聯合 國

證券 交易委員會

華盛頓， 特區20549

形式 10-K

（馬克 一）

☒ 根據1934年《證券交易所法》第13或15（d）條提交的年度報告

爲 日終了的財政年度 6月30日, 2024

或

☐ 根據1934年《證券交易所法》第13或15（d）條提交的過渡報告
從 到

委員會 文件號 001-40608

Estrella 免疫製藥公司

（確切的 章程中規定的註冊人名稱）

註冊者的 電話號碼，包括地區代碼： (510) 318-9098

證券 根據該法案第12（b）條登記的：

證券 根據該法案第12（g）條登記的： 沒有一

指示 如果註冊人是《證券法》第405條規定的知名經驗豐富的發行人，則勾選標記。 是的 ☐ 不是 ☒

指示 如果註冊人無需根據該法案第13或15（d）條提交報告，則勾選標記。 是的 ☐ 不是 ☒

指示 勾選註冊人是否：（1）已提交證券交易所第13或15（d）條要求提交的所有報告 過去12個月內（或要求註冊人提交此類報告的較短期限內）的1934年法案，以及（2） 在過去90天內一直遵守此類提交要求。 是 ☒ 沒有 ☐

指示 檢查註冊人是否已以電子方式提交了根據規則需要提交的所有互動數據文件 S-t法規第405條（本章第232.405條）在過去12個月內（或註冊人 被要求提交此類文件）。 是 ☒ 沒有 ☐

指示 通過勾選註冊人是否是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型報告公司， 或者一家新興成長型公司。請參閱「大型加速文件夾」、「加速文件夾」、「較小」的定義 《交易法》第120億.2條中的報告公司”和「新興成長型公司」。

如果 新興成長型公司，如果註冊人選擇不使用延長的過渡期來遵守規定，請通過勾選標記表示 根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☐

指示 檢查註冊人是否已提交其管理層對其有效性評估的報告和證明 根據《薩班斯-奧克斯利法案》（15 USC）第404（b）條對其財務報告的內部控制7262（b））由註冊人 編制或出具審計報告的公共會計師事務所。 ☐

如果 證券是根據該法案第12（b）條登記的，通過複選標記表明登記人的財務報表是否 文件中包含的內容反映了對之前發佈的財務報表錯誤的更正。 ☐

表明 通過複選標記是否有任何錯誤更正是需要對基於激勵的薪酬進行恢復分析的重述 根據第240.10D-1(B)節，註冊人的任何執行人員在相關的恢復期間收到的。☐

指示 勾選註冊人是否是空殼公司（定義見《交易法》第120億.2條）。是否 ☒

有投票權和無投票權的總市值 註冊人非附屬公司持有的普通股，基於註冊人普通股每股1.01美元的收盤價 2024年7月1日在納斯達克證券市場LLC上的交易額爲美元40,271,957.

註冊人的普通股數量 截至2024年9月20日的流通股爲 36,190,896.

表 內容

埃斯特雷拉 市場和行業數據

這 年度報告包括對市場和行業數據和預測的估計，這些數據和預測是基於我們自己的估計，利用我們的 管理層對我們的訂戶、貿易和商業組織的知識和經驗以及從我們的訂戶、貿易和商業組織獲得的信息， 和我們競爭的市場部門的其他聯繫，以及從公開信息中獲得的統計信息， 行業出版物和調查、政府機構的報告以及市場研究公司的報告。我們確認，在此情況下 信息在此轉載，此類信息已準確複製，且據我們所知並能夠確定 從公開來源和其他出版物發佈的信息中，沒有遺漏任何事實，這將使複製 不準確的或誤導性的信息。行業出版物、報告和其他發佈的數據通常會聲明，這些信息包含 這些信息是從被認爲可靠的來源獲得的，但我們不能向您保證，這些報告中包含的信息， 因此，由此衍生的本年度報告中包含的信息是準確或完整的。我們對我們的估計 市場頭寸可能被證明是不準確的，因爲我們爲估計而獲得一些數據的方法，或者因爲 由於原始數據的可用性和可靠性的限制，信息不能總是完全確定地核實， 數據收集過程的自願性，以及其他限制和不確定性。因此，儘管我們相信我們的消息來源 由於這些信息是可靠的，我們沒有獨立核實這些信息，也不能保證其準確性和完整性。

警示 關於前瞻性陳述的註釋

這 年度報告包含前瞻性陳述。除對歷史事實的陳述外，本年度所載的所有陳述 這份報告是前瞻性陳述。這包括但不限於關於我們的願景和業務戰略的聲明，包括 我們未來運營的管理計劃和目標；我們的市場機會，我們未來的收入機會，業績 我們的合作伙伴關係，以及我們未來的業績和財務狀況。這些聲明可以通過以下事實來識別：它們沒有 嚴格地與歷史或當前的事實相關。在本年度報告中使用的詞語，如「預期」、「相信」、 「繼續」、「可能」、「估計」、「預計」、「預期」、「打算」 「可能」「可能」「計劃」「可能」「潛在」「預測」「項目」“ 「應該」、「努力」、「將會」以及類似的表達方式可以識別前瞻性陳述，但是 沒有這些話並不意味着一份聲明不具有前瞻性。前瞻性陳述是預測、預測、 以及關於未來事件的其他聲明，這些聲明基於當前的預期和假設，因此受到風險的影響 和不確定性。許多因素可能會導致未來的實際事件與本年度報告中的前瞻性陳述大不相同 報告，包括但不限於：

這些 前瞻性表述基於截至本年度報告發布之日可獲得的信息以及當前預期、預測、 和假設，並涉及許多判斷、風險和不確定性。因此，不應依賴前瞻性陳述。 我們不承擔更新前瞻性陳述的任何義務 以反映事件或情況發生後的情況，無論是由於新信息、未來事件或其他原因， 除非適用的證券法另有要求。我們打算將本年度報告中包含的前瞻性陳述 被1933年證券法第27A節所載的前瞻性陳述的安全港條款所涵蓋， 經修訂的《證券法》和經修訂的1934年《證券交易法》第21E條，或《證券交易所》 行動“。

AS 由於許多已知和未知的風險和不確定性，我們的實際結果或業績可能與 這些前瞻性陳述明示或暗示的內容。您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

摘要 風險因素

我們的 企業面臨許多風險和不確定因素，包括題爲「風險因素」一節中強調的風險和不確定因素。 在本年度報告中，這代表了我們在成功實施我們的戰略和 我們業務的增長。特別是，在其他方面，以下考慮因素可能會抵消我們的競爭優勢，或者產生負面影響 對我們的業務戰略的影響，這可能導致我們的普通股或認股權證的股票價格下降，並導致虧損 全部或部分投資的：

部分 我

在……裏面 除文意另有所指外，本年度報告中提及的「我們」、「埃斯特雷拉」、 或在2023年9月29日之前，以及在9月29日及之後，本公司是指埃斯特雷拉生物醫藥公司 2023年，指的是埃斯特雷拉免疫公司，在適當的情況下，指作爲埃斯特雷拉的全資子公司的埃斯特拉生物製藥公司 2024年6月30日，埃斯特雷拉生物製藥公司與埃斯特雷拉免疫公司合併之前的免疫公司。

項目 1.業務

概述

我們 是一家臨床階段的生物製藥公司，正在開發t細胞療法，有能力應對患者的治療挑戰 癌症和自身免疫性疾病。該公司最初成立於特拉華州，名稱爲Estrella Biophma，Inc. 2022年3月30日，尤里卡治療公司(Eureka Treateutics，Inc.)，該公司於2006年2月在加利福尼亞州成立並重新註冊 2018年3月在特拉華州。2022年6月28日，埃斯特雷拉與尤里卡簽訂了一項貢獻協議，根據該協議，尤里卡進行了貢獻 與以CD19和CD22蛋白爲靶點的T細胞療法有關的某些資產，以換取埃斯特雷拉系列的1.05億股 AA優先股(「分離」)。這一分離包括埃斯特雷拉與尤里卡簽訂許可協議，以及 尤里卡治療(開曼)有限公司，授予埃斯特雷拉使用尤里卡的CD19和CD22靶向T細胞療法的獨家許可 ARTEMIS®平台。此外，埃斯特雷拉還承擔了尤里卡與Imugene Limited之間的合作協議，該協議涵蓋 使用Imugene公司的CF33-CD19萬億與埃斯特雷拉公司的EB103聯合治療實體腫瘤的開發。

打開 2023年9月29日，埃斯特雷拉完成了對Tradeup的收購，完成了業務合併(業務合併 根據2022年9月30日的合併協議和計劃，空白支票公司(UPTD) 「合併協議」)。根據合併協議的條款，Tradeup Merge Sub Inc.是Tradeup Merge Sub Inc. UPTD與埃斯特雷拉合併並併入埃斯特雷拉，使埃斯特雷拉成爲UPTD的全資子公司。在收盤後 業務合併，UPTD更名爲埃斯特拉免疫公司。2024年6月26日，埃斯特拉免疫公司提交了證書 與特拉華州國務卿進行所有權和合並，以實現與其全資子公司埃斯特雷拉的合併 BioPharma，Inc.根據特拉華州公司法第253條。這項合併於美國東部時間6月59日晚上11：59生效 2024年30日，經公司董事會一致書面同意。作爲合併的結果， 埃斯特雷拉不再單獨存在，埃斯特雷拉免疫公司成爲倖存的公司，承擔了所有資產， 埃斯特雷拉的責任和義務。

我們 相信T細胞療法繼續代表着爲多種形式的癌症提供潛在的解決方案的革命性的一步，包括 目前的方法解決得很差的癌症。現有的嵌合抗原受體t細胞或CAR-t療法，最初的類別 T細胞療法在某些CD19陽性的血癌中顯示出顯著的療效和顯著的生存益處，如 淋巴瘤和白血病。CD19是一種表達於幾乎所有b細胞白血病和淋巴瘤表面的蛋白質。當前CAR-T細胞 然而，治療方法有侷限性，可能會阻礙廣泛採用，包括可能危及生命的副作用，如過度分泌 炎性細胞因子稱爲細胞因子釋放綜合徵(「CRS」)和免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵 (「icans」)。然而，這種副作用被認爲是可以用其他治療方法來解決的，如果淨效果是瞄準並殺死的話。 體內的癌細胞。此外，CAR-T療法針對並殺死所有表達CD19的細胞(包括健康的b細胞)。這些 副作用將目前批准的CAR-T療法限制在專門的癌症中心和患者後來的治療路線上。 接受過其他類型治療但未獲成功的患者。

我們的 任務是利用人類免疫系統的進化力量來改變與癌症和自身免疫作鬥爭的患者的生活 以安全、有效的治療方法治療疾病。爲了完成這一使命，我們的主要候選產品EB103，這是一種T細胞療法，我們還 Call“CD19-重定向的Artemis^® T細胞療法，利用尤里卡的Artemis^®技術 靶向CD19。與傳統的CAR-T電池不同，Artemis的獨特設計^®T細胞，就像EB103萬億一樣，允許它 在與癌症靶點接觸時被激活和調節，這些靶點使用的細胞機制與來自 內源性T細胞受體(TCR)。EB103目前正在進行I/II期臨床試驗(Starlight-1)，以評估安全性並確定 復發/難治性b細胞性非霍奇金淋巴瘤患者的推薦二期劑量(RP2D)。截至2024年9月， 兩名患者已經在Starlight-1臨床試驗中接受了治療。

我們 也在開發EB104，一種T細胞療法，我們也稱之爲「CD19/22雙靶向Artemis」^®T細胞療法。“ 與EB103一樣，EB104利用尤里卡的Artemis^®技術不僅針對CD19，而且針對CD22，這是一種蛋白質， 像CD19一樣，在大多數b細胞惡性腫瘤的表面都有表達。EB104的S雙目標戰略有潛力更有效地 治療表面CD19密度較低或CD22患病率較高的患者，減少因CD19抗原丟失而導致的復發。

實心 腫瘤約佔所有癌症的90%。到目前爲止，萬億細胞療法，如CAR-T，在治療實體瘤方面取得的成功有限 腫瘤。限制T細胞治療潛力的一個主要障礙是缺乏腫瘤特異性靶點。我們相信，在合作中 有了Imugene和Imugene的候選產品CF33-CD19萬億，一種溶瘤病毒EB103萬億.細胞有可能克服這一點 使用「標記並殺死」策略設置障礙。這種「標記並殺死」策略需要使用cf33-cd19萬億，以誘導固體 使腫瘤細胞表面表達CD19蛋白。我們的EB103CD19.細胞可以追逐並殺死現在表達的萬億 實體腫瘤細胞，爲缺乏實體腫瘤特異性靶點的癌症提供了一種潛在的治療方法。

血液學 癌

血液學 癌症，或血癌，是起源於造血組織，如骨髓，或身體細胞的癌症 免疫系統。血液病癌症的例子有白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。白血病是一種泛指癌症的術語。 血細胞。白血病的類型取決於變成癌症的血細胞的類型，以及它的生長是快還是慢。白血病 最常發生在55歲以上的成年人，但也是15歲以下兒童最常見的癌症。 據估計，到2022年，美國將有超過6萬新的白血病病例，約佔所有新發病例的3.2% 癌症病例。B細胞淋巴瘤是一種在b細胞(免疫系統細胞的一種)中形成的癌症。B細胞淋巴瘤可能是 懶惰(生長緩慢)或咄咄逼人(生長迅速)。非霍奇金淋巴瘤(NHL)的發病率爲19.0/10萬，每年 在美國，B細胞淋巴瘤佔NHL的大部分(約85%)。有許多不同類型的b細胞非霍奇金淋巴瘤。 這些包括Burkitt淋巴瘤(BL)、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、瀰漫性大b細胞淋巴瘤 DLBCL、濾泡性淋巴瘤(FL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。

T細胞 治療方法

這個 在過去的幾十年裏，免疫療法領域發展迅速，我們相信我們有能力在之前的研究基礎上再接再厲 利用免疫療法的潛力來推動癌症治療的重大進步。T細胞是人體內的白細胞。 對抗感染和腫瘤細胞的免疫系統。T細胞也會向其他免疫細胞發出信號，讓它們對威脅做出反應。T細胞是 基於幾個特性，非常適合免疫腫瘤學應用。T細胞識別它們的目標是因爲它們被創建 以一種允許它們專門識別其他細胞表面上的外來抗原的方式。T細胞是非常特異的，能夠 識別一個癌細胞並殺死它，而忽略一個幾乎相同的健康細胞。然而，腫瘤細胞有時會進化爲逃逸 通過激活一些抑制T細胞功能的途徑來殺死T細胞。T細胞免疫療法的目標是重新編程。 患者自己的T細胞，這樣T細胞就可以尋找並摧毀隱藏在體內任何地方的癌細胞，儘管 正常的腫瘤抑制機制。T細胞療法也被稱爲T細胞轉移療法、過繼細胞療法、過繼免疫療法。 和免疫細胞療法。

T細胞 治療方法包括收集患者自己的T細胞，在實驗室中培養大量這種T細胞，然後將這些細胞 通過病人靜脈中的一根針回到病人體內。在實驗室環境中培養病人的T細胞的過程中， 患者可能會接受化療，可能還會接受放射治療，以消除其他免疫細胞，如降低患者的 免疫細胞可以幫助轉移的t細胞發揮更大的作用。

一 一種治療癌症的t細胞療法，car-t細胞療法，使用重新編程的t細胞表達嵌合抗原受體(Car)。 針對特定的靶點(「CAR-T細胞」)，允許CAR-T細胞附着在癌症表面的特定蛋白質上。 細胞，提高它們攻擊癌細胞的能力。

CAR-T 治療過程

歷史 和T細胞療法的發展

完畢 在過去的20年裏，使用t細胞治療癌症已經從一個激進的理想轉變爲臨床現實，並取得了第一批重大成功。 大約在2010年，小型臨床試驗在對抗侵襲性血癌方面取得了戲劇性的積極成果。第一個T細胞 20世紀90年代中期進行了針對艾滋病毒car-t細胞的試驗--這是t-細胞療法的最初類別。首先，這些因素的影響 對抗艾滋病毒的試驗是溫和的，但努力以成功的艾滋病毒藥物雞尾酒的創造而結束，重要的是，揭示了 在接受治療的患者中，car-t-細胞存活了17年以上。在2000年代中期，使用CAR-T細胞治療的臨床試驗 實體腫瘤在很大程度上沒有成功。幾年後，針對一種名爲CD19的表面蛋白的CAR-T細胞的試驗， 只在免疫系統的b細胞上發現併發生突變，會導致某些類型的白血病和淋巴瘤，結果呈陽性 在三名白血病患者身上。然而，這些試驗也產生了意想不到的結果，觸發了CRS，在這種情況下，重組的t細胞 觸發稱爲細胞因子的炎性信號分子的釋放，引起嚴重的發燒、噁心、疲倦和身體疼痛，這可能 要有生命危險。在過去的十年裏，臨床醫生開發了治療t細胞療法副作用的策略。儘管如此，因爲 除了與CRS和ICAN相關的風險外，幾乎所有治療癌症的t細胞療法都必須在專門的癌症中心進行。

這個 製藥公司諾華和Kite Pharma在2010年代中期從試驗中積累的數據令人信服，2017年， Fda批准諾華公司的kymriah™用於治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤的成人患者。 系統治療系列聯合Kite Pharma‘s Yescarta™治療晚期大b細胞淋巴瘤 在接受了至少兩種先前的治療方案後。自2017年以來，FDA已經批准了另外四種CAR-T療法。

侷限性 關於T細胞療法

這個 在過去的五年中，CAR-T療法的批准證明了T細胞療法作爲一種新的癌症免疫療法的可行性。 類似於單抗的出現，我們相信t細胞療法有可能成爲最有效的療法之一。 未來十年將推出癌症免疫治療產品，但首先需要克服限制廣泛傳播的某些限制 在過去的五年中使用。特別是，我們認爲現有的商業批准的t細胞療法可能無法 由於以下限制，要實現其全部潛力：

我們 相信EB103和EB104有可能通過提供更具選擇性的免疫反應，限制 第三級成本與治療的副作用有關，並以「標記並殺死」策略攻擊實體腫瘤。

新興 擴大T細胞治療自身免疫性疾病治療能力的機遇

自身免疫 當通常保護身體免受有害入侵者侵襲的免疫系統錯誤地攻擊健康組織時，疾病就會發生。 這些疾病可影響各種器官，導致慢性炎症、組織損傷，在某些情況下，還會出現危及生命的併發症。 常見的例子包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風溼性關節炎和多發性硬化症。原因通常是過度活躍。 免疫反應，特別是涉及產生針對身體自身組織的抗體的自身反應性b細胞。

傳統型 自身免疫性疾病的治療重點是控制症狀和減緩疾病進展。B細胞耗竭療法， 例如CD20靶向抗體(例如，利妥昔單抗、奧克利珠單抗)和BAFF抑制劑(例如，belimumab)，已經爲以下疾病提供了一些緩解 狼瘡和多發性硬化症等疾病。這些療法旨在減少自身反應性b細胞的數量。然而，它們也有侷限性。 大多數現有的治療方法只治療症狀，很少能治癒。通常需要長期服藥，患者可能會經歷 嚴重的副作用，而基礎疾病繼續進展或復發。

我們 相信CD19重定向的T細胞療法爲治療自身免疫性疾病提供了一種很有前途的新方法。在最近的臨床研究中，CD19重定向 CAR T細胞療法已經顯示出通過耗盡整個自身反應性B細胞來超越症狀管理的潛力， 導致疾病迅速和持久的緩解。一項針對狼瘡患者的值得注意的研究表明，單劑CD19靶向CAR T細胞取得了顯著的改善，大多數患者進入緩解狀態，並體驗到長期的好處。

我們 正在擴大我們的CD19重定向Artemis t細胞療法用於自身免疫性疾病的臨床研究。我們的EB201計劃， 臨床前開發，正在探索一種針對系統性紅斑狼瘡(SLE)的潛在治療方法。

阿耳特彌斯^® 細胞受體平台

尤里卡 已經向我們授予了與我們正在許可的地區開發的靶向T細胞療法相關的獨家許可證。我們是 使用尤里卡的阿耳特彌斯^® (A實體R定向T-單元格E內源性M奧多德 I免疫力S信號)平台技術來開發這種靶向T細胞療法。阿耳特彌斯^®平台構建 關於當前CAR-T療法的成功，通過使用t細胞工程來使用更接近於來自內源性 T細胞受體，產生更自然和更受抑制的免疫反應。

The the the 阿耳特彌斯的主要單位^® T細胞由抗體-T細胞受體(AbTCR)和共刺激分子組成。AbTCR 作爲核心成分，具有源自抗體片段抗原結合(Fab)區域的靶向結合域和 從人類伽馬/增量(γδ)TCR的部分派生的效應器域。假設AbTCR包括人類的一部分 TCR，AbTCR本質上與內源性CD3複合體相關。這使得AbTCR能夠使用相同的激活和調節 天然TCR所使用的路徑。共刺激分子是一個額外的關鍵成分，其特徵是衍生的靶向結合域 來自單鏈可變區(ScFv)和來自人類共刺激受體部分的共刺激結構域。

臨床前 數據

在……裏面 尤里卡2018年論文的臨床前數據發表在蜂窩發現(《2018年報》)，阿耳特彌斯^® 表達針對CD19的AbTCR結構的T細胞在功能上與CAR-t細胞的效力相匹配，但釋放的水平較低 在體外和腫瘤移植小鼠模型中，細胞因子對靶陽性細胞的殺傷作用。2018年白皮書探討了Artemis^® 隨着共刺激分子的加入，只表達AbTCR受體的T細胞(產生了當前形式的EB103) 2018年末。

尤里卡 這項研究是在費城兒童醫院(CHOP)和加州里士滿的Lumigics醫院進行的，研究對象是8歲的雌性NSG小鼠 到十週。爲了比較abtcr-t細胞和cart細胞的表型，尤里卡設計了一個單鏈可變片段，並 將其與廣泛使用的汽車T細胞(也被稱爲第二代汽車T細胞)融合在一起。這使得尤里卡能夠評估AbTCR-T 與臨床上廣泛使用的現有CAR-T平台進行比較。

在.期間 T細胞的製造，AbTCR-t細胞以與CAR T細胞相似的生長動力學進行擴增，併產生與CAR T細胞相似的T細胞群體 轉導效率和CD4+T細胞和CD8+T細胞的組成，它們是T細胞的亞群，這是一個被廣泛接受的 用於評估製造的T細胞子集的度量。

回顧 對已發表的CAR-T臨床研究的分析發現，更幼稚、分化更少、疲憊更少的t細胞與 提高了藥效。在t細胞「擴增」後，t細胞在免疫反應中多次增殖以進行戰鬥。 疾病，但在抗原結合之前，abtcr-t細胞在研究中表現出更幼稚的表現，與幹細胞記憶t細胞表型相比。 送到汽車的T細胞。

已被佔用 與升高的CD28的變化一起，CD28是一種在t細胞上表達的蛋白質，它提供了 T細胞活化，免疫細胞活化的生物標誌物顆粒酶b降低CD8+AbTCR-t細胞上CCR7(A)的增加 幼稚和幹細胞記憶T細胞的生物標記物)的表達表明，用AbTCR基因工程的T細胞分化較少。 此外，程序性細胞死亡-1(PD-1)和T細胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)的表達 都是T細胞耗竭的標誌，AbTCR-t細胞TIM-3的表達低於CAR-T細胞。

尤里卡 接下來描述了通過AbTCR激活產生的T細胞表型。尤里卡將CAR T細胞與Raji細胞共同孵化， 它們來自人類b淋巴母細胞系，最初來自Burkitt淋巴瘤患者。拉吉細胞要麼是 CD19陽性(「CD19+」)細胞或其中不存在CD19的細胞，或「敲除」(「CD19ko」) 使用CRISPR技術，允許添加、移除或更改遺傳物質。在與CD19+細胞接觸時，AbTCR T細胞表達活化標誌物CD69和CD25，表明ET190L1-AbTCR具有觸發T細胞活化的能力。 抗原依賴的方式。

這個 CD107a是刺激後T細胞脫顆粒的標誌，CD107a的積累被確定爲細胞脫顆粒的衡量標準。 T細胞介導的腫瘤細胞爆裂或細胞溶解的先決條件。CD19+刺激AbTCR時T細胞脫顆粒 細胞。

在……裏面 此外，當AbTCR-t細胞與CD19+細胞共同孵育時，細胞內流式細胞儀分析顯示， 如腫瘤壞死因子α、白介素2、干擾素γ等。重要的是，當AbTCR-T 細胞與CD19ko細胞共培養。這些數據證明了abtcr在抗原依賴性T細胞活化中的作用。 舉止。

至 爲了更好地表徵abtcr-t細胞的活性，尤里卡建立了實驗，直接將abtcr-t細胞的表型與 CAR-T細胞。Abtcr陽性和car陽性t細胞的百分比與未轉導的模擬t細胞的稀釋度相匹配。 並與多種腫瘤細胞系共培養。

特定的 僅對CD19+腫瘤細胞的裂解或解體證實了abtcr-t細胞和car-t細胞的抗原特異性，而 表現出類似的細胞毒性和脫顆粒。此外，特定裂解跨越一系列效應器到靶(「E：T」) 在低E：T比率下，abtcr t細胞與腫瘤細胞的比率也顯示出類似的t細胞殺傷，進一步證明 使用AbTCR的細胞毒性潛力。

複製性 據報道，白血病患者的治療性T細胞能力是臨床療效的關鍵預測生物標誌物。尤里卡 使用基於熒光染料(或基於CFSE)的分析來評估抗原刺激下T細胞的體外增殖。如中所示 下圖，AbTCR-t細胞對抗原的反應分裂，其動力學與觀察到的CAR-t細胞相似。

儘管 腫瘤刺激的AbTCR-T上CD69和CD25激活標誌物的表達略有增加，表明T細胞的激活水平 與CAR-t細胞相比，AbTCR CD4+T細胞表達的PD-1耗竭標誌物水平低於CAR-t CD4+細胞，並且，在 CD4+和CD8+AbTCR-t細胞，淋巴細胞激活基因3，或LAG-3，它是一種免疫檢查點受體蛋白，發現於 已發現抑制T細胞活化和抑制免疫反應的T細胞表面較低。

此外， 雖然abtcr-t細胞與現有的car-t細胞相比具有相當的細胞毒性和增殖能力，但abtcr-t細胞釋放。 降低炎性細胞因子水平，包括腫瘤壞死因子-α、白介素2、干擾素-γ和粒-巨噬細胞集落刺激因子。

比較 TCR-t和CAR-t細胞之間的關係先前已經表明，通過TCR激活可以相對減少細胞因子的釋放，同時 增加了對抗原的敏感性。儘管CAR構建包含一個共價連接的CD28共刺激結構域，Raji細胞表達 CD80和CD86，從而爲CAR-T細胞和AbTCR-T細胞提供CD28共刺激。研究表明，細胞因子的分泌 而abtcr和car-t細胞的耗竭差異源於γδtcr對內源性信號通路的利用。 AbTCR受體的效應域。

而當 這一發現表明，abtcr-t細胞減少幾種炎性細胞因子的分泌具有令人興奮的臨床可能性。 Tocilizumab是一種抗IL6R的抗體，它減輕了CRS的病理，單獨挑出具有特殊臨床意義的白介素6受體(IL6R) 意義。由於IL-6大部分由抗原提呈細胞產生，包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞， 尤里卡進行了一項共培養試驗來測量IL-6的濃度。該實驗從單核細胞系中分離出t細胞和腫瘤細胞。 細胞。接下來，將AbTCR-t細胞與已被廣泛研究和FDA批准的抗CD19 CAR-t細胞之一進行比較(CTL019， Kymriah™的研究級版本)。此外，CTL019使用共刺激受體CD137(4-1BB)進行共刺激，因此 提供了將AbTCR與基於CD137的CAR-T細胞進行比較的機會。

類似 由於觀察到abtcr-t細胞和cart細胞在釋放細胞因子方面的差異，abtcr-t細胞釋放的細胞因子水平較低。 α、IL-2、干擾素-γ、GM-CSF與CTL019-t細胞比較。在下圖中，紫色條表示針對NALM-6的CTL019 (B細胞前體白血病)加APC(單核細胞系細胞)。綠色條表示以NALM-6+APC爲靶點的AbTCR t細胞。這個 藍條表示以NALM-6+APC爲靶點的普通T細胞(未經改造)。

這個 研究發現，abtcr-t細胞誘導單核細胞系細胞釋放的IL-6明顯少於ctcr-t細胞。以測試是否 細胞因子釋放減少對體內抗腫瘤活性有影響，尤里卡使用abtcr-t細胞治療患者來源的異種移植 (PDX)原發b-ALL小鼠模型(CHP105R1，由於缺乏用於共刺激的CD28配體，細胞因子較少)，並觀察到類似的 用AbTCR和CTL019-t細胞處理的小鼠之間的腫瘤抑制。

因此， 與上述體外研究一致，這項研究得出結論，用abtcr基因工程的t細胞減少了細胞因子的釋放。 在缺乏CD80和CD86共刺激的PDX腫瘤模型中，不會損失抗腫瘤活性。

這個 接下來的研究在已建立的人CD19+Raji b細胞淋巴瘤異種移植模型中測試了abtcr-t細胞的體內抗腫瘤活性。 如下圖所示，研究發現，AbTCR和ET190L1萬億治療都能導致腫瘤消退和持久 腫瘤排斥反應。在用模擬t細胞治療的小鼠不得不接受安樂死的時候，腫瘤負擔平均約爲1000倍。 用ET190L1萬億.細胞處理的小鼠比模型處理的小鼠的細胞數少，而用Et190L1細胞處理的小鼠平均減少了約5300倍 在實驗中abtcr-t細胞多於假手臂。下圖顯示了生物發光圖像(左)和總通量(右) 3組6~8只Raji移植小鼠靜脈注射5×10的時間⁶(1)未換能供體配型 T細胞(「模擬」)，(2)ET190L1-CAR-t細胞(「CAR」)，或(3)AbTCR-t細胞(「AbTCR」)。劑量是基於 受體陽性細胞的數量。

The the the 通過給小鼠重新注射阿片受體-T細胞來測試維持abtcr-t細胞以防止新引入的腫瘤細胞生長的能力。 腫瘤細胞在t細胞清除了最初的腫瘤負荷幾周後。在對照組小鼠腫瘤迅速生長的同時，兩到三隻小鼠 在之前接受AbTCR-t細胞或CAR-t細胞治療的六組患者中，每一組都對Raji淋巴瘤的再次攻擊具有抵抗力(左)。 此外，六組中每組兩到三隻小鼠再次接受NALM-6癌細胞(右)攻擊，即CD80 CD86陰性。腫瘤生長抵抗實驗表明，abtcr t細胞可用於CD28不表達的腫瘤類型。 配基。

The the the 研究發現，體內細胞因子釋放和耗竭標誌物對t細胞的體外研究結果基本相同。鑑於ET190L1萬億.細胞治療 導致炎性細胞因子，包括IL-2，IL-10，干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α顯著升高，這些細胞因子水平較低 在接受AbTCR治療後獲釋。收集6至8只荷Raji小鼠24小時的血清細胞因子水平並進行測定。 在T細胞給藥後。

T細胞 在給藥後第9天和第15天從外周血中採集的t細胞也顯示abtcr-t細胞表達較低水平的pd-1。 而不是CAR-T細胞。Car-t細胞和abtcr t細胞的pd-1表達水平(用平均熒光強度測量)如下所示。 在T細胞輸注後選擇6至8只荷Raji小鼠。

總而言之， 這項研究的數據表明，abtcr t細胞在體外和體內都表現出了強大的抗腫瘤活性，但釋放的水平較低。 炎症細胞因子的表達，並表達比CAR-T細胞更低的耗竭標誌物水平。

跟隨 爲了進一步增強AbTCR信號，尤里卡隨後優化了Artemis^®細胞受體平台將包括 共刺激分子。重要的是，共刺激分子是作爲單獨的分子提供的，而不是直接與 Abtcr。這與傳統的CARS形成了鮮明的對比，傳統的CARS包括將靶結合結構域直接融合到共刺激和 Cd3ζ結構域，它驅動t細胞持續激活，通常情況下，隨後釋放大量炎性細胞因子。 因此，與傳統CAR-T單元平台的線性轎車設計不同，Artemis的配置^®細胞受體 平台類似於內源性TCR/共刺激受體結構，其中共同刺激是通過單獨的受體提供的 並作爲一個強大的協同信號，自然地受到身體的調節。

EB103 T細胞

在.期間 在製造過程中，我們的EB103萬億.細胞是爲表達Artemis而設計的^®細胞受體(即AbTCR和共刺激 分子)在它們的細胞表面。EB103的AbTCR和共刺激分子都被設計用於識別和結合CD19抗原。 由此產生的EB_(103)萬億細胞被擴增，然後冷凍保存，以便輸送到患者體內。一旦輸注，EB103CD19.細胞與萬億陽性 癌細胞。在EB_(103)萬億細胞上表達的AbTCR通過其效應結構域(γδTCR鏈)， 與內源性CD3複合體結合。當AbTCR與其靶標CD19結合時，腫瘤細胞上表達的AbTCR/CD3複合體介導的信號 EB_(103)萬億細胞內的轉導被啓動。這一信號轉導過程最終導致EB103萬億.細胞的激活。 當表達在EB103萬億上的共刺激分子與其靶點結合時，產生第二個「增強」信號。 CD19，表達在癌細胞上。共刺激分子的主要功能是「增強」AbTCR信號，從而 促進EB103萬億細胞在體內的擴增和存活。共刺激分子也進行了優化，以提供 EB103萬億.細胞與增強的T細胞活性。總之，EB103CD19.細胞尋找萬億陽性的癌細胞，與這些細胞結合，並 摧毀他們。

EB103 臨床研究

第一 附屬調查員發起的研究

從… 2018年11月至2021年4月，xi安徽交通大學第一附屬醫院(以下簡稱第一附屬醫院)進行 一項探索性、單臂、開放標籤、非隨機的早期研究人員發起的研究(IIS)，以評估安全性和 EB_(103)萬億細胞治療復發/難治性(r/r)b細胞淋巴瘤的可行性與進行的研究不同 由製藥公司發起和管理的IISS是由非製藥公司的研究人員發起和管理的臨床研究 單個研究人員、一個機構或一組機構、合作研究小組或合作小組。通常，如在 在這種情況下，IIS的研究具有探索性。通常，IISS由審查委員會或道德委員會審查和批准，網址爲 醫院。第一附屬公司與尤里卡合作贊助了IIS研究，並在第一附屬公司進行了這項研究。尤里卡 提供了與EB103相關的信息以支持IIS研究申請，並就IIS研究設計向調查員提出了意見 和臨床方案。第一附屬公司倫理委員會審查了臨床前數據並批准了臨床方案。這項研究 註冊地址爲Www.clinicaltrials.govAS#NCT03642496.研究的所有參與者都提供了書面知情同意。這個 研究結果於2022年發表在《癌症研究與臨床腫瘤學》雜誌上。

病人 如果他們有組織學證實的CD19陽性的r/r b細胞淋巴瘤，就有資格參加研究。以前的治療必須包括 至少一個週期的R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和強的松)或類似的R-CHOP，如化療。 符合資格還需要可測量的疾病，由至少一個最長直徑(LDI)較大的可測量結點定義 大於1.5厘米或至少一個可測量的結外病變的LDI大於1.0厘米。此外，一家東方合作社 腫瘤組(ECOG)表現狀態，醫生和研究人員使用該狀態來評估患者的疾病進展情況， 疾病如何影響患者的日常生活能力，並決定適當的治療和預後 需要等於2。

這個 主要終點包括EB_(103)萬億的耐受性。細胞治療和細胞動力學(即，擴張和持續，這 指的是輸注後T細胞的數量和T細胞在體內的持續存在)。萬億。細胞輸注後。次要的 研究中使用的終端和其他術語解釋如下：

腫瘤 在初次輸液後1、2、3、6、9、12、18和24個月進行評估，治療反應爲 由首席調查員和放射科醫生根據2014年盧加諾分類(「盧加諾標準」)進行評估， 是評估淋巴瘤的存在、測量對治療干預的反應以及評估成像的最新指南。 和臨床數據。根據盧加諾標準，CR表明通過計算機斷層掃描(CT)可測量的疾病消失 或正電子發射斷層掃描(PET)陰性的殘留腫塊。PR表明通過PET至少可以減少50%的腫瘤負擔 掃描。

介於 2018年11月和2021年4月，16名患者入選，總共12名患者接受了EB103萬億。四名患者沒有收到 由於患者T細胞活性差而無法產生T細胞的輸液(一名患者)，高 腫瘤負擔(1例)或活動性感染(2例)。截至2021年4月的數據截止日，隨訪持續時間的中位數 治療時間128天(34~728天)。在接受治療的12名患者中，6名患者(50%)實現了CR，4名(33%)實現了PR， 最佳ORR爲83%。CRS是耐用的，包括兩名持續CRS超過22個月的患者。

EB103 在IIS研究中，患者對該藥物的耐受性良好。沒有患者經歷嚴重(分級>3、基於由 美國移植和細胞治療學會)，只有一名患者經歷了任何級別的ICAN。此外，還提高了 細胞因子水平未見升高，即使在EB_(103)萬億細胞顯著擴張的患者中也是如此。適用於少數患者群體 大小，P值不可用。

而當 需要更多的研究來確認這項小型的探索性IIS研究的結果，研究結果與設計一致 阿耳特彌斯的人^®作爲其他工程化T細胞療法的潛在替代品，如CAR T細胞療法。 這項IIS早期研究的結果被披露給FDA，作爲EB103 IND應用的補充支持信息 在惡性b細胞淋巴瘤的治療中。

臨床 對EB103的回應

級別 EB_(103)萬億細胞輸注後細胞因子和血清炎症標誌物的變化

友聯市 醫院臨床研究

從… 2019年7月至2022年8月，武漢華中科技大學附屬協和醫院中國(以下簡稱協和醫院)， 與尤里卡合作，進行了首個人類、單中心研究人員發起的研究，旨在評估安全性 EB_(103)萬億細胞在惡性腫瘤患者中的療效。8例復發或難治性瀰漫性大b細胞淋巴瘤 (RR，DLBCL)在研究中被報道。協和醫院醫學倫理委員會批准了這項研究。這項研究是在 武漢市協和醫院中國。這項研究的註冊地址是Www.clinicaltrials.govAS#NCT04014894。研究結果發表了 2023年1月21日發表在《血液學與腫瘤學》雜誌上。

尤里卡 與協和醫院合作支持這項研究。全人抗CD19抗體選自尤里卡治療公司的E-Alpha^® 噬菌體展示文庫。尤里卡首席執行官兼董事長劉成博士和尤里卡員工張琦監督 EB103的生產，並進行了臨床前研究。劉成博士和常琪是這份報告的21位作者中的兩位。 尤里卡對兩人的僱傭關係被披露爲一種相互競爭的利益。沒有其他相互競爭的利益被申報。

包含 和排除標準

這個 這項研究的納入標準如下：(I)患者或其法定監護人自願參與並簽署知情的 同意書；(Ii)男性或女性，年齡18至75歲；(Iii)經病理證實的CD19+b細胞惡性腫瘤，患者符合 以下是難治性或複發性b細胞惡性腫瘤的標準：(A)難治性/複發性b細胞性白血病(符合一項 以下)：(1)首次緩解後6個月內復發；(2)無法完全緩解的原發頑固性疾病 規範化療兩週期後緩解；(3)一行後未達完全緩解或復發 或多行挽救化療；(4)不適合造血幹細胞移植，放棄造血幹細胞移植 由於各種限制，或HSCT後復發；或(B)難治性/復發b細胞淋巴瘤(符合以下三項之一 加第四項)：(1)經過四個週期的標準化療後，腫瘤縮小小於50%或病情進展，或(2)達到 在標準化療後完全緩解，但在六個月內復發，或(3)完全緩解加上完全緩解後兩次或兩次以上覆發 (4)受試者過去必須接受過適當的治療，包括抗CD20單抗和聯合化療 (4)有可測量或可評估的病變：(A)淋巴瘤患者需要單個病變大於或等於或 等於15 mm或兩個或兩個以上大於或等於10 mm的病變或(B)白血病患者需要持續的陽性或陽性 骨髓MRD復發；(V)患者主要器官功能良好：(A)肝功能：ALT/AST小於或等於3倍 正常上限及總膽紅素<2倍ULN；(B)腎功能：肌酐<220Mol/L；(C)μ 肺功能：室內血氧飽和度大於或等於95%和(D)心功能：左心室射血分數 (LVEF)大於或等於50%；(Vi)在登記時自上次治療起大於或等於兩週，以及毒性 與以前的治療相關的恢復到1級以下(脫髮等低度毒性除外)；(7)ECOG評分較低 (八)估計生存時間大於或等於三個月。

這個 這項研究的排除標準如下：(一)懷孕或哺乳的婦女；(二)有生育潛力的婦女 所有男性參與者在輸液後至少12個月內不能使用有效的避孕方法；(Iii)患者 未能採集足夠的PBMC；(Iv)患有其他無法控制的疾病，如活動性感染；(V)活動性乙肝或活動性肝炎 丙型肝炎；(Vi)已知的艾滋病毒陽性患者；(Vii)需要全身免疫抑制治療的活動性自身免疫性疾病患者； (Viii)三年內患有其他活動性惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌和宮頸癌除外)的患者；(Ix)患者 有嚴重精神障礙或意識障礙；(X)需要立即治療以控制腫瘤進展或 減輕腫瘤負擔；(Xi)六週內參加其他臨床治療的患者；(十二)吸毒成癮的患者； (十三)治療依從性差的患者。

端點

這個 主要目標是不良事件(AEs)的發生率和ORR。使用美國移植學會對CRS和ICAN進行分級 和細胞治療共識分級。根據不良事件通用術語標準對所有其他不良反應進行分級。劑量限制 毒性(DLT)定義爲輸注後30天內與EB_(103)相關的不良反應，包括≥3級心、肝、肺、 腎毒性，治療後持續72小時以上的≥3級CRS和ICAN。這一定義的例外情況不是 算作DLT。使用盧加諾標準對答覆進行評估。

這個 次要目標包括反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)以及擴展和持久性 輸注後外周血(PB)中EB_(103)萬億細胞數和血清細胞因子。PB指的是體內循環的血液 血管。根據修訂的惡性淋巴瘤反應標準定義DOR、PFS和OS。在該標準下，定義了DOR 從符合應答標準(CR或PR)的時間開始，該事件是復發或進展的第一個記錄。 PFS被定義爲從進入研究到淋巴瘤進展或因任何原因死亡爲止的時間。操作系統被定義爲 從進入臨床試驗到因任何原因死亡所需的時間。主要分析只包括第一次輸液。 安全性和有效性。研究終點包括接受EB_(103)萬億細胞治療的患者的安全性和有效性。

成象 以及病理檢查

氟脫氧葡萄糖 正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描(PET-CT)、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、腦脊液 對符合盧加諾標準的患者進行腦脊液(CSF)評估和活檢。對腫瘤組織的評估是 由兩名獨立的病理學家進行和審查。

統計 分析

全部 8名接受輸液的患者被納入分析範圍。描述性統計包括具有95%可信區間的平均值 (CI)或具有連續變量的最小和最大(極差)以及分類變量的計數和百分比的中位數。丟失 數據沒有被歸因於。當數據爲正態分佈時，連續變量的比較採用配對t檢驗。否則， 採用Wilcoxon檢驗。用Kaplan-Meier方法測定DOR、PFS、OS及相關的95%可信區間，並與 亞組間的對數等級檢驗。使用Graphpad Prism 8.0版進行分析。P值小於0.05(雙尾)被考慮 意義重大。

耐受性

全 8例患者出現了3級或以上的不良事件。3名患者(37.5%)經歷了1級CRS自發緩解， 發病中位數爲4天(2至9天)，持續時間中位數爲3天(1至8天)。第二個病人 CRS後出現3級痤瘡，表現爲神志不清、神志不清、震顫和躁動，但患者2經治療後有反應。 使用皮質類固醇。ICANs發生在輸液後第9天，持續9天，因此被判定爲DLT。分開 從患者2開始，在患者隊列中沒有觀察到DLT。第8名患者在第15天發生肺部感染，持續了4天。 抗生素治療幾天後。在服用抗病毒藥物的一個月內未觀察到其他感染性併發症。 以及這些患者的抗真菌預防藥物。第四例患者有腸道淋巴瘤侵犯，並遭受 急性腸穿孔，輸液後16天急診手術。最終，所有急性急性腦梗塞在支持性治療下都是可逆的。 治療。

Tocilizumab， 一種抗IL6R抗體，可緩解CRS。沒有給藥。從基線到峯值，炎性細胞因子的增加是 輕度升高，但患者2、4和8的IL6R水平升高，高於基線值的10倍。 這種升高通常與血清C-反應蛋白水平一致，並與患者CRS和ICAN的發病同時發生 2例，腸穿孔4例，肺部感染8例。因此，研究得出的結論是，可能存在 是這三個患者炎症標誌物升高的替代原因，而不是EB_(103)萬億治療。

以血爲本 毒性是最常見的不良反應，包括低水平的白細胞(中性粒細胞減少症)和低水平的3級或以上的血小板 4輸注EB103後分別爲7例(87.5%)、6例(75%)和2例(25%)。未觀察到嚴重貧血。預適應 這些方案對白細胞、淋巴細胞、單核細胞(所有類型的血細胞)和血紅蛋白水平都有顯著的不良影響， 但在血小板和中性粒細胞(一種白血球)上不存在。≤Ⅱ級中性粒細胞減少症從輸液到恢復的中位時間 低白細胞分別爲13天(4~26天)和13天(4~26天)。延遲 患者2從嚴重的血小板減少症(血小板缺乏症)中恢復了兩個多月。

B細胞 所有患者都觀察到再生障礙性疾病，定義爲CD19+b細胞佔外周血中淋巴細胞的比例不到3%。 在基線上。預適應化療對t細胞和NK細胞(另一種免疫細胞)有明顯的抑制作用。 在鉛、EB_(103)細胞中表現出對T細胞的作用。預適應後CD4+T細胞和CD8+T細胞顯著減少。 化療，EB103輸注後第14天擴大。3名患者(37.5%)有先前存在的低丙種球蛋白血癥，這是一種由 低水平的血清免疫球蛋白(一種抗體)，定義爲血清免疫球蛋白低於800 mg/dL，免疫球蛋白低於50 mg/dL，免疫球蛋白低於 大於100 mg/dL。血清免疫球蛋白、免疫球蛋白和免疫球蛋白A都是抗體類型。EB103輸注後血清免疫球蛋白Ig G、Ig A、Ig M顯著降低。 分別觀察到7例(87.5%)、8例(100%)和6例(75%)患者。血清免疫球蛋白、免疫球蛋白A、免疫球蛋白恢復正常 在隨訪期間分別觀察到3名(42.8%)、2名(25%)和4名(66.7%)患者的血藥濃度。

病人 其中一人經歷了兩次可治療的長期急性腦炎：第18個月的病毒性腦炎和第30個月的MOG+腦脊髓炎。在這些事件發生的時候 患者體內未檢測到AES、EB103細胞。因此，這項研究的作者認爲，這些延遲的AEs不是直接 由EB103細胞引起。

功效

在 在臨床研究中，87.5%的患者獲得了臨床緩解，75%的患者達到了完全緩解，62.5%的患者正在進行完全緩解。卡普蘭-邁耶 估計12-36個月的OS爲75.0%(95%CI：31.5-93.1)。Kaplan-Meier估計無進展生存期(PFS)爲12-36個月 12~36個月DOR爲71.4%(95%CI：25.8~92.0)。

病人 其中一例患有原發性中樞神經系統淋巴瘤，對之前的八種治療方案無效。她經歷了一段持續的 EB103輸注後CR達3年以上。輸液後鉛和腦脊液中均可檢測到大量EB103細胞(見圖 40億以下)，表明EB103細胞可以充分地從外周運輸到中樞神經系統。第二名患者有廣泛的 皮損並在第一個月達到快速PR，但在第二個月疾病進展。第二次組織活檢證實爲DLBCL。The the the 患者接受了第二次輸液，但擴張情況不佳，疾病在第14天進展；因此，患者退出 對其他搶救療法的研究。第三位患者右眼球和盆腔有兩處主要病變，她達到了 第14天的公關和兩年多的持續CR。患者4在第二個月達到CR，並保留CR超過兩年。病人 Five的EB103細胞表現出對巨大腫瘤的快速清除和持久控制。例6，淋巴瘤主要發生在腹部 空洞，對EB103治療沒有反應，在第二個月退出研究。患者7有廣泛的病變，主要位於 肺和腹腔，並在5個月時達到CR。然而，在第9個月出現了新的病變，第二次輸液失敗。 患者8在左心隔角和腹膜後間隙有兩處淋巴結病變，於第24天獲得CR，並 將耐用的CR保持在24個月。

次要的 輸液

病人 二、五和七接受了第二次注射。患者2和7在病情進展後接受第二次輸液作爲搶救治療 但沒有回應。患者5在6個月時根據Lugano標準維持CR，但PET-CT掃描顯示殘留極少 病變位於肝胃間隙-胰頭。儘管外周血中的EB103細胞水平很低，但患者5接受了反覆的 無預適應化療的輸液，出現自限性嚴重的中性粒細胞減少症、白細胞減少症和血小板減少症。分開 根據在患者2和5中觀察到的血液學毒性，沒有其他不良事件的報告。

擴展 和EB103的持久性

之後 將EB103細胞注入患者體內，EB103細胞在9至21天內顯示出最大擴增。在它們的巔峯時期，這些細胞達到了 每毫升鉛計數爲318個細胞，範圍爲32至4,308,109個細胞/毫升。測定了鉛中EB103細胞的數量 通過流式細胞術，這是一種用來測量細胞特性的技術。此外，定量聚合酶鏈 反應(QPCR)測量顯示，每微克基因組DNA的中位數爲76,897個拷貝，範圍爲21,278到 273,032拷貝/微克。定量聚合酶鏈式反應是一種用來測量樣本中特定DNA序列數量的方法。中位數面積 從輸注後第0天到第28天的曲線爲585,493.5拷貝/微克×天。該值表示總計 隨時間推移，患者體內存在的EB103細胞的數量。在輸注後的第一年結束時，仍然可以檢測到EB103細胞 有一半的患者出現鉛中毒。然而，在第二次注資期間，擴張情況不佳。

結論

The the the 這項研究的作者總結說，數據表明EB103萬億.細胞代表了一種新的和潛在的潛在的治療選擇 正在研究的患者群體。然而，作者指出，研究結果受到樣本量較小的限制，建議 第二階段的劑量沒有確定。作者還指出，需要更大規模的多中心試驗來驗證該藥物的長期安全性 CD19特異性T細胞在RR DLBCL中的療效。

數字

以下 臨床研究報告中的四個數字與上述發現有關。

變化 EB103輸注後1個月內血清炎症標誌物的變化

(A) 炎性細胞因子從基線到高峰的倍增變化(n=10)。患者5在門診接受了重複輸液 無法獲得部門和數據。(B-I)血清IL-6、C反應蛋白、IL-2、IL-4、IL-10、干擾素-γ的變化 干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和鐵蛋白。(J)血清IL-6、CRP和EB103計數的變化 並在患者2、4和8的外周血(PB)中複製。

游泳運動員 接受治療的患者的情節和長期結果

(A) 8名接受治療的患者的游泳情節。(B-D)Kaplan-Meier對OS、PFS和DOR的估計。

臨床 EB103細胞的反應

(A) 第一例患者頭顱MRI掃描的改變。(B)鉛和腦脊液中每微克基因組DNA的EB103拷貝數和體溫 患者1在輸液後1個月內的變化。(C)患者2的PET-CT掃描的改變。(D)眼部增強MRI的改變 以及第三位患者的腹部增強CT。(E)患者7的PET-CT掃描的變化。

在……裏面 EB103細胞的體內動力學研究

(A) 在8名接受治療的患者中，通過qPCR以每微克基因組DNA的拷貝數來衡量EB103的擴增和持久性 一年之內。可檢測的閾值是每微克基因組DNA 100個拷貝。黑色箭頭表示第二次輸液。 (B)用流式細胞術測量的每毫升鉛的EB103峯值細胞的小提琴曲線圖(細胞/毫升鉛)，每微克的峯值拷貝數 用定量聚合酶鏈式反應測定基因組DNA(拷貝數/微克DNA)和輸注後0~28天的曲線下面積(AUC_{0 – 28d}).

製造

根據 根據服務協議和工作說明書#001，尤里卡同意向埃斯特雷拉提供訪問尤里卡的 T細胞製造和慢病毒載體(LVV)工藝與EB103的IND應用和臨床試驗相關。看見 “-馬特利亞l 協議--服務協議和工作說明書#001“有關其他信息，請參見下面的 關於協議的條款。

優勢 和優勢

尤里卡 開發了阿耳特彌斯^® 平台應對重大的耐受性問題，包括潛在的致命副作用 血液病患者回輸car-t細胞後觀察crs和icans的變化。我們相信阿耳特彌斯人^® 我們的平台和我們的EB103萬億.細胞療法在三個關鍵特徵上優於目前的t-細胞療法技術：

主要特點				優勢
基於抗體的目標識別				實現目標的能力 與TCRs相比，對預期的癌症靶點具有高的特異性和結合親和力。
AbTCR包括人類的一部分 TCR				AbTCR的同夥 由於內源性CD3複合體使AbTCR能夠使用與天然的相同的激活和調節信號通路 TCR。這一特點可能會降低患者的副作用風險。
協同刺激作爲單獨的 分子				AbTCR結構 不包括共價連接到共刺激結構域的細胞內信號結構域，因此有可能消除 T細胞過度激活，因此，降低了在CAR-T治療中常見的CRS和ICAN的風險。

在……裏面 除了以上提供的優勢，我們相信我們的EB103萬億.細胞副作用風險的降低具有潛在的 允許患者在專用癌症中心以外的地點接受治療。這將允許更多的患者 能夠接受EB103萬億細胞，並最終降低與監測治療後副作用相關的成本， 住院費用，以及與當前治療相關的其他雜項費用。

潛力 市場

根據 根據Vision Research的報告，在預測期內，癌症免疫治療市場規模預計將以10.6%的複合年增長率增長 到2022年到2030年，預計將增長到1306年億，而2020年爲601美元億。一般情況下，萬億.cell治療 血癌都在保險範圍內，每次治療的平均費用爲40萬美元。

EB104

EB104 T細胞被改造成表達Artemis^®細胞上的細胞受體(即AbTCR和共刺激分子) 以類似於EB103的方式創建曲面。與EB103一樣，EB104的AbTCR和共刺激分子都被設計爲識別和 結合CD19抗原。此外，EB104CD22細胞中的萬億受體也識別和結合CD22抗原。一旦輸注，EB104萬億.細胞 能夠與CD19和CD22陽性的癌細胞接觸。EB_(104)萬億細胞上的AbTcR通過其效應器表達 結構域(CD3TCR鏈)，具有內源性γδ複合體。當AbTCR與其目標CD19或CD22結合時，在 腫瘤細胞，EB_(104)萬億.細胞內AbTcr/CD3複合體介導的信號轉導被啓動。這一信號轉導過程最終 導致EB_(104)萬億.細胞活化。當共刺激分子產生第二增強信號時 在EB104CD19上表達。細胞與其在癌細胞上表達的靶標萬億結合。儘管共刺激分子表達了 在EB_(104)萬億上，細胞不能與CD_(22)、EB_(104)萬億結合。當共刺激分子 與CD19結合。和EB103一樣，共刺激分子的主要功能是「增強」AbTCR信號，導致 EB104萬億.細胞在體內的擴增和存活，共刺激分子也經過優化以提供EB104萬億.細胞 增強了T細胞的活性。綜上所述，EB104萬億.細胞尋找CD19和CD22陽性的癌細胞，與這些細胞結合，並摧毀 他們。

儘管 在過去的五年裏，CAR-T細胞治療取得了令人印象深刻的結果，超過50%的患者接受了CD19靶向的CAR-T細胞治療 治療經歷進展性疾病。此外，許多接受CD19靶向CAR-T細胞治療的患者隨後出現缺席。 或低CD19。此外，據報道，與細胞表面CD19缺失相關的疾病進展在30-95%的復發後發生 CD19靶向cart治療b細胞急性淋巴細胞白血病。我們認爲，這一障礙可以通過雙重目標來解決。 CD19和CD22均帶有EB104。對於CD19表面密度較低的患者，EB104有可能同時與CD19和CD19結合 和CD22來增加有效T細胞治療的幾率。

EB104 臨床前數據

至 檢測EB104對低表達或不表達CD19的癌細胞的抗腫瘤活性，2019年，尤里卡構建了NALM-6-CD19ko 該細胞係爲b細胞白血病前體細胞系，具有CD19基因表達的「敲除」。該細胞系模仿 CD19導向免疫治療後患者CD19表面表達減弱。以確認EB104萬億.細胞是否有潛力 爲了克服癌細胞中CD19抗原的丟失，尤里卡利用nsg™異種移植測試了eB104和eB103細胞的活性。 用帶有生物發光報告的NALM-6和NALM-6-CD19ko細胞的白血病模型(高度免疫缺陷的小鼠)。總數 來自生物發光報告的流量測量了腫瘤的生長。在下面顯示的實驗中，Eureka測試了EB104、EB103和mock 針對nsg™異種移植模型，T細胞面對面，每個治療組分別有6只小鼠。四天前 T細胞輸注，0.5x106白血病細胞NALM-6(同時表達CD19和CD22)注射生物發光報告 老鼠。四天後，用模擬的t細胞給小鼠注射了總共含有EB103或EB104的t細胞，或模擬的t細胞。 作爲對照組。注射EB103和EB104至第21天腫瘤控制良好，而對照組腫瘤生長迅速。

此外， 與EB103相比，EB104顯示出更好的腫瘤控制潛力。第21天，加入1%NALM-6-CD19ko的NALM-6細胞表達CD22，但 (不是CD19)細胞被注射到先前被EB103或EB104處理的小鼠中作爲重新攻擊。這個重新挑戰的實驗 模擬腫瘤復發患者因CD19抗原逃逸所致。接受EB104治療的小鼠顯示出「持久的」腫瘤控制， 這意味着腫瘤繼續對治療有反應，而腫瘤沒有生長或擴散，腫瘤也沒有被清除， 這是指完全殺死腫瘤細胞，總共超過60天或40天后再次挑戰。然而，老鼠 EB103組在再次攻擊後腫瘤生長迅速。

這些 臨床前研究結果表明，EB104CD19k.細胞具有根除萬億-6原發腫瘤和再次攻擊腫瘤的潛力 在異種移植模型中，提示EB104CD19.細胞有潛力控制不表達萬億的腫瘤細胞的生長。

我們的 與Imugene和CF33-CD19t合作

CF33-CD19T 和EB103

一個 目前t細胞療法的主要挑戰是識別只在腫瘤上表達而在健康組織中不表達的抗原。 在沒有這種限制性表達的情況下，car-t細胞治療引起了相當大的安全性問題，並有可能縮小治療範圍。 爲其應用於實體腫瘤提供了窗口。CD19一直是CAR-T細胞對抗血液系統惡性腫瘤的理想靶點 有幾個原因，包括它在b細胞上的高度限制表達，以及可接受的非腫瘤和靶向特性。此外 與實體腫瘤抗原在正常組織中的共同表達相比，這些抗原大多也具有異質性和不均一性 腫瘤的模式，限制了有效和持久的抗腫瘤反應的潛力。許多實體瘤，包括三陰性 乳腺癌和肝癌缺乏順從的腫瘤抗原，不利於細胞發育。潛在地解決缺乏的問題 在實體腫瘤特異性靶點方面，我們正在與Imugene及其候選產品CF33-CD19萬億合作研究EB103的用途 與cf33-cd19萬億聯合使用「標記並殺死」策略治療實體瘤。

這 先用cf33-cd19萬億感染實體瘤細胞，誘導腫瘤細胞表達cd19。 細胞表面的蛋白質，從而將腫瘤細胞標記爲EB103萬億細胞的靶標。然後將EB103萬億.細胞注入到 他們將靶向並殺死現在CD19陽性的實體瘤細胞的患者。

協作 協議

在……上面 2021年10月29日，尤里卡與臨床醫生Imugene簽訂了合作協議(《合作協議》) Stage免疫腫瘤學公司，評估CF33-CD19萬億與尤里卡的CD19 Artemis T細胞療法聯合治療卵巢癌的效果 實體腫瘤的治療。

在……上面 2022年7月28日，作爲分離的一部分，尤里卡貢獻並將合作協議分配給埃斯特雷拉。根據合作 根據協議，埃斯特雷拉和伊穆金各自向對方授予了免版稅、非排他性的全球許可，並有權 並向各自的技術授權進行各自負責執行的研究活動的再許可 合作協議中規定的研究計劃。要求審查研究計劃的頻率不低於每隔一次 六至八個月，由埃斯特雷拉和伊穆金的參與者組成的聯合指導委員會完成。

跟隨 按照《合作協定》完成根據研究計劃開展的研究活動 和Imugene將被要求討論他們是否希望共同開發或商業化作爲主題的建築 研究計劃(以及包括此類結構的所有產品)。儘管如此，埃斯特雷拉和伊穆金都不是必需的 就該建築或由或產生的任何結果、記錄或報告訂立任何聯合開發協議 在進行這類研究活動時，代表埃斯特雷拉或Imugene。

另外， 雖然埃斯特雷拉和Imugene各自保留了關於其各自技術和任何改進的知識產權 如果協作產生新的知識產權，則僅與其各自的技術相關 (每一個都是「聯合合作專利權」)，埃斯特雷拉和伊穆金被要求在尊重的情況下共同決定戰略 任何聯合合作專利權、所有聯合合作專利權的準備、備案、起訴和維護 在世界各地。埃斯特雷拉和伊穆金必須平均分擔準備、立案、起訴、 以及維護這樣的聯合合作專利權。如果埃斯特雷拉或伊穆金中只有一人希望在任何聯合合作上申請專利 專利權，則該方將承擔與該專利有關的所有費用，另一方將向該專利權轉讓所有權利 專利授予起訴方，就好像它們是對該方技術的改進一樣，而另一方只能使用這種 用於內部研究目的的專利權。

這個 只要在《合作協議》項下開展研究活動，《合作協議》將繼續完全有效。 本文件規定的研究計劃，除非經埃斯特雷拉和伊穆金的書面同意而進一步延長，或除非提前終止，否則 如下：(I)經埃斯特雷拉和伊穆金各自書面同意；(Ii)自2022年10月29日起及之後(或終止所有研究 根據其中規定的研究計劃，以先發生者爲準)，由埃斯特雷拉或Imugene於60天前生效 向另一方發出書面通知；或(Iii)如果另一方嚴重違反合作協議，由埃斯特雷拉或伊穆金髮出 並未在收到書面通知後60天內改正。

潛力 用途和擴展/市場

實心 腫瘤每年代表大約160萬新的癌症病例，或佔美國癌症診斷總數的90%。對此 目前，還沒有FDA批准的CAR或TCR-T細胞療法被批准用於實體瘤的治療。因此，它目前是 很難估計具體的市場預測和我們「盯住並殺掉」戰略的潛力。

我們的 戰略

關鍵 我們戰略的要素包括：

我們的 臨床項目流水線

我們的 方法是首先在復發/難治性和高危血癌中推進我們的CD19重定向Artemis t細胞計劃。同時， 我們還在開發多種針對實體腫瘤和自身免疫性疾病的候選藥物。下面的圖表總結了我們的臨床 計劃：

我們的 團隊和投資者

根據 根據服務協議，我們得到了尤里卡科學團隊的支持，該團隊由生物製藥行業的領導者組成， 腫瘤學和T細胞癌免疫治療領域。我們利用他們的專業知識來分析臨床前數據並設計和實施 我們的臨床試驗。我們的首席執行官和總裁博士以及我們的科學顧問委員會成員都是各自領域的先驅 每個人都致力於推進下一代技術並在這些領域提供治療。此外, 我們的首席財務官Peter Xu帶來了多年的執行經驗和投資管理能力。

我們的 董事會包括經驗豐富的行業領袖和投資者，他們曾參與過許多初創公司。此外，我們正在 得到了投資者的支持，他們和我們一樣相信世界需要更智能的醫療治療，以及我們對T細胞療法的長期願景 有可能改變我們抗擊癌症的方式。

競爭

這個 生物技術和製藥行業的特點是快速、不可預測的技術進步和激烈的競爭。 這些行業投入了大量資源來開發治療癌症的新型和專有療法，這種療法通常 融入創新技術和寶貴的知識產權。我們在細胞治療方面與公司競爭， 免疫治療領域，以及與開發其他癌症靶向治療的公司。如果獲得批准，我們的產品候選 將在細胞和免疫治療領域與商業化和開發階段的創新產品競爭，以及 針對我們計劃尋求上市批准的、被普遍接受爲適應症護理標準的現有產品。我們 預計我們將面臨來自許多不同來源的激烈和日益激烈的競爭，包括新的和現有的生物技術 以及製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們的 候選產品包括血液惡性腫瘤和實體腫瘤，我們預計將在這兩個領域面臨來自 專注於CAR-T和其他基於細胞的療法的公司。目前共有八種FDA批准的藥物或療法具有靶向性 CD19，其中四種是針對CD19的T細胞療法：

我們 T細胞治療領域的競爭對手包括但不限於：

我們 在t細胞治療領域之外尋求CD 19靶向藥物的競爭對手包括但不限於：

大學 研究機構也是該領域經過驗證的新技術來源。我們還面臨着來自治療方面的競爭 幾家生物技術公司以及大型製藥公司正在開發和/或商業化的免疫療法領域 公司。這樣的公司，他們的免疫腫瘤學項目專注於與我們目前流水線相同的適應症或抗原靶點。其他 已知的免疫療法類型，包括但不限於檢查點抑制和癌症疫苗，目前還不是直接競爭對手 以T細胞爲主的療法。然而，我們無法預測這些其他類型的免疫療法是否最終會在 我們可能尋求上市批准的適應症，我們可能面臨來自 未來的消息來源。

許多 我們當前或潛在的競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都擁有顯著更大的財務、技術和 人力資源，以及在研發、製造、臨床前試驗、進行臨床研究方面的更多專業知識 以及試驗、商業化和營銷經批准的產品。競爭對手可能會在招聘科學和管理人員方面與我們競爭， 建立臨床研究站點，爲臨床研究登記患者，並獲得補充或必要的技術 對我們的節目來說。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源 集中在數量較少的競爭對手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，尤其是 通過與大公司和老牌公司的合作安排。

知識分子 屬性

概述

我們 擁有與我們的業務相關的某些未註冊的知識產權，包括用於 埃斯特雷拉™。我們還擁有與Artemis相關的某些與CD19和CD22相關的質粒、細胞系和材料^® 平台，以及與之相關的商業祕密和其他知識產權。知識產權的實質性部分 我們在我們的業務中使用的是從尤里卡獲得的許可，如下所述。我們也是與Imugene合作協議的締約方， 如上所述，進行某些臨床前研究項目，以調查EB103與CF33-CD19萬億聯合用於 對實體瘤的療效。

許可證 與尤里卡達成協議

在……上面 2022年6月28日，我們與Eureka和Eureka Treeutics(Cayman)，Inc.簽訂了許可協議，以許可某些功能 與任何含有(A)艾爾特彌斯的T細胞產品有關^®平台和(B)(I)CD19粘合劑和/或(Ii)CD22 許可協議中確定的活頁夾(「許可產品」)。許可協議規定，在期限內， 尤里卡授予埃斯特雷拉獨家許可，有權通過多個級別授予再許可，以(A)製造、進口、使用、銷售 或要約銷售許可產品，(B)僅爲獲得監管部門的批准而開發許可產品 此類許可產品；(C)將此類許可產品商業化；和(D)僅爲下列目的製造許可產品 開發許可產品的目的是獲得該許可產品的監管批准並將其商業化 特許產品。

根據 根據許可協議的條款，部分考慮到尤里卡授予埃斯特雷拉、埃斯特雷拉和埃斯特雷拉的權利和許可 同意向尤里卡一次性支付100萬美元，不可退還，不可貸記。截至2023年10月，已支付1,000,000美元用於 尤里卡。

尤里卡 有資格從埃斯特雷拉獲得最多五筆一次性發展里程碑付款，總金額爲60,150,000美元 實現了五個發展里程碑。自2023年3月1日起，雙方進一步修改了許可協議，以提供 如果在業務合併結束之前實現了任何發展里程碑，則相應的發展里程碑 在業務合併結束之前，不會向尤里卡支付款項。2023年1月30日，一項發展里程碑付款 Eureka根據該協議賺取了與向FDA提交EB103有關的50,000美元，該協議已到期並 在業務合併結束時向尤里卡支付。

尤里卡 根據所有許可的總淨銷售額，還有資格從Estrella獲得最多四筆一次性銷售里程碑付款 在任何連續12個月內由或代表埃斯特雷拉或其在許可地區的任何關聯公司或分被許可人提供的產品 如果實現所有四個銷售里程碑，則期間的總金額爲225,000,000美元。每筆銷售里程碑付款將只支付 一次，無論獲得許可的產品數量或達到給定銷售里程碑的次數。埃斯特雷拉也是 負責(由尤里卡提供意見)專利權的準備、提交、起訴和維護，包括所有相關 成本。

在……裏面 此外，在適用的特許權使用費期限內，埃斯特雷拉將被要求向尤里卡支付個位數百分比的特許權使用費 由埃斯特雷拉或其關聯公司或分被許可人銷售或代表其銷售的所有許可產品在被許可的 日曆年的領地。這筆款項須按一定比例扣減(不得超過應付款項的50%) 在被許可地區的某一國家的被許可專利權的有效權利主張期滿，或由於50%或更大的下降 在獲得許可的地區內，由於特定國家/地區的仿製藥競爭而導致的銷售額下降。特許權使用費的期限從第一天開始 許可產品在許可地區內的一個國家的商業銷售，並持續到(A)之日 許可產品不再由尤里卡在該國的許可專利權內的有效權利要求涵蓋，(B)到期 由任何監管機構授予的所有獨家營銷權或數據保護或其他獨家權利(專利權除外) 禁止將非專利產品商業化的國家或司法管轄區內某一產品的權力，包括 此類許可產品在該國的孤兒藥物排他性或兒科排他性，以及(C)第一次商業化後12年 在該國家銷售這種特許產品。

這個 許可協議將在每個許可產品和每個國家/地區的基礎上保持有效，直到到期 許可產品在一個國家/地區的許可使用費期限，並將在最終許可產品的許可使用費期限屆滿時最終到期 產品。埃斯特雷拉可以在提前120天書面通知Eureka後，以任何理由或無理由終止許可協議。 任何一方在90天內未得到補救的重大違約行爲，均有權終止許可協議 違約方收到非違約方的書面通知後。

AS 截至2024年6月30日，我們已向尤里卡全額支付了100萬美元的許可費。

在……上面 2023年1月30日，獲得了與向FDA提交EB103相關的50,000美元的開發里程碑付款 由尤里卡根據該協議支付，於2023年10月10日支付。沒有其他開發里程碑、銷售里程碑或版稅支付 已在2024年6月30日獲得收益，因爲我們沒有任何候選產品獲准銷售，也沒有從以下方面產生任何收入 產品銷售量。隨着2024年7月Starlight-1臨床試驗中第一名患者的劑量增加，開發里程碑根據 符合與Eureka的許可協議中的第8.2.1節(在許可產品的首次臨床試驗中給出的第一個患者的劑量)。 因此，埃斯特雷拉向尤里卡支付了5萬美元，以表彰其達到這一里程碑。截至2024年9月，已有兩名患者服用了 在星光一號臨床試驗中。

尤里卡 專利信息

這個 下表列出了尤里卡擁有的與EB103和EB104相關的專利。每項專利的到期日爲2036年10月21日。

政府 調控

這個 美國食品和藥物管理局，或FDA，以及聯邦、州和地方各級的其他監管機構，以及外國 各國，除其他外，廣泛管理研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、 安全、有效性、標籤、包裝、儲存、配送、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、抽樣 對我們正在開發的生物製品進行批准後監測和批准後報告。我們開發的任何候選產品 必須得到FDA的批准，然後才能在美國合法銷售，並得到適當的外國監管機構的批准 然後才能合法地在這些國家銷售。一般來說，我們在其他國家的活動將受到監管 這在性質和範圍上與美國實施的類似，儘管可能存在重大差異。

美國 監管

生物學 發展過程

在……裏面 在美國，生物製品受聯邦食品、藥品和化妝品法、公共衛生服務機構的監管 法案以及其他聯邦、州、地方和外國法規及其實施條例。獲得監管部門批准的過程 以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規需要支出 大量的時間和財力。美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所要求的程序 涉及以下內容：

在此之前 在人體上測試任何候選生物製品，候選產品進入臨床前測試階段。臨床前試驗，也 被稱爲非臨床研究，包括對產品化學、毒性和配方以及動物的實驗室評價。 評估候選產品的潛在安全性和活性的研究。臨床前試驗的進行必須符合聯邦 法規和要求，包括GLP。

之前 爲了在美國開始第一個候選產品的臨床試驗，我們必須向FDA提交IND。IND是一種請求 申請FDA授權對人類使用一種試驗性新藥。IND提交的文件的中心焦點是 臨床研究總體調查計劃和方案(S)。即使在IND提交之後，一些臨床前試驗也可能繼續進行。 IND還包括動物和體外培養毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學評價研究 產品的特性；化學、製造和控制信息；以及任何可用的人類數據或文獻來支持 調查產品的使用。IND必須在人體臨床試驗開始前生效。IND自動成爲 在FDA收到後30天內生效，除非FDA在30天內提出安全問題或問題 擬議的臨床試驗。在這種情況下，IND可能被臨床擱置，IND贊助商和FDA必須解決任何 臨床試驗開始前尚未解決的疑慮或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權，也可能不會 開始一項臨床試驗。

在……裏面 除了在美國啓動臨床試驗之前向FDA提交IND外，某些人體臨床試驗 涉及重組或合成的核酸分子受到機構生物安全委員會或ibcs的監督，因爲 在美國國立衛生研究院，或NIH，涉及重組DNA分子的研究指南，或NIH指南中提出。 具體地說，根據美國國立衛生研究院的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC、當地的 一個機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。 IBC評估研究的安全性，並確定對公衆健康或環境的任何潛在風險，此類審查可 導致在啓動臨床試驗之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，但除非有問題的研究 是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的， 許多公司和其他不受NIH指導方針約束的機構自願遵循這些指導方針。

臨床 試驗涉及在合格調查人員的監督下將研究產品給予人體受試者 符合GCP，其中包括要求所有研究對象提供其參與的知情同意 在任何臨床研究中。臨床試驗是在詳細說明研究目標的方案下進行的， 用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。向現有IND提交的單獨文件 必須對產品開發期間進行的每一次連續臨床試驗以及後續的任何方案修改進行。此外， 建議進行臨床試驗的每個地點的獨立IRB必須審查和批准任何臨床試驗的計劃，以及 在臨床試驗在該地點開始之前，必須提交知情同意書，並必須監督研究直到完成。IRB被收取費用 保護試驗參與者的福利和權利，並考慮到參與試驗的個人是否面臨風險等項目 在臨床試驗中是最小的，並且相對於預期的益處是合理的。IRB還批准知情同意 必須提供給每個臨床試驗受試者或其法律代表的表格，並且必須監督臨床試驗，直到 完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨床試驗，包括髮現 受試者面臨不可接受的健康風險，或者試驗不太可能達到其宣佈的目標。一些人 研究還包括由臨床研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，稱爲數據 安全監測委員會，該委員會授權一項研究是否可以在指定的檢查點進行 訪問研究的某些數據，如果確定存在不可接受的安全風險，則可能會停止臨床試驗 受試者或其他理由，如沒有表現出療效。也有管理正在進行的臨床報告的要求 研究和臨床研究結果提交到公共註冊中心。

爲 爲了批准BLA，人體臨床試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

在……裏面 在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後自願進行額外的臨床試驗 在預期的治療適應症中提供更多關於該產品的信息，特別是對於長期安全隨訪。完成 這些所謂的第四階段研究也可能成爲批准《法案》的一個條件。

併發 隨着臨床試驗的進行，公司可能會完成更多的動物研究，並開發關於生物特徵的更多信息 並必須最終確定符合cGMP的商業批量生產產品的工藝。 要求。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次 其他方面，必須制定測試最終產品的安全性、純度和效力的方法。此外，適當的包裝 必須進行選擇和測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品沒有經過不可接受的測試 在其保質期內變質。

BLA FDA提交和審查

假設 根據所有適用的法規要求、產品開發結果、 非臨床研究和臨床試驗作爲BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一種或一種產品的銷售 更多跡象。BLA必須包括從臨床前和臨床研究中獲得的所有相關數據，包括否定或含糊不清的數據 結果和積極的發現，以及與產品的化學，製造，控制， 並提出了貼標籤等建議。數據可以來自公司贊助的旨在測試安全性和有效性的臨床研究 關於該產品的使用情況，或來自若干替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。支持 上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠確定調查的安全性和有效性 令FDA滿意的藥品產品。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費， 除非適用於免責或豁免。

在 在提交申請的60天后，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在 FDA接受它的備案。FDA可以拒絕提交其認爲不完整或在以下時間不能適當審查的任何BLA 提交材料，並可要求提供補充資料。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的 申請也要經過審查，然後FDA才會接受備案。

一次 BLA已被接受備案，FDA的目標是在備案日期後10個月內審查標準申請， 或者，如果申請有資格進行優先審查，則在FDA接受提交申請的六個月後。標準版和標準版的 除了優先審查外，審查程序還可因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。FDA審查 除其他事項外，確定產品是否安全、純淨和有效，以及製造、加工、 包裝或持有符合標準，以確保產品的持續安全性、純度和效力。FDA也可能召開 一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨床見解。諮詢委員會是由獨立專家組成的小組， 包括臨床醫生和其他科學專家，他們審查、評估並提供關於應用程序是否 應該得到批准，在什麼條件下。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它考慮 這類建議在作出決定時要慎重。

在此之前 在批准BLA時，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准 申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP並足以確保 在所要求的規格範圍內一致地生產產品。對於同時也是人類細胞或組織的候選產品 如果製造商沒有遵守cGTPS，FDA也不會批准該產品的申請。這些是FDA的規定 管理用於製造人類細胞、組織和細胞的方法、設施和控制 基於組織的產品，或Hct/Ps，是人類細胞或組織，旨在植入、移植、輸注或轉移到 人類接受者。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織爲基礎的產品以一種 旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求紙巾場所 向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。另外， 在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨床地點，以確保符合GCP。如果FDA認定 申請、製造工藝或製造設施不能接受，它將在提交的文件中列出不足之處 並且通常會請求額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的補充信息，但 FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

之後 FDA評估BLA並對研究產品和/或其藥物物質所在的製造設施進行檢查 將產生，FDA可以發佈一封批准信或一封完整的回覆信，或CRL。批准信授權商業 具有特定適應症的特定處方信息的產品營銷。CRL表示 申請已完成，將不會以目前的形式批准申請。CRL將描述以下所有缺陷 FDA已在BLA中確定，但FDA確定支持該應用程序的數據不足以支持 批准後，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查建議的情況下發布CRL 貼標籤。在發放CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准條件， 包括要求提供更多信息或澄清。如果適用於監管部門，FDA可以推遲或拒絕批准BLA 不符合標準，需要額外的測試或信息和/或需要上市後測試和監督以進行監控 產品的安全性或有效性。如果發放了CRL，贊助商必須重新提交BLA，解決所有已確定的缺陷 在信中，或撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定BLA不 滿足審批標準。

如果 產品獲得監管批准後，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對 此類產品可用於銷售的標明用途。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解來批准BLA 戰略，或REMS，以確保產品的好處大於其風險，或以其他方式限制任何批准的範圍。一個REMS是 實施安全策略，以管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並使患者能夠繼續 通過管理這些藥物的安全使用來獲得這些藥物，並可包括藥物指南、醫生溝通計劃或以下要素 確保安全使用，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能要求 批准對擬議標籤的更改或制定適當的控制和規範。一旦獲得批准， 如果沒有遵守上市前和上市後的要求，或者出現了問題，FDA可能會撤回產品批准 在產品投放市場後。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估 並在商業化後監控產品的安全性和有效性，並可能限制產品的進一步營銷 根據這些上市後研究的結果。

加急 開發和審查計劃

這個 FDA爲合格的候選產品提供了許多快速開發和審查計劃。例如，新的生物製品 如果他們打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示 解決疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品的組合 以及正在研究它的具體適應症。新生物的贊助商可以要求FDA指定該生物 作爲快速通道產品，在產品的臨床開發過程中隨時可用。快速通道產品的贊助商有機會 在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，以及在提交BLA後，產品 候選人可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，FDA可能會考慮 在提交完整的申請之前滾動審查BLA的部分，如果贊助商提供了 提交BLA的部分，FDA同意接受BLA的部分，並確定該時間表是可接受的， 贊助商在提交BLA第一部分時支付任何所需的使用費。

一個 用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法 指定，以加快其發展和審查。如果初步臨床，候選產品可以獲得突破性的治療指定 證據表明，候選產品，單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能會顯示出實質性的 對一個或多個臨床重要終點的現有治療方法的改進，例如早期觀察到的實質性治療效果 在臨床開發中。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及更密集的FDA互動和 最早在第一階段開始的指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾； 包括高級管理人員的參與。

任何 提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或 突破性治療指定，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，例如 優先審查和加快審批。如果產品候選具有提供安全的潛力，則有資格進行優先審查 沒有令人滿意的替代療法或在治療、診斷或預防方面有顯著改善的有效療法 與市場上銷售的產品相比，這種疾病的可能性更大。FDA將嘗試將額外的資源用於評估一項申請 一種指定優先審查的新生物製品，以努力促進審查。對於原始BLAS，優先審查指定 這意味着FDA的目標是在60天的申請日後6個月內對營銷申請採取行動(相比之下 十個月的標準審查)。

另外， 因其在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而接受研究的候選產品可能會收到 在確定該產品對合理地可能預測的代理終點有影響時加速審批 臨床益處，或者在可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨床終點上，這是合理的 可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨床益處的影響，考慮到嚴重性、稀有性 或疾病的流行率以及可用或缺乏替代治療。作爲加速批准的條件，FDA 通常要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨床研究，以驗證和描述 對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨床益處的預期效果。獲得加速審批的產品可能會受到 如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能核實，則加快退出程序 預期的臨床收益。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非 FDA另行通知，所有打算在120天內傳播或出版的廣告和促銷材料 上市審批須在審批前期間提交FDA審查。

在……裏面 2017年，FDA建立了一種新的再生醫學高級療法，或RMAT，旨在促進有效的 滿足以下標準的任何生物的開發計劃和加速審查：(I)該生物符合RMAT， 其定義爲細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或任何組合產品 使用這種療法或產品，但有有限的例外；(Ii)生物製劑旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重的 或威脅生命的疾病或狀況；和(Iii)初步臨床證據表明，生物有可能解決 這種疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。RMAT指定提供突破性治療指定的所有好處， 包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論候選產品的開發計劃和滾動審查的資格 和優先審查。獲得rmat認證的候選產品也有資格在代理的基礎上獲得加速審批。 或合理地可能預測長期臨床益處的中間終點，或依賴從有意義的數字獲得的數據 擴大臨床試驗地點，包括將試驗擴大到更多的地點。RMAT指定的產品獲得加速 批准可酌情通過提交臨床證據、臨床研究、患者來滿足批准後的要求 登記或其他真實世界證據來源(如電子健康記錄)；通過收集更大的確認性證據 數據集；或通過批准治療前對所有接受治療的患者進行批准後監測。

快地 軌道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變標準 用於審批，但可能會加快開發或審批過程。即使候選產品有資格參加這些計劃中的一個或多個， FDA可能會在以後決定該產品不再符合合格條件，或決定FDA審查的期限 否則，審批將不會縮短。

孤兒 藥品名稱和排他性

在……下面 根據《孤兒藥品法》，FDA可能會授予一種生物的孤兒稱號，該生物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，定義爲疾病 或在美國患者人數少於200,000人或患者人數超過200,000人的情況 在美國的個人，當沒有合理的預期時，開發和提供藥物的成本 或生物在美國的銷售將從該生物在美國的銷售中恢復。孤兒藥物名稱必須是 在提交BLA之前請求。FDA批准孤兒藥物稱號後，治療劑的仿製藥身份及其潛力 FDA公開披露了孤兒的使用情況。指定孤兒藥物不會傳遞任何優勢，也不會縮短持續時間 監管審查和批准流程。

在……裏面 在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如爲臨床提供贈款資金的機會 試驗成本、稅收優惠和用戶費用減免。此外，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後收到 美國食品藥品監督管理局首次批准一種特定的藥物或生物製劑治療該疾病，該產品有權成爲孤兒。 產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，以銷售相同的生物 在七年內保持相同的適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出對具有 孤兒藥物排他性或FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以保證可獲得性 有足夠數量的孤兒藥物，以滿足指定藥物所針對的疾病或病症患者的需要。 孤立藥物的排他性並不妨礙FDA批准不同的藥物或生物製劑治療相同的疾病或狀況，或者 相同的藥物或生物製劑治療不同的疾病或狀況。競爭對手可能會獲得不同產品的批准以用於該指示 孤兒產品對同一產品具有排他性或獲得批准，但孤兒對其具有不同的適應症 產品具有排他性。孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的一種產品獲得批准，如果競爭對手 獲得FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在 競爭對手的產品具有相同的適應症或疾病。

一個 指定的孤兒藥物如果被批准用於比其適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性 它被指定爲孤兒。此外，如果FDA後來批准，孤兒藥物在美國的獨家營銷權可能會喪失 確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其 產品在臨床上優於批准的產品，具有孤兒排他性，或者批准產品的製造商無法 以保證足夠數量的產品，以滿足罕見疾病或疾病患者的需求。

審批後要求

生物製品受到無處不在 以及FDA的持續監管，除其他外，包括與記錄保存、不良經歷報告、 定期報告、產品抽樣和分發，以及產品的廣告和促銷。批准後，對 批准的產品，如增加新的適應症或其他標籤聲明，須事先接受FDA的審查和批准。還有 任何已上市產品的持續年度計劃費。參與制造和分銷的生物製造商和其他實體 被批准的生物製品必須在FDA和某些州機構註冊，並受 由FDA和某些州機構進行定期突擊檢查，以了解cGMP要求和其他法律的遵守情況，這些法律 將某些程序和文檔要求強加給我們和我們的第三方製造商。製造商和其他有關各方 在藥品供應鏈中，對於處方藥產品也必須符合產品跟蹤和追溯的要求，並用於通知 FDA對假冒、挪用、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合分銷的產品 在美國。因此，製造商必須繼續在生產和質量方面花費時間、金錢和精力 控制以保持GMP合規性。對製造工藝或設施的更改受到嚴格監管，並根據重要性 在實施之前，可能需要事先獲得FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何 偏離cGMP，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此， 製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合 CGMP和其他方面的監管合規。

FDA可能會撤回批准 如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者產品上市後出現問題。 後來發現產品之前未知的問題，包括意外嚴重程度或頻率的不良事件，或 製造過程或不遵守監管要求，可能會導致對批准的標籤進行修改以添加新的 安全信息;實施上市後研究或臨床研究以評估新的安全風險;或實施分銷限制 或REMS計劃下的其他限制。其他潛在後果包括：

FDA還可能要求上市後 測試，稱爲第四階段測試，並監督批准的產品的效果。發現以前未知的問題 產品或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳， 司法或行政執法，FDA的警告信，強制要求矯正廣告或與醫生溝通， 以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品的 經批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能要求實施其他風險 管理辦法。

美國食品藥品監督管理局嚴格監管 生物製品的營銷、貼標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出與安全性和有效性有關的聲明， 純度和效力是由FDA批准的，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他機構 積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。聯邦政府已經徵收了大量的民事和 對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以刑事罰款，並禁止公司從事標籤外活動 升職。FDA和其他監管機構還要求公司簽署同意法令或永久禁令 在這種情況下，特定的促銷行爲被改變或減少。不遵守這些要求可能會導致 物品、不良宣傳、警告信、改正廣告以及可能的民事和刑事處罰。FDA的制裁可能包括 拒絕批准待決申請、撤回批准、臨床封存、警告或無標題信件、產品召回、產品 扣押，完全或部分暫停生產或分銷，禁令，罰款，拒絕政府合同，強制糾正 廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。內科醫生 可根據其獨立的專業和醫學判斷，將合法獲得的產品用於 產品的標籤與FDA測試和批准的標籤不同。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。 醫生可能會認爲，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。美國食品和藥物管理局不監管 醫生在選擇治療方法時的行爲。然而，FDA確實限制了製造商在這一問題上的溝通 他們的產品在標籤外的使用。

生物仿製藥和 參考產品排他性

《平價醫療法案》簽署 2010年成爲法律，包括一個副標題，稱爲生物製品價格競爭和創新法，或BPCIA，它創建了一個縮寫 與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品的批准途徑。 FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性，這需要 生物製品和參比產品在安全性、純度、 和效力，可以通過分析研究、動物研究和臨床研究來展示。互換性要求 一種產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明它可以預期產生相同的臨床應用。 結果作爲任何給定患者的參考產品，對於多次給藥的產品，生物 並且在不增加安全風險或不增加安全風險的情況下，可以在先前給藥後交替或切換參考生物 與單獨使用生物參照物相比，療效降低的風險。然而，與更大和更大的 通常更復雜的是，生物製品的結構，以及製造這些產品的過程，都具有重要意義。 FDA仍在解決實施簡化審批路徑的障礙。

根據BPCIA，一項申請 生物相似產品必須在參考產品首次獲得許可之日起四年後才能提交給FDA。 被美國食品和藥物管理局。此外，美國食品藥品監督管理局對生物相似產品的批准可能要到12年後才能生效。 該參考產品首先獲得了許可。在這12年的獨佔期內，另一家公司可能仍在銷售與之競爭的版本 如果FDA批准了包含申請人自己的臨床前數據的競爭產品的完整BLA 以及來自充分和良好控制的臨床試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力。BPCIA還 爲被批准爲可互換產品的生物仿製藥創造了特定的排他性期限。在這一關頭，尚不清楚產品是否 事實上，被FDA認爲是「可互換的」將很容易被由國家藥房管理的藥房所取代 法律。

生物製品也可以 在美國獲得兒科市場獨家經營權。如果授予兒科專營權，將在現有的專營期基礎上增加6個月 和專利條款。這項爲期六個月的專營權，從其他專有性保護或專利期結束時開始，可根據 根據FDA發佈的此類研究的「書面請求」自願完成一項兒科研究。這個 BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議試圖減少 12年參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款， 也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、執行和影響受到重大影響的影響 不確定性。

政府監管 美國以外的國家

除了法規之外 在美國，我們將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨床研究 以及我們產品的任何商業銷售和分銷。因爲生物來源的原材料會受到獨特的污染 儘管存在風險，但它們在一些國家的使用可能受到限制。

無論我們是否獲得FDA 要獲得產品的批准，我們必須在生效之前獲得外國監管機構的必要批准 該產品在這些國家的臨床研究或銷售情況。美國以外的某些國家也有類似的程序 這需要在人類臨床研究開始之前提交臨床研究申請，很像IND。在……裏面 例如，歐盟必須向每個國家的國家衛生當局和一個獨立的倫理委員會提交一份CTA， 就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨床研究 開發可以繼續進行。

要求和流程 管理臨床研究的進行、產品許可、定價和報銷因國家而異。在所有情況下， 臨床研究是根據GCP以及適用的法規要求和倫理原則進行的 它們起源於《赫爾辛基宣言》。

獲得監管部門的批准 在歐盟監管體系下的研究生物製品，我們必須提交營銷授權申請。 在美國用來提交BLA的申請類似於在歐盟要求的申請，但以下情況除外 其他方面，針對具體國家的文件要求。歐盟也爲市場排他性提供了機會。例如， 在歐盟，在獲得營銷授權後，新的化學實體通常獲得八年的數據排他性 以及額外兩年的市場獨家經營權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管當局 從參考創新者的數據到評估通用應用程序。在額外的兩年市場獨佔期內， 可以提交通用營銷授權，並可以參考創新者的數據，但不能銷售任何通用產品 直至市場排他性到期。然而，不能保證一種產品會被歐盟的 監管機構是一個新的化學實體，產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。獲得孤兒稱號的產品 在歐盟可以獲得十年的市場排他性，在此期間沒有相同適應症的同類醫藥產品 可能會被投放市場。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場獨家經營權 兒科研究。不能根據孤兒的兒科研究授予任何補充保護證書的延期 有跡象表明。

指定的標準 歐盟的一種「孤兒藥品」在原則上與美國的產品相似。根據第#條 根據第(EC)141/2000號條例的第3條，在下列情況下，可將某一藥品指定爲孤兒：(1)該藥品旨在用於診斷、預防或 治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)以下兩種情況之一：(A)此類疾病的影響不超過萬分之五 在提出申請時在歐盟的人員，或(B)該產品沒有從孤兒身份獲得的利益，將 在歐盟沒有產生足夠的回報來證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷方法， 在歐盟授權銷售的這種疾病的預防或治療，或者如果存在這樣的方法，產品將 對那些受(EC)847/2000號條例定義的疾病影響的人有很大的好處。孤兒藥品符合條件 用於經濟獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得十年 批准的治療適應症的市場排他性。孤兒藥品指定申請必須在 上市授權申請書。如果符合以下條件，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免 孤兒藥物指定已被批准，但如果在提交上市許可時該指定仍在等待中，則不會。 孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

10年市場獨佔權 如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒標準，則可以縮短至六年 例如，如果產品的利潤足夠，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，則可以指定。此外，營銷 如果出現以下情況，可以隨時對相同適應症的類似產品授予授權：

對於其他國家以外的國家 歐洲聯盟，如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，管理臨床行爲的要求 研究、產品許可、定價和報銷因國家/地區而異。同樣，在所有病例中，都進行了臨床研究。 根據GCP和適用的法規要求以及源自《宣言》的道德原則 赫爾辛基。

如果我們不遵守 適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、 產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴。

其他醫療保健 法律

製藥公司正在 受制於聯邦政府以及各州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法 他們在其中開展業務，並可能限制我們進行研究的財務安排和關係 作爲、銷售、營銷和分銷我們獲得市場批准的任何產品。此類法律包括但不限於聯邦法律和 國家反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生和其他醫療保健提供者的透明度 法律法規。

爲了經銷產品 在商業上，我們還必須遵守要求藥品製造商和批發商註冊的州法律。 一個州的產品，在某些州，包括將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商 或者分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商 建立分銷鏈中的產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用新的 能夠跟蹤和跟蹤產品在分銷鏈中移動的技術。有幾個州已經制定了立法 要求製藥公司建立營銷合規計劃，向國家提交定期報告，定期公開 披露向醫生和其他保健人員提供的銷售、營銷、定價、跟蹤和報告禮品、薪酬和其他報酬 供應商、臨床試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，以及禁止藥店和其他 醫療保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據以用於銷售和營銷，以及 禁止某些其他銷售和營銷行爲。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護的影響 和不正當競爭法。

如果我們的行動被發現 違反上述任何聯邦和州醫保法或適用於 在美國，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、 監禁，被排除在政府計劃之外，如醫療保險和醫療補助，禁令，私人「奎」 個別舉報人以政府名義提起訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同， 合同損害、名譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收益，以及削減或重組 其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。有關信息，請參閱 關於與這些合規要求相關的風險，請參閱標題爲「風險因素-與政府有關的風險」一節 條例「。」

承保和報銷

任何產品的銷售都取決於， 在一定程度上，這類產品將由第三方付款人承保，如聯邦、州和外國政府醫療保健 計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。 關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方 付款人越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的覆蓋範圍和報銷。獲得覆蓋範圍和充足的 對於我們的候選產品，報銷可能特別困難，因爲通常與所用藥物相關的較高價格 在醫生的監督下。同樣，因爲我們的產品候選人是醫生管理的，所以單獨報銷 產品本身可能提供，也可能不提供。相反，提供治療的醫生可能會得到報銷，也可能不會得到報銷 或使用我們產品的程序。

另外，美國政府， 州立法機構和外國政府繼續實施成本控制方案，包括價格控制、限制 關於仿製藥的覆蓋面和報銷範圍以及替代要求。採取價格控制和成本控制措施， 在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。 任何產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不承保產品都可能減少醫生 使用和患者對產品的需求，也對銷售產生實質性的不利影響。

醫療改革

付款人，無論是國內的還是 外國，或政府或私人，正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，以及這些方法 並不總是特別適用於新技術，如基因療法和針對我們這些罕見疾病的療法 正在發展中。在美國和某些外國司法管轄區，都發生了一些立法和監管方面的變化 這可能會影響我們有利可圖地銷售產品的能力。

在美國，三月份 2010年，《患者保護和平價醫療法案》，經《醫療保健和教育和解法案》修訂，每項法案均經修訂， 統稱爲ACA的法案的頒佈，極大地改變了政府和私人爲醫療保健提供資金的方式 保險公司，並對製藥業產生了重大影響。《ACA》載有若干條款，包括關於 參加聯邦醫療保健計劃、報銷調整以及修改欺詐和濫用法律。例如，ACA：

2021年6月17日，美國 最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法案是否符合憲法 ACA的成員。在最高法院判決之前，總裁·拜登發佈了啓動特殊招生期限的行政命令 從2021年2月15日到2021年8月15日，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。高管們 該命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則， 包括，重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及 通過醫療補助或ACA爲獲得醫療保險覆蓋範圍製造不必要的障礙。目前還不清楚其他醫療保健是如何 拜登政府的改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將影響我們的業務。

其他立法修改 自《平價醫療法案》頒佈以來，美國一直在提出並通過這一法案。例如，2021年3月11日，總裁 拜登簽署了2021年美國救援計劃法案，該法案取消了法定的醫療補助藥品退稅上限，目前設定的上限爲 從2024年1月1日起，對單一來源和創新者多來源藥物，100%的藥品製造商平均價格。此外， 2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案爲國會制定了削減開支的措施。關節選擇 赤字削減委員會，任務是建議2013年至2013年期間至少削減1.2萬億美元的目標赤字 2021年，無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動減少到幾個政府計劃， 包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月生效 而且，由於對該法規的後續立法修訂，除非採取額外行動，否則將一直有效到2030年。 國會。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，也稱爲CARE法案，以及隨後的立法， 由於新冠肺炎疫情，這些削減已於2020年5月1日至2021年12月31日暫停。

此外，2018年5月30日， 《審判權法案》簽署成爲法律。除其他事項外，這項法律還爲某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些 已完成一期臨床試驗並正在接受FDA批准的研究用新藥產品。 在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨床試驗和沒有獲得FDA許可的情況下尋求治療 根據FDA擴大准入計劃。藥品製造商沒有義務將其藥品提供給 符合條件的患者作爲試用權法案的結果。

此外，最近還出現了 政府加強了對製造商爲其銷售產品定價的方式的審查，這導致了 在幾次國會調查中，提出並頒佈了上屆政府發佈的立法和行政命令，旨在 除其他外，爲產品定價帶來更多透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係， 改革藥品政府計劃報銷方法。啓動的這些措施和其他措施取得成功的可能性 上屆政府的決定是不確定的，特別是考慮到新的拜登政府。也有可能是額外的 政府採取行動是爲了應對新冠肺炎大流行。美國的各個州也越來越多地成爲 積極執行旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制； 折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，設計 鼓勵從其他國家進口和大宗採購。

數據隱私和 《安全法》

我們現在或將來也會成爲 遵守我們所在司法管轄區的隱私法，或我們銷售或營銷我們的產品或進行臨床試驗的司法管轄區。 例如，在歐洲，我們在收集、控制、處理和其他使用個人數據方面受到GDPR的約束(即， 與可識別的活着的個人有關的數據)。我們處理與我們臨床試驗參與者有關的個人數據 EEA，包括這些參與者的健康和醫療信息。GDPR還規定，個別歐洲經濟區國家可以引入 其他條件，包括可能限制我們收集、使用和共享個人數據的能力的限制。

GDPR規定了繁重的責任 要求數據控制器和處理器維護其數據處理記錄的義務，並將政策作爲 其強制的隱私治理框架。它還要求數據控制器是透明的並向數據主體披露(簡而言之， 他們的個人信息將如何使用；對個人數據的保留施加限制； 定義假名(即密鑰編碼)數據；引入強制數據泄露通知要求；併爲 數據控制人須證明他們已就某些數據處理活動取得有效同意。對某些違規行爲的罰款 GDPR的比例很大：最高可達2000年歐元萬或全球年營業額的4%。違反GDPR或其他 適用的隱私和數據保護法律法規也可能導致監管調查、聲譽損害、命令 停止/改變我們對數據、執行通知或潛在的民事索賠的使用，包括集體訴訟類型的訴訟。此外，從 2021年1月1日，我們必須遵守GDPR和單獨的英國GDPR，連同修訂後的英國2018年數據保護法， 將GDPR保留在英國國家法律中。GDPR和英國GDPR各自有能力處以最高達2000年萬/GB 17歐元以上的罰款 百萬美元，佔全球營業額的4%。此外，聯合王國與歐洲聯盟在某些方面的關係 數據保護法的內容仍不清楚，包括歐盟成員國和聯合王國之間的數據傳輸將如何 以及英國數據保護法律和法規在中長期內將如何發展。目前有一個 歐盟和聯合王國貿易和合作協定中商定的四至六個月寬限期，2021年6月30日結束於 最新的，同時雙方討論充分性決定。歐盟委員會於2月19日公佈了充分性決定草案， 2021年。如果獲得通過，該決定將允許在四年內將數據從歐盟成員國轉移到英國， 以後續延期爲準。這些變化可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的總體風險。

此外，GDPR還將 對跨境數據傳輸的限制。因此，GDPR下跨境數據轉移的某些方面是不確定的 歐洲聯盟的法律程序，包括歐洲聯盟法院最近作出的一項宣佈無效的裁決 歐盟-美國隱私盾牌，並在某種程度上質疑使用標準合同條款的有效性和合法性。 這可能會增加跨境轉移個人數據的複雜性。GDPR將增加我們的責任和責任 對於我們處理的個人數據，如果此類處理受到GDPR的限制，我們可能需要設置額外的 確保遵守GDPR的機制，包括個別國家實施的機制。我們也受制於歐盟 關於將個人數據跨境轉移出歐洲經濟區的規則。歐盟最近的法律發展創造了 有關將個人數據從歐洲經濟區轉移到數據保護標準未規定的其他國家的複雜性和不確定性 歐盟委員會(包括美國)認爲「足夠」。2020年7月16日， 歐盟或CJEU宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架(Privacy Shield Framework)無效，根據該框架，個人數據可以被轉移 從EEA到根據隱私盾牌計劃進行自我認證的美國實體。雖然CJEU支持充分性，但在某些情況下 標準合同條款的條件(經歐盟委員會批准爲適當個人的標準合同形式 數據傳輸機制)，未來的監管指導可能會導致標準合同條款的使用發生變化。作爲監督者 當局發佈關於個人數據出口機制的進一步指導，包括在標準合同條款 不能使用，和/或開始採取執法行動，我們可能遭受額外的成本、投訴和/或監管調查 或罰款，和/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人數據，它 可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離， 並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，美國的退出 來自歐盟的英國，通常被稱爲英國退歐，在數據保護監管方面造成了不確定性 在英國。具體來說，英國於2020年1月1日退出歐盟，過渡期至2020年12月31日結束。 根據脫歐後歐盟和英國之間的貿易與合作協議，英國和歐盟同意 從歐洲經濟區成員國向英國轉移個人數據將不會被視爲向非歐洲經濟區國家的「限制性轉移」 從2021年1月1日起最多四個月，外加可能再延長兩個月的期限，或延長的充分性評估 句號。雖然目前延長的充分性評估期的最長期限爲6個月，但可能會更早結束，例如， 如果歐盟委員會就英國通過了充分性決定，或英國修改了英國GDPR和/或做出了 在未經歐盟同意的情況下，根據英國2018年GDPR/數據保護法進行的關於數據傳輸的某些更改(除非 這些修訂或決定只是爲了使英國的相關法律與歐盟的數據保護制度保持一致)。 如果歐盟委員會沒有在延長的期限屆滿前就英國通過一項「充分性決定」 充分性評估期，從那時起，英國將成爲GDPR和轉移支付制度下的「不適當的第三國」 將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國將需要一個「轉移機制」，如標準合同條款。

在美國，有許多 聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法，包括 HIPAA，以及聯邦和州消費者保護法律和法規(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條) 與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護可能適用於我們的運營或 我們合作伙伴的運營。此外，某些州法律管理個人信息的隱私和安全，包括與健康有關的信息 某些情況下的信息，其中一些比HIPAA更嚴格，其中許多在重大意義上彼此不同 方法和可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，加利福尼亞州頒佈了CCPA，它創造了個人 加州消費者的隱私權(如法律所定義)，並對處理 消費者或家庭的某些個人數據。CCPA要求覆蓋的公司向消費者提供關於這些信息的新披露 公司的數據收集、使用和共享做法爲這些消費者提供了選擇退出某些銷售或轉移的新方式 個人信息，併爲消費者提供額外的訴訟理由。CCPA規定了對違規行爲的民事處罰， 以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行爲的私人訴權。這項私人權利 採取行動可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。CCPA於2020年1月1日生效， 和(A)允許加利福尼亞州總檢察長對違規行爲施加民事處罰，以及(B)授權私人訴訟恢復 對某些數據泄露行爲的法定損害賠償。此外，美國所有50個州的法律都要求企業向消費者提供通知 其個人信息因數據泄露而被泄露。州法律正在迅速變化，在 美國國會批准了一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果它獲得通過，我們將受到該法的約束。CCPA可能會影響到 我們的業務活動，並體現了我們的業務在不斷變化的與個人數據相關的監管環境中的脆弱性 和受保護的健康信息。此外，加利福尼亞州最近通過了一項新的隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。 CPRA大幅修改了CCPA，並對覆蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括 消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途 數據。它還將擴大受CCPA私人訴權約束的數據泄露類型，規定加大處罰力度 針對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行爲，並創建一個新的加州數據保護機構 發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分條款 將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程更改。確保 遵守CPRA可能需要我們產生額外的成本和開支。

爲了經銷產品 在商業上，我們必須遵守要求藥品製造商和批發商註冊的州法律。 一個州的產品，在某些州，包括將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商 或者分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商 建立分銷鏈中的產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用新的 能夠跟蹤和跟蹤產品在分銷鏈中移動的技術。有幾個州已經制定了立法 要求製藥公司建立營銷合規計劃，向國家提交定期報告，定期公開 披露向醫生和其他保健人員提供的銷售、營銷、定價、跟蹤和報告禮品、薪酬和其他報酬 供應商、臨床試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，以及禁止藥店和其他 醫療保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據以用於銷售和營銷，以及 禁止某些其他銷售和營銷行爲。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護的影響 和不正當競爭法。

如果我們的行動被發現 違反上述任何聯邦和州醫療保健和隱私法或任何其他政府法規 適用於我們，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、 歸還，監禁，被排除在政府計劃之外，如醫療保險和醫療補助，禁令，私人「Qui」 ：個別舉報人以政府名義提起訴訟，或拒絕我們進入政府 合同、合同損害、名譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及 或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。 有關與這些合規性要求相關的風險的信息，請參閱標題爲「風險因素-相關風險」的部分 對政府的監管。“

材料協議

服務協議

根據《服務協議》， 我們同意(I)向尤里卡支付與其項下的服務有關的1000萬美元，分12個月平均分期付款，(Ii)償還 對於Eureka在提供服務時發生或支付給提供商的合理傳遞成本，Eureka按月支付。此外, 我們將對Eureka在服務協議規定的服務範圍之外執行的其他服務收取費用，費用爲 統一費率，按時間或材料，或按雙方書面約定。截至2024年6月30日，我們已向尤里卡支付了1000萬美元 IND應用服務費用和根據服務協議提供的服務的轉賬費用117,920美元。

工作說明書#001

根據該聲明 工作#001，生效於2024年3月4日，經修訂後，我們承諾向尤里卡支付3300萬美元，以購買與I/II期臨床相關的服務 使用artemis®t細胞技術的針對c19的t細胞療法eb103的試驗。截至2024年6月30日，埃斯特雷拉已支付350萬美元 向尤里卡支付與實現的里程碑相關的費用。修訂後的SOW澄清說，如果埃斯特雷拉行使其終止權利 或通過書面通知暫停與尤里卡的合作，埃斯特雷拉只有義務賠償尤里卡(I)的服務 提供與終止通知之前實現的里程碑有關的條件：(2)產生的合理和有文件記錄的傳遞成本 在終止通知之前，以及(3)因終止前合理作出的承諾而應付給第三方的數額 通知，前提是尤里卡做出商業上合理的努力來取消或減少此類承諾。

協作協議

協作概述 與Imugene的協議在上文“商務-CF33-CD19萬億和EB103.”

許可協議

許可證概述 與尤里卡的協議在上文“商務--知識產權.”

設施

我們的公司總部 位於加利福尼亞州埃默裏維爾。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們近期的需要，但預計需要 隨着我們的成長，還有更多的空間。我們相信日後會按需要提供合適的額外或另類空間。 商業上合理的條款。

員工

我們大部分的日常運作 到目前爲止，一直在爲業務合併和技術研發做準備。許多業務任務 我們需要的是由Eureka根據服務協議和SOW進行管理。因此，我們的員工數量有限， 不要指望在不久的將來招聘大量新員工。

其他信息

埃斯特雷拉免疫公司提交報告 美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)，包括Form 10-k年度報告、Form 10-Q季度報告和當前報告 在表格8-k上。這些文件可在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上查閱。埃斯特雷拉自己的網站www.estrelLabio.com也提供了 在向美國證券交易委員會提交文件後，在合理可行的範圍內儘快免費獲取這些報告。

第1A項。風險因素。

你應該考慮一下 請注意以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告中包含的所有其他信息。如果 發生以下任何事件，我們的業務、財務狀況和經營業績都可能受到重大不利影響。在那 如果發生這種情況，我們證券的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。風險和不確定性 下面描述的並不是我們面臨的唯一問題。我們不知道的或我們目前認爲的其他風險和不確定性 都不是實質性的，也可能成爲對我們的業務或經營結果產生不利影響的重要因素。有關這些內容的摘要，請參閱 風險因素，請參閱「風險因素摘要」。

與股權相關的風險 認購額度和出售股東出售的股份

這是不可能的 爲了預測普通股的實際數量，如果有的話，我們將根據普通股購買協議出售給White Lion或 這些銷售產生的實際毛收入。

2023年4月14日，我們進入 加入普通股購買協議，根據該協議，白獅已承諾購買最多(I)50,000,000美元 新發行普通股的總購買價和(Ii)交易所上限，在每種情況下，均受某些限制 以及《普通股購買協議》中規定的條件。

以令人滿意爲條件 某些習慣條件，包括埃斯特雷拉向白獅出售股份的權利於2023年7月11日開始生效，並延長至 2024年12月31日。在該期限內，根據普通股購買協議的條款和條件，埃斯特雷拉應通知 當埃斯特雷拉行使其出售股份的權利時，白獅將以其唯一的自由裁量權。

我們通常有權 根據普通股購買協議，控制向白獅出售本公司普通股股份的時間和金額。銷售額 根據普通股購買協議向白獅出售我們的普通股股份(如有)將視乎市場情況及 其他因素由我們決定。我們最終可能決定將全部、部分或全部普通股出售給白獅 可供吾等根據普通股購買協議出售予White Lion。

因爲收購價 每股普通股將由白獅支付，以換取我們可以選擇根據普通股出售給白獅的普通股 股票購買協議，如果有，將根據我們選擇出售股票時普通股的市場價格波動 根據普通股購買協議，如果有普通股購買協議，我們不可能在任何 此類出售，即我們根據普通股購買協議將出售給白獅的普通股的股份數量，購買 白獅將爲根據普通股購買協議從我們購買的普通股支付的每股價格，或 根據普通股購買協議，我們將從白獅的這些購買中獲得的總收益。

普通股的股數 白獅最終出售的股票取決於普通股的數量，如果有，我們最終選擇 根據普通股購買協議出售給白獅。然而，即使我們選擇向白獅出售普通股股份， 根據普通股購買協議，白獅可隨時或不時在其 可自行決定，價格不一。

因爲它的市場價格 我們普通股的股票可能會不時波動，這是白獅爲我們的普通股支付的實際收購價 我們根據普通股購買協議選擇出售給White Lion的股票(如果有)也可能波動，因爲它們將基於 在我們普通股的市場價格如此波動的情況下，我們可能需要發行和出售的數量超過 白獅爲獲得5,000美元萬總收益而登記轉售的普通股股份 根據普通股購買協議。

因此，如果它成爲 根據普通股購買協議，我們有必要向白獅發行和出售超過7,036,726股普通股 登記轉售的股票，除了根據納斯達克上市獲得股東批准超過交易所上限外 規則，我們必須向美國證券交易委員會提交一個或多個額外的登記聲明，以根據證券法登記懷特的轉售 我們希望根據普通股購買協議不時出售的任何此等額外普通股股份， 美國證券交易委員會必須宣佈生效，在每種情況下，我們都可以選擇根據 普通股購買協議。吾等根據普通股購買協議發行及出售大量股份 除了7,036,726股普通股之外，白獅正在登記轉售的普通股可能會導致額外的大量 稀釋我們的股東。

銷售和發行 將普通股出售給白獅將對我們現有的證券持有人造成稀釋，普通股的股份將被轉售 被白獅收購，或認爲可能發生此類轉售，可能會導致我們證券的價格下跌。

每股收購價 由白獅支付的普通股股份，我們可以選擇根據普通股出售給白獅 購買協議，如果有，將根據我們選擇出售股票時我們普通股的市場價格波動 根據普通股購買協議，向白獅出售普通股。根據當時的市場流動性，轉售此類 白獅的普通股股票可能會導致我們普通股的交易價格下跌。

如果我們選擇出售 將普通股出售給白獅，我們向白獅出售新發行的普通股可能導致大幅稀釋 爲了我們普通股現有持有者的利益。如果要轉售的7,036,726股普通股全部 白獅(不考慮根據普通股購買協議規定的5,000美元萬總收購價限制) 截至收盤時已發行和已發行的普通股，該普通股將約佔我們 截至收盤日已發行普通股的股份。此外，將相當數量的普通股出售給 白獅，或對此類出售的預期，可能會使我們更難在 未來的時間和價格，否則我們可能希望實現銷售。

買入的投資者 白獅的普通股在不同的時間可能會支付不同的價格。

根據普通股 根據收購協議，吾等將有權酌情更改出售予White Lion的股份的時間、價格及數目(如有)。如果和當我們 選擇在白獅收購普通股後，根據普通股購買協議將普通股出售給白獅 普通股，白獅可隨時或不時自行決定轉售全部、部分或不轉售此類股份 而且價格也不一樣。因此，在不同時間從白獅購買股票的投資者可能會支付不同的價格 對於這些股份，因此可能會經歷不同程度的稀釋，在某些情況下，大量稀釋和不同的結果 他們的投資結果。投資者可能會體驗到他們在此次發行中從白獅購買的股票價值的下降 由於我們未來以低於這些投資者在此次發行中爲其股票支付的價格向白獅出售股票。 此外，如果我們根據普通股購買協議向White Lion出售大量股票，或者如果投資者預期 我們會這樣做，實際出售股份或僅僅存在我們與白獅的安排可能會使 美國有權在未來出售股權或與股權相關的證券，出售的時間和價格是我們原本可能希望進行此類出售的。

銷售業績可觀的 出售股票的股東或我們的其他現有證券持有人在公開市場上發行的證券的數量可能會導致價格 我們的普通股和認股權證將會下跌。

已登記的股份 待轉售的股票約佔截止日期我們總流通股的37.2%。出售或可供出售的 這些股票可能會對我們普通股的現行市場價格產生不利影響，並可能削弱我們通過以下方式籌集資金的能力 未來我們證券的銷售。此外，獲得認購股份的管道投資者正在根據認購進行登記 協議以每股4.15美元的價格購買了他們的股票，出售的股東總共持有240,000股方正股票 以每股0.001美元的收購價收購，以及出售合計持有867,500股方正股票的股東 收購價爲每股0.022美元，均明顯低於每股10美元的首次公開募股價格 我們的普通股。因此，這些出售股票的股東可能有動機在我們的公衆股東之前出售他們的股票 在首次公開發行時購買股票，因爲即使我們普通股的市場價格，他們仍然可以實現利潤 低於我們普通股的首次公開募股價格。例如，在2023年12月14日，我們的普通股收盤價爲每股1.25美元 在納斯達克資本市場上的份額。如果出售總計240,000股方正股票的股東以每股0.001美元的價格收購 Share以這個價格出售他們的任何創始人股票，他們將實現每股1.249美元的利潤，總利潤爲299,760美元 如果他們每個人都賣掉了所有的創始人股份。如果出售合計持有867,500股方正股票的股東以 每股0.022美元以這個價格出售任何他們的創始人股票，他們將實現每股1.228美元的利潤和總利潤 如果他們各自出售所有創始人的股份，將獲得1,065,290美元。這樣的銷售可能會給市場價格帶來額外的下行壓力 並可能導致我們的股票價格下跌。

與埃斯特雷拉病相關的風險 經營歷史和財務狀況

我們是一家診所 有虧損歷史的Stage生物技術公司。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失， 可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是臨床階段的生物技術 有虧損歷史的公司。自成立以來，我們投入了幾乎所有的資源來爲業務做準備 合併，起草法規文件(包括IND)，規劃和進行臨床前和臨床研究，以及建立 我們的管理團隊，我們已經發生了重大的運營虧損。我們的淨虧損約爲730美元萬和1110美元萬 截至2024年、2024年和2023年6月30日止年度。截至2024年6月30日和2023年6月30日，我們的累計赤字約爲 分別爲1,950美元萬和1,220美元萬。我們幾乎所有的損失都是由與以下方面有關的費用造成的 準備業務合併、監管申報，以及與我們運營相關的一般和行政成本。 到目前爲止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們也沒有尋求或獲得監管部門對任何產品的批准 候選人。此外，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，我們預計將繼續 在可預見的未來，由於研發、臨床前研究、臨床 試驗，以及對我們當前和潛在的未來候選產品的監管批准程序。

我們預計我們的淨虧損將 大幅增長，因爲我們：

然而，我們的金額 未來的虧損是不確定的。我們實現或維持盈利的能力，如果有的話，除了其他因素外，將取決於成功 開發候選產品，獲得監管機構的批准，將候選產品推向市場並商業化，製造任何批准的產品 以商業上合理的條件銷售產品，加入潛在的未來聯盟，建立銷售和營銷組織，或 爲任何經批准的產品提供合適的第三方替代品，並籌集足夠的資金爲業務活動提供資金。如果我們，或者我們的 未來的潛在合作伙伴，無法將我們的一個或多個候選產品商業化，或者如果任何產品的銷售收入 獲得批准的候選人不足，我們將無法實現或維持盈利，這可能會產生實質性的不利影響 關於我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們將需要大量的 額外的資金來推進候選產品的開發，我們不能保證我們在 未來開發和商業化我們當前或潛在的未來候選產品和技術。

生物技術的發展 候選產品是資本密集型的。如果我們當前或潛在的未來候選產品進入並通過臨床前階段 研究和臨床試驗，我們將需要大量的額外資金來擴大我們的開發、監管、製造、營銷、 和銷售能力。我們將需要大量資金來繼續開發我們的候選產品，並進行進一步的研究和 發展，包括臨床前研究和臨床試驗。此外，我們預計會產生大量的相關額外成本 作爲一家上市公司運營。

截至2024年6月30日和6月 30,2023年，我們分別有大約420美元的萬和250美元的萬，現金和現金等價物。我們未來的資本需求 我們現有資源支持我們運營的時間可能與我們預期的大不相同。因爲它的長度 與平台技術和候選產品的成功研發相關的時間和活動是高度不確定的， 我們無法估計開發以及任何經批准的營銷和商業化活動所需的實際資金。 我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

到目前爲止，我們主要有 通過出售股權證券爲我們的運營提供資金。我們可能尋求通過合併來籌集任何必要的額外資本 公共或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排、贈款和其他 營銷和分銷安排。我們不能向您保證，我們將成功地獲得足夠的額外資金。 爲我們的運營提供資金，或以對我們有利的條款。如果我們不能在需要的時候獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、減少 我們的一項或多項臨床前研究、臨床試驗、研發計劃或商業化的範圍或暫停 努力。由於與我們當前和潛在的開發和商業化相關的許多風險和不確定性 未來的候選產品以及我們可以在多大程度上與第三方合作參與他們的開發 和商業化，我們無法估計與我們的資本支出和運營支出相關的增加的金額 當前和預期的臨床前研究和臨床試驗，包括相關的製造成本。在一定程度上，我們籌集了額外的 資本通過合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排，我們可能不得不放棄有價值的 對我們當前和潛在的未來候選產品、未來收入流或研究計劃的權利，或按條款授予許可證 這可能對我們不利。如果我們確實通過公共或私人股本或可轉換債券發行籌集額外資本， 我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠 這對我們股東的權利造成了不利影響。如果我們通過債務融資籌集更多資本，我們可能會受到契約的約束 限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈 紅利。

我們並不指望能意識到 在可預見的未來來自產品銷售的收入或特許產品的版稅，如果有的話，除非和直到我們目前 潛在的未來候選產品經過臨床測試，獲得商業化批准，併成功上市。

我們的管理層成員 團隊在管理上市公司的日常運營方面經驗有限，因此，我們可能會產生額外的費用 與我們公司的管理層有關。

我們的管理層成員 團隊在管理上市公司的日常運營方面經驗有限。因此，我們可能需要獲得外部援助。 從法律、會計、投資者關係或其他專業人士那裏獲得的資金可能比計劃的更高。我們還可以僱傭額外的員工 人員遵守額外的美國證券交易委員會報告要求。這些合規成本將顯著增加某些活動的耗時 而且價格不菲。如果我們缺乏現金資源來支付未來的這些成本，我們未能遵守報告要求和其他 證券法的規定可能會對我們的股票價格產生負面影響，並對我們潛在的運營結果、現金流產生不利影響。 和財務狀況。

我們的財務報表 由於我們反覆虧損的歷史和我們的預期，對我們作爲持續經營企業的能力表示極大的懷疑 這種來自運營的負現金流將繼續下去，直到我們能夠產生足夠的收入。我們作爲持續經營的企業繼續經營的能力 要求我們獲得足夠的資金來資助我們的行動。

我們招致了巨大的損失 到目前爲止，我們一直在虧損，而且我們可能永遠不會盈利。我們的合併財務報表包括在其他地方 本年度報告是在持續經營的基礎上編制的，考慮的是資產變現和負債清償 在正常的業務過程中。這些合併財務報表不包括與可恢復性有關的任何調整 以及記錄的資產金額或負債的金額和分類，這些結果可能導致 與我們在持續經營基礎上運營的能力相關的不確定性。

我們的結論是，我們的 不斷髮生的運營虧損和爲未來運營提供資金的額外融資需求，令人對我們的能力產生了極大的懷疑 作爲一家持續經營的企業繼續存在。同樣，我們的獨立註冊會計師事務所也在 其關於我們財務報表的報告對我們作爲一家持續經營的企業繼續經營的能力表示嚴重懷疑。我們相信 交易結束時籌集的融資收益將消除這一疑慮，並使我們能夠繼續作爲一家持續經營的企業；然而，我們可能需要 獲得替代融資或大幅修改我們的運營計劃，以使我們繼續作爲一家持續經營的企業。根據我們目前的情況 根據營運計劃及假設，我們相信現有的現金及現金等價物將足以爲我們的營運提供資金。 至少在接下來的12個月裏。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以利用我們現有的資本資源 比我們預想的要快。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前耗盡我們的可用資金，包括 我們的發展活動和法規的變化和進展。我們未來的資本要求將取決於許多因素， 包括：

我們將需要額外的 完成我們爲當前候選產品計劃的臨床開發計劃以獲得監管部門的批准。任何其他 籌集資金的努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們的發展能力產生不利影響 如果獲得批准，並將我們當前和未來的候選產品商業化。

此外，我們不能保證 未來的資金將在及時、充足的金額或我們可以接受的條件下提供，如果有的話。此外， 任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利以及通過以下方式發行額外證券產生不利影響 美國，無論是股票還是債務，或者市場對此類發行可能發生的看法，都可能導致普通股的市場價格 拒絕。如果我們不能在需要時籌集到足夠的資金，我們的業務、財務狀況和經營結果將 受到損害，我們將需要大幅修改我們的業務計劃，以繼續作爲一項持續的業務。如果我們無法繼續 作爲一家持續經營的企業，我們可能不得不清算我們的資產，而我們在清算或解散過程中獲得的資產價值可能 大幅低於我們綜合財務報表中反映的價值。我們被要求支付一大筆款項 與業務合併的結束有關，這可能對我們的流動資金和財務狀況產生不利影響。

根據我們協議的條款 對於尤里卡，在業務合併完成後，根據我們的協議，向尤里卡支付的大量款項已到期並應支付 和尤里卡在一起。因此，在2023年10月9日，我們用1960年萬淨收益的一部分來支付 根據服務協議應支付給尤里卡的約830美元萬和應支付給尤里卡的約90美元萬總額 許可協議，包括預付費用的剩餘部分以及與提交相關的里程碑付款 IND申請EB103，這減少了我們可用的資本資源。此外，作爲埃斯特雷拉的大股東， 尤里卡可能對我們的管理和運營擁有重大控制權，這可能會影響我們談判或修改未來付款的能力 條件對我們有利。

與發展相關的風險 並對我們的候選產品進行臨床測試

我們目前的產品 應聘者處於臨床前或臨床開發階段。我們目前的一個或所有候選產品可能在臨床開發中失敗 或者遭受對其商業生存能力產生實質性不利影響的延誤。

我們這裏沒有產品。 上市，或已獲得監管部門批准，或已進入臨床試驗。我們實現和維持盈利的能力 取決於獲得監管機構對候選產品的批准併成功將其商業化，無論是與Eureka根據 服務協議或與其他協作者。

在獲得監管之前 要批准我們的候選產品的商業分銷，我們或合作者必須進行廣泛的臨床前研究， 通過臨床試驗證明我們的候選產品在人體上的安全性、純度和效力。不能保證 美國食品和藥物管理局(FDA)將允許我們進行臨床試驗。此外，我們不能確定 我們的臨床前研究是否及時完成或結果，並且無法預測FDA或其他監管機構是否會接受 我們提議的臨床計劃、我們的臨床方案，或者我們的臨床前研究結果是否最終將支持進一步的 開發我們的臨床前項目或在人體上進行測試。因此，我們不能確定我們是否能夠提交調查報告。 我們建議的臨床計劃的新藥申請(「IND」)或類似申請在我們預期的時間線內，如果在 所有的，我們不能確定提交IND或類似的申請會導致FDA或其他監管機構允許 我們的任何候選產品的臨床試驗都將開始。

我們目前的候選產品 處於臨床前或臨床開發階段，我們在候選產品的開發過程中面臨固有的失敗風險 基於新的方法、目標和行動機制。儘管我們已經啓動了EB103的臨床試驗，並預計將啓動 對於我們的其他候選產品的臨床試驗，不能保證我們將能夠繼續進行任何 這些候選產品或任何候選產品將在我們將這些候選產品推向測試後顯示出臨床益處 在病人身上。因此，貴方應根據成本、不確定性、延誤和經常遇到的困難來考慮我們的前景 像我們這樣的臨床階段生物技術公司。

我們可能無法訪問 繼續開發我們當前或潛在的未來產品或與之進行任何合作的財務資源 候選人。如果我們遇到任何延誤或阻礙監管部門批准或我們將其商業化的問題，這種情況可能會加劇。 候選產品，例如：

此外，我們，尤里卡，以及任何 現有的或潛在的未來合作伙伴可能永遠不會獲得任何候選產品的上市和商業化批准。即使我們，尤里卡， 或任何現有的或潛在的未來合作者獲得監管批准，批准可能是針對目標、疾病適應症或 患者群體不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括大量使用或分佈的標籤 限制或安全警告。我們、Eureka或現有的或潛在的未來合作伙伴也可能受到上市後測試 保持監管批准的要求。

我們可能不會成功 在我們努力使用和擴大使用Artemis的過程中^®平台，以擴大我們的候選產品線。

我們戰略的一個關鍵要素 是使用和推進我們對Artemis®平台的使用，以設計、測試和構建我們的候選產品組合，重點是 癌症的治療。到目前爲止，我們和尤里卡的研究和開發努力已經導致了我們的發現和臨床前開發 EB103和其他潛在的候選產品。2023年3月2日，我們獲得了FDA對EB103的IND批准，並使用了我們的第一劑 2024年7月參加EB103的Starlight-1臨床試驗(NCT06343311)的患者。然而，我們不能向您保證，EB103或我們的任何 其他現有或未來的候選產品將成功完成臨床試驗或證明這些候選產品是安全的 或者有效的療法，我們可能無法成功地開發出任何候選產品。即使我們成功地進行了擴張 我們的候選產品流水線，我們確定的任何其他候選產品可能不適合臨床開發或 產生可接受的臨床數據，包括被證明具有不可接受的影響或其他特徵的結果，表明 它們不太可能是獲得FDA或其他監管機構的上市批准或進入市場的產品 接受。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在 未來。此外，我們有能力完成EB103的臨床試驗或開始並完成任何其他產品的臨床試驗 候選人可能取決於我們從各種來源獲得足夠資金的能力。如果我們得不到足夠的資金，我們可能會有 推遲、減少或終止我們的臨床開發計劃。

儘管我們打算 除了我們目前正在開發的候選產品之外，爲了探索其他治療機會，我們可能無法確定 臨床開發可行的新產品候選有幾個原因。如果我們不能確定其他潛在的產品候選者， 我們的業務可能會受到實質性的損害。

儘管有相當數量的 我們的努力將集中在計劃中的臨床試驗以及對當前和潛在的未來候選產品的潛在批准上 我們正在評估，我們還打算髮現、開發和在全球範圍內商業化我們目前產品之外的其他靶向療法。 治療各種形式的癌症和各種治療領域的候選人。即使我們確定了研究療法， 在最初表現出希望的情況下，我們可能會因爲許多原因而無法成功開發此類產品並將其商業化，包括以下原因：

確定新的調查 治療需要大量的技術、財政和人力資源，無論任何研究療法最終是否 確認身份。由於我們的財力和人力資源有限，我們最初可能會把重點放在研究項目和候選產品上 一組有限的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或其他產品的機會 後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的跡象。我們的資源分配決策 可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。例如，如果我們沒有準確地 評估特定候選產品或技術的商業潛力或目標市場，我們可能會放棄寶貴的權利 通過協作、許可或其他版稅安排授予該候選產品或技術 對我們來說，保留此類候選產品或技術的獨家開發權和商業化權利更爲有利。

相應地，可以有 不能保證我們將能夠爲我們的候選產品確定更多的治療機會或開發出合適的 通過內部研究計劃獲得潛在的產品候選，這可能會對我們未來的增長和前景產生重大不利影響。 我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

事件的發生 與使用我們的候選產品有關的嚴重併發症或副作用，無論是在臨床試驗中還是在批准後，都可能 導致我們的臨床開發計劃中斷、監管機構拒絕批准我們的候選產品或 批准後、撤銷上市許可或拒絕批准新適應症的申請，這可能會造成嚴重損害 我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

引起的不良副作用 我們當前或潛在的未來候選產品可能會導致監管機構中斷、推遲或停止臨床試驗 並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他監管機構的監管批准。 雖然我們還沒有開始對我們的候選產品進行臨床試驗，但很可能會有與以下方面相關的副作用 它們的用途。我們的臨床試驗結果可能會揭示這些副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。這是有可能的 此類或其他安全事件或擔憂可能會對我們候選產品的開發產生負面影響，包括 影響我們打算治療的患者群體中的患者登記。在這種情況下，我們的審判可能會暫停或 終止，FDA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准候選產品 任何或所有有針對性的適應症。此類副作用還可能影響患者招募或已登記患者完成 審判或導致潛在的產品責任索賠。不能保證我們當前或未來的候選產品將 在臨床試驗中不會造成這樣的影響。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響 並削弱我們創造收入的能力。

此外，臨床試驗由 它們的性質利用了潛在患者群體的樣本。有限的病人數量和有限的暴露時間， 一種候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在更多的患者接觸到 當患者暴露在更長的時間內時，產品將成爲候選產品。

如果我們的任何人 當前或潛在的未來候選產品獲得監管部門的批准，並且我們或其他人發現了導致的不良副作用 通過這些產品之一，可能發生以下任何事件，這可能導致我們的重大收入損失和重大損失 並對我們的運營和業務結果產生不利影響：

這些事件中的任何一個都可能 阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果獲得批准，可能會造成重大損害 我們的業務、經營成果和前景。

而我們的IND EB103在2023年3月2日被FDA批准，我們相信我們的管道將產生更多的IND，我們可能無法提交更多的IND INDS在我們預期的時間內開始臨床試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

雖然我們期待着我們的管道 爲了在EB103的IND之外產生多個IND，FDA於2023年3月2日批准了該IND，我們無法確保提交 未來的IND將導致FDA允許測試和臨床試驗開始，或者一旦EB103或其他藥物的臨床試驗 產品候選開始時，不會出現暫停或終止此類臨床試驗的問題。我們候選產品的製造， 包括EB104在內，仍然是一個新興和不斷髮展的領域。因此，我們預計與CMC相關的話題，包括產品規格，將 成爲IND審查的重點，這可能會推遲IND的審批。

此外，即使這樣 監管機構同意IND或臨床試驗申請中規定的臨床試驗的設計和實施， 我們不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。

除了提交的材料之外 在美國開始臨床試驗之前向FDA提交IND，某些涉及重組或 人造核酸分子須接受機構生物安全委員會(「IBCs」)的監督，如 美國國立衛生研究院(NIH)重組或合成核酸分子研究指南 (《美國國立衛生研究院指南》)。根據美國國立衛生研究院的指導方針，重組和合成核酸被定義爲：(I) 通過連接核酸分子構建的，可在活細胞中複製的(即重組核酸)；(Ii)核酸 通過化學或其他方法合成或放大的酸分子，包括那些通過化學或其他方式修飾的酸分子 但可以與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基配對；或(Iii)由 複製第(I)或(Ii)項所述的內容。具體來說，根據美國國立衛生研究院的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括 IBC的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督利用重組或合成技術進行的研究 在那個機構的核酸分子。IBC評估這項研究的安全性，並確定任何對公衆健康的潛在風險 或環境，這樣的審查可能導致在啓動臨床試驗之前的一些延遲。雖然美國國立衛生研究院的指導方針不是強制性的 除非有關研究是在接受美國國立衛生研究院重組或合成核酸資助的機構進行的或由其贊助的 在酸分子研究方面，許多公司和其他機構不受NIH指南的約束，自願遵循這些指南。

臨時，背線 對於我們發起的任何臨床試驗，我們不時宣佈或公佈的初步數據可能會隨着更多的患者而改變 數據可用或在進行額外分析時，以及由於數據受到審計和核查程序的制約，可以 導致最終數據中的材料變化。

時不時地，我們可能 公開披露我們的臨床前研究和臨床試驗的中期、初步或背線數據，這些數據基於初步的 對當時可用數據的分析，以及結果和相關調查結果和結論，可能會在更全面的 審查與特定試驗相關的數據。我們也將假設、估計、計算和結論作爲我們 我們可能沒有收到或沒有機會對所有數據進行全面和仔細的評估。因此，過渡時期， 我們報告的初步結果或背線結果可能與相同試驗的未來結果不同，或不同的結論或考慮因素 一旦收到更多數據並進行了充分評估，可能會對這些結果進行鑑定。背線數據也仍需接受審計和核實 可能導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同的程序。因此， 在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。我們還可能不時披露臨時、初步、 或者來自我們臨床研究的背線數據。我們可能完成的臨床試驗的中期、背線或初步數據是以 一個或多個臨床結果可能隨着患者登記的繼續和更多的患者數據變得 可用。初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，其他方面，包括 監管機構可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能解釋 或者以不同的方式權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、可批准性或商業化 關於特定的候選產品或產品以及我們公司的總體價值。此外，我們選擇公開的信息 有關特定研究或臨床試驗的披露通常基於廣泛的信息，您或其他人可能不會 同意我們確定的要包括在我們的披露中的材料或其他適當信息，以及我們 決定不披露可能最終被認爲對未來的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義 關於特定的產品、候選產品或我們的業務。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果 其他人，包括監管部門，不同意得出的結論，不同意我們獲得批准並將其商業化的能力， 我們的候選產品可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們和我們的合作者 可能無法在我們或他們宣佈的時間範圍內實現預計的發現和開發里程碑以及其他預期的關鍵事件， 這可能會對我們的業務產生不利影響，並可能導致我們的股價下跌。

時不時地，我們希望 我們將就某些里程碑和關鍵事件的預期時間發表公開聲明，例如開始和完成 與合作者一起在我們的產品候選發現計劃中進行臨床前和啓用IND的研究，以及啓動和 完成這些計劃中計劃的臨床試驗。由於許多因素，這些活動的實際時間可能會有很大的不同 例如我們或任何當前或未來合作者的候選產品發現和開發計劃中的延遲或失敗， 我們和任何當前或未來的合作者所投入的時間、精力和資源的數量，以及固有的許多不確定性 在治療方法的發展中。因此，不能保證我們或任何當前或未來的合作者的計劃 將在我們或他們宣佈或預期的時間範圍內推進或完成。如果我們或任何合作者未能實現一個或多個 在這些里程碑或計劃中的其他關鍵事件中，我們的業務可能會受到實質性的不利影響，我們的普通股價格 可能會下降。

臨床試驗 既昂貴、耗時，又難以設計和實現。

人體臨床試驗是 成本高昂，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。因爲我們目前 而潛在的未來產品候選是基於新技術和發現方法的，我們預計它們將需要廣泛的 研發，並有相當大的製造和加工成本。此外，FDA或其他監管機構 可能要求我們在開始臨床試驗之前執行額外的測試，並猶豫是否允許我們登記受影響的患者 在我們未來的臨床試驗中使用我們的靶向疾病適應症。如果我們無法登記受我們目標疾病影響的患者 在我們未來的臨床試驗中，我們將推遲獲得潛在的人體概念驗證數據，這可能會延長 我們的發展時間表。此外，治療患者和治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本 可能意義重大。因此，我們的臨床試驗成本可能很高，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響， 財務狀況、經營結果和前景。

如果我們遇到 如果在我們的臨床試驗中難以招募患者，我們的臨床開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

我們可能無法啓動 如果我們無法找到和招募足夠的人，或繼續對我們當前或潛在的未來候選產品進行任何臨床試驗 根據FDA或其他監管機構的要求，有資格參加這些試驗的患者數量。我們無法預測如何 招募患者參加我們正在研究的適應症的試驗將是困難的。我們在患者入組時可能會遇到困難 由於各種原因，在我們的臨床試驗中。患者的入組取決於許多因素，包括：

此外，我們未來的臨床 試驗將與其他臨床試驗競爭與我們的候選產品在相同治療領域的產品， 而這場競爭將減少我們可獲得的患者數量和類型，因爲一些可能選擇註冊的患者 在我們的試驗中，可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格的臨床研究人員的數量 是有限的，我們希望在我們的一些競爭對手使用的相同臨床試驗地點進行一些臨床試驗，這是 將減少可用於我們在這些臨床試驗地點進行臨床試驗的患者數量。另外，因爲有些人 我們的臨床試驗將用於晚期疾病患者，他們可能會經歷獨立的疾病進展或不良事件 從我們的候選產品來看，這些患者在試驗中可能無法評估，因此，我們可能需要額外的登記。 患者招募的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨床試驗的時間或結果，這可能 阻礙這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

如果臨床試驗 由於我們的候選產品被延長、延遲或停止，我們可能無法尋求或獲得監管部門的批准和商業化 我們的產品候選及時，或根本沒有，這將要求我們產生額外的成本和延遲我們收到任何產品 收入。

我們可能會遇到延誤 我們正在進行的或未來的臨床前研究或臨床試驗，我們不知道未來的臨床前研究或臨床試驗 將按時開始，需要重新設計，按時招收足夠數量的患者，或者如期完成，如果有的話。這個 這些臨床試驗的開始或完成可能會因許多因素而大大推遲或阻止，包括：

監管要求的變化， 政策和指南也可能出現，我們可能需要大幅修改我們的臨床開發計劃以反映這些變化 有適當的監管機構。這些變化可能需要我們與CRO重新協商條款或重新提交臨床試驗方案 對IRBs進行重新檢查，這可能會影響成本、時間或成功完成臨床試驗。我們的臨床試驗可能 由我們、FDA、其他監管機構、監督爭議臨床試驗的IRB隨時暫停或終止，任何 我們的臨床試驗站點與該站點或我們相關。

任何失敗或重大的 延遲開始或完成我們的候選產品的臨床試驗，任何未能從臨床試驗中獲得積極結果， 與我們的候選產品相關的任何安全問題，或對我們的產品進行額外臨床試驗或其他測試的任何要求 超出我們目前考慮的候選產品將對我們獲得監管部門批准的能力和我們的 商業前景和創造產品收入的能力將會減弱。

如果我們決定 爲我們的一個或多個候選產品尋求孤兒藥物指定，我們可能不成功或可能無法保持其益處 與我們當前或未來可能開發的候選產品的孤兒藥物指定相關。

根據《孤兒毒品法》， FDA可以指定候選產品爲孤兒藥物，如果該產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品， 它通常被定義爲在美國每年患者人數少於20萬人，或者有 沒有合理的預期，認爲開發該產品的成本將從美國的銷售中收回。我們可能會尋找孤兒 未來我們的產品候選產品的某些適應症的藥物指定。指定孤兒藥物並不會縮短開發時間 藥品的時間或監管審查時間在監管審查或批准過程中也不會使該藥物具有任何優勢。孤兒藥物名稱 可使一方有權獲得財政激勵，如爲臨床試驗費用、稅收優惠和用戶費用提供贈款資金的機會 免責聲明。

此外，如果一種產品 具有孤兒藥物指定的候選藥物獲得其具有這種指定的適應症的第一個上市批准， 該產品有權享有一段市場獨佔期，這使得fda不能批准另一項營銷申請。 同樣的藥物，同樣的適應症，七年。如果來自競爭對手的相同藥物，FDA可能會減少七年的排他性 顯示出與孤兒專有產品相比的臨床優勢，或者如果FDA發現孤兒專有持有人 還沒有證明它可以保證有足夠數量的孤兒產品來滿足患者的需求 藥物被指定用於治療的疾病或狀況。即使我們的一個候選產品獲得了孤兒獨家專利，FDA也可以 仍然批准具有不同有效成分的其他藥物用於治療相同的適應症或疾病。

此外，獨家營銷 如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或可能 如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證 足夠數量的產品，以滿足罕見疾病或疾病患者的需求。此外，即使我們得到了孤兒 藥物排他性對於一種產品來說，這種排他性可能無法有效地保護該產品免受競爭，因爲不同的藥物具有 不同的活性部分可以被批准用於相同的條件，雖然我們可能會爲我們的候選產品尋求孤兒藥物名稱， 我們可能永遠不會收到這樣的稱號。此外，FDA可能會重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們有 不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定有什麼變化 可能會影響我們的生意。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能 受到不利影響。

我們可能不能 在未來進行或與他人簽訂合同進行動物試驗，這可能會損害我們的研究和開發活動。

某些法律法規 與藥物開發相關的技術要求我們在啓動涉及人類的臨床試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。 動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織以及 個人試圖通過在這些領域推動立法和監管並通過破壞動物實驗來阻止動物實驗活動 這些活動通過抗議等方式進行。在這些小組的活動取得成功的程度上，我們的研究和開發 活動可能會中斷或延遲。

與第三方相關的風險 各方

我們依賴於第三方 各方進行我們的臨床前研究和EB103的臨床試驗，並計劃依賴第三方進行任何臨床 對於我們其他候選產品的試用，這些第三方的表現可能不會令人滿意。

我們預計將依賴第三方 臨床研究人員、CRO、臨床數據管理組織和顧問，以設計、實施、監督和監控某些 臨床前研究和任何臨床試驗。因爲我們打算依賴這些第三方，不會有能力進行 某些臨床前研究或臨床試驗獨立進行時，我們對時間、質量和其他方面的控制將較少 這些臨床前研究和臨床試驗比我們自己進行的要好得多。這些研究人員，CRO，臨床 數據管理組織和顧問將不是我們的員工，我們將有限地控制時間和 他們爲我們的項目提供的資源。這些第三方中的一些人可以隨時終止與我們的合同。我們也 預計必須與CRO、臨床試驗地點和合同製造組織談判預算和合同，我們可能 不能在有利的條件下做到這一點，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。如果我們需要進入 與任何第三方達成替代安排，或更換或增加任何第三方，這將涉及大量費用和需要廣泛的管理 時間和重點，或涉及過渡期，並可能推遲我們的藥物開發活動，以及對我們的能力產生實質性影響 以滿足我們期望的臨床開發時間表。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些 這可能是我們的競爭對手，他們可能會從我們的項目中耗費時間和資源。我們可能與之簽訂合同的第三方可能 在進行臨床前研究或臨床試驗時不勤奮、謹慎或及時，導致臨床前研究或臨床試驗 臨床試驗被推遲或不成功。

我們對這第三方的依賴 此類藥物開發活動的締約方將減少我們對這些活動的控制。因此，我們將擁有更少的直接控制權 管理臨床前研究和臨床試驗的進行、時間和完成，以及通過臨床前研究和臨床試驗開發的數據的管理 如果我們完全依靠我們自己的工作人員，研究和臨床試驗就不會出現這種情況。儘管如此，我們將對此負責 確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的協議、法律和法規要求進行 和科學標準，包括良好的實驗室操作規範(「GLP」)、良好的臨床操作規範(「GCP」)、當前 良好製造規範(「cGMP」)、當前良好組織規範(「CGTP」)以及我們對第三方的依賴 並不能解除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每個臨床 審判是按照審判的總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA和其他監管機構 當局要求我們遵守GCP標準，進行、記錄和報告臨床試驗結果的規定 確保數據和報告結果是可靠和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性 都受到保護。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員、 和審判地點。如果我們或我們的任何CRO、臨床站點和調查人員未能遵守適用的GCP要求，臨床 我們的臨床試驗中產生的數據可能被認爲是不可靠的，FDA、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構 當局可能會要求我們進行額外的臨床試驗，然後才能批准我們的上市申請。不能保證 在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨床試驗實質上 遵守GCP規定。此外，我們的臨床試驗必須使用根據cGMP規定生產的候選產品進行。 並將需要大量的測試患者。我們未能或這些第三方未能遵守本條例或 爲了招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨床試驗，這將推遲監管部門的批准過程。 此外，如果這些第三方中的任何一方違反fda以及聯邦或州的監管要求，我們的業務可能會受到牽連。 醫療保健法律法規或醫療保健隱私和安全法。

如果這些第三方這樣做 未按照監管規定成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行臨床試驗 要求或我們規定的協議，或者如果這些第三方需要更換，我們將無法獲得，或可能被延遲 在爲我們的候選產品獲得營銷批准的過程中，我們將無法或可能延誤我們的努力，以成功 將我們的候選產品商業化。因此，我們的財務業績和我們候選產品的商業前景將 如果受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們依賴於戰略 夥伴關係和合作安排，如與Imugene的合作協議和與Eureka的許可協議， 用於某些適應症中EB103、EB104和未來候選產品的開發和商業化，以及如果這些安排 如果不成功，這可能會削弱我們創造收入的能力，並對我們的運營結果造成實質性損害。

我們的業務戰略是 EB103‘S與CF33-CD19萬億聯合使用研究依賴於維持我們目前的安排和潛在的 與戰略合作伙伴、研究合作者和其他第三方建立新的安排。與以下公司簽訂的合作協議 Imugene使我們能夠研究EB_(103)聯合CF33-CD_(19)萬億在實體瘤治療中的應用，並討論其發展 以及協作成果的商業化。與尤里卡簽訂的許可協議授予我們使用Artemis的獨家許可^® 許可區域內與CD19和CD22相關的技術。除其他事項外，這些協議還規定了 如果實現某些開發、監管和商業里程碑，財產權和未來的重大付款。

因此，我們可能不會 能夠按照我們目前考慮的方式或時間表進行這些協作，這可能會對我們的業務產生負面影響 行動。

此外，該發展 根據我們的合作協議，潛在候選產品的商業化可能會大大推遲，我們的能力 如果我們的一個或多個合作者：

此外，終止 我們現有的合作或我們未來達成的任何戰略伙伴關係或協作安排可能會阻止我們 根據該協議獲得任何里程碑、特許權使用費支付、利潤分享和其他利益。此外，與 這些當事人可能要求或導致訴訟或仲裁，這將是耗時和昂貴的。這些事件中的任何一個都可能 對我們的任何候選產品的開發和商業化能力有實質性的不利影響，並可能對我們的 業務、前景、財務狀況和經營結果。

我們可能沒有意識到 我們與Imugene合作協議的預期好處。

我們與Imugene的合作 將探索Imugene的CF33-CD19萬億與EB103聯合治療實體瘤的治療潛力 腫瘤。然而，Imugene可以在我們的合作之外開發不使用EB103的治療方法。例如，Imugene可以開發出 一種溶瘤病毒，它迫使腫瘤表達CD19以外的蛋白質，以「標記並殺死」的方法治療固體 腫瘤，這將需要與EB103以外的T細胞治療相結合。

我們可能不能 以可接受的條件進行額外的戰略交易，如果有的話，這可能會對我們開發和 將當前和潛在的未來候選產品和技術商業化，影響我們的現金狀況，增加我們的費用和目前 嚴重分散了我們管理層的注意力。

我們不時會考慮 戰略交易，如合作、地理夥伴關係，以共同開發和/或共同商業化我們的產品 選定地區的候選對象、公司收購、資產購買、合資企業、候選產品的外發或外發許可 或者技術和生物製造夥伴關係。例如，我們將評估，如果在戰略上有吸引力，我們將尋求進入 合作，包括與生物技術或生物製藥公司、合同開發製造組織或醫院的合作。 合作伙伴的競爭非常激烈，談判過程既耗時又複雜。如果我們不能進入 戰略交易，我們可能無法獲得所需的流動性或專業知識來進一步開發我們當前或潛在的未來產品。 候選人。任何此類合作或其他戰略交易可能需要我們招致非經常性或其他費用，增加我們的 短期和長期支出，並對整合或實施構成重大挑戰，或擾亂我們的管理或業務。

我們還可能獲得其他 技術和資產，形成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認爲這些將補充或增強 我們現有的業務，但我們可能無法實現收購這些資產的好處。相反，任何新的協作 我們確實加入的條款可能對我們、我們的候選產品或我們的技術不是最優的。這些交易將需要 許多經營和財務風險，包括：

因此，儘管有 不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易， 我們確實完成了可能會受到上述風險或其他風險的影響，我們的業務可能會因此類交易而受到實質性損害。相反， 任何未能參與任何對我們有利的協作或其他戰略交易都可能推遲發展和潛力 將我們的候選產品和技術商業化，並對任何候選產品的競爭力產生負面影響 或推向市場的技術。

此外，在一定程度上， 任何未來的合作者終止合作協議，我們可能會被迫獨立開發我們當前和未來的產品 候選人和技術，包括資助臨床前研究或臨床試驗，承擔營銷和分銷成本，以及維護， 執行和保護知識產權，或者在某些情況下，完全放棄候選產品和技術， 其中任何一項都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、業績產生實質性的不利影響 運營和前景。

製造業 我們的候選產品是複雜的。我們在生產中可能會遇到困難。如果我們遇到任何這樣的困難，我們的能力 供應我們的候選產品進行臨床試驗，或者如果獲得批准，用於商業銷售，可能會被推遲或完全停止。

生物製藥的生產 產品是複雜的，需要大量的專業知識，包括開發先進的製造技術和工藝控制。 我們的候選產品的製造過程也極易因污染、設備故障而造成產品損失 或設備安裝或操作不當、操作員錯誤、污染和產量不一致、產品變化無常 規模化生產過程的特點和困難。即使是與正常製造工藝的微小偏差也可能導致 產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果發現微生物、病毒或其他污染 在我們的候選產品或製造它們的製造設施中，這些設施可能需要關閉一段時間 調查和補救污染的一段時間。由於複雜性，通常製造生物製品的成本， 特別是我們基於細胞的候選產品，一般都高於傳統的小分子化合物，而且製造 這一過程不太可靠，也更難複製。

任何不利的發展影響 如果我們的候選產品的製造操作獲得批准，可能會導致發貨延遲、庫存短缺、批次不合格、 產品撤回或召回，或我們產品供應的其他中斷。我們還可能不得不進行庫存沖銷和 不符合規格、進行昂貴的補救工作或尋求更昂貴的產品的其他費用和費用 製造業的替代方案。此外，現在估計我們銷售的商品成本還爲時過早。生產我們產品的實際成本 候選人可能比我們預期的要大，因爲我們的開發工作還處於早期階段。

方法上的改變 可能導致需要進行新的臨床試驗，這將需要額外的 成本和造成延誤。

作爲候選產品， 通過臨床前試驗到後期臨床試驗的批准和商業化開發，在各個方面都是常見的 開發計劃的一部分，如製造方法和配方，在此過程中被改變，以努力優化產量和 製造批量，最大限度地降低成本，實現一致的質量和結果。這樣的改變有可能無法實現。 這些預期目標。這些更改中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響正在進行的 計劃中的或未來用改變後的材料進行的臨床試驗。這可能會推遲臨床試驗的完成，需要進行 過渡臨床試驗或一項或多項臨床試驗的重複，增加臨床試驗成本，推遲我們產品的批准 並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

與我們的業務相關的風險 和運營

如果市場機會 對於我們當前和潛在的未來候選產品，比我們認爲的要小，我們未來的產品收入可能會不利 受到影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對數字的理解 我們目前的候選產品可能能夠治療的疾病患者的比例是基於估計的。這些估計可能 事實證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。醫院裏的病人數量 美國或其他地方可能會比預期的要低，可能不會以其他方式接受我們目前或潛在的治療 未來的候選產品或患者可能會變得越來越難以識別和訪問，所有這些都將對我們的 業務前景和財務狀況。特別是，我們候選人的可治療人口可能會進一步減少，如果我們的估計 的可尋址人群是錯誤的，或者患者的子群體沒有從我們的候選產品中受益。

此外，還有幾個 可能導致接受我們當前或未來產品候選產品的實際患者數量減少的因素 而不是潛在的可尋址市場。這些問題包括新療法缺乏廣泛的可獲得性和有限的報銷。 在許多不發達的市場。

我們面臨着競爭 來自已經開發或可能開發用於治療我們可能針對的疾病的候選產品的公司，包括公司 開發新療法和平台技術。如果這些公司開發療法或平台技術的速度比 我們做到了，或者如果他們的療法或平台技術更有效或副作用更少，我們開發和成功的能力 商業化治療可能會受到不利影響。

發展與商業化 T細胞療法的競爭非常激烈。我們與各種大型製藥公司、跨國生物製藥公司競爭 公司、其他生物製藥公司和專業生物技術公司，以及正在開發的技術和療法 在大學和其他研究機構。我們的競爭對手往往比我們更大，資金也更充裕。我們的競爭對手 已開發、正在開發或將開發與我們競爭的候選產品和工藝。競爭性治療 包括那些已經被醫學界批准和接受的療法以及目前正在開發的任何新療法 或者是進入市場的。我們認爲，目前有相當數量的候選產品正在開發中，並可能投入商業使用 未來可用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。激烈而迅速的 生物技術和生物製藥領域不斷演變的競爭。我們認爲，雖然EB103、EB104和與 結合使用EB103和CF33-CD19萬億，它們的相關知識產權，我們目前的特點和潛力 未來的候選產品，加上我們的科學和技術訣竅，使我們在這個競爭領域擁有競爭優勢 來自許多來源的遺骸。

我們的許多競爭對手都有 比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功了 獲得任何候選產品的批准，我們都將面臨基於許多不同因素的競爭，包括安全性和有效性 關於我們的候選產品，我們的候選產品可以管理的容易程度，監管批准的時間和範圍 對於這些候選產品，製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍、 和專利地位。競爭產品和候選產品可以提供更好的治療替代方案，包括通過更多 比我們可能開發的任何產品都更有效、更安全、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。有競爭力的產品和產品 在我們收回開發和商業化的費用之前，候選人可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力 這樣的產品。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和能力產生負面影響 來執行我們的商業計劃。

任何不能 吸引和留住合格的關鍵管理人員、技術人員和員工將削弱我們實施業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上取決於 關於我們和尤里卡的主要執行管理層、顧問和其他專業人員的持續服務。我們和尤里卡的 如果適用，高級管理層可隨時終止與我們和尤里卡的僱傭關係。我們不保留「關鍵人物」。 爲我們的任何員工提供保險。失去我們或尤里卡的一個或多個執行團隊、管理團隊或其他成員 關鍵員工或顧問可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務和 條件、運營結果和前景。

招聘和留住合格人才 科學和臨床人員，如果我們的任何候選產品的開發取得進展，商業化、製造、 以及銷售和營銷人員，將是我們成功的關鍵。失去我們或尤里卡高級成員的服務 管理層或其他關鍵員工可能會阻礙我們研究、開發和商業化目標的實現，並嚴重 損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換我們或尤里卡高級管理層的成員 關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長時間，因爲我們行業中的個人數量有限 擁有成功開發、獲得監管機構批准並將我們的產品商業化所需的廣泛技能和經驗 候選人。我們的成功還取決於我們和尤里卡繼續吸引、留住和激勵高技能年輕員工的能力， 中層和高級管理人員以及和尤里卡的初級、中層和高級科學和醫療人員。競爭 從這個有限的候選人人才庫中招聘是非常緊張的，我們和尤里卡可能無法招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員 考慮到許多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，以可接受的條件。我們和尤里卡 也經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨床人員的競爭。

此外，通過服務 與尤里卡達成協議，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨床顧問，以幫助我們制定我們的 研發和商業化戰略。這些顧問和顧問也是尤里卡的顧問和顧問，以及 可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同下有額外的承諾，這可能限制我們和 對我們從服務協議以及我們的研發和商業化戰略中實現的好處產生不利影響

我們可能會經歷 在管理我們的增長和擴大業務方面遇到了困難。

作爲我們當前和潛在的 未來的候選產品通過臨床前研究和任何臨床試驗進入並晉級，我們將需要擴大我們的開發， 監管和製造能力，或與其他組織簽訂合同，爲我們提供這些能力。

來管理我們預期的 爲了實現未來的增長，我們將繼續實施和完善我們的管理、運營和財務系統，並繼續招聘和 培訓更多的合格人員。由於我們有限的財政資源，以及管理一傢俱有如此預期的公司的複雜性 隨着業務的增長，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多的合格人員。 我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無能 管理增長可能會推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

此外，未來的增長 將重大的額外責任強加給管理層成員，包括：確定、招聘、整合、維護和 激勵更多員工；有效管理我們的內部開發工作，包括臨床和FDA審查流程 對於我們的候選產品，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；並改進我們的 業務、財務和管理控制、報告系統和程序。

我們也可能會遇到困難。 在發現和開發潛在的未來產品候選產品方面，如果我們無法滿足隨着我們業務的增長而產生的需求。在……裏面 未來，我們還需要管理與合作者、供應商和其他組織的其他關係。我們的能力 爲了管理我們的運營和未來的增長，我們將需要繼續改善我們的運營、財務和管理控制， 報告制度和程序，並確保足夠的設施，以滿足我們的業務需要。我們可能無法實施改進措施 以高效或及時的方式訪問我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和 控制裝置。

如果我們的任何產品 候選人被批准在未來進行營銷和商業化，我們無法開展銷售、營銷和分銷 或與第三方簽訂協議，以可接受的條款履行這些功能，我們將無法 成功地將任何這樣的未來產品商業化。

我們將需要發展內部 銷售、營銷和分銷能力，將每個當前和潛在的未來候選產品商業化，如果有的話， FDA或其他監管機構的批准，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方合作 來執行這些服務。如果我們決定直接銷售任何經批准的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資金 用於培養一支具有技術專長並支持分銷、管理和合規性的營銷和銷售團隊的資源 能力。如果我們依賴具有此類能力的第三方來營銷任何經批准的產品，或者決定與 第三方，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能 保證我們將能夠以可接受的條件或根本不能達成這樣的安排。在進入第三方營銷或 分配安排，我們收到的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證 第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何批准的 產品。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的 業務和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

輿論和 對免疫療法方法的審查可能會影響公衆對埃斯特雷拉和候選產品的看法，或者可能對我們的能力產生不利影響 來開展我們的業務和我們的商業計劃。

公衆的看法可能會受到影響 例如聲稱免疫療法不安全、不道德或不道德，因此，我們的方法可能得不到接受。 公衆或醫學界。公衆對免疫療法的普遍負面反應可能會導致政府加強監管 和更嚴格的免疫療法產品的標籤要求，包括我們的任何候選產品，並可能導致 對我們可能開發的任何產品的需求。公衆的不良態度可能會對我們招募臨床試驗的能力產生不利影響。此外， 我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的那些疾病的醫生， 他們的患者願意接受涉及使用我們的候選產品來替代或補充的治療， 他們已經熟悉的、可能有更多臨床數據的現有治療方法。更嚴格的政府法規 或負面輿論可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響，並可能拖延或損害我們的發展 以及我們的候選產品的商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。我們臨床試驗中的不良事件，甚至 如果最終不能歸因於我們的候選產品，而由此產生的宣傳可能會導致政府加強監管， 不利的公衆印象，潛在產品候選產品測試或審批的潛在監管延誤，更嚴格的標籤 對已獲批准的候選產品的要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

我們潛在的未來 國際業務可能會使我們面臨與在國外開展業務相關的商業、政治、運營和金融風險 美國的。

我們的業務受 與開展國際業務相關的風險。我們未來的一些臨床試驗可能會在美國以外的地方進行 我們可能會與美國以外的人達成關鍵的供應安排或進行其他業務。此外，如果我們或任何人 未來的合作伙伴成功開發任何產品，我們預計將在歐盟和其他司法管轄區銷售它們 除了美國之外。如果獲得批准，我們或任何未來的合作伙伴可以聘請銷售代表並指導醫生和患者 協會在美國以外的外展活動。在國際上做生意涉及許多風險，包括 但不限於：

這些因素中的任何一個都可能 損害我們正在進行的國際業務和供應鏈，以及未來的任何國際擴張和業務，因此， 我們的業務、財務狀況、前景和經營結果。

我們的業務需要 產品責任的重大風險，以及我們無法獲得足夠的保險範圍，可能會產生實質性的不利影響 關於我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

當我們進行臨床前研究時 對於我們當前和潛在的未來候選產品的研究和未來臨床試驗，我們將承擔重大的產品責任。 這些候選產品的開發、測試、製造和營銷過程中固有的風險。產品責任索賠可能會推遲 或者阻止我們的發展計劃的完成。如果我們在營銷產品方面取得成功，這樣的說法可能會導致FDA的調查 我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性，以及潛在的 召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制其可用於的批准適應症或暫停 或撤回批准。無論是非曲直或最終結果，責任索賠也可能導致對我們的 產品，對我們聲譽的損害，相關訴訟的辯護費用，管理層的時間和資源的分流， 對試驗參與者或患者的巨額金錢獎勵，以及我們股票價格的下跌。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能 沒有爲潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨床試驗和產品責任保險正在成爲 越來越貴。因此，我們或任何未來的合作者可能無法以合理的成本獲得足夠的保險 保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能對我們的業務、財務狀況、 經營成果及前景展望。

我們的員工，校長 調查人員、顧問和商業合作者可能從事不當行爲或其他不正當活動，包括不遵守規定 符合監管標準和要求。

我們面臨着這樣的風險 我們的員工、首席調查人員、顧問和商業合作者的欺詐或其他不當行爲。僱員的不當行爲 可能包括故意不遵守FDA的規定，向FDA提供準確的信息，遵守制造 我們可能建立的標準，遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規，報告財務信息 或數據準確，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健領域的銷售、營銷和業務安排 行業受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行爲的廣泛法律法規的約束。 這些法律法規可以限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客戶 獎勵計劃和其他商業安排。此類不當行爲還可能涉及不當使用在 臨床試驗過程中，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。並不是總有可能 識別和阻止不當行爲，我們爲發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知行爲 或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因故障而引起的其他行動或訴訟 遵守這樣的法律或法規。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地進行辯護 這些行爲可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響，包括 施加重大刑事、民事和行政罰款或其他制裁，如罰款、損害賠償、罰款、 交還，監禁，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，廉正 債務、聲譽損害以及我們業務的縮減或重組。

我們依賴於 先進的信息技術系統和數據處理來運營我們的業務。如果我們體驗到安全或數據隱私 違反或以其他未經授權或不當的方式訪問、使用或破壞我們的專有或機密數據、員工數據 或個人數據，我們可能面臨成本、重大責任、對我們品牌的損害以及業務中斷。

我們依靠信息技術 我們或我們的服務提供商、協作者、顧問、承包商或合作伙伴運營收集的系統和數據處理， 在我們的日常運作中處理、傳輸和存儲電子信息，包括各種個人數據，如姓名、郵寄 地址、電子郵件地址、電話號碼以及可能的臨床試驗信息。此外，我們和我們的服務提供商、協作者， 顧問、承包商或合作伙伴進行或將收集、接收、存儲、處理、生成、使用、轉移、披露、提供、獲取、 保護和共享個人信息、健康信息和其他信息，以託管或以其他方式處理我們預期的一些 未來的臨床數據和用戶的數據，用於開發我們的產品，運營我們的業務，用於臨床試驗目的，用於法律和營銷 目的，以及其他與業務有關的目的。我們的內部計算機系統和數據處理以及我們的第三方供應商的系統和數據處理， 顧問、合作者、承包商或合作伙伴，包括未來的CRO，可能容易受到網絡攻擊(包括供應鏈 網絡攻擊)、惡意入侵、故障、破壞、數據隱私丟失、我們的員工或承包商的行爲或不作爲 暴露安全漏洞、盜竊或破壞知識產權或其他機密或專有信息， 業務中斷或其他重大安全事件。隨着網絡威脅格局的演變，這些攻擊的頻率越來越高， 持久度、成熟度和強度，並且變得越來越難以檢測。除了傳統計算機之外 「黑客」、威脅參與者、軟件漏洞、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、員工盜竊或濫用、拒絕服務 攻擊(如憑據填充)、網絡釣魚和勒索軟件攻擊、複雜的民族國家和民族國家現在支持的參與者 參與攻擊(包括高級持續威脅入侵)。這些風險可能會因爲新冠肺炎而增加，因爲 遠程工作的人員增加，對互聯網技術的依賴程度提高。此外，因爲用來獲得 對系統的未經授權的訪問或破壞經常發生變化，並且通常直到對目標發起攻擊時才被識別，我們可能 無法預見這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，可能 在很長一段時間內保持不被發現。

到目前爲止，我們只實施了 有限的隱私、數據保護或網絡安全策略尚未實施任何物理、技術、組織和管理 安全措施和政策，並且據我們所知，在所有實質性方面都沒有遵守所有隱私和安全 與數據丟失、失竊和違反安全通知義務有關的要求(該術語在合併協議中定義)。

不能保證 我們、我們的服務提供商、協作者、顧問、承包商或合作伙伴將成功地檢測、預防 或從可能對系統造成負面影響的所有故障、服務中斷、攻擊或破壞中完全恢復系統或數據 我們的業務和運營和/或導致關鍵或敏感數據丟失。我們或我們的服務提供商、協作者、 顧問、承包商或合作伙伴，以檢測、預防、響應或減輕安全漏洞或不當訪問、使用或不適當 披露任何此類信息或其他機密或敏感信息，包括患者的個人數據，或 認爲任何此類故障已經發生，可能導致索賠、訴訟、監管調查和其他程序，意義重大 根據州、聯邦和國際法承擔的責任，以及對我們造成的其他財務、法律或聲譽損害。此外，此類故障或 感知到的故障可能會導致責任和我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，這 可能會導致我們研究的重大延遲或挫折，我們候選產品的商業化延遲，收入損失，或者 其他不良後果，其中任何一項都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、 前景和現金流。例如，來自未來臨床試驗的臨床試驗數據的丟失或更改可能會導致延遲 這將大大增加我們恢復或複製數據的成本。

此外，適用的法律 以及與隱私、數據保護或網絡安全、外部合同承諾以及內部隱私和安全有關的法規 政策可能要求我們在發生安全漏洞時通知相關利益相關者，包括受影響的個人、企業 合作伙伴和監管機構。此類披露代價高昂，而披露或任何實際或據稱未遵守此類要求的行爲 可能會對業務造成實質性的不利影響，包括負面宣傳、對我們的服務或安全失去信心 我們的業務合作伙伴採取的措施或違約索賠。不能保證我們合同中的責任限制 如果我們未能遵守適用的數據保護，將可強制執行或足夠，或以其他方式保護我們免受責任或損害 與信息安全或安全違規有關的法律、隱私政策或其他數據保護義務。

如果我們不遵守 由於法律規定了對環境、健康和人類安全的保護，我們的業務可能會受到不利影響。

我們受制於無數 環境、健康和安全法律法規，包括管理實驗室程序和處理、使用、儲存、 危險材料和廢物的處理和處置。我們的行動涉及使用危險材料，包括化學品和 生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們一般與第三方簽訂出售合同。 這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。在污染的情況下 或因使用危險材料而造成的傷害，我們可能被要求對由此產生的任何損害負責，任何責任可能超過 我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守規定的懲罰相關的巨額費用 這樣的法律法規。

儘管我們維持保險制度 爲了支付我們的費用和開支，我們可能會因員工因使用危險材料而受傷，本保險 可能不能爲潛在的責任提供足夠的保險。我們不爲環境責任或有毒侵權行爲投保。 可能因我方儲存或處置生物或危險材料而對我方提出的索賠。此外，我們 爲了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，可能會產生巨大的成本。這些電流 或者未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們未能遵守這些法律和 法規還可能導致巨額罰款、處罰或其他制裁。

我們的業務、運營 臨床發展計劃和時間表可能會受到衛生流行病的影響，包括正在進行的新冠肺炎 由我們或我們可能與之合作的第三方進行的生產、臨床試驗和其他業務活動 業務，包括我們預期的合同製造商、CRO、託運人和其他公司。

健康流行病可能會導致 我們的運營以及我們所依賴的第三方製造商、CRO和其他第三方的運營嚴重中斷。 例如，2020年3月，世界衛生組織宣佈新冠肺炎疫情爲大流行。從那時起，新冠肺炎已經擴展到 大多數國家和美國境內的所有50個州，美國政府已經在不同的時間下令關閉所有不必要的 商業，並實施社會疏遠措施、「原地避難所」命令和限制美國之間的旅行 美國、歐洲和某些其他國家/地區。全球大流行和政府採取的應對措施也產生了重大影響 對全球商業和商業的影響，因爲發生了勞動力短缺，供應鏈中斷，設施和生產 多個行業都已暫停，對某些商品和服務的需求，如醫療服務和用品， 增長，而對旅遊等其他商品和服務的需求下降。政府命令的影響可能會產生負面影響 生產力，擾亂我們的業務，推遲我們的臨床計劃和時間表，其規模將部分取決於 限制的長度和嚴重程度，以及對我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。

如果我們和他的關係 我們的供應商或其他供應商因新冠肺炎疫情或其他健康流行病而終止或縮減，我們可能不會 能夠與替代供應商或供應商達成安排，或以商業上合理的條件或以及時的方式這樣做。 更換或增加其他供應商或供應商涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，還有 是新供應商或供應商開始工作的自然過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會產生不利影響 我們有能力滿足我們期望的臨床開發和任何未來的商業化時間表。儘管我們小心翼翼地管理着我們的關係 對於我們的供應商和供應商，不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些 延誤或挑戰不會損害我們的業務。

此外，我們的臨床前研究 研究和未來的臨床試驗可能會受到新冠肺炎大流行或其他衛生流行病的影響。臨床部位啓動，患者 由於醫院的優先順序，需要訪問臨床站點的登記和活動(包括數據監測)可能會延遲 用於新冠肺炎大流行的資源或患者對在大流行期間參與臨床試驗的擔憂。一些病人 如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療保健，則可能難以遵循臨床試驗方案的某些方面 服務。這些挑戰也可能增加我們完成臨床試驗的成本。同樣，如果我們不能成功地 招募和留住患者、主要調查人員和現場工作人員，他們作爲醫療保健提供者，可能會增加對新冠肺炎的接觸 或受到他們的機構、城市或州、我們的臨床前研究和未來臨床試驗操作的額外限制 可能會受到不利影響。

新冠肺炎的傳播， 在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。而由此帶來的潛在經濟影響，以及持續時間 當然，新冠肺炎可能很難評估或預測，一場大範圍的流行病導致全球金融大幅波動 市場，導致經濟不確定性，這可能繼續顯著影響我們的業務和運營，並可能減少我們的 獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，由此導致的衰退或市場回調 新冠肺炎的傳播可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。此外，任何重複或新的 新冠肺炎感染率和嚴重程度的增加可能會造成其他廣泛或更嚴重的影響，具體取決於感染的地點 房價是最高的。

我們的業務、運營、 財務狀況和臨床發展計劃及時間表，可能會受到持續軍事行動的實質性不利影響 在烏克蘭和以色列和哈馬斯之間的戰爭中。

作爲軍隊的結果 俄羅斯聯邦和白俄羅斯於2022年2月開始在烏克蘭採取行動，以色列和哈馬斯之間的戰爭於10月開始 2023年，以及某些政府實施或未來可能實施的相關經濟制裁、我們的財務狀況和業務 可能會受到實質性和不利的影響。由於我們繼續運營的能力將取決於籌集債務和股權融資， 這些衝突對這些市場造成的任何不利影響，包括由於市場波動加劇、供應減少 第三方融資和/或可用條款的惡化(如果有的話)可能會對我們的業務產生負面影響， 經營業績、現金流、財務狀況和/或前景。目前還不能確定任何潛在影響的程度， 然而。

最近的波動性 資本市場和我們證券較低的市場價格可能會影響我們通過出售以下股票獲得新資本的能力 我們的普通股或發行債務，這可能會損害我們的流動性，限制我們增長業務、尋求收購的能力 或者改善我們的運營基礎設施，限制我們在市場上的競爭能力。

我們的運營耗費了大量資金 大量現金，我們打算繼續進行重大投資，以支持我們的業務增長，應對業務挑戰 或機會，開發新的解決方案，保留或擴大我們現有的人員水平，改進我們現有的解決方案，增強我們的 運營基礎設施，並可能獲得互補的業務和技術。我們未來的資本需求可能會大幅增加 與我們目前的估計不同，並將取決於許多因素，包括需要：

因此，我們可能需要 尋求股權或債務融資，以滿足我們的資本需求。隨着資本市場的不確定性和其他因素，這種融資 可能不會以對我們有利的條款提供，或者根本不會。如果我們通過進一步發行股權或可轉換債券籌集更多資金 債務證券，我們現有的股東可能會遭受重大稀釋，我們發行的任何新的股權證券都可能擁有權利， 優先於埃斯特雷拉普通股持有者的優惠和特權。我們未來獲得的任何債務融資都可能 涉及與我們的籌資活動以及其他財務和運營事項有關的額外限制性公約，這些條款 可能會使我們更難獲得額外資本和尋求商業機會，包括潛在的收購。 如果我們不能獲得足夠的資金或以我們滿意的條件獲得融資，我們的能力可能會受到很大限制。 投資於我們的業務，否則將對我們的業務造成損害。

不斷上升的通貨膨脹 如果我們的產品價格上漲或消費者支出減少，稅率可能會對我們的收入和盈利能力產生負面影響 導致銷售額下降。此外，如果我們的成本增加，而我們無法將這些價格上漲轉嫁給我們的客戶，我們的 淨收入將受到不利影響，不利影響可能是實質性的。

通貨膨脹率，特別是 在美國，最近上升到了多年來未曾見過的水平。通貨膨脹加劇可能導致對我們產品的需求下降 產品和服務，運營成本增加(包括我們的勞動力成本)，流動性減少，以及我們獲得服務的能力受到限制 信貸或以其他方式籌集債務和股權資本。此外，美國聯邦儲備委員會已經並可能再次提高利率。 利率，以回應對通脹的擔憂。利率上升，特別是如果加上政府支出的減少和 金融市場的波動性，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。

與分居相關的風險 以及我們與尤里卡的關係

我們招致了巨大的損失 與業務合併相關的成本，並將作爲一家獨立的上市公司產生增量成本。

我們招致了大約 與業務合併相關的交易成本爲1.6億萬，包括會計、法律、承銷、財務和 資本市場諮詢，以及其他費用和開支。對於服務協議範圍之外的運營事項，我們可以 僱傭更多員工，或通過與第三方簽訂合同將某些功能、系統和基礎設施外包。這些倡議 實施成本可能會很高。如果我們實施任何這些舉措，我們可能會產生額外的運營成本，以及 而且這種成本的時間還不確定。

尤里卡目前正在表演 或根據服務協議爲我們提供許多重要的公司職能。服務協議可通過以下方式終止 雙方在任何時候達成協議。在服務協議終止或期滿後，我們可能無法 以與之相當的條款和條件(包括成本)更換服務或達成適當的第三方安排 根據我們的服務協議，我們將從尤里卡那裏收到。此外，在服務協議終止後，我們可能無法 將服務維持在與我們從尤里卡獲得此類服務和利益時相同的水平或獲得相同的利益。 如果將來我們需要單獨運行這些功能，而我們自己沒有足夠的系統和業務功能 或無法從其他供應商處獲得，則我們可能無法有效地或在 可比成本，我們的盈利能力可能會下降。

我們還共享辦公空間 根據2022年8月開始的一項辦公室共享協議與尤里卡公司合作。如果尤里卡離開或失去其辦公空間，我們 可能沒有足夠的設施來有效地運營我們的業務，並且不符合合作協議或我們的 辦公空間可能會增加。

我們的某些軍官 或董事可能因他們在尤里卡的股權或與尤里卡的地位而存在實際或潛在的利益衝突。

我們的首席執行官總裁和董事， 劉博士目前擔任尤里卡公司的首席執行官和總裁。因此，劉博士不會全職投入到我們的業務中 公事。根據劉博士的聘用協議，他將履行我們首席執行官的職責，但不需要提供 每週或每月我們業務的具體小時數。

劉博士的職位是 尤里卡以及我們的高級管理人員和董事對任何尤里卡股權或股權獎勵或埃斯特雷拉股權獎勵的所有權 它部分基於尤里卡的股東總回報，在以下情況下產生或可能產生利益衝突的表面 這些高管或董事面臨的決定可能對尤里卡和我們產生不同的影響。這些潛在的衝突 例如，可能因我們的業務和運營是否可取、資金和資本事項、 管理事項、與知識產權有關的衝突，包括與Artemis的潛在改進有關的衝突^® 平台、可能的收購或其他公司機會，以及與尤里卡就分離或其他方面達成的協議， 根據服務協議、員工保留或招聘或我們的股息政策分配資源和人員。

另外，我們的軍官 或者，董事可能擁有尤里卡的普通股或股權獎勵。我們的某些官員，包括劉博士和我們董事提名的人 持有具有重大貨幣價值的尤里卡普通股或股權獎勵。

我們依靠尤里卡 用於我們的研究和開發工作。

根據《服務協議》， 尤里卡目前執行或支持我們的重要研究和開發活動。服務協議可由相互 任何時候都可以達成協議。在服務協議終止或期滿後，我們可能無法替換 尤里卡按條款和條件提供的與研發相關的服務或達成適當的第三方安排， 包括成本，與我們將從尤里卡收到的成本相當。此外，在服務協議終止後，我們可能會 無法維持與研發相關的服務水平，或無法獲得與我們收到的相同收益 這些服務和收益來自尤里卡。如果將來要求我們將這些研發職能分開運作， 而且我們當時沒有自己足夠的系統和業務功能，或者無法從其他提供商那裏獲得它們， 我們可能無法有效地運營我們的業務。

此外，我們的首席執行官和 總裁，劉博士，目前擔任尤里卡的首席執行官和總裁。劉博士在分配資源方面可能存在利益衝突 埃斯特雷拉和尤里卡之間的關係和人員，包括根據《服務協定》，這可能會對我們實現的利益產生不利影響 來自服務協議以及我們的研發和商業化戰略。

與我們的智力相關的風險 屬性

如果我們不能 獲取或保護與我們的授權內技術、未來技術以及當前或未來產品相關的知識產權 候選人，或者如果我們的知識產權不足，我們的競爭對手可以開發和商業化產品和技術 與我們的相似或相同，我們可能無法在我們的市場上有效競爭或成功地將任何候選產品商業化 我們可能會發展。

我們的成功在一定程度上取決於 關於我們獲得和維持對我們授權內的知識產權和專有技術的保護的能力。我們依賴於 關於專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合，包括知識產權的許可證內 財產權和生物材料，以保護我們當前或未來的候選產品，用於製造我們的 當前或未來的候選產品以及使用我們當前或未來的候選產品治療患者的方法。

我們授權專利和 與我們的候選產品相關的專利申請。不能保證覆蓋我們候選產品的任何專利都會頒發 來自我們許可的專利申請，或來自我們未來可能提交的任何專利申請，或者，如果他們這樣做了，則發佈 索賠將爲我們的候選產品或任何有意義的競爭優勢提供足夠的保護。此外，也不能保證 頒發的任何此類專利不會被第三方侵犯、設計、無效或有效地阻止其他人商業化 有競爭力的技術、產品或候選產品。

專利訴訟程序 是昂貴、複雜和耗時的。專利許可談判也可能是複雜和曠日持久的，結果不確定。我們可以 不能以合理的價格提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利和專利申請 成本或及時。我們也有可能無法識別我們研發成果的可申請專利的方面 在獲得專利保護之前爲時已晚。我們許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利， 即使它們真的作爲專利頒發，這些專利也可能不包括我們目前或未來在美國的技術或產品候選 或在其他國家，或提供足夠的保護，免受競爭對手。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以 在專利發佈前大幅減少，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。我們沒有獨家控制權 根據我們的某些許可內協議準備、提交和起訴專利申請，而我們可能沒有 控制專利申請的準備、提交和起訴的權利，或維護我們可能提交的專利權利的權利 然後將許可外包給第三方。因此，這些專利和申請可能不會以一致的方式起訴和強制執行 以我們業務的最大利益爲重。即使我們的許可內專利申請作爲專利發佈，它們也可能不會以 將爲我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手與我們競爭，或以其他方式爲我們提供任何有競爭力的 優勢。我們的競爭對手也許能夠通過開發類似的或替代的產品來繞過我們的授權專利 一種不侵權的方式。

此外，儘管我們做出了 爲確保我們的授權內發明和未來發明的可專利性做出合理努力，我們不能保證 與我們的許可內專利和我們未來可能提交的任何專利申請有關的潛在相關現有技術已經 否則就會被找到。例如，科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現和專利 在美國和其他司法管轄區，申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下 不用謝。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的待決專利申請可以稍後在 一種可以涵蓋我們許可的平台技術、我們的候選產品或我們技術的使用的方式。因此，我們無法知道 我們的許可人是否是第一個爲我們的許可人的發明申請專利保護的人。此外， 美國專利商標局(USPTO)可能會要求從未決專利頒發的專利的期限 申請應被放棄，並限於共同擁有的或指定共同發明人的另一項專利的期限。沒有 確保已找到與我們的許可內專利相關的所有潛在相關的現有技術。出於這個原因，也因爲有 不能保證任何現有技術搜索是絕對正確和全面的，我們可能不知道現有技術可以用來 使我們許可的已發佈專利無效，或阻止我們未來可能提交的任何專利申請作爲專利發佈。 與我們的許可內專利相關的任何專利權的無效都可能對我們的業務造成實質性的損害。

此外，專利地位 像我們這樣的生物技術公司通常是不確定的，因爲它們可能涉及複雜的法律和事實考慮， 近年來，法律主體一直在發展和變化。相關專利法及其解釋，內部和 在美國以外的地區，也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化 司法管轄區可能會削弱我們保護我們的平台技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值 財產。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵權產品的能力， 盜用或以其他方式侵犯我們的知識產權將在一定程度上取決於我們在獲得和執行專利主張方面的成功 其中包括我們授權的平台技術和發明、我們的候選產品、未來的發明和改進。我們不能保證 我們將來可能提交或許可的任何專利申請都將被授予專利，我們也不能確定 未來可能授予我們或我們的許可人的任何專利在保護我們的產品或方法方面將是商業上有用的 這些產品的使用或製造。此外，包括我們的前員工和合作者在內的第三方可能會對 我們許可的或未來的專利權的所有權或發明權，以聲稱他們有權獲得所有權和發明權利益， 我們可能不會成功地反駁這樣的說法。然而，我們目前沒有面臨任何這樣的挑戰。此外，還發布了 專利並不保證在商業化過程中實施我們獲得許可或擁有的技術或發明的權利。 我們的產品。已頒發的專利只允許我們阻止-在某些情況下-潛在競爭對手實踐所聲稱的 已頒發專利的發明創造。

美國政府所採用的標準 美國專利商標局和外國專利局在授予專利時並不總是確定的，而且，並不總是統一或可預測地適用。 例如，關於可專利標的或專利中允許的權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。這個 許可內的專利和專利申請，以及我們潛在的未來專利申請，如果有的話，可能不會導致專利頒發 在美國或在保護我們的技術或產品或有效阻止他人商業化的其他司法管轄區 具有競爭力的技術和產品。美國專利法或專利法解釋的變化 其他國家可能會降低我們未來可能提交的任何專利申請的價值，或者縮小任何專利保護的範圍 我們可以從任何這樣的專利申請中獲得。此外，外國的法律可能不會同樣程度地保護我們的權利 作爲美國的法律。

此外，專利和其他 製藥和生物技術領域的知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。爲 例如，第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將候選產品和任何 未來的候選產品和實踐許可內的專有技術，以及任何已發佈的專利可能會受到挑戰，無效 或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制專利保護期 對於我們的候選產品和任何未來的候選產品，都可能存在其他情況。此外，根據以下條款授予的權利的範圍 任何已頒發的專利可能不會爲我們提供針對競爭對手或擁有類似技術的其他方的保護或競爭優勢。 此外，我們的競爭對手可能會提起法律訴訟，例如聯邦法院的宣告性判決訴訟或複審。 或者是一個各方間在美國專利商標局進行審查，試圖使我們的許可內專利無效或縮小範圍。然而，無論是 我們和我們的許可方目前都面臨着任何這樣的訴訟。此外，我們的競爭對手或其他方可以獨立發展 不在任何已頒發專利授予的權利範圍之外的類似技術。由於這些原因，我們可能會面臨競爭 關於我們的候選產品和任何未來的候選產品。此外，由於開發所需的時間較長， 對潛在產品的測試和監管審查，在任何特定的候選產品可以商業化之前， 對該候選產品的任何專利保護僅在商業化後的一小段時間內到期或保持有效，從而 減少了專利提供的商業優勢。

即使專利成功了 我們未來可能提交的任何專利申請中的問題，即使這些專利涵蓋我們許可內的當前技術或任何 未來的技術或候選產品，第三方可能會質疑其有效性、可執行性或範圍，這可能會導致 專利被縮小、無效或不能強制執行。對這些專利或獲得許可的任何其他專利的任何成功挑戰 可能會剝奪我們將任何當前或未來的技術或候選產品成功商業化所必需的權利 這樣我們才能發展。同樣，如果與我們的開發計劃和當前或未來技術相關的專利申請 或者候選產品未能發佈，如果他們的廣度或實力受到威脅，或者如果他們未能提供有意義的排他性，其他 可能會勸阻公司與我們合作開發當前或未來的技術或候選產品。缺乏有效性 可執行的專利保護可能會威脅到我們將當前或未來產品商業化的能力，並可能阻止我們 專利申請中所要求的發明或特徵的排他性。任何未能獲得或失去專利保護的情況 可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。我們可能無法阻止競爭對手 以與我們當前或潛在的未來候選產品相似或相同的產品進入市場，或通過使用 類似於我們授權的t細胞免疫治療技術中的技術。

專利申請的提交 或者，專利的頒發對於其所有權、發明性、範圍、可專利性、有效性或可執行性並不是決定性的。已發佈 專利和專利申請可能會在美國和國外的法院和專利局受到挑戰。例如, 由我們或我們的許可人提交的任何潛在的未來專利申請，或由此發出的任何專利，可能會通過 第三方提交、反對或派生程序。再舉一個例子，任何這種頒發的專利都可以通過複審來挑戰， 各方間在美國專利商標局的複審或授予後複審程序中，或在宣告性判決訴訟或反訴中。一個 任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會阻止簽發、縮小範圍、宣佈無效 或使我們的許可內專利權或因基於以下申請而頒發專利而產生的任何專利權不可強制執行 我們可能會在未來提出申請，導致獨家經營權的喪失，限制我們阻止其他人使用或商業化類似或 相同的平台和候選產品，或允許第三方直接與我們競爭而不向我們付款。此外，如果 我們授權內的專利申請或任何專利可能產生的任何專利所提供的保護的廣度或強度 我們未來可能提交的應用程序受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作許可、開發 或者將當前或未來的平台或候選產品商業化。上述任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響， 財務狀況、經營結果和前景。

此外，合作 協議允許我們與Imugene共同擁有與根據合作協議共同開發的發明有關的專利申請， 根據我們可能達成的協議，我們未來可能會與第三方共同擁有更多的專利和專利申請 變成。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可， 這樣的共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售 相互競爭的產品和技術。我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以針對第三方強制執行此類專利，以及 這樣的合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務產生實質性的不利影響 前景和財務狀況。

我們在許可範圍內的專利權 可能受到一個或多個第三方(如美國政府)的權利保留。此外，我們在這類發明中的權利 在美國製造包含此類發明的候選產品可能會受到某些要求的約束。任何鍛鍊 美國政府對此類權利的濫用可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的授權內 專利權可能不包括我們的產品或工藝，包括Artemis^®，或任何其他可行的商業產品 或流程和/或可能無效或不可強制執行

我們還沒有具體評估 我們授權的專利權的覆蓋範圍、有效性或可執行性。這些專利可能不包括我們當前或 未來的產品或工藝，包括阿耳特彌斯^®平台技術，或任何其他可行的商業產品或流程。 即使專利確實涵蓋了我們當前或未來的任何產品，我們也沒有評估競爭對手是否能夠以及有多容易 設計和營銷不侵犯我們任何授權專利權的競爭產品。授權內的專利權 可能沒有商業價值。許可內的專利權可能由於各種原因而無效或不可強制執行，包括不可申請專利 題材、預期、在售吧、公共使用吧、公開披露、顯性、書面描述不充分、不充分 披露、缺乏使能、禁止反言、鬆懈、默示許可、未標記、誤用和/或不公平行爲。

我們的執照和 其他重要合同可能是無效的、不可強制執行的或關於知識產權的限制和/或可能阻礙、限制或消除 我們保護或保護我們的知識產權的能力，包括授權專利權和任何未來的發展。

我們還沒有具體評估 尤里卡向埃斯特雷拉授予專利權許可證的範圍、有效性或可執行性。許可證可能無效，可能無法強制執行， 可能具有有限的範圍，並且可能不授予足夠的權利或地位。這些風險可能會削弱我們執行、控制和 保護我們授權的專利權。我們還沒有具體評估範圍、有效性、可執行性或商業用途 與知識產權有關的材料合同。這些合同可能不會使具有商業價值的智力開發成爲可能 並可能在很大程度上限制或消除我們保護或保護我們的知識產權，包括許可專利的能力 權利。

專利保護 我們的一些候選產品和技術的專利訴訟可能依賴於第三方。

雖然我們通常會尋求 獲得控制與我們的候選產品和技術相關的專利的起訴、維護和執行的權利， 有時，與我們的產品候選和專利申請有關的專利和專利申請的申請和起訴活動可能會 技術由我們的許可方或合作者控制。我們的許可人可能不會成功起訴專利申請 我們是有執照的。即使就這些專利申請頒發了專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利， 可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不那麼積極地提起此類訴訟 而不是我們想要的。

如果我們的任何許可人或 合作者未能以符合最大利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請 包括爲我們的候選產品和技術支付所有適用的專利費用，我們可能會輸掉 我們對知識產權的權利或我們對這些權利的排他性，我們開發和商業化這些權利的能力 候選產品和技術可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售 相互競爭的產品候選人。此外，即使我們有權控制專利和專利申請的起訴 我們已從第三方獲得許可，但我們仍可能因被許可方的行動或不作爲而受到不利影響或損害，我們目前的 以及未來的許可人和他們的律師，發生在我們承擔專利訴訟控制權的日期之前。

此外，我們可能已經限制了 對我們的許可人對知識產權第三方侵權者提起侵權訴訟的方式的控制 財產權，或捍衛授權給我們的某些知識產權。許可人的侵權行爲有可能 前進(S)或防禦活動，可能會比我們自己進行時少一些勁頭。

我們可能無法 收購或許可我們認爲對我們的業務必要或重要的任何相關第三方知識產權 行動。

因爲我們的發展計劃 未來可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們的能力 獲取、許可或使用這些第三方專有權。我們可能無法獲取或許可任何合成、方法 從第三方獲得我們認爲對我們的候選產品來說是必要的使用、工藝或其他第三方知識產權。 第三方知識產權的許可是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取戰略 許可或獲得我們可能認爲有吸引力或必要的第三方知識產權。更成熟的公司 由於它們的規模、資本資源以及更強的臨床開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。 此外，將我們視爲競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法 許可或獲得第三方知識產權，以使我們的投資獲得適當回報的條款 或者根本就不是。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得相同的技術 授權給我們的。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的 商業可能會受到實質性的損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化 影響當前或未來的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，以及擁有此類知識產權的第三方 財產權可以要求禁止我們的銷售，或者，對於我們的銷售，我們有義務支付 特許權使用費或其他形式的補償。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、業績 運營和前景。

此外，我們的許可方可以 根據他們與我們的協議保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術的權利 和研究用途，發表與技術相關的研究的一般科學發現，並使習慣的科學和 對與該技術有關的信息進行學術披露。很難監控我們的許可方是否限制他們使用 我們不會將我們的技術用於這些用途，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們獲得許可的技術的權利。

此外，一些知識分子 我們獲得許可的財產可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束 比如「遊行」權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守該等規定 法規可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。因此，美國政府 根據《貝赫-多爾法案》，可能在我們當前或未來的候選產品中擁有某些知識產權 1980年(「貝赫-多爾法案」)和實施條例。這些美國政府在某些發明上的權利是在一項 政府資助的計劃包括非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可，允許任何政府機構使用發明 目的。此外，美國政府可能有權要求我們或我們的許可人授予獨佔、部分獨佔或 將上述任何發明的非排他性許可轉讓給第三方，如果它確定：(1)沒有采取足夠的步驟將其商業化 該項發明；(Ii)政府必須採取行動以滿足公衆健康或安全需要；或(Iii)政府必須採取行動以滿足 聯邦法規對公共使用的要求(也稱爲「遊行權利」)。美國政府還擁有 如果我們或適用的許可人未能披露，我們有權獲得這些通過政府資助的項目作出的發明的所有權 向政府申報發明，逾期未申請知識產權登記的。這些 最近，法規改變了時間限制，未來也可能會改變。在政府資助下產生的知識產權 計劃還受某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資金 資源。此外，美國政府要求任何體現主題發明的產品或通過使用 這項發明基本上是在美國製造的。如果符合以下條件，則可以免除製造偏好要求 知識產權所有人可以證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款授予許可 對可能在美國大量生產或在國內情況下可能大量生產的潛在被許可人 製造在商業上是不可行的。這種對美國製造商的偏愛可能會限制我們與非美國產品簽訂合同的能力 此類知識產權所涵蓋產品的製造商。如果我們當前或未來的任何知識產權是 通過使用美國政府的資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。

我們目前，和 未來可能會繼續，簽訂涉及許可或合作的協議，以提供對知識的訪問或共享 財產。這些與知識產權有關的協議可能會對我們的開發和 將我們的候選產品和此類許可證所涉及的技術商業化。

我們從第三方獲得授權 締約方使用與我們當前和未來的一個或多個候選產品相關的某些知識產權。在未來，我們可能 需要從其他人那裏獲得額外的許可證以推進我們的研發活動或允許我們的 我們可能會確定和追求當前和未來的候選產品。這些現有的許可協議和任何未來的許可協議 我們可能會強制，各種開發，商業化，資金，里程碑，特許權使用費，勤勉，再許可，保險， 專利起訴和強制執行或我們的其他義務。例如，我們是與尤里卡和尤里卡簽訂的許可協議的一方 Treateutics(Cayman)，Inc.有關許可協議的更詳細說明，請參閱標題爲商業-- 知識產權.”

此外，我們的某些人 未來與第三方的協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值 交易，或可能限制我們從事某些活動的能力。例如，我們可能在未來簽訂許可協議， 不可轉讓或轉讓，或者需要許可人的明確同意才能進行轉讓或轉讓 地點。

此外，我們或我們的許可方， 如果有，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面 現在對它們進行專利保護已經太晚了。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。 我們的授權內專利的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現格式缺陷， 例如，關於適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求。如果我們或我們的許可方 未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權的，可以減少或取消此類權利。 如果我們的許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見， 這樣的專利權可能會受到損害。如果在形式、準備、起訴或執行方面有重大缺陷， 專利，此類專利可能是無效和/或不可強制執行的，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。任何一項 這些結果可能會削弱我們阻止來自第三方的競爭的能力，這可能會對我們的業務、財務和 經營條件、經營結果和前景。

此外，我們可能沒有 控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護的權利 我們從第三方獲得許可。在某些情況下，我們被許可的專利權取決於我們向許可人報銷其 專利訴訟和維護費。如果我們的許可人和未來的許可人不能起訴、維護、強制執行和捍衛專利 我們可能會許可或失去許可專利或專利申請的權利，我們許可的權利可能會減少或取消。在這種情況下， 我們有權開發和商業化我們的任何產品或候選產品，這些產品或候選產品是此類許可權的標的 受到實質性的不利影響。即使我們有權控制對專利和在許可下的專利申請的起訴 對於第三方，我們仍然可能受到我們的前任或許可人及其律師的行爲或不作爲的不利影響或損害 這發生在我們接管專利訴訟之前。

我們的技術是收購的還是 當前或將來從各種第三方獲得的許可是或可能受保留權利的約束。我們的前輩或許可人 根據他們與我們的協議，他們確實並可能保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業目的的權利 學術和研究用途，發表與技術相關的研究的一般科學發現，並使習慣科學 以及對與該技術有關的信息進行學術披露。很難監控我們的前輩或許可人 將他們對技術的使用限制在這些用途上，我們可能會產生大量費用來加強我們對我們許可技術的權利 在誤用的情況下。

如果我們的能力有限 使用已獲得或許可的技術，或者如果我們失去了關鍵的許可內技術的權利，我們可能無法成功 開發、授權、營銷和銷售我們的候選產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略 取決於所獲得的技術和許可技術能否成功開發爲商業候選產品。因此， 對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、授權或營銷和銷售我們產品的能力 候選人。

如果我們不遵守 根據任何現有或未來的許可、合作或其他知識產權相關協議，我們可能會 被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護所需的知識產權 我們當前或未來的技術或產品候選，否則我們可能會失去授予再許可的某些權利。

我們有一定的義務 給第三方許可人，我們從他們那裏獲得與一個或多個當前和未來候選產品相關的某些專利權。 未來，我們可能需要從其他第三方獲得額外的許可證，以推進我們的研發活動，或者 允許我們當前和未來的候選產品商業化。我們現有的許可協議和任何未來的許可 我們達成的協議可能會強加、各種開發、商業化、資金、里程碑、特許權使用費、勤勉、再許可、 保險、專利訴訟和強制執行或我們的其他義務。有關我們現有許可協議的更詳細說明，請參閱 見標題爲「」的部分營業執照協議“如果我們違反任何這些義務，包括勤勉 與授權給我們的知識產權所涵蓋的候選產品的開發和商業化有關的義務， 或以未經授權的方式使用授權給我們的知識產權，或者我們受到破產相關程序的影響，我們可能會 被要求支付損害賠償，許可人可能有權終止各自的協議或實質性修改 許可，例如通過將當前獨佔許可變爲非獨佔許可。許可證終止或修改可能會導致我們的 無法開發、製造和銷售受許可知識產權保護的產品或可能使競爭對手 以獲得獲得許可的知識產權。

在某些情況下， 我們被許可的專利權取決於我們向許可人報銷他們的專利訴訟和維護費用。如果我們的授權者 未來的許可人不能起訴、維護、強制執行和捍衛我們可能許可的專利，或者失去許可專利或專利的權利 我們的許可權利可能會被減少或取消。在這種情況下，我們有權開發和商業化我們的任何 作爲此類許可權標的的產品或候選產品可能會受到實質性的不利影響。

我們當前或未來的許可方 可能擁有或控制未授權給我們的知識產權，因此，我們可能會受到索賠的影響，無論 他們的優點是，我們正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯許可方的知識產權。此外, 雖然我們目前不能確定專利使用費義務的金額，但如果侵權，我們將被要求爲未來產品的銷售支付費用 或發現挪用公款，這些數額可能是巨大的。我們未來的版稅義務的金額將取決於技術 以及我們在成功開發和商業化的產品中使用的知識產權，如果有的話。因此，即使我們成功地 開發和商業化產品，我們可能無法實現或保持盈利。

雙方之間可能會發生糾紛 受許可協議約束的美國及其現在和未來的知識產權許可方，包括：

如果關於知識分子的爭議 如果我們將來許可的物業妨礙或損害我們以可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能會 不能成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的 業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，這些協議 我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的條款很複雜，而且此類協議中的某些條款 可能會受到多種解釋的影響。可能出現任何合同解釋分歧的解決辦法可能會縮小 我們認爲是我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或者增加我們認爲是我們的 相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務產生重大不利影響，財務 經營狀況、經營結果和前景。此外，如果我們許可的知識產權糾紛阻止或損害 我們有能力以商業上可接受的條件維持目前的許可安排，我們可能無法成功地發展 並將受影響的候選產品商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、業績產生實質性的不利影響 運營和前景。

另外，雖然我們目前 對我們擁有的知識產權沒有任何留置權、擔保權益或其他產權負擔，我們未來可能需要 爲了獲得貸款或信用額度，我們需要將我們的知識產權作爲抵押品提供給我們的貸款人或債權人。 如果我們這樣做，並且我們違反了任何此類貸款或信貸協議的條款，我們的貸款人或債權人可能會接管這些智力 財產，包括從這種知識產權獲得收益的權利。

專利條款可以 不能在足夠長的時間內保護我們當前或未來的技術或產品的競爭地位 候選人。

專利的壽命是有限的。 未來授權給我們和我們的投資組合中的個別專利和申請的期限取決於專利的法律期限 在獲得它們的國家。在我們申請的大多數國家，包括美國，專利期是 自非臨時專利申請最早提交之日起20年。可以延長專利期，但有 不能保證這些專利有資格延期，也不能保證我們會成功地獲得任何特定的延期，也不能保證 保證任何這樣的延期都將賦予專利期足夠長的時間，以排除其他公司將產品商業化 與我們相似或相同的候選人。在美國，專利期限可能有資格進行專利期限調整，這是 允許恢復專利期限，作爲對美國專利商標局在專利起訴過程中發生的延遲的補償。此外，對於 涵蓋FDA批准的藥物的專利，1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼法案》) 允許專利期限在專利到期後最多延長五年。而專利期延長的長度 與藥物接受監管審查的時間長短有關，專利期限延長不能延長專利的剩餘期限 自產品批准之日起總共14年後，每種批准的藥物只有一項專利-而且只有那些權利要求涵蓋 根據哈奇-瓦克斯曼法案，批准的藥物、使用方法或製造方法可能會延長。類似 歐洲和其他外國司法管轄區有條款可以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。在 將來，如果我們的產品在其他司法管轄區獲得fda批准或適用的批准，我們預計將申請專利期 在美國和其他司法管轄區可獲得此類延期的任何已頒發專利的延期； 然而，不能保證適用的當局，包括美國的FDA，會同意我們的評估 關於是否應批准這種延期，以及如果批准，這種延期的期限。延期可能不會被批准，因爲， 例如，在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查，未在適用範圍內申請 截止日期、未在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求。如果一項專利 未批准延期或任何此類延期的期限少於請求的期限，即我們可以強制執行此類專利的期限 適用的候選產品的權利將被縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得營銷競爭產品的批准。 因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會推出他們的 通過利用我們在開發和臨床試驗方面的投資以及我們的臨床和臨床前數據，我們可以更早地推出產品。 這可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。

專利的有效期和 它提供的保護是有限的。因此，我們的授權專利組合爲我們提供了有限的權利，這些權利可能不會持續 有足夠的時間排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。即使專利涵蓋 我們的候選產品已獲得，一旦專利有效期屆滿，我們可能會接受來自競爭產品的競爭，包括 仿製藥或生物仿製藥。例如，考慮到研究、開發、測試和監管審查需要大量時間 對於新產品候選產品，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。 因此，我們的許可內專利組合可能不會爲我們提供足夠的權利來排除其他公司將產品商業化 與我們的相似或相同。

美國的變化 專利法或其他國家或司法管轄區的專利法可能會降低專利的整體價值，從而損害我們的 能夠保護我們當前或任何未來的技術或產品候選。

這兩項專利中的任何一項的變化 美國或其他地方的法律或對專利法的解釋可能會增加圍繞 專利申請的起訴和已頒發專利的強制執行或辯護。美國已經頒佈和實施了廣泛的 專利改革立法。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(簡稱《萊希-史密斯法案》)簽署生效 法律，這可能會增加圍繞任何潛在的未來擁有的專利和我們的授權內專利的起訴的不確定性和成本 專利以及對任何潛在的未來擁有的專利或我們授權的專利的強制執行或辯護。《萊希-史密斯法案》包括 美國專利法的一些重大變化。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義 現有技術，可能會影響專利訴訟，並將美國專利制度從「先發明」制度轉變爲「先申請」制度 系統。在先申請制度下，假設可專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人 通常將有權獲得一項發明的專利，無論是否有另一位發明家更早地做出了這項發明。三分之一 在2013年3月16日之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的一方，因此可以被授予一項涵蓋 我們的發明，即使我們在它是由這樣的第三方製造之前就已經發明瞭。這將要求我們認識到 從發明到專利申請的時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請是保密的 在提交文件後或發佈之前的一段時間內，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交任何 與我們的候選產品有關的專利申請或(Ii)發明我們或我們許可人的專利中要求保護的任何發明 或專利申請。Leahy-Smith法案還允許第三方在專利起訴期間向美國專利商標局提交先前技術，並 闡述了通過USPTO管理的授予後程序對專利有效性提出質疑的額外程序，包括派生， 複試，各方間審查、撥款後審查和干預程序。USPTO制定了額外的法規 和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，以及與 萊希-史密斯法案，特別是第一個提交申請的條款，於2013年3月16日生效。因此，目前還不清楚是什麼， 如果有的話，Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生影響。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加 圍繞我們的許可內專利和我們未來可能提交的任何專利申請的起訴的不確定性和成本 以及強制或保護我們的授權內專利和我們未來可能擁有的任何專利，所有這些都可能有一種材料 對我們的業務前景和財務狀況造成不利影響。

如上所述，例如， 美國法院繼續完善定義專利保護範圍的嚴重依賴於事實和情況的判例 可用於治療，縮小某些情況下可用專利保護的範圍或削弱專利權 某些情況下的車主。這給我們未來獲得專利的能力和此類專利的價值帶來了不確定性。 此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。 美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可用專利保護的範圍，削弱了權利 在某些情況下專利權人的權利。這些事件的組合在有效性和可執行性方面造成了不確定性 一旦獲得專利。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，法律和法規 管理專利的方式可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合和我們的 有能力在未來保護和執行我們的知識產權。我們不能保證美國國會未來的事態發展， 聯邦法院和USPTO不會對我們未來可能擁有的任何專利或我們的許可內專利或任何專利產生不利影響 我們將來可能會提交申請。管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱 我們和我們的許可方獲得新專利或強制執行我們現有的許可內專利和我們可能獲得的專利的能力 或在未來獲得許可。同樣，其他國家或司法管轄區專利法律法規的變化或政府 執行它們的機構或改變相關政府當局執行專利法律或法規的方式可能會有一種材料 對我們和我們的許可人獲得新專利或保護和執行我們的授權內專利或專利的能力產生不利影響 我們可能會在未來獲得或獲得許可。

我們或我們的許可方 可能會受到訴訟或訴訟，以保護或強制執行我們授權的專利或其他知識產權，這可能會導致 大量的成本和責任，並阻止我們將潛在的產品商業化。

第三方可以嘗試 通過包括但不限於專利侵權在內的程序使我們或我們的許可人的知識產權無效 訴訟、宣告性判決訴訟、干擾、反對和各方間美國專利商標局的複審程序， 美國法院和外國專利局或外國法院。在任何此類提交或程序中作出不利的裁決可能會減少 我們的許可方專利權的範圍或可執行性，或使其無效，這可能對我們的競爭地位產生不利影響。 因爲與證據標準相比，在USPTO訴訟中宣佈專利權利要求無效所需的證據標準較低 在美國聯邦法院，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO持有的證據 索賠無效，即使同樣的證據如果首次在地區法院訴訟中提出，也不足以使索賠無效。 因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們的許可人的專利權利要求無效，而這些權利要求不會 如果在地區法院訴訟中第一次受到第三方的質疑，則被視爲無效。即使這種權利沒有受到直接挑戰，爭端 可能會削弱我們或我們許可方的知識產權。我們對第三方的任何企圖的防禦 規避或廢除我們的知識產權對我們來說可能代價高昂，可能需要我們的大量時間和精力 管理層，並可能對我們的盈利能力、財務狀況和前景或成功的能力產生實質性的不利影響 競爭。

我們或我們的許可方可能會發現 有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們授權的專利或其他知識產權。 我們在辯護或提起與我們的許可內專利或其他知識產權有關的任何訴訟或其他訴訟程序時所付出的費用 財產權，即使解決對我們有利，也可能是重大的，特別是在外國司法管轄區，以及任何訴訟或其他 繼續進行會轉移我們管理層的注意力。這樣的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營虧損 並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們的一些競爭對手 可能能夠更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因爲它們擁有更多的資源。不確定因素 因發起和繼續專利訴訟或其他訴訟而產生的後果可能會延誤我們的研究和開發工作 並在實質上限制了我們繼續運營的能力。

如果我們或我們的許可人 向第三方提起法律訴訟，以強制執行一項涵蓋我們的候選產品或技術的專利， 被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴 聲稱所主張的專利無效或不可強制執行的情況很常見。質疑有效性的理由可能是所謂的失敗 滿足幾個法定要求中的任何一個，例如，要求專利不合格的主題，缺乏新穎性，不確定性， 缺乏書面描述、無法實現、預期或明顯。不可執行性主張的理由可能是一種指控 與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在 起訴。這種無效和不可強制執行的主張的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如， 我們不能確定沒有我們或我們的許可人和專利審查員不知道的無效的先前技術 起訴。如果被告以無效或不可執行的法律主張勝訴，我們可能至少會失去一部分，也許 所有，對我們的一個或多個候選產品或我們平台技術的某些方面的專利保護。這樣的損失 專利保護可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。專利 其他知識產權也不會保護我們的候選產品和技術，如果競爭對手或第三方設計 在不合法侵犯、挪用或違反我們的許可內專利或其他 知識產權。

我們可能不能 保護我們在世界各地的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

立案、起訴和辯護 世界上所有國家當前或未來技術或候選產品的專利將昂貴得令人望而卻步， 我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權那麼廣泛。 此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此， 我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或銷售我們的發明 或者將使用我們的發明製造的產品進口到美國或其他國家。競爭對手或其他第三方可以 使用我們許可的技術在我們的許可方或我們沒有獲得專利保護的司法管轄區開發自己的產品 此外，還可以將侵權產品候選出口到我們的許可人或我們未來可能擁有專利保護的地區， 但執法力度沒有美國那麼強。這些候選產品可能會與我們的產品和我們的許可內產品競爭 專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們進行競爭。

許多公司都遇到過 在這類司法管轄區保護和捍衛這類權利有很大困難。某些國家的法律制度，包括 某些發展中國家不贊成強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與 生物技術，這可能使我們很難阻止對任何授權內的專利或我們可能獲得的專利的侵權 未來在其他國家，或營銷競爭對手的產品侵犯我們的知識產權和專有權利 一般說來。在外國司法管轄區強制執行我們授權的知識產權和其他專有權利的訴訟可能會導致 這可能會使我們的努力和注意力從業務的其他方面轉移。這樣的訴訟程序還可能使任何 許可內專利或我們未來可能持有的專利有被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的許可內專利 我們未來可能提交的專利申請或專利申請有可能無法發佈，並可能引發第三方主張 針對我們或我們的許可方的索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的 許可人發起，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們和我們的許可方的 在世界各地強制執行這種知識產權和專有權利的努力可能不足以獲得重大的商業 從我們開發或授權的知識產權中獲得優勢。

此外，許多國家都有 強制許可法，根據該法律，專利權人可能被強制向第三方授予許可。此外，許多國家 限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人可能擁有 有限的補救措施，這可能會大大降低其專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫授予許可證 與我們的業務相關的任何專利的第三方，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害 我們的業務前景可能會受到實質性的不利影響。

第三方可以 提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或侵犯他們的知識產權，或尋求 使我們的許可內專利權無效或避免，其結果將是不確定的，並可能產生實質性的不利影響 關於我們生意的成功。

我們的商業成功取決於， 在一定程度上，取決於我們或我們潛在的未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們目前或 任何未來的候選產品，並使用我們的專有技術，而不侵犯、挪用或違反專有 和第三方的知識產權。在美國國內和國外都有大量的訴訟， 涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權 訴訟、干擾、反對和各方間審查USPTO、美國法院、外國專利局的訴訟程序 或者外國法院。隨着細胞療法領域的發展，專利申請正在由世界各地的國家專利局處理 整個世界。不確定哪些專利將頒發，如果他們頒發了，也不確定何時、向誰和以什麼方式頒發 索賠。任何專利侵權索賠，或聲稱我們的許可內專利權無效、不可強制執行或無效的索賠， 由第三方斷言將非常耗時，並且可能：

我們的一些競爭對手可能 能夠比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因爲他們擁有更多的資源。 此外，任何訴訟的發起和繼續所產生的任何不確定因素都可能對 我們有能力籌集繼續運營所需的資金，否則可能會對我們的業務產生實質性的不利影響， 經營業績、財務狀況及前景。

無數的美國和外國 在我們尋求發展的領域中，存在着由第三方擁有的已發佈專利和未決專利申請 候選人。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們可能受到的風險增加 關於侵犯第三方專利權的索賠。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此也可能 目前正在處理中的專利申請，以後可能會導致我們的技術或產品候選產品可能會侵犯已頒發的專利。 此外，我們不能保證我們知道所有可能與我們的技術或產品相關的專利和專利申請。 出於幾個原因，我們可能不知道可能相關的第三方專利或應用。例如，美國提交的申請 在2000年11月29日之前，以及在該日期之後提交的某些美國申請將不會在美國境外提交，這些申請仍然保密 直到一項專利頒發。在美國(2000年11月29日以後)和其他地方提交的專利申請大約發表 在要求優先權的最早申請日之後18個月，該最早申請日通常被稱爲優先權 約會。因此，涉及我們的候選產品或平台技術的專利申請可以由其他人提交，而不是 我們的知識。任何此類專利申請可能優先於我們授權內的專利申請或專利或任何專利申請 我們可能會在未來提交申請以及由此頒發的任何專利，這可能需要我們獲得涵蓋這些專利的頒發專利的權利 技術。此外，受某些限制的限制，已經公佈的專利申請中的未決權利要求可以晚些時候公佈。 修改的方式可能涵蓋我們的平台、我們的候選產品或我們技術的使用。

儘管沒有第三方 在本年度報告日期對我們提出專利侵權索賠時，其他人可能持有專有權利， 防止我們的候選產品被推向市場。我們或我們的許可方，或任何未來的戰略合作伙伴，可能是或 與我們當前或任何潛在的知識產權有關的對抗性訴訟或訴訟 未來的產品候選和技術，包括派生、複審、各方間評審或撥款後評審之前 USPTO和美國以外司法管轄區的類似程序，如反對程序。在某些情況下，我們 可能需要賠償我們的許可人與任何此類對抗訴訟或訴訟相關的費用。第三方 可能會基於現有的專利或可能 無論他們的功績如何，都會在未來得到批准。第三方有可能選擇訴訟或其他對抗性訴訟。 與我們、我們的許可人或我們的戰略合作伙伴進行訴訟，以強制執行或以其他方式主張他們的專利權。即使我們相信 這種主張沒有法律依據，有管轄權的法院可以裁定這些第三方專利不是無效的，並且它們 是可強制執行的，並且已經被侵犯，這可能對我們利用平台技術的能力產生實質性的不利影響 或將我們目前或任何未來的候選產品商業化。爲了成功挑戰任何這樣的美國專利的有效性 在聯邦法院，我們需要通過提出明確和令人信服的無效證據來克服有效性推定。那裏 不能保證有管轄權的法院，即使提交了我們認爲清楚和令人信服的證據，也會宣佈無效 任何這樣的美國專利的權利要求。

此外，我們不能保證 我們將能夠成功解決或以其他方式解決此類對抗性訴訟或訴訟。如果我們不能成功地 以我們可以接受的條款解決未來的索賠，我們可能會被要求參與或繼續進行代價高昂、不可預測和耗時的索賠 訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的候選產品的過程中遇到重大延誤。如果我們或我們的許可方，或者 任何未來的戰略合作伙伴被發現侵犯、挪用或侵犯第三方專利或其他知識產權 如果我們被發現故意侵權，我們可能會被要求支付損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和律師費。 此外，我們、我們的許可方或任何未來的戰略合作伙伴可能會選擇尋求或被要求從 第三方，這可能不是商業上合理的條款，如果有的話。即使可以在商業上獲得許可證 合理的條款，權利可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得相同的技術或知識產權 授權給我們的權利，我們可能被要求支付大量許可和特許權使用費。對我們提出索賠的當事人可以 獲得禁令或其他公平救濟，這可能有效地阻礙我們進一步開發和商業化目前的 或未來的產品候選者。我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止使用、開發、製造和商業化 我們的平台技術或候選產品被視爲侵權。我們可能被迫重新設計當前或未來的技術或 產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及大量的訴訟費用，並將是一大筆 從我們的業務中分流員工資源。上述任何一種情況都可能對我們的能力產生實質性的不利影響 收入或實現盈利，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。

因此，有可能 一個或多個第三方將持有我們需要許可的專利權，這些專利權可能無法以合理的條款或在 全。如果這些第三方拒絕以合理的條款或根本不向我們授予此類專利權的許可，我們可能會被要求支付 花費大量時間和資源重新設計我們的技術、候選產品或製造候選產品的方法， 或者開發或許可替代技術，所有這些技術在商業上或技術上都可能不可行。在這種情況下，我們可能不會 能夠推銷此類技術或候選產品，並且可能無法進行研究和開發或其他涵蓋的活動 通過這些專利。這可能會對我們將候選產品和業務商業化的能力產生實質性的不利影響 財務狀況。

最後，如果我們的許可內 如果發現技術或產品侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可以主張侵權 對我們的被許可人和其他與我們有業務關係的人提出的索賠，我們可能被要求賠償這些人 他們因這些索賠而遭受的任何損害。索賠可能需要我們發起或抗辯曠日持久且代價高昂的訴訟 代表被許可人和其他各方，不論這些權利要求的是非曲直。如果其中任何一項索賠成功，我們可能會被迫 代表這些當事人支付損害賠償金，或可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。

知識產權 訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識分子的過程中 財產訴訟，可能會有訴訟開始的公告以及聽證會的結果，裁決 動議和其他臨時程序或訴訟中的事態發展。如果證券分析師或投資者認爲這些公告 負面影響是，我們現有的候選產品、經批准的產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。 因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的公告也可能損害我們的聲譽或市場 對於我們未來的產品，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

知識產權 第三方的權利可能會對我們將當前獲得許可的技術或未來技術商業化的能力產生不利影響 或候選產品，我們可能被要求提起訴訟或從第三方獲得許可，以開發或營銷我們當前的許可內 技術或未來技術或候選產品，可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得。

因爲免疫療法 情況仍在發展，很難最終評估我們在不侵犯、挪用或違反的情況下運營的自由 第三方權利。專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和 專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。 例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不受第三方專利的保護，或者可能錯誤地預測 第三方待決的申請將提出相關範圍的索賠。另外，我們確定的到期日是 我們認爲相關的任何美國或國外專利都可能是不正確的。

有很多公司 有未決的專利申請並已頒發的專利廣泛地涵蓋一般的細胞療法或涵蓋相關的發明 與我們希望開發的候選產品相關。可能存在要求方面權利的第三方專利和專利申請 我們當前或潛在的未來候選產品以及我們可能需要應用於當前或潛在未來產品的修改 候選人。也有許多已頒發的專利要求與我們希望開發的產品相關的發明。持有者 可能會阻礙我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得許可 或直到該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能 非排他性，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

我們的競爭地位可能 如果頒發給第三方的專利或其他第三方知識產權涵蓋我們當前的許可內技術，將遭受重大損失 或與我們的發展計劃相關的未來技術、候選產品或其元素，或我們的製造或使用。在這種情況下， 我們可能無法開發或商業化當前許可內的技術或未來的技術或候選產品 除非我們成功地提起訴訟，縮小或使有關第三方知識產權無效，或進入 與知識產權持有者的許可協議，如果按商業上合理的條款可用。可能會有頒發的專利 我們不知道的，由第三方持有的，如果被發現是有效的和可執行的，可能會被指控違反我們目前的 獲得許可的技術或未來的技術或產品候選。也可能有我們沒有的待處理的專利申請 意識到這可能會導致頒發專利，這可能會被我們當前授權內的技術或未來的技術所侵犯 或產品候選者。如果此類侵權索賠被成功提起，我們可能會被要求支付大量損害賠償金或 被迫放棄我們當前許可的技術或未來的技術或產品候選，或從任何專利中尋求許可 持有者。不能保證許可證將以商業上合理的條款提供，如果有的話。

第三方知識產權 權利人還可以積極提起侵犯知識產權的侵權、挪用或其他索賠 與我們作對。我們不能保證我們將能夠成功解決或以其他方式解決此類索賠。如果我們不能成功地 以我們可以接受的條款解決未來的索賠，我們可能會被要求參與或繼續進行代價高昂、不可預測和耗時的索賠 訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的候選產品的過程中遇到重大延誤。如果我們在任何這樣的爭端中失敗， 除了被迫支付損害賠償外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們目前獲得許可的任何產品商業化。 被認爲侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的技術或未來技術或候選產品 知識產權。如果可能，我們也可能被迫重新設計當前或未來的技術或產品候選 我們不再侵犯、挪用或侵犯第三方知識產權。任何這些事件，即使我們是 最終獲勝，可能需要我們轉移大量的財政和管理資源，否則我們將能夠投入 這可能會對我們的財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

如果 我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了爲我們當前許可的技術或未來技術和產品候選的某些方面尋求專利保護外，我們還依賴商業祕密，包括機密和非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認爲不適合於專利保護的方面。我們候選產品的元素，包括其製備和製造過程，可能涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術，因此，對於這些方面，我們可以將商業祕密和技術視爲我們的主要知識產權。

貿易 祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護商業祕密以及機密和非專利的技術訣竅，在一定程度上， 通過與有權獲得此類知識的各方(如我們的員工)簽訂保密協議， 公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問 和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議 在這種情況下，他們有義務保密，並將他們的發明轉讓給我們。然而，我們不能確定這樣的情況 我們已經與所有相關方簽訂了協議，我們不能保證我們的商業祕密和其他機密專有 信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式(如通過網絡安全漏洞)訪問我們的 商業祕密或獨立開發實質上等同的信息和技術。此外，與我們有這種關係的個人 協議可能不符合其條款。其中任何一方都可能違反此類協議並泄露我們的專有信息， 包括我們的商業祕密，而我們可能無法就任何此類違規行爲獲得足夠的補救措施。此外，我們還採取了其他適當的措施 採取預防措施，例如實物和技術安全措施，以防止我們的專有技術被 第三方。

我們 也可能捲入與我們的員工或顧問根據以下條款開發的發明和專利有關的清單糾紛 這樣的協議。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張，或確保僱員的所有權- 或者顧問開發的發明如果出現糾紛，是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。 此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不贊成或不願意保護商業祕密。我們 可能需要與未來的業務合作伙伴、合作者、承包商和 其他位於商業祕密被竊取風險較高的國家，包括通過私人或外國直接入侵 演員，以及與國家演員有關聯或由國家演員控制的人員。此外，如果我們的任何商業祕密被合法獲取或 由競爭對手獨立開發，我們無權阻止該競爭對手使用該技術或信息 與我們競爭。如果將來我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的 競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們 可能會受到以下指控的影響：我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了所謂的商業祕密或其他專利 第三方的信息，包括我們員工或顧問的前僱主或他們的客戶。

我們 是各種合同的當事人，根據這些合同，我們有義務對商業祕密或其他機密保密，並且 第三方的專有信息，包括我們的許可方和戰略合作伙伴。此外，我們的許多員工或顧問 我們許可方的員工或顧問以前受僱於大學或生物技術或生物製藥公司， 包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。我們可能會受到這些員工或顧問中的一名或多名的索賠 我們無意中或以其他方式使用或泄露了第三方的商業祕密或其他專有信息，包括前 我們的僱員和顧問的僱主。可能需要訴訟或仲裁來抗辯這些索賠。如果我們失敗了 爲此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，或者可能 被禁止使用這種知識產權。任何這樣的程序和可能的後果都可能轉移大量資源 從我們的核心業務，包括分散我們的技術和管理人員從他們的正常職責。鑰匙丟了 研究人員或他們的工作產品可能會限制我們將當前許可的產品商業化的能力，或阻止我們將其商業化 技術或未來技術或候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害。即使我們成功地捍衛了 針對任何此類索賠，訴訟或仲裁可能會導致巨額成本，並可能分散管理層的注意力。

我們的 許可人或我們可能會受到質疑我們的許可內專利和其他知識產權的發明權的索賠。

我們 或者，我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方在我們的 專利作爲發明人或共同發明人，或在我們的商業祕密或其他知識產權中作爲其發展的貢獻者。這個 沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。庫存管理 爭議可能是由於對不同發明者的貢獻、外國投資者的影響 外國國民參與專利標的開發的法律、第三方的衝突義務 參與開發我們的候選產品，或由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。例如, 我們或我們的許可人可能會因員工、顧問或其他相關人員的義務衝突而產生庫存糾紛 在開發我們的候選產品時。可能有必要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰庫存或 我們的許可人對我們的許可內專利、我們的商業祕密或其他知識產權的所有權。可替換地或附加地， 我們可以訂立協議，澄清我們在這類知識產權上的權利範圍。如果我們或我們的授權者不能捍衛 任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如獨家所有權。 對我們的候選產品很重要的知識產權或使用權。即使我們成功地防禦了 這樣的索賠、訴訟可能會導致巨額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。