針對澱粉樣蛋白β寡聚體的治療： 治療中樞神經系統疾病的顛覆性方法 2024年9月

2 前瞻性陳述 本演示文稿包含根據1995年《私人證券訴訟改革法案》的含義的前瞻性陳述。本演示文稿中包含的所有陳述，除了歷史事實的陳述或與目前事實或當前情況有關的陳述外，還包括但不限於，產品候選藥物，包括CT1812，以及任何期望的或暗示的益處或結果，包括對CT1812的初步臨床結果將在後續試驗中得到複製的陳述，以及我們的臨床開發計劃，包括關於我們在動物模型中對CT1812進行臨床研究和分析結果的任何陳述，以及我們預期的現金預算，均爲前瞻性陳述。這些陳述，包括與我們的臨床試驗的時間和預期結果有關的陳述，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素可能導致我們的實際結果、績效或成就與前瞻性陳述所暗示的任何未來結果、績效或成就存在實質差異。在某些情況下，您可以通過諸如「可能」、「可能」、「將」、「應該」、「期望」、「計劃」、「目標」、「尋求」、「預期」、「可能」、「打算」、「目標」，「項目」，「考慮」，「相信」，「估計」，「預測」，「預測」，「潛力」或「繼續」或這些術語的否定形式或其他類似表達來確定前瞻性陳述。我們在很大程度上基於我們對未來事件和可能影響我們的業務、財務狀況和經營業績的趨勢的當前期望和投射進行這些前瞻性陳述。這些前瞻性陳述僅在本演示文稿的日期發表，並且受到一系列風險、不確定性和假設的約束，其中一些無法預測或量化，有些超出了我們的控制。可能導致實際結果與目前預期存在實質差異的因素包括，但不限於：我們能夠成功推進當前和未來的產品候選藥物通過開發活動、臨床前研究和臨床試驗及相關成本；有關初步數據、臨床前研究和較早期臨床試驗結果是否能夠預測早期或後期臨床試驗的結果；監管申報和批准的時間、範圍和可能性，包括我方產品候選藥物的監管批准；競爭，我們能夠獲得新的（和保留現有的）資助；我們能夠發展和管理增長、維護與供應商的關係和保留我們的管理層和關鍵員工的能力；適用法律或法規的變化；我們可能受到其他經濟、商業或競爭因素的不利影響的可能性，包括持續的經濟不確定性；我們對支出和盈利能力的估計；我們競爭所在市場的發展；我們實施戰略計劃和持續創新現有產品的能力；我們捍衛知識產權的能力；全球和地區衝突的影響；COVID-19大流行對我們業務、供應鏈和勞動力的影響；以及更詳盡地在我們向證券交易委員會提交的年度和季度報告的「風險因素」部分中更爲充分描述的風險。這些風險並不詳盡，我們面臨着已知和未知的風險。您不應該將這些前瞻性陳述作爲未來事件的預測。我們前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們處於一個不斷變化的行業和經濟環境中。新的風險因素和不確定性可能隨時出現，管理層無法預測我們可能面臨的所有風險因素和不確定性。除非適用法律有要求，否則我們不打算公開更新或修訂本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是基於任何新信息、未來事件、變更情況還是其他任何原因。 商標 本演示文稿可能包含其他公司的商標、服務標誌、商號和版權，這些商標、服務標誌、商號和版權是其各自所有者的財產。僅出於便利，本演示文稿中提到的部分商標、服務標誌、商號和版權可能列出爲沒有Tm、Sm ©或® 標誌，但如果有任何適用所有者的權利，則我們將依適用法的最高標準主張這些商標、服務標誌、商號和版權的權利。市場和行業數據此演示中包含的預測、估計、行業數據和信息，包括關鍵終端市場的大小和增長，基於第三方來源和管理估計的信息。儘管我們相信這些第三方來源是可靠的，但我們不能保證這些來源的準確性或完整性。我們管理層的估計是從第三方來源、公開可得信息、我們對本行業的了解以及基於此類信息和知識的假設衍生出來的。我們管理層的估計沒有得到任何獨立來源的核實。本演示中使用的所有投影、估計、市場數據和行業信息涉及許多假設和限制，您應當謹慎地對待這些信息。此外，在我們和我們所在行業未來表現相關的投影、估計和假設必然存在高度的不確定性和風險，由於多種因素可能造成未來表現大大不同於我們提出的投影、估計和假設或由第三方提供的投影、估計和假設。前瞻性陳述

3 認知快照 成功完成第2期AD試驗讀數，同時在其他適應症進行信號發現研究 阿爾茨海默病 • 追求2個人群：輕度至中度；和早期/MCI ✓ 達到了SHINE研究第2期在輕度至中度AD中的目標 - 第2期STARt 在早期AD中進行中，使用ACTC • 口服QD藥物，不增加ARIA風險，重要的差異化因素 • 廣泛的臨床前/臨床基礎支持寡聚體拮抗方法 乾性AMD繼發視網膜萎縮 • 在乾性AMD繼發視網膜萎縮(GA)的第2期信號發現MAGNIFY研究正在進行中 - 將判斷CT1812保護RPE細胞在多大程度上保留視力 • 口服QD藥物是與靜脈給藥療法的重要差異化因素 帶有Lewy小體的癡呆 • 輕度至中度DLB的第2期信號發現SHIMMER研究完成了入組；數據預計將在年底公佈 - 將判斷CT1812對症狀組合的影響 • 沒有被批准的D-m治療 • CT1812可保護β澱粉樣蛋白(Aβ)和α-突觸素(α-syn)的寡聚體

SHINE研究在輕度至中度 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病

5 • 彙總（100mg 和 300mg 部分） CT1812 治療將記憶功能下降減緩39% 對 ADAS-Cog 11 比安慰劑 • 所有關鍵的認知和功能結果 指標都傾向於CT1812 • 有效劑量具有良好的安全性能 • 良好設計和執行的研究 • 支持推進臨床開發 突發新聞 – SHINE 第2期阿爾茨海默病研究 CT1812是少數幾種能夠在中度患者中顯示認知影響的口服候選藥物 cogrx.com/publications

6 在輕度至中度 阿爾茨海默病患者中的SHINE第2期研究 SHINE COG0201 研究 (NCT03507790) 部分由3100萬美元NIA 資助，R01AG058660 入選 標準 治療期 6個月 評估方案 目標 ‐ AD 診斷 ‐ 使用PET或CSF 生物標誌物定義AD ‐ MMSE 18-26 ‐ MRI沒有顯著 異常 ‐ 無MDD, 精神分裂症, 躁鬱症 ‐ AChEI或 memantine 的穩定劑量允許 ‐ 安全性/耐受性 ‐ 主要認知評估 指標：ADAS-Cog 11 ‐ 探索性包括: ‐ ADAS-Cog 13 ‐ ADCS-ADL及CGIC ‐ NTB ‐ MMSE ‐ 生物標誌物（CSF/血漿） ‐ 血漿CT1812 暴露 ✓ 確定有效性 信號 ✓ 優化安全性和耐受性 評價 ✓ 確定用於第3期的 劑量 安慰劑 CT1812 100 mg CT1812 300 mg 口服一日一次 隨機分組 1:1:1 153 參與者 在澳洲、 荷蘭、 西班牙、捷克、 和美國 隨機分配 MMSE，簡明智力狀態檢查; MRI，磁共振成像; PET，正電子發射計算機斷層攝影; QD，每日一次; CSF，腦脊液

7 • PET或生物標記證實的阿爾茨海默病 • 大多數參與者爲女性（60%），高加索人（96%），年齡約72歲 • 進入時平均MMSE評分爲21.37 • 約60%的患者攜帶ApoE4基因 • 所有3組之間特徵均衡 SHINE 患者人口

8 SHINE 認知終點：ADAS-Cog 11和MMSE 6個月時ADAS-Cog 11下降幅度與已批准的單抗類藥物相似 ADAS-Cog 11 MMSE 集合 vs. 安慰劑： 70%減緩 集合 vs. 安慰劑： 39%減緩 備註：n值爲第182天

9 SHINE 認知終點：ADAS-Cog 13，認知綜合 多個認知終點結果一致 ADAS-Cog 13 認知綜合 集合 vs. 安慰劑： 39%減緩 集合 vs. 安慰劑： 50%減緩 備註：n值爲第182天

10 • CT1812表現出有利的安全性和耐受性 • 大多數TEAEs爲輕度或中度 • 受治療組（76.5%）和安慰劑組（78%）中不良事件的百分比相似 • 100mg劑量組未由於AEs而中止 • 大多數中止發生在300mg劑量組，所有報告過的肝酶升高發生在300mg劑量組 SHINE 安全性和耐受性結果摘要 不良事件 CT1812 安慰劑 76.5% 78% 嚴重AEs CT1812 安慰劑 4.9% 10% 死亡 CT1812 安慰劑 0 1（癌症）

11 SHINE 6個月回應與已批准的單抗類藥物相當 每日一次的藥丸 • 無ARIA • 6個月時與Leqembi的18個月相比減緩39% 1. van Dyck C等人。Lecanemab在早期阿爾茨海默病（2023）NEJm 388:9-21 CLARITY1： 早期AD（MMSE 22-30）中的ADAS-Cog 14回應 與基線相比的調整均值變化 0 1 2 3 4 5 6 0 3 6 9 12 15 18 訪問（月） • Lecanemab • 安慰劑 1.4點差異 與安慰劑相比約26%的減緩 SHINE 6個月結果 CT1812集合 vs. 安慰劑 相差1.1點 39%減緩 CT1812集合 vs. 安慰劑 安慰劑在SHINE中下降更快

12 SHINE：概要探索性結果-在第182天的減緩百分比 效果大到與已批准的單抗類藥物相當或更大 ADAS-Cog 11 ADAS-Cog 13 MMSE 認知綜合 CT1812 集合1 39% 39% 70% 50% Lecanemab2 （在18個月時）-- 26% （ADAS-Cog 14） -- 24% （ADCOMS） Donanemab3 （在18個月時）-- 20% （ADAS-Cog 13） 16% （MMSE） 22% （iADRS） 備註：僅用於基準數據展示；尚未進行過正面比較研究 1. 百分比反映與安慰劑相比基線的平均變化 2. van Dyck C等人。Lecanemab在早期阿爾茨海默病（2023）NEJm 388:9-21 3. Sims JR等人。Donanemab用於早期症狀性阿爾茨海默病（2023）JAMA。2023；330（6）：512-527

委託調查結果 51位神經學家的調查 SHINE: 專家證實

14 CT1812市場機會 神經學家調查的見解 目前治療阿爾茨海默症的選擇: • 最近批准的兩種單克隆抗體: lecanemab和donanemab • 乙酰膽鹼酯酶抑制劑: donepezil、 galantamine和rivastigmine • NMDA受體拮抗劑: memantine 市場機會: • 在美國有700萬，全球有5500萬患有阿爾茨海默症* * 阿爾茨海默症的事實與數字2024

15 學術 醫學 中心 私人 診所 社區 醫院 VA 中心 實踐 設置 一般 神經病學 記憶 障礙 專家 運動 障礙 專家 各種專業交叉板塊 神經學家的SHINE數據反饋 調查了51位神經學家，他們每年治療超過13,000名AD患者 MCI / 早期 輕度 中度 重度 患者畫像交叉板塊 (MMSE)

16 0 2 4 6 8 10 療效 安全 性 可耐受 配藥 用藥途徑 CT1812產品特點中最吸引神經學家的 特點 (10分制) CT1812的安全性和口服給藥吸引了神經學家 「作爲口服藥物的易於服用」 「無ARIA風險的口服藥物」 「藥片形式總是比靜脈輸注更受歡迎」 「沒有需要輸注或進行密切監測的要求」

17 極爲 積極 積極 中立 消極 SHINE結果的整體特徵 神經學家對SHINE結果感到熱情 每日一次口服治療，具有認知益處且不增加ARIA風險 約84%的人認爲SHINE積極或非常積極 • 缺乏症狀性ARIA被視爲 重要(評分爲10分中的8.4) • 86.3%的受訪者認爲CT1812的認知 益處(ADAS-Cog，MMSE，認知綜合指數)至少和lecanemab 一樣好甚至更好 • 78.5%的受訪者認爲CT1812的功能益處(ADCS-ADL和-CGIC)至少和lecanemab 一樣好甚至更好 • 療效評分爲6.2分可能是由於 SHINE的試驗持續時間有限和參與人數有限

18 特別是療效結果被認爲是重要的 • 專注於認知結果的重要性在SHINE 結果的最吸引人之處的開放討論中有所體現 - 「所有臨床結果中的持續改善」 - 「療效與當前推廣的抗澱粉樣抗體一樣好甚至更好」 - 「作爲口服藥物減緩認知衰退的有效性」 - 「26周內精神狀態測量的良好改善」 6.8 6.8 7.1 2 3 4 5 6 7 8 ADAS-Cog 11/13 認知綜合 MMSE 神經學家對SHINE認知結果的 看重程度 (10分制)

19 在討論CT1812的下一步措施時，神經學家表達了以下興趣： • 與抗澱粉樣蛋白藥物聯合治療效果和/或頭-to-head • 與AChEi + Namenda聯合治療效果和/或頭-to-head • 更大的安慰劑對照研究，以了解長期安全性和臨床影響 • 在更嚴重疾病患者中的潛在應用 • 早期效應的機制解釋 下一步：更大規模更長時間的研究 接受調查的神經學家看到CT1812的發展路徑

20 58.4% 62.8% • 您認爲您的輕度患者中有多少百分比的患者可以考慮使用CT1812？ • 你認爲你的中度患者中有多少百分比的患者可考慮使用CT1812？ 如果獲批，神經學家將考慮CT1812 單藥療法和組合用途對臨床醫生具有吸引力 98%的受訪者願意開處方CT1812 CT1812的使用 最多爲25% 更傾向於CT1812 偏愛AChEi/Mem CT1812的使用 超過50% 謹慎使用

開始早期阿爾茨海默病研究 阿爾茨海默病

22 在早期AD的STARt研究-540人 第一項允許將lecanemab作爲背景治療與CT1812聯合的研究 STARt COG0203研究（NCT05531656）部分由8100萬NIA資助的grant/R01AG065248 招募要求 治療期 6個月評估程序 目標： ‐ 年齡50-85歲 ‐ 診斷爲由於AD或輕度AD癡呆引起的MCI ‐ PET檢查顯示腦澱粉樣蛋白 ‐ MRI ‐ MMSE：20-30 ‐ 安全性 ‐ 認知和功能測試： ‐ CDR-SB ‐ ADAS-Cog 13, ‐ ADCS-ADL-MCI ‐ 生物標誌物 ‐ 液體 ‐ 影像 ✓ 確定療效信號 ✓ 在較長曝光後確認安全性和耐受性 ✓ 爲第3期確定劑量 安慰劑 CT1812 100 毫克 CT1812 200 毫克 口服，每日1次 隨機1:1:1 招募540名 早期AD的成年人，來自30個以上的研究機構，包括ACTC卓越中心 MCI，輕度認知障礙；CDR-Sb，臨床癡呆評定量表總分；ADAS-Cog，阿爾茨海默病評估量表-認知； ADL，日常生活活動；QD，每日；NIA，國家老齡學研究所；ACTC，阿爾茨海默病臨床試驗財團

23 CT1812目前也在研究阿爾茨海默氏病、李威體病和乾性AMD等兩個額外適應症領域。

「你從未聽說過的最常見癡呆症」 李威體病性癡呆

25 • 在美國，估計有140萬人患有李威體病型癡呆 (DLB) • 估計50-80%的李威體病患者同時存在Aβ和α-突觸核蛋白2病變 • DLb的核心症狀包括: - 逐漸惡化的認知能力 - 注意力波動 - 視空間知覺受損 - 重複性視幻覺 - REm睡眠障礙 李威體癡呆僅次於AD在患病率方面 1) 李威體癡呆協會. 關於LBD. 可查閱: https://www.lbda.org/about-lbd 2) Int J Mol Sci. 2023年6月; 24卷(12): 10215. doi: 10.3390/ijms241210215 帕金森症 癡呆 DLB 阿爾茨海默氏病 血管性 癡呆 顳葉 癡呆 癡呆症 美國人口估計

26 證據支持CT1812在DLB中的潛力 α-突觸核蛋白寡聚體 + CT1812 紅色表示α-突觸核蛋白寡聚體 Limegrover CS等. J Neurosci Res. 2021. doi: 10.1002/jnr.24782 α-突觸核蛋白寡聚體損壞的神經元得到拯救 保護神經元免受α-突觸核蛋白寡聚體的損害。

27 • 直到最近，只有在屍檢後才能確診DLb，這讓臨床研究變得困難 • SHIMMER旨在提供最佳機會來檢測改善的信號 - 認知方面與邁阿密大學米勒醫學院和LBDA的專家合作 - 使用經過驗證的臨床1和診斷2工具 SHIMMER研究彙集專家和新工具，探索CT1812的療效 DLB的核心臨床特徵 皮膚活檢 1) 李威體綜合風險評分 (LBCRS) 2) α-突觸核蛋白傳播擴增測定

28 李威體癡呆SHIMMER研究 與LBDA和邁阿密大學的專家合作進行 SHIMMER COG1201研究 (NCT05225415) 部分由3000萬美元NIA經費 R01AG071643資助 招募 標準 治療期 6個月 評估計劃 目標 ‐ 年齡50-85歲 ‐ DLb診斷 ‐ MRI ‐ MMSE: 18-27 ‐ 安全性/耐受性 ‐ 全球CGIC ‐ 認知 ‐ MoCA, MMSE, CDR ‐ 功能 ‐ UPDRS III ‐ 日常生活能力 ‐ 行爲 ‐ Epworth睡眠 ‐ 波動 ‐ 生物標誌 ✓ 確認療效信號 ✓ 確認安全性和耐受性概況 ✓ 確認用於第三階段的劑量 ✓ 探索對睡眠和波動等行爲症狀的影響 安慰劑 CT1812 100毫克 CT1812 300毫克 口服，每日一次 隨機分組 1:1:1 從美國31個研究地點 (包括LBDA卓越中心) 中 隨機抽取的130名 參與者 DLb, 李威體病性癡呆; MMSE, Mini-Mental State Examination; MRI, 磁共振成像; QD, 每日一次; NIA, 國家老年研究所; LBDA, 李威體癡呆協會 2024年底總結報告

由於乾性老年性黃斑變性(乾性AMD)導致的黃斑損傷 地理性萎縮

30 CT1812在乾性AMD/地理萎縮中的理由 機會：越過血-視網膜屏障，不需注射即可達到視網膜 什麼是dAMD/GA 地理萎縮(GA)，乾性AMD最高級形式，約有500萬全球人口並伴有顯著視力損失 未滿足的需求 補體抑制劑需要注射到眼睛中 病理生理學 視網膜色素上皮(RPE)細胞死亡導致感光細胞(視覺所需的神經元)的喪失 體外證據支持CT1812挽救RPE細胞 MAGNIFY 概念驗證的2期研究，針對患有GA的成年人

31 北美有2000萬人患有AMD3 • AMD是50歲以上失明的主要原因1 • 乾性AMD是一種逐漸進展的狀況，約佔所有AMD病例的90% - 乾性AMD的進階形式，即GA，影響大約兩百萬美國人口 • 只有兩種藥物獲准用於乾性AMD2 - 直至2023年，膳食補充品是SoC - 參考，溼性AMD全球市場規模爲700億美元 50歲以上人群嚴重視力損失的主要原因(AAO) 乾性AMD和地理性萎縮 溼性AMD，佔15% 乾性AMD，佔85% 1700萬人口 1) 美國眼科學會 3) Izervay (avacincaptad pegol) & SYFOVRE (pegcetacoplan注射) 3) BrightFocus基金會。老年性黃斑變性：事實和數據

32 • 具有視力所需的特殊神經元-感光細胞，需要受到乾性AMD中受損的視網膜色素上皮(RPE)細胞 • 已證明CT1812能夠在體外挽救RPE細胞 • CT1812通過這種機制保護視力的潛力正在第二階段測試中 CT1812保護RPE細胞和它們所支持的感光細胞 圖修改自Orozco等人，Cell Reports 2020

33 乾性AMD(dAMD)的細胞和分子發病機制 受體結合POS 溶酶體 (LAMP 1/2) 自噬 體(LC3b) 早期 區(Rab 5) Rab 7 在乾性AMD中，RPE細胞無法通過自噬過程成功回收感光細胞外段( ) CT1812恢復POS的運輸與降解 圖修改自Orozco等人，Cell Reports 2020

34 MAGNIFY試驗在dAMD/GA中 潛在首個口服藥物用於地理性萎縮 招募 標準 治療週期 6個月評估項目 目標 ‐ 年齡：≥ 50 ‐ 乾性AMD的診斷 ‐ BCVA ≥ 24 個字母 (ETDRS) ‐ GA病變 ≥ 2.5 且≤17.5mm2 ‐ GA病變區域面積變化 (FAF) ‐ 橢圓區域面積 (SD-OCT) ‐ Drusen體積 (SD-OCT) ‐ 安全 ✓ 確認療效信號 ✓ 評估同時治療兩隻眼睛的潛力 ✓ 在200mg劑量下確認安全性和耐受性 安慰劑 CT1812 200 毫克 口服 每日1次 隨機 1:1 招募246名 患有乾性AMD繼發GA的成年人 BCVA，最佳矯正視力; FAF，眼底熒光; SD-OCT，光學相干斷層掃描

35 完成的研究支持在輕度至中度AD中的潛力 SPARC2 • 23名參與者 • 通過體積MRI保護腦萎縮 • SV2A治療或pbo無變化 SNAP3 • 3名參與者 • 通過CSF快速排除Aβ 寡聚體 • 通過MEI複製臨床前 研究結果 SEQUEL1 • 16名參與者 • 正常化腦電波 通過EEG測量 • AEC-c和中央區域的 相對θ明顯改善 早期至輕度阿爾茨海默病 正在招募 輕度至中度DLB 2024年度數據概覽 GA繼發於乾性AMD 正在招募 COG0203 - 開始 COG1201 - 閃耀 COG2201 - MAGNIFY 進行中的試驗擴展 CT1812至新適應症 1) Vijverberg E等人 J Prev Alzheimers Dis (2024) 2) van Dyck, CH等人 Alz Res Therapy 16, 20 (2024) 3) LaBarbera, Km等人 Transl Neurodegener 2023, 12(24)

36 CT1812的承諾 • 通過sigma-2受體進行Aβ寡聚體拮抗的頭號級別 • 在阿爾茨海默病研究中一致的療效 - 基於MoA不大可能發生ARIA • DLB可能首次進入市場 • dAMD/GA的潛在首個口服藥物 • 預期具有良好的耐受性剖面 • 口服給藥 - 無需靜脈治療，這是免疫治療法的一個關鍵限制 - 無需監測成像 - 更便利和可訪問

37 目前的財務狀況 現金及現金等價物 $28.5 M 預計現金儲備可支持至2025年第二季度 爲CT1812研究獲得的資助 前期至2期約$171 M 預計使用的資助金額約爲($113.7 M) 剩餘的資助金額 $57.3M 截至2024年6月30日

Tony Caggiano, MD, PhD 首席醫學官兼研發總監 acaggiano@cogrx.com Lisa Ricciardi 總裁兼首席執行官 lricciardi@cogrx.com John Doyle 首席財務官 jdoyle@cogrx.com 謝謝您