2024年ESMO大會階段1臨床數據更新投資者展示99.2附件
前瞻性聲明本演示文稿包含根據1995年《證券訴訟改革法》中的「安全港」規定所作的「前瞻性」聲明，包括但不限於Prelude產品候選藥物的預期發現、臨床前和臨床發展活動，包括公司合作和夥伴關係的產品候選藥物，Prelude產品候選藥物的潛在安全性、療效、效益和可開拓市場，以及Prelude的SMARCA2降解劑分子的臨床試驗結果預期時間線。任何本文所含或口頭提供的非歷史事實陳述均可視爲前瞻性聲明。在某些情況下，您可以通過「相信」、「可能」、「將」、「潛在地」、「估計」、「繼續」、「預計」、「打算」、「可能」、「會」等用語識別前瞻性聲明，這些用語傳達了未來事件或結果的不確定性，儘管並非所有前瞻性聲明都含有這些詞彙。陳述，包括前瞻性聲明，僅適用於提供時的日期（除非有早於此日期的日期）。本演示文稿不構成賣出或要約買入的要約，也不構成在任何不註冊或不符合任何此類州或其他司法管轄區證券法規的國家或地區之前在任何國家或其他司法管轄區中出售這些證券的要約、招攬或出售。這些前瞻性聲明是根據我們管理層的信念以及我們當前可獲得的信息所作的假設。雖然我們相信此類前瞻性陳述所反映的期望是合理的，但我們不能保證此類期望將證明正確。如果這些假設未能完全實現或證明不正確，前瞻性聲明提及的事件或情況可能不會發生。除法律要求外，我們不承擔公開更新任何前瞻性聲明原因以使這些聲明符合實際結果或我們的期望變化。因此，讀者被告誡不要過度依賴這些前瞻性聲明。我們業務的其他風險和不確定性，請參閱我們向美國證券交易委員會提交的文件中的「風險因素」標題，包括我們截至2023年12月31日的年度報告（Form 10-K）和季度報告（Form 10-Q）。
Kris Vaddi，博士，prelude therapeutics首席執行官開場白
我們的使命是將精準醫學的承諾延伸到每一個需要的癌症患者。選擇最佳的療法來精確靶向癌症致癌機制，力爭成爲第一或最好的類別，並以患者未解決的需求爲基準，借鑑幾十年的經驗和卓越領導力來推動創新。
開發行業領先的SMARCA靶向精準藥物組合SMARCA - DACs + 領先的SMARCA2降解物（PRT3789） 口服SMARCA2降解物（PRT7732） SMARCA2/4降解物有效的精準ADC藥物
黃博士，總裁兼首席醫療官 prelude therapeutics公司一項關於PRT3789的一期臨床試驗，即先驅性SMARCA2降解物在患有晚期實體腫瘤及SMARCA4突變的患者中的研究 郭，R.等，2024年9月13日，在ESMO大會上介紹PRT3789的概述和一期臨時數據
得克薩斯大學MD安德森癌症中心調查員Timothy Yap博士對PRT3789-01的看法：一項關於PRT3789的I期臨床試驗，它是一種首創的SMARCA2降解劑，適用於患有晚期實體腫瘤的SMARCA4突變患者，關於SMARCA4突變癌症的專業觀點
患有SMARCA4突變的患者通常不符合其他靶向治療的條件，目前接受標準化療或化療免疫療法目標SMARCA4突變癌症 通過選擇性降解SMARCA2導致胰腺癌: 3%非小細胞肺癌: 10%食道癌: 8%胃癌: 8%子宮內膜癌: 13%小細胞肺癌: 8%尿路癌: 9%結直腸癌: 6%Dagogo-Jack等人。《胸腔腫瘤學雜誌》。2020年Foundation Medicine數據集。SMARCA4（BRG1）突變在所有癌症中大約發生在5%的情況下，染色質重塑複合物的突變推動癌症生長和抗藥性，帶有有害SMARCA4突變的癌細胞成爲對SMARCA2生存高度依賴，選擇性降解SMARCA2在SMARCA4缺陷的癌症中誘導「合成致死性」
目前，患有SMARCA4突變NSCLC的患者的治療結果不佳。Alessi JV等人。影響晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線化療免疫治療療效的臨床病理學和基因組因素。 J Thorac Oncol. 2023年2月10日：S1556-0864（23）00121-1。 doi：10.1016 / j.jtho.2023.01.091。 PMID：36775193。接受化療免疫治療的一線SMARCA4突變NSCLC的中位無進展生存期爲2.7個月，應答率約爲22％。次線及更遠的治療存在更大的需求。首線化療免疫治療患者
PRT3789: 一種高度有效的SMARCA2降解劑，在SMARCA4方面的選擇性超過1000倍Hulse等人. Cancer Res. (2022); 82 (12_Suppl) :3263. AACR 2022: https://preludetx.com/wp-content/uploads/2022/05/Prelude_AACR_Hulse-SMARCA2-FINAL-21Mar2022.pdf 高度選擇性地作用於SMARCA2而非SMARCA4（>1000倍），並且在整個蛋白組中具有選擇性. 臨床前分析 PRT3789 SMARCA2 降解（nM）0.73 選擇性：電芯增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍 在細胞系中的亞納摩爾級別的SMARCA2降解效力 抗腫瘤活性，包括SMARCA4突變模型的體內回歸 PRT3789 腫瘤回歸 PRT3789 車輛給藥天數
LOF，即失去功能；NSCLC，即非小細胞肺癌PRT3789-01：研究方案和招募劑量遞增隊列任何實體腫瘤任何SMARCA4突變可評估疾病恢復隊列增加了NSCLC、SMARCA4突變和可測量疾病的患者，n=2，n=5，n=6，n=8 24毫克n=4，48毫克n=7，80毫克n=5，120毫克n=7，160毫克n=7，212毫克n=5，283毫克n=4，376毫克n=5，500毫克...第1期劑量遞增研究招募了已經有可評估疾病、任何實體腫瘤和任何類型的SMARCA4突變的患者所有患者每週通過靜脈注射PRT3789劑量逐漸遞增從24到376毫克，並且有SMARCA4（1類）失去功能突變的回填隊列患者。郭榮等，ESMO大會，2024年9月13日數據截止日期：2024年8月5日
65名患者進行了安全性評估。原發腫瘤類型爲NSCLC，其中有34名患者，還有其他實體腫瘤。 34名患者具有1類功能缺失突變，另外7名患者通過IHC檢測出SMARCA4蛋白缺失。 PRT3789-01: 人口統計學和疾病特徵 郭，R.等，ESMO大會，2024年9月13日 特徵 患者（N=65） 年齡（歲） 中位數 62.0 性別，n（%） 男性 36（55.4） 女性 29（44.6） 之前接受的系統抗癌治療次數，n 中位數（最小值，最大值） 3（1, 10） 腫瘤類型，n（%） 非小細胞肺癌 34（52.3） 胰腺癌 6（9.2） 乳腺癌 4（6.2） 膽管癌 2（3.1） 結直腸癌 2（3.1） 食管癌 2（3.1） 卵巢癌 2（3.1） 其他 13（20.0） SMARCA4突變類型，n（%） 1類（功能缺失） 34（52.3） 2類（錯義，VUS） 24（36.9） IHC檢測出SMARCA4蛋白缺失（BRG1） 7（10.8） 數據截至日期：2024年8月5日 IHC，免疫組化；VUS，不確定意義的變異。
PRT3789-01: 截至數據截點，21.5%的患者繼續接受治療。只有一名患者因與研究藥物無關的不良事件而中止治療。數據截點：2024年8月5日。郭瑞等，ESMO大會，2024年9月13日。
PRT3789-01:不良事件彙總評估結果有65名患者可進行安全評估。截至目前爲止，PRT3789耐受性較好，無與藥物相關的嚴重不良事件或劑量限制性毒性。在所有不良事件中，噁心、食慾減退和疲勞發生率最高。Guo等人，ESMO大會，2024年9月13日，數據截止日期爲2024年8月5日。接受至少一劑PRT3789的患者，ALT（丙氨酸氨基轉移酶）和AST（天門冬氨酸氨基轉移酶）。不良事件，n（%）患者（N=65）任何不良事件58（89.2%）與治療相關的37（56.9%）≥3級不良事件33（50.8%）與治療相關的3（4.6%）嚴重不良事件19（29.2%）與治療相關的0導致劑量暫停的不良事件18（27.7%）劑量減少的不良事件0治療終止的不良事件2（3.1%）死亡0任何限制劑量毒性0患者，%
PRT3789-01: 第1期PK/PD中期結果正如預期的一樣，由於強效降解劑，觀察到的藥效學效應比藥動學半衰期更加延長增加劑量顯示患者外周血單核細胞(PBMCs)中SMARCA2降解更加深入和持久PRT3789在選擇性降解SMARCA2的同時，對SMARCA4水平的觀察效果最小。24mg至376mg存在初步PK數據，劑量和曝光度（Cmax，AUC）呈增加趨勢376mg的平均濃度在約8小時內保持在SMARCA2血漿DC50（21 nM）以上376mg的平均半衰期爲4.7小時無重複劑量給藥時的累積現象，與半衰期和每週一次給藥一致。Guo, R. et al., ESMO Congress, 13 Sept 2024 AUC, 曲線下面積；Cmax，最大濃度；DC50，半最大降解濃度；Pk，藥動學。C1D8，週期1第8天。
PRT3789-01：第1期臨床活動觀察 表明腫瘤縮小與持續SMARCA2降解水平之間存在正相關 現已進入第9劑量組（每週500毫克） 在進行有效性評估的至少有一個發帖基線掃描的26名NSCLC或食管患者中，有7名患者出現腫瘤收縮 RECIST確認部分反應（PR）出現在3名患者中（2名食管，1名NSCLC） 觀察到在具有Class 1和Class 2 SMARCA4突變的患者中腫瘤收縮 腫瘤縮小定義爲目標病竈最長直徑之和減少5％或更多。 郭，R.等人，歐洲臨床腫瘤學會大會，2024年9月13日
PRT3789-01: 研究第一階段臨床活動 郭老師等，ESMO大會，2024年9月13日 首線SMARCA4突變非小細胞肺癌接受化療免疫治療的中位無進展生存期爲2.7個月1 在這些接受過大量治療的SMARCA4突變患者中，一些患者表現出臨床效益，包括穩定性疾病（SD）及經證實的有效反應 還有一個患者仍在研究中已接受治療超過1年 1 Alessi JV等。影響晚期非小細胞肺癌（NSCLC）首線化療免疫治療療效的臨床病理學和基因因素。J Thorac Oncol. 2023年2月10日:S1556-0864(23)00121-1. doi: 10.1016/j.jtho.2023.01.091. PMID: 36775193。
PRT3789-01: 醫案研究郭，R.等，ESMO大會, 2024年9月13日 這裏展示的患者圖像代表了具有SMARCA4突變的「典型」患者：差異較大，侵襲性疾病。該患者經歷了一次已證實的部分緩解，肝臟病變和淋巴結腫瘤縮小。此患者以283毫克進行治療，並在試驗中持續進行中。
PRT3789-01：郭等，ESMO大會，2024年9月13日。這些數據代表了對選擇性SMARCA2降解的初步概念板塊，可以在某些SMARCA4突變的癌症中產生抗腫瘤活性。
KEYTRUDA® 是美國默沙東子公司Merck & Co., Inc.的Merck Sharp & Dohme LLC註冊商標，位於美國新澤西州Rahway。 LOF = 「功能喪失」; QW = 每週一次; DLt = 劑量限制毒性; NSCLC – 非小細胞肺癌; 2L = 第二線 對PRT3789的下一步計劃？ ‘3789單藥療法 劑量確認 ‘3789 + KEYTRUDA® ‘3789項目優先事項: 確認單藥療法的生物活性劑量 進一步表徵在生物活性劑量的Class 1 (LOF)與Class 2患者中的活性 分享與紫杉醇聯合使用的初步數據 目前正在招募劑量遞增隊列9 (500 mg每週一次) 回填隊列繼續招募 富集肺癌和食管癌攜帶Class I LOF突變的患者 預計到YE24年底完成劑量確認 預計將在2024年10月24日Triple Meeting主題演講中提交更多信息 ‘3789 + Docetaxel 第2期pembrolizumab聯合試驗計劃中2H 2024年啓動 最近與默沙東簽署了臨床合作協議的課題 目標是評估聯合使用中的安全性和臨床活性 紫杉醇聯合使用隊列繼續招募 目標是評估聯合使用中的安全性和臨床活性 紫杉醇是2L+ NSCLC中最常用的化療藥物 旨在改善當前標準護理中觀察到的不良結局
PRT7732：首個高度選擇性口服SMARCA2蛋白降解劑——I期臨床試驗已啓動 細胞系中的SMARCA2蛋白降解活性低至亞納摩爾級別 對SMARCA2的選擇性非常高 觀察到跨物種之間的良好口服生物利用度，支持人體預期每日一次的劑量 臨床前試驗 PRT7732 SMARCA2降解 (nM) 0.98 選擇性：降解 (SMARCA4 / SMARCA2) >3000倍 選擇性：細胞增殖 (SMARCA4 / SMARCA2) >1000倍 臨床試驗.gov標識符: NCT06560645 患者人群 劑量確認/擴展 PRT7732 單藥治療SMARCA4突變型實體瘤 補充隊列 以確定生物活性劑量並確定註冊路徑 目標：建立初步的概念證明，並確定單藥治療的生物活性劑量
Kris Vaddi博士，首席執行官 Prelude Therapeutics公司閉幕致辭
開放提問 Kris Vaddi 博士 首席執行官 Jane Huang 醫學博士 總裁兼首席醫務官 Sean Brusky MBA 業務首席官 Peggy Scherle 博士 首席科學官 Bryant Lim 法學博士 首席法務官、公司秘書兼臨時 CFO
外周血單核細胞（PBMC）與腫瘤SMARCA2降解水平在有效劑量下呈現相關性，劑量增加導致SMARCA2 PD區域曲線下面積減少，並與更高的療效PD相關。與臨床前模型的療效相一致的腫瘤水平來自小鼠異種移植模型和正常大鼠的PBMC水平，這些模型在提供相當暴露的劑量下進行單次給藥後，區域曲線下面積，簡稱AUC，時間內的SMARCA2水平。來源：Wang等人，ENA 2023；檔案中的數據。給予單次IV劑量PRT3789後的時間變化中的SMARCA2水平與PD AUC/療效的相關性：50 mg/kg = 243 mg人體等效劑量，75 mg/kg = 365 mg人體等效劑量，100 mg/kg = 487 mg人體等效劑量。
SMARCA2的降解與劑量有關，但SMARCA4的藥效（AUC）在一週內沒有劑量依賴性。SMARCA2的AUC標準化值爲4、SMARCA4的AUC標準化值爲4，藥效（AUC）在一週內的SMARCA2 AUC爲9、10、5、3，SMARCA4 AUC爲3、8、10、5、3。