納斯達克：2024年，通過Passage Bio提供的所有內容均受版權法保護。 公司介紹 2024年8月

2 前瞻性陳述 本演示文稿包含根據《1995年私人證券訴訟改革法》的安全港條款的「前瞻性陳述」，包括但不限於：我們對預期里程碑的計時和執行的期望，包括對FTD-C9orf72患者的劑量投放，監管機構的反饋，臨床研究的進展以及來自這些試驗的臨床數據的提供；我們對合作夥伴能夠執行關鍵舉措的期望；我們從合作伙伴那裏獲得里程碑支付的能力；我們對現金流的期望；以及我們的產品候選者治療各自目標中樞神經系統疾病的能力。這些前瞻性陳述可能伴隨着「目標」，「預計」，「相信」，「可能」，「預估」，「期望」，「預測」，「目標」，「打算」，「可能」，「計劃」，「潛在」，「可能」，「將」，「會」等詞語和具有類似含義的術語。這些聲明涉及風險和不確定性，可能導致實際結果與此類聲明中反映的結果有所不同，包括：我們開發和獲得產品候選者的監管批准的能力；臨床前和臨床試驗的時間和結果；與臨床試驗有關的風險，包括我們是否能夠充分管理臨床活動，在臨床試驗期間可能出現意外問題，監管機構可能需要額外的信息或進一步的研究，或者可能未能批准或延遲批准我們的藥物候選者；發生不良安全事件的風險；臨床前研究或臨床試驗的積極結果可能不能在後續試驗中得到複製，或者在早期臨床試驗中的成功可能不能預示後期臨床試驗的結果；未能保護和執行我們的知識產權和其他專有權利；我們在產品候選者開發和製造以及業務的其他方面依賴合作伙伴和其他第三方，這些超出我們的完全控制範圍；當前和潛在的延遲、工作停頓或供應鏈中斷的風險；以及在公司不時向證券交易委員會（SEC）的文件中描述的風險因素部分以及在SEC提交的其他報告中所述的其他風險和不確定性。Passage Bio無義務公開更新任何前瞻性聲明，無論是書面還是口頭的，這些聲明可能不時發表，無論是因爲新信息、未來發展還是其他原因。

3 重新定義神經退行性疾病的治療 推進潛力最佳、一次性升高前顆粒蛋白治療FTD-GRN基因療法 內部製造過程開發以支持項目執行 穩健的現金部位預計到2026年第二季度末* 探索提高顆粒蛋白在多種成年神經退行性疾病中的益處 * 根據截至2024年6月30日的現金、現金等價物和可市售證券以及兒童項目外包款項

4 驗證PBFT02的治療潛力 PBFT02在FTD-GRN的初期臨床研究中獲得有希望的數據 由GRN突變引起的FTD的基因型 導致前顆粒蛋白缺乏 沒有批准的改變疾病進程的療法 一次性療法 專有的AAV1 構建 無需手術注射 直接進入腦脊液(CSF) 持久的、升高的CSF PGRN水平* FTD-GRN迫切需要患者 具有差異化、潛力最佳的配置 快速通道和孤兒藥物認定 * 根據中期數據

5 PBFT02在多種神經退行性疾病中具有巨大的市場機會 FTD-GRN：約18,000 FTD-C9orf72：約21,000 AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)：約72,600 阿爾茨海默病(GRN SNP)*：約3.9M * rs5848單核苷酸多態性(SNP) 1. Greaves CV等人。《神經學》2019年；266：2075-2086。2. Galvin JE等人。《神經病學》2017年；89：2049-2056。3. Onyike CU等人。《國際精神病學綜述》2013年；25：130-137。4. Moore Km等人。《柳葉刀神經學》2020年；19：145–156。5. Brown等人。《神經流行病學》2021年；55：342-353。6. CDC ALS Registry Dashboard。 7. Sheng J等人。《基因》2014年；141-145。8. Alz Assoc. 2023 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 2023；19。 預估患病率(美國和歐盟)

6 預期即將到來的重要節點和數據公佈 2024年下半年 2025年上半年 2025年下半年 獲得有關治療ALS患者途徑的監管反饋 在ISFTD2024(Sep)上介紹Cohort 1患者的更新安全和生物標誌物數據 報告12個月的Cohort 1數據和中期Cohort 2數據 FTD-GRN的里程碑 FTD-C9orf72和ALS的里程碑 開始給FTD-C9orf72患者投藥 尋求有關關鍵試驗設計的監管反饋

PBFT02 額葉顳葉癡呆-GRN

8 FTD：一種毀滅性的成人疾病 概述 • 這是一種影響大腦額葉和顳葉的致命成人發病的神經退行性疾病，其特徵是行爲、語言和執行功能的下降 • 是全球早發性癡呆的最常見原因之一，主要影響40-65歲的個體 臨床症狀 疾病進展迅速，包括失語、失表情、行爲變化和失能 平均而言，FTD患者的壽命爲症狀發作後的8年

9 Progranulin缺乏是FTD-GRN的定義特徵，導致神經退行 Progranulin對維持中樞神經系統（CNS）細胞的穩態至關重要 Rhinn H等。藥學趨勢，2022，43：641-652。

10 提高PGRN增加細胞功能的潛力 • Progranulin是一種分泌的蛋白質，可以與細胞膜受體結合，影響多個細胞內路 徑 - 其主要作用是調節細胞內溶酶體活性 - 細胞外的PGRN通過多個受體內吞 • 在細胞外空間中增加PGRN水平可以增加PGRN進入目標CNS細胞的數量 • 能夠利用交叉修復機制：分泌的PGRN可以被非轉導的細胞攝取 Paushter等。Acta Neuropathol。2018;136(1)：1-17。Rhinn等。藥物科學動態2022；43.8：641-652。

11 臨床前研究：AAV1在NHPs中獲得了最高水平的CSF PGRN AAV1比AAV5和AAVhu68（專有AAV9變體）載體提高了約5倍的CSF PGRN水平，而不 進一步提高外周水平 產生人類PGRN的 原料 AAV1轉基因傳遞導致CSF中hPGRN水平最高 CSF PGRN（ng/mL） 0 10 20 30 40 CSF 0.1 1 10 100 LLOQ 正常 天 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68 AAVhu68（v2） AAV1 AAV5 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68 AAVhu68（v2） AAV1 AAV5 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68 AAVhu68（v2） AAV1 AAVhu68 AAV5 AAVhu68 （v2） AAV5 AAV1 正常 LLOQ Plasma Plasma PGRN（ng/mL） 0 10 20 30 40 0.1 1 10 100 正常 天 1,000 左，右：兩隻成年恒河猴每種治療方法接受ICm AAV.hPGRN高劑量（3.0 x 1013 GC / 3.3 x 1011 GC/g brain）在研究第01天 。顏色填充：健康成人對照組CSF中PGRN水平的參考範圍（n = 61）和血漿中PGRN水平的參考範 圍（n = 56）（Passage Bio數據）。

12 臨床前：較高的CSF PGRN可能會導致炎症反應減少 • 微膠質增生：對中樞神經系統中病原性侵襲的炎症反應 • CD68：活化微膠質的標記 如上所示的丘腦數據。丘腦萎縮是前額葉退行性症常見的一個關鍵特徵 PBFT02劑量降低所有劑量下的脂褐質，表明疾病潛在機制的糾正 • 脂褐質：增高水平與溶酶體功能障礙相關 • 與前額葉退行性症-GRN潛在機制相關 微膠質增生減少在PBFT02劑量/ PGRN水平最高時最強 小鼠前額葉退行性症模型小鼠前額葉退行性症模型 *p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001，單因素方差分析後接Tukey's多重比較檢驗

13 upliFt-D：PBFT02全球1/2期試驗 持續時間 2年；額外3年的隨訪以確保安全性和持久性效果 主要 終點 安全性和耐受性 次要 終點 生物標誌物 • Progranulin（CSF，血漿） • GFAP（CSF，血漿） • vMRI • 視網膜神經纖維層和視網膜 脂褐質沉積通過OCT • NfL（CSF，血漿） 臨床 • CDR + NACC FTLD合計積分 探索性 生物標記 • 蛋白酶D（CSF） • LAMP 1（CSF） • Lys-GL1（CSF） COHORt 1 劑量1（3.3e10 GC/g）* COHORt 2 劑量2（1.1e11 GC/g）* 可選 COHORt 3 可選劑量3 招募IDMC審查 1/2期多中心開放標籤劑量遞增 研究 每組最多15名患者 1/2 試驗設計 COHORt 1 （n=5） 劑量1 COHORt 2 （n=3-5） 劑量1 可選 COHORt 3 IDMC審查 多中心開放標籤劑量遞增研究 每組最多15名患者 1/2 完成 劑量1: 3.3e10 GC/g 估計的大腦重量。

14 顱後硬膜下腔（ICM）給藥 • 通過單次注射直接將載體傳遞至CSF，以達到 中樞神經系統和外周組織1 – 可廣泛分佈於中樞神經系統 – 與靜脈全系統給藥相比劑量更低 – 減少中和抗體的影響 • 簡短（<60 分鐘）的非手術性，Ct引導的程序，以確保 對第四腦室的精確遞送 – 輸注導管不進入腦組織 腦室 1. Hinderer等，Human Gene Therapy. 2018年1月; 29(1):15-24。

15 upliFt-D: 來自Cohort 1患者的中期數據 • PBFT02在接受修訂的免疫抑制方案的四名患者（P2-5）中耐受性良好 – 這些患者中沒有SAEs；僅報告了輕度到中度的治療相關不良事件 • 通過神經傳導研究衡量，無DRG毒性的證據 • 未觀察到與ICm給藥相關的併發症 安全性* 療效/靶點 介導 • 中期數據顯示PBFT02在Dose 1時具有一流的功效潛力 • Dose 1顯示在治療後達到購買需求的CSF PGRN水平持續上升：21.7-27.3 ng/mL（n=2） SAE：嚴重不良事件；AE：不良事件；DRG：脊神經後神經節；ICM：後腦室注射 *根據2024年6月17日的數據截斷，患者的安全性隨訪範圍從皮膚輸注後2個月到12個月

16 • Dose 1具有潛在一流的PGRN特徵 • 在6個月內持續升高的CSF PGRN（n=2） • 前三位接受治療的患者具有一致的反應 使用PBFT02治療的初始患者觀察到CSF PGRN的顯著增加 在給藥後D30 D60 D180 患者1 1.9 12.7 N/A N/A 患者2 2.8 17.3 N/A 27.3 患者3 2.9 10.7 13.7 21.7 CSF Progranulin (ng/mL) 陰影區域：健康成年人對照組在CSF中的PGRN水平參考範圍（範圍：3.28-8.15 ng/mL，平均值：4.76 ng/mL，n=61）（Passage Bio數據） CSF=腦脊液 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 30 60 90 120 150 180 CSF PGRN,ng/mL 時間（天） Dose 1 Progranulin，CSF 患者1 患者2 患者3

17 • 血漿PGRN水平在治療後最多6個月仍低於正常水平 • PGRN僅在CSF中增加，而在其中有潛力糾正神經退行性疾病相關的缺陷 治療後血漿PGRN水平仍然低於正常水平 陰影區域：健康成年人對照組在血漿中的PGRN水平正常參考範圍（91.6-372.4 ng/mL，n=56）（Passage Bio數據） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 7 14 30 60 90 120 150 180 血漿PGRN,ng/mL 時間（天） Dose 1 Progranulin，血漿 患者1 患者2 患者3

18 總結 安全1 至今，在協議修訂後接受修訂類固醇療程的四名1隊患者中，PBFT02劑量1總體耐受良好 • 無嚴重不良事件 • 所有不良事件爲輕到中度 • 無臨床意義免疫反應、肝毒性或靜脈竇血栓形成證據 • 無DRG毒性證據 • 與ICm注射相關的併發症觀察未見 生物標誌物 • 在劑量1時潛在成爲最佳PGRN配置檔案 • CSF中PGRN仍持續升高至6個月（n=2） • 前三名接受治療患者一致反應 • 血漿PGRN水平未在180天內增加（n=3） 預期 下一步 • 2024年9月在ISFTD會議上呈現來自1隊的更新安全性和生物標記數據 • 2025年上半年報告1隊12個月和臨時2隊數據 • 尋求關於關鍵試驗設計的監管反饋 第二年下半年 不良事件=不良事件； ICM=腦脊液腔內； DRG=脊神經節 1. 患者安全性隨訪從給藥後2到12個月不等，截至2024年6月17日數據截止日。

展望未來

20 PBFT02有潛力糾正FTD-GRN、FTD-C9orf72和ALS的潛在病理 TDP-43病理是多種神經退行性疾病的標誌1 • TDP-43從細胞核錯位到細胞質 • 形成伴隨神經退行性的包涵體 1. Rhinn H等。趨勢藥學科學。2022，43：641-652

21 由於溶酶體功能障礙(TMEM106/GRN雙基因敲除，DKO)，AAV.hPGRN1減少了TDP-43病理 提高PGRN改善了臨床前模型中的TDP-43病理 AAV輸送hPGRN至DKO小鼠大腦 AAV.hPGRN減少了DKO小鼠的TDP-43病理 提高的PGRN減少了小鼠脊髓中不溶性TDP-43 提高的PGRN延長了TDP-43突變小鼠的存活期 提高的PGRN改善了臨床前模型中的TDP-43病理和疾病進程2 • 提高的PGRN也防止了TDP-43小鼠大徑纖維的退變 • PGRN神經保護不是單一途徑，而是多效途徑 1. Reich等(2023年)bioRxiv預印本07.14.549089; 2. Beel等(2018年) Mol Neurodegen; Laird等(2010年)Plos One。 DKO=雙基因敲除； GRN=粒蛋白基因； PGRN=絲裂原活化蛋白生成素； TDP-43=轉錄激活反應DNA結合蛋白43千道

22 GRN rs5848 SNP與FTD-C9orf72患者的加速疾病相關 PGRN降低與多種CNS疾病的嚴重程度相關 GRN rs5848 SNP與FTD-C9orf72患者的加速疾病相關 1. van Blitterswijk等人(2014) Mol Neurodegen. AD=阿爾茨海默病; ALS=肌萎縮性側索硬化症; GRN=粒蛋白基因; PGRN=前粒蛋白; SNP=單核苷酸多態性。 PGRN SNPs是CNS疾病的遺傳風險因素 • GRN rs5848 SNP導致PGRN水平降低約15% • PGRN SNPs增加了FTD/ALS-C9orf72和AD的風險，並加重了疾病的嚴重程度1

23 • GRN SNP rs5848攜帶者PGRN水平降低，增加對AD的風險 • 攜帶GRN SNP rs5848的AD患者顯示PGRN水平降低，並增加 CSF tau水平 • 估計GRN SNP rs5848在一般人群中的發生率約爲30%，在AD患者中的 發生率相似2 • PGRN消除加重小鼠的AD病理 • PGRN過度表達減輕AD模型的病理負擔 遺傳風險1 流行病學 支持臨床前 證據3 PBFT02有潛力調節阿爾茨海默病 SNP=單核苷酸多態性。 第三方臨床前數據。來源：1.陳Y等(2015) J Neurol.，262:814-22; 高橋H等(2017) Acta Neuropathol.，133:785-807. 2. Fenoglio C等(2009)，J Alzheimers Dis.，18:603-612(使用等位基因頻率估計在AD患者中的發生率)。 3. Hosokawa m等(J Neuropath Exp Neurol.，2015，74:158-65; Minami SS等(Nat Med.，2014, 20:1157-64; Van Kampen Jm & Kay DG. PLoS ONE 2017, 12:e0182896.

24 引領內部CMC能力，支持PBFT02的開發 經過驗證的分析開發能力 內部CMC分析能力，支持 方案推進和未來 PBFT02的商業化 集成的工藝開發 GMP QC能力 強大的監管CMC科學專業知識 規模化能力

25 即將到來的里程碑和公司更新 流水線 • 推進亨廷頓病的 臨床前計劃 • 授權兒童臨床階段 項目(GM1、Krabbe 和MLD)給GEMMA Biotherapeutics 資產負債表 • 截至6/30/24，現金餘額爲$9200萬 • 現金可支撐至2026年二季度結束* * 基於現金、現金等價物和有價證券以及兒童項目的外包許可初步收益。 計時里程碑 FTD-GRN-2024下半年 在9月的ISFTD大會上提交來自 Cohort 1的更新型數據 2025年上半年 報告12個月的Cohort 1和Cohort 2的 中期數據 2025下半年 尋求關鍵試驗設計的監管反饋 PBFT02 其他 適應症 2024下半年 獲取治療ALS患者的 臨床途徑的監管反饋 2025上半年 啓動FTD-C9orf72患者的給藥

26 重新定義神經退行性疾病的疾病進展 推動潛在的一次性智力垃圾物質提高FTD-GRN基因療法 內部製造流程開發以支持項目執行 強大的現金位置，預計支持到2026年第二季度結束* 探索提高蛋白質磷酸化酶的益處 多種成人神經退行性疾病 * 根據2024年6月30日的現金、現金等價物和有市場流通性證券及初步獲得的兒科外包授權所獲得的收入。

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28 專注於罕見和常見的神經退行性疾病指標 項目指標 美國/歐盟 流行病學現狀 探索前臨床階段 1/2 改變 PBFT02 兩側顳葉癡呆 - GRN 18,0001-3 兩側顳葉癡呆 - C9orf72 21,0002-4 肌萎縮性脊髓側索硬化症 72,6005-6 帶有 rs5848 SNP的阿爾茨海默病 3.9M7-8 未命名的亨廷頓病 60,0009 PBGM01 GM1神經節苷脂病 PBKR03 Krabbe病 PBML04 先天性白質營養不良 授權給GEMMA 生物治療 1.Greaves CV，等人。J Neurol 2019; 266:2075-2086. 2. Galvin JE，等人。Neurology 2017; 89:2049-2056. 3. Onyike CU，等人。Int Rev Psychiatry 2013; 25:130-137. 4. Moore Km， et al. Lancet Neurol 2020; 19: 145–156. 5. Brown et al. Neuroepi 2021; 55:342-353. 6. CDC ALS Registry Dashboard. 7. Sheng J，等人。Gene 2014; 141-145. 8. Alz協會。2023年的阿爾茨海默病事實和數據。阿爾茨海默病與失智症2023;19. 9. Crowell等人。神經病理。 2021年; 55:361-368

29 展示領導力 領導團隊 在罕見病、中樞神經系統疾病和遺傳藥物方面有豐富經驗 Eden Fucci 高級副總裁技術運營 董事會 Maxine Gowen，**** Athena Countouriotis千。D。 Avenzo療法 Derrell Porter千。D。 cTRL療法 Dolan Sondhi，博士 威爾康奈爾醫學院 Sandip Kapadia harmony生物科學 Saqib Islam， J.D. SpringWorks 陳千萬. D。總裁兼首席執行官 Stuart Henderson 首席業務官 陳千萬. D。 總裁兼 首席執行官 Chip Cale 總法律顧問及 公司秘書 Kathleen Borthwick 首席財務官 Karl Whitney 高級副總裁全球監管事務 Sue Browne，博士 首席科學官