2024年11月企业展示 附件99.2
本演示文稿包含根据1995年《私人证券诉讼改革法》的“安全港”规定的“前瞻性陈述”，包括Prelude产品候选者的预期发现、临床前和临床发展活动，Prelude产品候选者的潜在安全性、疗效、收益和市场需求，以及Prelude产品候选者，包括其SMARCA2降解剂分子的临床试验结果的预期时间表。根据此处的语言，未含有历史事实的陈述可能被视为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过'相信'、'可能'、'将'、'潜在地'、'估计'、'继续'、'预测'、'打算'、'可以'、'将会'、'计划'、'期望'等类似表达来辨认前瞻性陈述，这些表达传达了对未来事件或结果的不确定性，但并非所有前瞻性陈述都包含这些词。陈述，包括前瞻性陈述，仅适用于提供陈述的日期（除非另有标明）。此演示文稿不构成出售要约或购买要约，也不会在任何未在任何国家或其他司法管辖区下对这些证券进行合法注册或资格认证前进行出售。这些前瞻性陈述基于我们管理层的信念以及我们目前掌握的信息的假设所作。尽管我们相信此类前瞻性陈述的期望是合理的，但我们不能保证这些期望会被证明是正确的。如果这样的假设未完全实现或证明是不正确的，前瞻性陈述提及的事件或情况可能不会发生。除非法律规定，否则我们无义务在本演示文稿日期后因任何原因公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与实际结果或我们的期望变化相一致。因此，读者应当谨慎对待这些前瞻性陈述，不得过度依赖这些陈述。影响我们业务的其他风险和不确定性已在我们向证券交易委员会提交的申报文件中的“风险因素”标题下加以列举，包括截至2023年12月31日的年度报告表格10-k。
我们的使命是将精准医学的承诺延伸到每一个需要的癌症患者。选择最佳的疗法来精确靶向癌症致癌机制，力争成为第一或最好的类别，并以患者未解决的需求为基准，借鉴几十年的经验和卓越领导力来推动创新。
Kris Vaddi，博士，首席执行官Jane Huang m.D.，主席兼首席医疗官安德鲁康姆斯，博士，首席化学官肖恩布鲁斯基，MBA，首席业务官佩吉谢尔，博士，首席科学官布莱恩特林，J.D.，首席法务官，企业秘书和临时首席财务官具有在精准肿瘤学领域拥有经验的领导团队
Prelude的发展战略重点是持续构建SMARCA领导地位、产生概念验证数据、为全球注册试验做准备、推进SMARCA“项目中的管线”、探索合作以加快试验和全球能力~每12-18个月1个新IND。成功推进项目进入早期临床开发、组建团队创建高效的发现引擎、交付首波或潜在的领先临床发展候选药物：PRMT5i、MCL1i、CDK9i、CDK4/6i、SMARCA2降解剂。不断壮大研发团队，同时增加未来增长的关键能力，扩大全球临床开发足迹和能力，推进主要临床候选项目进入注册试验阶段。推进包括静脉SMARCA2降解剂（PRT3789）、口服SMARCA2降解剂（PRT7732）和CDK9抑制剂（PRT2527）在内的临床项目朝向概念验证发展，用静脉、口服和‘精准ADC’方法开发SMARCA作为‘管线项目’。2016-2022年、2022-2025年、2025+年建立领先的精准肿瘤发现引擎，扩大发展能力，战略聚焦于SMARCA，推进至注册试验，展示价值。
Prelude的精准医学研发管线及发现引擎 项目潜在适应症 发现阶段 1期 2/3期 主要SMARCA2 降解剂（静脉注射）SMARCA4突变非小细胞肺癌及其他癌症 口服SMARCA2 降解剂SMARCA4突变非小细胞肺癌及其他癌症 SMARCA2/4区间精准靶向抗体药物复合物* 预计到2024年底完成剂量确认； 2024年第4季开始的2期Pembrolizumab复合试验 即将到来的里程碑 ENA展示首个临床前PoC数据；2025年有进一步数据 1期试验启动 PRT3789下一代CDK9 选择性抑制剂髓样和淋巴样肿瘤 PRT2527第1期中期数据预计于2024年第4季出具 发现引擎每12-18个月推出一个首个或最佳类别新项目 难治性癌症、“无药可治”靶点、高未满足需求 SMARCA2/4区间精准靶向抗体药物复合物* 广泛范围内的癌症（血液&实体肿瘤） 广泛范围内的癌症（血液&实体肿瘤） *精准靶向抗体药物复合物是我们与AbCellera战略合作的重点 PRT7732推进额外新型载体-抗体配对
开发行业领先的SMARCA靶向精准药物组合SMARCA - DACs + 领先的SMARCA2降解物（PRT3789） 口服SMARCA2降解物（PRT7732） SMARCA2/4降解物有效的精准ADC药物
SMARCA4突变患者通常不符合其他靶向疗法的条件。目前采用标准治疗化疗或化疗免疫疗法治疗SMARCA4突变癌症 通过选择性降解SMARCA2靶向SMARCA4突变癌症 胰腺癌: 3% 非小细胞肺癌: 10% 食道癌: 8% 胃癌: 8% 子宫内膜癌: 13% 小细胞肺癌: 8% 尿路系统癌症: 9% 结直肠癌: 6% Dagogo-Jack等人. Journal of Thoracic Oncology. 2020 Foundation Medicine数据集 SMARCA4（BRG1）突变大约出现在所有癌症的5%中，染色质重塑复合物突变驱动癌症生长和支撑位癌细胞带有有害SMARCA4突变，高度依赖SMARCA2生存选择性降解SMARCA2在SMARCA4缺失癌症中诱导"合成致死"
当前标准护理下，SMARCA4突变非小细胞肺癌患者的预后较差。Alessi JV等。影响爱文思控股非小基站-5g肺癌一线化疗免疫疗法疗效的临床病理学和基因因素。J Thorac Oncol。2023年2月10日:S1556-0864(23)00121-1。PMID: 36775193。接受化疗免疫疗法治疗的第一线SMARCA4突变非小细胞肺癌的中位无进展生存期为2.7个月，响应率约为22%。第二线及更进一步的患者面临更大的未满足需求。接受第一线化疗免疫疗法治疗的患者
PRT3789：一种极具潜力的SMARCA2降解剂，对SMARCA4选择性超过1000倍。Hulse等人 Cancer Res. (2022); 82 (12_Suppl) :3263 文章。AACR 2022海报（http://www.preludetx.com/science/publications）在蛋白质组中高度选择SMARCA2而非SMARCA4（>1000倍），并且在临床前实验中表现出选择性。PRT3789在细胞中的SMARCA2降解效果（nM）为0.73 选择性：细胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍 亚纳摩尔级别的细胞系中的SMARCA2降解效果 抗肿瘤活性，在SMARCA4突变模型体内包括癌症倒退效果PRT3789 肿瘤倒退 PRT3789 载体给药天数
PRT7732：首个高度选择性口服SMARCA2蛋白降解剂——Ⅰ期临床试验启动 电芯系列中亚纳摩尔级SMARCA2蛋白降解效力 高超过电芯SMARCA4选择性 良好的口服生物利用度跨物种观察，支持预期一日一次的人体剂量 试验 PRT7732 SMARCA2蛋白降解（nM）0.98 现场选择：降解（SMARCA4 / SMARCA2）>3000倍 现场选择：细胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍 ClinicalTrials.gov识别码：NCT06560645 患者群体剂量确定/拓展 PRT7732 单药物疗法 SMARCA4突变型实体瘤 补充队列以确认生物活性剂量并确定注册路径 目标：建立初始概念证明并确认单药物疗法的生物活性剂量
2024年ENA研讨会全会上介绍了PRT3789-01的临时更新观察到NSCLC患者中Class I基因突变的额外临床活性，用PRT3789单药治疗剂量≥283 mg首次观察到安全性和Pk数据，PRT3789 + 多西紫杉醇联合应用显示出可接受的安全性概况，迄今无剂量限制性毒性2024三次会议更新ClinicalTrials.gov识别号：NCT05639751 Yap等人，ENA（EORTC、新华保险、AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截至时间：2024年9月23日
PRT3789-01：研究架构和招生研究正在招募评估过的疾病、任何实体肿瘤和任何类型的SMARCA4突变患者 剂量递增正在进行中，目前处于第10队（665 毫克） 提交的数据包括对65名接受从24到376毫克逐渐加大剂量治疗的患者的额外随访，包括NSCLC与1类（lof）突变富集的回填数据 2024年三重会议更新Yap千亿。等人，ENA（欧洲肿瘤研究组织，新华保险，美国癌症研究协会）第36届研讨会，2024年10月24日 数据截止日期：2024年9月23日
65名患者在附加后续随访期间接受治疗，并在数据截止时进行了安全评估。调查人员所描述的主要肿瘤类型为非小细胞肺癌（n = 30）以及其他实体肿瘤。34名患者患有1类（功能丧失）突变，另外7名患者通过IHC检测失去了SMARCA4蛋白。PRT3789-01：人口统计学和疾病特征，PRT3789单药疗法VUS，具有不确定意义的变异；IHC，免疫组化。2024 年度三联会议更新 Yap万亿。等人，ENA（欧洲放射肿瘤学会，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日 数据截止日期：2024年9月23日 特征 患者（N=65） 年龄（岁） 中位数 62 性别，n（%） 男性 36（55.5） 女性 29（44.6） 全身抗癌治疗前治疗次数，n 中位数（最小，最大） 3（1，10） 肿瘤类型，n（%） 非小细胞肺癌 30（46.2） 胰腺癌 6（9.2） 乳腺癌 4（6.2） 胃癌/小肠癌 3（4.6） 胸部分化未分化 3（4.6） 胆管癌 2（3.1） 结直肠癌 2（3.1） 食管癌 2（3.1） 其他 13（20.0） SMARCA4 突变类型，n（%） 1类（功能丧失） 34（52.3） 2类（错义，VUS） 24（36.9） IHC检测失去SMARCA4蛋白（BRG1） 7（10.8） 注：“ENA”分析中，4名先前被列为非小细胞肺癌的患者被重新分类为“胸部分化未分化”或“其他”。纳入至少有7周随访的患者。
PRT3789-01: 不良事件总结PRT3789在研究剂量下通常耐受良好，未报告与治疗相关的SAEs或剂量限制性毒性。在任何级别的治疗期不良事件（TEAEs）中，恶心、疲劳、贫血和食欲减退的发生率最高。2024三重会议更新Yap万亿。等人，ENA（EORTC, 新华保险, AACR）第36届研讨会，2024年10月24日。数据截止日期：2024年9月23日。
PRT3789-01: 第1阶段中期Pk研究结果从24毫克到376毫克的初步Pk数据已经公布。观察到随着剂量增加（Cmax, AUC），暴露（Cmax, AUC）普遍增加的趋势。在376毫克剂量水平上，平均浓度在SMARCA2等离子体DC50（21纳摩尔）以上的时间约为8小时。与强力降解剂预期相同，观察到的药效效应比药代半衰期更持久。2024三重会议更新Yap万亿。等人，ENA（EORTC, 新华保险, AACR）第36届研讨会，2024年10月24日。数据截止日期：2024年9月23日。
在160毫克剂量水平以下，观察到PBMCs中SMARCA2的降解现象在早期时间点，但在给药间隔结束时（7天），恢复或超过基线。在212-376毫克剂量水平上，观察到更加一致、剂量依赖性和持续的SMARCA2降解现象贯穿整个治疗周期。备注：对于任何值，LLQ（下限定量）值用于BLQ（低于定量限制）。 来源：文件数据。PBMC，外周血单核细胞。PRT3789-01：PBMCs中的SMARCA2蛋白水平在212-376毫克剂量水平上在24-160毫克剂量水平上
在临床前模型中，PBMC和肿瘤SMARCA2降解水平之间观察到相关性，有效剂量下增加剂量导致肿瘤中SMARCA2 PD AUC的降低增加，与更高的疗效PD相关联在临床前模型中的相关性体现在活体疗效的肿瘤水平和单剂提供等效和有疗效暴露的正常大鼠PBMC水平之后 AUC，曲线下面积；PBMC，外周血单核细胞。来源：Wang等人 ENA 2023 海报（http://www.preludetx.com/science/publications）；文件数据单剂PRT3789静脉注射后SMARCA2水平随时间变化PD AUC／疗效相关性50 mg/kg = 243人类等效剂量 75 mg/kg = 365 mg人类等效剂量 100 mg/kg = 487 mg人类等效剂量
PRT3789-01: 第1阶段临床活动 29名NSCLC或食道癌患者在数据截止时可评估疗效，8名经历了肿瘤缩小RECISt确认为部分反应（PRs）观察到4名患者分别为部分反应（2名食道癌，2名NSCLC）这两名NSCLC患者有I类突变，并在283毫克剂量水平接受治疗出现稳定疾病的患者同时观察到了I类和II类SMARCA4突变的患者2024三重会议更新 Yap等，ENA（EORTC，新华保险，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止日期：2024年9月23日
PRT3789-01：第1期中期临床活动 根据Alessi等报道，接受化疗免疫疗法治疗第一线SMARCA4突变NSCLC的中位无进展生存时间为2.7个月 1 有几名患者出现持续稳定疾病（SD），包括一名NSCLC患者长达一年多仍在接受治疗 1 Alessi JV等 、临床病理学和基因组因素影响先线爱文思控股NSCLC的化疗免疫疗法疗效。 J Thorac Oncol. 2023年2月10日：S1556-0864(23)00121-1。PMID: 36775193。 2024三重会议更新 Yap万亿。等 ，ENA（EORTC，新华保险，美国癌症研究协会）第36届研讨会，2024年10月24日 数据截止日期：2024年9月23日
按照亚莉希等人的报道，对于接受化疗免疫疗法治疗的一线SMARCA4突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，客观反应率（ORR）为21.9%。在剂量≥283毫克的情况下，作为单药治疗，在具有I类SMARCA4突变的NSCLC患者中观察到22.2%的中期ORR。亚莉希JV等人。临床病理学和基因组因素影响了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗免疫疗法疗效。胸腔肿瘤学杂志2023年2月10日：S1556-0864(23)00121-1。PMID：36775193。备注：表格包括所有具有I类突变的NSCLC或食管癌的有效性评估患者，无论是否进行基线后扫描食管NSCLC Yap 万亿等人，ENA（EORTC，新华保险，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日。数据截止日期：2024年9月23日
PRT3789-01：多西紫杉醇联合研究方案截至数据截止日期，有11名患者接受了120毫克（n=6）和283毫克（n=5）的治疗，可评估初步安全性和药代动力学评估。入组继续进行，迄今未观察到剂量限制性毒性，目前正在500毫克处入组。后续队列富集了NSCLC和I类LOF突变也在2024年三重会议更新Yap等人，ENA（欧洲放射肿瘤研究中心，新华保险，美国癌症研究协会）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止日期：2024年9月23日
在与多西紫杉醇联合使用时，PRT3789在研究剂量下通常耐受良好，未报告与治疗相关的SAEs或剂量限制毒性。任何等级最常见的治疗后不良事件包括疲劳，中性粒细胞减少和腹泻。2024三重会议更新Yap等，ENA（欧洲放射肿瘤联盟，新华保险，美国癌症研究协会）第36届研讨会，2024年10月24日。数据截至日期：2024年9月23日
在数据截至时间点，120毫克组合队列PRT3789 PK已有6名患者的初步PK数据 PRT3789与紫杉醇联合使用的PK表现似乎与单药120毫克一致 研究者报告了抗肿瘤活性的早期迹象 其他数据将于2025年的重要医学会议上展示 2024三重会议更新 Yap等人，ENA（EORTC，新华保险，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日 数据截至时间：2024年9月23日
默沙东® 是Merck Sharp & Dohme LLC的注册商标，Merck & Co.，Inc.的子公司，位于美国新泽西州雷韦。 lof = “功能丧失”; 每周一次; 年底; NSCLC，非小细胞肺癌; 2L+，第二线及更多。 下一步是PRT3789？ ‘3789单药疗法 剂量确认 ‘3789 + 默沙东® ‘3789项目优先事项：确认单药疗法的生物活性剂量 进一步表征在生物活性剂量下Class 1（LOF）与Class 2患者的活性 共享与多西紫杉醇联合应用方面的初步临床活性数据，预计于2025年招募中的病人，剂量逐步增加队列10（每周665毫克） 回填队继续招募 为有NSCLC和食道癌的Class I LOF突变的患者提供补充 有望在YE24时确认剂量 其他关于更高剂量的临床活性信息将在2025年提供 ‘3789 + 多西紫杉醇2期培美罗单抗联合试验已经启动 与默沙的合作协议的主题 旨在评估联合使用的安全性和临床活性 多西紫杉醇联合队继续招募 目标是评估联合使用的安全性和临床活性 多西紫杉醇是2L+ NSCLC中最常用的化疗药物 旨在改善当前标准护理中观察到的不良结果
Prelude的SMARCA2降解剂组合满足了一个重要的未满足需求。约195,000病例/年最多19,500 SMARCA4突变STAGE IV，第一线约130,000病例/年最多13,000 SMARCA4突变STAGE IV，2L+ (R/R，先前治疗) + 仅限于美国和欧洲五国 (2030年预测): 1 GlobalData (SEER)，较早阶段 (I-III) 仅包括发病率，第IV期仅包括接受药物治疗的患病率，同时排除接受针对驱动突变的靶向治疗的患者；2 Datamonitor 2023年肺癌报告；3 Cerner CancerMpact肿瘤类型报告2024年；4 Schoenfeld等人 Clin Cancer Res. (2020); 26(21):5701-5708. 5 Dagogo-Jack等人 J Thorac Oncol. (2020); 15(5):766-776.; 分析文件。约235,000病例/年最多23,500 SMARCA4突变较早阶段 (I-III) (辅助/新辅助) + / 潜在可达患者人群美国和欧洲五国 1-5 + / 其他SMARCA4突变癌症待定，基于选择的肿瘤3,4 NSCLC SMARCA4突变在所有癌症中发生约5% 5 最多10% SMARCA4突变5 第IV期，晚期疾病 +最多约8% SMARCA4突变5 EC/GEJ/GC 第IV期，2L+ 约35,000病例/年最多7,500 SMARCA4突变第IV期，第一线 约62,000病例/年亚洲的相对诊断患病率: 8-10倍于美国/欧洲五国 1泛肿瘤
扩展我们的SMARCA针对性精准药物组合，带有SMARCA2/4降解负荷的精准ADC对SMARCA失调高度敏感的癌症与SMARCA4突变状态无关Prelude/AbCellera合作的首要重点SMARCA - DACs + 铅SMARCA2 降解剂（PRT3789）口服SMARCA2 降解剂（PRT7732）
Together, Prelude and AbCellera are creating novel, first-in-class precision ADCs with high unmet needs and opportunity potential for optimized payload. The data presented described the first preclinical proof-of-concept of a novel, highly potent SMARCA2/4 dual degrader as a “Precision Payload” conjugated to multiple antibodies. Prelude's SMARCA2/4 dual degraders have shown picomolar potency with potential for increased efficacy, selectivity, and improved therapeutic index. Precision ADCs have the potential to expand the reach of SMARCA degrader technology to cancers without SMARCA4 mutations. The antibody target and tumor type(s) for initial candidates remain undisclosed at this time. 2024 Triple Meeting Update
筛选出具有强效抗癌活性的选择性SMARCA2/4双降解物（A）通过在HeLa HiBit 电芯细胞基于的分析中，对3个荷载的SMARCA2/4降解效力进行评估（B）使用25 nm PRP0004处理LNCaP人类前列腺癌细胞1小时后，进行全球蛋白质组学分析（C）使用PRP0004处理一系列癌细胞株，通过CellTiter-Glo® 测定评估其GI50。2024年三重会议更新卡特·J等，2024年EORTC、新华保险、AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）Prelude 已经优化了几种用作降解抗体结合物（DACs）中新颖荷载的高效且选择性的SMARCA2/4双降解物。PRP0004是一种强效的SMARCA2/4双降解物，在整个蛋白质组中对SMARCA2和SMARCA4具有高度选择性。PRP0004 在一系列测试过的癌细胞株中，强有力地抑制癌细胞生长并诱导细胞死亡。
临床验证抗体与SMARCA2/4降解物的结合推动特异抗原相关内化和靶标参与PRP0004与包括PSMA、CEACAM5、C-MEt、TROP2和CD33在内的临床验证抗体的结合，这些DAC表现出强效和特异抗原选择性的内化和靶标参与跨多种癌症类型 前列腺癌是对SMARCA2/4降解最敏感的细胞系之一，理解使用PSMA靶向抗体进行进一步概念验证研究的原因 2024年三重会议更新 Carter J.,.等。, 2024 EORTC, NCI, AACR研讨会海报 (http://www.preludetx.com/science/publications)
抗PSMA SMARCA2/4 DAC显示出肿瘤回归，并且与传统PSMA靶向细胞毒性ADC相比具有更好的疗效 抗PSMA SMARCA2/4 DAC在移植模型中显示出强大的靶标参与和抗原相关效果，同时耐受良好 这些数据突显了利用SMARCA2/4降解物负荷实现肿瘤最大靶标降解的潜力，同时又能保护健康组织 精准ADC有潜力将SMARCA2/4降解物扩展至没有SMARCA4突变的患者的治疗范围 2024年三重会议更新 (A) 在LNCaP肿瘤中，对DAC PRA0002和载荷PRP0004进行了SMARCA2/4蛋白表达分析，并在给药后指定时间点进行了分析。图为西方印迹的定量分析。 (B) 每周静脉给予PRA0002耐受良好，并且显著抑制PSMA+ LNCaP肿瘤生长（89%）。 (C) 每周静脉给药PRA0002对PSMA- PC3肿瘤的生长没有显著抑制作用，而PRP0004则具有疗效，但会导致小鼠体重下降和死亡 (D) 每周静脉给药PRA0009显示肿瘤回归，并且与PSMA细胞毒性ADC（Rosopatamab-MC-MMAF, DAR2）相比，在LNCaP肿瘤中具有更好的疗效 Carter J.,.等。, 2024 EORTC, NCI, AACR研讨会海报 (http://www.preludetx.com/science/publications)
高度选择性的CDK9抑制剂PRT2527
单药物疗法剂量递增队列在血液恶性肿瘤中的初始安全性和耐受性数据 单药物疗法在B细胞恶性肿瘟热中的临床活性初始评估 来自组合队列的zanubrutinib的初始临床数据 *在R/R疾病之后：侵袭性BCL亚型、MCL和Richter综合症至少接受过1种先前系统性治疗； 至少2种先前治疗，包括BTk抑制剂和venetoclax治疗CLL。ClinicalTrials.gov 标识符： NCT05159518 PRT2527在血液恶性肿瘟热中进行中的I期试验 患者人群* 剂量寻找/扩展 单药物PRT2527选择R/R B细胞万亿.电芯和髓细胞恶性肿瘤：侵袭性B细胞淋巴瘤亚型、MCL、CLL/SLL包括Richter综合症、AML和T细胞淋巴瘟热亚型 PRT2527 组合 预期2024年第四季度的情况 B细胞万亿.电芯、髓细胞恶性肿瘤 淋巴瘟疫病 淋巴瘟疫病（与zanubrutinib组合） 髓细胞恶性肿瘤（与venetoclax组合） 目标：确立初始PoC并确定扩展的单方和/或组合建议剂量
持续在战略重点领域进行执行 PRT2527 CDK9 启动zanubrutinib组合研究 启动现有第1阶段研究中的髓样队列 完成B细胞恶性病变的单药剂量递增2024年报告第1阶段临床结果 项目报告2024年下半年的第一阶段临床结果（ESMO和ENA） 启动与pembrolizumab联合的第2期试验 完成单药递增并完全招募后续队列 PRT3789 领导IV SMARCA2降解剂 选择性CDK9抑制剂 PRT2527 度器 新药（IND）已获FDA授权 在SMARCA4突变患者中启动第1期报告临床结果 第1阶段临床结果 PRT7732 口服SMARCA2 分解器 发现 引擎 精密ADC和其他 此后推进首个新一代、新型小分子发现候选药物 推动与AbCellera合作的首个SMARCA2/4精密ADC 推进与AbCellera合作的第二个精密ADC项目 预期的交付里程碑 完成 完成 2024年年底 完成 完成 2025年年底 完成 完成 2024下半年 第4季度2024年 2024年 2025年 2025年 截至2024年9月30日，现金、现金等价物和可市场交易证券总额为15360万美元
感谢您联系我们：Robert Doody 高级副总裁，投资者关系 rdoody@preludetx.com
高度选择性SMARCA2退化剂计划发现努力 & 口服退化剂计划 (PRT7732) 用于组合的临床前基础理念 (2024 EORTC-NCI-AACR研讨会更新) 目前治疗范式 & 测试格局 首个临床前概念验证数据在2024年EORTC-NCI-AACR研讨会展示 总览Prelude的精准ADC计划及下一步骤 用于血液恶性肿瘤的CDK9计划 (PRT2527) 背景、未满足需求和科学基础 实体瘤I期研究早期临床安全性和PK/PD数据 预计2024年Q4主要医学会议进行中期I期更新 附录 加粗=附录中包含的新数据与此更新一起
在针对SMARCA2时，降解剂在抑制剂方面有明显优势，包括高效性、选择性延长的PD口服生物利用度 X X 早期尝试使用抑制剂方法实现高效性和选择性存在一定挑战，抑制剂不能降解靶点，需要以能持续保持IC90覆盖的水平进行给药 降解剂表现出持续的PD效果，因为SMARCA2需要48-72小时重新合成
选择性靶向SMARCA2一直是行业的重大挑战 选择性SMARCA2抑制是一项未满足的药物化学挑战 Bromodomain结合蛋白 非选择性且在SMARCA4突变癌细胞中无活性1 ATPase抑制剂 在细胞增殖试验中对SMARCA2表现出低选择性 (<10倍2和~33倍3) ATPase结构域 Prelude的靶向蛋白降解 (TPD) 方法 SMARCA2选择性退化通过三价复合物的差异和唯一赖氨酸残基的泛素化是可能的 1 Vangamudi等人，癌症研究. 2015 (辉瑞); Taylor等人，J. 化学药物 2022年 (Genentech) 2 Papillon等人，J. 化学药物 2018年 (Novartis) 3 AACR 2024年 (Foghorn/Lilly)
序言 科学家们解决了SMARCA2选择性之谜 PRT3789（IV或SC制剂）PRT7732（口服候选药物）平行的VHL和CRBN基于SMARCA2的降解程序 IV或SC候选药物 - VHL-TPD提供了一条快速的潜在临床发展路径，采用每周一次的剂量 口服候选药物 - CRBN-TPD提供了口服候选药物，但需要进行大量的引导优化，平衡效力、选择性和口服药物代谢特性 我们的IV和口服临床候选药物对SMARCA2具有亚纳摩尔降解效力 和非常高的选择性（>1000倍）对SMARCA4
我们的SMARCA2口服降解剂项目进展迅速且系统化。解决药效、选择性和口服生物利用度的挑战是PRT7732：领先的口服候选药物，选择性超过3000倍。A和B：另外两种结构截然不同的口服备用候选药物。0.1 1.0 10 100 1000 SMARCA 2 HeLa HiBit DC50（nM）PRT7732 SMARCA2 HiBit DC50 & SMARCA4 选择性A和B。注意：为了清晰起见，已移除不活跃和效力较弱的化合物。项目进展。
SMARCA2/ PRT7732/CRBN-DDB1 E3酶复合体。PRT7732结合到SMARCA2的溴结构域和CRBN/DDB1 E3酶复合体。已显示PRT7732能催化唯一在SMARCA2中表达而不在SMARCA4中表达的赖氨酸残基的多泛素化。独特的构象偏倚促进SMARCA2的选择性泛素化和降解。PRT7732：我们的领先口服SMARCA2降解剂。Shvartsbart万。Ito等人，AACR海报，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）
PRT7732非常强效，口服生物利用度极高，对SMARCA2有近乎绝对的选择性。在HiBit细胞系中，对SMARCA2的细胞选择性近乎绝对 （超过3000倍），在细胞增殖实验中超过1000倍。亚纳摩尔级别的SMARCA2降解效力*基于最高浓度测试。观察到各种物种中良好的口服生物利用度，支持一天一次的人类投药量。临床前检测PRT7732 SMARCA2降解（nM）0.98 选择性：降解（SMARCA4 / SMARCA2）>3000倍 选择性：细胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍* Shvartsbart万。Ito等人，AACR海报，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）
PRT7732在SMARCA4缺陷癌症异体移植模型中具有显著的抗肿瘤活性。口服给予PRT7732每日在SMARCA4缺陷而非SMARCA4野生型肿瘤中显示抗肿瘤活性。PRT7732在低剂量下迅速降低肿瘤异体移植模型中的SMARCA2蛋白水平。临床前数据支持将PRT7732推进到第I期，采用一天一次的投药。Shvartsbart万。Ito等人，AACR海报，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）
PRT3789在AACR 2022、2023海报中展示了与化疗和诱导凋亡剂协同作用的潜力(http://www.preludetx.com/science/publications)。支持与细胞毒性和诱导凋亡剂（例如RAS）的联合策略，Docetaxel、Gemcitabine等多种由PRT3789调控的致癌基因集 在体内CDX模型中显示出与Gemcitabine或Docetaxel联合使用强烈的肿瘤回归
PRT3789 + 紫杉醇在SMARCA4突变NSCLC CDX及PDX模型中诱导持久的缩小，Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报 (http://www.preludetx.com/science/publications)。PRT3789增强了化疗药物在SMARCA4突变NSCLC模型中的疗效，包括细胞系衍生和患者来源的异种移植物，PRT3789显著提高了标准治疗紫杉醇化疗药物的疗效(多西紫杉醇或纳比紫杉醇) 2024三重会议更新
临床前PK/PD数据显示PRT3789与紫杉醇之间没有不良的药物相互作用，PRT3789治疗导致SMARCA2蛋白的完全降解，无论是单药还是与多西紫杉醇联合使用，紫杉醇不影响PRT3789诱导的SMARCA2降解在体内。小鼠血浆的PK分析显示，PRT3789和多西紫杉醇之间没有不良的药物相互作用（DDIs），多西紫杉醇的曝光受到与PRT3789联合使用的影响 2024三重会议更新，Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报 (http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT3789和多西紫杉醇调节参与肿瘤细胞生长和凋亡的不同通路 2024三重会议更新，Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报 (http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT3789抵消多西紫杉醇诱导的细胞周期激活，增强了该组合疗法的疗效 2024三重会议更新进行了差异表达分析比较组别:(A)PRT3789与Vehicle比较，(B)多西紫杉醇与Vehicle比较，(C)PRT3789+ 多西紫杉醇与Vehicle比较。使用DESeq2 R软件包进行了差异表达分析，计算了上述比较的Log2倍数变化。显示每个基因的Log2倍数变化在x轴上，-Log10(调整后的p值)在y轴上。从上述差异表达比较中使用sign(log2倍数变化) * -Log10(p值)对基因进行排名。使用分子标志数据库(MSigDB)中的Hallmarks基因集合，通过msigdbr R软件包进行了筛选。 使用Pluto进行了分析(https://pluto.bio) Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报 (http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT3789和紫杉醇的联合使用在SMARCA4缺失细胞中诱导双重G1和G2/m阻滞，并增强凋亡SMARCA4-del NSCLC细胞系NCI-H838（A）和SMARCA4-Wt NSCLC细胞系Calu-6（B）在接受48小时PRT3789和/或紫杉醇治疗后，使用Invitrogen™ Click-iT™ EdU Pacific Blue™流式细胞术包对细胞周期进行分析。同源SMARCA4 KO（C）和SMARCA4 Wt（D）HT1080细胞系分别接受PRT3789和/或紫杉醇处理48小时。使用Pacific Blue™ Annexin V/SYTOX™ AADvanced™凋亡试剂盒确定凋亡细胞群体。早期凋亡细胞被定义为SYTOX-/annexin V+。晚期凋亡细胞被定义为SYTOX+/annexin V+。2024年三重会议更新Hulse m.等，2024年欧洲放射共生研究中心-新华保险-美国癌症研究协会研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT7732还显示与其他常见抗癌药物高潜力协同作用。PRT7732每日口服与nab-紫杉醇联合使用在小鼠肿瘤异种移植模型中诱导肿瘤缩小Shvartsbart等。Ito等，AACR海报，2024年4月（http://www.preludetx.com/science/publications）
SMARCA2降解剂可能还有助于增强PD1/PDL1免疫疗法的有效性。秘密添加图表，增强抗原处理，将“冷瘤”变成“热瘤”。在SMARCA4缺乏的癌细胞系中，SMARCA2降解... + SMARCA2降解剂上调抗原处理和展示机制，增加细胞因子产生，促进T细胞活性，加速肿瘤细胞杀伤，诱导展示独特的MHC-I肽段，增加IFN-γ产生，增强T细胞活性，抗PD1检查点阻断。
PRT3789的临床前数据支持抗PD1联合治疗的合理性。荧光标记的肿瘤细胞+PRT3789+t细胞+ t细胞+ PRT3789 SMARCA2降解剂+抗PD1在体内展示肿瘤回归。PRT3789与抗PD1联合使用增加了体外IFN-g水平。PRT3789上调抗原处理和呈递基因。PRT3789促进体外t细胞介导的肿瘤细胞杀伤TAP1/2、HLA-A/C/G/F、B200等抗PD1ENA 2023年海报（http://www.preludetx.com/science/publications）；文件中的数据
Prelude已经启动了PRT3789 + 金融利妥组合研究的2期试验 PRT3789上调编码抗原处理和呈递机制的基因 试验将探索该组合的安全性和抗肿瘤活性 临床前证据为PRT3789和抗PD1疗法组合提供了增强疗效的理由 KEYTRUDA®是Merck Sharp & Dohme LLC的注册商标，Merck & Co.子公司 美国新泽西州罗斯维尔市公布的一家公司。
大多数晚期非小细胞肺癌患者接受化疗免疫疗法晚期非小细胞肺癌诊断（IIIb期或IV期）已发现可操作的突变未发现可操作的突变 KRAS、MEt、ERBB2、BRAF、ROS、REt、其他EGFR ALk ICI +/- Chemo 化疗免疫疗法 PDL1 > 50% PDL1 < 50% 注：基于当前ESMO和NCCN临床实践指南以及当前临床经验的简化原理图；可能包括与贝伐单抗、培美曲塞、纳派克的组合治疗
SMARCA2降解剂有望扩大非小细胞肺癌患者的精准医疗可达总晚期非小细胞肺癌患者的百分比（未来状态）MEt、ERBB2、BRAF、ROS、REt、其他EGFR ALk KRAS SMARCA 化疗+/-免疫疗法精准药物 说明性地 可能有更多的患者比ALk、MEt、BRAF、ROS和REt的总和1 1基于突变的普遍性；当前相对患者份额的来源：Datamonitor 2023年肺癌报告强调了对全面基因组分析的需求测试更多患者=更多患者符合SMARCA4突变已经包含在大多数常用的商业NGS测试板块上
高选择性SMARCA2降解剂项目 发现工作 & 口服降解剂项目（PRT7732） 重要组合治疗的临床前合理性（2024年EORTC-NCI-AACR研讨会更新） 目前的治疗范式和检测背景精准ADCs 首个临床前概念验证数据在2024年EORTC-NCI-AACR研讨会上发布 Prelude精准ADC项目概述及下一步计划 用于血液恶性肿瘤的CDK9项目（PRT2527） 背景、未满足的需求和科学原理 来自固体肿瘤I期研究的早期临床安全性和PK/PD数据 计划在2024年第四季度的重要医学会议上进行中期I期更新 附录 鲜明=包含在带有此更新的附录中的新数据
已批准的ADC具有类似于传统化疗的作用机制，如单甲基奥利斯他汀E（MMAE）新颖药效可使之前难治的生物途径（例如，SMARCA2/4）成为靶点新颖的药效可将ADC模式拓展至目前未受益于靶向治疗的其他癌症需求多样化的药效是下一代ADC在临床中出现的新主题
Prelude的精准ADC旨在提高传统ADC的治疗指数ADC精准性ADC效力抗体选择性药效选择性PD标记药效治疗指数X药效选择性高效并选择性作用于细胞株的靶向蛋白降解物抗体选择性高度选择性抗体，靶向对我们的药效敏感的癌症精准ADC潜力提高抗体和药效的效力和选择性，以改善疗效和治疗指数X X X =
Prelude和AbCellera共同创建了新颖的、首创的精准ADCs 全球合作，共同发现、开发和商业化最多五个项目的新颖精准ADCs AbCellera负责制造活动 Prelude负责临床开发和全球商业化（AbCellera合推选项） 熟悉靶向蛋白降解的化学和生物学以及临床开发能力 拥有抗体发现、工程和制造能力+
精准ADC差异化框架抗体差异化现成的/已批准的mABs新颖，差异化，高度工程化的mABs药效-链接差异化非选择性细胞毒素（例如，DM1，MMAE）传统ADC精准ADC传统ADC传递高效和广谱细胞毒的药效给表达选定细胞表面抗原的细胞分子靶向降解物“双重靶向”或“精准2”优化的关键属性：药效对高度敏感于作用机制（MOA）的癌症类型的选择性药效效力、选择性和半衰期，以进一步限制非靶向毒性连接物稳定性/可裂解性基于药效特性的其他患者选择因素优化的关键属性：抗原选择性和结合特性内化DAR（药物-抗体比）
SMARCA2/4降解负载（PRP0004）诱导凋亡，调控前列腺癌细胞中关键致癌蛋白驱动因子的表达 三项会议更新前列腺癌细胞是对SMARCA2/4降解最敏感的细胞系，这证明了进一步利用PSMA靶向抗体进行概念验证研究的必要性 SMARCA2/4降解会下调前列腺癌细胞系中若干关键致癌蛋白驱动因子的表达 用一种新颖的负载在前列腺癌细胞系中选择性诱导凋亡可能会导致改善的治疗指数 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）
SMARCA2/4降解负载（PRP0004）单独给药在前列腺癌模型中诱导肿瘤缩小，但具有狭窄的治疗指数 三项会议更新单独使用负载PRP0004在人类前列腺癌CDX模型中表现出剂量依赖性的抑制肿瘤生长 但如预期的那样，在较高剂量下，PRP0004诱导肿瘤缩小，但受到狭窄的治疗指数限制 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）
抗PSMA SMARCA2/4 DACs表现出强大而显著的抗原选择性肿瘤生长抑制 抗PSMA SMARCA2/4 DACs耐受性良好，展现出在异种移植模型中强大的靶向作用和依赖抗原的效力 这些数据突显了利用SMARCA2/4降解负荷实现在肿瘤中最大程度的靶标降解，同时保护健康组织的潜力 精准ADC可能扩大SMARCA2/4降解物的治疗覆盖范围，覆盖没有SMARCA4突变的患者 2024三项会议更新 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）
降解抗体结合物（DACs）代表了推动抗体药物结合物（ADCs）科学和临床潜力的新领域 Prelude正在开发具有强大SMARCA2/4双蛋白降解物负载的DACs，用于特异性抗体上，以实现在肿瘤中最大程度的靶标降解，同时保护健康组织 SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的核心催化亚基，对控制染色质重塑和基因表达起关键作用 以有针对性的蛋白降解物靶向SWI/SNF复合物展现出强大的抗肿瘤活性 由于SMARCA2或SMARCA4对正常细胞功能至关重要，同时最大程度地抑制这两种蛋白的表达是不太可能被耐受的 Prelude的SMARCA2/4双蛋白降解物显示出皮摩拉级的效力，有潜力提高疗效、选择性和更广泛的治疗指数，从而形成不同寻常的安全概况 通过将新颖而高效的SMARCA2/4双蛋白降解物连接为“精确载荷”到多种抗体（PSMA、CEACAM5、TROP-2、C-Met、CD33）上，已经展示了临床前概念 目前正在努力推进该项目中首创DACs治疗候选药，并扩大我们的新型降解物负载组合概观Prelude的精确ADC计划和下一步工作 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）
SMARCA2选择性降解剂计划的发现工作＆口服降解剂计划（PRT7732）组合的临床前合理性（2024 EORTC-NCI-AACR研讨会更新）目前的治疗范式＆测试景观首次临床前概念证据数据在2024 EORTC-NCI-AACR研讨会上呈现Prelude的精准ADC计划概述及下一步骤 针对血液恶性肿瘤的CDK9计划（PRT2527）背景，未满足需求和科学依据固体肿瘤I期研究的早期临床安全性和PK/PD数据 2024年第四季度将在重大医学会议上计划中期I期更新 附录加粗=本更新中附录中包含的新数据
资料来源：1）Maiti A等人。Haematologica 2021。https://doi.org/10.3324/haematol.2020.252569 2）Lew TE等人。Blood Advances 2021。https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005083 对当前治疗无效的血液肿瘤患者在SoC（venetoclax + HMA）后的预后较差，AML患者由于无法接受密集治疗，预后非常不良（中位生存期为2.4个月） 双类（BTKi和BCL2i）耐药的CLL是另一个高度未满足需求的人群（中位生存期为3-5个月） 中位生存期为3.6个月（1） AML（2） CLL
CDK9抑制目标验证了两条重要的通路（MYC和MCL-1）。CDK9是一个重要的转录调控因子，参与了一个主要的癌基因MYC的调控，并且可以诱导凋亡的蛋白MCL-1。失控的MYC和MCL-1通路是造成造血系统肿瘤（包括淋巴系和骨髓系肿瘤）病理学和抗药性的驱动因素。以前的CDK9抑制剂疗法已经显示出明显的胃肠毒性，这可能是由于在整个激酶组中的不良选择性。
PRT2527是一种高效、高度选择性的CDK9抑制剂，能降解MCL-1和MYC高度同工异构选择性CDK9抑制剂化合物PRT2527生化* IC50（纳摩尔）CDK9 0.95增殖* IC50（纳摩尔）18血浆* IC50（纳摩尔）196倍选择性CDK9与其他同工异构CDK1 73倍CDK2 340倍CDK3 35倍CDK4 250倍CDK5>1000倍CDK6>1000倍CDK7>1000倍>100倍 10 -100倍PRT2527 177测定的平台3个交互映射的S-分数（35）=0.02 PRT2527治疗降解MCL-1和MYC蛋白在Kinome中具有高度选择性pSer2RNAP2 MCL-1 C-MYC C-Cas3 Actin MV4-11细胞系*内部数据;生化检测1mm ATP，H929 CTG增殖检测ASH 2022年报告（https://www.preludetx.com/science/publications)
PRT2527在活体模型中表现出高效，适用于血液恶性肿瘤的单药治疗Karpas-422（双阴性弥漫大B细胞淋巴瘤）MV4-11（AML）组合TMD-8（ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤）OCI-AML3（VenR AML）ASH 2022年报告（https://www.preludetx.com/science/publications）；文件中的数据
PRT2527在患者中表现出良好的耐受性，中性粒细胞减少可控制，没有显著的胃肠事件或肝毒性。12 mg/m2 QW剂量依赖地降低了经治患者中PBMCs中CDK9转录靶点MYC和MCL-1 mRNA的表达。12 mg/m2 QW剂量及更高剂量显示出最佳的靶点抑制效果。该研究观察到的整体安全记录支持PRT2527在血液恶性肿瘤治疗中的进一步开发（NCT05665530）。PRT2527在实体肿瘤中的初始1期研究评估了安全性和PK/PD特性。来源：Patel, MR等，AACR-NCI-EORTC 2023，海报C164（http://www.preludetx.com/science/publications）PRT2527相关抑制CDK9转录靶点MYC（A），MCL1（B）在PBMCs中。注：虚线代表给药前基线水平。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05159518
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