目錄

i

ii

引言

除另有說明或文意另有所指外，本年度報告中所有引用的表格20-F術語「救濟」、「救濟治療」、「公司」、「我們」、「我們」和「我們」指的是救濟治療控股公司及其子公司。救濟及其子公司有時也可以用這種形式來指代20-F作爲「團體」。

我們註冊的司法管轄區是瑞士，註冊辦事處在瑞士日內瓦。登記在本公司股份登記冊上的大部分已發行證券由非美國居民。根據美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的規定，我們目前有資格被視爲外國私人發行人。作爲外國私人發行人，我們將不需要像美國國內發行人那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表，這些發行人的證券是根據1934年修訂的《證券交易法》(此處稱爲《交易法》)註冊的。

我們擁有已經獲得或正在尋求保護的各種商標，包括我們的公司名稱和徽標。本年度報告中出現的其他公司的所有其他商標、商標和服務標誌均爲其各自所有者的財產。僅爲方便起見，本年度報告中提及的商標和商號不含^® 和 ^™但這種提及不應被解釋爲其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指標。我們不打算使用或展示其他公司的商標和商品名稱，以暗示我們與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助。

我們的報告貨幣是瑞士法郎。在本年度報告中，除非另有說明，否則所有貨幣金額均以瑞士法郎計算，所有提及的「瑞士法郎」和「瑞士法郎」均指瑞士法郎，所有提及的「美元」、「美元」、「美元」和「美元」均指美元。在本年度報告中，凡提及美國存託憑證，均指該等美國存託憑證所代表的美國存託憑證或普通股(視情況而定)。

我們根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)編制我們的綜合財務報表。本年度報告的讀者應注意，根據國際財務報告準則和美國公認會計原則，我們的財務狀況、經營結果和現金流的列報可能存在一定的差異。

關於前瞻性陳述的特別說明

本年度報告以表格20-F包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、項目、計劃和管理層反對意見的陳述，均爲前瞻性陳述。「預期」、「相信」、「估計」、「預期」、「打算」、「可能」、「計劃」、「預測」、「項目」、「目標」、「潛在」、「可能」、「可能」、「應該」、「繼續」以及其他類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。本年度報告中的前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

1

你應該完整地閱讀這份年度報告和我們作爲年度報告證物提交的文件，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。你應該參考本年度報告中題爲「關鍵信息，D.風險因素」，「項目4，公司信息」的章節。和「項目5.經營和財務回顧及展望」，討論可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

本年度報告以表格20-F包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。

2

第一部分

有關董事和高級管理人員的信息，請參閱「第6項。董事、高級管理人員和員工- A。董事和高級管理人員」。

不適用。

不適用。

不適用。

不適用。

不適用。

風險因素摘要

我們提供以下表格中包含的風險因素的摘要20-F以提高我們風險因素披露的可讀性和可及性。我們鼓勵我們的股東仔細審閱本表格所載的全部風險因素。20-F關於可能導致我們的實際結果與我們最近的業績或預期的未來業績大不相同的風險和不確定性的其他信息。

與我們的業務相關的風險

3

4

與我們與第三方的關係相關的風險

有關知識產權的風險

5

與我們的財務狀況和經營業績相關的風險

與我們的普通股和美國存託憑證相關的風險

就業法案豁免和外國私人發行者地位

我們符合美國《2012年創業啓動法案》(JOBS Act)對「新興成長型公司」的定義。新興成長型公司可以利用特定的減少報告和其他一般適用於上市公司的要求。這包括根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案，在評估我們對財務報告的內部控制時，豁免核數師的證明要求。我們可能會利用這一豁免長達五年或更早的時間，使我們不再是一家新興的成長型公司。如果我們的年度總收入超過10.7億美元，我們持有的普通股市值超過7億美元，我們將不再是一家新興成長型公司非附屬公司或者在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券。我們可以選擇利用這些規定中的一部分，但不是全部，這些規定允許減少報告和其他要求。

我們目前根據修訂後的1934年證券交易法或交易法報告，作爲非美國具有外國私人發行人地位的公司。即使在我們不再有資格成爲新興成長型公司後，只要我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格，我們將不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括：

如果我們將來不再有資格成爲外國私人發行人，我們將遵守適用於美國註冊人的所有這些更廣泛的報告要求。

6

安全港

本年度報告包含《證券法》第27A節和《交易所法》第21E節的含義以及1995年《私人證券訴訟改革法》所界定的前瞻性陳述。見本年度報告其他部分所載「關於前瞻性陳述的特別說明」。

風險因素

在進行投資之前，您應仔細考慮以下風險和不確定性以及本年度報告中的其他信息。如果發生任何這些風險，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到實質性的不利影響，因此，我們的股票市場價格可能會下跌。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。請參閱「前瞻性陳述」。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

與我們的業務相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的候選產品的成功。如果我們的臨床研究不成功，如果我們或我們的協作合作伙伴沒有獲得監管部門的批准，或者如果我們或我們的協作合作伙伴無法將我們的候選產品商業化，或者如果我們在商業化方面遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到重大不利影響。

我們目前有一小部分產品被批准銷售，所有這些產品都是在與APR的業務組合中收購的，產生的銷售量有限。我們擁有許可的OLPRUVA^™ (宏碁-001)，並通過收購Advita和APR將更多產品添加到我們的產品組合中。我們還向伊頓製藥公司發放了北大高力可商業化的許可證^®在美國。我們能否產生顯著更高的產品收入將在很大程度上取決於成功的臨床開發、獲得監管部門的批准以及這些候選產品的最終商業化。我們當前和未來候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們或我們的合作伙伴不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們當前或未來的候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的業務受到政府和監管機構的嚴格監管，包括上市審批要求，這可能會延長開發時間，增加開發我們候選藥物的成本，或者推遲、阻止或限制我們候選產品的商業化。

當候選醫藥產品獲得監管批准時，批准仍然可能受到限制，例如，關於其可能上市的適應症。批准也可以在有條件的情況下給予，例如對醫藥產品的有效性和安全性的額外證明。即使在獲得批准後，其候選產品的製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、營銷、銷售和分銷仍受我們打算銷售產品的國家的政府機構的監管。所有這些活動都受到相關機構的反覆審查和定期檢查。因此，如果發現與批准的產品、其製造商或製造設施有關的以前未知的問題，這可能會導致對該產品、製造商或製造設施的限制，直至要求將該產品從市場上召回。無論如何，現有法規的更改或新法規的採用可能會阻止公司和/或其商業化合作夥伴獲得或維持未來的監管批准，或影響未來的監管批准時間。

7

這些因素和其他因素單獨或共同可能對公司的業務、財務狀況、經營結果和增長前景以及我們證券的市場價格產生重大不利影響。

我們在藥品商業化方面的歷史有限，這可能會使我們很難評估未來的生存能力。

到目前爲止，我們的業務主要侷限於爲公司提供資金和人員配備，開發我們的技術，以及開發我們的候選產品。在收購APR之前，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。雖然我們通過收購APR開始營銷商業產品，但我們在商業市場的運營歷史很短。因此，如果我們有更長的成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。可能影響我們自己將候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、接觸或說服足夠數量的醫生爲我們的候選藥物開處方，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。發展銷售和營銷組織需要大量投資，耗時長，可能會推遲我們候選產品的發佈。因此，我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。此外，成功的商業化還需要一個加強的監管組織，而我們目前還沒有。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，或者沒有成功地獲得必要的監管能力，我們可能無法從這些產品中產生足夠的收入，因此可能無法達到或保持盈利。

早期臨床研究的結果可能不能預測未來的研究結果。

臨床前或早期臨床研究的陽性或及時結果不能確保晚期臨床研究或產品獲得FDA、EMA或類似外國監管機構批准的陽性或及時結果。臨床前或早期臨床結果呈陽性的產品在後期臨床研究中可能不會顯示出足夠的安全性或有效性，因此可能無法獲得監管部門的批准。此外，臨床前和臨床數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認爲他們的候選產品在臨床前和臨床研究中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。FDA、EMA和類似的外國監管機構在審批過程中以及在決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准方面擁有相當大的自由裁量權。即使我們相信從我們的候選產品的臨床研究中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA、EMA或任何其他監管機構的批准。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同研究之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的研究程序的變化、患者群體的大小和類型的差異、對劑量方案和其他研究方案的堅持，以及臨床研究參與者的退學率。就我們的後期臨床候選產品而言，根據臨床研究地點的數量以及這些臨床研究涉及的其他國家和語言的不同，結果可能總體上不同。

臨床研究可能包括受試者報告的結果，其中一些可能會用電子日記記錄下來。我們不能保證，也不能依靠過去的經驗，即高頻率的提問不會影響經過衡量的結果。此外，對每日報告要求的遵從性較低可能會影響研究的有效性或統計能力。我們不能保證我們或我們的合作伙伴可能進行的任何第一階段、第二階段、第三階段或其他臨床研究將證明一致或足夠的有效性和安全性，以獲得監管部門的批准，將我們的候選產品推向市場。

如果我們或我們的協作合作伙伴被要求對我們或我們的協作合作伙伴開發的任何當前或未來的候選產品進行額外的臨床研究或其他測試，而不是我們或我們的協作合作伙伴所考慮的研究和測試，如果我們或我們的協作合作伙伴無法成功完成我們的候選產品的臨床研究或其他測試，如果這些研究或測試的結果是不利的或僅略微有利，或者如果我們當前或未來的候選產品存在安全問題，我們可能會：

8

如果我們在測試或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加，我們可能需要獲得額外的資金來完成臨床研究。我們不能保證我們的臨床研究將按計劃開始或如期完成，或者我們不能保證我們的研究在開始後不需要修改。重大臨床研究延遲還可能縮短我們或我們的協作合作伙伴可能擁有獨家權利將我們的候選產品商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何時間，這可能會損害我們的業務和運營結果。此外，一些導致或導致臨床研究延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管批准。

我們候選產品的成功商業化將取決於政府當局和健康保險公司在多大程度上建立足夠的保險和補償水平以及定價政策。

我們候選產品的成功商業化在一定程度上將取決於政府和衛生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人爲我們的產品提供保險和補償的程度。爲了管理醫療成本，許多政府和第三方付款人越來越多地審查新技術的定價，並要求在擴大覆蓋範圍之前，更多地提供有利的臨床結果和成本效益的證據。鑑於價格面臨的這些挑戰，以及對新技術的益處和臨床結果的證據水平不斷提高的要求，我們不能確保我們或我們的協作合作伙伴將商業化的任何當前或未來候選產品都可以覆蓋，或者如果有的話，我們不能確保每個地區的報銷率足夠。如果我們不能爲我們的候選產品獲得足夠的保險和報銷水平，他們的市場將受到負面和實質性的影響。

第三方付款人可能會完全拒絕特定藥品的承保和報銷狀態，或者可能會承保該產品，但也可能會將價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。由於有關承保和報銷的規章制度經常變化，在某些情況下，在短時間內通知，即使有有利的承保和報銷，未來也可能發生變化，對有利的狀態產生不利影響。此外，根據國家監管機構頒佈的政策變化，未來可能會進一步減少藥品的淨報銷。

第三方保險和報銷的不可獲得性或不足和變異性可能會對我們的候選產品的市場接受度以及我們可能從這些產品獲得的未來收入產生實質性的不利影響。此外，我們無法預測未來可能會頒佈哪些與醫療行業或第三方保險和報銷相關的額外法律或法規，或者這些法律或法規將對我們的業務產生什麼影響。

我們的產品可能無法獲得市場認可，在這種情況下，我們或我們的協作合作伙伴可能無法產生產品收入，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

即使FDA、EMA或任何其他監管機構批准我們開發的任何候選產品的營銷，醫生、醫療保健提供者、患者或醫學界也可能不接受或使用這些產品。教育醫療界和第三方付款人了解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們當前或未來的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們或我們的協作合作伙伴可能不會產生顯著的產品或版稅收入，也不會從運營中獲得任何利潤。我們的候選產品被批准用於商業銷售的市場接受度將取決於各種因素，包括：

9

如果我們的候選產品不能獲得市場認可，這將對我們創造收入以提供令人滿意的投資回報的能力產生實質性的不利影響。即使一些產品獲得了市場認可，市場可能也不夠大，不足以讓我們產生可觀的收入。

此外，我們的候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計基於幾個關鍵假設，如行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，這些假設的合理性不可能由獨立消息來源全面評估。如果任何假設被證明是不準確的，那麼我們候選產品的實際市場可能比我們對潛在市場機會的估計要小。如果我們候選產品的實際市場比我們預期的要小，或者如果任何經批准的產品未能達到醫生、醫療保健付款人和患者足夠接受的水平，我們的產品或特許權使用費收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

我們的候選產品依賴於臨床研究中的患者登記人數。如果我們不能將患者納入我們的臨床研究，我們的研究和開發努力可能會受到實質性的不利影響。

如果我們的候選產品與嚴重的不良、不良或不可接受的副作用有關，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在某些用途或人群中，從風險-收益的角度來看，這些副作用不太普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多最初在臨床前或早期試驗中表現出希望的化合物後來被發現會產生副作用，限制了它們的使用，並阻止了該化合物在更大適應症的進一步發展。

一般來說，特定的患者目標人群和治療時間窗口可能會使我們難以招募足夠的患者來及時且具有成本效益地完成我們產品的臨床研究。延遲完成我們候選產品的任何臨床研究將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批流程，並延遲或可能危及我們或我們的協作合作伙伴開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多導致或導致臨床研究延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

如果在我們的候選產品開發過程中或在獲得批准後(如果有)發現嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄開發此類候選產品，任何經批准的標籤的商業形象可能會受到限制，或者我們可能會在上市批准後受到其他重大負面後果的影響(如果有)。

如果我們的候選產品與嚴重的不良、不良或不可接受的副作用有關，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在某些用途或人群中，從風險-收益的角度來看，這些副作用不太普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多最初在臨床前或早期試驗中表現出希望的化合物後來被發現會產生副作用，限制了它們的使用，並阻止了該化合物在更大適應症的進一步發展。

嚴重副作用的發生可能會阻礙臨床研究的登記和獲得美國FDA、EMA和類似的其他國家監管機構的上市批准。不良事件(AEs)和/或嚴重不良事件(SAEs)也可能對醫生或患者接受我們的候選產品產生不利影響。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

10

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們經營的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物製藥和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上發現、開發和獲得新產品和創新產品的營銷批准併成功營銷的能力。在這樣做的過程中，我們面臨並將繼續面臨來自各種企業的激烈競爭，包括歐洲、美國和其他司法管轄區的大型、全面整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司、學術機構、政府機構和其他私營和公共研究機構。我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療的批准以及這些治療的商業化方面擁有顯著更多的經驗。製藥和生物製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。

製藥和生物製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變化可能會使我們的候選產品或我們的技術過時或缺乏競爭力。如果我們的競爭對手：

一旦發生上述情況，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。

我們的業務受到與國際業務相關的額外風險的影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

我們未來的增長和競爭能力取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多的合格人員。

我們的成功取決於我們的關鍵管理人員、科學和技術人員的持續貢獻，其中許多人對我們和我們的項目擁有豐富的經驗或發揮了重要作用。我們的主要管理人員和高級科學家的流失可能會推遲我們的研發活動。有關高管薪酬的法律法規，包括瑞士的立法，可能會限制我們

11

有能力吸引、激勵和留住所需水平的合格人員。在瑞士，已經通過了影響上市公司的立法，除其他外，規定股東每年就包括執行官員和董事會成員在內的執行管理層的薪酬進行具有約束力的「薪酬話語權」投票。此外，製藥和生物製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。如果我們未來的招聘和留住工作不成功，我們可能很難實施我們的業務戰略，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

無論是在測試我們的候選產品時，還是在商業階段，或由於對我們的董事和高級管理人員的索賠，我們都可能面臨代價高昂且具有破壞性的責任索賠，而我們的責任保險可能不涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是藥品或生物製藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前我們沒有被批准用於商業銷售的產品；然而，我們目前和未來在臨床研究中使用候選產品，以及在未來銷售任何經批准的產品，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者提出的，也可能是由醫療保健提供者提出的，也可能是由製藥或生物製藥公司或其他銷售此類產品的公司提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。

儘管臨床試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨床研究期間或在候選產品獲得批准後導致不良反應，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何警告，以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的產品候選。

我們不斷尋求保持與我們的產品相關的適當和具有成本效益的責任保險範圍，併爲向我們的董事和高級管理人員索賠提供賠償。然而，我們的負債有可能超出我們的保險範圍。例如，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的責任索賠或一系列針對我們的未投保負債或超過投保負債的索賠，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本。

我們的業務以及我們的第三方合作者和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病和其他自然因素的影響。或者是人爲的災難或者業務中斷，我們對此部分沒有保險。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到以下因素的影響，我們獲得候選產品的臨床供應的能力可能會受到影響一座真正的人造火山自然災害或其他業務中斷。

我們的業務在國際上開展，員工、顧問和戰略供應商位於美國和歐洲，包括公司總部所在的瑞士。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件對我們的公司、開發或研究設施造成的損壞或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們對這些設施維持財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。

藥品第三方付款人承保、報銷和定價方面的壓力可能會削弱我們以足以提供可行財務結果的價格或條款獲得報銷的能力。

我們藥品的商業成功將在很大程度上取決於政府衛生行政當局(如美國的聯邦醫療保險和醫療補助)、私人醫療保險提供商和其他第三方付款人支付或償還這些產品的成本的程度。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法繼續成功地將我們的產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以建立和維持足以實現有意義的投資回報的定價。

12

醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。這些付款人可能不認爲我們的產品具有成本效益，並且我們的客戶可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們降低可能爲產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險或補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

我們不能保證我們正在開發的任何候選產品都會獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。

我們不能確定我們正在開發的候選產品中的任何一個將在臨床研究中成功或獲得監管部門的批准。我們候選產品的申請可能會因爲許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

我們通常計劃尋求監管部門的批准，將我們的候選產品在美國、歐盟、瑞士和其他我們擁有商業和一般知識產權的國家進行商業化。爲了獲得其他國家/地區的監管批准，我們必須遵守這些國家/地區關於我們候選產品的安全性、有效性、化學、製造和控制、臨床研究、商業銷售、定價、營銷和分銷方面的衆多和不同的監管要求。即使我們成功地在一個司法管轄區獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們的候選產品未能獲得營銷授權，將導致我們無法營銷和銷售此類產品，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。如果我們無法在任何司法管轄區獲得批准，我們候選產品的地理市場可能會受到限制。

同樣，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。

臨床藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。如果我們候選產品的臨床研究被延長或推遲，我們可能無法獲得所需的監管批准，因此無法及時或根本無法將我們的候選產品商業化。

爲了將我們的任何候選產品商業化，我們或我們的合作伙伴必須獲得必要的監管批准才能營銷和銷售此類產品。爲了獲得批准，我們必須通過廣泛的臨床前和臨床研究證明我們的產品在人類身上是安全有效的。臨床測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨床研究過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨床前和早期臨床研究結果可能不能預測後期臨床研究的結果。例如，我們的候選產品到目前爲止在臨床研究中產生的積極結果並不能確保以後的臨床研究將證明類似的結果。儘管在臨床前研究和初步臨床研究中取得了進展，但臨床研究後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。包括我們在內的許多製藥或生物製藥行業的公司，由於缺乏療效或不良安全性特徵，在高級臨床研究中遭受了重大挫折，儘管早期研究結果令人振奮。我們未來的臨床研究結果可能不會成功。

13

臨床研究必須根據FDA、EMA、Swissmedic和類似監管機構的法律要求、法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨床研究的醫療機構的機構審查委員會(IRBs)的監督。此外，必須根據cGMP和其他要求提供我們的候選產品進行臨床研究。我們依賴醫療機構和CRO按照CGCP標準進行臨床研究。如果CRO未能爲我們的臨床研究招募參與者，未能按照CGCP標準進行研究，或在研究執行過程中被推遲很長一段時間，包括實現完全註冊，我們可能會受到成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之的影響，這可能會損害我們的業務。

我們的臨床候選產品的臨床研究的完成可能會由於許多因素而延遲、暫停或終止，包括但不限於：

完成臨床研究的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造銷售收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨床研究延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的某些候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

即使我們從一個司法管轄區獲得並保持對某些候選藥物的批准，我們也可能永遠不會在其他司法管轄區獲得對我們候選藥物的批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。

如果我們的某些候選產品獲得了營銷授權，這些產品將繼續受到監管機構的審查，因此授權可能隨後被撤回或限制。我們就某些候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨床研究，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。此外，如果fda或類似的監管機構批准我們正在開發的任何候選產品，我們將受到持續的監管義務和監管機構的監督。

14

有關當局，包括在製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告和營銷限制、記錄保存和潛在的其他上市後義務方面，所有這些都可能導致巨額費用，並限制我們或我們的合作伙伴將此類產品商業化的能力。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨床研究是否繼續遵守cGMP和CGCP要求。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的AE，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

如果發生任何此類事件，我們銷售此類產品的能力可能會受損，我們可能會產生大量額外費用來遵守監管要求，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。可能制定的監管政策可能會阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們已經並可能在未來對我們在美國、歐洲和瑞士以外的候選藥物進行臨床研究，FDA、EMA和Swissmedic以及適用的外國監管機構可能不接受此類研究的數據。

我們或我們的合作伙伴已經並可能在未來選擇在美國、歐洲和瑞士以外進行一項或多項臨床研究。FDA、EMA和Swissmedic或適用的外國監管機構接受在美國、歐洲和瑞士或其他司法管轄區以外進行的臨床研究的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果來自外國臨床研究的數據打算作爲上市批准的基礎，例如在美國，FDA不會僅基於外國數據批准申請，除非以下情況屬實：數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究由具有公認能力的臨床研究人員進行；數據被認爲是有效的，不需要一次正式的現場檢查或者，如果FDA認爲這樣的檢查是必要的，FDA能夠通過以下方式驗證數據一次正式的現場檢查或其他適當的手段。此外，必須滿足FDA的臨床研究要求，包括足夠大的患者群體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的要求。此外，這類外國研究將受進行研究的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA、EMA、Swissmedic或任何適用的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的研究數據。如果FDA、EMA、Swissmedic或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將需要額外的研究，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的某些方面，這可能導致我們的藥物或候選藥物無法在適用司法管轄區獲得商業化批准或許可。

即使我們的某些候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的其他候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果我們的某些候選產品獲得了營銷授權，這些產品將繼續受到監管機構的審查，因此授權可能隨後被撤回或限制。我們就某些候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨床研究，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。此外，如果FDA或類似的監管機構批准我們正在開發的任何候選產品，我們將受到監管機構的持續監管義務和監督，包括關於製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告和營銷限制、記錄保存以及潛在的其他上市後義務，所有這些都可能導致巨額費用，並限制我們或我們的合作伙伴將此類產品商業化的能力。這些要求包括

15

提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守我們在批准後進行的任何臨床研究的cGMP和CGCP要求。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的AE，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

如果發生任何此類事件，我們銷售此類產品的能力可能會受損，我們可能會產生大量額外費用來遵守監管要求，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。可能制定的監管政策可能會阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們的業務受到有關臨床試驗、報銷、隱私和數據保護的複雜和不斷變化的美國和國際法律法規的約束。這些法律和法規中的許多可能會發生變化和不確定的解釋，可能會導致索賠、我們業務實踐的變化、處罰、運營成本增加、用戶增長或參與度下降，或者以其他方式損害我們的業務。

世界各地的監管當局已經通過了法律和條例，並正在繼續審議一些關於隱私和數據保護的立法和條例建議，包括確保加密用戶數據不妨礙執法機構獲取這些數據的措施。此外，消費者和數據保護法在美國、歐洲、瑞士和其他地方的解釋和應用往往是不確定的，也在不斷變化。這些法律可能會以與我們的數據慣例不一致的方式解釋和應用。這些法律和法規以及立法和監管建議如果被採納，這種解釋除了可能被罰款外，還可能導致一項命令，要求我們改變我們的數據做法，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。遵守這些不同的法律可能會導致我們產生巨額成本，或者要求我們以不利於我們業務的方式改變我們的商業做法。

在歐盟，新的臨床試驗法規於2022年1月31日生效。這項新立法強制實行臨床試驗申請和批准的集中化，新的臨床試驗贊助商必須在2023年1月31日之前開始使用新系統，任何以前批准的試驗贊助商必須從2025年1月31日開始遵守，但在某些情況下，這可能會延長臨床研究審批的時間表，因爲可能會延長等待時間，使贊助商能夠通過單一在線申請在多達30個歐洲國家/地區申請試驗授權。2018年5月在所有歐盟成員國生效的《一般數據保護條例》(GDPR)爲處理歐盟居民個人數據的公司創造了一系列新的合規義務。儘管預計GDPR將在整個歐盟領土上提供一致性，但它對臨床試驗贊助商(充當數據控制器)的同意和義務提出了更多繁瑣的要求，這可能會增加我們的產品開發工作的成本和延長時間線。如果我們的產品獲得批准，某些歐洲國家的緊縮措施也可能影響我們能夠尋求的價格，如下所述。此外，脫歐公投和英退的影響可能會對英國、歐元區、歐盟和其他地區的商業活動、政治穩定和經濟狀況產生不利影響。具體地說，英國退歐和英國正在發生的事態發展給英國的數據保護監管帶來了不確定性。我們可能被要求同時遵守GDPR和英國GDPR，使我們面臨兩個平行的制度，對某些違規行爲可能有不同的解釋和執法行動。英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍不清楚，例如，將如何對待歐盟成員國與英國之間的數據傳輸，以及過渡期結束後英國信息專員辦公室在歐盟方面的作用。儘管我們在英國沒有實質性的業務，但我們不能排除與適用於我們在英國的臨床研究的臨床監管框架有關的潛在干擾，以及與英國供應商和臨床研究人員共享個人數據的數據隱私和安全規則方面的潛在干擾，我們也無法預測未來的影響。

在美國和歐盟，都提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物製藥產品的銷售和促銷活動。我們不知道是否會頒佈更多的立法變化，法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們的候選產品的上市批准產生什麼影響(如果有的話)。

16

我們經營的市場可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生負面影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國、日本、澳大利亞和加拿大，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作爲費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。多個歐盟成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價而價格較高的成員國，可以進一步降價。在一些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨床試驗或其他研究，將我們候選藥物的成本效益與其他現有療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們的候選藥物無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

如果我們未能遵守環境、健康和安全法律或法規，或以其他方式產生的成本可能對我們的業務成功產生重大不利影響，我們可能會受到環境、健康和安全法律或法規的責任，或罰款、處罰或其他制裁。

我們受到許多環境、健康和安全法律、法規和許可要求的制約，包括那些管理實驗室程序、去污活動以及處理、運輸、使用、補救、儲存、處理和處置危險材料、人類物質和廢物的法律、法規和許可要求。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括產生危險廢物產品的化學品和生物材料。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料或廢物在我們的場地或第三方處置場地受到污染或傷害的風險。如果發生這種污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的巨額費用。雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料、人體物質或其他與工作有關的傷害而導致員工受傷，但該保險可能無法爲潛在的責任提供足夠的保險。

此外，爲了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規或許可要求，我們可能會產生巨額費用。這樣的法律、法規和要求正變得越來越嚴格，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致巨額罰款、處罰或其他制裁。

我們與臨床中心、客戶和付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，如果違反這些法律和法規，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

17

由於這些法律的廣泛性，以及美國聯邦反回扣法規下可用的法定例外和安全港的狹窄，我們未來的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，《醫療改革法》等修訂了聯邦反回扣和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際了解這一法規或違反它的具體意圖。此外，《醫療改革法》規定，根據《虛假申報法》，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的申領構成虛假或欺詐性申領。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃、其他外國醫療保健報銷和採購計劃，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們的信息技術系統和網絡安全努力，或我們的主要業務合作伙伴、合同研究機構或服務提供商的系統出現故障或破壞，可能會使我們承擔責任或聲譽受損，或中斷我們的業務運營。

我們越來越依賴技術、系統和數據。我們的計算機系統可能容易受到故障、惡意入侵和隨機攻擊。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的主要業務夥伴、CRO和服務提供商的計算機系統可能容易受到計算機病毒、未經授權的訪問或其他類似的網絡攻擊或事件的破壞。近年來，這類事件顯著增加，部分原因是新技術(包括人工智能)的激增，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的發展計劃和業務運營的實質性中斷。

數據隱私或安全漏洞、網絡攻擊和其他網絡安全事件，包括被授權訪問我們的技術系統或其他人的事件，可能會造成敏感數據，包括屬於我們、我們的患者、研究對象或其他業務合作伙伴的知識產權、商業祕密或個人信息，可能暴露給未經授權的人或公衆。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。它們往往是由有動機、資源充足、熟練和堅持不懈的行爲者實施的，包括民族國家、國家支持的行爲者、有組織犯罪集團、「黑客活動家」、惡意行事的員工或承包商以及其他外部行爲者，這些行爲者可能會因爲使用人工智能而看到他們的有效性得到增強。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件和按鍵記錄器、勒索軟件、拒絕服務攻擊、惡意網站、網絡釣魚攻擊、計算機病毒、社會工程和其他手段影響我們的技術系統和數據的保密性、完整性和可用性。我們的系統和網絡也容易受到軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、電信故障、內部盜竊、火災、恐怖襲擊、自然災害、停電、戰爭、誤用、錯誤、欺詐、不當行爲或其他可能損害我們系統和網絡的事件的破壞或中斷。我們的主要業務合作伙伴、CRO和服務提供商面臨着類似的風險，他們的系統的任何安全漏洞或其他故障都可能對我們的安全態勢產生不利影響。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨床試驗中的臨床試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨床試驗，與他們的計算機系統相關的類似活動也可能有材料。

與我們與第三方的關係相關的風險

如果我們北大高力克的合作伙伴^®或我們可能使用的任何其他產品超出許可在未來無法成功營銷該產品的情況下，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。

18

2024年3月，我們爲北大Golike授予了美國獨家許可證^®伊頓公學。未來，我們還可能與其他第三方合作伙伴合作開發其他候選產品並將其商業化。外發許可我們放棄了對戈利克潛在成功的部分或全部控制權，這是否會產生額外的影響^®或我們可能使用的任何其他產品超出許可範圍。我們可能會對我們目前或未來的合作伙伴投入Golike開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制^®或任何其他候選產品。我們從這些安排中獲得收入的能力將取決於我們的合作伙伴成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。這些合作伙伴關係可能會給我們帶來許多風險，包括：

如果我們不能與當前或未來的任何戰略合作伙伴保持戰略關係，我們的業務、商業化前景和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。

我們在一定程度上依賴我們的戰略合作伙伴。與戰略合作伙伴的良好關係對我們的業務前景非常重要。如果我們與當前或未來的戰略合作伙伴的關係對我們使用他們的知識產權或我們根據協議計算應支付的款項提出質疑，我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們未來可能會尋求與我們的候選產品建立更多的戰略聯盟，如果我們沒有意識到這種聯盟的好處，我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判、記錄和管理既複雜又耗時。與我們的候選產品相關的新戰略合作伙伴協議的任何延誤都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。根據現有和未來的合作協議，我們也可能受到限制，不能以某些條款與其他潛在的合作伙伴簽訂戰略伙伴關係或合作協議。我們可能無法以可接受的條款談判任何現有或未來的候選產品和計劃的合作，因爲潛在合作伙伴可能認爲我們的研發渠道不夠發達，不足以證明合作努力是合理的，或者我們的候選產品和計劃不具備在目標人群中證明安全性和有效性的必要潛力。如果我們未能就特定候選產品建立和保持合作，我們可能不得不縮減該候選產品的開發，縮小或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並進行我們沒有預算的費用的開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，爲我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。即使我們成功地建立了新的戰略合作伙伴關係或達成了合作協議，我們也不能確定，在這樣的戰略交易或許可之後，我們是否能夠如設想的那樣推進適用的候選產品的開發和商業化，或者我們是否能夠獲得證明此類交易合理的收入，並且我們可能會受到以下風險的影響，每一種風險都可能對我們的業務、商業化前景和財務狀況造成實質性損害：

19

我們依賴第三方進行我們的非臨床和臨床研究，併爲我們執行其他任務。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方臨床研究組織或合同研究組織(CRO)來監控和管理我們正在進行的非臨床和臨床項目的數據，包括我們候選產品的臨床研究。我們依賴這些參與者執行我們的非臨床和臨床研究，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，我們對臨床CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的臨床CRO和其他供應商必須遵守當前的良好製造規範(CGMP)、當前的良好臨床實踐(CGCP)和當前的良好實驗室規範(CGLP)，這些規範和指南由FDA、歐盟成員國主管當局和類似的外國監管機構在非臨床和臨床開發(如適用)方面對我們的候選產品執行。監管當局通過定期檢查研究贊助商、主要調查人員、研究地點和其他承包商來執行這些規定。如果我們或我們的任何臨床CRO或供應商未能遵守適用的法規，在我們的非臨床和臨床研究中產生的數據可能被認爲是不可靠的，EMA、FDA和其他監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨床和臨床研究。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的所有臨床研究都符合CGCP法規。此外，我們的臨床研究必須使用cGMP法規下生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨床研究，這將推遲監管批准過程。

如果我們與這些第三方臨床CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他臨床CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，我們的臨床CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類臨床CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的非臨床和臨床項目中。如果臨床CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們因未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因而導致他們獲得的數據的質量或準確性受到影響，我們的臨床研究可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。臨床CRO也可能產生比預期更高的成本。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加更多的臨床CRO涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的臨床CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延誤，這可能會對我們滿足所需臨床開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理我們與臨床CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們目前依賴第三方供應商和其他第三方來生產我們的候選產品，我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進步和我們候選產品的開發。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產和供應化學和生物化合物，以及用於我們當前和未來候選產品的臨床研究的配方。在可預見的未來，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將繼續依賴此類第三方在臨床或商業規模上生產我們的任何候選產品。依賴第三方供應商可能會讓我們面臨不同的風險，而不是我們自己製造候選產品。我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA或其他監管機構的批准，檢查將在我們向FDA或其他監管機構提交NDA或類似營銷申請後進行。我們無法控制供應商或製造商遵守這些法律、法規和適用的cGMP標準以及其他法律和法規，例如與環境健康和安全問題有關的法律和法規。如果我們的

20

合同製造商無法成功製造符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制(QC)、質量保證(QA)和合格人員的能力。如果我們被迫或希望尋找替代製造設施，這可能會嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力。任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨風險，即我們可能不得不暫停生產我們的候選產品，或者可能會撤銷獲得的批准，這將對我們的業務和聲譽造成不利影響。

第三方提供商可能會因爲我們無法控制的因素而違反他們與我們達成的協議。合同製造商經常遇到涉及產量、質量控制和質量保證以及合格人員短缺的困難。他們也可能因爲自己的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續簽協議，可能是在成本高昂或對我們造成其他不便的時候。如果我們不能及時找到足夠的替代品或另一個可接受的解決方案，我們的臨床研究可能會被推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。

此外，我們依賴我們的供應商和其他第三方來製造、儲存和分銷我們的候選產品，這意味着我們面臨這樣的風險，即我們的候選產品以及如果獲得批准，商業產品可能存在我們有限的預防或控制能力的製造缺陷。銷售含有此類缺陷的產品可能會導致召回或監管執法行動，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

零部件或原材料成本和支出的增長也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。供應來源可能會不時中斷，如果中斷，我們不能保證在合理的時限內以可接受的費用或完全恢復供應(無論是部分或全部)。我們當前和預期的未來依賴他人制造我們當前和未來的候選產品可能會對我們未來的利潤率和我們或我們的合作伙伴將任何及時和具有競爭力的營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

有關知識產權的風險

我們可能沒有足夠的專利條款來有效地保護我們的產品和業務。

專利的壽命是有限的。在美國和歐洲，專利的自然失效時間通常是申請後20年。儘管可能有各種延期或調整可用，例如基於美國專利商標局(USPTO)或歐洲專利局(EPO)對專利有效期及其提供的保護造成的某些延遲的調整。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的擁有、共同擁有和許可的專利組合可能不會爲我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，或者以其他方式爲我們提供競爭優勢。即使涵蓋我們候選產品的專利獲得並且沒有受到挑戰，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。

雖然可以根據美國《哈奇-瓦克斯曼法案》和歐洲的補充保護證書(SPC)延長專利期限，以延長我們產品的專利專有期，但我們不能保證會獲得任何此類專利期限的延長，如果可以，延長時間有多長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許最長五年的專利延長期，作爲對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能不會因爲在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而獲得任何延期。如果歐洲成員國的專利在獲得受專利保護的臨床產品的市場批准之前到期，歐洲的SPC就不可能以該專利爲基礎。由於「產品」(有效成分(S))必須「受有效的基礎專利保護」，只有有效並一直有效到其有效期滿的已授予專利，才能作爲最高人民法院依據的「基礎專利」。因此，過期的專利和未決的專利申請不能作爲SPC的基礎。鑑於用於治療目的的生物製品和新化學物質的臨床開發時間相對較長，我們可能不會獲得任何專利延期，因爲我們可能無法在相關專利到期之前申請延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的要短，這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們或我們的許可或協作合作伙伴可能會受到知識產權相關訴訟或其他訴訟程序的影響，以保護或強制執行我們的專利或我們的許可人或被許可人和協作者的專利，其中任何一項都可能是昂貴、耗時和不成功的，並可能最終導致我們失去知識產權的所有權。

21

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方或合作者的專利。爲了反擊這種侵權行爲，我們可能會被要求向這些競爭對手提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。如果我們或我們的許可或協作合作伙伴之一要對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行，或者被告的產品沒有侵犯我們或我們的許可合作者的專利，或者我們或我們的許可合作者侵犯了被告的專利。在美國的專利訴訟中，被告反訴稱無效、不可執行和非侵權性規則是司空見慣。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、明顯的雙重專利、缺乏書面說明、或者是無法實現的理由。對於不可執行性的斷言，可能是與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局或歐洲專利局隱瞞相關信息或作出誤導性陳述的指控。此外，第三方可以向美國、歐洲或其他地方的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍外也是如此。這樣的機制包括複查、撥款後審查、當事各方之間的審查、干擾和派生程序以及外國司法管轄區的同等程序，如歐洲的反對程序。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。此類訴訟或專利訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，從而不再涵蓋我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢。例如，關於有效性問題，我們不能確定不存在專利審查員和我們或我們的許可或合作伙伴在起訴期間不知道的無效先前技術。法院也可以以我們的專利不涵蓋該技術爲由，拒絕阻止第三方使用有問題的技術。任何訴訟的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險，這可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

由第三方挑起或由我們提起或由美國專利商標局或歐洲專利局宣佈的干擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的許可人、被許可人或合作者的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能需要我們或我們的許可或協作合作伙伴停止使用相關技術，或試圖從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方不按商業上合理的條款或根本不向我們或我們的許可或協作合作伙伴提供許可，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們或我們的許可或協作合作伙伴在任何干擾訴訟中不成功，我們可能會失去我們對知識產權的所有權，或者我們的專利可能會縮小或失效。不能保證干預和反對訴訟的結果，任何前述事項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景造成重大不利影響。

我們對訴訟、干預訴訟或其他知識產權相關訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致巨額成本，並分散我們的管理層和其他員工的正常責任。這樣的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並可能大幅減少繼續我們的臨床研究和研究計劃所需的資金，或者迫使我們從第三方獲得必要的技術許可，或者達成開發合作伙伴關係，以幫助我們將我們的候選產品推向市場。我們可能無法單獨或與我們的許可或合作伙伴一起防止盜用我們的知識產權，特別是在法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議、決定或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認爲這些結果是負面的，可能會對我們的股票價格產生實質性的不利影響。

如果我們或我們的許可或協作合作伙伴無法獲得和維護我們的技術、候選產品或任何未來候選產品的有效專利權，或者如果獲得的專利權範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，而我們或我們的協作合作伙伴成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可或合作伙伴在美國、歐盟和其他國家就我們的專有技術和候選產品獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力。如果不授予或終止此類許可，我們的許可或協作合作伙伴可能會被要求停止開發和商業化我們的候選產品，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們試圖通過在美國和其他國家提交與我們的任何對我們業務重要的新技術和產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。這個過程昂貴、耗時且複雜，而且我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或理想的專利申請。我們還可能無法在獲得專利保護之前識別我們或我們的許可或合作伙伴研發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，也無權維護涵蓋我們向第三方許可的技術的專利。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最大利益的方式起訴和執行。

22

製藥和生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其法律原則仍未解決。因此，我們的專利權的發明權、發行權、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們正在處理的或未來的專利申請擁有、共同擁有或持有許可證的公司可能會未能頒發、未能導致已頒發的專利涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品，或未能有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

我們可能不知道可能與我們的技術或候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請在申請後一段時間內仍是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然保密。因此，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品或技術相關的專利申請的公司，也不能確定我們是否是第一個在自己擁有的領域內製造所聲稱的發明的公司或其他共同擁有的專利或未決的專利申請，我們也不知道我們授權專利的人是第一個聲稱發明的人，還是第一個提交專利申請的人。

不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會質疑其有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利縮小、無法強制執行或失效，從而允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們或我們的合作伙伴無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，爲我們的候選產品提供排他性，阻止其他人圍繞我們的主張進行設計，或爲我們提供競爭優勢。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止來自第三方的競爭的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作爲發明者在我們的專利或其他知識產權中擁有權益或所有權的索賠或者是谷歌的聯合發明人。例如，我們可能會因顧問、CRO、合同製造組織(CMO)、學術機構或其他參與開發我們候選產品的人員的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰我們的專利或其他知識產權的所有權或發明權的索賠。如果我們不能爲任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致巨額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利政策和規則的變化可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，從而削弱我們保護我們技術和產品的能力。

美國、歐盟或其他地方的專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月15日之前的美國，第一個提出權利要求的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月15日之後，根據2011年9月16日頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(The Leahy-Smith Act)，美國採取了這是一個首個提交申請的系統。在……下面第一個提交文件的系統，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否最先發明該發明。Leahy-Smith法案還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，以及在授予後程序期間由美國專利商標局實施的攻擊專利有效性的額外程序，包括複審和訴訟程序，締約方間審查、贈款後審查和派生程序。因此，Leahy-Smith法案及其實施增加了圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動可能會導致管理專利的法律和法規以不可預測的方式發生變化。上述任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況和經營結果。

此外，公司在生物製品和藥品開發和商業化中的專利地位尤其不確定。美國最高法院的裁決縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了某些情況下專利所有者的權利。這些事件的組合給專利一旦獲得，其有效性和可轉讓性帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響美國

23

如果我們不能對我們的技術、候選產品或任何未來的候選產品保持有效的專有權，我們可能就無法在我們的市場上有效地競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護專有技術支持這一點不可申請專利或我們選擇不申請專利，難以實施專利的方法，以及我們候選產品發現和開發過程中涉及的任何其他元素專有技術、專業知識和信息或不在專利範圍內的技術。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。例如，歐盟出臺了一項關於商業祕密的新指令，提高了保護標準。因爲我們依賴我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問來研發和製造我們的候選產品，所以我們有時必須與他們分享我們的知識產權。我們尋求通過與我們的顧問、員工、承包商、顧問、許可和協作合作伙伴以及具有保密條款的其他第三方簽訂保密協議和主服務協議(如果適用)、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的知識產權和其他專有技術。這些協議通常限制這些第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的知識產權和商業祕密。這些協議通常還限制第三方發佈可能與我們的知識產權相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們未來可能與之合作的任何學術機構可能會被授予發佈此類合作所產生的數據的權利，前提是我們可能有權事先得到通知，並有機會將發佈推遲一段有限的時間，以便我們能夠確保對合作產生的知識產權進行專利保護，此外還有機會從任何此類出版物中刪除機密或商業祕密信息。我們還開展聯合研發計劃，根據我們的研發或類似協議的條款，可能需要我們分享知識產權。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或其他機密信息或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議，或者不能保證此類協議不會被違反，或者我們的商業祕密或其他機密信息不會以其他方式被披露。儘管與這些顧問、員工、第三方承包商和顧問合作時採用了合同條款，但共享知識產權和其他機密信息的需要增加了此類機密信息被我們的競爭對手知曉、被無意中併入其他公司的產品開發或被披露或違反這些協議使用的風險。此外，我們的贈款協議通常規定將結果傳播給學術機構和普通公衆。因此，我們的信息可能會隨着保護地位的喪失而傳播。

我們還通過維護我們的辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全，來維護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。儘管我們努力保護我們的知識產權，但我們的競爭對手可能會通過第三方違反我們的協議來發現我們的商業祕密，對於任何違反協議的行爲，或者我們的任何CRO、學術合作伙伴、資助組織或我們的許可或協作合作伙伴發佈信息，我們可能沒有足夠的補救措施。此外，如果法律認爲爲保護我們的商業祕密而採取的步驟不充分，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方挪用此類商業祕密。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手或其他第三方使用該技術或信息與我們競爭。競爭對手或其他第三方發現我們的知識產權將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，不同國家的法律在不同程度上或以不同的方式保護專有權。因此，我們可能會在美國和國外的不同國家保護和捍衛我們的知識產權方面遇到重大問題。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

儘管我們的僱傭協議中有保密條款，但我們不能確保離職員工不會因允許他人訪問我們的商業祕密而違反此類協議中的任何離職後承諾。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守各種程序，提交文件、交納費用和政府專利機構強加的其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利和專利申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和其他國家專利機構。美國專利商標局、歐洲專利局和各種其他政府專利機構要求遵守許多程序，單據、手續費支付和專利申請過程中的其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守這些要求，我們也依賴我們的許可人或合作伙伴採取必要的行動，以遵守與我們的某些知識產權有關的這些要求。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出回應，不支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

24

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品相關的專利的申請和起訴活動可能由我們的許可人或合作伙伴控制。如果我們當前或未來的任何許可或協作合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付適用於我們候選產品的所有費用，我們可能會失去我們對這些權利的知識產權或我們對這些權利的排他性，我們或我們的協作合作伙伴開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制我們向第三方授權的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行爲或不作爲的不利影響或損害。

此外，我們可能會因單獨爲我們的項目工作的外部和內部專利律師或代表我們和我們的合作伙伴的聯合專利律師的行動或不作爲而受到不利影響或損害。

第三方知識產權侵權索賠可能會讓我們承擔重大責任，或者可能會阻止或推遲我們或合作伙伴的開發和商業化努力。

衆多歐盟成員國和在我們開發候選產品的領域中，存在着由第三方擁有的外國頒發的專利和未決的專利申請。例如，我們知道第三方專利或專利申請可能被解釋爲涵蓋我們的一個或多個候選產品。如果這些專利被指控針對我們或我們的許可或協作合作伙伴，而我們或我們的許可或協作合作伙伴被發現侵犯了這些專利中的任何一項，並且未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，則我們和我們的許可或協作合作伙伴可能被要求支付巨額金錢損失，或停止我們的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化，或被迫與此類第三方簽訂繁重的許可協議。也可能存在與使用或製造我們的候選產品和技術相關的其他第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請對材料、配方、製造方法或處理方法提出了要求。儘管我們通常會進行更自由的操作和搜索關於我們的候選產品的搜索和審查，我們不能保證我們的搜索和審查是完整和徹底的，我們也不能確保我們已經確定了美國和國外與我們候選產品的製造或商業化或我們技術的使用相關或必要的每一項專利和未決申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來申請和獲得更多專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮是非曲直。即使我們認爲此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們或我們的合作伙伴將我們的候選產品或主張的第三方專利所涵蓋的技術商業化的能力產生實質性的不利影響。

對我們提出索賠的各方也可能獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們或我們的合作伙伴進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及巨額訴訟費用，並將大量分流我們業務中的管理層和員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

也可以公開宣佈聽證、動議、決定或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認爲這些結果是負面的，可能會對我們的股票價格產生實質性的不利影響。

我們的一些競爭對手可能擁有比我們更多的資源以及更成熟和發達的知識產權組合，並且可能能夠比我們更大程度地、更長時間地承受複雜知識產權訴訟的成本。此外，僅專注於通過執行專利權獲取特許權使用費和和解的專利持有公司可能會針對我們。隨着製藥和生物製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品可能受到第三方專利權侵犯的風險增加。專利訴訟或其他程序的發起和持續產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

25

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤使用或披露其前僱主的所謂商業祕密。

我們僱用和使用以前受僱於大學或其他製藥或生物製藥公司或向其提供服務的個人的服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商不使用專有信息或者是他們的技術訣竅如果其他人在爲我們工作時，我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們的任何員工、顧問或獨立承包商的前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息，我們可能會受到索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能爲任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致巨額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求我們的員工、顧問和可能參與知識產權概念或開發的獨立承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視爲自己的知識產權的每一方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或爲他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認爲是我們的知識產權的所有權。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在一些國家的知識產權可能沒有美國或歐洲那麼廣泛。此外，不同國家的法律對知識產權的保護程度不同於美國或歐洲的法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國或歐洲以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國、歐洲或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。在正常的起訴和維護活動中，我們決定是否在美國和歐洲以外以及在哪些國家尋求專利保護。這也適用於我們獲得的專利或來自以下公司的未授權產品第三方。在某些情況下，我們或我們感興趣的前輩或我們投資組合中的專利許可人已經爲我們的產品候選專利在有限的幾個國家/地區尋求專利保護。競爭對手可能會在我們沒有獲得或無法充分執行專利保護的司法管轄區使用我們的技術和產品來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國或歐洲的地區。這些產品可能與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衛知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止對我們知識產權和專有權的侵犯、挪用或其他侵犯。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致巨額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能無法保護我們的貿易祕密、技術訣竅和技術。

我們還依賴於商業祕密以及不可申請專利的技術訣竅和它尋求保護的技術在一定程度上是通過與我們的員工、顧問、供應商、被許可人和其他合同當事人簽訂保密協議來保護的。商業祕密以及不可申請專利的技術訣竅和技術很難保護。不能保證這些協議代表着有效的保護，不能保證它們不會被違反，不能保證我們對任何違反行爲有足夠的補救措施，或者我們的商業祕密或者是不可申請專利的技術訣竅和技術不會以其他方式爲競爭對手和其他第三方所知或獨立開發。

這些和其他因素，單獨或共同，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景以及我們的股票價格產生重大不利影響。

26

與我們的財務狀況和經營業績相關的風險

我們是一家商業階段的生物製藥公司，有運營虧損的歷史。我們的經常性虧損、負現金流和巨額累積赤字令人對我們作爲一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

在截至2023年12月31日的年度內，我們發生了約9820萬瑞士法郎的淨虧損(定義爲公司所有者應占淨虧損)，截至2023年12月31日，我們在合併水平上累計虧損約218.3瑞士法郎。在可預見的未來，我們可能會繼續虧損，因爲開發費用和其他運營費用可能會超過未來的收入。

我們的虧損主要來自研發費用以及一般業務和行政費用。隨着我們繼續爲當前和未來的候選產品進行研究和開發，並尋求獲得監管部門的批准和此類候選產品的商業化，我們預計未來將繼續招致重大運營虧損。未來的虧損數額是不確定的，我們實現盈利的能力(如果有的話)將取決於我們或合作伙伴成功開發候選藥物、獲得監管部門批准將候選藥物上市和商業化、以商業合理的條款生產任何批准的產品、爲任何額外批准的產品壯大我們的銷售和營銷組織以及籌集足夠的資金爲我們的活動提供資金。我們不能保證我們將來會有足夠的資金來開發和商業化我們目前或未來的候選藥物。

到目前爲止，我們的流動性需求主要來自股權融資。生物製藥和藥品開發是高度投機性的工作，涉及很大程度的風險。

截至2023年12月31日，我們擁有1460萬瑞士法郎的現金和現金等價物。根據目前的財務預測和可用現金，我們相信我們有足夠的資源爲2026年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們可以通過公共或私人融資、債務融資或合作協議尋求額外資金。無法在需要時獲得資金，將對我們的財務狀況和執行業務戰略的能力產生負面影響。如果我們無法獲得所需的資金來運營我們的業務以及開發和商業化我們的候選藥物，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的部分或全部研發計劃、藥物組合擴展或商業化努力，這可能會對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。管理層繼續探索各種備選辦法，以獲得額外資金。然而，不能保證我們將成功地籌集資金、完成合作或許可協議、以我們可以接受的條款獲得足夠的資金，或者如果有的話，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們無法獲得額外資金，我們可能會推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們目前正在通過臨床開發來推進我們的候選產品，要麼與合作伙伴合作，要麼獨立進行。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研發費用將繼續增加，特別是我們和/或我們的合作伙伴繼續我們正在進行的研究，並啓動新的研究，並啓動我們的候選產品的臨床前和臨床開發。

我們將需要額外的資金來開發我們的某些候選產品並將其商業化。如果我們當前和未來的候選產品獲得監管部門的批准，並且我們尚未將此類候選產品授權給協作合作伙伴，並選擇將這些候選產品獨立商業化，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷、分銷和建立監管結構相關的巨額商業化費用，具體取決於我們選擇在哪裏商業化。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件或根本不能獲得，而且如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。此外，我們可能依賴於尋求此類資本時資本市場的狀況。如果我們不能在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們知識產權或未來收入來源的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、贈款以及與合作相關的許可和開發協議的組合來滿足我們的流動性需求。我們沒有任何物質承諾的外部資金來源。如果我們需要尋求額外的資金，我們可以通過出售股權、可轉換債券或其他證券，以及通過從我們與創業板Global Year LLC SCS(GEM)的股票認購機制中提取資金來籌集額外的資本。在這種情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作爲我們股票持有人的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或向我們的股東提議分紅。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不授予或以其他方式放棄對我們的知識產權或未來收入來源的寶貴權利。

27

匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。

由於我們的報告貨幣是瑞士法郎，以外幣計價的交易和資產負債表項目按適用匯率折算爲瑞士法郎。我們目前的費用是以瑞士法郎、美元和歐元計價的。未來，我們預計我們的大部分收入和支出將以美元和歐元計價。因此，與美元和歐元相比，瑞士法郎價值的不利發展可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

與我們的普通股和美國存託憑證相關的風險

我們的普通股和美國存託憑證的價格是不穩定的，可能會因我們無法控制的因素而波動。

上市的製藥、生物製藥和藥物發現和開發公司的股價一直波動性很大，未來可能會保持高度波動性。我們普通股的市場價格可能會因各種因素而大幅波動，包括：

無論實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素可能會對公司股票的市場價格產生實質性影響，包括我們的股票。此外，像我們這樣的發行人，其證券交易量歷來有限，和/或容易受到相對較高的波動性水平的影響，特別容易受到賣空者的攻擊，並通過以下方式進行普通股交易非基本面對沖基金等投資者可能會頻繁和突然地進入和退出我們普通股的頭寸，導致我們股價的波動性增加。賣空是指出售賣方並不擁有的證券，而是從第三方借入或打算借入的證券，目的是在以後購買相同的證券，然後返還給貸款人，並從過程中證券價值的下降中獲利。賣空者發表任何旨在製造負面市場勢頭的評論，可能會導致我們普通股的市場價格暫時或可能長期下跌。

我們的某些現有股東對我們行使重大控制權，您或其他股東的利益可能與該等股東的利益相沖突。

某些主要股東實際擁有我們百分之二十以上的普通股。根據我們股東大會的出席程度，這些股東可能能夠決定任何此類股東大會上做出的決定的結果。如果這些股東的利益可能與公司其他股東的利益不同，則後者可能會因這些股東可能尋求採取的任何行動而處於不利地位。除其他後果外，這種所有權集中可能會產生推遲或阻止控制權變更的效果，因此可能會對我們普通股和美國存託憑證的市場價格產生負面影響。

我們是FPI，因此，我們不受美國委託書規則的約束，並受《交易法》報告義務的約束，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

28

我們根據《交易法》作爲一個非美國具有外國私人發行人地位的公司。由於我們符合《交易法》規定的境外私人發行人資格，因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括(1)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵求委託、同意或授權的條款；(2)《交易法》中要求內部人就其股票所有權和交易活動及其對在短時間內從交易中獲利的內部人的責任提交公開報告的條款；以及(3)《交易法》下要求美國證券交易委員會以季度報告形式提交的規則。10-Q載有未經審計的財務和其他指定信息或表格上的當前報告8-K,在發生特定重大事件時。此外，外國私人發行人不需要以表格形式提交年報。20-F直到每個財政年度結束後的4個月，而作爲加速申請者的美國國內發行人被要求在表格中提交其年度報告10-K在每個財政年度結束後75天內。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束，該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。由於上述原因，你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度，並導致我們產生巨額法律、會計和其他費用。

我們是一家外國私人發行人，因此我們目前不需要遵守適用於美國國內發行人的交易所法案的所有定期披露和當前報告要求。如果我們不再有資格成爲外國私人發行人，我們將被要求遵守適用於美國國內發行人的交易法中所有定期披露和當前報告的要求。爲了保持我們目前作爲外國私人發行人的地位，(A)我們的大部分普通股必須直接或間接由非居民或者(B)(I)我們的大多數高管或董事可能不是美國公民或居民，(Ii)我們超過50%的資產不能位於美國，以及(Iii)我們的業務必須主要在美國境外管理。如果我們失去這一地位，我們將被要求遵守適用於美國國內發行人的《交易法》報告和其他要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細和更廣泛。我們還可能被要求根據各種美國證券交易委員會和證券交易所規則改變我們的公司治理做法。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作爲外國私人發行人所產生的成本。因此，我們預計，失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動非常耗時和昂貴。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規章制度，將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生大幅提高的承保成本。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

Relipment成立於2013年，在與THERAMETRICS Holding AG反向合併後於2016年上市。後者成立於2007年，公司名稱爲i-Mondo AG，2007年晚些時候更名爲mondoRPHAN AG，2008年更名爲mondoBIOTECH Holding AG，2013年更名爲THERAMETRICS Holding AG，2016年更名爲Relipment Treateutics Holding SA。Relipment Treeutics Holding SA及其前身自2009年以來一直在瑞士證券交易所上市。

我們的法定所在地是瑞士日內瓦。我們的註冊辦事處位於瑞士日內瓦1202Genève的S大街15號，我們的電話號碼是+41 22545 11 16。我們的網址是http://www.relieftherapeutics.com.對本公司網站的引用僅供文本參考，本公司網站或本年度報告中引用的任何其他網站所包含的或可通過本網站訪問的信息不屬於本年度報告的一部分。

2023年、2022年和2021年，我們的資本支出分別爲937,000瑞士法郎、567,000瑞士法郎和71,000瑞士法郎。這些資本支出主要用於購買實驗室設備、軟件和辦公傢俱。

我們是一家瑞士商業階段的生物製藥公司，致力於提供創新的治療方案，具有變革性結果的潛力，使那些患有罕見的、沒有或有限的治療方案的衰弱疾病的患者受益。從歷史上看，我們擁有多樣化的市場產品和開發產品候選產品組合，其中許多產品使用我們的專有藥物輸送平台技術，我們相信這些技術可以提高療效、安全性或便利性，使患者的生活受益。在對我們的商業和臨床產品組合進行全面審查後，我們正在積極推行一項戰略，將我們的業務重點重新放在應對皮膚病治療領域的罕見疾病的產品上，我們認爲這些領域有相當大的未得到滿足的需求。對於我們目前投資組合中的其他商業和開發階段產品，我們正在通過外部許可、資產剝離或其他合作交易積極尋找潛在合作伙伴。

29

根據這一戰略，2024年3月21日，我們與伊頓製藥公司就Golike的商業化達成了獨家許可和供應協議^®在美國的產品系列。隨着我們過渡到企業對企業對於選定的商業和開發階段產品的戰略，我們正專注於推進RLF-TD011，一種次氯酸的酸性氧化液，可自行給藥，可噴霧，正在研究中，用於治療大皰性表皮鬆解症的傷口。RLF-TD011是使用公司專有的專利TEHCLO開發的^™納米技術平台。

我們的戰略

我們的使命是爲那些患有使人衰弱的罕見疾病的人提供治療救濟，這些疾病的治療選擇有限或沒有治療選擇，以幫助他們過上儘可能好的生活，實現他們的全部潛力。我們的目標是具有公認的安全性和有效性歷史的現有產品，以及最初的人類治療活動，概念驗證或者強大的科學基礎，允許進行相對較短、資本效率較高、終點明確的臨床試驗。我們的研發資源旨在優化這些資產的治療潛力，通過應用我們的專有平台技術、藥物輸送系統或新型劑型來提高療效、安全性和便利性。

我們的戰略計劃利用我們的臨床試驗和業務開發專業知識，在高度未得到滿足的需求的罕見皮膚病領域建立和發展我們的業務。我們打算通過合作和合作，利用我們在罕見新陳代謝和呼吸系統疾病方面的產品組合來產生現金流，以支持對罕見皮膚病治療領域的投資。

罕見的皮膚病：

罕見的代謝紊亂：

北大高力克^®苯丙酮尿症(PKU)。我們最近宣佈與伊頓製藥公司建立許可和供應關係，以確保北大Golike在美國的商業化。我們還打算最大限度地發揮北大戈利克的商業潛力。^®通過被許可方在所有主要地區推出一系列產品，以創造穩定和不斷增長的正現金流；北大Golike是一種獲得批准的、全額報銷的專利和差異化醫療食品產品系列，用於北大的飲食管理。

罕見的呼吸道疾病：

此外，我們將繼續評估業務發展機會，以擴大我們在罕見皮膚病治療領域的投資組合。我們將考慮與擁有強大安全性和有效性的晚期臨床資產的公司建立合作伙伴關係或進行收購，在這些公司中，我們可以利用我們的開發專業知識和平台技術來快速和資本高效地開發這些候選產品並將其商業化。

30

產品組合和渠道

緩解治療公司的產品組合包括營銷的、創收的產品和全球專利的藥物輸送平台技術的平衡組合。我們的治療流程跨越三個核心治療領域：罕見的皮膚病、罕見的代謝疾病和罕見的呼吸道疾病。

罕見的皮膚病

該公司致力於開發罕見皮膚病的候選產品，它認爲這是一個高度未得到滿足的需求領域，其開發專業知識和平台技術提供了改善患者結果和生活質量的機會。RLF-TD011正在研究治療大皰性表皮鬆解症，在這種情況下，患者的最佳治療方案相對較少。

TEHCLO^™納米技術

用於RLF TD011開發的TEHCLO納米技術平台(TEHCLO)是我們的專有全球專利技術。憑藉其納米塗層電極的特點，這項技術能夠生產高度穩定的電解水，從而產生pH低、等滲和氧化程度低的次氯酸溶液。

我們的TEHCLO知識產權組合由三個專利系列組成。前兩個家族包括全球範圍內獲得授權的40項專利，涉及生產我們的次氯酸溶液的系統和方法。這些專利在2026年10月至2030年2月之間到期，不包括任何專利期限的調整或延長，或任何形式的潛在排他性。第三個專利系列將涵蓋某些醫療用途，如果獲得批准，將不早於2040年7月到期。

大皰性表皮鬆解症(EB)

大皰性表皮鬆解症(EB)是一組罕見的遺傳性皮膚病，因最小的接觸或摩擦而導致皮膚起泡和撕裂。這種疾病有幾種遺傳和症狀變異，但所有類型都有極其脆弱的皮膚症狀。患有EB的人的皮膚非常脆弱，他們經常被稱爲「蝴蝶之子」，這個比喻突出了他們皮膚的極度細膩，就像蝴蝶的翅膀一樣。

31

在EB患者中，皮膚受損的地方會形成痛苦的開放性傷口和潰瘍。此外，在某些情況下，這種疾病會嚴重影響內層和器官。併發症通常是由於繼發感染和廣泛的疤痕造成的。患有較輕形式EB的人仍可能活得更長、更有成效。然而，更嚴重的EB需要多種醫療干預來治療症狀和併發症，這可能會導致毀容、殘疾，在某些情況下，還可能過早死亡。

美國國家大皰性表皮鬆解症登記處(NEBR)根據16年的數據報告稱，美國EB的發病率爲每10萬活產19.57例，患病率爲每10萬人口11.07例。在全球範圍內，EB影響了大約500,000人。

目前對EB的分類包括四個亞型，由真皮/表皮交界處的切割水平定義，如下所述(Fine等人。2008年)。

EB的四種主要形式(EBS、Deb、Jeb和KS)是遺傳的。遺傳性EB的原因涉及至少20個不同的基因，發現了1000多個突變，這些突變影響表皮與底層真皮粘連的蛋白質(Denyer等人)。2007)。這些分子異常不僅會改變表皮和真皮的結構，還會干擾基底膜帶(BMZ)的功能和結構完整性。BMZ是上皮細胞和基質之間高度專業化的界面，對細胞黏附、增殖、分化、組織修復和屏障功能至關重要。因此，這些破壞導致細胞和組織裂開，嚴重影響皮膚執行其保護和再生功能的能力(Lamer等人。2015年)。

圖：皮膚的橫斷面圖

32

在EB亞型中觀察到相當大的遺傳異質性和複雜的基因型-表型相關性，並歸因於幾個因素。這些因素包括突變的類型(純合性與雜合性)、涉及的基因數量(單基因、雙基因遺傳)、每個基因中突變的位置以及由此導致的蛋白質表達變化的範圍。除了主要的結構-功能缺陷外，次要表觀遺傳因素(例如，參與該微環境的維持和功能的大量其他基因的差異調控表達，以及炎症性下跌的誘導)和環境因素進一步導致EB的高度變異表型(Lamer等人)。2015年，Küttner等人。2013年)。

在大多數情況下，EB的症狀在出生時或出生後不久就很明顯。醫生可能會從受影響的皮膚外觀上懷疑EB。爲了確認診斷，可用的實驗室測試數量有限，其中可能包括用於免疫熒光測繪的皮膚活檢或基因測試。這種疾病的體徵和症狀在不同的EB亞型和受影響的個人之間差異很大。在較輕的病例中，水泡主要影響手部和腳，而嚴重的EB的特徵是全身皮膚脆弱，輕微創傷產生毀滅性的水泡，嚴重影響受影響患者的生活質量。某些類型的EB可能還會影響眼睛、舌頭和食道，導致疤痕殘缺和肌肉骨骼畸形。EB的併發症可能包括感染、手指和關節融合、營養問題、牙齒和口腔問題、皮膚癌和過早死亡。

VYJUVEK^®於2023年5月19日被美國食品和藥物管理局批准用於治療Deb，Krystore生物技術公司(納斯達克代碼：KRYS)隨後在美國啓動了商業推出。VYJUVEK是FDA批准的第一種治療Deb的藥物。VYJUVEK^®是一種可重複使用的，現成的基因療法，當局部應用時，將COL7A1基因的兩個副本直接輸送到開放的傷口上。與以前的護理標準不同，VYJUVEK在分子水平上治療Deb，爲患者的皮膚細胞提供模板，以產生正常的COL7蛋白，從而解決基本的致病機制。

填充物^®於2023年12月19日獲得FDA批准。這是一種外用凝膠，用於治療6個月及以上患有JEB和DEB的患者的部分厚度傷口。FILSUVEZ含有兩種樺樹皮的乾燥提取物，由天然存在的三萜物質組成，包括白樺醇、白樺酸、紅二醇、羽扇豆醇和齊墩果酸。將外用凝膠塗在傷口上，並用傷口敷料覆蓋。

目前對EB患者的護理標準包括預防感染的傷口管理，減少不適的疼痛管理，以及促進癒合的營養支持。這包括仔細的傷口清潔和消毒，以最大限度地減少感染的風險。用溫和的，溫和的，不刺激性溶液有助於清除傷口表面的細菌和其他病原體。抗生素可用於預防和治療感染，而止痛藥可用於止痛。

EB患者的生物污染管理涉及防腐劑，通常需要使用抗生素。然而，在EB中應謹慎使用局部抗生素，因爲存在促進耐藥細菌菌株和潛在的傷口敏化的風險。抗生素耐藥菌株的出現，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和日益耐藥的環丙沙星假單胞菌，是一個重大的挑戰，可能會損害目前治療的療效。這些耐藥菌株經常是從EB傷口中分離出來的(Singer等人。2018年)。雖然感染和炎症都會損害傷口的癒合，但還沒有專門針對EB傷口的產品可以在減少炎症的同時控制感染和生物堵塞。

EB患者及其護理人員的傷口護理管理是一個複雜而耗時的過程。護士和家屬經常發現，他們的生活被持續的傷口處理和用藥管理所淹沒。護理包括刺穿、引流和包紮水泡，僅洗澡和換藥就需要三個多小時。必須定期服用止痛藥和抗生素。此外，還有大量資金專門用於經常拜訪醫生、診所和支助團體(Denyer等人。2007)。

發展的目標RLF-TD011是有效地控制生物堵塞，同時減少對抗生素的需求，並緩解與EB相關的炎症和疼痛。此外，給藥方法可以減少治療EB所需的複雜性和時間，從而消耗更少的醫療保健和護理人員資源。

RLF-TD011對大皰性表皮鬆解症的潛在治療

我們正在開發RLF-TD011作爲一種次氯酸(HCIO)的差異化酸氧化液，它結合了強大的抗菌作用和抗炎特性，從而控制感染，減少傷口定植，改善傷口癒合。我們相信，如果獲得批准，RLF TD011可能是一種快速、易用、有效的EB傷口護理治療方法。重要的是RLF-TD011鑑於EB的獨特特性，它還可以提高新開發的EB治療的有效性和可用性。

採用我們專有的、受專利保護的TEHCLO納米技術開發，RLF-TD011採用高純度HCIO、低滲、低pH和高氧化還原電位四種物理化學性質的獨家組合，我們相信可以通過創造良好的傷口微環境來支持傷口更快的生理癒合。HCIO是一種廣譜、快速的抗菌劑，其低pH和高ORP有助於預防和治療皮膚感染。

RLF-TD011是一種自我管理、可噴霧的解決方案，能夠有針對性地使用，同時避免皮膚接觸和交叉污染。傷口護理仍然是EB患者治療的基石，有可能促進傷口的快速和自然癒合，同時最大限度地減少或預防感染(從而減少對抗生素的依賴)，並避免或限制傷口的慢性化。

33

RLF-TD011旨在通過調節傷口微環境來預防或減少感染和炎症，因爲它表現出有利於加速傷口自然癒合的特徵，包括：

皮膚修復是一個複雜的事件序列，由創面不同細胞群之間的分子相互作用協調，確保有效地恢復皮膚的動態平衡。然而，在完全癒合之前反覆損傷會導致過度炎症、再生過程中斷、細胞外基質(ECM)結構改變、病理性瘢痕形成、纖維化和甲下鱗狀細胞癌(SCC)(Nyström和Bruckner-Tuderman 2018)。在……裏面受EB影響皮膚、嚴重傷口定植或感染可引發急性炎症反應。某些發現還表明，存在內在的促炎RDEB皮膚中的狀態(Cianfarani等人2017年)

RLF-TD011也可通過(I)抑制核因子-kb而有效地減輕皮膚炎症促炎途徑，以及(Ii)不可逆轉地失活主要促炎纖維素酶基質金屬蛋白酶- 2.

2019年，RLF-TD011被FDA授予治療EB的孤兒藥物指定(ODD)，這使治療的贊助商有資格獲得某些開發激勵，包括在FDA獲得上市批准後的七年市場獨家經營權。

2023年2月，我們宣佈首批三名患者參加了一項概念驗證、由研究人員發起的評估研究RLF-TD011作爲EB的治療方法(NCT05533866)。這項研究的主要目的是評估RLF TD011治療前、期間和之後皮膚微生物組的變化。對創面被金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或共生微生物定植的營養不良或交界性EB患者，採用RLF-TD0118周，然後停止治療4周，並在每個階段對其傷口微生物群進行評估。截至本年度報告之日，該研究已經完成了患者的招募和治療。預計結果將於#年公佈。年中-到2024年底。如果有積極的結果，我們打算與食品和藥物管理局(FDA)進行磋商。這些討論將旨在最終確定和驗證我們的開發和監管計劃，確保通過一條有效的途徑獲得市場批准。

罕見的代謝紊亂

物理學技術^™

物理仿生技術在我們的巨石開發製造中的應用^®產品線，是我們專有的全球專利技術。通過複雜的包衣過程，這項技術改變了氨基酸的釋放和吸收輪廓，模擬了天然蛋白質的生理吸收。這種獨特的方法減少了氨基酸固有的味道和氣味，並與市場上提供的標準遊離氨基酸相比，增加了它們的營養價值。

我們的Physiomimic Technology知識產權組合由兩個專利系列組成，其中包括14項未決申請和36項全球已授予專利。由這些家族獲得的專利，如果獲得批准，將分別在2036年和2038年之前到期，不包括任何專利期延長和其他潛在的市場排他性。

苯丙酮尿症（PKU）

苯酮尿症（PKU）是一種罕見的代謝疾病，會阻礙身體代謝氨基酸苯丙酮（Phe）的能力。這種缺陷會導致Phe的有毒累積達到有毒水平，可能會引起嚴重的全身損傷，其中一些是不可逆轉的，包括：

34

由於苯丙氨酸存在於多種食物中，包括雞肉、肉類、雞蛋、乳製品、堅果、穀物和豆類，因此被診斷爲北京大學的患者需要特殊飲食。北京大學的治療指南要求終身、嚴格和限制性的低蛋白飲食。該方案補充了不含苯丙氨酸(或苯丙氨酸含量較低)的氨基酸(AA)混合物，可佔每日蛋白質總攝入量的75%。雖然PKU是不可治癒的，但如果通過嚴格的飲食管理和控制Phe水平，及早診斷出來，受影響的新生兒可以在大腦發育正常的情況下成長。

在歐洲和美國，PKU的診斷是通過強制性新生兒篩查計劃對所有新生兒進行系統的。確診的新生兒被轉介到專門的中心，接受過管理罕見代謝紊亂的培訓。根據2020年8月發表在《美國人類遺傳學雜誌》上的一項研究，全球約有45萬人患有PKU。在美國，大約有17,500人患有北大，每年約有350名新生兒被診斷出患有這種疾病。

北大高力克^®做好北京大學的飲食管理工作

北卡羅來納大學患者需要補充基於AA的特殊醫療用途食品(FSMPs或醫用食品)，以防止蛋白質缺乏和優化代謝控制。然而，醫療食品可能會因爲它們的味道和氣味而導致飲食依從性差。此外，目前AA補充劑通常令人不快的氣味和回味可能成爲PKU患者社交互動的障礙。

北大高力克產品是不含苯丙氨酸(或低苯丙氨酸含量)的兒童和成人醫療食品，是第一個緩釋AA級醫療食品。它們的特點是有一種特殊的塗層，確保了生理吸收，反映了天然蛋白質的吸收輪廓。這種特殊的塗層還掩蓋了AAs的難聞味道、氣味和回味。北大戈力克顆粒無味，可與多種食物混合。PKU Golike產品含有19種氨基酸，是PKU患者保持神經和肌肉健康所需的，並含有維生素和礦物質，包括鐵、鈣和維生素B12，這些通常包含在富含蛋白質的食物中。

2023年，救濟釋放臨床前以及關於PKU Golike的臨床數據，證明該產品具有減少分解代謝事件和降低血液Phe水平的能力。此外，數據顯示苯丙酮尿症(PKU)患者的胃腸道不適有所減少。

我們目前正在對PKU患者進行兩項贊助的、隨機的、對照的研究，以證明與標準的無AA產品相比，使用PKU Golike對PHE波動有額外的好處(研究編號GLK-It-2023 和 GLK-UK-2021)並預計在2024年報告結果。我們相信，如果這些結果是積極的，可能會增加我們的北大Golike產品的利用率。

北大高力克系列產品有一個生命週期管理計劃，旨在增加可用配方的多樣性。今天，我們的產品以方便的無味顆粒劑(北大Golike Plus)形式提供3-16和16歲以上)，醫療食品棒(北大Golike酒吧)和片劑(北大Golike Krunch)。我們還在開發基於相同技術的更多固體和液體形式的北大戈力克產品。北大Golike產品自2018年起在歐洲上市，2022年10月起在美國上市。

遵循我們的企業對企業根據我們的戰略，我們於2024年3月21日向伊頓製藥公司授予了Golike系列產品在美國商業化的獨家許可。我們正在積極尋求類似的許可安排，使Golike在歐洲主要市場實現商業化。

RLF-OD032用於治療北京大學

RLF-OD032是一種用於降低成人和兒童PKU患者血液苯丙氨酸(Phe)水平的新型口服混懸劑鹽酸司普特林液體制劑。如果獲得批准，RLF-OD032這將是第一個也是唯一一個鹽酸司普特林產品的液體配方。

二鹽酸腐普蝶呤是四氫生物蝶呤(BH4)分子的藥物版本。它可增強對腐普妥敏感的PKU患者的苯丙氨酸羥化酶(PAH)活性，並與飲食管理相結合，有助於降低血液中的苯丙氨酸濃度。已廣泛證明，提高苯丙氨酸耐受性和減少醫用食品需求可以改善患者嚴格飲食的壓力和生活質量。

我們認爲，爲PKU患者提供額外福利仍然是一個重要的未得到滿足的需求。患者每天需要攝入大量固體產品，需要根據患者的體重定製治療量，這使得治療具有挑戰性，特別是在兒科人群中，從而影響患者的依從性。如果獲得批准，我們的液體混懸劑產品可能會通過與其他非專利版本的鹽酸司普特林相比減少必須消耗的藥物產品量來提高患者的接受度和依從性。體積小，不需要混合RLF-OD032與現有劑型相比，這是一種更方便的給藥形式，並將通過計量注射器口服，從而顯著改善對新生兒、兒童和成人的PKU管理。

35

獲得救濟RLF-OD0322022年，Meta Healthcare Ltd.在全球範圍內(英國除外)擁有權利。從那以後，我們發展了RLFOD032‘S用於臨床和潛在商業用途的配方，並正在準備在#年啓動試點PK試驗2024年中期。在一項關鍵的PK試驗完成後，我們預計將向FDA提交505(B)(2)保密協議。如果獲得批准，我們打算剝離或超出許可這個產品。

酪氨酸血癥與同型半胱氨酸尿症

酪氨酸血癥(TYR)

酪氨酸是一種影響酪氨酸代謝的遺傳病。它被分爲三種不同的形式，每一種都是由於參與酪氨酸新陳代謝的不同酶的缺乏引起的：

2002年，孤兒藥物尼替松(NTBC)在歐盟和美國獲得批准，用於治療TYR1。雖然NTBC治療顯著增加了血漿酪氨酸濃度，但它需要限制酪氨酸和苯丙氨酸的補充飲食，不應單獨給藥。重要的是，這種藥物對TYR2和TYR3無效，對於這兩種疾病，低蛋白質飲食仍然是護理的標準，蛋白質攝入量與北大相似。

同型半胱氨酸尿症(HCU)

典型的同型半胱氨酸尿症是一種遺傳性疾病，由胱硫醚β合成酶(CBS)基因突變引起，損害身體代謝氨基酸同型半胱氨酸(Hcy)的能力，而Hcy是幾個代謝過程中至關重要的。CBS酶的這種缺陷導致同型半胱氨酸水平升高。因此，受影響的個人可能表現出從輕微到嚴重的症狀，影響眼睛、骨骼、血管和中樞神經系統。它的患病率在全球約爲1/200,000至335,000，在美國約爲1/100,000至200,000。然而，由於新生兒篩查的低發現率，其患病率可能更高。

HCU的治療根據患者對吡哆醇(維生素B6)的反應性而不同，導致其分爲兩種主要類型：(I)吡哆醇反應性同型半胱氨酸尿症，(Ii)吡哆醇無響應同型半胱氨酸尿。對於後者，飲食管理類似於對PKU患者的飲食管理，並且基於低蛋白飲食加上不含蛋氨酸的氨基酸混合物。

戈利克^®TYR和HCU的飲食管理

TYR和HCU需要終身飲食，並面臨巨大的合規挑戰，這往往是因爲AAs的適口性較差，以及標準產品的快速吸收導致營養價值不佳。鑑於可用於治療這些較罕見疾病的產品範圍有限，Golike可以爲患者提供實質性的好處。

Tyr Golike產品是不含苯丙氨酸和酪氨酸(或苯丙氨酸和酪氨酸含量低)的醫療食品。胡胡戈利克產品爲不含蛋氨酸(Meth)(或低Meth含量)的醫療食品。這兩個產品線都是用我們的物理模擬技術開發的^™藥物輸送平台，並打算同時滿足兒童和成人的飲食需求。

我們預計Golike將於2025年開發和監管完成TYR的飲食管理，並將於2026年完成HCU的飲食管理。如果獲得批准，這些產品將通過被許可方進行商業化。

尿素循環障礙(UCDs)

UCDS是一組罕見的遺傳性疾病，如果氨水平得不到控制，會導致有害的氨在血液中積聚，可能導致大腦損傷和神經認知障礙。隨着時間的推移，氨的任何增加都是嚴重的。因此，重要的是要堅持任何飲食蛋白質限制，並有替代藥物選擇，以幫助控制氨水平。

尿素循環是一系列生化反應，主要發生在肝臟，將人體內蛋白質和其他含氮分子分解產生的有毒氨轉化爲尿素排泄。原發性高氨血癥是一個術語，描述由於尿素循環缺陷而導致的血液或血漿中氨的升高，尿素循環是氨解毒和精氨酸生物合成的途徑。UCDs是由遺傳缺陷引起的，這些缺陷影響到直接參與尿素循環功能的六種酶或兩種轉運蛋白中的任何一種。臨床情況多種多樣，在很大程度上取決於發病時間。新生的孩子

36

常受高氨性腦病影響，存在嚴重腦損傷的潛在風險，可能導致死亡。在新生兒期以外，症狀是非常不特定的，但最常見的是神經(具有很大的變異性)、精神和/或胃腸道症狀。及早識別患者對於立即開始有效的治療方式至關重要。緊急處理包括氨的解毒，這通常需要血液透析等體外手段，以及使用作爲氮氣清除劑的靜脈藥物。UCDs患者的長期管理包括低蛋白質飲食需要平衡和補充，以避免必需氨基酸、微量元素或維生素的缺乏和使用含氮清除劑。在飲食管理或藥物治療無效的情況下，UCD患者可能需要肝臟移植。

研究表明，在美國和歐洲，UCDs的發病率爲每3.5萬名活產兒中就有一名。大約每10萬人中就有1人患有UCD，據估計，美國有800名患者正在積極接受治療。

OLPRUVA通過消除適口性問題提供了比其他UCD治療方法更好的好處，通過其單劑量信封提供了更好的便攜性，並且它的劑量是根據患者的體重個性化的。

OLPRUVA^®(苯丁酸鈉)口服混懸劑

OLPRUVA是苯丁酸鈉粉末的專利和新配方，包裝在預先測量的單劑量包膜，顯示出與現有苯丁酸鈉粉劑的生物等效性，但具有PH敏感型聚合物塗層，旨在最大限度地減少塗層在製備後五分鐘內的溶解。

2022年12月，美國食品和藥物管理局批准OLPRUVA作爲一種輔助療法，用於長期治療涉及氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸轉氨甲基酶(OTC)和鳥氨酸琥珀酸合成酶(AS)缺陷的UCDS。OLPRUVA目前由澤弗拉治療公司(納斯達克代碼：ZVRA)的全資子公司宏碁治療公司(宏碁)在美國銷售。

根據我們與宏碁的合同協議條款，我們有權對OLPRUVA在美國的淨銷售額收取10%的持續特許權使用費，累計金額最高可達4500萬美元。此外，我們還擁有OLPRUVA在歐洲的獨家開發權和商業化權利。

OLPRUVA通過夥伴關係在歐洲的商業化取決於商業可行性的證據和出於監管目的而進行的銜接PK研究的表現。

UCDS的當前治療方案

苯丁酸鈉(NaPB)目前在美國和歐盟被批准用於治療UCDS患者，其市場名稱爲丁苯^®(苯丁酸鈉)丁苯片劑^® （苯丁酸鈉）粉末和RAVIICTI^® （苯丁酸甘油脂）口服液。Horizon Therapeutics，Inc.提供的一項研究。在RAVicTI^® 涉及46名UCD成人的藥品說明書證明，BUPHENRY^® 和RAVICTI^® 在控制血液氨水平超過一個方面同樣有效 24小時 期間，許多口服藥物的患者更喜歡RAVIICTI^®，因爲它比丁菲醇明顯更美味^®.然而，RAVIICTI的年度治療費用非常高^®根據患者體重，通常是禁止的。RAVICTI^® 和丁苯^®是Horizon Treateutics公司擁有或許可的註冊商標。苯基伯酸酯也以PHEBURANE的商標在美國、歐洲、澳大利亞和新西蘭銷售^®(苯丁酸鈉)口服微丸。AMMONAPS(苯丁酸鈉)片劑是另一種號稱無味無味的鈉鉛配方，已獲得批准並在歐洲上市。

肺部疾病

RLF-100(醋酸阿維他地爾)

Aviptadil醋酸酯是1970年首次發現的合成形式的血管活性腸肽(VIP)，由28個氨基酸組成。

它是一種豐富的生物活性多肽，在人類和其他物種中都是內源性的。它是由外周和中樞神經系統中的神經元產生的，由內分泌細胞如腦下垂體促乳素細胞、內分泌胰腺細胞以及T淋巴細胞， 和 B淋巴細胞。這種天然多肽是神經內分泌免疫網絡的信號分子之一，包括抗炎、免疫抑制、抗增殖和血管擴張功能(Mukherjee等人，2021)。它主要侷限於肺部，大量的實驗、藥理學和臨床證據表明，Aviptadil是治療肺部疾病的有吸引力的候選藥物。

我們已經開發了我們的專利和受專利保護的穩定的Aviptadil製劑(代號RLF-100)、用於靜脈注射(IV)和吸入給藥，作爲急性重症監護和慢性門診環境中預防和治療呼吸衰竭及其併發症的標準護理。根據最新的Aviptadil穩定性結果，我們提交了美國專利申請和PCT專利申請。

37

隨着我們繼續探索Aviptadil對靜脈注射和吸入製劑的適用性，我們看到了開發該產品用於急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)和某些慢性肺部疾病(CLD)的機會，包括結節病、鈹中毒和檢查點抑制物誘導的肺炎(CIP)。

預計靜脈注射製劑將確保在惡劣條件下有效和迅速地提供活性化合物，而吸入途徑將使目標受影響器官(肺)的臨床益處最大化，同時最大限度地減少與提供家庭治療的Aviptadil的全身活動有關的潛在不良影響。

阿茲

ARDS是一種毀滅性的臨床綜合徵，表現爲急性呼吸衰竭，伴有進行性動脈低氧血癥、呼吸困難，呼吸功顯著增加，需要機械通氣。它的發病速度很快(7-10天數)，肺部進行性功能障礙，迅速演變爲呼吸衰竭。ARDS的病理生理機制複雜，伴有廣泛的肺部炎症和肺泡(氣囊)積液，嚴重影響肺氣體交換能力。全球對急性呼吸窘迫綜合徵的認識在新冠肺炎大流行是由於其發病率急劇增加，但ARDS被更廣泛地定義爲一種由各種直接或間接的肺部損傷引起的異質綜合徵。ARDS被廣泛認爲是世界範圍內的一個主要臨床問題：全球每年約有300萬名患者受到影響，佔重症監護病房(ICU)入院人數的10%，在ICU接受機械通風的患者中佔24%，估計死亡率約爲40-60%取決於疾病的嚴重程度(Battaglini等人2021年)。儘管完成了幾項臨床試驗和正在進行的研究工作，但目前還沒有獲得批准的藥物治療。

Aviptadil被授予美國食品和藥物管理局(FDA)治療危重患者的快速通道稱號新冠肺炎引發的阿茲。它最近在幾個臨床試驗中以靜脈或吸入的形式進行了測試：

此外，Aviptadil在最近一系列臨床條件迅速惡化的嚴重ARDS病例中顯示出有希望的結果(Mehta等人。2024年)。不能保證Aviptadil將被批准用於治療ARDS的商業化。

慢性肺病(CLDs)

我們繼續評估吸入性肺炎的發展RLF-100針對目標慢性低密度脂蛋白，包括肺結節病、檢查點抑制物所致肺炎(CIP)和慢性鈹中毒。這些適應症通常被歸類爲肉芽腫性慢性肺部疾病，因爲它們的發病機制相似，導致肺肉芽腫的形成。這是一個由誇大的免疫反應驅動的過程，其中CD4+Th1和Th17細胞的激活導致了促炎 細胞因子風暴和肺膿腫形成。

38

我們認爲吸入了RLF-100可與CD4+Th1和Th17免疫細胞上的受體VPAC1結合，從而抑制核因子-kb(Martinez等人，2019年)。核因子-kB核因子kappa-輕鏈-激活的b細胞增強器)是一種蛋白質複合體，在調節對感染的免疫反應中發揮關鍵作用。它參與細胞對應激、細胞因子、自由基、紫外線照射、氧化低密度脂蛋白、細菌或病毒抗原等刺激的反應。

由於這種特定的作用機制，RLF-100^®預計將減少促炎如下圖所示，它可以抑制細胞因子，增加抗炎細胞因子，從而防止肉芽腫的形成和促進疾病的解決。

雖然這些假設正在等待臨床試驗的驗證，但初步觀察提供了部分支持。值得注意的是，在一項對20名患者進行四周治療的研究中產生了關於結節病的臨床證據(Prasse等人。2010)。此外，德國的一項命名患者計劃也取得了令人鼓舞的成果。最後，一例老年CIP患者在吸入Aviptadil製劑治療後顯示陽性結果(Frye等人。2020)。最近，在2022年歐洲呼吸學會(ERS)大會的海報上發表了一項長期使用吸入性阿維他地爾治療肉芽腫病的文章。

我們最近開發了一種用於吸入給藥的新的阿維他地爾藥物產品，該產品基於我們穩定的配方。爲了與我們的發展戰略和法規要求保持一致，我們預計將完成某些臨床前在開始慢性腰椎間盤突出症的臨床開發之前進行該藥物產品的演示。

由於該公司專注於罕見的皮膚病，我們將尋求合作伙伴或合作，以繼續開發我們的Aviptadil配方。然而，不能保證Aviptadil會被批准商業化。

傳統產品

我們的傳統產品是創收的、經批准的產品，在包括美國和歐洲在內的多個國家和地區銷售，最初由Relipment開發並獲得專利，隨後授權給第三方在不同地區進行商業化。

坎比亞^®

雙氯芬酸鉀是 非專利， 強效 非類固醇 抗炎藥（NSO）廣泛用於治療炎症性疾病和疼痛管理。通過應用我們獲得專利的動態緩衝技術（DBT），我們開發了第一種也是唯一一種獲得FDA批准的非甾體抗炎藥，用於治療成人有或無先兆的急性偏頭痛發作。CAMBIA目前以粉末形式出售，包裝在單劑量信封中，在給藥前倒入並溶解在水中。該產品由Assertio Therapeutics Inc.在美國以CAMBIA形式銷售。（納斯達克股票代碼：ASRT）和加拿大Aralez Pharmaceuticals Canada Inc.

39

Cambia受到FDA橙皮書中列出的四項專利的保護，這些專利都將於2026年到期。2023年，基於Assertio Treateutics Inc.與特定仿製藥申請者之間的訴訟和解，Cambia的仿製藥版本在美國上市，顯著減少了我們從Cambia獲得的版稅收入。

SETOFILM/ONDISSOLVE

SETOFILM^®是首個在歐洲和加拿大獲得批准的處方藥，開發爲口服可分散薄膜(ODF)配方。該產品有4毫克和8毫克兩種劑量。一旦放在舌頭上，它會在幾秒鐘內溶解，並與唾液一起吞噬，不需要水。創新的ODF形式可能會減輕患者的藥片負擔，使患者幾乎可以在任何地方服用藥物。

該產品適用於6個月或以上成人和兒童的放療引起的噁心和嘔吐(RINV)、化療引起的噁心和嘔吐(CINV)以及術後引起的噁心和嘔吐(PONV)。該產品是使用RapidFilm藥物輸送技術配製和開發的，是一種可溶薄膜的形式，放置在舌頭上，在幾秒鐘內溶解，從而極大地提高患者的依從性，並避免兒童可能的窒息風險。

該產品由Norgine B.V公司在歐洲銷售，在加拿大由武田製藥公司銷售。

VOLTADOL^®

Voltadol採用我們的專利基質貼片技術開發，是一種局部使用和局部作用的貼片，可提供雙氯芬酸鈉、非專利， 強效 非類固醇消炎藥(NSAID)，用於局部治療疼痛、急性疾病，如肌肉和關節拉傷。與熱貼不同的是，這種貼片含有抗炎成分。它深入到疼痛的根源，提供強大的疼痛緩解。與藥物貼片相比，這種藥物貼片提供了高達兩倍的深度止痛效果非藥物治療， 非供暖安慰劑貼片。該貼片還可持續12小時將活性成分(雙氯芬酸)釋放到疼痛部位。這意味着該貼片只需要在早上和晚上各塗一次，就能有效緩解疼痛。該產品作爲一種產品在不同國家銷售非處方藥葛蘭素史克(GSK)最近推出的衍生產品海倫的權利。

停產產品

2023年，由於市場需求下降，Sentinox的開發停止新冠肺炎流行病消退了。Nexodyn的商業化努力^®，一種用於傷口處理的次氯酸噴霧劑也已停產。Sentinox和Nexodyn都沒有對公司的收入做出重大貢獻。

第三方協議

我們是與第三方就許可、協作或其他對我們的業務和業績至關重要的事項達成的某些協議的一方。

OLPRUVA^™許可證

2021年1月25日，我們與宏碁治療公司(宏碁)達成了一項期權協議，爲談判潛在的合作和許可協議的權利提供排他性，以便在全球範圍內開發和商業化宏碁-001(現在是OLPRUVA^™)用於治療UCDS、MSUD和其他潛在的適應症。根據期權協議條款，我們向宏碁支付了100萬美元不能退款支付以換取2021年6月30日之前的獨家經營權，以談判並簽訂合作和許可協議，以開發宏碁-001。此外，關於訂立期權協議，我們向宏碁提供了400萬美元的擔保貸款。2021年3月19日，我們簽署了最終的合作和許可協議(2021年3月CLA)。根據這項協議，宏基獲得1,000萬美元的現金支付(最初爲1,400萬美元，由向宏碁償還之前貸款的400萬美元未償還餘額加上利息抵消)。我們還在2021年和2022年向宏碁支付了約2000萬美元的OLPRUVA在美國的開發和商業啓動成本^®.

2022年12月，宏碁-001在美國得到了美國食品和藥物管理局的批准。在OLPRUVA商標下^®，用於治療涉及氨基甲酰磷酸合成酶、鳥氨酸轉氨甲基酶或精氨酸丁二酸合成酶缺陷的尿素循環障礙。

2023年8月30日，救濟和宏基終止了2021年3月的CLA。同時，雙方簽訂了一份新的獨家許可協議(ELA)。根據ELA，救濟公司在歐洲聯盟、列支敦士登、聖馬力諾、梵蒂岡城、挪威、冰島、摩納哥公國、安道爾、直布羅陀、瑞士、聯合王國、阿爾巴尼亞、波斯尼亞、科索沃、黑山、塞爾維亞和北馬其頓(地理歐洲)擁有OLPRUVA的獨家開發權和商業化權利。根據終止協議和ELA的條款，救濟有權從宏碁獲得OLPRUVA淨銷售額10%的持續特許權使用費^®在宏碁的領地

40

(全球範圍內，不包括歐洲地區)，以及宏碁從與OLPRUVA有關的許可或撤資交易中收到的任何價值的20%^®，累計金額高達4500萬美元。Relipment承諾向宏碁支付可變的、持續的版稅，最高可達OLPRUVA未來潛在淨銷售額的10%^®在地理上的歐洲，以及救濟從與OLPRUVA相關的再許可交易中獲得的任何價值的20%^®。此外，救濟返回宏基的開發和商業化權利非美國領土，不包括救濟保留這些權利的地理歐洲。終止協議及終止協議簽訂時從宏基收到的寬免不能退款1000萬美元的現金預付款，並將獲得額外的非或有2024年8月現金支付150萬美元。

2023年11月17日，澤弗拉治療公司(納斯達克：ZVRA)完成對宏碁的收購。Zevra確認它承擔了宏碁根據上述終止協議和ELA承擔的義務。截至本年報日期，宏基爲Zevra的全資子公司。

與伊頓製藥公司簽訂的許可和供應協議。

2024年3月21日，我們簽訂了一項許可和供應協議，將高力可的商業化獨家使用權授予伊頓製藥公司(納斯達克代碼：ETON)^®在美國的產品系列。作爲協議的一部分，伊頓公學還獲得了美國救濟公司正在開發的Golike醫療食品系列擴展的權利，以管理其他罕見的遺傳性代謝性疾病，如酪氨酸血癥和同型半胱氨酸尿症。在最初爲期六年的任期內，救濟公司承諾爲美國製造和供應戈力克產品，並可能續簽三年。

根據協議條款，我們從伊頓公學收到了220萬美元的預付款，並有資格獲得高達200萬美元的額外銷售里程碑，包括一次性當美國一年的淨銷售額達到400萬美元、800萬美元、1500萬美元和2000萬美元時，支付50萬美元。我們還將收到美國淨銷售額的30%的特許權使用費，這將包括我們供應給伊頓公學的產品的成本。我們預計，根據我們目前的商品成本，扣除商品成本後的特許權使用費將佔淨銷售額的13%至18%。

與Meta Healthcare Ltd.達成收購和許可協議

2022年7月11日，我們從Meta Healthcare Ltd.(META)手中收購了除英國外的RLF-OD032，一種用於治療苯丙酮尿症患者的鹽酸司普特林液體制劑。根據協議條款，在隨後的某些價格調整之前，我們向Meta支付了約30萬瑞士法郎，並可能向以下公司額外支付約30萬瑞士法郎預先指定的發展里程碑。我們承諾爲未來可能的淨商業化利潤向Meta支付10%的特許權使用費RLF-OD032。

與創業板的股票認購機制

2021年1月20日，我們與我們的最大股東GEM Global Year LLC SCS和GEM Year巴哈馬Limited(GEM)簽署了一項具有約束力的協議，實施一項金額高達5,000萬瑞士法郎的新股票認購安排(SSF)，爲期最長三年。2024年2月27日，SSF協議延長至2027年1月20日。

根據社保基金的條款，我們有權在協議期限內定期向創業板發行及出售股份。根據該安排，創業板承諾於吾等行使認購通知後認購或收購吾等的普通股登記股份。根據SSF協議的慣常條款，我們控制任何提款的時間和最高金額，並保留從全部承諾額中提款的權利，而不是義務。SSF下的未來認購價格將相當於六家瑞士交易所在參考期內平均收盤價的90%，相當於救濟提款通知後的15個交易日。

截至本年度報告之日，這筆貸款尚未支取任何款項。

根據日期爲2021年1月至20日的協議條款，我們需要向創業板支付125萬瑞士法郎的承諾費，這筆費用作爲一筆有息貸款仍未償還。根據日期爲2024年2月27日的延期協議，創業板同意免除承諾費和應計利息。考慮到創業板的資本承諾及此項債務豁免，救濟承諾發行創業板認股權證，以每股1.70瑞士法郎的收購價購買最多335萬股普通股，自發行日期起可行使，於2027年1月20日到期。這些認股權證的發行取決於股東批准減少公司普通股的面值。在2024年4月26日舉行的特別股東大會上，該減值獲得批准，並將在瑞士日內瓦商業登記簿登記減值時正式簽發認股權證。

收購APR應用醫藥研究公司

2021年6月28日，我們簽署並完成了一項最終的救濟協議，收購了APR應用藥物研究公司(APR)的所有流通股，APR是一傢俬人持股的瑞士公司，在識別、開發和商業化已知分子方面擁有超過25年的經驗，這些已知分子與利基和罕見疾病的藥物輸送系統一起設計。

41

根據協議條款，APR的前股東在授予對價股票時，從救濟公司獲得了2150萬瑞士法郎的現金和516,967股救濟股票，價值4500萬瑞士法郎。前APR股東還有資格獲得未來可能的或有里程碑付款，總金額最高可達3500萬瑞士法郎，前提是實現預先商定的目標涉及：(1)簽署關於Sentinox商業化的最終協議^™(2)在法國、德國、西班牙、意大利和英國首批推出Sentinox；(3)推出北大Golike^®在美國，以及(Iv)推出RLF-TD011第一個是法國、德國、西班牙、意大利和英國。北大Golike的啓動^®在美國，2022年10月10日，標誌着第三個里程碑的完成，救濟發行了280萬瑞士法郎的現金支付以及375,500股票。截至本年度報告之日，其餘里程碑仍未完成。

收購Advita Lifescience GmbH

2021年7月28日，我們宣佈完成收購Advita Lifescience GmbH(Advita)所有流通股的最終協議。Advita成立於2019年，旨在開發產品和策略，以提高罕見肺部疾病的治療和診斷水平。Advita的資產包括知識產權，可以涵蓋RLF-100吸入劑製劑規格和吸入劑阿維他地爾在治療急性呼吸窘迫綜合徵、檢查點抑制劑所致肺炎和結節病中的潛在應用。

根據協議條款，Advita的前股東收到了339,353股我們的普通股，相當於當時價值2500萬歐元60天成交量加權平均價爲我們普通股的成交量，並有資格獲得額外的或有現金付款。2022年4月，在瑞士專利局IPI向救濟用於治療藥物肺炎的血管活性腸肽(VIP)專利的第一個里程碑完成後，我們發放了500萬歐元的現金付款。截至本年度報告之日，Advita的前股東在實現以下目標時可能獲得高達1000萬歐元的收入預先商定的里程碑涉及(I)在美國或歐洲批准吸入型Aviptadil用於治療結節病或鈹病，以及(Ii)進行吸入型Aviptadil治療檢查點抑制劑引起的肺炎的第二階段臨床研究。

與InveniAI LLC達成合作協議

2021年11月24日，我們宣佈與InveniAI LLC(InveniAI)達成合作協議，InveniAI是一家總部位於美國的公司，在生物製藥和其他行業率先應用人工智能和機器學習，以確定治療罕見和特殊疾病的有前途的候選藥物。根據協議條款，我們向InveniAI支付了初步費用預付款項費用爲500,000美元，並將被要求爲任何與本協議相關的產品支付成功里程碑，以及任何此類產品的版稅(如果商業化)。

我們目前沒有開發InveniAI帶來的任何產品，也沒有積極尋求與他們合作尋找新的候選產品或概念。

NeuroRx協作協議

2020年9月18日，我們與NeuroRx簽訂了具有約束力的合作協議(合作協議)。合作協議確定了我們將與NeuroRx合作和協助的條款，以便在我們各自的領土上實現銷售收入的最大化RLF-100^®主要用於靜脈和吸入治療新冠肺炎相關條件。NeuroRx的領地包括美國、加拿大和以色列。救濟領土包括世界其他地區，包括歐盟、瑞士、冰島、挪威、英國、海峽群島、列支敦士登、摩納哥、安道爾、聖馬力諾和梵蒂岡城。合作協議規定，我們將資助與臨床試驗和開發相關的成本RLF-100^®在美國，該藥物的開發將由NeuroRx進行和管理。NeuroRx負責確保臨床試驗和開發活動的成本RLF-100四沒有超過各方設想的預算30%以上。《合作協議》還爲雙方提供了在外部治療健康狀況的選擇。新冠肺炎並將其商業化RLF-100^®在上述領土之外。

與NeuroRx的糾紛、訴訟和解決

2021年10月7日，由於NeuroRx等公司違反合作協議，我們對NeuroRx及其時任首席執行官喬納森·賈維特博士提起訴訟，指控他們多次違反合作協議(投訴)。訴訟稱，除其他事項外，該公司違反了誠信和公平交易之約，並對未來的經濟利益進行了侵權干預。在其他補救措施中，訴狀要求損害賠償，強制NeuroRx遵守合作協議的多項條款的命令，以及指示NeuroRx提供靜脈注射Aviptadil to Relipment的2b/3期臨床試驗的整個數據集的聲明。

2022年1月10日，NeuroRx通過其母公司NRX製藥公司(NRX)對救濟提起訴訟。在起訴書中，NeuroRx要求獲得經濟損害賠償，並尋求裁定合作協議無效。

42

2022年11月14日，救濟和NRX宣佈，雙方已達成最終和解協議，以解決與懸而未決的訴訟有關的所有問題。在2022年12月19日達成的這項和解結束時，(I)NRX將其之前在其avptadil開發計劃中使用的所有資產，包括其監管文件、專利申請、臨床數據和之前正在開發的aviptadil產品的配方，轉讓給Reliptadil，(Ii)Reliptadil在未來擁有開發和商業化avptadil產品的獨家權利和控制權，(Iii)Relipment已同意使用商業上的合理努力，在美國繼續現有的avptadil試用計劃權利至少兩年，(Iv)如果救濟公司能夠成功獲得Aviptadil產品的商業批准(無論是用於新冠肺炎或任何其他指示)，(V)救濟將根據Aviptadil產品未來銷售額的百分比支付NRX使用費(無論是新冠肺炎或任何其他跡象)，(Vi)NRX製藥公司已同意未來不競爭Aviptadil產品的開發，(Vii)在結案時，救濟和NRX製藥公司駁回了他們懸而未決的訴訟。此外，合作協議被取消。最後，作爲和解的一部分，雙方交換了在雙方之間的訴訟中可能提出的所有索賠的釋放。我們已同意使用商業上合理的努力來開發、營銷和商業化艾維他地爾。

2023年9月，我們收到了NRX前首席執行官兼首席科學家喬納森·賈維特在以色列對救濟機構及其某些現任和前任董事、官員和顧問提起的申訴的副本。起訴書稱，除其他事項外，救濟機構和其他被告關於賈維特博士的聲明是誹謗，對賈維特博士造成了實質性傷害。賈維特博士似乎也在尋求經濟損害賠償，一項針對未來涉嫌誹謗聲明的禁令，以及救濟組織將NRX版本的Aviptadil的全球權利移交給賈維特博士。我們報告否認了申訴中的所有指控，認爲這些指控毫無根據，缺乏事實和法律依據。在我們反對送達法律程序文件後，該申訴於2024年3月被駁回。

知識產權

我們的成功在很大程度上取決於我們開發、獲得和維護我們的候選產品、技術和專有技術，在不侵犯他人知識產權的情況下運營，並防止他人侵犯我們的知識產權。我們尋求通過在歐洲、美國和其他相關司法管轄區提交專利申請來保護我們的專有地位，這些申請涉及我們的專有技術、發明和改進，這些對我們的業務發展至關重要，在這些地區可以獲得專利保護。我們還依賴於商業祕密，專有技術 和 In-許可發展和保持我們專有地位的機會。

阿維他地爾醋酸酯/RLF-100^® 專利

截至本年度報告發布之日，我們擁有兩組涵蓋醋酸阿維他地爾製劑的專利家族。

第一組包括一項將於2029年7月到期的美國專利，最多有五年的延期機會，以及歐洲和世界其他幾個國家的專利，有效期至少到2026年，不包括與美國相當的延期機會。第一批家族申請是在2006年提交的，並在2011至2012年間獲得批准。第二個家庭包括一份懸而未決的美國臨時申請和一份PCT申請。

救濟公司的Aviptadil專利和全球專利申請如下：

在第二組中，我們有三個專利家族，處於不同的起訴階段。第一個家族包括一項已授予專利和四項要求PCT/EP2020/062420優先權的申請。該專利和要求優先於PCT/EP2020/062420的未決申請授予的任何專利將於2040年5月到期，不包括任何專利期限的調整或延長，或任何形式的潛在排他性。第二個系列包括全球範圍內聲稱優先於PCT/EP2021/052151的15個申請。從聲稱具有PCT/EP2021/052151優先權的申請授予的專利將於2041年1月到期，不包括任何專利期限的調整或延長，或任何形式的潛在排他性。最後一個系列包括三個聲稱優先於PCT/IB2022/053709的應用程序。從聲稱具有PCT/IB2022/053709優先權的申請授予的專利將於2042年4月到期，不包括任何專利期限的調整或延長，或任何形式的潛在排他性。每一系列應用都針對Aviptadil的新用途和/或製劑，用於治療各種情況，如藥物引起的肺炎。

43

我們在全球範圍內申請的Aviptadil專利如下：

TECHLO技術^™

截至本年度報告之日，我們的TEHCLO^™產品組合由三個專利系列組成。前兩個家族包括全球範圍內授予的40項專利，涉及產生次氯酸溶液的系統和方法以及構成我們的次氯酸溶液的組合物。這些專利在2026年10月至2030年2月之間到期，不包括任何專利期限的調整或延長，或任何形式的潛在排他性。如果獲得批准，第三家族的更多專利將不早於2040年7月到期。