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2024年10月 解碼生物學 以根本改善生活

 
Recursion Pharmaceuticals, Inc.（「Recursion」，「我們」或「我們的」）的本次演示和任何附帶的討論包含的陳述並非歷史事實，根據聯邦證券法可被視爲前瞻性陳述，可能由諸如「預測」，「相信」，「估計」，「期望」，「打算」，「計劃」，「潛在」，「預測」，「項目」，「尋找」，「應」，「將」等詞彙識別，幷包括但不限於關於更快更有效地爲患者帶來更好藥品的陳述; 近或中期潛在里程碑的發生或實現;當前和未來的前期和臨床研究，包括研究入組時間表，數據讀數以及轉向IND啓動研究的時間表; Recursion預計與FDA的會議; Recursion計劃在醫學會議上展示SYCAMORE試驗數據並提交數據以供發表; SYCAMORE試驗數據在臨床上的相關性和獲取額外確證數據; REC-994有效終點的發展趨勢; 推進CCm及更廣泛潛在變革性療法;隨後的REC-994研究及其結果和進一步推進Recursion的REC-994項目; 潛在CCm患者人口規模;許可，合作伙伴關係和合作的成果和收益，包括合作伙伴的認購權以及潛在里程碑付款的金額和時間;我們研究和開發項目的啓動，時間進度，結果和成本;推進我們的Recursion OS，包括擴充我們的數據集並朝着自主發現邁進;預期從Tempus和Helix關係以及從Large Language Model-Orchestrated Workflow Engine（LOWE）中預期的結果和收益;提供給第三方的數據和工具的潛力;超級計算機的能力;我們發現適用於臨床開發的新藥候選者的能力以及我們預計標識此類候選者的速率正在加快，包括我們將通過許可協議獲取的數據集轉化爲增加的機器學習能力和加速臨床試驗入組;我們藥物候選者市場機會的潛在規模;來自Enamine合作預期的成果和收益，包括生成和共同推廣新化學文庫;以及許多其他方面。此類陳述還包括關於Recursion和Exscientia plc（「Exscientia」）擬議的業務合併以及Recursion或Exscientia未來業務和財務表現展望的陳述，包括合併公司的一流和最佳機會; 來自成功項目的年銷售額超過10億美元;未來2年中預期的合併公司約2億美元的潛在里程碑付款; 合併公司在產生版稅之前合作伙伴方面將獲得的超過200億美元的總里程碑支付潛力;Exscientia股東將獲得的合併公司的份額百分比;減少合併公司的收益預算支出;由於組合導致的收益，業務協同效應和減少的支出使現金運營擴展至2027年;業務合併於2025年完成;以及其他事項。此類前瞻性陳述基於Recursion和Exscientia各自管理層目前的信念以及他們制定的假設和目前可用的信息，這些信息受固有的不確定性，風險和難以預測的情況的影響。根據各種風險和不確定性，實際結果可能會有所不同，這些風險和不確定性包括：可能發生任何事件，變化或其他情況，這可能導致交易協議的終止;無法獲得Recursion的股東批准或Exscientia的股東批准或未能滿足完成擬議合併的其他條件，包括及時收到所需的監管批准並獲得英格蘭和威爾士高等法院對安排計劃的認可;對逼真或Exscientia目前計劃和運營造成干擾的風險; Recursion和Exscientia各自管理團隊注意力的轉移; Recursion、Exscientia或合併公司保留關鍵人員的能力;成功地實現擬議合併的好處，包括成本協同效應;成功整合Exscientia的業務與Recursion的業務或在預期的時間內整合業務;擬議合併公佈後可能提起的任何法律訴訟的結果;與擬議合併相關的費用、費用、費用和費用金額;經濟、市場或業務條件的影響，包括競爭、監管批准和商業化藥物候選者，或這些條件的變化，對Recursion、Exscientia和合並公司的運營、收入、現金流、營運費用、員工招聘和保留、與商業夥伴的關係、技術啓用藥物發現的開發或發佈以及藥物候選者的影響; Exscientia業務的國際化風險；潛在通貨膨脹、外匯波動率和供應鏈中斷的影響；在生物製藥行業保持技術啓用藥物發現的能力；以及與Recursion普通股的市場價值有關的風險，該市值將在擬議交易中發行。 擬議合併的其他重要因素和信息包含在Recursion最近的10-K表和Exscientia最近的20-F表中，包括「風險因素」一節中總結的風險，Recursion2024年3月31日和6月30日的季度10-Q報告以及Exscientia於2024年5月21日和8月8日提交的6-k表，以及 每家公司在美國證券交易委員會（SEC）的其他文件，可在https://ir.recursion.com（Recursion）、http://investors.exscientia.ai（Exscientia）或www.sec.gov進行訪問。所有前瞻性陳述僅限於其發佈日期，並受到這些警示性陳述的限定。Recursion和Exscientia都不承諾更新任何前瞻性陳述，無論是基於新信息、未來事件或其他情況。 2重要信息

 
本演示中包含的某些信息涉及或基於從第三方來源獲取的研究、出版物、調查和其他數據，以及公司自己的內部估計和研究。雖然公司認爲本演示日期前這些第三方來源是可靠的，但並未經過獨立驗證，並對從第三方來源獲取的任何信息的充分性、公平性、準確性或完整性不作任何陳述。此外，本演示中包含的所有市場數據涉及多項假設和限制，無法保證這些假設的準確性或可靠性。最後，雖然本公司認爲自己的內部研究是可靠的，但此類研究尚未經過任何獨立來源的驗證。包含或可以通過我們網站獲取的信息不是本演示的一部分，也未納入本演示。跨試驗或與其他臨床試驗和其他藥物候選品的比較均非基於正面比較研究，並僅供信息目的提供；比較基於其他臨床試驗和其他藥物候選品的公開信息。此處包含的任何非Recursion的標識或商標均爲其各自所有者的財產，僅用於參考。額外信息和獲取途徑 本通訊涉及Recursion和Exscientia擬議的業務組合，這將成爲Recursion和Exscientia向SEC提交的聯合代理聲明的主題。聯合代理聲明將提供有關擬議組合以及相關利益和風險的全部細節。本通訊並非取代聯合代理聲明或Recursion或Exscientia可能與擬議交易有關向SEC提交或發送給其各自證券持有人的任何其他文件。鼓勵證券持有人閱讀最終的聯合代理聲明以及與擬議交易相關的所有其他相關文件，這些文件隨着可用性而被免費提供在SEC網站（www.sec.gov）。您也 可以通過聯繫Recursion的投資者關係部門（investor@recursion.com）或聯繫Exscientia的投資者關係部門（investors@exscientia.ai）獲取這些文檔。本通訊並非構成出售證券的要約或購買證券的邀約，或任何投票或批准的邀約。徵集代表Recursion, Exscientia及其各自的董事和高管可能被視爲涉及擬議業務組合的任何代理徵集的參與者。有關Recursion的董事和高管的信息可在Recursion於2024年4月23日的2024年股東大會的代理聲明中獲得。有關Exscientia的董事和高管的信息可在Exscientia於2024年3月21日提交的20-F表格的年度報告中獲取。有關代理徵募參與者的其他信息和他們的直接和間接利益的描述，無論通過持有證券或其他方式，將包含在聯合代理聲明和有關擬議組合的所有其他相關材料中，當這些材料在SEC提交後變爲可用。投資者在做出任何投票或投資決策之前，在這些文件變爲可用時應仔細閱讀聯合代理聲明。3 重要信息（續）

 
第2階段CCm臨床試驗更新和潛在的里程碑4

 
SYCAMORE是CCm的第一項由行業贊助的2期試驗 最終數據於2024年9月公佈 • 安全性和耐受性的主要終點達到 • 客觀MRI基礎探索性效果措施顯示出鼓舞人心的趨勢- 與安慰劑相比，劑量最高（400mg）患者的病變體積和血紅素沉澱環大小減小 • 尚未在12個月觀察到患者或醫生報告的結果提升 REC-994用於CCM：2024年9月終稿臨床數據：CCm 5 • 腦室性海綿狀血管瘤（CCM）影響美國和歐盟約360,000名有症狀患者 • CCM1、CCM2、CCM3基因的功能喪失突變導致中樞神經系統的血管異常 • 症狀包括癲癇發作、頭痛、出血、局竈性神經功能缺陷 • 沒有批准的治療方法，治療選擇僅限於手術或立體定向放射外科治療 疾病與未滿足需求 • 觀察到時間相關趨勢的改善 • Recursion計劃推進REC-994用於症狀性CCm的發展 • 預計儘快與FDA會面，討論額外臨床研究計劃 • 我們計劃在醫學會議上展示數據，並在同行評審的科學期刊上發表結果 這些研究爲CCm的治療藥物的開發邁出了重要的步伐。來自這次發佈的數據是令人印象深刻的開端，並將爲現有CCm文獻作出寶貴貢獻，並強烈支持未來的研究，以進行更長期和更大規模的PATIENT COHORT研究。研究負責人Jan-Karl Burkhardt博士，賓夕法尼亞大學腦血管外科部主任，主要研究者

 
流水線 • CCM：2024年9月2期安全性達到主要終點， 探索性功效表現出鼓舞人心的趨勢，正在準備與FDA會面，已在進行2/3期試驗的計劃 • NF2：2024年第4季度預計2期安全性和初步功效 • FAP：2025年上半年2期安全性和初步功效預期 • AXIN1或APC突變癌症：2025年上半年2期安全性和初步功效 預期 • C. difficile感染：2024年第4季度預計啓動2期試驗，並預計在2025年年底公佈初步數據 • 靶向RBM39（生物標記富集的實體瘤和淋巴瘤）：預計2024年第4季度接受IND申請，並啓動1/2期試驗 • 靶向Epsilon（纖維化疾病中的新靶點）：預計2025年初提交IND，2025年年底公佈1期健康志願者研究 結果 • 幾十個內部和合作計劃處於早期階段，首個LLm和因果模型驅動計劃進入流水線 里程碑：Recursion推進多個臨床計劃

 
合作伙伴關係 • 羅氏與基因泰克：在腫瘤領域第1個驗證的命中系列中行使了驗證計劃選擇權，神經學第1個表型圖選擇權爲3000萬美元（作爲一個結構的一部分，可能超過50000萬美元跨越多個地圖），可能具有近期項目和額外地圖選擇權。 • 拜耳：交付了多個腫瘤數據包，在2024年第3季度計劃完成25個獨特的數據包，推進第1個聯合項目向領先系列提名邁進，同意成爲LOWE的藥物發現和開發的第1位測試用戶，可能存在近期項目選擇權。 • Tempus和Helix：構建大規模因果AI模型，跨癌症和其他疾病領域生成靶點假設，探索新型非小細胞肺癌（NSCLC）靶點。 • 在生物學領域的大型、無法解決的領域可能存在額外合作機會 平台 • 制定了我們的第1張基因組尺度轉錄組KO地圖，朝着多組學基金模型邁進 • 積極學習和探索蛋白質組學、器官樣、球形體和自動化合成 • 可能向生物製藥和商業用戶提供一些數據和工具 • OS朝着自主發現邁進 強大的財務狀況 在2024年第2季度的現金約47400萬美元，現金指2024年第2季度末的現金及等價物 里程碑：Recursion合作伙伴關係和平台 7

 
Recursion和Exscientia組合 8

 
許多互補因素的組合 • 流水線：同時推進的臨床和接近臨床項目的多樣化組合 • 合作伙伴關係：具有變革性潛力的多樣化合作夥伴關係組合，未來2年可能超過20000萬美元的里程碑付款 • 平台：全棧技術驅動的小分子發現平台 • 業務：合併後的現金約85000萬美元（2024年第2季度末），估計每年可實現10000萬美元或更多的協同效應，預計持續到2027年 • 人員：共同願景，利用技術和人才高效規模化地發現和開發高質量藥物 Recursion與Exscientia達成協議，爲更快更經濟地爲患者帶來更好的藥物 9

 
• 臨床或接近臨床階段的多樣化項目組合 • 同步推進多個臨床項目 • 互補的治療產品管線，沒有競爭性重疊 • 大多數項目，如果成功，每年的銷售額機會均超過10億美元 • 戰略重點 • Recursion：腫瘤、罕見病、傳染病領域首創藥物候選物 • Exscientia：腫瘤、炎症、免疫領域最佳藥物候選物 • 爲兩家公司提供許多額外的研究和探索項目Recursion + Exscientia：管線10 同步推進多個臨床項目 結合頭號和最佳機會

 
此外，與羅氏、拜耳、賽諾菲默沙東等4家大型戰略合作伙伴合作，已在腫瘤學和免疫學領域選擇了10個項目。備註：聯合管線中有十多個探索項目，包括與Rallybio合作的ENPP1抑制劑，預計將於2024年第四季度被提名爲治療HPP患者的ENPP1小分子抑制劑候選開發程序指標 相關的臨床前階段1期 2期 3期 預期的重要里程碑 REC-994 大腦海綿狀血管畸形 超氧化物 2024年第四季度鼓勵性的2期數據 REC-2282 類神經纖維瘤 HDAC 2024年第四季度初步結果 REC-4881 家族性腺瘤性息肉病 MEk 2025年上半年初步結果 REC-3964 艱難梭菌感染 Tcdb 2024年第四季度2期啓動 EXS4318 炎症性疾病 PKC-theta 2025年前期1期數據 Epsilon 纖維疾病 2025年初提交IND REC-4881 先進的AXIN1/APC突變癌症 MEk 2025年上半年初步結果 EXS617 先進實體瘤 CDK7 單獨治療劑量遞增 2024年下半年 REC-1245 生物標誌豐富的實體瘤和淋巴瘤 RBM39 2024年第四季度1/2期啓動 EXS74539 AML、SCLC LSD1 2024年下半年提交IND EXS73565 血液惡性腫瘤 MALT1 2024年下半年提交IND 罕見和其他 SYCAMORE POPLAR ALDER TUPELO 腫瘤學 LILAC ELUCIDATE 11 Recursion + Exscientia：超過10種技術驅動的項目展示成熟度和減輕風險 DAHLIA

 
• 與領先的大型製藥公司進行改革性合作的多樣化合作夥伴關係 • 已經有10個項目選擇參與腫瘤學和免疫學領域 • 結合公司預計在未來2年從目前的合作伙伴關係中獲得約2億美元的潛在額外里程碑付款 • 合作伙伴關係未計提版稅前總收入潛力超過200億美元 • 改革性的大型製藥合作伙伴關係 • Recursion: 羅氏-望德寧（神經科學，單個GI腫瘤適應症），拜耳（腫瘤學） • Exscientia: 賽諾菲（腫瘤學，免疫學），默沙東（腫瘤學，免疫學） 商標歸各自所有者所有，僅供信息目的。 Recursion合作伙伴 Exscientia合作伙伴 12 Recursion + Exscientia：合作關係

 
• 核心優勢 • Recursion：主要集中在首次疾病機會上的規模化生物學探索和轉化能力 • Exscientia：主要集中在最佳類機會上的精準化學設計和小分子自動合成 • 擁有一整套覆蓋的平台 • 以患者爲中心的靶點發現 • 命中發現和引領優化 • 自動化化學合成 • 預測性ADMEt和翻譯 • 生物標誌物選擇 • 臨床開發 13 Recursion + Exscientia：平台

 
14 通過與Exscientia結合的互補能力標記爲橙色。 Exscientia的能力可立即與Recursion OS整合並互補的領域概覽

 
平台實力 規模化的生物關係探索和繪圖 精準化學設計和分子合成 內部管道 腫瘤學、罕見疾病、傳染病的首次類產品 最佳類產品在腫瘤學、炎症、免疫學領域 大型製藥合作伙伴關係 羅氏-望德寧（神經，單個GI腫瘤適應症），拜耳（腫瘤學） 賽諾菲（腫瘤學、免疫學），默沙東（腫瘤、免疫學） 現金（2024年第二季度末） 約4.75億美元 約3.7億美元* 地點 鹽湖城、倫敦、多倫多、蒙特利爾、舊金山灣區 牛津、波士頓、維也納、鄧迪、邁阿密 員工人數 超過500 超過350 15 Recursion + Exscientia：互補因素摘要 此關於Exscientia的初步財務數據由Exscientia編制並負責，尚未經公司獨立核數師審查或審計。 Exscientia的實際結果可能與這些初步財務結果有所不同。

 
Recursion-Exscientia組合股票的16筆交易詳情 考慮因素 - 形式 - 所有者 - 現金頭寸管理和董事會時間和審批 • 股票交易 • 對股份進行結轉 - Exscientia股東每持有1股Exscientia普通股，將獲得0.7729股Recursion A類普通股，針對碎股進行四捨五入 • Recursion股東將擁有合併公司約74%的股份 • Exscientia股東將擁有合併公司約26%的股份 • 截至2024年第二季度末，合併現金約85000萬美金 • 預計形式上的合併財務計劃將延長資金提供至2027年 • 預計年度協同效應約爲10000萬美金或更多 • Recursion將成爲前進實體 • Recursion聯合創始人兼CEO Chris Gibson將擔任合併公司的CEO • Exscientia臨時CEO David Hallett將加入擔任首席科學官 • 兩名Exscientia董事會成員將加入Recursion董事會 • 預計本交易將於2025年初完畢 • 須經兩公司股東和關閉條件批准 形式上的所有權是基於今日流通股數量的

 
Exscientia：‘617精心設計以實現最佳性能 屬性 最佳性能設計以最大化治療指數，允許優化組合並可能獲得更好的功效 • 選擇性、可逆性和逆向滲出設計屬性限制以擴寬治療指數 • CDK7調節細胞週期和轉錄 • 細胞週期抑制劑是已驗證的作用機制：CDK4/6抑制劑在2023年實現了110億美元的銷售額 • 多種腫瘤類型機會 • 在患有晚期實體瘤患者中進行進行中的ELUCIDATE第I/II期臨床試驗，可能是最佳機會* • 處於單藥劑量遞增臨床試驗數據之前 • 已取得‘617 - CDK7抑制劑的全部權利 • 在這六種腫瘤類型中，每年在美國有7.5萬新診斷患者 • CDK4/6複發性乳腺癌是考慮進行組合劑量擴展的第一個適應症 - 預計將於2H24/1H25展開 CDK7銷售數據來自Evaluate Pharma *腫瘤類型：頭頸癌、結直腸癌、胰腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、HR+/HER2-乳腺癌和卵巢癌 通過收購Gt Apeiron的全部權利，最大化精心設計的GTAEXS617的上行潛力： • 預付款1000萬美元現金 + 1000萬美元Exscientia股權 + 個位數的版稅 • 潛在的最佳類分子在第1/2期研究中 • 預先進行單藥劑量遞增臨床試驗數據

 
遞歸價值主張和 OS 18

 
有一種公式可以利用技術——數字（比特）、數據聚合和組織數據來映射和導航複雜系統創造數字地圖來展現現實，2真實（原子）1簡介系統捕捉高維數據來創造數字化的現實記錄（事物、地點、偏好等）1算法導航數字地圖以預測新的關係，然後在現實中嘗試3 3 19

 
數據障礙使得生物學的映射和導航變得困難可複製性危機多項研究表明，絕大多數已發表的學術文獻不可再現模擬標準傳真機在醫學領域仍然泰然存在，而在生物製藥領域，CRO的研究結果仍然經常以 PDF 或掃描的打印品報告生物製藥中的「圍牆式」數據生物製藥擁有數百PB以項目爲基礎存儲的科學數據，缺乏關聯到其他項目或生物學問題所需的元數據或註釋商標屬於其各自所有者，並僅用於信息目的貝克萬。不能再現的生物學研究成本每年約爲280億美元。自然（2015）。https://doi.org/10.1038/nature.2015.17711 20

 
算法我們擁有並運營着全球最快的超級計算機之一，使我們能夠訓練適合藥物發現目的的LLMs和FMs簡介系統我們已經構建並繼續擴展世界上最多產的自動化溼實驗室之一數據每週，我們將我們自己的數百萬次實驗數字化跨越從細胞到動物的多個生物學層次改進並擴大的臨床管道我們正在構建和彙總特定目的的數據集來映射和導航生物學遞歸操作系統 21

 
22 遞歸操作系統整合各個不同步驟的模塊，以實現工業化的藥物發現和開發

 
23 我們連接數據層以構建生物學的多組學數字地圖

 
表型組學：基礎模型在檢測生物學方面的表現得到提高，亮場用於捕捉動態數據生成模型25.7%的增加在表達基因敲除中檢測到的超過25000萬次實驗超過50種人類細胞超過1萬億個產生的神經元2周參數生物召回比例生物關係與模型規模的召回0.48 0.50 0.46 0.44 0.42 10⁸ 10⁹ DL-2 表型/候選-6個月在Biohive-2上進行的快速迭代2周使之成爲可能 24

 
轉錄組學：多模態數據規模驗證和映射>100萬樣本測序的第一個基因組尺度轉錄組圖譜 數據生成模型90%能夠預測在內部測試中失敗的化合物，後來與疾病相關的驗證試驗60%能夠預測在內部測試中通過的化合物，後來與疾病相關的驗證試驗用多模態模型工作流代替耗時的特定於疾病的驗證試驗IL-6通路轉錄組表型25

 
1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 -0.25 10⁶ 10⁷ 10⁸ 10⁹所有22個TDC ADMEt數據集的廣義性能參數隨參數數量正常化的性能數據生成模型ADME：數據和規模導致業界領先的模型預計每週可增加90倍的吞吐量超過750個化合物我們的單一通用模型通過多模態數據和模型規模改進外部最佳模型2024年所有TDC模型的平均值26

 
數據生成模型InVivomics加速晚期發現的決策• 機器學習通過從視頻和溫度傳感器中提取信號實現規模• 應用於Recursion系列的廣度• 旨在在進入功效研究之前選擇正確的分子和正確的劑量2024年超過1000個數字老鼠籠150個數字大鼠籠社會住房增加相關性27

 
數據生成模型患者數據：揭示新型疾病驅動因子的路徑，結合超過20Pb的現實世界多模態腫瘤數據成千上萬個不同療法領域的患者記錄Recursion生物地圖與患者臨床數據相結合，解鎖因果建模以發現新的靶點28

 
屏幕—命中ID—驗證先導—高級候選—開發候選—行業Recursion更快更早地失敗以減少開支至IND（百萬美元）並加快速度100 80 60 51 80% 75% 85% 100 55 18 55% 32% 62% 7 37%階段進入已驗證前導的時間（月）4行業Recursion我們相信，與行業平均水平相比，我們的方法使我們能夠：（i）在研究週期的早期識別低生存力項目，（ii）每個項目減少開支，並（iii）快速推進項目到已驗證的領先候選人。所有行業數據已根據Paul等人的《自然評論藥物發現》進行調整。（2010年）9,203-214。IND的成本已通過美國消費者價格指數（CPI）直到2023年進行通貨膨脹調整。自2017年底以來到2023年的所有Recursion項目的過渡階段和已驗證前導時間的平均值。Recursion OS使用地圖和導航生物學，將藥物發現從定製科學轉變爲規模化工程0 5 10 15 20 25 30行業Recursion0 5 10 15 20 25 30 35行業Recursion29

 
Recursion’s Approach High potential, unexplored Low potential, thoroughly explored Low potential, unexplored High potential, thoroughly explored Our unique approach creates novel opportunities 30

 
We harness value from the Recursion OS with a multi-pronged capital efficient business strategy Pipeline Build internal pipeline in indications with potential for accelerated path to approval Pipeline Strategy Precision Oncology Rare Disease Partnerships Data Partnership Strategy Partner in complex therapeutic areas requiring large financial commitment or competitive arbitrage Leverage partner knowledge and clinical development capabilities License subsets of data and key tools Direct generation of new data internally to maximize pipeline and partnership value-drivers Data Strategy Undruggable Oncology Other large, intractable areas of biology (e.g., CV/Met) Neuroscience* Licensing Augment Recursion OS *Includes a single oncology indication from our Roche and Genentech collaboration.31

 
Value Creation – Pipeline 32

 
Build internal pipeline in indications with potential for accelerated path to approval Pipeline Strategy Precision Oncology Rare Disease Pipeline Partnerships Data *Includes a single oncology indication from our Roche and Genentech collaboration. We harness value from the Recursion OS with a multi-pronged capital efficient business strategy 33

 
34 More than a dozen discovery and research programs in oncology or with our partners – first program optioned by Roche-Genentech in GI-oncology All populations defined above are US and EU5 incidence unless otherwise noted. EU5 is defined as France, Germany, Italy, Spain, and Uk. (1) Prevalence for hereditary and sporadic symptomatic population. (2) Annual US and EU5 incidence for all NF2-driven meningiomas. (3) Prevalence for adult and pediatric population. (4) Our program has the potential to address several indications. (5) We have not finalized a target product profile for a specific indication. (6) Incidence for US only. (7) 2L+ drug-treatable population. Program Indication Target Addressable Population Preclinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Anticipated Near-Term Milestones REC-994 Cerebral Cavernous Malformation Superoxide ~ 360K1 Encouraging Ph2 data, meeting with FDA is anticipated REC-2282 Neurofibromatosis Type 2 HDAC ~ 33K2 Preliminary data readout in Q4 2024 REC-4881 Familial Adenomatous Polyposis MEk ~ 50K3 Preliminary data readout in H1 2025 REC-3964 Clostridioides difficile Infection Tcdb ~73萬 Ph2 initiation in Q4 2024 Epsilon Fibrotic Diseases Undisclosed ~ 50K4,5,6 IND submission in early 2025 REC-4881 Advanced AXIN1/APC-mutant Cancers MEk ~ 104K7 Preliminary data readout in H1 2025 REC-1245 Biomarker-Enriched Solid Tumors and Lymphoma RBM39 > 100K7 Ph 1/2 initiation in Q4 2024 Our pipeline reflects the scale and breadth of our approach R ar e & O th e r O n co lo gy LILAC DAHLIA SYCAMORE POPLAR ALDER TUPELO

 
病理生理學和信念普遍的原因和護理標準導致關鍵元素 美國和歐盟5國症狀性，全球有超過100萬名患者今天生活在這些病變中 LOF基因CCM1、CCM2和CCM3突變，對維護血管結構完整性至關重要，原因尚不明確 在Recursion OS中觀察到療效信號，通過清除細胞模型中大量超氧化物的積累進行功能驗證；經常給藥可減少小鼠體內病變數量 • 針對CCm患者中散發性和家族性症狀的CCM1、CCM2和CCM3突變 • 超氧化物清除劑，小分子 • 令人鼓舞的2期數據，預計儘快與FDA會面 • 美國和歐盟孤兒藥品認定 〜36萬中樞神經系統血管畸形導致局竈性神經功能障礙、出血和其他症狀 尚無批准的療法 • 大多數患者未接受治療或僅接受症狀治療 • 手術切除或立體定向放射外科治療並非總是可行，且不具有根治性 大約5倍於囊性纖維病等其他罕見疾病的美國患者人口（>3.1萬患者） 臨床：CCm SYCAMORE 臨床試驗：REC-994用於CCm2期 血管畸形（穿瘤血管瘤）Julia – 與CCm患者一起生活35歲

 
結果評估入組標準 • MRI肯定的CCm病變 • 家族性或散發性 • 症狀與CCm直接相關 • 主要：安全性和耐受性 • 次要：療效 • 探索性：生物標誌物 試驗更新400毫克 200毫克 安慰劑 參觀：第1和第2天 1、3、6、9和12個月 招募 ～60 延長研究 12個月治療期 篩查和隨機分組 1:1:1 治療 後續 數據概要交付至2024年9月 來源：REC-994（SYCAMORE）CCm症狀性腦缺血性軟化症臨床試驗 CCm SYCAMORE臨床試驗：REC-994用於CCm2期 36 80%的參與者選擇加入延長研究 與FDA會面，預計儘快討論計劃進行額外的臨床研究

 
PATHOPHYSIOLOGY及相信的原因-流行病學及標準治療引起的LOF基因突變導致腫瘤抑制蛋白梅林的缺乏在NF2腫瘤抑制基因中的功效信號在回歸OS、細胞以及動物模型中；在NF2患者腫瘤的1期PD研究中，抑制異常的ERk、AKt和S6通路的激活約33,000遺傳性罕見的中樞神經系統腫瘤綜合症導致聽力和運動能力喪失，其他侷限性神經功能缺陷在臨床方面：NF2 POPLAR試驗：NF2第A部分REC-2282已完全招募尚未批准的療法•手術/放療是標準治療(可行時)•部位可能使完全切除成爲不可行之選擇，導致聽力喪失、面癱、平衡和視覺困難•腫瘤的穩定或縮小可能改善預後可治療的美國+歐盟•針對家族性和散發性NF2腦膜瘤患者•中樞神經系統穿透的HDAC抑制劑•口服給藥•第A部分(成年群)已完全招募•預期在2024年第四季度有初步結果•快速跟蹤和美國+歐盟孤兒藥物認可Ricki-與NF2共存顱內腦膜瘤37

 
臨床：NF2 POPLAR試驗：NF2第A部分REC-2282已完全招募2022年第二季度啓動的2/3期試驗結果指標關鍵入組標準• MRI確認進行性腦膜瘤• 散發性腦膜瘤確認NF2突變• 家族性NF2腦膜瘤• 過去24個月內有進展已記錄• 主要：PFS6定義爲在之後仍然存活或無進展的患者比例• 次要：ORR、安全性、PK/PD來源：REC-2282對有進行性神經纖維瘤2型(NF2)突變性腦膜瘤患者的療效和安全性(POPLAR-NF2)2期部分FDA會議6個月PFS(無效性分析)▪進入/不進入到第3期▪ 安全性/耐受性▪ PK▪ PFS40mg TIW~6散發性~6家族性60mg TIW~6散發性~6家族性試驗更新• 成人患者在研究2期部分的招募已完成(N=24)• 預計2024年第四季度有成人患者的2期部分結果(安全性和初步療效)

 
臨床: FAP TUPELO 臨床試驗: REC-4881用於FAP第2階段正在進行 結直腸和上消化道發現息肉病理生理學和相信的原因患病率和護理標準引起關鍵元素 腫瘤抑制基因APC的失活突變 • 針對經典FAP患者(APC突變) • MEK抑制劑，小分子 • 口服給藥 • 預計2025年上半年初步結果 • 快速通道和美國及歐盟孤兒藥物指定 全消化道的息肉，極高的惡性轉化風險 回溯OS中的療效信號顯示特定的MEK 1/2抑制劑在APC LOF情況下有作用。隨後的APCmin小鼠模型顯示息肉和不典型腺瘤明顯減少 沒有獲批的治療方案 • 青春期結腸切除術(或不切除直腸)是護理的標準 • 結腸切除術後，患者仍面臨息肉進展至消化道癌症的顯著風險 • 結腸切除術後生活質量顯著下降(持續內窺鏡檢查、手術干預) 美國和歐洲診斷患者約50,000 39

 
臨床: FAP TUPELO 臨床試驗: REC-4881用於FAP第2階段進行中 來源:評估REC-4881在FAP患者中的療效(TUPELO) 第2部分已開始登記 結果指標 主要登記標準 • 確認的APC突變 • ≥ 55歲 • 結腸切除/直腸結腸切除術後 • 不存在癌症 • 十二指腸(包括瓦氏壺腹)或 直腸/袋中的息肉 • 主要: • 安全性和耐受性 • 12周內息肉負擔與基線的變化 • RP2D • 次要: • PK/PD 第２部分 RP2D劑量擴展 抑制性評估 劑量遞增 REC-4881 單藥劑量遞增 • 安全性 • 耐受性 • PK/PD 篩查和治療 4毫克每天 (n ≤ 6) 8毫克每天 (n ≤ 6) 12毫克每天 (n ≤ 6) 推薦的第2階段劑量 第2期初步報告預計將於2025年上半年 資料更新 40

 
臨床: AXIN1或APC LILAC 臨床試驗: REC-4881用於AXIN1或APC突變癌症 病理生理學和相信的原因患病率和護理標準引起關鍵元素 AXIN1或APC腫瘤抑制基因的LOF突變 可治療 美國和歐洲約104,000 患有AXIN1或APC突變的患者發展治療需求巨大，因爲這些突變被認爲無法治療 據我們所知，REC-4881是唯一一個由行業贊助的小分子療法，旨在招募患有AXIN1或APC突變的實體腫瘤患者 • 針對AXIN1或APC突變癌症 • MEK抑制劑，小分子 • 口服給藥 • 招募仍在進行中 • 第2階段初步報告預計將於2025年上半年 Wnt通路的改變出現在各種各樣的腫瘤中，並導致預後不良和對標準治療的抵抗 回溯OS中的療效信號和在攜帶AXIN1或APC突變與野生型的PDX模型中的有利結果，導致僅在突變模型中出現顯著的PFS益處 AXIN1/APC調控Wnt信號傳導通路 41

 
臨床：AXIN1或APC LILAC臨床試驗：AXIN1或APC突變癌症的REC-4881在2024年Q1實現的結果評估入組標準• 不能手術的、本地晚期或轉移性癌症• ≥55歲• 通過NGS（組織或血液）確認的AXIN1或APC突變• CRC患者必須爲RAS/RAF野生型• 2個月內未接受MEK抑制劑治療• ≥1線治療• ECOG PS 0-1• 主要• 安全/耐受性• ORR（RECISt 1.1）• 次要• 藥代動力學• 其他療效參數來源：REC-4881在具有AXIN1或APC突變的癌症患者中的研究篩查及治療安全評估12毫克REC-4881 QD RP 2D AXIN1（n=10）APC（n=10）無效性評估AXIN1（n=10）APC（n=10）一旦每組有≥1位患者接受基線後的掃描無效性評估第1部分第2部分• 利用基因組學和實際臨床數據進行患者/研究站匹配• 預計2025年H1的2期初步結果更新42

 
臨床：C. difficile ALDER臨床試驗：C. Difficile的REC-3964病理生理學和置信理由〜730,000名在美國和歐洲五國確診的患者•感染嚴重程度不等，可從輕微到嚴重，需要結腸切除•每年有超過29,000名美國患者死於CDI•每年的成本負擔高達48億美元治療範例•首次發生的標準：僅抗生素•復發（約20-30%的患者）使用抗生素±輔助療法治療（貝瑞託珠單抗靜脈注射或糞便移植）•REC3964抑制C. difficile毒素，是一種非抗生素療法•C. difficile毒素的選擇性抑制劑•Recursion的第一個進入臨床的小分子NCE•結合並阻斷毒素固有葡萄糖轉移酶的催化活性，但不影響宿主的病理生理學和理由普及率和護理標準43

 
ALDER臨床試驗：高風險C. Difficile復發患者中REC-3964的POC 2期臨床試驗更新臨床：C. difficile篩查隨機分組和治療•第1期和DDI研究已完成•預計2024年Q4開始第2期，預計2025年底初步結果REC-3964口服250毫克BID REC-3964口服500毫克BID觀察型R 2:1:1 N=80復發高風險CDI患者口服萬古黴素14天隨訪具有24小時內≥3次腸道排便的患者使用EIA（毒素）確認CDI•無急性CDI•無其他原因引起的慢性腹瀉疾病史•主要•複發率•次要•其他療效措施•安全/耐受性•藥代動力學入組標準44

 
確定定位於腫瘤的精準治療新化合物，具有潛力治療生物標誌富集的實體瘤和淋巴瘤。靶點RBM39的抑制可能模擬CDK12的抑制，同時減輕與CDK13抑制相關的毒性。REC-1245靶點結合實驗顯示靶點RBM39降解與對敏感種群體內腫瘤減少之間有更強的相關性。預計在2024年第四季度啓動階段1劑量遞增的IND驗收目標洞察從OS進一步提高信心的下一步驟劑量依賴性抗腫瘤活動1注意事項：（1）車輛治療組接受每日兩次給藥；REC-1245治療組接受每日兩次給藥。每個治療組N = 8. *p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001。（2）體內PK/PD研究確定了強相關關係，每個點=成對動物血漿濃度和腫瘤RBM39降解的百分比。 （3）具有生物標誌+（顯示4個模型）和-（顯示3個模型）的異種移植物篩選。大於100%的％TGI表示腫瘤退縮。每個模型4只動物。組別：（a）車輛-每日兩次，（b）REC-1245 10mg/kg-每日兩次。 45相似的相反的生物標誌+模型維持RBM39降解並改善％TGI3體內-直接PK/PD關係2 REC-1245血漿濃度（ng/mL，解離型）正負生物標誌狀態％Rbm39降解（車載-規範化）平均％TGI（車輛標準化）腫瘤體積mm^3治療天數100 75 50 25 0 1e-2 1e0 1e2 1e4％Rbm39降解（車載-規範化）臨床：生物標誌富集的實體瘤和淋巴瘤REC-1245：用於生物標誌富集的實體瘤和淋巴瘤的RBM39降解劑

 
試驗更新第1A部分劑量查找（加速滴定BOIN）N=30劑量水平1劑量水平2劑量水平3劑量水平4+單病例，加速滴定，直至藥理活性劑量（PAD）或毒性/3患者隊DLt N = 3-6使用BOIN設計第10億劑量確認N=20劑量＃2 N=10劑量＃1 N=10適應症＃1第2期N=10-30指示第一•階段1/2 IND獲批•預計2024年第四季度啓動階段1/2對REC-1245在生物標誌富集的實體瘤和淋巴瘤中的研究計劃第46臨床項：生物標誌富集的實體瘤和淋巴瘤REC-1245：用於生物標誌富集的實體瘤和淋巴瘤的RBM39降解劑

 
健康狀態疾病狀態纖維細胞分化逆轉測定 確定一種具有新型作用機制的治療性新化合物，能夠逆轉與疾病相關的纖維化過程 通過Recursion生成的命中顯示濃度相關的救助在與疾病相關的人類PBMC分化測定中，以及與靶標Epsilon的表型基因敲除相互模擬的遺傳KO中顯示了引人注目的活性 在具有重大未滿足需求的纖維化疾病的金標準動物模型中展示出令人信服的活性 預計於2025年初提交IND，並在2025年底前通過第1期健康志願者結果報告 GOAL INSIGHT來N OS更多信心的當前步驟 Pentraxin-2- 將人類PBMC分化爲纖維細胞可以通過組織修復蛋白Pentraxin-2逆轉，模仿健康狀態 健康狀態的表型特徵可以通過小分子救護REC-1169575在人類纖維細胞表型測定中顯示出濃度依賴的救助 11 REC-1169575在低劑量下模擬了Epsilon的CRISPR-KO，並在靶向Epsilon的參與測定中得到驗證 2 0.25 µm 0.1 µm Epsilon 2 類似的 相反的 REC-1169575在具有金標準纖維化疾病的動物模型中顯著降低了膠原蛋白 33 1. 疾病評分爲1.0代表「疾病狀態」，而評分爲0.0代表「健康狀態」 2. 靶標Epsilon NanoBREt測定 3. REC-1169575口服每日50毫克/kg BID。使用Kruskal-Wallis檢驗分析組間差異（*p < 0.05） 臨床前階段：未公開的纖維化適應症 靶標Epsilon：治療纖維化疾病的新方法 47

 
價值創造-合作伙伴關係 48

 
合作伙伴策略 在複雜的治療領域中作爲合作伙伴，需要巨額財務承諾或競爭套戥 利用合作伙伴的知識和臨床開發能力 無法藥用的腫瘤學 其他大型、難以解決的生物領域（例如心血管/代謝） 神經科學* 管道合作伙伴 數據 *包括來自我們羅氏和羅徹合作的單一腫瘤適應證 我們利用Recursion OS的價值，採用多管齊下的資本高效商業策略 49

 
不可靶標的腫瘤靶向 • 前期資金3000萬美元和等值5000萬美元的股權投資 • 每個項目的里程碑增加，可最高達到總計多達15億美元，適用於多達7個腫瘤項目 • 淨銷售額中的中位數單數字特許權使用費 • Recursion擁有所有算法改進 • LOWE神經科學的首批測試用戶和單個腫瘤適應症 • 前期資金15000萬美元，研究里程碑和數據使用選項最高達或超過5000萬美元 • 此外，多達或超過3000萬美元的潛在項目里程碑，適用於多達40個項目 • 一個項目和一個地圖已經簽約 • 淨銷售額中的中至高位數數字化層級特許權 • 計算和機器學習/人工智能 • 5000萬美元的股權投資 • 高級計算合作（例如，基礎模型開發） • 優先使用計算硬件或DGXCloud資源 • BioHive-2：協助設計和構建下一代超級計算機 現實世界數據訪問 • 優先訪問逾20PB的真實多模態腫瘤數據，包括DNA和RNA測序以及逾10萬患者的臨床結果數據 • 有能力使用因果AI模型進行訓練，用於靶向發現、生物標誌物開發和患者選擇 • 通過廣泛的臨床網絡加速臨床試驗招募機會 治療發現平台、技術和數據 公佈 2021年12月 公佈 2023年11月 公佈 2023年7月 公佈 2020年9月 重大更新 公佈 2023年11月 公佈 2023年12月 化學信息學和化學合成 • 利用Recursion對Enamine的REAL圖書館中約360億化合物的預測蛋白質-配體相互作用 • 旨在生成豐富的篩選圖書館和聯合品牌客戶提供 公佈 2024年5月 • 訪問數十萬份去標識化記錄，包括Helix的Exome+（R）基因組學和縱向健康數據，用於訓練因果AI模型並設計在廣泛疾病領域中的生物標誌物和患者分層策略 令人振奮的科學合作跨越生物製藥、技術和數據 商標歸其各自所有者所有，僅供信息參考50

 
費用結構驗證方法獎勵，建立技術額外地圖3000萬是一個費用結構的一部分，可能超過總額50000萬美元，包括多個地圖，不包括項目里程碑驗證遞歸的科學方法來繪製生物學，以及遞歸交付基於成功的數據選擇增加地圖的化學干擾，完成並接受可能觸發更大的第二個里程碑支付建立電芯製造技術並製造超過1萬億個hiPSC衍生神經元細胞，以創建這個初始地圖在其他神經細胞背景中構建額外地圖，將進一步研究基因組規模的遺傳和多樣化化學干擾，以在這個爲時十年的合作中探索製藥巨頭羅氏與基因泰克從遞歸處購置了行業首個神經科學表型地圖，價格爲3000萬美元

 
啓動工作啓動第一個聯合項目，進展迅速，朝着提名領先系列的目標前進計劃在2023年11月第3季度完成25個獨特的多模態數據包，專注於癌症第2季度拜耳是LOWE（遞歸的LLm Orchestrated Workflow Engine）的第一個測試用戶遞歸通過與拜耳在不可藥用的腫瘤領域的合作交付價值

 
價值創造-數據策略

 
管道合作許可數據子集和關鍵工具直接在內部生成新數據，以最大化管道和合作夥伴價值驅動數據策略許可增強遞歸OS數據我們利用遞歸OS的價值，採用多管齊下的資本高效的商業策略*包括我們與羅氏和基因泰克合作的單個腫瘤適應症

 
遞歸OS是一套不斷髮展的複雜模塊的調色板

 
[演示]LOWE使遞歸OS觸手可及，無需任何編碼專業知識

 
[演示]LOWE使遞歸OS觸手可及，無需任何編碼專業知識

 
遞歸OS不僅僅是一系列獨立的解決方案，供專家用戶使用...它越來越集成，並通過可供我們任何科學家在其筆記本電腦舒適的界面上使用的Discovery用戶界面進行訪問

 
文化與團隊59

 
~43%女性，~54%男性，~1%非二元性別，簽署性別平等和膚色平等承諾的人 參與者數據反映2024年第二季度，性別統計包括擁有高級學位的參與者數量超過50%的技術-數據科學、軟件工程、自動化等生命科學-生物學、化學、發展等戰略運營超過500名員工功能分佈地點舊金山，加利福尼亞州鹽湖城，猶他州多倫多，安大略省蒙特利爾，魁北克倫敦，英格蘭總部位於猶他州鹽湖城，並在以下附加地點設有辦事處:• 加利福尼亞州舊金山• 安大略多倫多• 魁北克蒙特利爾• 英格蘭倫敦60我們的團隊

 
David Mauro， MD PHD首席醫療官董事會成員Dean Li， MD PHD RXRX聯合創始人，默沙東研究實驗室總裁Rob Hershberg， MD PHD HilleVax聯合創始人，首席執行官，主席，前Celgene執行副總裁，首席科學官，首席商務官Blake Borgeson， PHD RXRX聯合創始人Terry-Ann Burrell， MBA Beam Therapeutics首席財務官兼司庫Zavain Dar Dimension聯合創始人，合夥人Najat Khan， PHD首席研發官兼首席商業官Chris Gibson， PHD RXRX聯合創始人，首席執行官Tina Larson總裁兼首席運營官執行團隊Ben Mabey首席技術官Kristen Rushton， MBA首席業務運營官Michael Secora， PHD首席財務官Nathan Hatfield， JD MBA首席法務官Laura Schaevitz， PHD研究部門副總裁商標屬於其各自所有者，並僅用於信息目的馬特金， MBA商務發展高級副總裁Zachary Bogue， JD Data Collective聯合創始人，合夥人Najat Khan， PHD首席研發官兼首席商業官我們的領導團隊彙集了經驗與創新，推動TechBio 61 Chris Gibson， PHD RXRX聯合創始人，首席執行官

 
關於科學方法的額外信息62

 
這是在原代人體內皮細胞中生成的整個基因組陣列CRISPR敲除地圖每個基因都以一種成對的方式表示(每個基因出現在列和行中)深紅色表示根據我們的神經網絡的表型相似性，而深藍色表示表型反相似性(在我們的經驗中經常暗示負調節)我們可以添加數以千計的小分子的表型，以及多個劑量，並使用Web應用程序查詢和與這些地圖交互，成千上萬的已知生物學和化學例子基因組尺度的映射--在這種細胞環境中具有顯著效應的所有人類基因-->63

 
一個這樣的例子——JAk / STAt途徑根據相互作用的強度進行聚類，包括相似的基因（紅色）和相反的基因（藍色）可以進入新生物學和化學領域... JAK1 TNKS1BP1 PPP1R90億 PHF13 SOCS3 PRKCH MEGF8 ASB7 SLC39A1 DOCK9 ZMYM3 FAM490億 STK24 YWHAb IL6St IL6R STAT3 IL6 JA k 1 IL 6 St A T3 IL 6 R IL 6 St YW H A b St k 2 4 FA m 4 90億 Zm Ym 3 TN k S10億 P 1 P P P 1 R 90億 P H F1 3 SO C S3 P R k C H m EG F8 A Sb 7 SL C 3 9 A 1 D O C k 9 64

 
65 積極學習以增加每次實驗的知識

 
66 善循環驅動超線性知識創造

 
有關管道項目的其他信息 67

 
臨床：CCm REC-994用於CCm • 第一個治療候選藥物進入行業贊助的CCm第2期臨床試驗（SYCAMORE） • 與羅切斯特大學的知名KOL合作開發臨床試驗用CCm PRO儀器 • 推定的作用機制減少ROS和氧化應激以拯救病因性內皮功能障礙項目概況臨床更新 • 達到安全性第二期主要終點，與安慰劑組和REC-994組中觀察到的類似AE剖面 • MRI基於趨勢顯示400mg組與安慰劑組患者的病變體積和含鐵素環大小減小 • 完成12個月治療的80%參與者進入LTE部分近期催化劑計劃在醫學會議上展示數據並在同行評議的科學期刊上發表結果 • 預計儘快與FDA會晤，討論額外臨床研究計劃商業機會 • 美國和歐洲有約360,000名症狀明顯的CCm患者，目前沒有批准的藥物 • 有利的競爭格局，REC-994在開發方面估計領先2年以上 知識產權和獨家權利 • 美國和歐盟的ODD提供7和10年的市場獨家權利 • 使用方法專利提供保護直到2035年（不包括延期），正在尋求額外保護在CCm中具有首病潛力，具有口服生物利用度小分子超氧化物清除劑 68

 
69種非腫瘤孤立性罕見病產品 美國+歐洲五國流行率 腦實質海綿狀血管瘤（CCM） REC-994（Recursion）>1,800,000（症狀性：約360,000） 特發性肺纖維化（IPF） Esbriet（吡羅法酮）>160,000 囊性纖維化（CF） VX-669/ VX-445 + Tezacaftor + Ivacaftor - Vertex >55,000 脊髓肌萎縮症（SMA） SPINRAZA（努西瑟生）>65,000 數據來源：血管瘤聯盟；Flemming KD等。老年人腦實質海綿狀血管瘤的基於人群的患病率：梅奧診所老年研究。 JAMA Neurol. 2017年7月1日；74卷7期：801-805。doi：10.1001/jamaneurol.2017.0439。PMID：28492932；PMCID：PMC5647645；Spiegler S等。腦實質海綿狀血管瘤：患病率、分子遺傳學分析和遺傳輔導的最新進展。 Mol Syndromol. 2018年2月；9卷2期：60-69。doi：10.1159/000486292。在線發表於2018年1月25日。PMID：29593473；PMCID：PMC5836221；Maher t等。特發性肺纖維化的全球發病率和患病率。呼吸研究。2021年7月7日；22卷197號。doi：10.1186/s12931-021-01791-z。PMID：34233665。DRG 2022解決方案，報告：流行病學，囊性纖維化。 CDC：SMA臨床：CCm疾病概述：CCm是一個未被重視的孤兒疾病69

 
使用我們早期版本的Recursion操作系統在學術環境中，我們篩選了2100種分子中的大約39種，根據機器學習分類器的推斷，救助了與CCM2功能喪失相關的複雜非偏見表型。 通過一系列不斷複雜的跟進確證實驗，REC-994脫穎而出，成爲我們在爲時5個月的慢性CCm動物模型中測試的兩種化合物之一，在該模型中，這兩種化合物均表現出顯著益處。 臨床：CCm CCm-Recursion OS的應用原型設計 70 Gibson等人。用於識別複用藥物治療腦實質海綿狀血管瘤的策略。《循環》，2015

 
臨床：CCm 數據來源：Gibson等人。用於識別複用藥物治療腦實質海綿狀血管瘤的策略。《循環》，2015或Recursion內部數據（Ccm1小鼠模型）• REC-994穩定了血管壁結構，抵禦滲透的挑戰• 血管通透性改變是CCm病變的臨床相關特徵 減少了Ccm1和Ccm2 LOF小鼠模型中的病變數量和大小 挽救了乙酰膽鹼誘導的血管舒張缺陷 病變大小（mm2）Ccm1 LOF模型ecKO + REC-994 Wt ecKO %血管舒張乙酰膽鹼[Log M]病變大小（mm2）Ccm2 LOF模型* * * 在CCM2小鼠中挽救了皮膚通透性缺陷3 DMSO對照REC-994 Ccm2 Wt Ccm2 ecKO皮膚滲透性（吸收，AU）* 預臨床研究：REC-994減少了遺傳小鼠模型中的病變負擔，改善了血管缺陷 71

 
健康REC-994 ImpactCCm • 內皮細胞活化 • 平滑肌增殖 • 白細胞黏附 • 血小板聚集 通過調節SOD2、CCM1（KRIT1）和CCM2 抑制：CCM1或CCM2功能喪失導致內皮細胞活化： • 細胞間連接完整性降低，單層通透性增加 • 血管舒張受損 • 海綿狀血管瘤形成 使用REC-994的劑量恢復正常功能： • 規範ROS平衡 • 恢復靜止的內皮細胞狀態 • 穩定內皮細胞屏障功能 改編自REC-994調查員手冊臨床：CCm REC-994：作用機制 72

 
REC-994第1階段研究-在SAD和MAD研究中耐受良好，無劑量相關不良事件 MAD研究 安慰劑 50毫克 200毫克 400毫克 800毫克 總TEAEs數 ≥1個TEAE的受試者數 5 4 0 0 10 3 4 3 15 4 嚴重程度 輕度 中度 嚴重 3 1 0 0 0 0 0 3 0 0 3 0 0 3 1 0 與研究藥物的關係 無 不可能 可能 很可能 絕對 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2 0 2 1 0 0 0 0 1 2 0 1 0 總SAEs數 ≥1個TEAE的受試者 由於不良事件停止研究藥物 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Source: REC-994用於治療症狀性顱內海綿狀血管畸形（CCM）第1階段SAD和MAD研究結果。 2022年11月17日在聯盟治癒科學會議上的口頭報告。 臨床：CCm 進一步信心：臨床研究表明安全性良好 73

 
項目概覽 NF2中首次機會，使用HDAC抑制劑 臨床更新 近期 大事 商業機會 知識產權和獨佔性 • 口服可用的小分子抑制劑，用於第I類和第IIb類HDACs的2/3期（POPLAR）試驗 • 獨特的作用機制，破壞PP1-HDAC界面，減弱病理生理學中的磷酸AKt而不影響總AKt • 美國食品藥品監督管理局於2021年授予NF2突變腦膜瘤快速通道認定 • 第A部分（第2期）已完全招募24名成年參與者 • 早期第1期研究表明CNS腫瘤患者，包括5名NF2患者，mPFS爲9.1個月 • 早期第1期研究中CNS腫瘤和血漿中實現了REC-2282的治療濃度 • 預計2024年第4季度成人（安全性和初步療效）進行第2期結果讀數 • 美國和歐盟5國約有33,000名NF2相關腦膜瘤患者有資格接受治療，但目前尚無批准的療法 • 有望擴展到其他NF2突變人群，包括間皮瘤、MPNSt和EHE • 美國和歐盟的奇遇症實現市場獨家性，分別延續7年和10年 • 物質組合專利提供保護至2030年（不包括延期） 臨床：NF2 REC-2282用於2型神經纖維瘤（NF2） 74

 
75 • 威脅生命; 如果可以的話，手術切除是主要干預措施 • 許多患者患有多發性腦膜瘤，表現出異質行爲和異步生長 • 腫瘤的穩定或收縮可以改善預後 大約27,000 名患有 NF2 突變的腦膜瘤患者(零星發現) 大約6,000 名 NF2 患者患有腦膜瘤(家族性) 超過66,000 名患有腦膜瘤可治療的美國和歐洲五國患者 大約33,000 名患有顱內腦膜瘤 出處：Pemov 等，神經纖維瘤病2型相關頭顱和脊柱腦膜瘤的比較臨床和基因組分析。自然。2020年7月28日;10(12563)。Doi: https://doi.org/10.1038/s41598-020-69074-z; NORD 臨床：NF2 疾病概述：神經纖維瘤病2型(NF2) 腦膜瘤 75 • 大多數腫瘤是良性和生長緩慢的，但位於中樞神經系統會導致嚴重的發病率或死亡 • 預後受早發病年齡、更多的腦膜瘤數量和具有截短突變的負面影響

 
76 臨床：NF2 NF2敲除細胞 健康細胞 REC-2282 HUVEC，人類臍靜脈內皮細胞; NF2，神經纖維瘤病2型; siRNA，小干擾RNA。 在小鼠+ REC-2282(幾個月) +正常飲食(幾個月)的 NF2缺乏腦膜瘤模型預防生長和再生長 收到來自 OS 的見解: REC-2282 挽救了NF2 喪失 76

 
77 AKt，蛋白激酶 B; eIF4F，真核起始因子4F; HDAC，組蛋白去乙酰化酶; mTor，雷帕黴素靶蛋白; mTORC1; 雷帕黴素靶蛋白複合物1; NF2，神經纖維瘤病2型; PI0.3萬，磷脂酰肌醇3-激酶; PP1，蛋白磷酸酶1; Ras，網狀激活系統。 NF2編碼蛋白 Merlin 並負面調控 mTOR 信號通路 1 2 3 Merlin喪失導致 PI3K/AKT/mTOR 通路中信號增加 致癌的 mTOR 信號通過 HDAC 抑制劑靜止 細胞增殖和生存 正常細胞增殖和生存 細胞增殖和生存 常規激活不受外部因素的獨立影響 以及不對正常調節活動的生化信號產生反應 1 2 3 2 3 臨床：NF2 REC-2282: 作用機制 77 可口服，穿透中樞神經系統，小分子 HDAC 抑制劑

 
Sborov DW等。進行的HDAC抑制劑AR-42對患有多發性骨髓瘤和T-細胞和B-細胞淋巴瘤的患者的I期試驗。白血病淋巴瘤。2017年10月;58(10):2310-2318。Collier KA等。進行的組蛋白去乙酰化酶抑制劑AR-42對患有神經纖維瘤病2型相關腫瘤和晚期實體惡性腫瘤的患者的I期試驗。癌症化療藥物藥理學。2021年5月;87(5):599-611。Vorinostat/Belinostat/Romidepsin的處方信息分別爲臨床：NF2 REC-2282相對於其他HDAC抑制劑，似乎更適合NF2。REC-2282將成爲NF2腦膜瘤治療的首個疾病內HDAC抑制劑。

 
FAP的首次疾病機會，使用MEk 1/2抑制劑•經口可服用的小分子非ATP競爭性輔助性MEk 1/2抑制劑在1b/2期(TUPELO)中•REC-4881在疾病相關臨床模型中似乎比批准的MEk抑制劑更活躍•2022年FDA授予FAP快速通道指定•第1部分以每日4毫克完成，通常耐受良好且安全性與其他MEk抑制劑一致•早期PD數據顯示4毫克具有藥理活性-第2部分方案已更新至劑量遞增/擴大•療效將評估12周時相對基線的息肉負擔變化•第2部分於2024年Q2完成FPI•第2階段初步結果(安全性，初步療效，藥代動力學)預計在2025上半年公佈•美國和歐盟5個國家約有50,000名FAP患者有資格接受治療，但尚無批准的治療方案•有機會治療中度至重度人群，以延遲或預防手術干預•美國和歐盟提供批准後7和10年的市場獨家銷售權•無已知的市場準入障礙該計劃概述臨床更新近期 催化劑商業機遇IP與獨家權利臨床：FAP家族性腺瘤性息肉症(FAP)REC-4881

 
患者群約有50,000名確診的美國+歐盟5國患者•由APC基因突變引起的常染色體顯性腫瘤易感綜合徵•傳統的FAP(生殖系突變)：•結腸和上消化道中數百至數千個息肉•外腸表現(如腹壁腫瘤)•如果不經治療，發展爲40歲前100%患結腸癌(CRC) • 標準護理措施：在青春期進行結腸切除術•術後，患者有較大風險，息肉進展爲胃腸道癌症結腸和上消化道中發現的息肉詳細信息請訪問 https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/familial-adenomatous-polyposis臨床：FAP疾病概述：家族性腺瘤性息肉症

 
FAP臨床：FAP相關模型中新型OS Insight的臨床前驗證81

 
Jeon等人(2018)。Wnt/β-catenin和RAS-ERk通路之間的相互作用以及通過靶向Wnt/β-catenin通路降解β-catenin和RAS的抗癌策略。npj精準腫瘤學，2(5)。3 3 REC-4881抑制MEk 1/2，並通過β-Catenin破壞複合物的破壞恢復RAS的不穩定性，使細胞恢復到類似Wnt-off狀態2 1 疾病狀態REC-4881影響臨床：FAP MoA：REC-4881阻斷Wnt突變誘導的MAPk信號82 口服可給藥，小分子MEk抑制劑

 
項目概述 臨床更新 近期催化劑 商業機會 知識產權和獨家性 臨床：AXIN1或APC AXIN1或APC突變癌症中MEk 1/2抑制劑的首次疾病機會 • 口服可給藥，小分子非ATP競爭性變構抑制劑在2期(LILAC)中 • 首個治療候選人在AXIN1或APC突變癌症中進入2期信號發現研究 • Recursion在腫瘤學方面的首個臨床試驗，也是第一個使用推理搜索進行假設生成的試驗 • REC-4881的安全性試驗，以確定RP2D以進行分配 • 旨在評估兩個獨立AXIN1或APC突變瘤瘤群體中的活動的協議 • 療效將評估根據RECISt 1.1測量的ORR • Q1 2024年完成FPI • 預期2025年上半年進行2期結果(安全性，初步療效和PK) • 在美國和EU5地區約有~104000位AXIN1或APC突變患者可用於藥物治療的第二線以上人數 • AXIN1和APC基因覆蓋商業上可獲得的NGS面板和液體活檢檢測試劑 • 使用方法專利正在申請保護，直至2043年(不包括延長) • 無已知的市場準入障礙83 用於AXIN1或APC突變癌症的REC-4881

 
AXIN1和APC基因覆蓋商業上可獲得的NGS面板和液體活檢檢測試劑 • FDA指導支持ctDNA作爲患者選擇的實用性，用於檢測合格標準的變化，並作爲招募標記陽性和標記陰性人群的試驗的分層因素4 • 多種腫瘤類型將指導研究設計和患者選擇 靈活的患者選擇策略和研究設計 當存在時，AXIN1或APC突變可能是多種實體腫瘤的可行駕駛因子1AACR Genie門戶獲得的AXIN1和APC變化頻率。2 使用美國癌症協會和歐洲癌症情報中心提取的美國和EU5地區每年死亡人數估算的先進人口。3 CRC人群限於RAS/RAF wildtype。4 https://www.fda.gov/media/158072/download。每年約104000例2線以上可用藥物治療的AXIN1/APC突變病例(美國和EU5)1,2 結直腸癌3 42% 上消化道 18% 口腔咽頭癌 15% 泌尿系統 13% 婦科 7% 乳腺 4% 臨床：AXIN1或APC 疾病概況：AXIN1或APC 突變癌症84

 
85臨床：AXIN1或APC REC-4881在表型上與APC和AXIN1基因KO完全相反，提供了一種可能恢復由這些基因喪失建模的疾病狀態的新機制。AXIN1、APC 2.5微米 1.0微米 0.25微米 0.1微米 REC 4881在突變模型中顯著更強的抗腫瘤活性導致了顯著的PFS受益。Recursion OS識別了AXIN1和APC生物學的新見解。

 
項目概述 臨床更新 近期催化劑 商業機會 知識產權和獨佔權 預防rCDI的潛在首創小分子 • 口服可用、小分子C. difficile毒素抑制劑，是Recursion開發的第一個新化學實體。 • 不同的作用機制選擇性地靶向細菌毒素，同時減少宿主的損害，以儘量減少不良事件。 • 強大的臨床前活性表現出在金標準倉鼠模型中勝過貝左單抗。 • 在第1階段劑量遞增下沒有出現限制劑量毒性事件或嚴重不良事件。 • 在第1階段中幾乎沒有不良事件，所有不良事件被視爲1級。 • 雙日劑量提供了預期達到目標谷濃度的治療暴露。 • 計劃於2024年第4季度開始第2階段概念驗證研究。 • 預計2025年年底有初步結果。 • 美國和歐盟5個地區有超過10萬名高風險rCDI患者，他們在預防復發疾病方面的治療選擇有限。 • 能夠解決由於合併症而不適合進行FMt或基於微生物群的治療的人群。 • 具有至2042年獲得保護的組合物專利（不包括延期）。 • 無已知市場準入壁壘。REC-3964用於預防複發性C. difficile感染（rCDI）臨床：C. difficile 86

 
疾病狀態 健康細胞 REC-3964 0.1微米 臨床：C. difficile • REC-3964強力抑制毒素b，對毒素A具有殘留活性，而貝左單抗只對毒素b特異。 • 結束治療時（p<0.001，log-rank檢驗），與單獨使用貝左單抗相比，生存概率有顯著差異。REC-3964顯著延長了超越SOC的生存率。從OS的見解：REC-3964拯救了與C. difficile毒素接觸的細胞。

 
臨床: C. difficile CDI 毒素與細胞表面受體結合，觸發內吞事件 1 自催化裂解事件釋放 CDI 毒素的葡糖基轉移酶酶活性結構域到感染細胞的細胞質中 2 葡糖基轉移酶將 Rho 家族 GTP酶鎖定在非活躍狀態 3 Rho GTP酶的失活改變細胞骨架的動態，誘導凋亡，並損害屏障功能，推動 CDI 的病理效應 4 3 1 2 4 摘自 Awad, Mm. 等人 (2014). Clostridium difficile 病原體毒力因子: 對厭氧孢子形成病原體的洞察. Gut Microbes. 5(5), 579-593. REC-3964 是 Recursion 的第一個小分子 NCE 進入臨床 REC-3964: C. difficile 毒素的選擇性抑制劑 88

 
摘自 Awad, Mm. 等人 (2014). Clostridium difficile 病原體毒力因子: 對厭氧孢子形成病原體的洞察. Gut Microbes. 5(5), 579-593. 3 1 2 4 臨床: C. difficile REC-3964: C. difficile 毒素的選擇性抑制劑 89 REC-3964 結合並阻斷毒素天生葡糖基轉移酶的催化活性，但不影響宿主的 5 5 REC-3964 是 Recursion 的第一個小分子 NCE 進入臨床

 
90 試驗設計 • 隨機、雙盲試驗人群 • 健康參與者 • SAD (n = 48) • 36 名參與者接受 REC-3964 治療 • 12 名參與者接受安慰劑治療 • MAD (n = 42) • 34 名參與者接受 REC-3964 治療 • 8 名參與者接受安慰劑治療 主要目標 ✓ 評估 SAD 和 MAD REC-3964 的安全性和耐受性 ✓ 評估單次和多次給藥後 REC-3964 的藥代動力學特徵 第1階段結果 • 所有受試者都能很好地耐受 REC-3964 口服給藥 ✓ SAD 中有3% (n=1) 的與藥物相關的不良事件參與者 ✓ MAD 中有12% (n=4) 的與藥物相關的不良事件參與者 ✓ 所有不良事件均被視爲1級 ✓ 沒有觀察到嚴重不良事件 ✓ 沒有與治療相關的中止 • REC-3964 展現出良好的藥代動力學特徵 ✓ 暴露量 (AUC) 大致按劑量成比例增加，跨越測試劑量範圍(50 mg – 1200 mg) ✓ 半衰期約爲 7-10 小時；雙日劑量預計達到目標谷底濃度 臨床: C. difficile REC-3964 用於 C. difficile 第1階段研究完成 90

 
MAD研究安慰劑（N=8）n（%）100毫克（N=10）n（%）300毫克（N=8）n（%）500毫克（N=8）n（%）900毫克（N=8）n（%）REC-3964總計（N=34）n（%）MAD總計（N=42）n（%）TEAE總數17 24 5 9 7 45 62參與者中至少有1個TEAE的總人數6（75.0）8（80.0）4（50.0）5（62.5）4（50.0）21（61.8）27（64.3）與研究藥物關係不相關4（50.0）6（60.0）3（37.5）4（50.0）4（50.0）17（50.0）21（50.0）有關2（25.0）2（20.0）1（12.5）1（12.5）0 4（11.8）6（14.3）腹脹2（25.0）1（10.0）1（12.5）1（12.5）0 3（8.8）5（11.9）腸脹氣0 1（10.0）0 0 0 1（2.9）1（2.4）嚴重程度1級6（75.0）8（80.0）4（50.0）5（62.5）4（50.0）21（61.8）27（64.3）2級0 0 0 0 0 0 0級≥ 3級0 0 0 0 0 0 0嚴重不良事件總數0 0 0 0 0 0 0因不良事件而停止研究藥物0 0 0 0 0 0 0TEAE = 治療後不良事件；1級 = 輕度，2級 = 中度，3級 = 嚴重，4級 = 生命威脅，5級 = 致命REC-3964耐受性良好，無與治療有關的SAE臨床：C. difficile更多信心：臨床研究確認安全性91

 
項目概況 臨床更新 近期策略 商業機會 知識產權和獨佔性 靶向生物標誌物選定人群的潛在首創分子膠附脫降酶 • REC-1245展示了RBM39的降解，調節DDR而不影響多個細胞系中的CDK12 • REC-1245展示了暴露、RBM39降解和腫瘤體積之間的強關係 • 在疾病相關動物模型中無明顯體外安全顧慮，耐受性良好 • 項目從目標鑑定階段進展至18個月內的IND啓動研究 • IND於2024年第三季度獲批，預計2024年第四季度開始進行第1/2期試驗 • 第1部分A（劑量遞增）的第1期中首次給藥的患者 • 第1期中已達到藥理學活性劑量的證據 • 美國和歐盟5個國家初始可觸及的患者人數超過100,000人，並已在一線治療中取得進展 • 作爲單一藥物或與其他藥物（DDR抑制劑、檢查點抑制劑、化療藥物）的組合潛力 • 專利申請包括物質組合，保護至2043年（不包括延長期） • 無已知市場準入障礙 92 臨床：生物標誌物豐富的實體腫瘤和淋巴瘤 REC-1245：針對生物標誌物豐富的實體腫瘤和淋巴瘤的RBM39降解劑