2024年9月企業展示文件 99.3號
本演示文稿包含根據1995年《私人證券訴訟改革法》的「安全港」規定的「前瞻性陳述」，包括Prelude產品候選者的預期發現、臨床前和臨床發展活動，Prelude產品候選者的潛在安全性、療效、收益和市場需求，以及Prelude產品候選者，包括其SMARCA2降解劑分子的臨床試驗結果的預期時間表。根據此處的語言，未含有歷史事實的陳述可能被視爲前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過'相信'、'可能'、'將'、'潛在地'、'估計'、'繼續'、'預測'、'打算'、'可以'、'將會'、'計劃'、'期望'等類似表達來辨認前瞻性陳述，這些表達傳達了對未來事件或結果的不確定性，但並非所有前瞻性陳述都包含這些詞。陳述，包括前瞻性陳述，僅適用於提供陳述的日期（除非另有標明）。此演示文稿不構成出售要約或購買要約，也不會在任何未在任何國家或其他司法管轄區下對這些證券進行合法註冊或資格認證前進行出售。這些前瞻性陳述基於我們管理層的信念以及我們目前掌握的信息的假設所作。儘管我們相信此類前瞻性陳述的期望是合理的，但我們不能保證這些期望會被證明是正確的。如果這樣的假設未完全實現或證明是不正確的，前瞻性陳述提及的事件或情況可能不會發生。除非法律規定，否則我們無義務在本演示文稿日期後因任何原因公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述與實際結果或我們的期望變化相一致。因此，讀者應當謹慎對待這些前瞻性陳述，不得過度依賴這些陳述。影響我們業務的其他風險和不確定性已在我們向證券交易委員會提交的申報文件中的「風險因素」標題下加以列舉，包括截至2023年12月31日的年度報告表格10-k。
我們的使命是將精準醫學的承諾延伸到每一個需要的癌症患者。選擇最佳的療法來精確靶向癌症致癌機制，力爭成爲第一或最好的類別，並以患者未解決的需求爲基準，借鑑幾十年的經驗和卓越領導力來推動創新。
Kris Vaddi，博士，首席執行官Jane Huang m.D.，主席兼首席醫療官安德魯康姆斯，博士，首席化學官肖恩布魯斯基，MBA，首席業務官佩吉謝爾，博士，首席科學官布萊恩特林，J.D.，首席法務官，企業秘書和臨時首席財務官具有在精準腫瘤學領域擁有經驗的領導團隊
Prelude的發展戰略重點是持續構建SMARCA領導地位、產生概念驗證數據、爲全球註冊試驗做準備、推進SMARCA「項目中的管線」、探索合作以加快試驗和全球能力~每12-18個月1個新IND。成功推進項目進入早期臨床開發、組建團隊創建高效的發現引擎、交付首波或潛在的領先臨床發展候選藥物：PRMT5i、MCL1i、CDK9i、CDK4/6i、SMARCA2降解劑。不斷壯大研發團隊，同時增加未來增長的關鍵能力，擴大全球臨床開發足跡和能力，推進主要臨床候選項目進入註冊試驗階段。推進包括靜脈SMARCA2降解劑（PRT3789）、口服SMARCA2降解劑（PRT7732）和CDK9抑制劑（PRT2527）在內的臨床項目朝向概念驗證發展，用靜脈、口服和『精準ADC』方法開發SMARCA作爲『管線項目』。2016-2022年、2022-2025年、2025+年建立領先的精準腫瘤發現引擎，擴大發展能力，戰略聚焦於SMARCA，推進至註冊試驗，展示價值。
Prelude的精準醫學流水線和發現引擎 & 項目潛在適應症 發現階段 1期 2/3期 領先的SMARCA2降解劑 (靜脈注射) SMARCA4突變非小細胞肺癌及其他癌症 口服SMARCA2降解劑 SMARCA4突變非小細胞肺癌及其他癌症 SMARCA2/4精準ADCs* 預計在2024年底之前進行劑量確認；Q4 2024年開始Phase 2的Pembrolizumab聯合試驗 即將到來的重要里程碑 將SMARCA組合擴展到沒有SMARCA4突變的癌症 研究初步啓動PRT3789新一代CDK9選擇性抑制劑 骨髓和淋巴惡性腫瘤 預計在2024年Q4公佈PRT2527 1期臨時數據 發現引擎 每12-18個月交付一個第一或最佳的新項目 難治性癌症，「無藥可治」目標，高度未滿足需求 精準ADCs*廣泛適應各種癌症（血源性和實體瘤） 第一個項目將於2024年Q4在醫學會議上展示 廣泛適應各種癌症（血源性和實體瘤） *精準ADCs是我們與AbCellera戰略合作的重點 PRT7732
開發行業領先的SMARCA靶向精準藥物組合SMARCA - DACs + 領先的SMARCA2降解物（PRT3789） 口服SMARCA2降解物（PRT7732） SMARCA2/4降解物有效的精準ADC藥物
患有SMARCA4突變的患者通常不符合其他靶向治療的條件，目前接受標準化療或化療免疫療法目標SMARCA4突變癌症 通過選擇性降解SMARCA2導致胰腺癌: 3%非小細胞肺癌: 10%食道癌: 8%胃癌: 8%子宮內膜癌: 13%小細胞肺癌: 8%尿路癌: 9%結直腸癌: 6%Dagogo-Jack等人。《胸腔腫瘤學雜誌》。2020年Foundation Medicine數據集。SMARCA4（BRG1）突變在所有癌症中大約發生在5%的情況下，染色質重塑複合物的突變推動癌症生長和抗藥性，帶有有害SMARCA4突變的癌細胞成爲對SMARCA2生存高度依賴，選擇性降解SMARCA2在SMARCA4缺陷的癌症中誘導「合成致死性」
目前，患有SMARCA4突變NSCLC的患者的治療結果不佳。Alessi JV等人。影響晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線化療免疫治療療效的臨床病理學和基因組因素。 J Thorac Oncol. 2023年2月10日：S1556-0864（23）00121-1。 doi：10.1016 / j.jtho.2023.01.091。 PMID：36775193。接受化療免疫治療的一線SMARCA4突變NSCLC的中位無進展生存期爲2.7個月，應答率約爲22％。次線及更遠的治療存在更大的需求。首線化療免疫治療患者
PRT3789：一種高選擇性的SMARCA2降解劑，對SMARCA4的選擇性大於1000倍 Hulse等人。癌症研究（2022）; 82（12_Suppl）:3263。AACR 2022：https://preludetx.com/wp-content/uploads/2022/05/Prelude_AACR_Hulse-SMARCA2-FINAL-21Mar2022.pdf 在整個蛋白質組中具有高選擇性。 臨床前分析 PRT3789 SMARCA2 降解（nM）0.73 選擇性：細胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）大於1000倍 在細胞系中的亞納摩爾級SMARCA2降解效力 具有抗腫瘤活性，在SMARCA4突變模型中包括體內腫瘤回歸 PRT3789 腫瘤回歸 PRT3789 車輛給藥天數
LOF，即失去功能；NSCLC，即非小細胞肺癌PRT3789-01：研究方案和招募劑量遞增隊列任何實體腫瘤任何SMARCA4突變可評估疾病恢復隊列增加了NSCLC、SMARCA4突變和可測量疾病的患者，n=2，n=5，n=6，n=8 24毫克n=4，48毫克n=7，80毫克n=5，120毫克n=7，160毫克n=7，212毫克n=5，283毫克n=4，376毫克n=5，500毫克...第1期劑量遞增研究招募了已經有可評估疾病、任何實體腫瘤和任何類型的SMARCA4突變的患者所有患者每週通過靜脈注射PRT3789劑量逐漸遞增從24到376毫克，並且有SMARCA4（1類）失去功能突變的回填隊列患者。郭榮等，ESMO大會，2024年9月13日數據截止日期：2024年8月5日
65名患者進行了安全性評估。原發腫瘤類型爲NSCLC，其中有34名患者，還有其他實體腫瘤。 34名患者具有1類功能缺失突變，另外7名患者通過IHC檢測出SMARCA4蛋白缺失。 PRT3789-01: 人口統計學和疾病特徵 郭，R.等，ESMO大會，2024年9月13日 特徵 患者（N=65） 年齡（歲） 中位數 62.0 性別，n（%） 男性 36（55.4） 女性 29（44.6） 之前接受的系統抗癌治療次數，n 中位數（最小值，最大值） 3（1, 10） 腫瘤類型，n（%） 非小細胞肺癌 34（52.3） 胰腺癌 6（9.2） 乳腺癌 4（6.2） 膽管癌 2（3.1） 結直腸癌 2（3.1） 食管癌 2（3.1） 卵巢癌 2（3.1） 其他 13（20.0） SMARCA4突變類型，n（%） 1類（功能缺失） 34（52.3） 2類（錯義，VUS） 24（36.9） IHC檢測出SMARCA4蛋白缺失（BRG1） 7（10.8） 數據截至日期：2024年8月5日 IHC，免疫組化；VUS，不確定意義的變異。
PRT3789-01: 截至數據截點，21.5%的患者繼續接受治療。只有一名患者因與研究藥物無關的不良事件而中止治療。數據截點：2024年8月5日。郭瑞等，ESMO大會，2024年9月13日。
PRT3789-01: 不良事件總結 65名患者具備安全性評估條件 PRT3789總體耐受性良好；截至目前，無與藥物相關的嚴重不良事件(SAEs)或劑量限制性毒性 受任何等級不良事件影響，噁心、食慾減退和疲勞發生率最高。 郭，R. 等，ESMO大會，2024年9月13日 數據截止日期：2024年8月5日 接受至少一劑PRT3789的患者 ALt，丙氨酸氨基轉移酶; ASt，門冬氨酸氨基轉移酶。 不良事件，n (%) 患者（N=65） 任何不良事件 58（89.2） 與治療相關 37（56.9） ≥3級別不良事件 33（50.8） 與治療相關 3（4.6） 嚴重不良事件 19（29.2） 與治療相關 0 引起劑量暫停的不良事件 18（27.7） 劑量減少 0 治療終止 2（3.1） 死亡 0 任何劑量限制性毒性 0 患者，%
PRT3789-01: 第一階段中期PK/PD結果，正如預期，具有強效降解劑作用的藥物的藥效作用持續時間比藥代動力學半衰期更長。增加劑量可使患者外周血單核細胞(PBMC)中的SMARCA2降解更深且持久。PRT3789呈選擇性SMARCA2降解作用，對SMARCA4水平的影響較小。初步藥代動力學數據從24mg到376mg可用。劑量增加顯示出暴露(峯濃度，曲線下面積AUC)增加的總體趨勢。376mg劑量水平下，平均濃度在約8小時內高於SMARCA2血漿DC50(21nM)。平均半衰期在376mg劑量水平下爲4.7小時。重複劑量給藥未觀察到積累現象；與半衰期和每週一次給藥一致。Guo, R.等人，ESMO大會，2024年9月13日AUC，曲線下面積；Cmax，最大濃度；DC50，降解半數濃度；Pk，藥代動力學。C1D8，1週期第8天。
PRT3789-01：階段1臨床活動積極相關觀察到腫瘤縮小與持久性SMARCA2降解水平的增加之間。 現在招募至第9劑量組（500毫克每週一次）。
PRT3789-01: 研究第一階段臨床活動 郭老師等，ESMO大會，2024年9月13日 首線SMARCA4突變非小細胞肺癌接受化療免疫治療的中位無進展生存期爲2.7個月1 在這些接受過大量治療的SMARCA4突變患者中，一些患者表現出臨床效益，包括穩定性疾病（SD）及經證實的有效反應 還有一個患者仍在研究中已接受治療超過1年 1 Alessi JV等。影響晚期非小細胞肺癌（NSCLC）首線化療免疫治療療效的臨床病理學和基因因素。J Thorac Oncol. 2023年2月10日:S1556-0864(23)00121-1. doi: 10.1016/j.jtho.2023.01.091. PMID: 36775193。
PRT3789-01: 醫案研究郭，R.等，ESMO大會, 2024年9月13日 這裏展示的患者圖像代表了具有SMARCA4突變的「典型」患者：差異較大，侵襲性疾病。該患者經歷了一次已證實的部分緩解，肝臟病變和淋巴結腫瘤縮小。此患者以283毫克進行治療，並在試驗中持續進行中。
PRT3789-01：關鍵收益郭，R.等，ESMO大會，2024年9月13日這些數據代表了選擇性SMARCA2降解可以在某些SMARCA4突變癌症中產生抗腫瘤活性的初步概念證明。
KEYTRUDA® 是美國默沙東子公司Merck & Co., Inc.的Merck Sharp & Dohme LLC註冊商標，位於美國新澤西州Rahway。 LOF = 「功能喪失」; QW = 每週一次; DLt = 劑量限制毒性; NSCLC – 非小細胞肺癌; 2L = 第二線 對PRT3789的下一步計劃？ ‘3789單藥療法 劑量確認 ‘3789 + KEYTRUDA® ‘3789項目優先事項: 確認單藥療法的生物活性劑量 進一步表徵在生物活性劑量的Class 1 (LOF)與Class 2患者中的活性 分享與紫杉醇聯合使用的初步數據 目前正在招募劑量遞增隊列9 (500 mg每週一次) 回填隊列繼續招募 富集肺癌和食管癌攜帶Class I LOF突變的患者 預計到YE24年底完成劑量確認 預計將在2024年10月24日Triple Meeting主題演講中提交更多信息 ‘3789 + Docetaxel 第2期pembrolizumab聯合試驗計劃中2H 2024年啓動 最近與默沙東簽署了臨床合作協議的課題 目標是評估聯合使用中的安全性和臨床活性 紫杉醇聯合使用隊列繼續招募 目標是評估聯合使用中的安全性和臨床活性 紫杉醇是2L+ NSCLC中最常用的化療藥物 旨在改善當前標準護理中觀察到的不良結局
PRT7732：首個高度選擇性口服SMARCA2蛋白降解劑——Ⅰ期臨床試驗啓動 電芯系列中亞納摩爾級SMARCA2蛋白降解效力 高超過電芯SMARCA4選擇性 良好的口服生物利用度跨物種觀察，支持預期一日一次的人體劑量 試驗 PRT7732 SMARCA2蛋白降解（nM）0.98 現場選擇：降解（SMARCA4 / SMARCA2）>3000倍 現場選擇：細胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍 ClinicalTrials.gov識別碼：NCT06560645 患者群體劑量確定/拓展 PRT7732 單藥物療法 SMARCA4突變型實體瘤 補充隊列以確認生物活性劑量並確定註冊路徑 目標：建立初始概念證明並確認單藥物療法的生物活性劑量
擴大我們的 SMARCA 靶向精準藥物精準 ADC 產品組合，採用 SMARCA2/4 降解劑有效載荷失調的癌症 SMARCA 途徑失調的癌症與 SMARCA4 突變狀態無關 Prelude/abCellera 合作的初始重點 SMARCA-DAC + 主要 SMARCA2 降解劑 (PRT3789) 口服 SMARCA2 降解劑 (PRT7732)
Prelude和AbCellera正在共同創造新穎的、首創的精準ADC，這是一個高度未滿足的需求和機會，爲優化的載荷提供了潛力，也爲優化的抗體提供了潛力，初始計劃將優化的Prelude SMARCA2/4雙降解物作爲「精準載荷」與優化的AbCellera抗體鏈接起來* Prelude的SMARCA2/4雙降解物顯示出與細胞毒性物質(MMAE)相當的皮克摩爾效力，但具有不同安全性概況的可能擴展了SMARCA降解技術對未發生SMARCA4突變的癌症的影響* 初始探索的抗體靶標和腫瘤類型目前未透露
Prelude的SMARCA組合策略解決了一個重大未滿足的需求 ～195,000個/年最高19,500個 SMARCA4突變的第四階段，第一線 ～130,000個/年最高13,000個 SMARCA4突變的第四階段，第二線+ 僅限美國和歐洲五國（2030年預測）：1.GlobalData（SEER），較早階段（I-III）僅包括髮病率，第四階段僅包括接受藥物治療的患病率，排除接受針對驅動突變的靶向治療的患者；2.Datamonitor 2023年肺癌報告；3.Cerner CancerMpact非小細胞肺癌報告2024年4.Schoenfeld等人Clin Cancer Res.（2020）; 26（21）：5701-5708. 5.Dagogo-Jack等人J Thorac Oncol.（2020）；15（5）：766-776.；文件分析。 ～235,000個/年最高23,500個 SMARCA4突變的早期階段（I-III） （輔助/新輔助）+ / 潛在可達患者美國和歐洲五國 1-5「先進非小細胞肺癌」包括3b期和4期疾病的患者1排除適合其他靶向治療的患者（EGFR，ALk，ROS1等）2高達NSCLC的10％SMARCA4缺失（包括I類和II類突變）3,4關鍵假設：+ / SMARCA4突變 癌症廣泛範圍的實體腫瘤和/或血液惡性腫瘤TBD，根據選擇的腫瘤3,4TBD，根據 抗體靶點/腫瘤類型NSCLC
高度選擇性的CDK9抑制劑PRT2527
資料來源：1）Maiti A等人。Haematologica 2021。https://doi.org/10.3324/haematol.2020.252569 2）Lew TE等人。Blood Advances 2021。https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005083 對當前治療無效的血液腫瘤患者在SoC（venetoclax + HMA）後的預後較差，AML患者由於無法接受密集治療，預後非常不良（中位生存期爲2.4個月） 雙類（BTKi和BCL2i）耐藥的CLL是另一個高度未滿足需求的人群（中位生存期爲3-5個月） 中位生存期爲3.6個月（1） AML（2） CLL
CDK9抑制目標驗證了兩條重要的通路（MYC和MCL-1）。CDK9是一個重要的轉錄調控因子，參與了一個主要的癌基因MYC的調控，並且可以誘導凋亡的蛋白MCL-1。失控的MYC和MCL-1通路是造成造血系統腫瘤（包括淋巴系和骨髓系腫瘤）病理學和抗藥性的驅動因素。以前的CDK9抑制劑療法已經顯示出明顯的胃腸毒性，這可能是由於在整個激酶組中的不良選擇性。
PRT2527是一種強效、高選擇性的CDK9抑制劑，可以耗竭MCL-1和MYC高度異構選擇性CDK9抑制劑化合物PRT2527 生化學* IC50 (nM) CDK9 0.95增殖* IC50 (nM) 18血漿* IC50 (nM) 196 摺疊選擇性 CDK9 vs其他異構體 CDK1 73倍 CDK2 340倍 CDK3 35倍 CDK4 250倍 CDK5 >1000倍 CDK6 >1000倍 CDK7 >1000倍 >100倍 10 -100倍 PRT2527 177次測試 3次互作 映射 S-Score(35) = 0.02 PRT2527治療耗竭MCL-1和MYC蛋白在kinome中高度選擇性 pSer2RNAP2 MCL-1 C-MYC C-Cas3 Actin MV4-11細胞系 *內部數據; 生化學測定在1 mm ATP，H929 CTG增殖測定 在ASH 2022年展示；https://preludetx.com/wp-content/uploads/2023/03/ASH-2022_PRT2527-Presentation.pdf
在血液惡性腫瘤單藥劑量遞增隊列中獲得的初始安全性和耐受性數據 作爲單藥治療在B細胞惡性腫瘤中的初步臨床活性評估 與聯合隊列中zanubrutinib的初始臨床數據 *R/R疾病包括：至少經歷1次侵襲性BCL亞型、MCL和Richter綜合症的系統治療；至少經歷2次療法，包括BTk抑制劑和venetoclax治療CLL。ClinicalTrials.gov標識號：NCT05665530 第1期PRT2527在血液惡性腫瘤中的試驗正在進行中 患者人群* 尋找/擴展單藥PRT2527選擇R/R B細胞萬億細胞和髓細胞惡性腫瘤：侵襲性B細胞淋巴瘤亞型、MCL、CLL/SLL包括Richter綜合症、AML和T細胞淋巴瘤亞型 PRT2527聯合治療 預計在2024年第四季度發生的事情 B細胞萬億細胞、髓細胞惡性腫瘤 淋巴細胞惡性腫瘤（與zanubrutinib聯合） 髓細胞惡性腫瘤（與venetoclax聯合） 目標：建立初始PoC並確定單藥和/或聯合治療建議劑量以進行擴展
持續推進戰略重點PRT2527 CDK9啓動zanubrutinib組合研究啓動現有第1階段研究中的髓細胞隊列完成b細胞惡性腫瘤的單藥劑量遞增報告2024年第1期臨床結果PROGRAm報告2024年下半年第1期臨床結果（ESMO）完成單藥遞增並完全招募補充隊列啓動與pembrolizumab聯合的第2階段試驗PRT3789領導IV SMARCA2降解劑選擇性CDK9抑制劑PRT2527實驗性新藥（IND）獲得FDA授權啓動第1期在SMARCA4突變患者中報告第1期臨床結果PRT7732口服SMARCA2降解劑發現引擎精準ADCs和其他推進下一代首創的新型小分子發現候選藥推進首個SMARCA2/4精準ADC與AbCellera合作推進第二個精準ADC方案與AbCellera合作預期交付里程碑2024年YE完成2024年Q4完成2025年完成2025年完成2024年下半年2024年Q4完成2024年2025年2025年以6/30/2024日現金及現金等價物17980萬美元
感謝您聯繫我們：Robert Doody 高級副總裁，投資者關係 rdoody@preludetx.com
高選擇性SMARCA2降解劑計劃關於PRT3789發現的PK/PD附加數據以及口服降解劑計劃與目前的治療模式、測試景觀的臨床前合理性Precision ADCs CDK9附錄。
在有效劑量下，外周血單核細胞（PBMC）和腫瘤SMARCA2降解水平之間觀察到相關性。增加劑量導致腫瘤中SMARCA2 PD AUC的減少增加，並與更高的療效PD相關。在體療效在小鼠異種移植模型的腫瘤水平和正常大鼠PBMC水平中，等效且有效的單劑曝光AUC提供的數據相關。來源: Wang等人. ENA 2023；檔案中的數據。SMARCA2隨時間的變化在單劑中的PD AUC/療效相關性50 mg/kg = 243人劑量等效75 mg/kg = 365 mg人劑量等效100 mg/kg = 487 mg人劑量等效
在針對SMARCA2時，降解劑在抑制劑方面有明顯優勢，包括高效性、選擇性延長的PD口服生物利用度 X X 早期嘗試使用抑制劑方法實現高效性和選擇性存在一定挑戰，抑制劑不能降解靶點，需要以能持續保持IC90覆蓋的水平進行給藥 降解劑表現出持續的PD效果，因爲SMARCA2需要48-72小時重新合成
針對SMARCA2的選擇性靶向一直是行業板塊面臨的重大挑戰。選擇性SMARCA2抑制是一種未滿足的藥物化學難題。疣莓結合物對SMARCA4突變的癌細胞無選擇性和活性1。ATP酶抑制劑在細胞增殖試驗中對SMARCA2的選擇性較低（<10倍2和~33倍3）。ATP酶結域是Prelude公司的靶向蛋白降解（TPD）方法的目標，通過三元複合物和獨特的賴氨酸殘基的泛素化差異實現對SMARCA2的選擇性降解1。Vangamudi et al, Cancer Res. 2015 (輝瑞); Taylor et al J. Med. Chem 2022 (Genentech) 2 Papillon et al, J. Med. Chem 2018 (Novartis) 3 AACR 2024 (Foghorn/Lilly)
序言 科學家們解決了SMARCA2選擇性之謎 PRT3789（IV或SC製劑）PRT7732（口服候選藥物）平行的VHL和CRBN基於SMARCA2的降解程序 IV或SC候選藥物 - VHL-TPD提供了一條快速的潛在臨床發展路徑，採用每週一次的劑量 口服候選藥物 - CRBN-TPD提供了口服候選藥物，但需要進行大量的引導優化，平衡效力、選擇性和口服藥物代謝特性 我們的IV和口服臨床候選藥物對SMARCA2具有亞納摩爾降解效力 和非常高的選擇性（>1000倍）對SMARCA4
我們的SMARCA2口服降解劑項目快速而系統地取得進展，解決功效、選擇性和口服生物利用度的問題是一個挑戰。PRT7732：具有超過3000倍選擇性的領先口服候選藥物A和B：另外兩個結構不同的口服備用候選藥物0.1 1.0 10 100 1000 SMARCA 2 HeLa HiBit DC50 (nM) PRT7732 SMARCA2 HiBit DC50 & SMARCA4 選擇性A b *爲了清晰起見，去除了無活性和活性較差的化合物項目進展。
SMARCA2/ PRT7732/CRBN-DDB1 E3 ligase PRT7732結合SMARCA2的溴結域，CRBN/DDB1 E3 ligase複合物PRT7732已被證明能催化SMARCA2中唯一存在而SMARCA4中不存在的特定賴氨酸殘基的多泛素化。這種獨特的構象偏好促進了SMARCA2的選擇性泛素化和降解。PRT7732：我們的口服SMARCA2降解劑來源：Shvartsbart萬。Ito等人，AACR海報，2024年4月。可在此處獲得：PRT7732的臨床前特性：一種高效、選擇性和口服生物利用度的靶蛋白降解劑，用於SMARCA2。
PRT7732具有極高的效力，口服生物利用度接近絕對，對SMARCA2的細胞選擇性幾乎可以達到絕對(>3000倍)，在HiBit細胞系中爲>1000倍，在細胞增殖測定中爲亞納摩爾級別的SMARCA2降解能力* 基於所測試的最高濃度。資料來源： Shvartsbart等人。Ito等人，AACR海報，2024年4月。點擊此處查看：PRT7732的臨床前特性：一種高效，選擇性和口服生物利用度極佳的SMARCA2靶向蛋白降解物。在各種物種中觀察到良好的口服生物利用度，支持每日一次的預期人體劑量。臨床前試驗PRT7732 SMARCA2降解（nM）0.98 選擇性：降解（SMARCA4/SMARCA2）>3000倍 選擇性：細胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍*
PRT7732在SMARCA4缺失的癌症異種移植模型中具有顯著的抗腫瘤活性。PRT7732的口服給藥在SMARCA4缺失的腫瘤中表現出抗腫瘤活性，而在SMARCA4野生型腫瘤中無效。PRT7732在低劑量下迅速降低腫瘤異種移植模型中的SMARCA2蛋白水平。臨床前數據支持將PRT7732推進到一期臨床試驗，以每日一次的劑量給藥方式。數據來源：Shvartsbart et al.，Ito et al.，AACR海報，2024年4月。點擊此處獲取相關資料：PRT7732的臨床前特性：一種高效、選擇性、可以口服的針對SMARCA2的蛋白降解劑。
PRT3789展示了與化療和誘導凋亡劑的協同作用潛力。AACR 2022, 2023 BUB10億, CCNA2/B2, CDC25C, CDK1/2, CHEK1/2 FEN1, LIG1, MCm, PCNA, POLA1/2, POLD1/2/3, POLE/2/3 嗜鉻減蛋白, 聯接肽酶1, 微胞粘附分子, 細胞增殖核抗原, DNA聚合酶α/β, DNA聚合酶δ1/2/3, DNA聚合酶ε/2/3 多西他賽 吉西他濱 PRT3789調控的多個致癌基因集 支持與細胞毒性和誘導凋亡劑（例如RAS）的組合策略。體內 CDX 模型顯示與吉西他濱或多西他賽聯合使用可以引起強烈的腫瘤減退。
PRT7732還顯示出與其他常見抗癌藥物協同作用的潛力。口服PRT7732 1毫克/千克與納備鐵酸蛋白結合（Abraxane®）每日一次，能夠引起NCI-H838小鼠腫瘤模型中的腫瘤退縮。資料來源：Shvartsbart萬。伊藤等，AACR海報，2024年4月。在此處查看：PRT7732的臨床前特性化：SMARCA2的高效、選擇性和口服生物利用度靶向蛋白降解劑。
SMARCA2降解劑可能還有助於增強PD1/PDL1免疫療法的有效性。祕密添加圖表，增強抗原處理，將「冷瘤」變成「熱瘤」。在SMARCA4缺乏的癌細胞系中，SMARCA2降解... + SMARCA2降解劑上調抗原處理和展示機制，增加細胞因子產生，促進T細胞活性，加速腫瘤細胞殺傷，誘導展示獨特的MHC-I肽段，增加IFN-γ產生，增強T細胞活性，抗PD1檢查點阻斷。
PRT3789的臨床前數據支持使用抗PD1聯合熒光標記的腫瘤細胞+PRT3789+T細胞+T細胞+PRT3789 SMARCA2降解酶+抗PD1在體腫瘤回歸實驗中顯示腫瘤退化。PRT3789與抗PD1聯合使用增加了體外IFN-g水平。PRT3789上調抗原處理和呈遞基因。PRT3789促進體外T細胞介導的腫瘤細胞殺傷。TAP1 / 2，HLA-A / C / G / F，B200萬，抗PD1，ENA 2023; 文件中的數據。
2024年第4季度啓動PRT3789 + 金剛破顱素單抗（Pembrolizumab）聯合研究的前奏PRT3789上調編碼抗原加工和呈遞機械的基因 試驗將探索聯合應用的安全性和抗腫瘤活性 臨床前基礎支持PRT3789和抗PD-1治療聯合應用的增強療效Merck Sharp & Dohme LLC的KEYTRUDA®是默沙東子公司Merck & Co., Inc.在美國新澤西州Rahway註冊商標。
目前，大多數晚期非小細胞肺癌（Advanced NSCLC）患者通過化療免疫治療進行治療。晚期非小細胞肺癌的診斷 （IIIb期或IV期）確定存在可行的突變基因 沒有可行的突變基因 KRAS，MEt，ERBB2，BRAF，ROS，REt，其他 EGFR ALk ICI +/- Chemo 化療免疫治療 PDL1 > 50% PDL1 < 50% 注：簡化的示意圖基於當前的ESMO和NCCN臨床實踐指南以及當前的臨床經驗 *可能包括聯合治療，如貝伐單抗，培美曲塞，納帕克利和其他藥物
SMARCA具有潛力顯著擴大非小細胞肺癌患者的精準醫學比例總量 預計未來狀態下接受治療的非小細胞肺癌患者百分比 (未來狀態) MEt, ERBB2, BRAF, ROS, REt, Others EGFR ALk KRAS SMARCA 化療+/-免疫療法 精準醫學 例證性 潛在的比ALk, MEt, BRAF, ROS和REt的患者多 1 1 基於突變的普遍性; 目前患者相對份額的來源：Datamonitor 2023年肺癌報告強調了全面的基因組分析的需求進行更多患者的檢測=以便更多患者有資格SMARCA4突變已包含在大多數常用的商業NGS測試面板中
對於PRT3789發現的SMARCA2高選擇性降解劑項目的PK/PD額外數據 以及PRT7732的早期臨床數據 臨床應用組合的理論基礎 與當前治療範式和測試領域 以及精準ADCs CDK9 APPENDIX進行測試
Prelude和AbCellera共同創建了新穎的、首創的精準ADCs 全球合作，共同發現、開發和商業化最多五個項目的新穎精準ADCs AbCellera負責製造活動 Prelude負責臨床開發和全球商業化（AbCellera合推選項） 熟悉靶向蛋白降解的化學和生物學以及臨床開發能力 擁有抗體發現、工程和製造能力+
精確ADC差異抗體框架 現成的/批准的mABs新穎、有差異、高度工程化的mABs載荷連接差異廣泛細胞毒性（例如DM1、MMAE）傳統ADCs精確ADCs當前ADCs將高效的細胞毒素傳遞給表達選定細胞表面抗原的細胞分子靶向抑制劑/降解物「雙重靶向」優化的關鍵特徵：抗原和荷載的雙重選擇性，僅精確靶向所需的癌症類型荷載效力、選擇性和半衰期，限制非靶向毒性連接體穩定性/可裂解性基於荷載特性/機制的額外患者選擇因素優化的關鍵特徵：抗原選擇性和結合特性內吞作用DAR（藥物-抗體比率）
對於PRT3789發現的SMARCA2高選擇性降解劑項目的PK/PD額外數據 以及PRT7732的早期臨床數據 臨床應用組合的理論基礎 與當前治療範式和測試領域 以及精準ADCs CDK9 APPENDIX進行測試
PRT2527在體內對血液惡性腫瘤模型單藥治療Karpas-422（雙擊DLBCL）MV4-11（AML）結合TMD-8（農業銀行 DLBCL）OCI-AML3（VenR AML）顯示在ASH 2022; https://preludetx.com/wp-content/uploads/2023/03/ASH-2022_PRT2527-Presentation.pdf; 文件中的數據
具有良好的耐受性，可管理的中性粒細胞減少，並且沒有明顯的胃腸道事件或肝毒性。從接受治療的患者中分離的外周血單個核細胞（PBMCs）顯示CDK9轉錄靶基因—MYC和MCL-1 mRNA表達依賴劑量下調。每週12毫克/平方米的劑量和更高劑量顯示了最佳的靶標抑制效果。本研究觀察到的整體安全性支持PRT2527在血液惡性腫瘤中的進一步發展（新華保險：NCT05665530）。對固體腫瘤中PRT2527的階段I初步研究評估了安全性和藥代/藥效特性。資料來源：Patel, MR等人，AACR-NCI-EORTC 2023，海報C164。PRT2527相關的CDK9轉錄靶基因MYC（A），MCL1（B）在PBMCs中的抑制。注：虛線代表劑前基線水平。臨床試驗.gov標識符：NCT05159518