的病情通常取決於第三方付款人來償還與他們的治療相關的全部或部分費用。因此， 製藥公司以及任何未來合作夥伴將任何製藥公司的 候選產品將在一定程度上取決於這些產品和相關治療的覆蓋範圍和報銷範圍 可從第三方付款人處獲得。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水準。 醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和其他 第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這 可能會影響我們或製藥公司或任何未來合作夥伴出售製藥公司 在獲得監管部門批准後，候選產品將會盈利。在下列情況下，這些付款人不得查看製藥公司的產品 我們或製藥公司的客戶可能無法獲得任何具有成本效益的保險和報銷，或者 任何未來合作者的，或可能不足以允許製藥公司的產品(如果有)上市的 在競爭的基礎上。成本控制舉措可能會導致我們或任何未來的合作夥伴降低製藥公司的價格 公司或他們可能會為產品建立業務，這可能會導致產品收入低於預期。如果該產品的價格 製藥公司的產品(如果有)減少，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保險或 如果得到足夠的補償，我們和製藥公司的收入和盈利前景將受到影響。

在獲得保險方面也可能會有延誤 和新批准的藥物的報銷，覆蓋範圍可能比該藥物被批准的適應症更有限 FDA或類似的外國監管機構。此外，有資格獲得報銷並不意味著任何藥物都會得到支付 在所有情況下或以支付我們或製藥公司的成本的速度，包括研究、開發、製造、 銷售和分銷。例如，報銷率可以根據產品的使用和臨床環境而有所不同 它被用在其中。報銷率也可以基於已經為成本較低的藥品設定的報銷水準，或者可以納入 用於其他服務的現有付款。

此外，越來越多的第三方付款人 需要更高水平的證據來證明新技術的好處和臨床結果，並對所收取的價格提出挑戰。 我們和製藥公司不能確保他們或任何未來的任何候選產品都可以獲得保險 合作者，商業化，如果有的話，報銷率將是足夠的。此外，藥品的淨報銷 如果管理從各國進口藥品的聯盟和/或州法律發生變化，產品可能會受到額外的削減 比如加拿大，在那裡它們的售價可能比美國低。不能迅速獲得保險和足夠的 政府資助和私人支付者對製藥公司的任何候選產品的報銷率 他們或任何未來的合作者獲得監管部門的批准，可能會嚴重損害我們和製藥公司的 經營業績，我們和製藥公司籌集產品商業化所需資金的能力，以及我們和 製藥公司的整體財務狀況。

針對我們的產品責任訴訟或 製藥公司或我們或他們的合作者可能會造成巨大的責任，並可能限制任何 製藥公司或我們或他們的合作者可能開發的藥物。

我們和製藥公司以及他們的 合作者面臨與製藥公司的產品測試相關的產品責任暴露的固有風險 如果製藥公司商業化銷售任何藥物，將面臨更大的風險 製藥公司可能會開發這種產品，獲得監管部門的批准。如果製藥公司或我們或他們或我們的合作者 無法成功地為自己或自己辯護，因為有人聲稱制藥公司的候選產品或藥物 造成傷害，製藥公司和我們可能會招致重大責任。不論功過或最終結果，責任 索賠可能會導致：

儘管我們和製藥公司計劃 為了維持產品責任保險範圍，可能不足以涵蓋製藥公司和 我們可能會招致。我們預計，我們和製藥公司將需要增加我們和他們的保險範圍，因為他們繼續 進行臨床試驗，以及他們是否成功地將任何獲得監管部門批准的藥物商業化。這項保險承保範圍 佈景的成本越來越高。我們和/或製藥公司可能無法將保險範圍維持在合理的 費用或金額足以償還可能出現的任何債務。此外，如果我們或製藥公司中的一家 協作合作夥伴將受到產品責任索賠的影響，或者無法成功地為自己辯護 索賠，任何此類合作夥伴都更有可能終止此類關係，並可能尋求賠償 來自我們和/或製藥公司的，因此大大限制了我們和/或製藥公司的商業潛力 公司的產品。

如果我們或製藥公司倒閉 為了遵守環境、健康和安全法律和法規，我們或他們可能會受到罰款或處罰或產生費用 這可能會對我們或他們的業務的成功產生實質性的不利影響。

我們和製藥公司都是 符合眾多環境、健康和安全法律法規，包括那些管理實驗室程式和處理的法律法規， 危險材料和廢物的使用、儲存、處理和處置。製藥公司的運營涉及到使用 危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。製藥公司的 運營還會產生危險廢物產品。製藥公司一般與其他第三方簽訂處置合同 這些材料和廢物。製藥公司無法消除這些材料造成的汙染或傷害的風險。 如果製藥公司因使用危險材料而造成汙染或傷害，可能會被追究責任 任何由此造成的損害，任何責任都可能超出他們的資源範圍。製藥公司也可能產生巨大的成本 與民事或刑事罰款和處罰相關。

儘管製藥公司堅持認為 工人補償保險，以支付他們因員工受傷而可能產生的費用和開支 由於危險材料的使用，該保險可能不會為潛在的責任提供足夠的保險。《藥學》 公司可能沒有為環境責任或有毒侵權索賠維持足夠的保險，這些索賠可能與以下方面有關 儲存或處置生物、危險或放射性物質。

此外，製藥公司還可以 為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，將產生巨大的成本。這些電流 或者，未來的法律法規可能會損害製藥公司的研究、開發或生產努力。未能做到 遵守這些法律法規也可能導致巨額罰款、處罰或其他制裁。

當前和未來的立法可能會增加 我們和製藥公司以及任何未來的合作者獲得監管部門批准的困難和成本 公司的產品候選和影響獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區， 有關醫療保健系統的一些立法和監管方面的變化和擬議的變化可能會 其他事項，阻止或推遲製藥公司候選產品的開發和/或監管批准，限制 或規範審批後活動，影響製藥公司的能力，或未來任何合作者的能力， 有利可圖地銷售製藥公司或他們獲得監管部門批准的任何產品。我們和藥業 公司預計，目前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更多 嚴格的承保和報銷標準以及對製藥公司或任何未來價格的額外下行壓力 合作者，可以收到任何批准的產品。

例如，在2010年3月，患者保護局 經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》或統稱《ACA》修訂的《平價醫療法案》簽署 變成法律。在ACA的條款中，對製藥公司的業務和製藥行業具有潛在重要性 這些公司的候選產品如下：

自ACA頒佈以來，已經有無數 行政和法律挑戰以及國會廢除和取代法律規定的行動。2021年6月17日，美國最高法院 法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法案是否符合憲法 ACA的成員。在最高法院判決之前，總裁·拜登發佈了啟動特殊招生期限的行政命令 從2021年2月15日到2021年8月15日，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。高管們 該命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則， 包括重新審查醫療補助示範專案和豁免計劃，其中包括工作要求和政策 這給通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成了不必要的障礙。目前還不清楚其他因素 拜登政府或未來政府的醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代的努力 ACA，將影響製藥公司的業務。目前也不清楚是否會通過其他立法改革， 如果有的話，或者如果製藥公司的產品受到監管，這樣的變化將如何影響對它們的需求 批准。

此外，其他立法變化還包括 自《ACA》頒佈以來提出並通過的。2011年8月2日，美國2011年預算控制法案，其中包括 每一財年向提供者支付的醫療保險費用減少2%。這些減稅措施於2013年4月1日生效，由於以下原因 對該法規的立法修正案將一直有效到2030年，但從2020年5月1日起暫時停止 直到2021年12月31日，除非國會採取額外行動。此外，還增加了立法和執法。 在藥品定價實踐方面對美國的興趣。具體地說，政府加強了對 在處方藥和生物製品成本上升的情況下，藥品定價做法。這樣的審查導致了幾個 最近的國會調查，以及提出和頒佈的聯盟和州立法，旨在帶來更多的透明度 對於產品定價，審查定價與製造商患者援助計劃的關係，並改革政府計劃 藥品報銷方法學。除其他事項外，這種審查導致了一項預算協調措施的頒佈 2022年8月16日，總裁·拜登簽署了被稱為2022年通脹削減法案或愛爾蘭共和軍的法案，這使得 改變聯盟醫療保險處方藥覆蓋範圍和更有針對性地改變聯盟醫療補助計劃，國家兒童健康保險覆蓋範圍 計劃，或晶片，和私人健康保險，其中包括幾個條款，以降低處方藥成本的人 醫療保險和減少聯邦政府的藥品支出。愛爾蘭共和軍包括的處方藥條款將包括：

根據愛爾蘭共和軍，醫療保險中心 &Medicaid Services(CMS)選擇了Medicare Part D涵蓋的10種藥物進行第一輪初始價格適用性談判 2026年，並與製藥公司就選定的藥物進行自願談判。CMS為10種藥物談判價格 根據聯盟醫療保險D部分，將根據CMS和CMS之間達成的談判和協議，從2026年1月1日起生效 參與的製藥公司。2024年8月，CMS根據協商的價格差異宣佈了從38%到79%的折扣 從藥品2023年的價目表價格。目前，CMS打算宣佈下一套被選中進行談判的15種D部分藥物 2025年2月1日：目前尚不清楚2024年大選將如何影響現任政府的醫療改革措施 或者新政府是否可以實施其他改革努力，包括這些改革將對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)。

在州一級，各個州越來越多地 積極通過立法和實施旨在控制藥品、醫療器械和生物製品的法規 定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品準入的限制、營銷成本披露 和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口藥品和大宗採購。此外, 地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程式來確定哪些藥品 哪些供應商將被包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施可能會降低最終的 對製藥公司產品的需求，如果獲得批准，或對其產品定價構成壓力。我們預計會有額外的 未來將採取州、聯盟和外國的醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯盟、 州政府和外國政府將為醫療產品和服務買單，這可能會導致需求減少或定價降低 製藥公司的候選產品，或額外的定價壓力。

我們預計，醫療改革措施將 可能在未來採用，可能對我們和製藥公司的行業產生實質性的不利影響 關於我們或他們維持或增加製藥公司任何成功的候選產品的銷售的能力 開發，獲得監管部門批准，並已商業化。

立法和監管建議一直是 擴大審批後要求，限制醫藥產品的銷售和促銷活動。我們和藥業 公司不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的規定、指導或解釋 是否會發生變化，或者這些變化對我們的候選產品的監管審批(如果有的話)的影響可能是什麼。此外, 美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止監管審批，因為 並要求我們接受更嚴格的產品標籤和上市後測試等要求。

與我們的醫療保健相關的其他風險 設備業務

拉斐爾醫療設備公司的候選設備 單獨使用或與批准的其他藥物聯合使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用 或批准的設備或研究或批准的藥物，可能會導致安全概況，可能會阻止監管批准，防止 市場接受度，限制其商業潛力，導致重大負面後果，或潛在的產品責任索賠。

如果拉斐爾醫療設備公司的候選設備 在臨床試驗中單獨使用或聯合使用時會產生不良副作用或具有意想不到的特徵 其他批准或批准的設備或與研究或批准的藥物相結合，拉斐爾醫療設備公司可能需要中斷， 推遲或放棄開發，或將開發限制在更狹隘的用途或子群中，其中不良的副作用或 從風險-收益的角度來看，其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。治療相關副作用 也可能影響患者招募或登記患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任 索賠。這些事件中的任何一種都可能阻止拉斐爾醫療設備公司達到或維持市場對受影響設備的接受程度 這可能會對拉斐爾醫療設備公司以及我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

此外，許多候選設備最初 在早期測試中表現出的希望後來被髮現會導致副作用，阻止候選設備的進一步開發。 如果在Rafael Medical Devices當前或未來的任何臨床試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用， 拉斐爾醫療設備公司可能難以招募患者參加臨床試驗，患者可能會退出此類試驗，或者他們可能 被要求完全放棄對候選設備的試驗或開發工作。拉斐爾醫療設備公司，FDA，其他 類似的監管機構或IRB或倫理委員會可以隨時暫停候選設備的臨床試驗 原因，包括認為此類試驗的受試者面臨臨床益處不足和/或不可接受的健康風險 或不良副作用。

此外，如果任何拉斐爾醫療設備公司的 候選設備獲得監管批准、上市授權或許可、毒性或其他相關的嚴重不良事件 對於以前在臨床測試期間未見的這種設備，候選設備也可以在這樣的批准、市場授權 或放行，並導致一些潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一件都可能阻止拉斐爾醫療 設備獲得或保持對特定候選設備的市場接受度，如果獲得批准、市場授權或批准， 以及未來設備候選人的安全，並可能嚴重損害他們和我們的業務。

中期、“頂線”和初步 拉斐爾醫療設備公司不時宣佈或公佈的臨床前研究和臨床試驗的數據可能會發生以下變化 更多的患者數據變得可用，並受到審計和核實程式的約束，這些程式可能會導致最終的重大變化 數據。

我們和/或拉斐爾醫療設備公司時不時地 可能會公開披露基於初步分析的臨床前研究和臨床試驗的初步或主要數據 研究結果及相關發現和結論可能會在研究完成後發生變化，以及更多 對與特定研究或試驗相關的數據進行全面審查。我們和/或拉斐爾醫療設備公司也可能會做出假設， 作為我們數據分析的一部分的估計、計算和結論，我們或他們可能沒有收到或沒有機會 對所有數據進行全面仔細的評估。因此，報告的營收或初步結果可能與未來有很大不同 相同或未來研究的結果，或不同的結論或考慮因素可能使這些結果合格和/或限制臨床意義。 一旦收到了額外的數據並進行了充分的評估，就可以從中得出臨床結論。頂線數據還包括 仍須遵守審計和核查程式，這些程式可能導致最終數據與初步數據大不相同 我們和/或拉斐爾醫療設備公司之前發佈的數據。即使是來自個別研究或臨床試驗的完整數據也可以進行評估 根據隨後完成的一項研究的後續數據，不同的結果得出不同的結論。此外，完整的研究 所有臨床試驗的結果都要接受FDA的審查，FDA可能會得出與以下結論截然不同的結論 美國或拉斐爾醫療設備公司。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看頂線數據，然後，直到 FDA已經對完整的研究結果進行了全面評估。

我們和/或拉斐爾醫療設備公司時不時地 還可能披露臨床前研究或臨床試驗的中期數據。臨床前研究和臨床試驗的中期數據 都面臨這樣的風險，即隨著患者登記的繼續，一個或多個臨床前或臨床結果可能發生實質性變化 隨著更多的患者數據變得可用，或者隨著這些臨床試驗的患者繼續進行其他治療，他們的病情。不利的 初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會對我們和拉斐爾醫療設備公司的 商業前景。

此外，包括監管機構在內的其他機構， 可能不接受或同意我們或拉斐爾醫療設備公司的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能 以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定設備開發計劃的價值 特定候選設備或設備的批准或商業化，我們和拉斐爾醫療設備公司在 將軍。此外，我們或他們選擇公開披露的有關特定研究或臨床試驗的資訊是基於 通常是廣泛的資訊，您或其他人可能不同意我們確定為重要或其他適當資訊的內容 包括在我們的披露中。如果我們或拉斐爾醫療設備公司報告的中期、主要或初步數據與實際情況不同 結果，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，拉斐爾醫療設備公司的能力 要獲得其候選設備的批准、營銷授權或許可並將其商業化，可能會受到不利影響，這 可能會對我們和拉斐爾醫療設備公司的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

臨床前研究的結果和早期 臨床試驗可能不能預測未來臨床前研究和臨床試驗的結果。

臨床前研究和早期臨床試驗的結果可能不會 預測後來的臨床前研究和臨床試驗的成敗，以及臨床前研究和臨床試驗的中期結果 臨床試驗不一定能預測未來臨床前研究和臨床試驗的成功。醫療器械領域的許多公司 該行業在早期開發取得積極成果後，在後期臨床試驗中遭遇重大挫折，以及 拉斐爾醫療設備公司也可能面臨類似的挫折。臨床試驗的設計可以確定其結果是否支持批准， 候選設備的市場授權或許可，以及臨床試驗設計中的缺陷可能直到 臨床試驗進展良好，甚至已經完成。拉斐爾醫療設備公司在設計臨床試驗和 可能無法設計和執行臨床試驗以支持監管批准、營銷授權或批准。此外, 臨床數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多醫療設備公司相信他們的設備 儘管如此，在臨床試驗中表現令人滿意的候選人仍未能獲得監管部門的批准，營銷授權 或候選裝置的許可。即使拉斐爾醫療設備公司，或未來的合作者，相信臨床的結果 FDA稱，Rafael Medical Devices候選設備的試驗需要監管部門的批准、營銷授權或許可 或類似的外國監管機構可能不同意，並可能不給予監管批准、營銷授權或許可 拉斐爾醫療設備公司的候選設備。

在某些情況下，可能存在顯著的可變性 由於許多因素，包括變化，同一候選設備的不同臨床試驗之間的安全性或有效性結果 在方案中規定的試驗程式中，不同地理位置的護理標準的差異，規模的差異 患者群體的類型，不同地理位置的護理標準的差異，變化和依從性 治療方案和臨床試驗方案的其他要素，以及臨床試驗參與者的輟學率。 如果拉斐爾醫療設備公司在拉斐爾醫療設備候選設備的臨床試驗中未能收到陽性結果， Rafael Medical的開發時間表和監管批准、營銷授權或許可和商業化前景 設備最先進的候選設備，以及相應的我們和拉斐爾醫療設備公司的業務和財務前景， 會受到負面影響。

監管部門的批准、上市授權 FDA和類似的外國監管機構的審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的， 如果拉斐爾醫療設備公司最終無法獲得監管部門對其候選設備的批准或許可，他們的業務 會受到很大的傷害。

在拉斐爾醫療設備可以上市或銷售之前 已獲得批准或許可的新醫療器械或任何醫療器械的新用途、權利要求或重大改裝， 如果有的話，在美國，Rafael Medical Devices必鬚根據510(K)途徑獲得FDA的批准，營銷授權 回應De Novo請求或PMA的批准，除非適用豁免。在510(K)審批過程中，FDA必須確定 提議的裝置與合法市場上銷售的謂詞裝置“基本等同”。“實質上等同”， 建議的裝置必須具有與謂詞裝置相同的預期用途，並且具有與 謂詞裝置或具有不同技術特徵，且不會引起不同的安全性或有效性問題 謂詞裝置。如果FDA確定該裝置“實質上不等同”，該裝置將被自動指定 作為III類設備。然後，設備贊助商必須滿足更嚴格的PMA要求，或者贊助商可以提交 Novo請求根據FDA的De Novo分類為設備尋求基於風險的分類確定 這是低風險到中等風險的新型醫療器械進入市場的途徑，基本上不等同於 謂詞裝置。贊助商也可以直接提交De Novo分類請求，而不需要首先提交510(K)，如果贊助商 確定沒有合法銷售的謂詞手段可作為確定實質等價性的基礎。在PMA中 在這一過程中，FDA必須部分基於大量數據來確定提議的設備對於其預期用途是安全和有效的，包括， 但不限於技術、臨床前、臨床試驗、製造和標籤數據。PMA流程通常需要滿足以下條件 被認為構成最大風險的產品，如維持生命的、維持生命的或可植入的設備。

PMA批准，De Novo分類， 而510(K)的審批過程可能是昂貴、漫長和不確定的。FDA的510(K)審批流程通常需要 三到十二個月，但可以持續更長時間，和德諾沃的分類過程一般可以相媲美。獲取資訊的過程 PMA比510(K)清關和De Novo分類流程成本高得多，也不確定得多，通常需要6到 自向FDA提交申請之日起18個月，甚至更長時間。此外，PMA通常要求性能 一項或多項臨床試驗。儘管有時間、精力和成本，我們和拉斐爾醫療設備公司不能向您保證任何特定的 候選設備將得到FDA的批准或批准。任何延誤或未能獲得必要的監管批准、營銷授權、 否則，許可可能會損害我們和拉斐爾醫療設備公司的業務。

對任何510(K)批准的產品的任何修改， 如果有，這將構成其預期用途的重大變化，或任何可能顯著影響安全性或有效性的變化 將要求拉斐爾醫療設備公司獲得新的510(K)營銷許可，甚至在某些情況下， 如果變更引起復雜或新穎的科學問題或產品，則要求提交De Novo申請或PMA申請 有了新的預期用途。FDA要求每個製造商在#年確定是否需要提交新的510(K) 首先，但FDA可能會審查任何製造商的決定。拉斐爾醫療設備公司可能對510(K)計劃進行更改-獲得批准 拉斐爾醫療設備公司未來可能確定的產品(如果有)不需要新的510(K)許可、德諾營銷授權、 或PMA批准。如果FDA不同意拉斐爾醫療設備公司不尋求新的510(K)許可的決定，德諾沃營銷 對任何現有設備的更改或修改進行授權或PMA批准，並需要新的許可、營銷授權、 或批准，拉斐爾醫療設備公司可能被要求召回並停止銷售任何修改過的產品，如果有的話，這可能需要 拉斐爾醫療設備公司將重新設計其產品，進行臨床試驗以支持任何修改，並支付巨額監管費用 罰款或處罰。如果在獲得所需的許可或批准方面有任何延誤或失敗，或者如果FDA要求Rafael Medical 設備對未來的設備候選或對現有設備的修改(如果有)進行更長、更嚴格的檢查， 超出拉斐爾醫療設備公司的預期，拉斐爾醫療設備公司能夠及時推出新的或增強的設備 將受到不利影響，這反過來將導致延遲或無法實現此類設備增強或新設備的收入 還可能導致大量額外成本，從而降低拉斐爾醫療設備公司的盈利能力。

FDA可以推遲、限制或拒絕批准、上市 出於多種原因對設備進行授權或許可，包括：

此外，FDA可能會改變其批准， 營銷許可和許可政策，採取額外的法規或修改現有法規，或採取其他行動， 可能會阻止或推遲批准、營銷授權或批准拉斐爾醫療設備公司未來的候選設備或影響 Rafael Medical Devices能夠及時修改批准、營銷授權或批准的設備(如果有)。即使在那之後 Rafael Medical Devices的產品獲得批准、營銷授權或許可，它們和產品受 FDA廣泛的上市後監管，包括廣告、營銷、標籤、製造、分銷、 進口、出口和臨床評估。

拉斐爾醫療器械公司也被要求及時 向監管機構提交已獲得批准、營銷授權或許可的任何設備的各種報告。如果這些 報告不及時提交，監管機構可能會實施制裁，拉斐爾醫療設備公司的產品銷售可能會受到影響，他們 我們可能會受到產品責任或監管執法行動的影響，所有這些都可能損害他們和我們的業務。此外, 如果Rafael Medical Devices開始對獲得批准、營銷授權或許可的設備進行更正或移除， 如果有，發佈安全警報，或進行現場行動或召回，以減少任何此類設備對健康構成的風險，Rafael Medical 設備可能被要求向FDA提交報告，在許多情況下，還需要向其他監管機構提交報告。這樣的報告可能會導致 FDA、其他類似的監管機構和拉斐爾醫療設備公司的客戶對質量和安全的審查 以及負面宣傳，包括FDA的警報、新聞稿或行政或司法行動。此外， 提交這些報告的競爭對手已經並可能在競爭情況下使用這些報告對抗拉斐爾醫療設備公司和 導致客戶推遲購買決定或取消訂單，這將損害他們和我們的聲譽和業務。

FDA、州和外國監管機構 擁有廣泛的執法權力。拉斐爾醫療設備公司未能遵守適用的監管要求可能導致 FDA、州或外國監管機構的執法行動，其中可能包括以下任何一項制裁：

這些制裁中的任何一個都可能導致更高的 獲得批准、營銷的任何拉斐爾醫療器械(S)的成本低於預期或銷售額低於預期 授權或許可，並對他們和我們的業務、經營結果和財務狀況產生不利影響。

即使拉斐爾醫療設備公司收到 任何候選設備的監管批准、營銷授權或許可，都將受到持續監管義務的約束 以及持續的監管審查，這可能會導致顯著的額外費用。

任何監管批准、營銷授權、 或者，拉斐爾醫療設備公司可能獲得的候選設備許可將要求定期向監管機構提交報告 當局和監督機構對醫療器械的安全性和有效性進行監測，可能會包含重大限制相關 對特定年齡段或患者群體使用限制、警告、預防或禁忌症，並可能包括繁重的負擔 審批後研究要求。如果FDA或類似的外國監管機構批准，頒發上市授權， 或清除候選設備、製造過程、標籤、包裝、分發、不良事件報告、存儲、廣告、 拉斐爾醫療設備的推廣、進口、出口和記錄保存，如果有的話，將受到廣泛和持續的 監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後資訊和報告、維護 所有制造設施的cGMP合規性和註冊，以及對任何 審批後進行的臨床試驗。經批准的設備的製造商及其設施將受到持續審查 以及FDA和其他監管機構對cGMP法規和標準的定期突擊檢查。 後來發現市場上的設備存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重或頻率的不良事件， 或與第三方製造商或製造工藝合作，或未能遵守監管要求，可能會導致 其他事情：

所述任何事件或處罰的發生 以上可能會抑制Rafael Medical Devices將其候選設備商業化並產生收入的能力，並可能需要 拉斐爾醫療設備公司在回應上花費了大量的時間和資源，並可能產生負面宣傳。

此外，FDA和其他監管機構 當局的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以防止、限制或推遲監管 批准、營銷授權或批准Rafael Medical Devices的候選設備。我們也無法預測這種可能性， 未來立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的性質或範圍， 美國或國外。例如，2020年美國總統選舉的結果影響了我們的商業和工業。 也就是說，特朗普政府採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令， 對FDA從事日常監督活動的能力造成重大負擔，或以其他方式嚴重延遲，如執行 通過制定規則、發佈指南以及審查和批准尋求批准的申請、營銷授權、 或清除候選裝置。很難預測這些命令是否或如何在拜登的領導下被撤銷和取代 政府或未來的政府。任何政府和美國國會的政策和優先事項都是未知的，可能 對管理拉斐爾醫療設備候選設備的法規產生重大影響。如果我們或拉斐爾醫療設備發展緩慢 或無法適應現有需求的變化或採用新的需求或策略，或者我們或他們不能 為了在監管格局變化或其他情況下保持監管合規性，我們或他們可能會受到強制執行 行動，可能會失去我們或他們獲得的任何監管批准(S)、營銷授權(S)或許可(S)，或者無法獲得 新的監管批准、營銷授權或許可，而我們和他們可能無法實現或維持盈利， 這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

拉斐爾醫療設備公司依賴於 第三方提供各種功能。這些安排可能不會為拉斐爾醫療設備公司提供他們預期的好處。

拉斐爾醫療設備公司依賴第三方 以執行各種功能。拉斐爾醫療設備公司是眾多協定的一方，這些協定將實質性責任放在臨床 研究組織、合同製造組織、顧問和其他服務提供商，為拉斐爾醫療的發展 設備的候選設備。拉斐爾醫療設備公司還依賴醫療和學術機構來執行其臨床方面的工作 對候選設備的試驗。此外，拉斐爾醫療設備公司研發戰略的一個要素是獲得許可 來自學術和政府機構的技術和設備候選人，以便最大限度地減少或消除對早期研究的投資。 拉斐爾醫療設備公司可能無法在沒有不適當的延遲或支出或優惠條款的情況下進入新的安排，而這些 安排可能不會讓拉斐爾醫療設備公司成功競爭。此外，如果第三方沒有成功地執行其 履行合同職責，按照法規要求或適用方案完成預期的最後期限或進行臨床試驗； Rafael Medical Devices的候選設備可能無法獲得批准、獲得營銷授權或獲得營銷許可， 商業化或此類批准、上市授權或審批可能會被推遲。如果發生這種情況，拉斐爾醫療設備公司或其 合作者將無法將Rafael Medical Devices的候選設備商業化，或者可能會推遲努力。

針對拉斐爾的產品責任訴訟 醫療器械或其合作者或我們可能造成重大責任，並可能限制任何醫療器械的商業化 拉斐爾醫療設備公司或他們的合作者可能會開發。

拉斐爾醫療設備公司及其合作者 我們還面臨著與Rafael Medical Devices設備的測試和製造相關的產品責任風險 並將面臨更大的風險，如果拉斐爾醫療設備公司或他們商業化銷售任何 Rafael Medical Devices或他們可能開發的設備，可獲得監管部門的批准、營銷授權或許可。拉斐爾 醫療設備的候選設備旨在影響重要的身體功能，任何未來的設備都將被設計為影響重要的身體功能 和流程。任何與Rafael Medical Devices候選設備相關的副作用、製造缺陷、誤用或濫用 或設備可能導致患者受傷或死亡。醫療器械行業歷來受到廣泛的訴訟 對於產品責任索賠，我們不能向您保證我們和拉斐爾醫療器械公司不會面臨產品責任索賠。我們 如果拉斐爾醫療設備公司的候選設備或設備導致， 或僅僅看起來造成了病人的傷害或死亡，即使這種傷害或死亡是由於下列用品或部件造成的 是由第三方供應商生產的。消費者、醫療保健提供者或其他人可能會對我們提出產品責任索賠 銷售或以其他方式接觸拉斐爾醫療設備公司的產品等。如果拉斐爾醫療設備公司或他們的 合作者或我們無法成功地為自己或我們自己辯護，因為拉斐爾醫療設備公司的產品責任索賠 如果候選設備或設備造成傷害，拉斐爾醫療設備公司和我們可能會招致重大責任和聲譽損害。 無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

儘管拉斐爾醫療設備公司和我們堅持 產品責任和/或臨床研究責任保險承保他們和我們認為是適當的，該保險受 由於免賠額和承保範圍的限制，這可能不足以覆蓋拉斐爾醫療器械公司可能產生的所有責任。拉斐爾 醫療器械和我們目前的產品責任保險可能不會以可接受的條款繼續向他們或我們提供， 如果真的有的話。如果拉斐爾醫療設備公司或我們不能以可接受的費用或可接受的條款或以其他方式獲得保險 對於潛在的產品責任索賠，他們或我們可能面臨重大責任。我們預計拉斐爾醫療公司 隨著設備繼續進行臨床試驗，如果它們成功商業化，將需要增加它們的保險覆蓋範圍 任何獲得監管部門批准、營銷授權或許可的設備。在這種情況下，保險覆蓋面越來越大 很貴的。Rafael Medical Devices或我們可能無法以合理的費用(如果有的話)或金額維持保險範圍 足以保護他們或我們免受可能出現的任何產品責任索賠。此外，如果拉斐爾醫療設備公司的其中一個 協作合作夥伴將受到產品責任索賠的影響，或者無法成功地為自己辯護 索賠，任何此類合作夥伴都更有可能終止此類關係，並可能尋求賠償 這大大限制了拉斐爾醫療設備公司候選設備的商業潛力。 產品責任索賠、召回或其他關於未保險責任或超出保險責任的金額的索賠 可能會對我們和拉斐爾醫療設備公司的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果拉斐爾醫療設備公司未能遵守 根據環境、健康和安全法律法規，他們可能會被罰款或罰款，或者產生可能 對他們的生意的成功有實質性的不利影響。

拉斐爾醫療器械公司受到眾多 環境、健康和安全法律法規，包括管理實驗室程式和處理、使用、儲存、 危險材料和廢物的處理和處置。拉斐爾醫療設備公司的運營涉及使用危險材料， 包括化學材料。拉斐爾醫療設備公司的業務還會產生危險廢物產品。拉斐爾醫療器械公司一般 與第三方簽訂處置這些材料和廢物的合同。拉斐爾醫療設備不能消除汙染風險 或這些材料造成的傷害。如果因使用危險材料而造成汙染或傷害，Rafael Medical 設備可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出其資源範圍。拉斐爾醫療設備公司也可以 產生與民事或刑事罰款和處罰相關的巨額費用。

儘管拉斐爾醫療設備公司維護工人的 賠償保險，以補償他們因使用 對於危險材料，這種保險可能不會為潛在的責任提供足夠的保險。拉斐爾醫療設備公司可能不會維護 為與其儲存有關的環境責任或有毒侵權索賠提供足夠的保險 或處置危險材料。

此外，拉斐爾醫療設備公司可能會招致 為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，需要支付巨額費用。這些現在或未來 法律法規可能會損害拉斐爾醫療設備公司的研究、開發或生產努力。未能遵守這些規定 法律法規還可能導致巨額罰款、處罰或其他制裁。

與依賴第三方相關的風險

投資組合公司目前依賴的是， 並計劃在未來依靠第三方進行和支持他們的臨床前研究和臨床試驗。如果這三分之一 各方沒有正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限內完成，投資組合公司可能 無法獲得監管機構對其候選產品的批准或將其商業化。

投資組合公司已經利用並計劃 繼續利用和依賴獨立的調查人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略 合作夥伴根據書面協定開展和支持他們的臨床前研究和臨床試驗。投資組合公司通常會 必須與CRO、試驗站點和CMO談判預算和合同，如果處於有利條件，他們可能無法做到這一點 這可能會導致預期開發時間表的延遲和成本的增加。

我們預計投資組合公司將依賴於 在他們的臨床前研究和臨床試驗過程中嚴重依賴這些第三方，他們將只控制某些方面 他們的活動。其結果是，投資組合公司對資源分配的直接控制權將減少，從而減少了行為， 這些臨床前研究和臨床試驗的時間安排和完成，以及通過臨床前研究開發的數據的管理 和臨床試驗相比，如果他們完全依靠自己的工作人員。然而，投資組合中的公司是 負責確保他們的每一項研究都按照適用的議定書、法律和法規要求進行， 和科學標準，我們對第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。投資組合中的公司 這些第三方被要求遵守GLP和GCP要求，這些要求是由FDA執行的法規和指南 和可比的國外監管機構對臨床開發中的候選產品進行監管。監管部門執行這些GLP 和GCP要求，通過對試驗贊助商、主要調查員、試驗地點進行定期檢查(已宣佈和未宣佈)， 和製造地點，以及此類各方的相應賬簿和記錄。

如果製藥公司或拉斐爾醫療公司 設備或這些第三方中的任何一方不符合適用的GLP或GCP法規，在其臨床前生成的臨床前數據 臨床試驗中產生的研究和/或臨床數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構 當局可要求他們重複臨床試驗和/或進行額外的臨床前研究和/或臨床試驗 批准任何營銷申請。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定任何 製藥公司或拉斐爾醫療設備公司的臨床前研究和/或臨床試驗符合GLP 或GCP規定。此外，此類臨床試驗必須使用符合以下條件的藥品或醫療器械進行 適用cGMP和QSR法規，並將需要大量的測試患者。製藥公司或拉斐爾醫療公司 設備或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者 可能需要他們重複臨床試驗和/或進行額外的臨床研究，這將延誤監管批准過程。 此外，如果這些第三方中的任何一方違反了聯盟或州的欺詐和濫用或虛假聲明，他們和我們的業務可能會受到影響 法律法規或醫療保健隱私和安全法。

任何第三方進行製藥 公司或拉斐爾醫療設備公司的臨床前研究和臨床試驗將不是他們的員工，除了 根據與此類第三方達成的協定，投資組合公司無法控制是否有任何第三方 人員將在製藥公司的候選產品或拉斐爾醫療器械公司的產品上投入足夠的時間和資源 候選設備。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括他們為之服務的競爭對手 可能還在進行臨床試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果 如果需要，這些第三方不能成功地履行其合同職責或義務，也不能在預期的最後期限內完成工作 被替換，或如果他們獲得的臨床前和/或臨床數據的質量或準確性因未能遵守而受到損害 根據臨床前或臨床方案或法規要求或其他原因，製藥公司和Rafael Medical 設備的臨床前研究和臨床試驗可能會延長、推遲或終止，並且可能無法完成開發 獲得監管機構的批准，或成功地將他們的候選產品或設備商業化。因此，他們的和 我們的財務業績和商業前景將受到不利影響，他們和我們的成本可能會增加，他們和我們的能力 產生收入可能會被推遲。

投資組合公司目前依賴於 預計未來將依賴於在第三方工廠中使用製造套件或依賴第三方來製造產品組合 公司的候選產品和候選設備，並且他們可能依賴第三方來生產和加工其產品，如果 批准了。如果無法使用第三方製造套件，投資組合公司的業務可能會受到不利影響 或者如果第三方製造商未能向他們提供足夠數量的我們的候選產品或候選設備，或者 未能以符合cGMP的方式、以可接受的質量水準或以可接受的價格做到這一點。

這些投資組合的公司目前並不擁有 可用作臨床規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴外部供應商進行製造 製藥公司的候選產品和拉斐爾醫療設備的候選設備。投資組合公司擁有 還沒有使他們的候選產品或候選設備進行商業規模製造，並且可能無法做到這一點。我們 預計投資組合公司將需要與這些外部供應商談判並維護供應合同安排 他們的候選產品和候選設備，他們可能無法以優惠的條款做到這一點。

合同製造商使用的設施 要生產候選產品或批准的產品，還必須獲得FDA或其他類似的外國監管機構的批准 在對任何此類批准的產品進行檢查後，通常將在製藥公司或拉斐爾醫療公司 設備向FDA或其他類似的外國監管機構提交申請。這種檢查也可能發生，對於其他 在製藥公司或拉斐爾醫療設備公司提交申請之前，由合同製造商製造的產品 向FDA或其他類似的外國監管機構報告，此類檢查得出的任何不利的監管結果都可能對 影響代工企業成為投資組合公司代工企業的能力。投資組合公司可能 不直接控制合同製造夥伴的製造過程，並且可能完全依賴合同製造夥伴的合規性 符合cGMP要求和FDA或其他監管機構對產品製造的任何其他監管要求 候選和候選設備以及任何獲得監管部門批准或許可的產品。除了定期審計，投資組合 公司無法直接控制其合同製造商保持足夠的質量控制、品質保證、 和合格的人員。儘管如此，投資組合公司有責任確保所有的製造都是按照 具有適用的cGMP或QSR和其他法律法規要求和科學標準，以及投資組合公司的 依賴第三方並不能解除他們的監管責任。如果FDA或類似的外國監管機構 不批准這些設施用於生產任何經批准或批准的產品，或者如果它們在未來撤回任何批准， 投資組合中的公司可能需要尋找替代的製造設施，這將需要大量的額外 時間和成本，並對任何產品的開發、獲得監管批准或許可或營銷的能力產生實質性的不利影響 候選人或設備候選人，如果獲得批准或通過。同樣，如果任何第三方製造商上的製藥公司 或者拉斐爾醫療設備公司未能在必要的質量水準上大量生產他們的候選產品或候選設備 為了滿足監管要求，並以足以滿足預期需求的規模，以使它們能夠實現盈利的成本， 他們和我們的業務、財務狀況和前景可能會受到實質性和不利的影響。

預計依賴於有限數量的 第三方製造商使投資組合公司和我們面臨許多風險，包括以下風險：

投資組合公司的業務可能 受到第三方提供商造成的業務中斷的實質性不利影響，這些中斷可能會對其 以及我們未來的潛在收入和財務狀況，並增加他們和我們的成本和支出。這些風險中的每一個都可能延遲 或阻止完成製藥公司和拉斐爾醫療設備公司的臨床試驗或批准 製藥公司的任何候選產品或拉斐爾醫療設備公司的候選設備，由FDA或類似機構提供 外國監管機構，導致更高的成本，或在以下情況下對任何候選產品的商業化產生不利影響 它們將獲得監管部門的批准或批准。

未來，投資組合公司可能會， 形成或尋求合作或戰略聯盟或達成許可安排，投資組合公司可能不會意識到 此類合作、聯盟或許可安排的好處。

未來，投資組合公司可能會形成 或尋求戰略聯盟、創建合資企業或合作，或與符合以下條件的第三方達成許可協定 Believe將補充或加強他們在製藥公司方面的開發和商業化努力 候選產品，我們或他們可能開發的任何未來產品候選，拉斐爾醫療設備的候選設備，以及任何 我們或他們可能開發的未來設備候選者。這些關係中的任何一種都可能要求投資組合的公司或我們招致非經常性 和其他費用，增加短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們或 他們的管理和業務。

此外，我們和投資組合公司面臨 在尋找適當的戰略合作夥伴方面存在著激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外， 我們和投資組合公司建立戰略合作夥伴關係或其他替代方案的努力可能不會成功 任何候選產品的安排，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早， 第三方不得認為這些候選產品具有證明安全性和有效性的必要潛力並獲得 監管部門的批准或批准。

此外，涉及投資組合的協作 公司的候選產品和候選設備面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

因此，如果我們或投資組合中的公司 簽訂未來的合作協定和戰略合作夥伴關係，或比製藥公司的候選產品獲得許可 或者拉斐爾醫療設備公司的候選設備，如果我們不能 成功地將他們與我們或他們現有的運營和公司文化相結合，這可能會推遲我們或他們的時間表或其他方面 對我們或他們的業務造成不利影響。我們和投資組合公司也不能確定，在戰略交易之後 或許可，我們或他們將獲得證明此類交易合理的收入或特定淨收入。此外，如果出現衝突， 在我們或他們未來的企業或學術合作夥伴或戰略合作夥伴與我們或他們之間，另一方可能會採取某種方式 對我們或他們不利，並可能限制我們或他們實施我們或他們的戰略的能力。在進入未來合作方面的任何延誤 或與我們或他們的候選產品或候選設備相關的戰略合作夥伴協定可能會推遲開發和商業化 我們或他們的產品候選產品和設備候選設備在特定地理位置的特定指示，這將損害我們和他們的 業務前景、財務狀況和經營業績。

製藥公司的和 拉斐爾醫療設備公司與客戶、醫生和第三方付款人的關係可能直接或間接受到 聯盟和州醫療欺詐和濫用法、虛假申報法、健康資訊隱私和安全法以及其他醫療保健 法律法規。如果製藥公司或拉斐爾醫療設備公司或其各自的員工、獨立承包商、 顧問、商業合作夥伴或供應商違反了這些法律，他們可能面臨巨額處罰。

製藥公司和拉斐爾 醫療器械公司與客戶、醫生和第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯盟 和州醫療欺詐和濫用法、虛假申報法、健康資訊隱私和安全法以及其他醫療保健法 和規定。這些法律可能會影響他們的臨床研究計劃，以及他們擬議和未來的銷售， 市場營銷和教育專案。特別是，保健專案和服務的促銷、銷售和營銷受到廣泛的 旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的法律和法規。這些法律法規可能會限制 或禁止廣泛的定價、折扣、營銷促銷、銷售提成、客戶獎勵等業務安排。 投資組合公司還可能受到聯盟、州和外國法律的約束，這些法律管轄著可識別患者的隱私和安全 資訊。可能影響他們運營能力的美國醫療法律法規包括但不限於：

投資組合公司也可能受到 除其他外，上述每項醫保法的州和外國對等法律，其中一些法律的範圍可能更廣， 與聯盟法律有很大不同。例如，它們可能受到以下條款的約束：國家反回扣和虛假申報法 這可能適用於涉及非政府第三方報銷的醫療保健專案或服務的銷售或營銷安排和索賠 政黨付款人，包括私營保險公司，或無論付款人如何適用；要求製藥公司遵守的州法律 符合製藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南 政府；要求藥品和器械製造商報告與付款和其他價值轉移有關的資訊的州法律 對醫生和其他醫療保健提供者、營銷支出或藥品定價；州和地方法律要求註冊 藥品和器械銷售和醫療代表；以及州和外國法律，如GDPR，管理隱私和 在某些情況下確保健康資訊的安全，其中許多情況在很大程度上彼此不同，而且往往不會被搶佔 HIPAA，從而使遵約工作複雜化。此外，它們可能受到聯盟消費者保護和不公平競爭的影響。 法律，對市場活動和可能損害消費者的活動進行廣泛監管。

因為這些法律的廣度和狹隘 在現有的法定例外和監管避風港中，有可能投資組合公司的一些業務 根據一項或多項此類法律，活動或其與醫生的安排可能受到挑戰。這並不總是可能的 識別和阻止員工不當行為或業務違規行為，以及我們和投資組合公司採取的預防措施 和防止不當行為可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們或他們 因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。 確保我們和他們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及巨額成本。 政府和執法當局可能會得出結論，我們或他們的業務實踐可能不符合當前 或解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的未來法規、法規或判例法。如果藥業 公司或拉斐爾醫療設備公司或其各自的員工、獨立承包商、顧問、商業合作夥伴和供應商 違反這些法律，他們和我們可能會受到調查、執法行動和/或重大處罰，包括施加 重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、可能的排除 參加聯盟醫療保險、醫療補助和其他聯盟醫療保健計劃，造成合同損害、聲譽損害、利潤減少 和未來收益、額外的報告要求和/或監督，如果他們或我們受到公司誠信協定的約束 或類似的協定，以解決有關不遵守這些法律的指控，並削減製藥公司的 和拉斐爾醫療設備公司的運營，其中任何一項都可能對他們的業務運營能力和他們的 我們的行動結果。此外，任何製藥公司的批准或許可(如果有)和商業化 候選產品或拉斐爾醫療設備公司在美國以外的候選設備也可能使他們和我們受到 在其他外國法律中，上述醫療保健法的外國等價物。

與我國商業地產業務相關的風險

我們可能無法續訂租約或轉租 租約到期時的空間。

如果租戶決定在以下時間不續簽租約 到期後，我們可能無法再出租該空間。即使租戶續簽，或者我們可以重新出租空間，續簽或新租約的條款， 考慮到其他因素，改善財產和租賃佣金的費用可能不如 到期租約中的條款。此外，租戶空間利用率的變化可能會影響我們續訂或出租空間的能力，而不會 需要在翻新或重新設計相關物業的內部配置時產生大量費用。如果我們不能 及時續簽租約或以類似的費率重新出租空間，或者如果我們在續訂或重新出租空間時產生巨額成本， 我們的現金流和償還債務以及向證券持有人支付股息和分配的能力可能會受到不利影響。

我們面臨著爭奪租戶的競爭。

房地產租賃競爭激烈。 主要的競爭因素是租金、地點、提供的服務以及要出租的物業的性質和條件。我們 在我們物業所在的地區，與所有擁有類似空間的業主、開發商和運營商直接競爭。確實有 競爭性寫字樓物業的數量我們的物業所在的區域，可能比我們的物業更新或更好 並可能對我們租賃物業辦公空間的能力以及我們能夠支付的有效租金產生實質性的不利影響 衝鋒陷陣。

智慧財產權相關風險

如果我們或我們持有的公司 利益無法充分維護或保護我們的專有技術和產品候選以及設備候選和服務， 取得的專利保護範圍不夠廣泛，或者專利條款不足以保護產品的 候選設備、候選設備、服務或技術在足夠的時間內，競爭對手可以開發技術並將其商業化 以及與該技術相似或相同的產品或候選產品、候選設備和服務，以及我們成功 商業化技術或候選產品、候選設備或服務可能會受到嚴重損害。

我們和我們持有權益的公司 主要依靠專利、商標、商業祕密保護和其他知識產權以及保密的組合， 保密和其他合同協定，以保護我們與我們的品牌、候選產品和設備相關的知識產權 候選、服務和其他專有技術。我們的成功取決於我們的開發、製造、營銷和銷售能力 我們的候選產品和候選設備，如果獲得批准，以及我們提供的服務和專有技術的使用 或者實際侵犯、挪用或者以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的。那裡 在生物製藥行業，已經出現了許多主張專利和其他知識產權的訴訟和其他程式。 我們不能向您保證我們的候選產品和候選設備、服務或技術不會侵犯現有的或未來的 第三方專利。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間， 可能有一些我們不知道的正在處理中的申請，這些申請可能會導致我們通過商業化來侵犯已頒發的專利。 我們的候選產品或設備候選，如果他們獲得批准或許可或我們的服務或技術。也可能會發布 我們知道的專利或未決的專利申請，但我們認為這些專利或專利申請與我們的候選產品或候選設備無關， 最終可能被髮現因製造、銷售或使用我們的候選產品或候選設備、服務而受到侵犯 或者是技術。此外，我們可能面臨非執業實體的索賠，這些實體沒有相關的產品收入，並且我們的 因此，專利組合可能不會產生威懾作用。此外，我們的許多候選產品都具有複雜的結構，這使得 很難對所有可能相關的第三方專利進行徹底的蒐索和審查。因為我們還沒有進行一次 正式自由操作分析與我們的候選產品或設備候選相關的專利，我們可能不知道已頒發的專利 第三方可能聲稱被我們當前或未來的候選產品或設備之一侵犯，這可能會對 如果我們的候選產品或候選設備獲得監管部門的批准或許可，則會削弱我們將其商業化的能力。連 如果我們勤奮地蒐索第三方專利，以尋找我們的產品或候選產品、設備或候選設備的潛在侵權行為， 我們可能無法成功找到我們的產品或候選產品、設備或候選設備可能侵犯的專利。如果我們不能 為了確保和保持運營自由，其他公司可能會阻止我們將候選產品或候選設備商業化。

獲得專利保護的過程是 昂貴和耗時，我們可能無法以合理的成本起訴所有必要或可取的專利申請 或以及時的方式。我們可以選擇不為某些創新或產品尋求專利保護，也可以選擇不尋求專利 某些司法管轄區的保護，根據某些司法管轄區的法律，專利或其他知識產權可能是 在任何情況下，我們獲得的任何專利保護都可能是有限的。因此，在某些司法管轄區， 我們現在或未來的一些產品可能不受專利保護。我們一般在以下國家申請專利 我們打算製造、已經制造、使用、提供銷售或銷售產品，並且我們評估侵權風險以證明 尋求專利保護。然而，我們可能無法準確預測最終需要專利保護的所有國家。 如果我們未能在任何這樣的國家或主要市場及時提交專利申請，我們可能會被禁止在以後這樣做。 競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發競爭產品， 此外，可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但可能不足以終止 侵權行為。此外，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異， 並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、 特定國家的法律補救措施的可獲得性，以及專利的有效性和可執行性。

此外，我們不能保證任何專利 將從任何未決的或未來擁有或許可的專利申請中頒發，或者任何當前或未來的專利將是有效的或 可強制執行或為我們或他們提供任何有意義的保護或競爭優勢。即使頒發，現有的或未來的專利 可被質疑，包括關於所有權的質疑、縮小、無效、不可強制執行或規避，其中任何一項都可能 限制我們阻止競爭對手和其他第三方開發和營銷類似產品的能力，或限制 我們可能對我們的候選產品或候選設備擁有的專利保護條款。此外，如果我們不能獲得有意義的 在擁有重要商業市場的司法管轄區，臨床相關輸液速率的專利覆蓋範圍，我們擴展和 在這些司法管轄區加強對這些候選產品的專利保護可能會受到不利影響，這可能會限制我們的能力 防止競爭對手和其他第三方開發和銷售類似產品或限制專利保護期限 我們可能有這些產品的候選產品。其他公司也可能圍繞我們獲得專利、許可或開發的技術進行設計。 此外，專利的頒發並不賦予我們或他們實踐專利發明的權利。第三方可能會阻止 可能會阻止我們營銷我們的產品或實踐我們的專利技術的專利。

生物製藥公司的專利地位 可能是高度不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題，其重要的法律原則仍未解決。 因此，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值可能不確定。標準 美國專利商標局或USPTO及其外國同行用來授予專利的做法並不總是適用的 可預測的或一致的。專利法、實施條例或專利法解釋的變化可能會減少 我們權利的價值以及我們持有權益的公司的權利。某些國家的法律制度不保護 知識產權的程度與美國的法律一樣，如果有的話，許多公司都遇到了重大的 在外國司法管轄區保護和捍衛這類權利的問題。例如，不同司法管轄區的專利法，包括 重要的商業市場，如歐洲，比美國更限制人體治療方法的專利性 法律就是這樣。此外，許多國家，包括歐洲的某些國家，都有強制許可法，根據這些法律，專利權人 可能會被迫向第三方授予許可(例如，專利所有人未能在這一點上“實施”發明 國家，或第三方擁有專利的改進)。此外，許多國家限制專利針對政府的可執行性。 機構或政府承包商。在這些國家，專利所有人可能擁有有限的補救措施，這可能會大大減少 專利的價值。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持侵略性 專利等知識產權保護的強制執行，使侵權行為難以制止。

因為美國的專利申請， 歐洲和許多其他司法管轄區通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈，而且因為 科學文獻中發現的出版物落後於實際發現，我們不能確定我們是第一個構思的人 或簡化為實踐我們已發佈的專利或未決的專利申請中要求的發明，或我們最先申請的發明 保護我們的專利或未決專利申請中所列的發明。我們不能保證所有潛在的 與我們的專利和專利申請有關的相關技術已經找到；被忽視的先前技術可能被第三方利用來挑戰 我們的專利的有效性、可執行性和範圍，或阻止專利從未決的專利申請中頒發。結果, 我們可能無法獲得或維持對某些發明的保護。因此，我們的法律的有效性、可執行性和範圍 美國、歐洲和其他國家/地區的專利無法肯定地預測，因此，我們 擁有或許可可能不能針對我們的競爭對手提供足夠的保護。

第三方可以挑戰任何現有的專利 或未來的專利，由我們通過在發證機構的對抗式訴訟或在法庭訴訟中擁有或許可，包括 作為對我們專利針對他們的任何主張的回應。在任何此類訴訟中，有管轄權的法院或機構可能會裁定 我們的專利無效和/或不可執行，或者即使有效和可執行，也不足以提供針對競爭產品的保護 以及足以實現我們的業務目標的服務。我們可能會接受第三方提交的現有技術的發行前提交 USPTO，或USPTO的複審，如果第三方對美國的任何主張提出實質性的可專利性問題。 我們擁有或許可的專利。2011年9月通過的《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》確立了額外的 第三方有機會宣佈美國專利主張無效，包括各方之間的審查和授權後審查程式。外面 在美國，我們擁有或許可的專利可能會受到專利反對或類似的訴訟，這可能會導致損失 部分權利要求或整個專利的範圍。此外，這樣的程式非常複雜和昂貴，可能會轉移我們管理層的注意力 關注我們的核心業務。如果我們的任何專利受到第三方的挑戰、無效、規避或其他限制 或在我們的產品、服務或技術商業化之前到期，並且如果我們不擁有或獨家擁有 保護我們的產品、服務或其他技術、競爭對手和其他第三方的可強制執行的專利可以銷售產品 並使用與我們和他們的流程基本相似或更優越的流程，我們的業務將受到影響。

我們持有權益或參與的實體 我們可能投資的公司可能不會支付必要的款項或採取其他行動來保護他們擁有的知識產權或其他權利， 許可或已從第三方獲得，這可能導致這些權利的損失或減損，並導致價值下降 我們的利益。

未來對我們的專有產品的保護程度 權利是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲益 或者保持競爭優勢。例如：

我們通常也會受到這一切的影響 與保護我們許可的知識產權有關的風險，就像我們擁有的知識產權一樣。我們目前 從第三方獲得某些知識產權的許可，以便能夠在我們的產品和候選產品中使用這些知識產權 並協助我們的研究活動。在未來，我們可能會從其他許可方獲得知識產權許可。我們可以依賴於 這些許可人中的某些人提交和起訴專利申請，維護或協助我們維護專利和其他 保護我們從這些許可方那裡獲得許可的知識產權。我們可能對這些活動或任何其他知識分子的控制有限 可能與我們的授權內知識產權有關的財產。例如，我們不能確定這些人的這種活動 許可人已經或將會勤奮地進行或遵守適用的法律和法規，或將導致有效和 可強制執行的專利和其他知識產權。我們可能對許可方發起的方式有有限的控制， 或支持我們對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的努力，或 保護授權給我們或他們的某些知識產權。如果我們或我們的授權者不能充分保護這個知識分子 財產，我們開發和商業化候選產品和產品以及候選設備和設備的能力，如果有的話 批准或批准，可能會受到影響。

我們和我們持有權益的公司 可能捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴的、耗時的、 但並不成功。

競爭對手可能會侵犯、挪用或以其他方式 侵犯我們或我們持有權益的公司的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權， 或者是我們的授權者。為了打擊侵權、挪用、未經授權使用或其他違規行為，我們可能會被要求提交 法律索賠，這可能是昂貴和耗時的，並轉移我們的管理和科學人員的時間和注意力。 在某些情況下，可能很難或不可能檢測到第三方對我們知識產權的侵犯或挪用， 即使是與已發佈的專利權利要求有關的侵權行為，證明任何此類侵權行為可能更加困難。

我們和我們持有權益的公司 可能無法單獨或與我們的被許可人或任何未來的許可人一起防止侵權、挪用或其他違規行為 我們的知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。 我們對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們或他們提出反索賠，聲稱 我們侵犯了他們的專利。在美國的專利訴訟中，被告反訴聲稱無效或不可執行 是司空見慣的。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們不能肯定 沒有無效的先前技術，我們和專利審查員在起訴期間並不知道。如果第三方或被告 如果法律主張無效或不可執行，我們將失去未來任何專利的至少部分，甚至全部 保護我們當前或未來的候選產品或候選設備、服務或技術。這種專利保護的喪失 可能會損害我們的生意。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項專利 全部或部分無效或不可執行，並且我們無權阻止另一方利用所要求的 爭議的主題。還有一個風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會解釋專利的 或認定我們無權阻止對方利用其技術，理由是我們的 專利不包括這類技術。涉及我們專利的訴訟或程式中的不利結果可能會限制我們的能力 對這些方或其他競爭對手主張我們的專利，並可能限制或排除我們排除第三方製造、 使用、進口和銷售類似的或有競爭力的產品、服務或技術。這些情況中的任何一種都可能對 我們具有競爭力的商業地位、商業前景和財務狀況。同樣，如果我們主張商標侵權， 法院可以裁定我們所主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標所針對的一方 侵權行為對有爭議的商標具有優先權利或並未侵犯這些商標。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止 使用此類商標。

在任何侵權、挪用或其他 在知識產權訴訟中，我們獲得的任何金錢賠償都可能沒有商業價值。此外，由於 與知識產權訴訟有關的大量發現，存在我們的一些機密的風險 資訊可能會因在訴訟期間披露而受到損害。此外，我們不能保證我們將有足夠的資金 或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年才能結案。即使我們最終 在這類索賠中佔上風，這類訴訟的金錢成本以及轉移我們管理層和科學人員的注意力 可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。我們可能無法檢測或防止盜用我們的 知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。 如果在訴訟中勝訴的一方不以商業上合理的條款向我們或他們提供許可，我們的業務可能會受到損害。 任何旨在強制執行我們知識產權的訴訟或其他程式都可能失敗，即使成功，也可能導致大量 成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們的商業成功和公司的成功 我們在其中持有的利益在很大程度上取決於我們在不侵犯 第三方。

生物製藥行業受到快速增長的影響 與專利和其他知識產權有關的技術變革和重大訴訟。我們的競爭對手和 我們在美國和海外擁有權益的公司，其中許多公司擁有更多的資源和 在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，可能已經申請或獲得，或可能在未來 申請或獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們候選產品的能力， 候選設備、服務和技術。在與我們的產品和服務相關的領域中存在著大量的第三方專利， 行業參與者，包括我們和他們，很難識別與我們的產品相關的所有第三方專利權 候選設備、候選設備、服務和技術。隨著生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發， 我們的候選產品或候選設備、服務或技術可能會導致 他人的專利權。此外，由於一些專利申請是保密的，所以我們不能 請確保第三方未提交涵蓋我們的候選產品、候選設備、服務和技術的專利申請。 因此，不確定發佈任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略 對於我們的候選產品、候選設備、服務或技術，或獲得許可證或停止某些活動。

專利可以頒發給符合以下條件的第三方 我們最終可能會被髮現侵犯了。第三方可能擁有或獲得有效且可強制執行的專利或專有權利，這些專利或專有權利可以 阻止我們使用我們的技術開發產品。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利以涵蓋 我們產品的製造過程，在製造過程中使用或形成的結構或分子，任何最終的 如果產品本身獲得了監管部門的批准，或者我們的候選設備，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們的 將候選產品或候選設備商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得許可，或在此之前 專利要麼到期，要麼被認定為無效或不可執行。我們未能獲得或保持對任何技術的許可 我們要求開發或商業化我們當前和未來的候選產品和設備，可能會對我們的業務造成實質性損害， 財務狀況和經營結果。此外，我們將面臨訴訟的威脅。

有時，我們可能會參與或受到威脅 與第三方(包括非執業實體)進行訴訟或其他訴訟，這些第三方聲稱我們的或產品候選人、 我們候選產品的元件、候選設備、候選設備元件、服務和/或專有技術 侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權。我們可能成為一方的情況類型 該等訴訟或法律程序包括：

這些訴訟和程式，無論 優點，是耗時和昂貴的啟動、維護、辯護或解決，並可能分散管理人員的時間和注意力 和技術人員，這可能會對我們的業務和我們持有權益的公司的業務產生實質性的不利影響。任何 這種說法還可能迫使我們採取以下一項或多項行動：

我們的一些競爭對手和那些公司的競爭對手 我們持有的利益可能比我們更有效地維持複雜的知識產權訴訟的費用，因為 這些競爭對手擁有更多的資源。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可以 造成負面宣傳，對潛在客戶造成不利影響，導致產品發貨延遲，或禁止我們或他們製造， 營銷或以其他方式商業化我們的產品、服務和技術。啟動和繼續執行過程中產生的任何不確定性 任何訴訟都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響或產生重大不利影響 對我們的業務、經營結果、財務狀況或現金流的影響。

此外，我們可能會賠償我們的客戶和 分銷商對與我們的候選產品有關的侵犯第三方知識產權的索賠 或候選設備、服務或技術。第三方可能會對我們的客戶或分銷商提出侵權索賠。這些 索賠可能要求我們或他們代表我們的客戶或經銷商發起或抗辯曠日持久且代價高昂的訴訟，無論如何 這些主張的可取之處。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能被迫代表我們的客戶、供應商或 經銷商，或可能被要求獲得候選產品或他們使用的服務的許可證。如果我們不能獲得所有必要的 如果按照商業上合理的條款獲得許可，我們的客戶可能會被迫停止使用我們的產品或服務。

此外，由於數額可觀， 關於與知識產權訴訟有關的所需透露，存在我們的一些機密資訊和 在這類訴訟中，我們持有權益的公司的權益可能會因披露而受到損害。也可能有 公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程式或事態發展的結果，這可能會對 對我們普通股價格的影響。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會有一個實質性的 對我們普通股價格的不利影響。任何這些事件的發生都可能對我們的業務產生實質性的不利影響， 經營業績、財務狀況或現金流。

如果我們和我們持有的公司 利益無法保護我們商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

除了專利和商標保護外， 我們和我們持有權益的公司也依賴商業祕密，包括非專利的專有技術、技術和其他專有技術。 資訊，以保持我們的競爭地位。因為我們希望依賴第三方來生產我們的候選產品，並且 候選設備，我們希望繼續與第三方合作開發我們的候選產品和設備 對於候選人，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求保護我們各自的商業祕密，部分方式是通過簽訂 在披露我們的專有資訊之前，與有權訪問這些資訊的各方簽訂保密協定，例如 作為我們的顧問和供應商，或我們的前任或現任員工。這些協定通常會限制第三方使用 或洩露我們的機密資訊，包括我們的商業祕密。我們還簽訂保密和發明轉讓協定。 與我們的員工和顧問在一起。然而，儘管做出了這些努力，任何一方都可能違反協定，披露我們的貿易。 祕密和其他未經專利或未註冊的專有資訊，一旦披露，我們很可能會失去商業祕密保護。 監測未經授權使用和披露我們的知識產權是困難的，我們不知道我們採取的步驟 保護我們的知識產權將是有效的。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。 執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，並且 結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意執行貿易 祕密保護。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位並產生不利影響 關於我們的業務、經營業績和財務狀況。此外，我們不能確定競爭對手不會獲得訪問許可權 對我們的商業祕密和其他專有機密資訊或獨立開發實質上等效的資訊和 技巧。

專利法的修改可能會減少 一般專利的價值，從而損害我們和我們持有權益的公司保護我們各自 現有和未來的候選產品、候選設備和工藝。

與其他生物製藥公司一樣， 我們的成功和我們持有權益的公司的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。 在生物製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律的複雜性，因此代價高昂， 既耗時，又具有內在的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施廣泛的 專利改革立法。最近的專利改革立法可能會增加圍繞起訴的不確定性和成本 我們的專利申請以及我們已發佈的專利的執行或保護。2011年9月16日，《萊希-史密斯法案》簽署成為 法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利方式的條款 申請被起訴，重新定義了現有技術，可能會影響專利訴訟，並將美國專利制度從“最先發明”轉變為 系統升級為“第一個檔案”的系統。在“先申請”制度下，假定可專利性的其他要求 ，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論 早些時候，另一位發明家構思或建恩化了這項發明的實踐。美國專利商標局最近制定了新的規定和程式 為了管理《萊希-史密斯法案》的管理，以及與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改， 特別是，最先備案的規定於2013年3月16日生效。目前還不清楚，如果有的話，會對Leahy-Smith產生什麼影響 法案將對我們的業務運作產生影響。《萊希-史密斯法案》及其實施可能增加不確定性和成本 圍繞我們專利申請的起訴和我們頒發的專利的執行或辯護，所有這些都可能有 對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。

此外，專利改革立法可能會通過 在未來，這可能會導致圍繞起訴、執行和辯護的額外不確定性和成本增加 我們的專利和正在申請的專利。美國最高法院最近的裁決縮小了可用的專利保護範圍 並在某些情況下削弱了專利權人的權利。此外，美國最高法院和美國 聯盟巡迴上訴法院已經並可能繼續對美國專利法的方式進行修改 都被解釋了。同樣，外國法院已經並可能繼續在各自的專利法中做出改變 司法管轄區是有解釋的。我們和我們持有權益的公司不能預測未來在解釋 專利法或專利法的修改，可能會由美國和外國立法機構頒佈成為法律。這些變化可能 對我們的專利或專利申請以及我們未來獲得額外專利保護的能力產生重大影響。

美國聯邦政府保留了某些 根據《專利法和商標法修正案法》或《貝赫-多爾法》，在其財政援助下生產的發明的權利。這個 聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾 ACT還為聯盟機構提供了“遊行權利”。遊行權利允許政府在特定情況下， 要求承包人或專利權繼承人授予“非排他性、部分排他性或排他性許可” 發給“一個或多個負責任的申請人”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。 我們與多所大學合作，包括愛荷華大學和德克薩斯大學西南醫學中心，與 尊重我們的某些研究、開發和製造。雖然我們的政策是避免讓我們的大學合作夥伴參與 存在聯盟資金可能被混合的風險的專案，我們不能確保任何共同開發的知識產權 將不受《貝赫-多爾法案》規定的政府權利的約束。如果在未來，我們共同擁有或許可關鍵技術 對於我們全部或部分利用受貝赫-多爾法案約束的聯盟資金髮展的業務，我們執行或以其他方式執行的能力 利用涵蓋這類技術的專利可能會受到不利影響。

如果我們和我們持有的公司 權益不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國獲得專利期延長，也不能在外國根據類似的 與我們的候選產品和候選設備相關的立法，從而可能延長營銷排他性期限 對於這樣的候選產品和候選設備，我們的業務可能會受到損害。

在美國，一項涵蓋 FDA批准的藥物、生物或醫療器械可能有資格獲得專利期延長，旨在恢復 在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失。取決於FDA的時間、持續時間和條件 監管機構批准我們和我們持有權益的公司候選產品和候選設備，我們的一個或多個美國 根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》，專利可能有資格獲得有限的專利期延長，或者 《哈奇-瓦克斯曼法案》，該法案允許專利期在專利正常到期後最多延長五年 如果該專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法》獲得這種延期，作為對在開發過程中失去的專利期的補償 FDA監管審查過程，僅限於批准的適應症(以及可能在以下時間批准的其他適應症 延展期)。此延期僅限於一項涵蓋經批准的產品的專利，即經批准的 產品的使用，或產品的製造方法。然而，包括FDA和USPTO在內的適用當局 美國和其他國家的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否 並且可能拒絕對我們的專利進行延期，或者可能會授予比我們要求的更有限的延期。

我們和我們持有權益的公司 如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或 否則不能滿足適用的要求。即使我們獲準延期，延期的期限也可能短於 在我們獲得FDA監管部門批准之前或之後不久，我們的請求和專利期仍可能到期。如果我們不能延長 我們現有專利的到期日或獲得到期日更長的新專利，我們的競爭對手可能會從中受益 通過參考我們的臨床和臨床前數據以獲得競爭對手的批准，來評估我們在開發和臨床試驗方面的投資 我們的專利到期後的產品，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

獲取和維護專利保護 取決於遵守政府專利規定的各種程式、檔案提交、費用支付和其他要求 代理機構，我們的專利保護以及我們持有權益的公司的專利保護可能會因為不遵守規定而減少或取消 滿足這些要求。

美國專利商標局與各種外國政府專利 代理機構要求在專利申請過程中遵守一些程式、檔案、費用支付和其他類似條款 進程。此外，已頒發的專利的定期維護費通常必須向美國專利商標局和外國專利機構支付 專利的有效期。雖然在許多情況下，非故意過失可以通過支付滯納金或通過其他方式按照 在適用規則中，存在不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效的情況， 致使專利權在有關司法管轄區部分或全部喪失的。可能導致放棄的不合規事件 專利或專利申請的失效包括但不限於未能在規定的時間內對官方行為作出回應 限制，不支付費用，以及沒有適當地合法化和提交正式檔案。如果我們不能維護專利和專利 覆蓋我們的候選產品、候選設備、工藝或技術的應用程式，我們可能無法阻止競爭對手 銷售與我們自己或他們的產品相同或相似的產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號以及那些 如果我們持有權益的公司沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們的市場上建立知名度 而且我們的業務可能會受到不利影響。

我們和我們持有權益的公司 尚未為我們所有候選產品(S)或候選設備註冊商業商標，包括 美國或其他地方。在商標注冊過程中，我們的商標申請(S)可能會被駁回。雖然我們是 如果有機會對這些拒絕作出回應，我們可能無法克服這種拒絕。此外，在USPTO和可比 在許多外國司法管轄區的代理機構中，第三方可以反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。 可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。此外， 我們建議在美國與我們的候選產品(S)或候選設備(S)一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准 我們是否已經將它註冊，或者申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查， 包括對可能與其他產品名稱混淆的評估。如果FDA反對我們提議的任何專有產品 名字，我們可能需要花費大量的額外資源來努力確定一個合適的符合條件的替代名字 根據適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，並為FDA所接受。

我們的註冊或未註冊的商標或貿易 名稱和我們持有權益的公司的名稱可能會被質疑、侵犯、規避、宣佈為通用名稱或確定 侵犯其他商標的權利。我們可能無法保護我們在這些商標和商號上的權利，這是我們需要的 在我們感興趣的市場中與潛在的合作夥伴或客戶建立知名度。此外，第三方還使用了 與我們在外國司法管轄區的商標相似和相同，並且已經或可能在未來申請註冊該商標。 如果這些第三方成功地註冊或發展了此類商標的普通法權利，而我們沒有成功地挑戰 如果沒有這樣的第三方權利，我們可能無法使用這些商標在這些國家/地區銷售我們的產品。無論如何，如果我們是 無法根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭和我們的業務 可能會受到不利影響。

我們和我們持有權益的公司 可能無法在世界各地充分保護我們的知識產權。

我們的某些關鍵專利家族和 我們持有權益的公司已在美國以及美國以外的許多司法管轄區提交了申請 各州。然而，我們在美國以外的某些司法管轄區的知識產權可能不那麼強大。一些人的法律 外國對知識產權的保護程度不如美國的法律。例如，要求 因為在某些國家，特別是發展中國家，專利性可能有所不同，我們可能無法獲得 包含充分覆蓋或保護我們當前或未來的候選產品或候選設備、服務或技術的聲明。 在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衛知識產權方面遇到了重大問題。 一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的強制執行 財產保護，特別是與生命科學有關的財產保護。這可能會使我們很難阻止對我們專利的侵犯 或挪用我們的其他知識產權。例如，許多國家都有強制許可法。 根據該條款，專利所有人必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利的可執行性。 第三方，包括政府機構或政府承包商。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。

在外國強制執行我國專利權的法律程序 司法管轄區，無論是否成功，都可能導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從其他方面轉移到 我們的生意。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能 確保我們能夠在當前或未來希望營銷的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力 候選產品或候選設備。因此，我們可能無法阻止第三方完全實踐我們的技術 美國以外的國家，或在其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的技術製造的產品 我們沒有知識產權的地方。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利的司法管轄區使用我們的技術 保護這些競爭對手開發自己的產品，並可能將侵權產品出口到我們擁有專利的地區 保護，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭 或候選設備，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止此類競爭對手 從競爭中脫身。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。此外, 美國和外國法院的法律和法律裁決的變化可能會影響我們獲得和執行 為我們的候選產品、候選設備、服務和技術提供足夠的知識產權保護。

我們和我們持有權益的公司 可能不識別相關的第三方專利或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效， 這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的任何許可人的 專利蒐索或分析，或我們持有權益的公司的專利蒐索或分析，包括識別相關專利， 專利權利要求的範圍或相關專利的到期，是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經確定 與商業化相關或需要商業化的在美國和國外的每一項第三方專利和待決申請 我們的候選產品或候選設備。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和某些美國 在該日期之後提交的專利申請，在專利發佈之前，不會在美國以外的地方提交，仍然是保密的。專利 在美國和其他地方的申請是在最早提交申請後大約18個月公佈的，優先順序是 權利要求，這種最早的提交日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們產品的專利申請 候選人或設備候選人可能是在我們不知情的情況下被其他人提交的。此外，正在審理的專利申請 在某些限制的限制下，可以在以後修改，以涵蓋我們的候選產品、設備 應聘者，或使用我們的產品。專利權利要求的範圍由法律解釋、書面披露確定 專利和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的關聯性或範圍的解釋 可能是不正確的，這可能會對我們營銷候選產品或候選設備的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地判斷 我們的候選產品或候選設備不受第三方專利的保護，或者可能錯誤地預測第三方的 正在進行的專利申請將與相關範圍的權利要求一起發出。我們對美國任何專利的有效期的確定 我們認為相關的國家或國外可能是不正確的，這可能會對我們開發和銷售產品的能力產生負面影響 候選設備、候選設備、服務和技術。我們未能識別和正確解釋相關專利可能會帶來負面影響 影響我們開發和營銷我們的候選產品、候選設備、服務和技術的能力。

如果我們和我們持有權益的公司 如果不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們會 能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何這樣的爭端中失敗，除了被迫 為了賠償損失，我們可能會被暫時或永久禁止將我們的任何候選產品或候選設備商業化 被認為是侵權的。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計產品、候選產品、設備、候選設備、 或服務，使我們不再侵犯第三方知識產權。任何這些事件，即使我們最終 要取得勝利，可能需要我們和他們轉移我們本來能夠投入的大量財政和管理資源 為了我們的生意。

專利條款可能不足以保護 我們的競爭地位以及我們對我們的候選產品或設備持有興趣的公司的競爭地位 時間長短。

專利的壽命是有限的，而保護 買得起專利是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期通常是 自其最早的美國非臨時申請日期起算20年。即使涵蓋我們候選產品和候選設備的專利是 一旦涵蓋產品或候選產品、設備或候選設備的專利的專利有效期到期，我們和 我們持有權益的公司可能會受到競爭產品和服務的競爭。因此，我們的專利 產品組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

知識產權並不一定 應對我們業務面臨的所有潛在威脅。

當我們和我們持有權益的公司 在我們現有的專利申請中尋求廣泛的覆蓋範圍，總是存在對產品或工藝的改變可能提供 為競爭對手避免侵犯我們的專利主張提供了足夠的基礎。此外，如果授予專利，則專利到期，我們不能提供 任何可能頒發的專利將充分保護我們的候選產品或候選設備的任何保證。一旦獲得授權，專利 可繼續接受無效挑戰，包括反對、幹擾、重新審查、撥款後審查、各方間審查、無效 或在准予或授予後的一段時間內在法院或專利局或類似程式中提起的派生訴訟，在此期間 時間第三方可以對此類贈與提出異議。在這種訴訟過程中，可能會持續很長一段時間 在一段時間內，專利權人可能會被迫限制因此而受到攻擊的允許或准予權利要求的範圍，或者可能會失去允許或授權的權利要求 全部被批准的索賠。

此外，未來提供的保護程度 我們的知識產權是不確定的，因為即使授予知識產權也是有侷限性的，而且可能不充分 保護我們的業務，針對我們的競爭對手或潛在競爭對手提供合法的進入壁壘，或允許我們保持我們的 競爭優勢。此外，如果第三方擁有涵蓋我們工藝或技術實踐的知識產權， 我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是說明性的：

如果這些事件中的任何一個發生，他們可能已經 對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們和我們持有權益的公司 可能會受到我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露機密資訊的索賠 他們的前僱主或其他第三方。

我們和我們持有權益的公司 確實並可能僱用以前受僱於大學或其他生物製藥公司的個人，包括我們的許可人， 競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商不會使用 其他人在為我們工作時的專有資訊或專有技術，我們目前不受任何指控，即我們的員工， 顧問或獨立承包商不當使用或披露第三方的機密資訊，我們可能會在未來 會受到此類索賠的影響。

可能有必要對訴訟進行抗辯 這些主張。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能損失寶貴的知識產權。 權利或人員。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能被要求獲得許可證 將我們的工藝、技術、候選產品或候選設備商業化。這樣的許可證可能不是 以商業上合理的條款或根本不提供。即使我們成功地對這種指控進行了辯護，也可能會導致訴訟 成本巨大，會分散管理層和其他員工的注意力，並可能導致客戶為 技術或流程或停止與我們的業務往來。

我們的知識產權協定和 我們與第三方持有權益的公司可能在合同解釋上存在分歧， 可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍。

我們的知識產權中的某些條款 協定和我們持有權益的公司的協定可能會受到多種解釋的影響。任何的解決方案 可能出現的合同解釋分歧可能會影響我們對相關知識產權或技術的權利範圍， 或影響相關協定下的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響， 財務狀況、經營結果和前景。

此外，雖然我們通常需要員工， 可能參與知識產權概念或開發的顧問和承包商，以執行轉讓協定 這樣的知識產權對於我們來說，我們可能不會成功地與實際上構思或發展的每一方執行這樣的協定 我們認為是我們自己的知識產權。在我們未能獲得此類轉讓的範圍內，此類轉讓不包含 如果自動執行的知識產權轉讓或此類轉讓協定被違反，我們可能被迫提出索賠 對抗第三方，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權， 這可能會干擾我們獲取此類知識產權的商業價值的能力。如果我們不能起訴或辯護 任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權或人員。這樣的知識分子 產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能商業化 我們的技術或產品。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功了 在起訴或抗辯這類索賠時，訴訟可能會導致巨額費用，並分散我們管理層和 科學人員。在其他情況下，也可能出現關於知識產權所有權或清點的爭端，例如 合作和贊助研究。我們可能會受到以前的合作者或其他第三方擁有所有權的聲明的影響 對我們的專利或其他知識產權的興趣。如果我們受到挑戰我們的專利或其他權利的糾紛 在知識產權方面，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。如果我們不成功，我們可能會失去寶貴的權利 我們認為是我們自己的知識產權。

我們和我們持有權益的公司 可能不會成功地通過收購和許可證內獲得未來產品的必要知識產權。

儘管我們和我們持有的公司 利益意在通過我們自己的內部研究來開發產品和技術，我們也可能尋求獲得或授權技術 以擴大我們的產品供應和技術組合。但是，我們可能無法獲取或許可知識產權 與第三方以商業合理的條款提供的任何此類產品或技術有關或必需的，或根本不需要。在那 如果發生這種情況，我們可能無法開發此類產品或技術或將其商業化。我們也可能無法識別產品或技術 我們認為這是適合我們公司的戰略選擇，並保護與此相關或必要的知識產權 產品和技術。

第三方的內部許可和收購 候選產品和候選設備的知識產權是一個競爭領域，一些更成熟的公司 還在實施戰略，為我們可能認為有吸引力的產品授予許可或獲取第三方知識產權 或者是必要的。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源和更好的臨床 開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將 或許可權給我們。如果我們無法成功獲得更多技術或產品的權利，我們的業務、財務 情況、運營結果和增長前景可能會受到影響。

此外，我們預計，競爭 對我們有吸引力的產品和技術的第三方知識產權的內部許可或獲取可能會增加 未來，這可能意味著對我們來說合適的機會更少，以及更高的收購或許可成本。我們可能無法 許可或獲取產品或技術的第三方知識產權，其條款將使我們能夠 我們的投資將獲得適當的回報。

與員工事務相關的風險，管理 我們的增長以及與我們業務相關的其他風險

我們的成功很大程度上取決於我們的能力 吸引和留住高技能的管理人員和員工。

為了成功，我們必須招募、留住、管理和 激勵合格的臨床、科學、技術和管理人員，我們面臨著對經驗豐富的人才的激烈競爭。 我們高度依賴我們管理層的主要成員以及科學和醫療人員。如果我們不能成功地吸引 留住合格的人員，特別是管理層的人員，這可能會對我們執行業務的能力產生不利影響 計劃並損害我們的經營業績。特別是，如果我們失去一名或多名高管，可能會對我們不利 不能及時招聘合適的接班人。生物製藥領域對人才的爭奪十分激烈 因此，我們可能無法繼續吸引和留住為我們的業務未來成功所必需的合格人員。 我們將來可能很難吸引有經驗的人員來我們的公司，並可能需要花費大量的資金 在我們的員工招聘和留住工作中投入資源。

許多其他生物製藥公司 我們與之競爭的合格人才擁有更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的歷史 在這個行業裡比我們做得更好。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的前景。其中一些 對於高素質的應聘者來說，個性可能比我們所提供的更具吸引力。如果我們不能繼續吸引和 留住高素質的人員，即我們能夠發現、開發和商業化我們的候選產品和設備的速度和成功率 候選人將受到限制，成功發展我們業務的潛力將受到損害。

成為上市公司的要求 可能會使我們的資源緊張，導致更多的訴訟，並轉移管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們現在是，也將繼續 遵守經修訂的1934年證券交易法或交易法薩班斯-奧克斯利法案的報告要求 2002年法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案，或多德-弗蘭克法案，上市 納斯達克的要求以及其他適用的證券規則和法規。遵守這些規章制度的人數增加了 並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂， 並增加對我們的系統和資源的需求。除其他事項外，《交易法》還要求我們提交年度、季度和當前 關於我們業務和經營結果的報告。薩班斯-奧克斯利法案要求，除其他事項外，我們必須保持有效 財務報告的披露控制和程式以及內部控制。我們被要求披露在我們的內部 對季度財務報告的控制。為了維持並在必要時改進我們的披露控制和程式 和財務報告的內部控制要達到這一標準，可能需要大量資源和管理監督。 因此，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和 經營業績。我們還可能需要僱傭更多員工或聘請外部顧問來遵守這些要求，這 會增加我們的成本和開支。

此外，不斷變化的法律、法規和標準 與公司治理和公開披露相關的問題給上市公司帶來了不確定性，增加了法律和財務合規性 成本，並使一些活動更耗時。這些法律、法規和標準有不同的解釋， 在許多情況下，由於它們缺乏特殊性，因此，它們在實踐中的應用可能會隨著時間的推移而演變為新的指導方針 由監管和管理機構提供。這可能導致關於合規問題的持續不確定性和更高的成本 由於正在對披露和治理做法進行修訂，因此有必要這樣做。我們已經並打算繼續投資於資源 遵守不斷變化的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和管理費用的增加 以及將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們努力 由於含糊不清，遵守新的法律、法規和標準與監管或管理機構的預期活動不同 與它們的應用和實踐相關，監管部門可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到不利影響 受影響。

這些新的規章制度可能會使它 對於我們來說，獲得董事和高級職員責任保險的成本很高，並且在某些時期，包括目前，我們可能會使用替代方案 對於這樣的保險，接受減少的保險或招致更高的費用才能獲得保險。這些因素也可能使其 對於我們來說，很難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和薪酬方面 委員會成員，以及合格的行政官員。通過在要求我們作為上市公司提交的檔案中披露資訊，我們的業務和 財務狀況將繼續變得更加明顯，我們認為這可能導致威脅或實際訴訟，包括 競爭對手和其他第三方。如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使索賠不是 導致訴訟或解決對我們有利的問題，解決這些問題所需的時間和資源可能會分散我們管理層的資源 並嚴重損害我們的業務。

公共衛生威脅可能會對 對公司經營和財務業績的影響。

2020年，一種新型冠狀病毒病株， 新冠肺炎被宣佈為大流行，並在世界各地蔓延，包括美國、歐洲和亞洲。大流行 政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為勞動力短缺 發生，臨床試驗暫停，供應鏈中斷，設施和生產暫停。

對運營的影響，特別是 製藥公司正在進行的臨床試驗由各自的藥品管理團隊積極管理，他們 與適當的監管機構密切合作，以盡可能最小的影響繼續臨床試驗活動， 包括從各自的監管機構獲得某些臨床試驗活動的豁免，以繼續研究。

在大流行影響的早期， 基石在某些臨床試驗的登記方面經歷了一定的延遲。然而，我們認為，這些試驗的登記人數 最終及時實現了目標。

拉斐爾也可能經歷過類似的影響 應對新冠肺炎大流行、後續變種或類似的公共衛生突發事件的醫療設備。

我們已經實施了一系列措施來保護 我們勞動力的健康和安全，包括針對我們的勞動力的強制性在家工作政策，這些員工可以在 家庭以及對商務旅行、工作場所和麵對面會議的限制。我們將在必要和適當的情況下維持這些措施。 為應對新冠肺炎大流行、後續變種或類似的突發公共衛生事件。

由於新冠肺炎大流行，隨後 變種或類似的突發公共衛生事件，我們和製藥公司和拉斐爾醫療設備公司可能會進一步經歷 可能嚴重影響我們或他們的業務、臨床前研究和臨床試驗的中斷，包括：

製藥公司的任何無能 或拉斐爾醫療設備公司成功啟動或完成非臨床和臨床前研究或臨床試驗可能會導致 任何候選產品或設備的未來產品銷售產生額外成本或損害我們的收入的能力 被認為有望獲得監管部門的批准或批准。

新冠肺炎大流行，後續的變種或 類似的突發公共衛生事件也可能以多種方式對我們的房地產業務產生負面影響，包括：

由於已知和未知風險，包括 新冠肺炎、後續變種或類似的公共衛生突發事件導致的隔離、關閉和其他限制，我們的 運營和我們擁有權益的公司的運營可能會受到不利影響。此外，由於存在一種進化的性質 對於新冠肺炎的情況，我們目前還不能合理評估或預測新冠肺炎帶來的負面影響的全面程度 大流行，隨後的變種或類似的公共衛生突發事件可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、 和現金流。影響將取決於未來的事態發展，如在美國傳播的最終持續時間和嚴重程度。 以及新冠肺炎大流行、任何隨後的變種或類似的公共衛生突發事件、聯盟、州、 當地和外國政府為緩解和傳播新冠肺炎採取的行動，這是一種隨後發生的變種或類似的突發公共衛生事件， 大流行對美國和全球經濟的影響，我們、製藥公司和拉斐爾醫療設備公司的變化 大流行、隨後的變種或類似的公共衛生突發事件引發的客戶行為，以及我們 製藥公司和拉斐爾醫療設備公司可以恢復我們和他們的正常運營等。出於所有這些原因， 我們、製藥公司和拉斐爾醫療設備公司可能會產生與以下相關的費用或延誤 此類事件是我們無法控制的，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能實現和維護 有效的內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的經營結果，履行我們的報告義務 或防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務 以及我們普通股的交易價格。

對財務報告進行有效的內部控制 是我們提供可靠財務報告所必需的，並與適當的披露控制和程式一起設計 以防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到困難，都可能 導致我們未能履行我們的報告義務。此外，我們根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試 2002年法案或第404條，或由我們的獨立註冊會計師事務所進行的任何後續測試，可能會揭示 我們對財務報告的內部控制被認為是重大弱點，或可能需要前瞻性或追溯性 修改我們的財務報表，或確定需要進一步注意或改進的其他領域。劣質的內部控制也可能 導致投資者對我們報告的財務資訊失去信心，這可能會對我們的交易價格產生負面影響 股票。

我們被要求披露在我們的內部控制和 報告應按季度進行，並披露這些內部控制中的任何變化和重大弱點。物質上的弱點是 財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，從而有合理的可能性 不會及時防止或發現公司年度或中期財務報表的重大錯報 基礎。

我們不能確定我們是否會繼續 在未來一段時間內，對我們的財務報告保持有效的內部控制系統。任何未能保持這種內部 控制可能會對我們及時準確報告財務結果的能力產生不利影響。如果我們的財務報表 都不準確，投資者可能對我們的運營沒有完全瞭解。同樣，如果我們的財務報表沒有提交 在證券交易委員會和紐約證券交易所要求的基礎上，我們可能面臨嚴重後果。 從那些當局那裡。無論是哪種情況，都可能對我們的業務造成實質性的不利影響。較差的內部控制可能 也會導致投資者對我們報告的財務資訊失去信心，這可能會對交易價格產生負面影響 我們的股票。

我們已經發現了以下方面的重大弱點 我們對財務報告的內部控制。

保持有效的財務內部控制 報告對於我們編制可靠的財務報表是必要的。

在過去，我們發現了實質性的弱點 在我們對財務報告的內部控制中，這些問題後來得到了補救。

如果我們的內部存在其他重大弱點 對財務報告的控制被髮現或在未來發生，我們的合併財務報表可能包含重大錯報 我們可能會被要求重述我們的財務業績。

以色列的情況，包括正在進行的 以色列和哈馬斯之間的戰爭以及該地區的其他衝突可能會對我們的房地產持有和我們投資組合的運作產生不利影響。 公司，這將導致收入下降。

2023年10月，哈馬斯恐怖分子滲透到 以色列從加沙地帶進入南部邊界，並對平民和軍事目標發動了一系列襲擊。哈馬斯還發動了 對以色列與加沙地帶邊界沿線和其他地區的以色列人口和工業中心發動大規模火箭彈襲擊 在以色列國境內的地區。這些襲擊還造成大量平民和士兵傷亡和綁架。 數以萬計的平民撤離家園。襲擊發生後，以色列安全內閣宣佈開戰 打擊哈馬斯和打擊這些恐怖組織的軍事行動開始的同時，他們繼續進行火箭襲擊和恐怖襲擊 襲擊。此外，位於黎巴嫩和伊朗的以色列北部與真主黨交界處的敵對行動加劇， 這些衝突中的每一次都可能在未來升級為更大的地區衝突。

以色列洋流的強度和持續時間 打擊哈馬斯的戰爭很難預測，這種戰爭對我們的商業和業務以及以色列的經濟影響也很難預測 總體來說是經濟的。這些事件可能與以色列經濟惡化的更廣泛的宏觀經濟跡象交織在一起 例如，評級機構下調以色列的信用評級(例如最近穆迪下調了以色列的評級 將其對以色列的債信評級從A1下調至A2，以及將其展望評級從“穩定”下調至“負面” S全球評級機構將其長期信用評級從AA-下調至A+，並將其短期信用評級從 A-1+至A-1，長期評級展望為“負面”，以及惠譽評級最近下調其評級 以色列的信用評級為A+至A，展望評級為“負面”)。這可能會對我們的 公司和我們有效開展業務的能力。

我們在耶路撒冷的房地產控股和運營 LipoMedex和第三天分別在耶路撒冷和Rosh Haayin，不僅在加沙地帶的火箭彈射程內， 但也在黎巴嫩、敘利亞或中東其他地方可以發射的火箭彈射程內。我們唯一持有的房地產 可能會因敵對行動或敵對行動而損壞，或者LipoMedex和第三天的持續運營可能會中斷。

我們的商業保險不包括損失。 這可能是與戰爭和恐怖主義有關的事件的結果。儘管以色列政府目前負責復職 對於恐怖襲擊或戰爭行為造成的直接損害的價值，我們不能向您保證這一政府保險將 或者它將足以彌補我們的潛在損害。我方造成的任何損失或損害都可能對我們造成實質性的不利影響。 對我們業務的影響。

由於以色列安全內閣 在決定對哈馬斯宣戰後，數十萬以色列預備役人員被徵召立即服兵役。 我們在以色列的某些員工和顧問，以及我們在以色列的服務提供商的員工，都被叫來了 在目前與哈馬斯的戰爭中服役，截至本年度報告之日，預計此類人員可能會長期缺勤 一段時間。因此，LipoMedex和第三天的運營可能會因這種缺席而中斷，這可能會造成實質性的不利影響 影響他們的業務和經營結果。

霍華德·S·喬納斯之間的關係 和IDT公司，以及Genie Energy可能會與我們股東的利益發生衝突。

霍華德·S·喬納斯，我們的董事會主席 執行董事長兼前首席執行官，也是IDT公司的董事長和精靈的董事會主席。 這些關係可能會導致與我們的股東的利益衝突。

保險單很貴，而且有保障 我們只承擔了一些商業風險，這讓我們面臨著未投保的債務。

我們目前維持的一些保單， 或我們過去維持的責任，包括一般責任、僱傭行為責任、財產、產品責任、工人的 薪酬、保護傘、董事和高級管理人員保險。這些政策可能不足以涵蓋所有類別的 我們的業務可能會遇到的風險。

任何額外的產品責任保險範圍 我們在未來獲得的可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險覆蓋範圍 變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的費用維持保險範圍 以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們獲得任何投資組合公司的監管批准或許可 對於候選產品或候選設備，我們打算購買保險以包括商業產品的銷售；然而， 我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。一款成功的產品 對我們提出的責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍 覆蓋範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制開發和商業化 我們開發的任何候選產品或設備。我們可能沒有足夠的特定生物或危險廢物保險。 承保範圍，我們的財產險、意外險和一般責任險特別不包括因此而產生的損害和罰款 避免生物或危險廢物暴露或汙染。因此，如果發生汙染或傷害，我們可能會被扣留 承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，以及我們的臨床試驗或監管批准 許可，如果有的話，可以暫停或撤回。

我們還希望作為一家上市公司運營 這將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且在某些期間， 包括目前，我們可能會為此類保險使用替代保險，接受降低的保單限制和保險範圍，或大幅招致 獲得相同或類似保險的成本更高。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人才 在我們的董事會、董事會委員會中任職或擔任行政主管。然而，我們不知道我們是否能夠保持 有足夠覆蓋範圍的現有保險。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這 將對我們的現金狀況和經營業績產生不利影響。

我們很大程度上依賴資訊技術 而該技術的任何故障、不足、中斷或安全失誤，包括任何網路安全事件，都可能損害我們的 有能力有效地運營我們的業務和我們持有權益的公司的業務。

我們和投資組合公司以及我們的和他們的 其他第三方供應商和合作者接收、收集、處理、使用和存儲大量資訊，包括個人資訊 資訊、知識產權、受保護的健康和其他敏感和機密資訊。這些數據通常通過以下方式訪問 通過公共和專用網路(包括互聯網)進行傳輸。這類資訊在互聯網上的安全傳輸 和其他機制對於保持對我們和他們的資訊技術系統的信心是必不可少的，但容易受到未經授權的攻擊 訪問和披露。我們實施了安全措施、技術控制和合同預防措施，旨在識別、偵測 並防止未經授權訪問、更改、使用或洩露數據。由於我們的依賴，我們可能面臨更大的網路安全風險 關於互聯網技術和遠端工作的員工數量，這可能會創造更多利用漏洞的機會。 除了外部活動之外，訪問或控制對服務和資料庫的訪問的系統可能會由於人為錯誤而受到危害， 員工或第三方的欺詐或惡意，或可能由意外的技術故障造成的。因為這些技術 用於規避安全系統可以是高度複雜和頻繁變化的，通常直到啟動時才被識別 一個目標，可能來自世界各地監管較少的偏遠地區，我們可能無法主動解決所有可能的問題 或針對所有情況採取適當的預防措施。

儘管實施了安全措施， 我們和投資組合公司的內部電腦系統以及與我們和投資組合公司合作的其他第三方的電腦系統 協作和合同容易受到企圖破壞安全、未經授權洩露資訊、減少 系統的可用性，如拒絕服務、網路攻擊造成的損害、電腦病毒、未經授權的訪問、自然災害、 恐怖主義、戰爭、電信和電力故障，以及個人和/或其他敏感或機密資訊 在我們手中是不安全的。系統故障、事故或安全漏洞可能會導致我們和投資組合公司的中斷 運營，並可能導致我們及其臨床和商業化活動以及業務運營的實質性中斷， 除了可能需要大量的資源支出才能補救。臨床試驗數據的丟失可能會導致延遲 在投資組合公司的監管批准和清理工作中，並顯著增加其回收或複製的成本 並尋求監管部門的批准或批准。任何中斷或安全漏洞將導致損失， 或損壞我們或投資組合公司的數據或應用程式，或不適當地披露機密或專有資訊 資訊，我們和投資組合公司可能會招致重大法律責任或對我們的聲譽造成重大損害，而我們和 他們的產品研發和商業化努力可能會被推遲。

我們面臨著與資訊保護相關的風險 我們維護-或第三方為其聘請代表我們維護資訊安全-包括未經授權 獲取、獲取、使用、披露或修改此類資訊。網路攻擊的頻率和複雜性都在增加 和強度，並變得越來越難以發現和應對。網路攻擊可能包括部署有害的惡意軟體， 勒索軟體、拒絕服務攻擊、社會工程等手段影響服務可靠性、威脅機密性， 資訊的完整性和可用性。這些攻擊中使用的技術經常變化，可能很難檢測到 在一段時間內，我們可能會在預測和實施適當的預防措施方面面臨困難。一次實質性的網路攻擊 或安全事件可能導致我們或他們的運營中斷，並可能導致我們或他們的業務嚴重中斷 經營、對我們或他們的聲譽的損害、財務狀況、經營結果、現金流和前景。

此外，我們、投資組合公司和 我們的第三方供應商和業務合作夥伴依靠電子通信和資訊系統來開展我們的業務。 我們和我們的第三方提供商一直是，並可能繼續成為使用欺詐性電子郵件和其他通信的各方的目標 試圖盜用銀行會計資訊、密碼或其他個人資訊，或引入病毒或其他 惡意軟體侵入我們的資訊系統。2021年10月，我們經歷了一起網路安全事件，關聯方的電子郵件被 黑客攻擊導致支付了兩張發票。截至本文件提交之日，公司已追回其中一筆發票款項。 我們繼續探索一系列措施，以加強我們的安全保護，防止未來的未經授權的活動。

儘管我們努力緩解這些威脅， 針對我們、投資組合公司或我們的第三方供應商和商業夥伴的此類網路攻擊仍然是一個嚴重的問題。這個 網路安全事件的普遍普遍性和網路犯罪的風險是複雜的，並在繼續演變。雖然我們是 致力維持資訊系統的安全和完整，並正探討各項措施，以管理 安全漏洞或破壞的風險，不能保證我們的安全努力和措施將是有效的或 企圖的安全破壞或破壞不會成功或造成破壞。

我們的保險單可能不足以 賠償我們因任何此類中斷、故障或安全漏洞而造成的潛在損失。此外，此類保險可 在經濟上合理的條件下，我們在未來不能獲得，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括所有索賠。 對我們不利，在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並轉移管理層的注意力 請注意。

與Cyclo合併相關的風險

合併中使用的交換比率將 根據公式確定，但尚不可知。實際匯率可能與當前有很大不同 已經預料到了。

在第一個生效時間(如 合併財務報表附註)，已發行的Cyclo普通股將自動註銷和註銷 ，並將使持有Cyclo普通股的人有權獲得我們B類普通股的股份作為交換 持有者的Cyclo普通股等於交換比率。合併協定包含計算的插圖 根據其中所述的假設計算匯率。這些假設很可能不會反映截至 打烊了。實際交換比率將基於Cyclo普通股每股0.95美元的價格和(I)我們的現金、現金 截至成交日的等價物和有價證券，(Ii)我們的某些其他資產以及(Iii)我們借給Cyclo的金額 在合併完成前，減去我們的流動負債，除以我們已發行的股本的總股數 截止日期，包括因行使或轉換我們的已發行證券而可發行的任何股份 價格不超過我們向Cyclo股東發行的B類普通股當時市場價格的150%。因此， 交換比率可能顯著高於或低於所提供的插圖中的比率。這將影響交易的價值 Cyclo股東和我們將向Cyclo股東發行的B類普通股的股份數量。

合併的不確定性可能會對 無論合併是否完成，都會影響我們的業務和股價。

我們要承擔風險。 關於合併的宣佈和懸而未決，包括針對我們的任何法律訴訟的懸而未決和結果， 我們的董事和其他與合併有關的人，以及我們可能沒有尋求的可能前述機會帶來的風險 擬議中的合併。

此外，針對這一宣佈， 對於擬議的合併，我們現有或潛在的供應商或協作合作夥伴可以：

當我們試圖 為了應對這些風險，我們現有和潛在的客戶、供應商或協作合作夥伴可能不願購買我們的 產品，向我們提供商品和服務，或繼續合作，因為我們的產品方向可能存在不確定性 在合併完成後提供的產品以及我們的產品的支持和服務。

在合併懸而未決期間，我們將 合同限制可能會損害我們的業務、經營業績和股票價格。

合併協定包括以下限制 我們在完成合並前的行為，一般要求我們在正常過程中開展我們的業務，一致 根據過去的慣例，並限制我們在未經對方事先書面同意的情況下采取某些特定行動。我們可以 發現合併協定中的這些義務和其他義務可能會延誤、阻止或限制我們有效應對的能力 在此期間可能出現的競爭壓力、行業發展和未來商機，即使我們的管理層 或者董事會認為他們可能是可取的。合併協定還包含對我們在完成之前的業務行為的限制 在沒有合併的情況下，禁止我們收購另一家企業或重組、重組或完全或部分清算的能力 事先徵得對方書面同意。這些限制可能會對我們的業務、經營業績和股票價格產生不利影響 感知的收購價值，無論合併是否完成。

合併將涉及巨額成本。

我們已經招致並期待著 繼續產生與合併和發行我們的B類普通股相關的巨額成本和開支 合併，包括支付給財務顧問的費用和開支、其他專業費用和開支、保險 保費成本、美國證券交易委員會備案費、列印郵寄成本等與交易相關的成本、手續費和開支。我們可能還會招致 與收購Cyclo有關的重大成本，包括向某些持有Cyclo權證的人支付的費用，這些持有人有權 選擇接受因合併而產生的現金付款以及Cyclo在合併後仍在業務中的持續負債 合併已經完成。我們繼續評估這些成本的大小，可能會因此而產生額外的意外成本 與合併有關。此外，如果合併沒有完成，我們將產生巨額費用，而這些費用並沒有最終的好處 任何一家公司都會收到。

我們將產生大量的交易和 與合併相關的交易成本。

我們預計我們將招致 與完成合並和為Cyclo的運營提供資金有關的重大、非經常性和運營成本 合併和收盤後的懸而未決。我們還將產生額外的成本，以根據員工協定留住Cyclo的關鍵員工 與合併後的公司合作。我們還將產生與法律服務有關的大量費用和開支(包括任何 在與合併有關的任何潛在的集體訴訟和派生訴訟中進行抗辯時發生的 提起訴訟)、會計和其他與完成合並相關的費用和成本。我們還將產生連接的費用 作為合併的結果，支付給Cyclo認股權證的某些持有人。其中一些費用是應支付的，無論是否 合併已經完成。我們繼續評估這些成本的大小，合併可能會產生額外的意外成本 以及合併後Cyclo的業務運營。

我們或Cyclo可能會放棄一個或多個 在沒有重新徵求我們各自股東批准的情況下完成合並的條件。

在允許的範圍內 根據法律，我們或Cyclo可以決定全部或部分免除我們或他們各自義務的一個或多個條件 完成合並。我們和Cyclo希望評估任何豁免的重要性及其對Cyclo或我們的股東的影響 當時的事實和情況，以確定是否對註冊說明書進行任何修改或重新徵求委託書 鑑於這種豁免，是必要的。關於是否放棄完成合並的任何條件的任何決定，以及 至於是否因豁免而重新徵求股東的批准，將由我們和Cyclo在 以當時存在的事實和情況為依據的棄權。

我們可能成為證券集體訴訟的目標 以及衍生品訴訟，這些訴訟可能導致巨額成本，並可能推遲或阻止合併完成。

證券集體訴訟 訴訟和衍生品訴訟經常是針對達成合並協定的上市公司提起的。即使這些訴訟 對這些索賠進行辯護可能會導致巨大的成本，並轉移管理時間和資源。不利的一面 判斷可能會導致金錢損失，這可能會對我們的流動性和財務狀況產生負面影響。另外， 如果原告成功獲得禁止完成合並的禁令，則該禁令可以推遲或阻止 合併從完成，或從在預期的時間框架內完成，這可能會對我們的業務、財務產生不利影響 經營的地位和結果。

我們B級汽車市場價格的變化 普通股可能是由我們無法控制的各種因素造成的。

我們B類股票的市場價值 普通股自宣佈合併之日起一直波動，並將繼續波動至成交日及以下 合併的完成。合併完成時，我們B類普通股的市值可能會有很大差異 從合併協定日期、註冊聲明日期或 我們的特別會議。我們B類普通股的市場價格變化可能是由多種超出預期的因素造成的 我們的控制，包括我們業務、運營和前景的變化、一般市場狀況、監管考慮、政府 行動、法律程序和發展。

我們可能無法實現預期的好處 以及合併帶來的成本節約。

同時我們將繼續 獨立運作完成合並後，合併的成功在一定程度上取決於我們實現 合併後，作為我們全資子公司的Cyclo業務的預期收益和成本節約。我們的 實現這些預期收益和成本節約的能力會受到某些風險的影響，其中包括：

如果我們不能成功地 在預期的時間範圍內整合他們的業務，或者根本不整合預期的成本節約和合並的其他好處 可能沒有完全實現，或者可能需要比預期更長的時間，我們可能不會像預期的那樣表現。

未能完成合並可能會帶來負面影響 影響我們的股票價格和我們未來的業務和財務業績。

我們要完成的義務 合併必須滿足或放棄合併協定中規定的若干條件。不能保證 完成合並的條件將得到滿足或放棄，或者合併將完成。如果合併不是 由於任何原因而完成，我們正在進行的業務可能會受到實質性的不利影響，而沒有意識到以下任何好處 完成合並後，我們將面臨多項風險，包括：

此外，我們可能會成為 與未能完成合並相關的訴訟，或與具體履行我們在以下條款下義務的任何程式有關的訴訟 合併協定。如果這些風險中的任何一項成為現實，它們可能會對我們的業務、財務狀況、 財務結果和股票價格。

第三方可以終止或更改現有的 與我們的合同或關係。

我們與客戶簽訂了合同， 供應商和其他業務合作夥伴，如適用，可能要求我們就以下事項獲得這些其他方的同意 合併。如果不能獲得這些同意，這些合同的對手方和我們目前與之 有關係的人可能有能力終止、縮小關係的範圍或以其他方式實質性地不利地改變他們的關係 在預期合併時與我們合作，或在合併後與我們合作。對這種權利的追求可能會導致我們遭受額外的痛苦 損失，未來潛在收入的損失，因違反此類協定而招致的責任，或失去 對我們的業務來說都是至關重要的。任何此類中斷都可能限制我們實現合併預期好處的能力。不利的一面 推遲完成合並或終止合併也可能加劇這種幹擾的影響。

紐約證券交易所可能不會將我們的股票上市 B類普通股，這可能會限制投資者交易我們B類普通股的股票的能力，並使我們的類別 B普通股受到額外的交易限制。

與合併有關的問題， 為了繼續保持我們的B類普通股在紐約證券交易所的上市，我們將被要求證明符合 紐約證券交易所的上市要求。我們將盡合理的最大努力使我們的B類普通股可以發行，並要求 預留供發行，與擬批准在紐約證券交易所上市的合併有關，以正式發行通知為準， 在收盤前。我們不能保證我們將能夠滿足所有上市要求。即使我們班的股票 B普通股是在紐約證券交易所上市的，我們未來可能無法維持我們證券的上市。

如果我們達不到要求， 要求，而且紐約證券交易所不在其交易所上市我們的證券，Cyclo將不需要完成合並。在 如果Cyclo選擇放棄這一條件，並且在我們的證券沒有在紐約證券交易所或紐約證券交易所上市的情況下完成合並 如果是另一家全國性證券交易所，我們將面臨重大不利後果，包括：

全國證券市場 1996年的改進法案，這是一項聯盟法規，阻止或先發制人的州監管某些證券的銷售， 如果我們的B類普通股的股票沒有在紐約證券交易所上市，則稱為“擔保證券”，此類證券 將不符合擔保證券的資格，我們將受到我們提供證券的每個州的監管，因為 各國不能先發制人地監管不屬於承保證券的證券的銷售。

與擁有我們的共同財產相關的風險 庫存

我們目前不打算支付股息 我們的普通股，因此，您實現投資回報的能力將取決於 我們的普通股。

我們從未宣佈或支付過任何現金股息。 在我們的股權證券上。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於開發、運營和擴大 我們的業務並不預期在可預見的未來宣佈或支付任何現金股息。任何對股東的回報都將 因此，僅限於我們普通股價值的任何增值，這是不確定的。

我們由我們的主要股東控制， 這限制了其他股東影響公司管理層的能力。

霍華德·S·喬納斯，我們的董事會主席 董事和我們的執行主席控制著我們股本的大部分投票權。截至2024年10月29日，喬納斯先生 擁有787,163股A類普通股的投票權(可按1比1的比例轉換為B類普通股 821,374股我們的B類普通股，約佔我們已發行股票總投票權的51% 股本。喬納斯先生將能夠控制需要我們股東批准的事項，包括選舉所有 董事及重大公司事宜的批准，包括任何合併、合併或出售全部或實質上全部 我們的資產。因此，任何其他股東影響我們管理層的能力都是有限的。

出售本公司相當數量的普通股 可能會導致我們的股票價格下跌。

出售本公司相當數量的普通股 公開市場，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的感覺，可以 降低我們普通股的市場價格。我們普通股的流通股可以隨時在公開市場上自由出售。 在證券法第144和701條允許的範圍內，或在該等股份已登記的範圍內 根據證券法，並由我們的非關聯公司持有。此外，持有相當數量的我們普通股的持有者 在某些條件下，有權要求我們提交關於他們的股票的登記聲明或包括他們的股票 在我們可以為自己或其他股東提交的註冊聲明中。我們也登記了所有普通股 我們可以根據我們的股權補償計劃發行股票，或者在行使未償還期權時發行股票。這些股份可以自由 在發行時在公開市場銷售，一旦歸屬，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些附加內容中的任何一個 如果股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們是一家“較小的報告公司”，減少了 適用於較小報告公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們被認為是“較小的報道” 公司。“因此，我們有權依賴某些減少的披露要求，例如豁免持供選定的 財務數據和高管薪酬資訊。由於我們的身分，這些豁免和減少在我們提交給美國證券交易委員會的檔案中的披露 作為一家較小的報告公司，可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們不能 預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者發現我們的共同之處 股票吸引力下降因此，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

一般風險因素

如果我們從事未來的收購或 戰略協作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有 債務，並使我們承擔其他風險。

我們可能會不時地評估各種收購 機會和戰略協作，包括許可或獲得互補產品、知識產權、技術 也不是生意。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

投資者可能會受到稀釋。

我們可能會通過股權融資來為我們的 未來業務和增長或在商業或其他交易中發行股權證券。如果我們通過發行債券籌集更多資金 股權證券，或為其他目的發行股權證券，股東的所有權可能會被顯著稀釋。 利息(相對於持有的全部證券的百分比，以及相對於其證券的賬面價值)以及 證券可能擁有優先於我們普通股持有人的權利。此外。如果我們不提供我們的投資組合公司 有了他們所需要的資本，他們可能會從其他來源尋求資本，這將導致稀釋和可能的從屬或 我們在這些公司的權益的其他價值縮水。

我們公司股票的交易價格 B類普通股可能會繼續波動，我們B類普通股的購買者可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會保持不穩定。 股票市場總體上，特別是投資組合公司的市場經歷了極端的波動，這種波動經常 與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法出售 其B類普通股的價格等於或高於其購買股票的價格。我們B類普通股的市場價格可能會受到影響 受許多因素影響，包括：

任何上述風險或變現 任何廣泛的其他風險，包括在“風險因素”一節中描述的風險，都可能產生戲劇性和 對我們普通股的市場價格產生不利影響。

如果證券或行業分析師不這麼認為 如果發表對我們業務不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將 部分依賴於股票研究分析師可能發佈的關於我們和我們業務的研究和報告。我們目前沒有 分析師報道，可能永遠不會獲得股票研究分析師的研究報道。股票研究分析師可能會選擇不提供 對我們普通股的研究覆蓋範圍以及這種研究覆蓋範圍的缺乏可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。在……裡面 如果我們有股票研究分析師的報道，我們將不會對分析師或其中的內容和觀點進行任何控制 在他們的報告中。如果一個或多個股票研究分析師或其他人下調我們的股票或發行評級，我們的股票價格可能會下跌 其他不利的評論或研究。如果一名或多名股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能發表 定期向我們報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們可能會受到證券訴訟， 這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動 而且，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券類別的影響。 訴訟訴訟。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致大量 成本和轉移我們管理層的注意力從其他業務關注，這可能會嚴重損害我們的業務。

項目10。未解決的員工評論

沒有。

專案1C。網路安全

網路安全、風險管理和戰略

我們的網路安全風險管理基於 公認的網路安全行業框架和標準，包括國家標準與技術研究所的框架和標準， 互聯網安全控制中心和國際標準化組織。我們將這些框架與 從內部評估收集的資訊，以制定使用我們的資訊資產的政策(例如，TI業務 資訊和資訊資源，如行動電話、電腦和工作站)、獲取特定知識產權或 技術和個人資訊保護。我們通過行業標準技術保護這些資訊資產，例如 作為多因素身分驗證和惡意軟體防禦。我們還與整個公司的內部利益相關者合作，將基礎 貫穿本組織業務的網路安全原則，包括採用多層網路安全 防禦、基於業務需求的受限訪問以及我們業務資訊的完整性。一年四季，我們還定期 對我們的員工進行網路安全意識、機密資訊保護和類比釣魚攻擊方面的培訓。

我們的網路安全風險管理擴展到 與我們使用第三方服務提供商相關的風險。例如，我們對第三方進行風險和合規性評估 要求訪問我們的資訊資產的服務提供商。

我們的網路安全風險管理是一個重要的 這是我們全面業務連續性計劃和企業風險管理的一部分。我們的全球資訊安全團隊定期 與主題專家和領導人的跨職能小組接觸，評估和完善我們的網路安全風險態勢和準備。 例如，我們定期評估和更新我們業務的應急策略，以防我們的部分資訊 由於網路安全事件，資源將不可用。我們通過以下方式練習應對潛在的網路安全事件 定期進行桌面演習、威脅追捕和紅隊演習。

網路安全治理和風險管理

董事會，作為一個整體，有 對我們的戰略和運營風險負有監督責任。審計委員會協助董事會履行這一職責。 通過與管理層成員審查和討論我們的風險評估和風險管理做法，包括網路安全風險。 反過來，審計委員會定期向董事會報告其審查情況。

管理層負責日常評估 以及網路安全風險的管理，並定期向審計委員會報告。

項目2.性能

我們的主要執行辦公室位於 新澤西州紐瓦克布羅德街520號。

LipoMedex簽署了一項研究和服務協定 與Shaare Zedek Science Ltd.合作，將Shaare Zedek醫學中心的實驗室空間用於研發活動。這份協定 有條件向Shaare Zedek納米腫瘤學研究中心提供直接來自LipoMedex的支持或間接通過 以色列創新權威基金(以色列首席科學家辦公室)。這一安排自2012年以來一直存在，贈款支持 是可以協商的，並每年續簽。然而，不能保證沙雷·澤德克將在 未來。

見專案1--“房地產” 關於公司為投資目的持有的財產的討論，以詳細列出此類設施。

項目3.法律訴訟

法律程序披露情況載於 本年度報告第二部分第8項所列綜合財務報表附註21。

本公司可能不時受 在正常業務過程中可能出現的法律程序。雖然在這方面不能保證，但除了 如上所述，本公司預計任何該等法律程序不會對本公司的業績產生重大不利影響 運營、現金流或財務狀況。

項目4.礦山安全披露

不適用因

第二部分

專案5.註冊人共有股份的市場 股權、相關股東事項與發行人購買股權證券

普通股價格範圍

我們的B類普通股在紐約證券交易所交易。 證券交易所的代碼為“RFL”。紐約證券交易所美國證券交易所和紐約證券交易所於2018年3月27日開始交易 2019年11月21日交易所。

2024年11月5日，有249名持有者 我們B類普通股的記錄和我們A類普通股的記錄持有人。霍華德·喬納斯擁有投票權和處置權 優先於所有A類普通股。B類普通股的持有者人數不包括人數 其股票在被提名者或通過經紀人的“街頭名號”賬戶中。2024年11月5日，最新的銷售價格報告 在紐約證券交易所，B類普通股的價格為每股1.81美元。

我們預計不會支付股息給我們的 普通股，除非我們實現可持續盈利(在滿足我們所有運營需求之後)，並保留某些 最低現金儲備。分配將取決於保留收益以投資於增長機會或收購的需要。 互補性資產。任何特定期間的股息支付將由我們的董事會全權決定。

規例第201(D)項所規定的資料 S-k將包含在我們年度股東大會的委託書中，我們將向證券交易所提交該委託書 委員會在2024年7月31日後120天內提交，並通過引用併入本文。

股票表現曲線圖

我們是一家定義為較小的報告公司 根據1934年《證券交易法》第120億2條，不需要根據這一項目提供資訊。

發行人回購 股權證券

沒有。

第六項。[保留]。

專案7A.定量和定性 關於市場風險的披露

外幣風險

來自以色列租戶的收入佔 在截至2024年7月31日和2023年7月31日的年度內，分別佔我們合併收入的44%和53%，包括來自非持續業務的收入， 分別進行了分析。所有這些收入都是以美元以外的貨幣計算的。我們的外匯兌換風險有些低。 我們有能力用以美元計價的運營費用來抵消部分非美元收入的影響 同樣的貨幣。雖然外匯匯率波動的影響會影響我們以外國貨幣計價的收入和支出 在每一報告期結束時，我們對外幣匯率變動的風險敞口淨額一般為 不是物質上的。

投資風險

除了，但與我們的初選是分開的 在業務方面，我們將把一部分資產投資於對沖基金。對沖基金的投資帶有一定程度的風險，並在很大程度上依賴於 對證券和其他工具價格走勢未來走向的正確評估程度。不能保證 我們的投資經理將能夠準確預測這些價格走勢。近年來，證券市場一直是 以巨大的波動性和不可預測性為特點。我們在其他實體中的被動權益目前不是流動的，我們不能 確保我們能夠在我們希望的時候或永遠清算它們。因此，我們的投資價值可能也會下降。 在贖回時，我們可能不會收到原來投資的金額。

專案7.管理層的討論和 財務狀況及經營成果分析

本年度報告包含前瞻性陳述 19《證券法》第27A條和1934年《證券交易法》第21E條所指的，包括聲明 包含“相信”、“預期”、“期望”、“計劃”、“打算”等字眼的 以及相似的單字和短語。這些前瞻性陳述受到風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果 與任何前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除了中特別提到的因素 可能導致這些差異的前瞻性陳述、其他重要因素、風險和不確定因素包括 但不限於在本年度報告第I部分“風險因素”第1A項下討論的內容。前瞻性陳述 截至本年度報告發布之日，本公司沒有義務更新前瞻性陳述，或更新 實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果不同的原因。投資者應查閱所有資訊 在本報告中陳述的資訊以及我們在提交給證券交易所的報告中不時陳述的其他資訊 根據19《證券法》和1934年《證券交易法》提交的報告，包括我們關於表格10-Q和8-K的報告。

下面的討論應該結合閱讀 合併財務報表及其附註載於本年度報告第8項。

概述

拉斐爾控股公司(“Rafael Holdings”， “Rafael”，“我們”或“公司”)是一家在臨床和早期製藥領域擁有權益的控股公司 公司(“製藥公司”)，包括對Cyclo治療公司的投資(和計劃與之合併)(納斯達克： CyTh)，(“Cyclo治療”或“Cyclo”)，一家致力於開發曲普索爾®的臨床階段生物技術公司 Cyclo™，正在進行潛在的治療C1型尼曼-皮克病的臨床試驗評估， 一種罕見的、致命的進行性遺傳性疾病，是LipoMedex製藥有限公司(“LipoMedex”)的多數股權， 臨床階段製藥公司，Beller Institute Inc.(“Beller”)，一家全資擁有的臨床前癌症代謝研究公司 運營，以及Cornerstone PharmPharmticals，Inc.(前身為Rafael PharmPharmticals)的多數股權 Inc.，一家基於癌症新陳代謝的治療公司。我們還持有拉斐爾醫療設備有限責任公司的多數股權。(“拉斐爾 醫療設備“)，一家專注於整形外科的醫療設備公司，開發用於推進微創手術的儀器， 以及第三天實驗室公司(“第三天”)的多數股權，這是一家允許第三方製造商重新想像的公司 他們現有的大麻產品使他們能夠通過利用以下方式向市場推出更好、更清潔、更精確和可預測的大麻版本 第三天是製藥級的技術和創新，比如Unlokt™。第三天和拉斐爾醫療設備公司，以及 製藥公司，代表我們的“投資組合公司”)。2022年11月，該公司決心削減其 早期開發工作，包括Beller的臨床前研究。這一決定是為了減少開支，因為公司專注於 關於探索戰略機遇。從那時起，該公司一直在為Farber的專案尋找合作夥伴，並已獲得許可 就其一項技術達成協定。該公司的主要重點是通過機會主義和 戰略投資，包括治療，以滿足高度未得到滿足的醫療需求。在完成與Cyclo的合併計劃後， 該公司打算將重點放在製造Trappsol上^®Cyclo™是其領先的臨床專案。

從歷史上看，該公司擁有房地產資產。 2020年，公司出售了位於新澤西州皮斯卡特韋的一棟寫字樓，2022年8月22日，公司出售了該大樓 位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號，是公司和幾個租戶的總部，以及一個相關的公共車庫 (“520財產”)。截至2024年7月31日，本公司持有以色列耶路撒冷一座商業建築的一部分 作為其剩餘的自有房地產資產。

2023年5月，公司首次投資Cyclo 治療學。Cyclo是一家臨床階段的生物技術公司，開發以環糊精為基礎的產品，用於潛在的治療 神經退行性疾病。Cyclo的主要候選藥物是Trappsol®Cyclo™(羥丙基-β-環糊精)，一種治療方法 對於尼曼-皮克病，鍵入C1型(“NPC1”)。NPC1是一種罕見的致命性常染色體隱性遺傳病，可導致 影響腦、肺、肝、脾和其他器官的膽固醇代謝。2017年1月，FDA授予快車道稱號 曲普索爾®環磷酰胺™治療非小細胞肺癌。美國第一階段研究的初始患者登記於2017年9月開始， 2020年5月，Cyclo公佈了頂線數據，證明特拉普索爾®Cyclo™在這項研究中耐受性良好。Cyclo目前 進行評估曲普索爾的第三階段臨床試驗^® 兒童和成人Niemann-Pick患者的Cyclo™ 疾病，C1型。 有關公司的更多資訊，請參閱合併財務報表附註11 和12 對Cyclo的投資。

正如下面更詳細討論的那樣，在8月21日， 2024年，公司與Cyclo簽訂合併協定。在合併完成的情況下，公司打算為 TransportNPC第三階段臨床試驗，評估Niemann Pick C中的Trappsol®Cyclo™，到中期分析 並將重點放在特拉普索爾上^®將Cyclo™作為其主要的臨床計劃。在這點上，公司 將決定是否為Trappsol®Cyclo™提交保密協定。

LipoMedex是一家臨床階段的以色列公司 專注於開發一種有潛力成為創新、安全和有效的癌症療法的候選產品 關於脂質體的輸送。截至2024年7月31日，該公司在LipoMedex的所有權權益約為95%。LipoMedex已完成 普羅米特®的不同臨床階段，包括1A期(實體瘤)和10億(單藥和聯合卡培他濱) 和/或貝伐單抗治療結直腸癌)。普羅米蒂®作為放射增敏劑的另一個10階段億測試正在進行中，接近完成。一個 共有14 9名患者接受了普羅米特®的單獨治療，或與其他抗癌藥物或放射治療聯合治療， 在一項1A期和兩項10億臨床研究的框架下，並在指定的患者批准下同情地使用。

2019年，公司成立了Beller，一家臨床前 癌症新陳代謝研究業務，專注於開發一系列新的治療化合物，包括設計的化合物 調節癌症代謝，在癌症以外的其他適應症上有潛在的更廣泛的應用。巴勒一直由科學家組成 以及在癌症代謝、化學和藥物開發方面的專家的學術顧問。除了它自己的內部發現 通過努力，Beller尋求與頂尖學術機構的頂尖科學家達成合作研究協定和獲得許可的機會。 Beller持有多數股權的子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)就是圍繞著與普林斯頓大學達成的一項這樣的協定而成立的 大學技術許可辦公室(普林斯頓大學)從約書亞·拉比諾維茨教授的實驗室獲得技術， 在普林斯頓大學化學系，申請其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酵素)的全球獨家許可證 抑制程式。2022年11月，該公司決定削減其早期開發工作，包括臨床前研究 在巴勒學院。從那時起，該公司一直在為Farber專案尋找合作夥伴，並簽署了一個專案的許可協定 它的技術。

公司擁有RP公司37.5%的股權 財務有限責任公司(“RP Finance”)，直到2024年3月13日(RP Finance合併之日，如附註所述 合併財務報表)，按權益法入賬。RP Finance是與以下組織成員關聯的實體 霍華德·喬納斯家族(執行主席、董事會主席和公司控股股東)，持有37.5%的股份 RP Finance的股權。RP Finance持有Cornerstone的債務和股權投資。2021年10月，Cornerstone收到了負面消息 其針對胰腺癌Devimisat的復仇者500期3期研究結果以及停止其ARMADA 2000期的建議 3進行研究，因為確定試驗不太可能達到其主要終點(“數據事件”)。由於 數據事件，RP Finance完全減損了其當時在Cornerstone的債務和股權投資。

2024年3月13日，基石完成了一項 重組其未償還的債務和股權(“基石重組”)。作為基石的結果 重組後，Rafael成為Cornerstone已發行和已發行普通股(“Cornerstone收購”)67%的所有者， 而Cornerstone成為了拉斐爾的合併子公司。Cornerstone收購被視為一個變量的收購 不是符合美國公認會計原則的業務的利益實體。本公司被確定為金融資產的會計收購方 報道目的。有關該交易的其他資訊，請參閱合併財務報表附註3。結合 隨著Cornerstone重組和收購Cornerstone，公司重新評估了其與RP Finance的關係，並因此 確定RP Finance仍然是一個可變利益實體，並且公司成為RP Finance的主要受益者 公司現在有能力控制RP Finance信用額度的償還，這直接影響RP Finance的經濟 性能。因此，在基石重組和基石收購之後，公司合併了RP Finance( 《RP財務整合》)。有關合並的其他資訊，請參閱合併財務報表附註3。

2021年5月，該公司成立了拉斐爾醫療公司 Device，一家專注於整形外科的醫療設備公司，開發用於推進微創手術的儀器。2023年8月， 該公司從第三方籌集了925,000美元 ，以換取 31.6%的拉斐爾醫療設備所有權。

2023年4月，公司首次投資於 第三天，一家授權第三方製造商重新想像其現有大麻產品的公司，使他們能夠將 利用第三天的製藥級技術和創新，推出更好、更清潔、更精確和可預測的版本 比如Unlokt™。2024年1月，公司與第三天和某些股東進行了一系列交易，收購了 持有第三天的控股權，並隨後鞏固第三天的業績(“第三天收購”)。

經營運績

我們的業務由三個可報告的部門組成 -醫療保健、輸液技術和房地產。我們主要根據研究來評估我們的醫療保健部門的表現 和臨床試驗的開發努力和結果，以及我們的輸液技術和房地產部門主要基於結果 行動計劃。因此，下列業務損失下的收入和費用專案僅包括在合併討論中 手術的結果。

醫療保健細分市場

我們的醫療保健綜合費用 細分市場如下：

到目前為止，醫療保健部門尚未生成 任何收入。醫療保健部門的全部費用涉及Beller，LipoMedex，Farber，Cornerstone， 和拉斐爾醫療設備公司。截至2024年7月31日，我們持有Beller 100%的權益，LipoMedex 95%的權益，93%的權益 Farber擁有Cornerstone 67%的權益，以及Rafael Medical Devices 68%的權益。

2023年8月1日，拉斐爾醫療設備公司關閉 出售會員單位以換取925,000美元，出售後，公司持有68%的投票權，基於 拉斐爾醫療設備公司的未償還股權。截至2023年7月31日，公司記錄了825,000美元的相關資金 於綜合資產負債表內的預付費用及其他流動資產及其他負債內的出售。

一般及行政開支。一般資訊 管理費用主要包括工資、股票薪酬、福利、設施、諮詢和專業人員 手續費。公司的業務規模已經擴大，以滿足當前的需求，這導致了總體一般和行政費用的減少。 截至2024年7月31日的年度與截至2023年7月31日的年度相比，一般和行政費用減少包括 保險費減少約90美元萬，遣散費費用減少約40萬， 許可證和費用減少約0.3美元，工資費用減少約20美元萬，部分抵消 專業費用淨增加約110美元萬。

研究和開發費用。研究 與截至2023年7月31日的年度相比，截至2024年7月31日的年度的開發費用有所下降。研發 費用來自Beller、LipoMedex、Farber、Cornerstone、Day Three和Rafael Medical Devices的活動。年的降幅 截至2024年7月31日的年度源於2022年11月決定削減公司的早期開發努力，包括 Beller的臨床前研究，扣除收購Cornerstone和Day Three帶來的增長。

正在進行的研究和開發(“IPR&D”) 費用。截至2024年7月31日的年度與截至2023年7月31日的年度相比，知識產權研發費用增加了8,990美元萬 由於對基石的收購。有關這項交易的更多資訊，請參閱我們所附合並財務報表的附註3。

輸液技術

輸液技術的收入。輸液 與截至2023年7月31日的年度相比，在截至2024年7月31日的年度內，技術收入增加了35.5%萬，原因是 2024年1月收購第三天。

輸液技術收入成本。成本 在截至2024年7月31日的一年中，與截至2023年7月31日的年度相比，Infusion Technology的收入增加了15.4%萬 由於在2024年1月收購了第三天。具體成本與用品、材料、生產勞動力和差旅有關 成本。

一般和行政費用。一般資訊 管理費用主要包括工資、保險、軟體和許可證。一般和行政費用增加 由於收購控股權，截至2024年7月31日的年度與截至2023年7月31日的年度相比，萬增加了37.4% 在第三天，以及隨後於2024年1月合併的結果。

研究和開發費用。研究 在截至2024年7月31日的年度內，與截至2023年7月31日的年度相比，開發費用增加了50.2%萬 在2024年1月收購了第三天。

房地產分部

520物業的收入和費用 由於房地產分類為持有待售和已終止業務，因此在下圖中被排除在房地產部門之外， 以及2022年8月22日520房產的出售。房地產部門由以色列一棟商業建築的一部分組成。 房地產分部的合併收入（虧損）和費用如下：