10-K

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名经验丰富的发行人，则通过勾选标记进行验证。是的 ☐ 不是 ☒.

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒.

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ 没有 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 没有 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

通过勾选标记检查注册人是否是空壳公司（根据《交易法》第120亿条规则的定义）。是的 ☐ 没有 ☒

截至2023年6月30日，即注册人最近完成的第二财年的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为美元18.8 百万，基于2023年6月30日注册人普通股在纳斯达克资本市场的收盘价每股7.00美元。

本10-k表格年度报告或本年度报告，包括题为“摘要”、“风险因素”、“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”和“业务”的部分，包含前瞻性陈述。在某些情况下，我们可能会使用“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“意图”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定词，以及传达未来事件或结果不确定性的类似表达方式来识别这些前瞻性陈述。本文包含的任何非历史事实陈述的陈述均可被视为前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述反映了我们管理层对未来事件的信念和观点，并基于截至本年度报告日期的估计和假设，并受到风险和不确定性的影响。我们在“风险因素”中更详细地讨论了其中许多风险。此外，我们在竞争激烈且瞬息万变的环境中运营。新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或者任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果存在重大差异的程度。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。

我们通过这些警示性陈述来限制本年度报告中的所有前瞻性陈述。除法律要求外，我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。

投资我们的普通股面临许多风险和不确定性，包括本年度报告第一部分第1A项“风险因素”中描述的风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定性包括以下内容：

本年度报告中引用的我们的商标、商品名称和服务标记包括Oncternal®，受知识产权法保护，是我们的财产。所有其他商标、商品名称和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标、商品名称和服务标记不包含 ®️, TM，或SM 符号，但此类提及不应解释为任何表明其各自所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利。我们使用或展示其他方的商标、商业外观或产品并非旨在也不暗示商标或商业外观所有者与我们建立关系或对我们的认可或赞助。

Oncternal Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发新型肿瘤疗法，用于治疗严重未满足医疗需求的癌症患者。Oncternal致力于药物开发，目标是涉及癌症发生或进展的有前途但尚未开发的生物途径，重点关注前列腺癌和血液恶性肿瘤。我们预计伙伴关系和合作对于实施我们更广泛的发展战略至关重要。下表总结了我们当前的开发计划：

ONCt-534是一种研究性双作用雄激素受体抑制剂（DAARI），是候选产品，具有新型作用机制，包括抑制雄激素受体（AR）、功能和通过与配体结合结构域（LBD）和AR的N端结构域（NTD）相互作用介导的AR蛋白降解。ONCT-534在前列腺癌模型中表现出临床前活性，既抗未突变的AR，也抗多种形式的AR改变，包括具有AR放大、AR LBD突变和AR LBD缺失的拼接变体。ONCT-534是晚期前列腺癌和其他AR驱动疾病患者的潜在单药治疗，包括复发性或难治性转移性阉割抵抗性前列腺癌（mCRPC），这是一个高度未满足需求的领域。我们已在研究ONCT-534-101（NCT 05917470）中给药并继续招募mCRPC患者。

我们的候选细胞治疗产品ONCt-808是一种研究性的自体嵌入抗原受体t细胞（CAR t）疗法，使用齐洛弗他玛结合结构域的序列靶向受体酪蛋白样孤儿受体1（ROR 1）。ONCT-808已在针对多种血液恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中表现出活性，并已被证明对表达ROR 1的癌细胞具有特异性。与目前批准的CAR t产品相比，Oncternal开发了一种封闭、稳健和自动化的细胞制造工艺，有可能缩短患者等待个体CAR t疗法生产的时间。我们在研究ONCT-808-101（NCT 05588440）中对复发性或难治性侵袭性b细胞淋巴瘤患者进行了给药，包括既往CD 19 CAR t治疗失败的患者。

ZiloverTamab是一种研究中的、人源化的、可能是一流的单抗，旨在抑制ROR1的功能。ZiloverTamab在CIRM-0001(NCT03088878)的1/2期研究中与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ibrutinib联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和边缘区淋巴瘤(MZL)，在表达p53突变/del(17p)的CLL患者中，48个月内100%无进展生存(PFS)。ZiloverTamab正在接受由研究人员发起的关于ZiloverTamab与多西紫杉醇联合治疗mCRPC患者的10期亿研究的评估。2023年4月，我们重新确定了ziloverTamab的开发优先顺序，在招募任何患者之前，结束了针对复发或难治性MCL患者的潜在治疗的3期Zilo-301研究，并结束了1/2期研究CIRM-0001的登记。

我们之前的项目活动包括ONCt-216，这是一种研究性小分子，旨在抑制ETS或E26转化特异性癌蛋白家族，在尤因肉瘤和其他肿瘤类型的临床前研究中表明，该基因可以改变基因转录和RNA加工，从而导致细胞增生和侵袭减少。2022年4月，我们取消了ONCT-216的开发优先级，并于2022年5月结束了针对复发性或难治性尤因肉瘤患者的1/2期临床试验。我们继续在非稀释性赠款支持下研究其作用机制和配方。

我们组建了一支在成功开发肿瘤学和孤儿疾病治疗药物并将其商业化方面拥有丰富经验的管理团队、董事会和科学创始人，他们曾在安进公司、巴伐利亚北欧公司(被Bristol Meyers Squibb Company收购的主要癌症资产)、Baxalta Inc.(被Shire PLC收购)、Bristol Meyers Squibb、Cadence PharmPharmticals，Inc.(被Mallinckrodt plc收购)、Checkmate PharmPharmticals(被Regeneron收购)、Dyavax Technologies Corporation、Elan Corporation(被Perrigo收购)、Eli Lilly and Company、Gilead Sciences，Inc.、Invomedics(被Gilead Science，Inc.收购)、Innocrin PharmPharmticals、Cadence PharmPharmticals，Inc.(被Regeneron收购)、Dyavax Technologies Corporation、Elan Corporation(被Perrigo收购)、Eli Lilly and Company、Gilead Sciences，Inc.公司、强生默克公司或默克公司(被安进公司收购)、辉瑞公司、精密治疗公司、罗氏控股公司、索伦托治疗公司、Teva制药工业有限公司、Tracon制药公司、VelosBio，Inc.(被默克公司收购)和Zavante治疗公司(被Nabriva治疗公司收购)。

我们的使命是打造一家领先的肿瘤学公司，为有重大未得到满足的医疗需求的各种肿瘤学适应症创造新颖和变革性的治疗方法。我们相信，我们的研究试剂针对的是新的癌症途径，并具有独特或一流的作用机制。我们目前的渠道源于我们识别产生了有希望的晚期临床前结果或临床数据的候选治疗药物，并授权它们进行进一步开发。我们特别关注那些有遗传或蛋白质生物标记物的治疗方法，这些生物标记物可以用来识别最有可能反应的患者群体。我们优先选择我们认为有可能改变难以治疗的癌症的治疗范式的目标，无论是单一药物还是联合治疗。正如许多肿瘤学产品的情况一样，我们认为，一个适应症的潜在疗效表明，它也有可能应用于其他具有相同靶点的适应症。我们的重点是前列腺癌和血液系统恶性肿瘤，因为我们相信我们的产品线可以在解决这些疾病患者未得到满足的需求方面产生最大的影响。

我们预计合作伙伴关系和合作对于实施我们的战略至关重要。

ONCT-534是我们的主要DAARI候选产品，是一种新型研究性、潜在一流的口服生物可利用AR抑制剂，用于治疗晚期前列腺癌和其他AR驱动疾病患者。根据临床前研究，我们相信ONCT-534有可能成为晚期前列腺癌患者的新型治疗选择，并且在疾病的早期阶段具有潜力。我们根据全球独家许可协议从田纳西大学研究基金会（UTRF）获得ONCT-534和某些其他DAARI项目权利的许可。

ONCT-534已经在AR过度表达、大量AR LBD突变以及AR剪接变体的临床前模型中显示出活性，这些都是晚期前列腺癌对当前标准护理药物耐药的常见机制。ONCT-534对未突变的AR也有活性，与其他治疗方法相比，促进了类似的AR拮抗作用。ONCt-534通过与AR的配体结合域(LBD)和N末端结构域(NTD)相互作用，抑制AR功能，并诱导AR降解，从而具有潜在的新颖和独特的作用机制。我们认为，NTD结合对于ONCT-534抗肿瘤的活性至关重要，该肿瘤表达不包含LBD的AR剪接变体。目前标准的治疗方案，如苯扎鲁胺或阿帕鲁胺，仅与AR的LBD结合，这可能解释了它们在表达AR剪接变体的肿瘤患者中疗效降低的原因，因为这些AR变体缺乏LBD。我们相信，ONCt-534的差异化双作用药理和对未突变AR的活性有可能转化为比目前标准的护理药物更好的临床结果。

根据监测、流行病学和最终结果(SEER)计划的数据库，2023年美国新增前列腺癌病例28.83万例，是美国男性癌症死亡的第二大原因。在所有前列腺癌患者中，大约三分之一的人在接受局部疾病治疗后，血清前列腺特异性抗原(PSA)水平会上升，这是疾病复发的迹象，无论有没有发生远处转移。PSA升高表明疾病复发的患者通常接受雄激素剥夺治疗，或称ADT。虽然这些患者中的大多数最初对ADT有反应，但许多人经历了肿瘤的复发，尽管睾酮水平降低到了去势水平，在这一点上被认为是去势抵抗型前列腺癌，或CRPC。CRPC确诊后，患者通常使用AR途径抑制剂或ARPI进行治疗，其中包括通过AR LBD起作用的AR抑制剂(例如达鲁他胺、苯扎鲁胺、阿帕鲁胺或比卡鲁胺)，或抑制雄激素合成的药物(例如阿比特龙)。最近，通过利用最新一代的ARPI结合ADT和/或在病程早期进行化疗，如激素敏感型前列腺癌(HSPC)和非转移性CRPC(NmCRPC)，PFS和总存活率(OS)得到了显著改善。

前列腺癌的生长最初是由激活的AR途径介导的。一般来说，有三种激活AR的方法。首先，雄激素，如双氢睾酮，可以通过与其LBD结合并与AR上的激活结构域相互作用来激活AR。其次，CRPC可以由缺乏LBD的AR变体驱动，这些变体是结构性激活的，因此不需要雄激素来激活。通常，目前用于治疗前列腺癌的ARPI药物通过：(I)干扰雄激素的产生，(Ii)阻止雄激素与LBD结合，或(Iii)通过AR LBD诱导负信号来抑制AR途径的激活。随着时间的推移，这些方法最终将由于抗性机制而失败，这涉及到受体的LBD末端，无论是通过AR扩增或LBD突变在DNA水平上，还是通过AR剪接变体的出现在RNA水平上。最后，在接受各种抗雄激素治疗多年的患者中，基因组变化可能导致额外的非AR相关致癌驱动因素，并变得对AR途径的抑制不敏感。

作为一种DAARI，ONCt-534有一个潜在的新颖而独特的作用机制：它与AR的NTD和LBD相互作用(见上图1)，抑制AR功能并导致AR蛋白降解。我们认为，这种NTD结合与ONCT-534通过阻止结构性AR激活而抑制表达AR剪接变异体的肿瘤的活性有关。在这方面，ONCT-534被设计为在机械上不同于干扰雄激素合成的ARPI，如阿比特龙，以及仅与AR的LBD结合的达鲁他胺、苯扎鲁胺或阿帕鲁胺等药物，这可能解释了它们在AR-SV表达的肿瘤患者中疗效降低的原因，因为这些AR变体可能缺乏LBD的部分。ONCt-534与其他正在开发的某些新药的一个本质区别是，ONCt-534对广泛的AR突变具有活性，但也对未突变或天然AR具有活性。我们相信，ONCT-534潜在的差异化双作用药理作用有可能转化为显著改善临床结果，而不是目前的护理药物标准。

尽管我们专注于前列腺癌，但我们相信我们的新型作用机制为DAARI在其他AR驱动的疾病中的治疗开发提供了潜力，例如可由AR拼接变体驱动的腔AR阳性三阴性乳腺癌，以及非肿瘤适应症，例如脊髓球肌萎缩症，也称为肯尼迪病。

我们最初正在评估ONCT-534作为复发或既往ARPI治疗难治的晚期mCRPC患者的潜在疗法。

在临床前研究中，ONCt-534证明了对全长天然AR、突变LBD AR和AR拼接变体的对抗和降解。ONCT-534在雄激素水平被阉割的动物模型和未被阉割的动物中具有活性。

为了评估ONCt-534治疗恩杂鲁胺耐药前列腺癌的能力，我们在恩杂鲁胺耐药MDVR VCaP移植物模型中进行了体内研究。对于阉割动物和完整动物来说，这种治疗耐药性可以在下文中看出（图2），因为接受恩杂鲁胺给药的大鼠中肿瘤的生长速度与仅接受安慰剂药物溶剂给药的大鼠中肿瘤的生长速度几乎相同。口服给予的ONCt-534在这些恩杂鲁胺耐药的MDVR肿瘤中基本上抑制了肿瘤生长，称为肿瘤生长抑制（TGI）。

图2. ONCT-534在ENZA耐药MDVR CRPC临床前模型中表现出AR特异性抗肿瘤活性

在完整动物的人前列腺癌小鼠移植模型中，用ONCt 534处理显着抑制了过表达AR的LnCAP人前列腺癌细胞（LnCAP-AR）的肿瘤生长，如下图所示。

图3. ONCT-534在AR过表达临床前模型中表现出AR特异性抗肿瘤活性

AR-V7是AR的一种拼接变体，缺乏LBD和铰链区，并在22 Rv 1细胞中表达，22 Rv 1细胞是来源于同种移植物的人前列腺癌表皮细胞，该细胞在雄性激素依赖性的同种移植物阉割诱导的消退和复发后在小鼠中连续繁殖。如下图4所示，在含有AR依赖性元件（由缺乏LBD的AR-V7拼接变体驱动）和AR不依赖性元件的人前列腺动物模型中，恩杂鲁胺无效

针对这些缺乏LBD的肿瘤的元素。然而，即使在这个混合AR依赖性和非依赖性肿瘤的模型中，用ONCT-534治疗也会导致肿瘤生长抑制，并且该模型中PSA显着降低，证明了NTD的活性。

基于ONCt-534对AR突变驱动的多种形式前列腺癌的广泛活性，我们于2023年开始了研究ONCt-534-101，这是一项1/2期、单组、开放标签、多中心研究，以评估其安全性和耐受性、药代动力学、以及ONCt-534在复发或对已批准的ARPI（包括恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺和达罗鲁米特）无效的mCRPC患者中的初步抗肿瘤活性。该研究的1期部分采用自适应Bayesian最佳区间（BOIN）设计，具有5个ONCT-534给药队列，范围从每天40毫克至600毫克。在本研究的1期部分评估了ONCt-534的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性后，2期将开始进一步评估ONCt-534的安全性和初步抗肿瘤活性，以支持选择最佳剂量。

2024年1月，我们宣布第一和第二队列分别以每天40毫克ONCT-534和每天80毫克ONCT-534治疗1名患者。该研究的安全性审查委员会（SRC）确认了2023年底继续使用160毫克剂量水平3的决定。其他患者已入组第三个剂量队列，每天160毫克ONCt-534。

ROR1是一种对正常胎儿发育至关重要的癌胚蛋白，其表达在出生时被抑制，除非被许多不同的癌症作为生存因子重新激活。ROR1的激活与肿瘤去分化的一般过程是一致的，在去分化的过程中，正常细胞失去了高度分化的功能，恢复到更原始的状态，表现出极大的侵袭、转移和耐药能力。这种去分化与一些正常情况下仅限于胎儿发育的基因的表达有关，其中之一是ROR1。具有最高自我更新潜力的癌细胞有时被称为肿瘤启动细胞或癌症干细胞，能够侵袭其他组织或转移，在体内较远的位置形成肿瘤。这些肿瘤启动细胞也是被发现对包括化疗和放射治疗在内的标准癌症治疗最具抵抗力的细胞。过表达ROR1的癌细胞已被证明具有更高的存活率、迁移性和对化疗的耐药性。

超过350个人类肿瘤样本的组织学染色确定，大多数肿瘤表达ROR 1，包括90%或更多的淋巴瘤和CLL，以及前列腺癌和子宫癌，如下所示：

多种癌症患者肿瘤细胞上ROR 1的高表达与转移的发生、治疗后的早期复发和预后较差有关。在晚期或分化不良的癌症中，患者肿瘤细胞上的ROR 1表达水平更高。例如，发现1级或2级卵巢肿瘤的ROR 1阳性率为21%，而3级或4级肿瘤的ROR 1阳性率为62%。在多种肿瘤类型（包括CLL、乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤）中，ROR 1的高表达与更具侵袭性的疾病和较短的患者生存期有关。

在多种临床前癌症模型（包括淋巴瘤、CLL、乳腺癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤）中抑制ROR 1信号或沉默ROR 1表达与抑制肿瘤起始细胞特征性基因的表达以及抑制癌症迁移和转移有关。临床前模型还表明，抑制ROR 1或阻断Wnt 5a诱导的ROR 1信号传递，可以抑制肿瘤细胞的增生、迁移和存活，并诱导肿瘤细胞的分化，从而减少转移并提高生存率。

临床前模型中已证明，ROR 1的抑制与紫杉醇等化疗药物以及伊布替尼和维奈托克等靶向治疗药物相加或协同作用。此外，ROR 1的抑制已被证明可以增强癌细胞对厄洛替尼等药物靶向治疗的敏感性，并可能增加细胞死亡并减少细胞增生。

总之，除了下文描述的研究ONCT-808-101（NCT 05588440）和研究Cirm-0001 1 1/2期初始临床试验结果外，我们相信ROR 1是肿瘤学中一个有吸引力的治疗靶点，原因有多种：

2020年发生的两起值得注意的收购涉及开发针对ROR 1的候选产品的公司：默克收购了VelosBio，Inc.及其靶向ROR 1的ADC（最初在Oncternal开发），Boehringer-Ingelheim收购了NBE Therapeutics及其靶向ROR 1的ADC。

我们正在开发基于zilovertamab（下文描述的单克隆抗体）的ROR 1结合结构域的CAR t细胞治疗候选物，以治疗血液恶性肿瘤或实体瘤患者。我们相信，ROR 1在许多肿瘤细胞上的选择性表达而在大多数正常细胞上的缺失使其成为CAR t细胞治疗方法的有吸引力的靶点。此外，我们认为ROR 1 CAR t细胞治疗后ROR 1阴性复发的可能性可能较小，因为生存率

ROR 1表达给癌细胞带来的好处可能会限制ROR 1阴性突变肿瘤细胞的发展，因为失去或突变ROR 1以逃避CAR t细胞治疗的肿瘤细胞的攻击性可能低于亲代细胞。

ONCT-808是一种自体细胞疗法，由CD 4和CD 8万亿细胞组成，这些细胞经过基因修饰离体用慢病毒载体进行导入以表达嵌入抗原受体或CAR，该受体包含源自齐洛弗他麦的ROR 1定向的链可变片段（scufv）区，还包括4-1Bb和CD 3 β信号结构域。

在2022年末，我们收到了FDA关于ONCt-808在侵袭性b细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的1/2期剂量递增临床研究的研究进展函，包括那些之前CD19 CART治疗失败的患者。我们正在为我们的ROR1Car T细胞治疗项目寻求双管齐下的发展战略。该策略的第一部分是评估我们的ROR1细胞疗法在人类身上的安全性和临床活性的证据，同时使用已建立的自体CART方法，并针对已知对CAR细胞疗法敏感的血液学指征。该战略的第二部分将独立评估自体治疗的进展，并通过引入更先进的细胞治疗技术来开发针对ROR1的下一代细胞治疗，其中可能包括与针对免疫抑制实体肿瘤环境的药物的联合治疗，具有克服实体肿瘤微环境的额外特征的CART细胞，或现成的或同种异基因CAR T细胞或嵌合抗原受体NK细胞，或CAR-NK细胞治疗。

我们预计合作伙伴关系和合作对于实施我们的下一代战略至关重要。2021年1月，我们宣布与卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institutet）进行研发合作，研究专注于CAR t细胞和CAR-Nk的新型优化ROR 1靶向细胞疗法。2022年4月，我们与Dana-Farber癌症研究所签订了临床生产协议，以开展用于我们的1/2期研究的GMP细胞制备和生产活动。

治疗癌症的免疫肿瘤学方法涉及重新定位免疫系统的支柱之一--适应性免疫系统，以便它能够特异性、有效地识别以前可能逃脱免疫识别的癌细胞。适应性免疫反应的一个关键因素是可以识别和杀死受感染和异常细胞的t细胞。t细胞还向其他免疫细胞发出信号以应对威胁。t细胞识别其目标，因为它们的选择方式使它们能够特异性识别其他细胞表面上的外来抗原。

基于多种特征，t细胞非常适合免疫肿瘤学应用。他们已经进化成特定而狂热的杀手。一个t细胞可以消除众多靶细胞。t细胞具有高度特异性，能够识别并杀死癌细胞，同时忽略几乎相同的健康细胞。t细胞被认为时刻保持警惕，在癌细胞形成肿瘤之前将其从体内清除。然而，肿瘤细胞有时会通过激活多种抑制t细胞功能的途径来进化以逃避t细胞杀伤。正在开发预防性t细胞疗法，特别是CAR t细胞，以提供产生大量能够特异性识别和杀死肿瘤细胞的t细胞的方法，尽管这些细胞具有肿瘤抑制机制。

t细胞具有强效的细胞杀伤活性，该活性针对被这些t细胞表面表达的特定t细胞受体（TLR）识别的靶细胞。虽然一些t细胞具有可以识别癌细胞并杀死癌细胞的TLR，但有效的t细胞并不针对所有肿瘤靶点发育。在某些情况下，潜在的癌细胞靶点也是一种在其他组织或其他发育阶段发挥重要作用的蛋白质，识别这些靶点的TLR在正常t细胞发育期间被消除。CAR t细胞疗法已成为一种工程改造t细胞以识别特定目标的方法，例如在癌细胞上选择性表达的目标。

CAR t细胞疗法通常从患者自身的t细胞中产生，这些t细胞通过白细胞分离术分离。然后用可以通过各种机制递送的嵌入抗原基因构建体对这些细胞进行遗传修饰，例如慢病毒基因递送载体，其包含编码嵌入蛋白的基因，该嵌入蛋白包含源自特异性识别目标的抗体序列的单个抗原结合结构域，具有一个或多个t细胞共刺激结构域和一部分t细胞受体。然后，转基因的细胞经过扩展并接受质量测试，然后重新引入同一患者体内。这种方法也称为自体CAR t细胞疗法。

2023年，我们开始了研究ONCT-808-101，这是一项1/2期、单组、开放标签、多中心研究，旨在评估ONCT-808在侵袭性b细胞淋巴瘤（包括大b细胞淋巴瘤或LBCC）受试者中的安全性和耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。在第一阶段评估ONCT-808的安全性和耐受性以选择RP 2D后，第二阶段将开始进一步验证剂量并评估ONCT-808的安全性和有效性。在II期，LBCD或MCL受试者将入组2个单独的剂量扩展队列。

2023年12月，我们宣布了研究状态更新。初始剂量为1x 106 通过氟去氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG PEt-CST），三名患者中的两名患者实现了完全代谢反应（TLR），第三名患者通过氟去氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG PEt-CST）实现了部分反应（PR）。截至2023年1 - 2月4日数据截止日期，该给药队列中常见的不良事件包括血细胞计数下降、肺炎和1-2级细胞因子释放综合征（CRS）。

第一例接受第二剂量水平3x 10治疗的患者6 每公斤CAR t细胞数是一位患有巨大疾病的80岁患者，之前接受过四种治疗，并且对CD 19 CAR t无效，经历了与CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）一致的5级（致命）严重不良事件。根据患者的尸检报告，组织学上没有发现他患有淋巴瘤的证据。

在与FDA沟通后，我们修改了我们的资格标准，并正在为研究中的未来患者测试较低剂量的ONCT-808，包括0.3x106 每公斤CAR t细胞和0.6x106 每公斤CAR t细胞。

慢性淋巴细胞白血病。超过90%的患者在CLL细胞上表达ROR1，它的表达与啮齿动物白血病的发生和人类疾病的进展有关，高表达与更具侵袭性的疾病表现和更短的OS有关。ROR1的表达也与疾病对其他疗法的抵抗力有关，包括BTK抑制剂和万乃馨。因此，BTK抑制剂治疗后复发或难治性CLL仍然是一个重要的未得到满足的需求，特别是在ROR1高表达的患者中。在使用第二代ROR1+CART细胞的Mec1-ROR1CLL啮齿动物模型的临床前研究中，使用与ONCt-808相同的scFv区域，观察到显著的白血病细胞的效力和清除。在啮齿动物模型中，注射的cart细胞持续了三个月以上，并在注射后保持高度活跃，没有证据表明t细胞耗尽。在经CAR-T治疗后的CLL啮齿动物模型中，用发光法测定肿瘤完全消退。

多发性骨髓瘤。到2026年，全球多发性骨髓瘤市场估计将达到310美元的亿。它是第二种最常见的血液系统癌症。在治疗骨髓瘤的潜在临床抗原中，ROR1是一个非常有吸引力的肿瘤选择性靶点。ROR1经常在骨髓瘤细胞上表达，尤其是复发或难治性疾病的患者。既往治疗失败的骨髓瘤患者中，ROR1的表达在每次治疗后均有所增加，这使ROR1成为复发或难治性骨髓瘤患者的一个有吸引力的和丰富的靶点。在NSG小鼠体内高表达RPMI-8226的人多发性骨髓瘤/浆细胞瘤模型的临床前研究中，与赋形剂和对照组相比，最高剂量的ONCt-808消除了肿瘤，并显著减少了小鼠的肿瘤。28天后检测到ROR1+CAR-t细胞，提示ONCt-808 CAR-t细胞在体内持续存在。

肺癌 ROR 1在大约77%至93%的肺癌中表达。在肺腺癌中，ROR 1表达水平较高与疾病晚期和淋巴结转移阳性相关。此外，ROR 1高表达与肺腺癌患者的OS较差有关。肺癌中的ROR 1表达已被证明与其他阴性预后因素（例如磷酸化AKt或p-AKt或磷酸化CREb或p-CREb）的存在相关。肺癌细胞系中ROR 1的抑制可诱导细胞死亡和细胞周期停滞，并导致p-CREb和p-AKt水平下降。最近的一项临床前研究表明，下调ROR 1表达会使奥西替尼耐药肺癌细胞对EGFR抑制剂药物重新敏感。

卵巢癌.约54%的卵巢癌表达ROR 1，卵巢癌是全球女性中最致命的妇科恶性肿瘤。对卵巢癌患者样本中ROR 1表达的分析表明，ROR 1高表达患者的无病生存期和OS率显着低于ROR 1低表达或无表达的患者。在一项临床前研究中，表明ROR 1抗体在体外抑制卵巢癌细胞系的生长，并减缓小鼠模型中的肿瘤生长。Zilovertamab还在体外对某些卵巢癌和子宫内膜癌细胞系表现出抗增生作用。

CLL是成人中最常见的白血病形式，占美国所有白血病的25-30%。BTk抑制剂治疗已成为CLL的标准治疗，并被国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐作为一线治疗。CLL患者可以经历一段相当长的时间的疾病控制，但大多数患者最终会复发，而且对于之前接受过CLL治疗的患者来说，这种情况更有可能发生。现实世界分析显示，不良事件限制了几乎一半患者的伊布替尼治疗持续时间。对于年龄较大且可能患有多种合并症的CLL患者，可接受的安全性特征可能特别重要。

MCL是非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭性形式。美国每年约有4，200例新的MCL病例，诊断时的平均年龄为60多岁。MCL是一种侵袭性淋巴瘤，预后较差，中位生存期约为两到五年。10年生存率约为5- 10%。虽然有多种治疗选择可以治疗复发性或难治性MCL患者，但我们相信这些选择都没有提供治疗益处，大多数患者在不到20个月的时间内复发。

ROR 1是癌症治疗的潜在有吸引力的靶点，因为它是一种癌胚胎抗原，是一种通常在胚胎发生期间表达的蛋白质，当被肿瘤细胞重新激活和表达时，可以赋予生存和健康优势。ROR 1在许多不同的癌症中过表达，包括CLL、MCL、乳腺癌和前列腺癌，据报道与更具侵袭性的疾病、耐药性和较短的无进展期或OS有关。

临床前研究表明，当齐维他玛与ROR 1结合时，它会阻断生长因子Wnt 5a信号传递，抑制肿瘤细胞的增生、迁移和存活，并诱导CLL肿瘤细胞的分化。齐维他玛的临床前研究还表明，用齐维他玛和伊布替尼的组合治疗CLL或MCL患者的肿瘤细胞会导致至少是相加性的增生减少。其他体外研究表明，齐洛他玛与BTk抑制剂的组合在对BTk抑制剂单独不敏感的MCL细胞中具有活性。体内研究表明，伊布替尼和齐洛弗他玛的组合减少了人CLL小鼠模型中的肿瘤植入。

在复发性或难治性CLL患者中对齐维他玛进行的一项I期剂量升级临床试验中，齐维他玛每两周静脉注射一次，剂量为0.015至20毫克/公斤/剂，耐受性良好。没有剂量限制性毒性，没有严重不良事件，也没有与不良事件相关的停药。治疗时间太短（总共4剂），无法看到客观反应，但22名可评估患者中有17名病情稳定，距离下一次治疗的中位时间为262天。齐洛弗塔玛的血浆半衰期超过28天。

Oncontal和UC San Diego在Cirm的资助下，以及Pharmacyclics LLC捐赠的伊布替尼产品进行了研究Cirm-0001，这是一项齐维他玛联合伊布治疗复发性或难治性CLL、MCL或MZR患者的1/2期临床试验。这项临床试验旨在评价齐维他玛与伊布联合用药在具有适当体力状态和器官功能的成年患者中的安全性、药代动力学或Pk、药效学、免疫原性和抗肿瘤活性。

推荐的剂量方案（RDR）是每两周静脉注射600毫克齐维他玛，连续三剂，然后每四周给药一次，直到在研究的剂量升级部分后选择疾病进展或不耐受。对于CLL患者，Zilovertamab与420毫克伊布每日一次给药，或对于MCL患者，每日一次给药，这是当时FDA批准的伊布替尼剂量。这些适应症。

在50名疗效可评估的CLL患者中，20名患者治疗初治，30名患者患有复发性或难治性CLL。10名可评估患者患有17 p缺失和/或TP 53突变的CLL，其中包括5名初治CLL患者和5名复发性或难治性CLL患者。

在接受ziloverTamab和ibrutinib联合治疗的CLL患者中，接受治疗的初治和复发/难治性TP53/del(17P)患者的48个月和44个月的里程碑PFS分别为100%。接受ZiloverTamab和ibrutinib联合治疗的初治和复发/难治性TP53/del(17p)患者在42个月和49个月时的里程碑OS分别为100%。在接受ziloverTamab和ibrutinib联合治疗的初治TP53/del(17p)患者中，43至48个月的里程碑OS为67%。对复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病患者进行扎努布替尼单一治疗和伊布鲁替尼单一治疗的3期阿尔卑斯试验的最新数据更新显示，在36个月时，扎努布鲁替尼在TP53/DEL(17P)患者中的有效率为60.1%，伊布鲁替尼为43.6%。TP53突变是包括血液系统恶性肿瘤在内的癌症中最常见的获得性突变之一，与生存率下降有关，并预测治疗反应不足。抑制这些通路可能会补充伊布鲁替尼对b细胞受体信号的抑制，特别是在TP53异常疾病中。

在研究Cirm-0001第1和第2部分中，接受齐维他麦+伊布替尼联合治疗的所有复发性/难治性CLL患者在24个月时的里程碑性无进展率为95%。ALPINE研究的最新数据更新显示，在复发性或难治性CLL患者中，扎努替尼和伊布替尼在第36个月时的无生命周期具有里程碑意义，分别为65.8%和54.3%。

研究Cirm-0001第3部分的数据在28名CLL患者中比较了伊布替尼加齐洛维他单药与伊布替尼，数据继续成熟，在中位随访44个月后，截至2023年7月截止日期，两组的中位无进展期尚未达到。

图6.研究Cirm-0001，按既往治疗状态（A和B）和TP 53异常状态（C和D）列出的CLL、NFL和OS患者

在研究CIRM-0001中的28例复发或难治性MCL患者中，25例(89%)总有效率(CR或PR)或ORR，12例(43%)达到CR。截止数据截止日，总的临床受益率(CR、PR、SD)为93%。联合用药后3个月有效率为78.6%(CR为17.9%，PR为60.7%)，12个月时为89.3%(CR为39.3%，PR为50%)，26个月时为43%(见下图7)。对单药伊布鲁替尼在MCL患者中的三项研究进行的合并分析显示，4个月、12个月和25个月的CR率分别为5.9%、18.4%和20.0%(规则2017)。ORR和中位反应持续时间在具有与难以治疗的疾病相关的高危特征的患者中令人鼓舞。高Ki-67(≥30%)患者的ORR值为86%，46个月后仍未达到中位缓解时间(95%可信区间(CI)3.0月-不可评估，或NE)。5名患者之前接受了伊布鲁替尼的治疗，其中3名患者达到CRS，2名患者达到

ORR为100%的PR。MCL TP 53突变的PBS结果（见下图7）增强了我们的信念，即齐洛弗他玛对TP 53突变都有效，无论肿瘤类型如何。

MCL患者可评价人群的TP 53突变的进展期和CR疗效结果见下图，以及伊布替尼单药治疗的相关文献结果。

图7.研究Cirm-0001，MCL患者，客观缓解率（左）和TP 53异常状态的无进展生存期（右）

前列腺癌是美国男性中第二常见的癌症，据美国癌症协会称。大约90%的前列腺癌表达ROR 1，并且Wnt 5a信号途径在接受AR抑制剂治疗期间进展的晚期前列腺癌患者中被激活。发现用AR抑制剂处理前列腺癌细胞系可以增加Wnt 5a的表达，而Wnt 5a的添加减弱了AR抑制的抗增生作用。Wnt 5a在mCRPC患者肿瘤中的表达与OS不良有关。ROR 1的表达也出现在某些前列腺癌细胞系上，这些细胞系已经失去了对AR信号途径的依赖性，AR信号途径是晚期前列腺癌耐药性发展的重要机制。我们正在与学术研究人员合作，调查齐洛弗塔玛对这种疾病的潜在影响。

一项由研究人员赞助的前瞻性、开放标签、非随机、单臂10期亿研究正在加州大学圣地亚哥分校招募患者，该研究旨在评估多西紫杉醇与齐洛弗他单抗联合治疗mCRPC患者的安全性和有效性，并确定推荐的2期剂量。在治疗期间，ZiloverTamab和多西紫杉醇将在门诊基础上静脉滴注。最初，ZiloverTamab将作为一系列负荷量，在第1周期的第1天、第15天和第29天每两周静脉滴注一次。之后，ZiloverTamab将与多西紫杉醇(周期2至6，取决于对多西他赛的耐受性)同时给予，每个周期将持续21天。患者将接受最多6个周期的联合治疗。在多西紫杉醇完成或停用后，周期将为28天，从第八周期开始(或更早，视耐受性而定)，将在每28天周期的第一天给药。ZiloverTamab将在周期的第一天静脉注射。

生物技术和制药行业竞争激烈，技术进步迅速。我们的潜在竞争对手包括大型制药、专业制药和生物技术公司，以及政府、学术和其他研究机构。与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员以及获取与我们的项目互补的技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的类似产品，我们的商业机会可能会减少或消失。

特别是，我们与其他正在开发癌症患者治疗方法和商业化的公司竞争。竞争疗法包括化疗、靶向疗法和免疫疗法，并且可能代表各种治疗方法

治疗方法包括小分子、抗体、细胞疗法、基因疗法和癌症疫苗。这些公司可能会与我们竞争临床试验地点和符合条件的患者群体、科学和管理人才、外包制造能力和商业阶段产品的医疗保健预算。

虽然目前还没有获批的具有与我们的DAARI计划ONCT-534类似作用机制的药物，但晚期前列腺癌市场的竞争非常激烈。几种疗法已经获得批准，目前还有更多疗法正在开发中。包括Xtandi（安斯泰来和辉瑞）、Zytiga/Erleada（强生公司）和Nubeqa（拜耳公司）在内的第二代抗雄激素已成为该适应症一线治疗的首选方案。其他治疗方式，例如检查点抑制剂，正在与抗雄激素或化疗联合进行评估。针对前列腺特异性成员抗原的双特异性抗体和CAR t疗法也处于早期开发阶段。干扰AR信号传递的其他方法包括：（i）通过NTD结合阻断AR激活的策略，正如ESSA Pharma，Inc.所追求的那样，和（ii）降解AR蛋白，例如Arvinas，Inc.正在研究的AR蛋白。

虽然目前还没有批准的针对ROR 1受体的细胞治疗产品，但我们了解到Lyell Immunitumerma，Inc.赞助的针对ROR 1的自体CAR t细胞治疗临床计划。适用于实体瘤患者。普雷西根公司宣布计划在血液恶性肿瘤和实体瘤患者中启动PRGN-3007的10/10亿期临床试验，PRGN-3007是一种靶向ROR 1的自体CAR t细胞疗法。卡里布生物科学公司宣布计划开发一种诱导多能干细胞（iPSC）衍生的异基因抗ROR 1 CAR-Nk细胞疗法。

有许多公司正在开发或营销针对我们可能通过ROR 1 CAR t计划针对的相同肿瘤适应症的细胞治疗治疗，包括AbbVie、Adicet、Allogene Therapeutics、Atara Biotherapeutics，Inc.、蓝鸟生物公司，百时美施贵宝、Caribou Therapeutics、Fate Therapeutics、吉利德科学公司、强生公司、Legend Biotech、默克公司、NantKwest、Nkarta Therapeutics、诺华制药公司、Poseida Therapeutics、罗氏控股股份公司等。六种CAR t细胞疗法已获得FDA批准，Yescarta和Tecartus由Gilead Sciences，Inc.销售，Kymriah由诺华制药公司销售，Abcema和Breyanzi由百时美施贵宝公司销售，Carvykti由强生公司销售。Yescarta、Tecartus、Kymriah和Breyanzi针对CD 19蛋白，这是一种在大多数b细胞（包括b细胞致瘤细胞）表面表达的蛋白质。

于2015年3月，以及于2022年3月及2022年8月经修订及重述后，吾等与UTRF订立许可协议(“DAARI许可协议”)，据此，吾等获授予UTRF拥有或控制的所有现有DAARI技术，包括其所有改进的全球独家权利。根据DAARI许可协议，我们有义务采取积极、勤奋的努力，为DAARI计划开展临床前研究和开发活动，以推动一种或多种先导化合物进入临床开发。我们有义务为授权产品的总净销售额支付UTRF年许可证维护费中位数的五位数和较低的个位数版税。我们还有义务支付UTRF分级版税，范围从我们的再许可受让人收到的对价的较低个位数百分比到较低的两位数百分比不等，不包括版税，该百分比取决于候选临床产品在获得再许可时的开发阶段。我们支付UTRF特许权使用费的义务是根据每个国家/地区和每个许可产品的许可产品在该国家/地区涵盖此类许可产品的许可专利的最后一个有效专利主张到期的。截至2023年12月31日，我们相信我们已经履行了DAARI许可协议下的义务。

除非提前终止，否则DAARI许可协议的期限将根据国家的情况持续，直至涵盖该国家/地区许可产品的任何许可专利的最后到期有效主张到期。任何一方都可以因另一方未解决的重大违约行为而终止DAARI许可协议，但须发出一定的通知和补救期。UTRF可能会因我们破产或无力偿债而终止DAARI许可协议。我们可以提前书面通知UTRF终止经修订和重述的UTRF协议，前提是我们在终止前已履行了对UTRF的付款义务。

2016年3月，我们与以加州大学圣地亚哥分校为代表的加州大学董事会或董事会签订了一份许可协议，该协议于2018年8月进行了修订和重述，并于此后进行了修订至2024年1月（“董事会许可协议”），内容涉及裸抗体（包括zilovertamab和

基因工程细胞治疗产品，包括受许可专利覆盖的CAR t产品，适用于所有适应症的所有人类治疗、诊断和预防应用。摄政许可协议要求我们支付某些开发和监管里程碑（总计2010万美元至2450万美元），基于实现分层收入水平（总计7500万美元）的某些全球销售里程碑、低个位数特许权使用费（包括每个产品净销售额的潜在未来最低年度特许权使用费）、某些年度专利成本，以及年度许可证维护费。除非提前终止，否则摄政许可协议将在最长专利权到期日或许可产品首次商业销售15周年（以较晚者为准）到期。

如果我们的重大违规行为未能在合理时间内得到纠正，我们提出索赔声称许可的专利权无效或不可执行，或者我们申请破产，加州大学圣地亚哥分校可能会终止摄政许可协议。我们可以在至少提前60天书面通知的情况下随时终止协议。

2016年7月，经2018年8月修订和重述的摄政许可协议修改，我们与摄政签订了一项研究协议，以研究ROR 1治疗开发计划。根据这项于2021年6月到期的五年协议，加州大学圣地亚哥分校获得了总计3.6亿美元的付款。自2022年1月1日起，我们与董事签订了一份研究协议（“研究协议”），以进一步研究ROR 1治疗开发计划。根据这项将于2025年12月31日到期的四年协议，董事们将收到总计1.6亿美元的付款，其中2022年季度付款为125，000美元，2023年为131，250美元，2024年和2025年为137，813美元。此类费用作为我们根据摄政许可协议年度尽职义务的一部分。

2017年8月，经2020年12月修订和重述，加州再生医学研究所（Cirm）向加州大学圣地亚哥分校的研究人员提供了1830万美元的赠款，用于推进Cirm-0001研究。我们：（i）与加州大学圣地亚哥分校合作进行了这项研究，（ii）在2017年10月1日至2022年3月31日的奖励项目期间，根据研究次级奖励协议获得了1450万美元的开发里程碑，（iii）致力于满足某些共同资助要求，并且（iv）被要求在整个奖励期间提供加州大学圣地亚哥分校的进展和财务更新报告。分授不承担版税支付承诺，分授也不可以其他方式退还。截至2023年12月31日，我们相信我们已经履行并完成了Cirm裁决和加州大学圣地亚哥分校分裁决项下的义务。

于2018年11月，并于2020年8月经修订后，吾等与SPH USA订立许可协议或SPH USA许可协议，据此，吾等授予SPH USA在人民解放军Republic of China、香港、澳门及台湾(“大中国”)制造、开发、营销、分销及销售的独家权利，以及根据乔治敦许可协议及加州大学圣地亚哥许可协议我们的候选产品。根据许可与开发协议，SPH美国公司单独负责：(A)为获得大中国地区监管机构对该等候选产品的批准而需要开展的所有临床前和临床开发活动；(B)乔治敦大学许可协议和丽晶许可协议项下应支付的任何第三方许可里程碑或特许权使用费；以及(C)就区域内净销售额向我们支付较低的个位数特许权使用费。SPH美国许可协议将在自第一次商业销售之日起十年后，或在该国家/地区不再有涵盖该许可产品的有效专利主张时，按许可产品和国家/地区的许可产品到期。

SPH USA可在协议生效一周年后180天内发出书面通知，以国家/地区、国家/地区或产品为基础终止SPH USA许可协议，或随时以产品为基础终止此类产品的安全问题。如果重大违约在90天内未得到补救，任何一方都可以全部终止《SPH美国许可协议》，或在另一方破产或进入破产程序的情况下，按许可产品逐个终止《SPH美国许可协议》。如果SPH USA或其关联公司或再被许可人开始挑战任何许可专利的有效性或可执行性，我们可以在60天内发出书面通知终止协议，或者如果SPH USA未能拥有SPH USA许可协议任何受让人至少20%的有投票权证券，我们可以在10天内发出书面通知终止协议。一旦协议因任何原因终止，根据协议授予SPH USA的所有权利和许可将终止，如果由于我们的重大违约以外的原因终止，SPH USA将授予我们由SPH USA或其附属公司控制的任何知识产权的非独家、免版税、全球许可，以在大中国使用终止的计划。

我们采取了与第三方签订合同的生产策略，根据当前的药品生产质量管理规范（CGM）生产原料药、原料药和制剂，并使用其他制造商来标记、包装和分销研究药物产品。该战略使我们能够保持更灵活的基础设施，同时将我们的专业知识集中在产品的开发上。

我们预计将继续依赖第三方对所有候选产品和相关试剂的临床和商业数量进行生产、鉴定和放行测试。与目前批准的CAR t产品相比，我们开发了一种全封闭、稳健和自动化的制造工艺，有可能减少患者等待个人CAR t疗法生产的时间。例如，我们与Lentigen合作进行慢病毒生产，Miltenyi合作进行细胞加工，并与Dana-Farber癌症研究所合作进行GMP细胞制备和生产活动，用于我们的ROR 1靶向CAR t细胞治疗候选者ONCT-808的首次人体研究。ONCt-534、ONCt-808或zilovertamab的生产过程中不需要异常复杂的生物化学或设备，我们相信这允许潜在的生产灵活性和成本以及静脉到静脉的时间效率。

我们建立了质量控制和质量保证计划，其中包括一套标准操作程序和规范，旨在确保我们的产品按照GMP和其他适用的国内外法规制造。

我们努力保护和增强对我们的业务具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方收购或许可的。我们的政策是通过在美国和美国以外的司法管辖区提交与我们的专有技术、发明和改进相关的专利申请等方法来保护我们的专有地位，这些技术对我们的业务的发展和实施至关重要。我们还依赖与我们的专有技术、持续创新以及收购和内授权机会相关的商业秘密和专业知识来发展、加强和维护我们在癌症治疗领域的专有地位。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们的能力：（i）获得和维护对我们的技术、发明和改进的专利和其他专有保护，（ii）保护我们商业秘密的机密性，（iii）捍卫和执行我们的专有权利，包括我们的专利，以及（iv）在不侵犯第三方有效且可执行的专利和其他专有权利的情况下运营。

我们开发、许可和获得了众多专利和专利申请，并拥有与医疗保健产品和服务的开发和商业化相关的大量专业知识和商业秘密。截至2024年2月4日，我们拥有和正在授权的专利组合包括约50项已发布的美国专利和19项与我们的某些专有技术、发明和改进相关的未决美国专利申请，以及113项已发布的专利和116项在美国以外司法管辖区的未决专利申请

我们拥有用于治疗的双作用雄激素受体抑制剂或DAARI化合物的一系列专利和专利申请的全球独家权利。我们持有一系列与DAARI相关并与UTRF共同拥有的专利和专利申请，截至2024年2月8日，其中包括14项针对DAARI配体及其使用方法的美国专利：U.S.PAT。编号9,814,698，美国专利编号10,017,471，美国专利编号10,035,763，美国专利编号10,441,570，美国专利编号10,865,184，美国专利编号9,815,776，美国专利编号9,834,507，美国专利编号100,093,613，美国专利编号10,597,354，美国专利编号10,806,720，美国专利编号11,273,147，美国专利编号11,648,234，美国专利11,873,282号，美国专利专利申请编号11,591,290，以及在澳大利亚、日本、加拿大、中国、欧洲(在英国、法国和德国验证)、印度和俄罗斯获得的约10项已授权专利，以及一项正在申请中的美国专利和两项在美国境外正在申请中的专利，每项专利的期限都不会在2036年4月之前到期。我们还拥有一系列从UTRF获得许可的专利和专利申请，截至2024年2月8日，其中包括五项针对DAARI配体及其使用方法的已颁发的美国专利：U.S.PAT。编号10,314,797，美国专利编号10,654,809，美国专利编号10,806,719，美国专利11,230,523号，美国专利11,230,531号，大约9项已在澳大利亚、印度、日本、以色列、韩国、墨西哥和俄罗斯颁发的专利，2项未决的美国专利申请和9项美国以外的专利申请，每项专利的潜在期限都不会在2037年6月之前到期。截至2024年2月8日，DAARI计划的第三个组合包括从UTRF获得许可的大约51项专利申请，其中包括大约6项在美国的未决专利申请和大约45项在美国以外的未决专利申请。

个人专利的有效期不同，具体取决于专利申请的提交日期、专利发布日期以及获得专利的国家的法律期限。一般来说，为申请而颁发的专利

在美国提交的申请自最早生效和非临时申请之日起20年内有效。专利期限可以调整，以补偿因专利局或对专利局诉讼胜诉而造成的延迟专利发布。这次专利期限调整没有限制。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得由于FDA监管审查期间而实际上丢失的期限的一部分。延长的恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过自FDA批准适用药物产品之日起14年。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早生效的非临时申请日期起20年。我们颁发的专利将在2036-2037年间到期。如果我们的未决专利申请获得专利，那么由此产生的专利将在2036-2044年间到期。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。大多数国家要求专利所有人支付维护费或年金，以便将专利延长到其完整的期限。如果不及时支付这些费用和年金，我们的专利将在到期日之前到期。

我们拥有针对所有治疗适应症的ROR 1抗体和CAR t疗法的专利和专利申请组合的独家、商业、全球、可转让许可。该投资组合由加州大学董事会授权。我们拥有与治疗癌症的物质组合物、治疗癌症的方法、筛选用于治疗癌症的额外物质组合物以及调节ROR 1信号传递的额外抗体和分子相关的专业知识和商业秘密。我们还开发了针对基于ROR 1的疗法的某些专利和专利申请，这些专利和专利申请由Oncternal拥有。

截至2024年2月4日，我们的许可专利组合包括与我们的ziloverTamab临床候选药物相关的专利，目前正处于1/2期和3期临床试验中。ZiloverTamab是一种人源化的单抗，能与ROR1受体特异性结合。我们有两项针对物质的ziloverTamab成分的美国专利：U.S.Pat。9,217,040号，专利期不会在2032年前到期；以及美国专利9,758,591号，专利期限不会在2033年3月之前到期。我们有一项专利是在美国颁发的，涉及使用ziloverTamab治疗癌症的方法，美国专利编号10,344,096，专利期不会在2033年3月之前到期。我们在美国有一项专利，涉及来自ziloverTamab的单链可变区片段，专利期不会在2033年3月之前到期。我们还在澳大利亚、中国、欧洲、以色列、日本、韩国、澳门、加拿大、巴西、印度、菲律宾、马来西亚和墨西哥颁发了针对ZiloverTamab物质组合物的专利。在欧洲，针对ziloverTamab物质组合物的专利已在法国、德国、意大利、英国、西班牙、土耳其、比利时、波兰、荷兰、希腊、瑞士、瑞典、奥地利、丹麦和爱尔兰等司法管辖区获得验证。我们在包括澳大利亚、欧洲、日本和泰国在内的外国司法管辖区有与ziloverTamab物质组成和治疗癌症的使用方法有关的申请待决。如果这些待决的外国申请获得专利，专利将不会在2033年前到期。

截至2024年2月4日，我们在美国和美国以外的司法管辖区约有30项许可专利申请正在审批，这些专利申请涉及使用齐洛弗他玛和小分子化疗药物的组合治疗癌症的方法。我们拥有两项已发布的专利，美国专利第10，688，181号和美国专利第11，654，193号，涉及使用齐维他玛和BTk抑制剂的组合治疗癌症的方法。我们拥有一项已发布的专利，即美国专利第11，883，492号，涉及使用齐维他麦和紫杉醇或多西他赛的组合治疗癌症的方法。如果根据这些待决的非临时申请颁发专利，则不会在2037年至2041年之前到期。

截至2024年2月4日，我们拥有其他ROR1结合抗体、多肽、嵌合抗原受体和编码这些非ZiloverTamab ROR1结合抗体、多肽和嵌合抗原受体的核酸的许可专利和专利申请。我们拥有八项针对非ZiloverTamab ROR1结合抗体、多肽、嵌合抗原受体和编码此类非ZiloverTamab ROR1结合抗体、多肽和嵌合抗原受体的核酸的美国专利：U.S.PAT。8,212,009号专利，专利期限不到2026年11月；美国专利9,242,014号，专利期限不到2031年6月；美国专利9,938,350号，专利期限不到2031年6月前；美国专利9,217,040号，专利期限不到2032年1月前；美国专利10,627,409号，专利期限不到2032年1月前；美国专利10,900,973号，专利期限不到2032年1月；专利期不会在2031年6月前到期的美国专利号11,548,953；专利期不会在2032年1月之前到期的美国专利号11,536,727。我们在美国还有两项与其他非ZiloverTamab ROR1结合抗体、多肽、嵌合抗原受体和编码此类非ZiloverTamab ROR1结合抗体、多肽和嵌合抗原受体的核酸有关的专利申请正在申请中，如果发布，其专利期将不会在2031年至2032年之前到期。我们还在欧洲和加拿大颁发了针对额外的ROR1结合抗体的专利。

截至2024年2月4日，我们已获得与筛选特异性结合ROR 1的抗体的方法相关的专利和专利申请。我们拥有两项已颁发的美国专利，即美国专利。号9，523，695和9，933，434的专利期不会在2032年1月之前到期，涉及筛选与ROR 1特异性结合的抗体的方法。此外，我们还有一项已发布的美国专利和在日本、澳大利亚、加拿大和欧洲发布的专利申请，涉及筛选ROR 1信号调节剂的方法;此外，我们还有在美国的申请待决，中国和香港针对ROR 1信号调节剂的筛选方法。

截至2024年2月4日，我们还拥有根据《专利合作条约》提交的两项专利申请，涉及使用齐洛弗他麦和小分子癌症化疗药物或检查点抑制剂的组合治疗癌症的方法，如果发布，其专利期限不会在2043年之前到期。

截至2024年2月4日，我们还拥有一项根据《专利合作条约》提交的专利申请，该专利申请针对齐洛弗塔玛（zilovertamab）药物制剂，如果发布，其专利期将不会在2043年之前到期。

我们在全球范围内拥有与小分子相关的一系列专利和专利申请的独家权利，其中包括针对EWS-FLI 1用于治疗和伴随诊断的ONCT-216。我们持有与ONCT-216、其类似物及其用途相关的专利和专利申请组合，即Oncternal Portfolio，以及乔治城大学许可的乔治城许可组合。

截至2024年2月8日，针对新的化学实体ONCt-216的Onctal产品组合包含大约9项美国已颁发专利和在美国的两项待处理申请，以及在美国以外司法管辖区的约35项专利和约9项待决专利申请。截至2024年2月8日，我们拥有两项针对ONCT-216的美国专利：U.S.PAT。9,604,927号，专利期不会在2035年10月之前到期，以及美国专利9,987,251号，专利期不会在2035年10月之前到期。我们还有一项美国专利，声称是针对抑制过度表达ETS基因或包含ETS融合基因的细胞的增殖，或抑制或杀死肿瘤细胞的方法：U.S.PAT。9,895,352号，专利期不会在2035年10月之前到期。我们在美国有大约一项待处理的申请，在美国以外的司法管辖区，包括澳大利亚、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、以色列、日本、韩国、澳门、墨西哥、新西兰和台湾，大约有20项专利或正在处理的申请。这些专利的专利期不会在2035年10月之前到期，如果专利是从这些申请中发出的，也不会在2035年10月之前到期。我们还拥有一项专利，权利要求涵盖ONCT-216与万乃馨联合使用的组合物以及相关的在AML和DLBCL中诱导细胞凋亡的方法：U.S.PAT。第10,159,660号，专利期不会在2037年7月之前到期，一项专利涵盖ONCT-216与来那度胺和相关方法相结合，用于诱导套细胞淋巴瘤产生的淋巴细胞的凋亡：美国专利。第10,646,470号，专利期不会在2037年7月之前到期，以及一项专利，涵盖ONCT-216与Bortezomib、idelalisib、长春新碱、苯达莫司汀、lidelalisib、PQR309或Selinexor的组合以及相关的诱导急性髓系白血病产生的髓母细胞或弥漫性大B细胞淋巴瘤产生的淋巴细胞的凋亡的方法：U.S.PAT。11,285,132号，专利期不会在2037年7月之前到期。我们有大约1份在美国待决的申请和大约15份在美国以外的司法管辖区提交的针对ONCT-216联合疗法的待决申请，这些司法管辖区包括加拿大、中国、欧洲、香港、日本、韩国、墨西哥、新加坡和台湾。如果专利是从这些申请中颁发的，那么它们将不会在2037年7月之前到期。Onctal产品组合还包括与吲哚类化合物相关的其他专利和未决申请，这些化合物是ONCT-216的类似物。我们有两项针对抑制表达ETS基因或包含ETS融合基因的细胞增殖的化合物和方法的美国专利：U.S.PAT。专利期不会在2037年3月之前到期的9,822,122号，以及美国专利第10,351,569号，专利期不会在2037年3月之前到期。我们还获得了一项美国专利，声称可以杀死或抑制肿瘤细胞的生长，并通过应用ONCT-216的类似物来治疗特定癌症的方法：U.S.PAT。10,711,008号，专利期不会在2037年3月之前到期。在美国以外，中国、欧洲(包括在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、英国、爱尔兰、意大利、西班牙、瑞典和瑞士验证的一项欧洲专利)、日本、韩国和台湾地区也有大约9项专利或申请正在申请中。如果专利是从这些申请中颁发的，那么它们将不会在2037年3月之前到期。

截至2024年2月8日，乔治敦大学许可的产品组合包含针对其他EWS-FLI1抑制剂化合物的专利。我们有三项针对治疗尤文肉瘤或胰腺癌的化合物和方法的美国专利：美国专利。8,232,310号，专利期不会在2028年11月前到期，美国专利专利期不会在2028年8月之前到期的9,045,415号，以及美国专利9,758,481号，专利期不会在2027年12月之前到期。我们在美国以外的司法管辖区拥有四项已颁发的专利，包括澳大利亚、加拿大、欧洲(在德国、法国和英国有效)和香港。这些专利不会在2027年12月之前到期。我们有两项针对治疗胰腺癌或尤文肉瘤的化合物和方法的美国专利：美国专利。9,290,449号，专利期不会在2033年4月之前到期，以及美国专利9,714,222号，专利期不会在2033年4月之前到期。在国外大约有17项专利

美国在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲（在英国、法国和德国有效）、香港、印度、以色列、日本、韩国、澳门、墨西哥和新西兰。这些专利的专利期限不会在2033年4月之前到期。乔治城授权投资组合包含与治疗癌症方法相关的额外专利。我们拥有一项针对治疗肺癌或多发性胶质母细胞瘤方法的美国专利：美国专利。第9，511，050号，专利期限不会在2034年10月之前到期。美国境外大约有两项专利在中国和日本颁发。这些专利的专利期限不会在2034年10月之前到期。

美国政府当局，联邦、州和地方各级以及其他国家广泛监管我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销以及出口和进口。新药必须通过新药申请或NDA流程获得FDA批准，新生物制品必须通过BLA流程获得FDA批准，然后才能在美国合法上市。其他国家的上市授权也需要类似的流程。对于所有欧盟（EU）国家，生物制品和任何治疗癌症患者的产品的上市授权都是在泛欧盟的基础上评估和授予的。

在美国，FDA根据联邦《食品、药物和化妆品法案》（FDCA）对药物进行监管，就生物制品而言，也根据《公共卫生服务法案》（PHSA）及其实施法规进行监管。我们与第三方承包商一起需要应对各种非临床、临床、制造和商业批准要求和指南。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规的过程需要花费大量时间和财政资源。

在药物或生物制品在美国上市之前，FDA通常要求执行以下步骤：

临床前研究通常包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。在美国开始候选产品的第一次临床试验之前，赞助商必须向FDA提交IND，这是FDA允许给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的文件包括总体研究计划、临床方案、方案和临床前研究的结果，评估产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征、化学、制造和控制或CMC、信息以及任何可用人类数据或文献，以支持研究产品的使用。FDA将审查IND，如果信息充足，IND将生效，人类临床试验可能会开始。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA需要额外的信息，如果数据不充分，这可能会导致临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何

在临床研究开始之前存在突出的问题。由于对正在进行或拟议的临床试验的安全性担忧或不符合FDA的具体要求，FDA还可以在临床试验之前或临床试验期间的任何时间对任何候选药物或生物制品实施临床搁置，并且在FDA通知申办者暂停已解除之前，试验不得开始或继续。

除了向FDA提交IND外，对某些人类基因转移试验的监督还可能需要机构生物安全委员会（IBC）的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子的研究。IBC评估研究的安全性并识别对公共卫生或环境的任何潜在风险，此类评估可能会导致临床试验启动前出现一些延迟。

临床试验涉及在合格调查人员的监督下给健康志愿者或患者服用候选产品，这些调查人员通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床研究的目标、给药程序、患者选择和排除标准以及用于监测患者安全性的参数的协议下进行的，其中包括确保在发生某些不良事件时停止临床研究的停止规则。临床试验必须根据FDA的规定进行和监测，包括GCP要求，包括要求所有研究患者提供知情同意。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次书面IND安全报告，其中必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露于相同或类似药物对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，任何临床重要的可疑不良反应发生率增加。

此外，每项临床研究都必须由将进行临床研究的每个机构或为其提供服务的独立IRb进行审查和批准。FDA、IRS或申办者可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险或试验不太可能实现其既定目标。此外，一些临床试验由申办者组织的独立合格专家小组（称为数据安全监测委员会或委员会）监督。根据其章程，该小组可能会根据对试验某些数据的访问来确定试验是否可以在指定检查点继续进行。还要求向公共登记处报告正在进行的临床前研究和临床试验以及临床研究结果。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

上市后要求和承诺是指申办者在获得FDA批准后进行的研究和临床试验，以收集有关产品安全性、有效性或最佳用途的更多信息。一些研究和临床试验（有时称为4期研究）可能需要根据一项或多项法规和法规进行;其他研究和临床试验可能是申办者承诺进行的研究或临床试验。上市后承诺是指申办者同意进行但法规或法规不要求的研究或临床试验。

在药物或生物制品的开发过程中，申办者有机会在某些时候与FDA会面。这些会议可能在提交IND之前、第1阶段或第2阶段结束时、提交NDA或BLA之前，或者在候选产品开发中重要的其他时间。这些会议可以为申办者提供机会分享迄今为止收集的临床、临床前或CMS数据的信息，为FDA提供建议，并为申办者和FDA就下一阶段的开发达成一致。

在临床试验的同时，申办者通常完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特征的额外信息，并根据GMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。生产工艺必须能够一致地生产候选产品的优质批次，并且除其他外，制造商必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的变质。

还要求向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的申办者必须注册和披露指定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials. gov上公开获取。与产品、患者人群、研究阶段、试验地点和研究人员以及临床试验其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。申办者还有义务披露临床试验完成后的结果。这些试验结果的披露可以推迟，直到正在研究的新产品或新适应症获得批准。

产品开发的结果，包括临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。NDA或BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的CMC和建议的标签有关的详细信息等。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品安全性和有效性的临床研究，也可以来自几个替代来源，包括由研究人员发起和赞助的研究。提交保密协议或BLA需缴纳使用费。在某些有限的情况下，可以获得此类费用的豁免，例如寻求指定孤儿药物的适应症的申请或提交第一次申请的小企业。

此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和BLA以及某些补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性，并支持该产品被认为对其安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

提交申请后60天内，FDA将审查提交的所有NDA和BLA，以确保它们足够完整，可以进行实质性审查，然后再接受它们提交。FDA可能会要求提供额外信息，而不是接受NDA或BLA提交。在这种情况下，必须重新提交NDA或BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受提交之前还需要接受审查。

一旦提交的申请被接受，FDA将确定审查的类型(标准或优先)，并开始深入的实质性审查。FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受提交申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA还可以将审查过程延长三个月，以审查被认为是对申请的重大修订的额外信息。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或保持的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可以将NDA或BLA提交给FDA咨询委员会，以便提供独立的建议，为FDA的决策做出贡献，并为审查过程提供可信度。FDA不受FDA咨询委员会的建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。除非FDA确定生产工艺和设施符合GMP要求并且足以确保产品在所需规格内一致生产，否则FDA不会批准申请。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床中心，以确保符合GCP。

在FDA对NDA或BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，它将发布批准信或完整的响应信，或CRL。批准函授权该药物的商业营销，并附有批准的美国处方信息，或USPI。CRL表明NDA或BLA的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常描述FDA确定的NDA或BLA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发放了CRL，赞助商必须重新提交NDA或BLA，以解决CRL中发现的所有缺陷。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得了FDA的批准，批准可能会显著地限于特定的疾病亚组、剂量或使用可能受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商要求上市后信息，包括某些试验的额外信息，执行旨在NDA或BLA批准后进一步评估产品安全性和有效性的第四阶段临床试验，可能需要测试和监督计划来监控批准的产品的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求风险评估和缓解策略，或REMS，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA或BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS计划。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS计划的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿称号，该疾病或病症是指在美国影响少于20万人的疾病或病症，或者如果在美国影响超过20万人，没有合理预期在美国开发和生产用于治疗此类疾病或病症的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须请求指定孤儿。FDA授予孤儿称号后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途将由FDA公开披露。孤儿指定并不意味着监管审查和批准流程的任何优势或缩短监管审查和批准流程的持续时间。

如果获得孤儿称号的产品随后获得FDA首次批准，该产品将享有孤儿产品独占权，这意味着FDA不得批准任何其他针对相同适应症销售相同药物或生物制品的申请七年内，除非在有限情况下，例如表现出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优越性或无法生产足够数量的产品。此类药物或生物制品的指定还使一方有权享受财务激励措施，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费豁免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会获得针对孤儿产品具有排他性的适应症的不同产品的批准，或者获得针对同一产品但针对孤儿产品具有排他性的不同适应症的批准。

指定的孤儿药如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则可能无法获得孤儿药独家经营权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法确保足够数量的产品来满足罕见疾病或病症患者的需求，那么在美国的独家营销权可能会失去。

FDA为合格的候选产品提供了几个快速开发和审查计划。例如，FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药或生物制品用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。未得到满足的医疗需求是指其治疗或诊断没有通过现有的治疗方法得到充分解决的情况。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。候选快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会更频繁地与FDA审查团队会面，一旦提交了保密协议或BLA，申请可能有资格接受优先审查。对于快速通道候选产品，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑审查NDA或BLA的部分，如果赞助商提供了提交NDA或BLA部分的时间表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA或BLA的第一部分时支付任何必要的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选产品也可能有资格获得突破疗法指定或BTD，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能会在一个或多个具有临床意义的终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上表现出比现有疗法的实质性改善，则候选产品可以接受BTD。该指定包括所有快速通道计划功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的候选产品，包括具有快速通道指定或突破疗法指定的产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查。如果候选产品的BLA或NDA有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面比市场上销售的产品有显著改进，则有资格优先审查该候选产品。严重疾病或状况是一种与发病率相关的疾病或状况，对日常功能有重大影响。短期和自我限制的发病率通常是不够的，但如果是持续性或复发性的，发病率不一定是不可逆转的。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的BLA或NDA，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后六个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其标准审查目标，审查原始BLAS和新分子实体NDA的时间为十个月。

此外，根据适用的临床试验的设计，候选产品可能有资格获得加速批准。用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物和生物制品在确定候选产品对替代终点、实验室测量、放射成像、体征或其他被认为可预测临床益处的指标、或可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点有合理可能预测不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响的情况下，有资格获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的验证性临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他预期的临床益处的预期效果，并可能要求在批准任何加速批准之前进行此类验证性试验。如果赞助商未能及时进行所需的上市后研究，或者如果此类研究未能验证预测的临床益处，使用加速批准途径的产品批准可能会受到快速撤回程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品的商业推出产生不利影响。

2017年，FDA设立了再生医学高级疗法，简称RMAT，作为其实施21世纪治疗法案的一部分。RMAT指定计划旨在满足21世纪治疗法案的要求，即FDA促进任何药物或生物的有效开发计划，并加快审查。治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的再生医学疗法符合FDA的快速计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定、加速批准和优先审查指定，前提是符合以下标准：(I)药物或生物合格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品；(Ii)药物或生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(Iii)初步临床证据表明，该药物或生物制剂有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。

快速通道指定、突破性治疗指定、RMat指定、优先审查和加速批准不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。即使候选产品符合其中一项或多项计划的资格，FDA稍后也可能会决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

2012年，美国国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。该计划旨在鼓励新药和生物制品的开发，以预防和治疗某些罕见的儿科疾病。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请进行优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。

就本计划而言，“罕见儿科疾病”是一种（a）严重或危及生命的疾病，其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个体，包括通常称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄组;和（b）罕见疾病或《孤儿药法》含义内的病症。2020年12月27日，罕见儿科疾病优先审查收件箱计划延长。根据当前的法定日落条款，2024年9月30日之后，FDA只有在申办者对该药物具有罕见儿科疾病认定且该认定于2024年9月30日之前授予的情况下，才能为已批准的罕见儿科疾病产品申请授予代金券。2026年9月30日之后，FDA不得授予任何罕见儿科疾病优先审查许可。

一旦批准上市授权，如果没有保持符合监管标准或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，将受到FDA的进一步审查和批准。药品和生物制品制造商以及其他参与生产和分销经批准的药品和生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP法规和其他法律法规。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

根据FDA批准生产或分销的任何药品仍受FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、药物不良反应的报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品和生物制品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告有关的要求和限制、禁止推广产品用于产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中使用(称为“非标签使用”)、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。一家公司只能提出那些与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明，这些声明必须得到FDA的批准，并与批准的标签的规定一致。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告，以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商关于其产品标签外使用的沟通。

发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致产品营销受到限制或产品从市场撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事制裁以及不利宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决申请或已批准申请的补充、撤回批准、临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生的沟通、禁止、归还、没收利润，或民事或刑事处罚。

根据FDCA授权的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。例如，FDCA向第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据独占期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条提交的另一种药物基于相同活性部分提交的简化新药申请或ANDA或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

FDCA也可以为NDA提供三年的非专利独占权，或者如果FDA认为申请人进行或赞助的新临床研究（生物利用度研究除外）对申请的批准至关重要，则对现有NDA提供三年的非专利独占权，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这一为期三年的排他性仅涵盖该药物根据新的临床研究获得批准的修改，并且不禁止FDA批准含有活性物质的药物的ANDA或505（b）（2）NDA用于原始适应症或使用条件。五年和三年的独家经营权不会延迟完整保密协议的提交或批准。然而，提交完整NDA的申请人需要进行或获得任何临床前研究以及证明安全性和有效性所需的充分且控制良好的临床试验的参考权。

儿科独家经营权是美国现有的另一种营销独家经营权。如果申办者应FDA的书面要求在儿童中进行临床试验，儿科独家经营权将提供额外六个月的营销独家经营权，并附加另一个监管独家经营权或专利期。发出书面请求并不要求申办者进行所描述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药独家经营权可能提供七年的营销独家经营权，除非在某些情况下。

《平价医疗法案》包括一个名为《2009年生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）的副标题，该法案为与FDA许可的参比生物制品生物仿制药或可互换的生物产品创建了一个简短的批准途径。FDA发布了多份指导文件，概述了生物仿制药的审查和批准方法。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构以及制造此类产品的工艺相关的复杂性，对FDA仍在解决的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物仿制药产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物仿制药产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含申办者自己的临床前数据以及来自充分且良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售竞争版本的参考产品。BPCIA还为批准为可互换产品的生物仿制药设定了一定的排他性期限。

如果BLA申办者自愿完成儿科研究，并公平回应FDA进行此类研究的“书面请求”，生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权，如上所述。

我们的候选产品可能需要使用体外培养诊断以确定合适的患者群体。这些诊断通常称为伴随诊断，作为医疗设备受到监管。在美国，FDCA及其实施法规以及其他联邦和州法规和法规管理医疗器械设计和开发、临床前和临床测试、上市前许可或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等。除非适用豁免，否则伴随诊断测试在商业分销之前需要获得上市许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA上市授权的两种主要类型是上市前通知（也称为510（k）许可）和上市前批准（PMA）批准。

如果使用伴随诊断对于安全有效使用药物或生物制品至关重要，那么FDA通常会要求在批准治疗产品的同时批准或批准诊断产品。2014年8月6日，FDA发布了最终指导文件，解决了“离体配套诊断设备。”根据指南，对于我们的候选产品等新型候选产品，配套诊断器械及其相应的药物或生物候选产品应同时获得FDA批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。该指南还解释说，用于在药物临床试验中做出治疗决策的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非其用于

设备已获得批准或清除。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。2016年7月，FDA发布了一份指导文件草案，旨在进一步帮助治疗产品的赞助商和体外培养关于与这些产品的共同开发相关的问题的配套诊断设备。

FDA通常要求配套诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准治疗的同时获得对该诊断的PMA批准。对这些问题的回顾体外培养伴随诊断与我们正在开发的那些候选治疗方法的审查一起涉及FDA药物评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查协调。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请也需要缴纳申请费。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明，当同一样本由多个实验室的多个用户多次测试时，该诊断产生可重现的结果。此外，作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

如果FDA对PMA申请和生产设施的评估均有利，FDA将发出批准函或可批准函，其中通常包含确保PMA最终批准必须满足的几个条件，例如标签变更或特定附加信息，例如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已满足适用标准，FDA将针对已批准的适应症颁发PMA，该适应症的限制可能比申请人最初寻求的限制更大。PMA可以包括FDA认为确保设备安全性和有效性所需的批准后条件，包括对标签、促销、销售和分销的限制等。

如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。

设备投放市场后，仍需遵守严格的监管要求。医疗器械仅可用于获得许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备列表。医疗器械制造商及其供应商的制造过程必须遵守QSR的适用部分，其中涵盖医疗器械的设计、测试、生产、过程、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。国内设施记录和制造过程定期接受FDA的计划外检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施

除了美国的法规外，我们将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验、营销授权、上市后要求以及我们候选产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料存在独特的污染风险，因此它们的使用在一些国家可能会受到限制。此外，对基因编辑技术、基因治疗、基因检测和基因研究的道德、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能想要使用的过程。

无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须在候选产品在外国国家开始临床试验或营销之前获得这些国家监管机构的必要批准。临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异

到国家。不遵守适用的外国监管要求，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、运营限制和刑事起诉等处罚。

与美国类似，欧盟（EU）临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

进行临床前研究是为了证明新化学或生物物质的健康或环境安全。临床前研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则进行。特别是临床前研究，两者体外培养和体内，必须根据GMP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，该原则定义了组织流程和临床前研究条件的质量体系的一套规则和标准。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。2014年4月通过的欧盟临床试验法规（TLR）废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。TLR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验受TLR管辖的程度各不相同。对于2022年1月31日之前根据临床试验指令提出的临床试验申请（MTA）的临床试验，临床试验指令将继续过渡适用三年。此外，申办者仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或TLR提交MTA，如果获得授权，这些将在2025年1月31日之前受临床试验指令的管辖。到该日期，所有正在进行的试验都将受到TLR条款的约束。

与指令不同的是，TLR直接适用于所有欧盟成员国，无需成员国进一步将其实施到国家法律中。TLR通过临床试验信息系统（包含集中的欧盟门户和数据库）特别协调了整个欧盟临床试验的评估和监督流程。

虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交一份单独的CTA，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案副本和一份调查药品档案，该档案包含有关被调查药品的生产和质量的信息。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

临床试验中使用的药物必须按照GMP生产。其他国家和欧盟范围内的监管要求也可能适用。

在欧盟，要根据欧盟监管体系获得研究化学品或生物产品的监管批准，必须提交上市授权申请（MAA）。候选药品只有在获得上市授权（MA）后才能投放市场。除其他外，实现这一目标的过程取决于药品的性质。

“集中MA”是欧盟委员会根据欧洲药品管理局(EMA)人用医疗产品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序发布的，在整个欧盟范围内有效。对于某些类型的药物，集中程序是强制性的，例如：(I)来自生物技术过程的药物产品，如基因工程；(Ii)含有用于治疗某些疾病的新活性物质的药物产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒疾病；(Iii)指定孤儿药物；以及(Iv)高级治疗药物产品，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可使用集中程序。集中化程序很可能适用于我们正在开发的产品。

高级治疗委员会（CAt）与CHMP一起负责对ATMP进行评估。CAt主要负责ATMP的科学评估，并就提交MAA的每个ATMP的质量、安全性和有效性准备意见草案。CHMP在提供其意见时会考虑CAT的意见

考虑到所识别的收益和风险的平衡，关于产品授权的最终建议。尽管CAT的意见草案已提交给CHMP最终批准，但如果该意见草案提供详细的科学依据，CHMP可能会偏离该意见草案。CHMP和CAt还负责提供ATMP指南，并发布了许多指南，包括基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些指南为EMA在ATMP开发和评价方面考虑的因素提供了额外指导，其中包括描述ATMP所需的临床前研究;应在上市授权申请中提交的生产和控制信息;以及监测患者并评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。

根据集中程序，在特殊情况下，CHMP可以在不超过150天(不包括时钟停顿)内对MA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一系列快速开发和审查计划，例如Prime计划，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性治疗指定。2016年3月，EMA启动了一项倡议，即优先药物计划，或Prime计划，这是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime指定的产品开发人员有望有资格获得加速评估，但这不是保证。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

此外，在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有条件为止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成为一种“标准”的MA。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足这些条件，MA将停止续签。此外，在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，则MA也可被批准。当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一MA接近于有条件MA，因为它保留用于待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，并且申请人不持有授予MA所需的合法完整数据集。然而，与有条件的MA不同，申请者不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。

MA的初始期限为五年。五年后，授权可以根据风险收益平衡的重新评估无限期更新。

欧盟还为市场排他性提供了机会。在获得MA后，参比药品通常有资格获得八年的数据独占性和另外两年的市场独占性。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药/生物相似MA，并可以参考创新者的数据，但在参考产品在欧盟首次获得授权后10年内，任何仿制药/生物相似产品都不能上市。如果在这10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期可能延长到最多11年，这些新的治疗适应症在授权之前的科学评估中被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学/生物实体，产品可能没有资格获得数据排他性。

欧盟指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。如果其申办者能够证明：（1）该产品预期用于诊断、预防或治疗，则该药品可被指定为孤儿药品。

治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，（2）：（a）提出申请时，这种疾病影响欧盟每一万人中不超过五人，或者（b）该产品如果没有孤儿身份带来的好处，将无法在欧盟产生足够的回报来证明投资的合理性，并且（3）没有令人满意的诊断方法，预防或治疗此类疾病已授权在欧盟上市，或者如果存在此类方法，该产品将对受该疾病影响的人产生重大益处。

在申请MA之前，必须提交孤儿药物指定申请。孤儿药物指定使一方当事人有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，并有权使用集中程序。一旦获得批准，孤儿药品有权获得批准的治疗适应症的十年市场排他性。在十年的市场专营期内，主管当局不能就类似的医药产品接受MAA，或批准MA，或接受延长MA的申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交MAA时该指定仍在等待中，则不会。对于也符合商定的儿科调查计划(PIP)的孤儿药品，市场排他期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时，确定产品不再符合孤儿指定标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占权的合理性，或者疾病的患病率已超过阈值，那么10年的市场独占权可能会减少至六年。此外，如果（1）第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在其他方面临床上更优，则可以随时授予相同适应症的类似产品MA;（2）申请人同意第二次孤儿药品申请;或（3）申请人无法提供足够数量的孤儿药品。公司可以自愿从孤儿登记册中删除产品。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区（EEA），该区由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

在欧盟，体外培养诊断医疗器械受指令98/79/EC（IDDD）监管，该指令规范了上市、CE标志、基本要求、符合性评估程序、制造商和设备的注册义务以及警戒程序。离体诊断医疗设备必须符合该指令中规定的要求，并符合国家层面实施的进一步要求（视情况而定）。

自体外诊断医疗器械法规第2017/746号（IVDR）于2022年5月26日生效以来，伴随诊断的监管将受到进一步要求。IDR将于2022年5月26日全面适用，但在许多设备必须完全遵守该法规之前，将有一个分层系统延长宽限期（取决于其风险分类）。

IVDR引入了一种新的伴随诊断分类系统，该系统现在被具体定义为通过识别适合或不适合治疗的患者来支持安全有效使用特定药品的诊断测试。伴随诊断必须接受公告机构的一致性评估。如果药品完全属于药品授权集中程序的范围，或者药品已通过集中程序获得授权，则在颁发CE证书之前，公告机构必须就相关药品的配套产品的适用性向EMA征求科学意见，或已通过集中程序提交药品的MAA。对于其他物质，公告机构可以向国家主管部门或EMA寻求意见。

英国（即英国）于2020年1月31日离开欧盟，此后，根据欧盟-英国脱欧协议的条款，在过渡期内，现有的欧盟药品立法继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保留了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定的机会。过渡期为英国和欧盟谈判未来伙伴关系框架提供了时间，该框架随后在《贸易与合作协定》（TPA）中具体化，并于2021年1月1日生效。TPA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认药品生产设施的GMP检查和发布的GMP文件，但并未预见英国和欧盟药品法规的大规模相互承认。

通过二级立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，欧盟CTF等新立法将不适用。英国政府通过了新的《2021年药品和医疗器械法案》，该法案引入了有利于国务卿或“适当当局”的授权，以修改或补充药品和医疗器械领域的现有法规。这使得未来可以通过二级立法的方式引入新规则，旨在灵活地解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化。

自2021年1月1日起，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，包括大不列颠或GB；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。MHRA发布了一份指导意见，说明在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，英国药品监管制度的各个方面将如何在英国和北爱尔兰运作。该指南包括临床试验、进口、出口和药物警戒，并与在英国参与药物研究、开发或商业化的任何企业相关。新的指导方针通过《人类药物规例(修正案等)》生效。《2019年欧盟退出条例》，或《退出条例》。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的并购，必须在欧洲经济区设立公司。因此，在英国退欧后，在英国成立的公司不能再使用欧盟集中化程序，而是欧洲经济区实体必须持有任何集中式MA。为了获得英国MA将产品在英国商业化，申请者必须在英国建立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一。MHRA在决定GB授权的申请时，可以依赖欧盟委员会关于批准新的(集中程序)MA的决定；或者使用MHRA的分散或相互承认程序，使在欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)批准的MA能够以GB授予。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

制药公司受到美国联邦和州政府以及它们开展业务所在外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束，并可能限制我们研究、销售、营销和分销我们获得营销授权的任何产品的财务安排和关系。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全，以及与药品定价和支付以及向医生和其他医疗保健提供者进行的其他价值转移有关的透明度法律和法规。违反这些法律或其他政府法规可能会受到惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助计划或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和业务削减或重组的指控。

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付方的承保和报销可能会有很大差异。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要公司分别为每个付款人提供产品使用的科学和临床支持。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。最后，配套诊断试验要求在其配套药品或生物制品的承保和报销之外，单独承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格管制、限制覆盖范围和报销以及要求仿制药（或生物仿制药）产品的替代。除了质疑安全性和有效性之外，第三方支付者越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，检查医疗必要性，并审查药品或生物产品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对产品的需求。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了多项改革提案来改变医疗保健系统。人们对促进医疗保健系统的变革有着浓厚的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量或扩大可及性。在美国，制药行业一直是这些努力的特别焦点，并受到联邦和州立法举措的显着影响，包括旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府对药品定价的控制。

2010年3月，《平价医疗法案》（ACA）签署成为法律，极大地改变了美国政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。ACA包含许多对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于管理联邦医疗保健计划注册人数的条款，这是一种新的方法，根据该方法计算制造商在医疗补助药物回扣计划下所欠的回扣，用于吸入、输注、滴注、植入或注射的药物，年费基于制药公司在联邦医疗保健计划销售额中的份额。

自颁布以来，司法、国会和行政部门对ACA的某些方面提出了挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有对ACA的合宪性做出具体裁决。自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法改革，包括总体减少对医疗保险提供者的医疗保险付款（从2020年5月1日到2022年3月31日暂停），以及减少对多种类型医疗保险提供者的付款。

此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。最重要的是，2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险b部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月29日，卫生和公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药品清单。HHS已经发布并将继续发布实施IRA的指导意见，尽管Medicare药品价格谈判计划目前受到法律挑战。虽然爱尔兰共和军对制药业和我们的业务的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

美国联邦和州立法机构以及外国政府可能会继续考虑修改现有的医疗保健立法。我们无法预测未来可能采取的改革举措，也无法预测已经采取的举措是否会被废除或修改。

许多州、联邦和外国的法律、法规和标准管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。例如，欧盟一般数据保护条例(GDPR)对处理欧洲经济区(EEA)内个人数据提出了严格的要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括对数据保护要求的更强有力的监管执行，以及如果不合规可能被处以高达2000欧元万或不合规业务全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国GDPR，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，保留了英国的GDPR或英国的国内法律。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000年欧元万(GB 1750万)或全球营业额的4%以上的罚款。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

截至2024年3月1日，我们有27名全职员工、3名兼职员工和多名顾问，其中大部分从事研发活动。我们的员工没有工会代表或集体谈判协议的涵盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、保留和激励我们的管理团队以及我们的临床、科学和其他员工和顾问。我们股权和现金激励计划的主要目的是通过授予股票和现金薪酬奖励来吸引、保留和激励人员，使我们的利益以及股东的利益与我们员工和顾问的利益保持一致。

我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，我们在那里租赁了3，748平方英尺的办公空间，可用于企业、研究、开发、临床、监管、制造和质量职能部门。

我们以Genotherapeutics，Inc.的名义注册成立。1997年9月在田纳西州。我们更名为GTX，Inc. 2001年成立，并于2003年在特拉华州重新成立。2019年3月6日，我们当时以GTX，Inc.的名义运营，或GTX，与私人控股的Oncternal Therapeutics，Inc.签订了经修订的合并和重组协议和计划或合并协议，或Private Oncternal和Grizzly Merger Sub，Inc.，我们的全资子公司，或合并子公司。根据合并协议，Merger Sub与Private Oncternal合并，Private Oncternal作为我们的全资子公司生存（“合并”）。2019年6月7日，合并完成。 GTX更名为Oncternal Therapeutics，Inc.，Private Oncternal（仍为我们的全资子公司）更名为Oncternal Oncternal Oncology，Inc. 2019年6月10日，合并后公司的普通股开始在纳斯达克资本市场交易，股票代码为“ONCT”。

我们的主要行政办公室位于12230 El Camino Real，Suite 230，San Diego，CA 92130，我们的电话号码是（858）434-1113。我们的网站地址是www.oncternal.com。

根据修订后的1934年证券交易法第13（a）或15（d）条，我们以电子方式向美国证券交易委员会（SEC）提交10-k表格年度报告、10-Q表格季度报告和8-k表格当前报告。我们在我们的网站上提供 www.oncternal.com在我们以电子方式向SEC提交此类材料或向SEC提供此类材料后，在合理可行的范围内尽快免费提供这些报告的副本。SEC维护一个网站，其中包含报告、代理和信息声明以及有关以电子方式向SEC提交的发行人的其他信息。该网站的地址是 Www.sec.gov. SEC和我们的网站中或通过SEC和我们的网站访问的信息并未包含在本文件中，也不被视为本文件的一部分。此外，我们对这些网站URL的引用仅为非活动文本引用。

在决定购买或出售我们普通股之前，您应仔细考虑以下风险因素以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关注释以及“财务状况和经营业绩的管理层讨论和分析”。我们无法向您保证以下风险因素中讨论的任何事件都不会发生。如果实际发生以下任何事件，我们的业务、经营业绩、前景或财务状况可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们普通股的交易价格下跌，并且您可能会失去全部或部分投资。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前尚不清楚或我们目前认为不重大的其他风险也可能影响我们的业务运营或财务状况。

我们的运营历史相对有限，自成立以来已出现重大运营亏损，预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或盈利，或者如果我们实现盈利，我们可能无法维持它。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史相对有限，您可以根据这些历史来评估我们的业务和前景。到目前为止，我们主要专注于我们公司的人员配备、业务规划、筹集资金、确定、收购和授权我们的候选产品，以及进行临床前研究和临床试验。我们的DAARI候选药物ONCT-534和ROR1细胞治疗候选药物ONCT-808正在临床开发中。我们尚未证明有能力成功获得营销授权批准、制造商业规模的产品、或最终确定第三方代表我们这样做的计划、或开展成功的上市后授权产品商业化所需的销售和营销活动，也尚未为我们的候选产品开发任何配套的诊断测试(如有必要)。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

自成立以来，我们已经遭受了巨额运营损失。如果我们的候选产品没有成功开发和批准，我们可能永远不会产生任何收入。截至2023年和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为3950万美元和4420万美元。截至2023年12月31日，我们累计赤字为19780万美元。我们几乎所有的损失都是由于与我们的研究和开发计划有关的费用以及一般和

与我们运营相关的行政成本。我们所有候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管机构批准并开始从产品销售中产生收入。我们预计在可预见的未来将继续遭受损失，并预计随着我们继续开发、为我们的任何候选产品寻求监管机构批准和可能商业化，以及寻求识别、评估、收购、获得许可或开发额外的候选产品，这些损失将大幅增加。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床试验和临床前研究，获得这些候选产品的营销授权批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些商业化活动的早期阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。此外，我们还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素的能力，特别是在生物制药行业。由于与生物制药产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使我们的候选产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致股东损失全部或部分投资。

我们将需要大量额外融资来实现我们的目标，如果未能在需要时以可接受的条件获得必要的资本，或者根本无法获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化工作或其他运营。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是我们正在进行和计划中的ONCT-534和ONCT 808的临床试验，并为我们当前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品寻求监管部门的批准。此外，随着我们的候选产品在开发和商业化过程中取得进展，我们将需要向许可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我们从他们那里获得或购买了我们的候选产品，包括ONCT 534、ONCT 808和ZiloverTamab。如果我们对我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用，并且我们将需要向许可人和其他第三方支付许可费，我们从他们那里获得或获得了我们的候选产品，包括我们的DAARI、ROR1 CAR T和ZiloverTamab计划。

由于任何临床试验或临床前研究的结果都高度不确定，因此我们无法合理估计成功完成候选产品的开发和商业化所需的实际金额。因此，我们需要获得与持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们对资金需求的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期更快地使用我们的资本资源。我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会因我们目前未知的许多因素而发生变化，我们可能需要通过股权融资、债务融资、政府融资或其他资本来源的组合，尽快寻求额外资金，包括潜在的合作、许可和其他类似安排。此外，即使我们相信我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划，我们也可能会出于有利的市场条件或战略考虑寻求额外的资金。试图获得额外融资可能会分散我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

进行临床试验和临床前研究是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远不会产生获得监管机构批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能无法取得商业成功。我们的商业收入（如果有的话）将来自我们预计多年内不会上市（如果有的话）的产品的销售。

因此，我们需要继续依赖额外融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得足够的额外融资。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资金，即使我们相信我们有足够的资金来实现当前或未来的运营计划。

2021年4月，我们的表格S 3号货架登记声明生效。未来以S 3表格形式进行的销售(如果有的话)将取决于多种因素，包括但不限于S 3表格的有效性、当时的市场状况、我们普通股的交易价格、我们的公众流通股以及我们的资本需求。于2021年12月，吾等与杰富瑞有限责任公司或销售代理订立公开市场销售协议或销售协议，根据S 3注册声明表格，吾等可发售总发行价最高达5,000万的普通股股份。不能保证销售代理将根据当时的市场条件或我们认为合适的数量或价格成功完成未来的销售。此外，根据美国证券交易委员会现行规定，截至本年度报告呈交Form 1万时，我们的公众持股量少于7,500万，而根据美国证券交易委员会的规定，只要我们的公众持股量仍然低于7,500美元万，我们在任何12个月期间使用搁置登记声明通过首次公开发行证券筹集的资金不得超过我们公众持有量的三分之一，这被称为婴儿搁置规则。截至2024年3月1日，我们的公开流通股约为2,700万，基于非关联公司持有的2,689,233股已发行普通股，价格为每股10.03美元，这是我们普通股在2024年3月1日最后一次在纳斯达克资本市场公布的销售价格。由于我们的公开流通股低于7,500美元万，我们将受到婴儿货架规则的限制，直到我们的公开流通股超过7,500美元万，这意味着我们在任何12个月期间只能根据货架登记声明出售最多三分之一的公开流通股。截至2024年3月1日，根据销售协议，我们有能力发行最多约3,880美元的额外普通股万。我们将继续受S 3表注册声明中的婴儿架规则的约束，直到我们的公众流通股超过7,500美元万时为止，届时，我们可以在S 3表中出售的证券数量将不再受婴儿架规则的限制。

截至2023年12月31日，我们的管理层和我们的独立注册会计师事务所在关于我们截至2023年12月31日的财年财务报表的报告中得出的结论是，对我们持续经营的能力存在重大疑问。

我们截至2023年12月31日的年度经审计财务报表是在假设我们将作为一家持续经营的企业继续存在的情况下编制的。持续经营业务列报基准假设我们将在可预见的未来继续经营，并将能够在正常业务过程中变现我们的资产和偿还我们的负债，不包括任何调整，以反映我们无法作为持续经营业务继续经营可能对资产或金额的可回收性和分类以及负债分类可能产生的未来影响。截至2023年12月31日，我们的管理层得出结论，基于预期的运营亏损和负现金流，我们是否有能力在财务报表发布后的12个月内继续经营下去，存在很大的疑问。我们能否继续作为一家持续经营的企业取决于我们通过股权发行或债务融资筹集额外资本的能力，包括根据销售协议未来可能出售普通股的能力。然而，我们可能无法及时或以优惠的条件获得额外的融资，如果真的有的话。如果我们不能继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于这些资产在我们财务报表上的价值，很可能我们的股东可能会损失他们在我们身上的部分或全部投资。如果我们寻求

如果需要额外融资来资助我们未来的业务活动，并且对我们继续作为持续经营企业的能力仍然存在很大疑问，投资者或其他融资来源可能不愿意以商业上合理的条款或根本不愿意提供额外融资。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前（如果有的话），由于我们能够产生可观的产品收入，我们希望通过股权发行、债务融资、政府融资或其他资本来源（包括潜在的合作、许可证和其他类似安排）来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对股东作为普通股股东的权利产生不利影响的优先权。债务融资和优先股权融资（如果有的话）可能有抵押品要求，或者可能涉及包括限制或限制我们采取具体行动（例如承担额外债务、进行资本支出或宣布股息）的能力的契约的协议。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能会降低我们普通股价值的条款授予许可。

我们在很大程度上依赖于临床或临床前开发候选产品的成功。如果我们无法在临床开发中推进我们的候选产品、获得监管机构批准并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做时遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

ONCT-534是一种研究中的双作用雄激素受体抑制剂(DAARI)，在前列腺癌模型中具有临床前活性，既可以对抗未突变的雄激素受体(AR)，也可以对抗多种形式的AR异常。对于mCRPC患者，由于对雄激素受体抑制剂的耐药性，包括AR扩增、AR配体结合域(LBD)突变或AR LBD缺失的剪接变体，它是一种潜在的治疗方法，由于对雄激素受体抑制剂的耐药性而无法满足医疗需求。Onctal已经启动了ONCT-534-101研究，这是一项开放的研究，招募患者接受mCRPC治疗。ONCT-808是一种研究中的自体嵌合抗原受体t(CAR T)细胞疗法，利用ziloverTamab的结合域靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)。ONCT-808已在临床前模型中显示出抗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的活性，并已被证明对表达ROR1的癌细胞具有特异性。与目前批准的CART产品相比，Onctal开发了一种强大且可重复的制造工艺，有可能减少患者必须等待生产个人CART疗法的时间。Onctal已经给正在研究的复发或难治性侵袭性b细胞淋巴瘤患者ONCt-808-101服用了药物，包括之前CD19 CART治疗失败的患者。

我们创造产品收入的能力（如果有的话）将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们候选产品的成功将取决于各种因素，包括以下因素：

例如，2023年4月，我们宣布对zilovertamab的开发进行战略重新优先考虑，并决定关闭三期ZILO-301和1/2期CIRM-0001临床研究，这是基于Bruton的酪胺酸酶抑制剂快速变化的商业格局。我们无法保证我们的重新确定优先顺序的决定将获得预期的好处，我们的资源分配决定可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。上述许多因素超出了我们的控制范围，可能导致我们经历重大延误或阻止我们获得监管机构批准或将我们的候选产品商业化。如果我们无法开发或获得监管机构批准，或者如果获得批准，成功商业化我们的候选产品，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的候选产品可能无法在临床试验中取得有利的结果，也无法及时获得监管机构批准（如果有的话）。

药物开发成本高昂，可能需要多年时间才能完成，而且其结果本质上是不确定的。我们不能保证任何临床试验或临床前研究将按计划进行或按计划完成（如果有的话），并且在临床前研究或临床试验过程中随时可能发生失败。尽管临床前或临床结果很有希望，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段意外失败。我们行业候选产品的历史失败率很高。

候选产品的临床前研究或临床试验的结果可能不能预测该候选产品后来的临床试验结果，临床试验的中期结果不一定代表最终结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。在临床试验中观察到基于临床前研究和早期临床试验的意想不到的结果并不少见，许多候选产品在临床试验中失败，尽管早期结果非常有希望。此外，临床前和临床数据可能会受到不同解释和分析的影响。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。此外，我们不能向您保证，我们将能够成功地将我们的临床前计划从候选对象确定到第一阶段临床开发。

出于上述原因，我们无法确定我们正在进行的和计划中的临床试验和临床前研究是否会成功。在我们针对目标适应症的任何临床试验中观察到的任何安全问题都可能会限制我们针对这些和其他适应症的候选产品的监管批准前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟(EU)与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

目前尚不清楚英国或英国将在多大程度上寻求使其法规与欧盟保持一致。英国与临床试验相关的监管框架源自现有的欧盟立法（通过二级立法实施到英国法律中）。2022年1月17日，英国药品和保健产品监管局（MHRA）启动了为期八周的磋商，讨论如何重新制定英国临床试验立法，具体目标是简化临床试验审批，

促进创新，提高临床试验透明度，实现更大的风险比例性，并促进患者和公众参与临床试验。MHRA于2023年3月21日发布了咨询结果，确认将更新现有立法。由此产生的立法变化尚未公布，最终将决定英国法规与（欧盟）CTF的一致程度。英国决定不将其法规与欧盟采用的新方法密切一致，这可能会对在英国进行临床试验的成本产生影响，而不是在其他国家进行临床试验的成本。

如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或临床试验政策的采用，我们的开发计划可能会受到影响。

我们当前或计划的临床试验的开始或完成、终止或暂停中的任何困难或延迟都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们创收的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管机构销售我们的候选产品的上市批准之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体中的安全性和有效性，或者对于我们在美国被视为生物制品的候选产品，这些候选物对于其预期用途来说是安全、纯粹且有效的。对于我们计划推进临床开发的其他临床前候选产品，我们必须遵循相同的程序，并且如果我们决定在美国境外启动临床试验，还需要向外国监管机构提交监管文件

我们不知道我们计划的试验或研究是否会按时开始或按计划完成（如果有的话）。临床试验和临床前研究的开始、数据读出和完成可能会因多种原因而推迟，包括与以下相关的延迟：

如果我们、进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会、FDA或类似的外国监管机构暂停或终止我们的临床试验，我们也可能遇到延迟。监管机构可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或适用的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，如果我们决定在国外对候选产品进行临床试验，可能会出现额外的风险，从而推迟这些临床试验的完成。这些风险包括其他国家的入组患者因医疗保健实践或文化习俗的差异而未能遵守临床方案、管理与其他国家监管计划相关的额外行政负担以及与其他国家相关的政治和经济风险。

此外，根据我们与SPH USA签订的许可和开发协议，SPH USA有权在中华人民共和国、香港、澳门和台湾或大中华地区制造、开发、营销、分销和销售我们的zilovertamab、ROR 1 CAR t和ONCT-216候选产品，以及在大中华区开展此类候选产品获得监管批准所需的所有临床前和临床开发活动的义务。如果SPH USA对我们候选产品的临床前研究或临床试验提出新的安全性或有效性问题，我们候选产品在美国和其他国家获得监管机构批准的前景以及我们的业务可能会受到不利影响。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

如果我们在完成或终止候选产品的临床试验方面遇到延迟，此类候选产品的商业前景可能会受到损害，并且我们从此类候选产品中产生产品收入的能力可能会被延迟。此外，延迟完成临床试验可能会增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和批准流程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。

此外，许多导致或导致临床试验终止、暂停或延迟开始或完成的因素也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。如果我们对候选产品进行配方或生产更改，或修改候选产品的给药路线或剂量方案，我们可能需要进行额外的临床前或临床研究，以将修改后的候选产品与早期版本连接起来，或将新的剂量方案与临床试验中使用的剂量方案连接起来。需要进行额外的临床前或临床研究可能会导致我们候选产品的审批或商业化延迟，这可能会缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并使我们的竞争对手能够在我们之前将产品推向市场。在这种情况下，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们不能按照FDA或美国境外类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者来参与这些试验，我们可能无法启动或继续我们的候选产品的临床试验。患者登记是临床试验时间安排的一个重要因素，受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、竞争临床试验的可用性以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药以及任何正在开发的药物。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的患者。任何计划的临床试验的潜在患者可能没有被充分诊断或确定为我们的目标疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。我们还可能在识别和招募符合我们计划的临床试验的疾病阶段的患者时遇到困难。如果我们无法找到足够数量的符合条件的患者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断患者的过程可能会被证明是昂贵的。

我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们建立调查性临床试验地点和招募患者参与我们试验的速度，以及完成所需的随访期。对于我们的某些候选产品，我们目前计划评估的疾病是孤儿或罕见疾病，可供临床试验的患者池有限。我们临床试验的资格标准将进一步限制可用的试验参与者。如果患者出于任何原因不愿参与我们的临床试验，包括存在针对类似患者群体的并行临床试验或获得批准的治疗方法，或者如果我们难以招募足够数量的患者，则招募患者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。我们无法为我们的任何临床试验招募足够数量的患者，将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们依赖CRO和临床试验站点来确保适当和及时地进行我们的临床试验和临床前研究，虽然我们已经签订了管理他们服务的协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

我们无法向股东保证，我们在确定预期临床试验时间表时使用的假设是正确的，或者我们不会出现招募延迟，这将导致此类试验的完成延迟超过我们的预期时间表。

使用我们的候选产品可能会与副作用、不良事件或其他性质或安全风险有关，这可能会延迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制已批准候选产品标签的商业形象，或导致其他重大负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

与肿瘤药物的一般情况一样，使用我们的候选产品可能会出现副作用和不良事件。我们的临床试验的结果可能揭示了副作用的严重程度和患病率很高且不可接受，或意想不到的副作用特征。我们的候选产品造成的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，导致候选产品标签更加严格，或者推迟或导致FDA或类似的外国监管机构拒绝对候选产品的监管批准。与药物相关的副作用还可能影响我们临床试验的患者招募，或招募患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用有关或具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃其开发或将其开发限制在更狭窄的用途或亚群中，其中不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更可接受，从风险-收益的角度来看，如果获得批准，这可能会限制候选产品的商业前景。我们还可能被要求根据正在进行的临床试验的结果修改未来研究的计划。许多最初在早期测试中表现出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻止该化合物的进一步开发。此外，监管机构可能会得出不同的结论或要求进行额外的测试来确认这些确定。

随着我们在更大、更长、更广泛的临床试验中测试我们的候选产品，或者随着我们的候选产品的使用变得更加广泛（如果它们获得监管机构批准），患者可能会报告早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及之前试验中未发生或未检测到的情况。如果在开发后期或批准后发现此类副作用（如果有的话），此类发现可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们可能无法维持某些候选产品的孤儿药指定，并且可能无法维持与孤儿药指定相关的好处，包括市场独占权的潜力。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，FDA可以将一种候选产品指定为孤儿产品，如果该产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，通常定义为在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，但没有合理的期望在美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，孤儿指定由欧盟委员会根据欧洲药品管理局(EMA)孤儿药物产品委员会的科学意见批准。如果赞助商能够证明(I)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的，则该产品可被指定为孤儿；以及(Iii)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者如果存在这种方法，药品将对受这种疾病影响的人有重大好处。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。不能保证FDA或欧盟委员会会为我们申请的任何适应症授予孤儿称号，也不能保证我们能够保持这样的称谓。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有孤儿指定的候选产品随后获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA或BLA，在七年内销售相同疾病或条件的相同药物，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，适用的专营期为十年，但如果在第五年结束时，确定该产品不再符合其获得孤儿指定的标准，包括证明该产品足够有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，或者该疾病的流行率已超过门槛，则该专营期可缩短至六年。

即使我们获得了产品的孤儿药独家经营权，这种独家经营权也可能无法有效保护产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的疾病或病症。即使在孤儿药获得批准后，FDA或类似的外国监管机构也可以随后批准相同的药物用于相同的疾病或病症，如果该监管机构得出结论，如果后来的药物被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则该药物在临床上更优越。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会赋予药物在监管审查或批准过程中任何优势。

适用于我们或我们的合作者开发基因疗法或基于细胞的治疗产品的监管环境是严格、复杂、不确定的，并且可能会发生变化，这可能会导致此类候选产品的开发延迟或终止，或者在获得监管批准时出现意外成本。

涉及基因治疗治疗的产品的监管要求经常发生变化，未来可能会继续变化。一个监管机构的批准可能并不表明任何其他监管机构可能要求什么批准，而且负责基因治疗监管的机构存在大量重叠，有时甚至是不协调的重叠

利用基因组编辑技术创造的产品、细胞治疗产品和其他产品。例如，除了向FDA提交IND外，在美国启动临床试验之前，某些细胞治疗产品和基因治疗的人体临床试验必须遵守美国国立卫生研究院涉及重组DNA分子的研究指南，或NIH指南。NIH的指导方针要求对人类基因转移试验进行监督，包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。因此，我们将受到FDA的严格监管，除了政府监管机构外，我们或我们的合作者对我们的候选产品进行临床试验的每个机构的适用IBC和IRB，或中央IRB(如果合适)将需要审查和批准拟议的临床试验。

类似的要求也适用于欧盟。EMA有一个高级治疗委员会(CAT)，负责评估高级治疗药物产品(ATMP)的质量、安全性和有效性。ATMP包括基因治疗药物、体细胞治疗药物和组织工程药物。CAT的作用是准备一份关于ATMP候选人的营销授权申请的意见草案，该草案提交给EMA。在欧盟，ATMP的制定和评估必须在欧盟相关准则的背景下进行审议。EMA可能会发布关于基因治疗药物产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。同样，在其他司法管辖区也存在复杂的监管环境，在这些环境中，我们可能会考虑为我们的候选产品寻求监管批准，从而使监管环境进一步复杂化。因此，应用于ATMP的程序和标准可能适用于我们的任何候选基因治疗产品，如CART，但目前仍不确定。

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来评估候选产品安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。涉及基因疗法的候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的候选产品和技术的审批过程更长、更严格、更昂贵。由于我们正在为疾病开发新的治疗方法，而在这些疾病中，几乎没有使用新的终点和方法的临床经验，因此FDA、EMA或类似的监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供具有临床意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。对于许多基因定义的疾病来说，这可能是一个特别大的风险，由于这些疾病的患者人数较少，我们可能会单独或与合作伙伴开发产品候选，并且设计和执行具有适当统计能力的严格临床试验比针对患者人数较多的疾病更困难。管理现有或未来条例或立法的管理机构不得允许及时或在技术上或商业上可行的条件下生产和销售利用基因疗法的产品。即使我们的候选产品获得了所需的监管批准，这些批准也可能在以后因法规的变化或适用的监管机构对法规的解释而被撤回。

此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利进展可能会导致FDA、EMA和其他监管机构修改我们可能开发的任何候选产品的批准要求，或限制使用利用基因治疗的产品，这两种情况都可能对我们的业务造成重大损害。此外，监管行动或私人诉讼可能会导致我们的研究计划或当前或未来候选产品的开发或商业化的费用增加、延误或其他障碍。

延迟或未能获得将候选产品推向市场所需的监管批准，或获得非预期成本可能会降低我们产生足够产品收入来维持业务的能力。

我们的候选产品要受到广泛的监管和合规，这既昂贵又耗时，这样的监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不被允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了大量的时间和费用，但监管部门从未批准过

保证在获得FDA的BLA或NDA批准之前，我们不得在美国销售任何候选产品。外国司法管辖区也存在类似的风险。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，我们必须通过充分和良好控制的临床试验的大量证据，并令FDA或类似的外国监管机构满意地证明，此类候选产品对其预期用途是安全有效的，对于生物制品，此类候选产品是安全、纯净和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。

FDA或类似的外国监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

对于国外市场，各国的审批程序各不相同，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期以及与定价当局的协议。此外，对某些已上市药品的安全性提出质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的严重延迟。任何延迟或无法获得适用的监管批准都将阻止我们或我们的任何潜在未来合作者将我们的候选产品商业化。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成FDA或外国监管机构的批准流程并商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管机构批准来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营业绩和前景。

即使我们最终完成临床试验并获得候选产品的BLA、NDA或类似国外上市申请的批准，FDA或类似国外监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验（包括4期临床试验）的执行情况授予批准，和/或REMS或类似风险管理措施的实施，可能需要这样做，因为FDA或类似的外国监管机构认为有必要确保

批准后安全使用该药物。FDA或类似的外国监管机构也可以批准针对比我们最初要求更有限的适应症或患者人群的候选产品，并且FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对于产品成功商业化来说必要或可取的标签。任何延迟或无法获得适用监管批准都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，但未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或迹象。

由于我们的财务和管理资源相对有限，因此我们专注于特定的候选产品、适应症和开发计划。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他适应症或其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。例如，2023年4月，我们宣布对zilovertamab的开发进行战略重新优先顺序，并决定关闭三期ZILO-301和1/2期CIRM-0001临床研究，支持推进ONCT-534和ONCT-808。

我们的资源分配决策可能会导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能无法产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可以通过合作、许可和其他类似安排放弃该候选产品的宝贵权利，而保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们来说可能更有利。

FDA对我们的任何候选产品获得快速通道指定，即使获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准流程，并且不会增加我们的候选产品获得营销批准的可能性。

2023年10月23日，FDA批准ONCT-534快速通道指定用于治疗对ARPI耐药的复发或难治性mCRPC成人受试者，我们可能会为我们的其他计划寻求更多快速通道指定。Fast Track计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品候选产品的过程。具体地说，如果生物制品旨在单独或与一种或多种药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，申请可能有资格接受优先审查。为快速通道候选产品提交的BLA也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何必要的使用费。

FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。即使我们相信某一特定的候选产品有资格获得这一认证，我们也不能向您保证FDA会决定批准该认证。尽管我们已经获得了ONCT 534的快速通道称号，用于治疗患有对ARPI耐药的复发或难治性mCRPC的成年受试者，而且即使我们为我们的候选产品获得了额外的Fast Track称号，这些候选产品可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它也可能撤销该指定。此外，这样的指定不会增加ONCT 534或任何其他可能获得Fast Track指定的候选产品在美国获得上市批准的可能性。许多获得Fast Track指定的候选产品最终都未能获得批准。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求EMA的PRIME指定或欧盟的其他指定、计划或工具，包括有条件营销授权或特殊情况下的营销授权，但我们可能无法获得这些授权。此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准流程，也不会增加我们的候选产品获得营销授权的可能性。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求EMA PRIME（优先药物）指定或其他指定、计划或工具。在欧盟，针对未满足医疗需求且预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格参加一系列加快开发和审查计划，例如PRIME计划，该计划提供类似于美国突破疗法指定的激励措施。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足医疗需求的药物开发的支持。它基于与开发有前途药物的公司加强互动和早期对话，以优化其产品开发计划并加快评估以帮助他们

更早地接触到患者。PRIME指定的好处包括在提交上市授权申请之前任命一名特别报告员、在关键开发里程碑上进行早期对话和科学建议，以及在申请过程早期获得产品资格进行加速审查的可能性。

即使我们认为我们的某个候选产品有资格获得Prime，EMA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。EMA Prime方案或其他方案、指定或工具，即使获得或用于我们的任何候选产品，也可能不会比根据传统程序考虑批准的疗法带来更快的开发、监管审查或批准过程，也不能确保最终获得批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格参加Prime计划，EMA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定不缩短审查或批准的时间段。

受益于Prime认证的产品开发商可能有资格获得加速评估(在150天内，而不是210天内)，从公共卫生角度来看，可能会对主要感兴趣的医药产品或针对未得到满足的医疗需求的产品授予加速评估，但这不能得到保证。

此外，在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”上市授权。A有条件的营销授权取决于生成缺失数据或确保增加安全措施所需满足的条件。有条件营销授权的有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有相关条件。一旦提供了适用的待定研究，有条件的营销授权就可以成为“标准”营销授权。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足条件，营销授权将停止续签。此外，“在特殊情况下”，如果申请人能够证明其在正常使用条件下，即使在产品获得授权并须采用特定程序后，也不能提供有关其有效性和安全性的全面数据，则也可批准上市。当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这种类型的营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是为待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，而申请人并不持有授予营销授权所需的法定完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同，申请人不必提供丢失的数据，而且永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的上市许可是明确的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，则可能会撤回营销授权。

欧盟主管监管机构拥有广泛的自由裁量权，是否授予此类加速评估、有条件营销授权或特殊情况下的营销授权，即使授予此类评估或授权，我们也可能不会经历与传统程序相比更快的开发流程、审查或授权。此外，取消或威胁取消此类指定或上市授权可能会给我们候选产品的临床开发带来不确定性或延迟，并威胁我们候选产品（如果获得批准）的商业化前景。此类事件可能会对我们的业务、财务状况和运营业绩产生重大影响。

我们可能在美国以外为我们的候选产品进行某些或部分临床试验，FDA可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们未来可能会选择在美国境外为我们的候选产品进行一项或多项临床试验或部分临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国境外或其他司法管辖区进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

随着更多患者数据的可用，我们不时宣布或发布的临床试验和临床前研究的中期、总体和初步数据可能会发生变化，并且需要接受审计和验证程序，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公开披露我们的临床研究和临床前研究的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析。在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，这种初步或基本的结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初步或背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据也仍然受到审计和核实程序的限制，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据或背线数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看初步数据或背线数据。

我们还可能不时披露临床研究的中期数据。这项临床试验和我们可能完成的未来临床试验的中期数据存在以下风险：随着患者招募的继续、对数据进行更全面的审查以及更多患者数据可用，一项或多项临床结果可能发生重大变化。总体数据、初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们对其候选产品的临床前研究或临床试验数据的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定候选产品的价值、候选产品的批准或商业化前景，或我们公司的整体。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，股东和其他人可能不同意我们确定的重大信息或其他适当的信息包括在我们的披露中。我们决定不披露的信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们披露的中期、前线或初步数据与实际结果不同，或者其他人，包括监管机构，不同意我们基于对这些数据的分析得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们依赖第三方来进行许多临床前研究和临床试验。如果第三方未能根据GSK、GCP和其他要求及时进行临床试验，则可能会延迟或阻止我们为候选产品寻求或获得监管机构批准或商业化的能力。

我们依赖第三方进行我们的临床试验和临床前研究，包括我们的DAARI和ROR1细胞治疗计划正在进行的临床试验。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和适用的法规要求进行临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们有协议管理我们的第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。然而，我们有责任确保其每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准和义务进行，并且我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规或美国以外的类似外国要求生产的产品进行。我们未能遵守这些法规可能需要我们重复临床试验，这将延误监管审批过程。

无法保证任何此类CROs、研究人员或其他第三方将为此类试验投入足够的时间和资源或按照合同要求履行职责。如果任何第三方未能在预期的截止日期前完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不达标，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签订合同的许多第三方也可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）建立关系，他们也可能正在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的主要研究人员可以担任我们的科学顾问或顾问

并可能会因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关补偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA或类似的外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，则适用临床试验中心生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的实用性可能会受到损害，这可能会导致我们向FDA提交的任何BLA或NDA被延迟或拒绝。我们决定进行临床试验的外国司法管辖区可能存在类似的风险。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与替代第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。切换或添加额外的CROs、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的合同研究人员开始工作时，还有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会严重影响我们满足预期临床开发时间表的能力。尽管我们仔细管理与CDO、调查人员和其他第三方的关系，但无法保证我们未来不会遇到挑战或延误，也无法保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们依靠第三方生产临床和临床前开发的候选产品，并预计在可预见的未来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化工作。

我们不拥有或运营制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品和用于临床和临床前开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA或其他监管机构的批准，检查将在我们向FDA或类似机构提交BLA或NDA后进行。我们不控制第三方制造商的生产过程，并且完全依赖第三方制造商遵守cGMP或类似的国外要求来生产我们的药品。如果这些第三方制造商不能成功地制造符合我们的规范和FDA或其他机构严格监管要求的材料，包括与制造高效力纯化合物或其他产品相关的要求，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果监管机构未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。

我们或第三方未能执行我们的制造要求、未能以商业上合理的条款执行或未能遵守GMP或类似的外国要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

此外，我们与任何第三方制造商没有任何长期承诺或供应协议。我们可能无法与第三方制造商建立任何长期供应协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品可能会与其他候选产品和产品竞争进入制造设施。只有少数制造商按照GMP或外国法规运营，并且可能有能力为我们生产。

我们现有或未来制造商的任何绩效失败都可能会推迟临床开发或营销批准，并且任何相关补救措施的实施可能成本高昂或耗时。我们目前没有为候选产品制造中使用的所有所需原材料做出重复供应或第二来源的安排。如果我们当前的第三方制造商无法按约定履行职责，我们可能会被要求更换此类制造商，而我们可能无法及时或根本无法更换。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们目前依赖第三方生产我们的候选产品并进行质量测试，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分是通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、顾问和承包商签订保密协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术或以违反这些协议的方式披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们已经达成并可能寻求达成额外的合作、许可和其他类似安排，但我们可能不会成功这样做，也可能没有意识到此类关系的好处。

除了我们与上海医药控股有限公司的合作外，由于开发或商业化候选产品所需的资金成本或制造限制，我们可能会寻求就候选产品的开发或商业化达成合作、合资企业、许可和其他类似安排。我们可能无法成功地为候选产品建立此类合作，因为我们的研发管道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，任何未来的协作协议都可能限制我们与潜在的合作者签订其他协议。我们不能肯定，在战略交易或许可证之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们成功地建立此类合作，我们同意的条款可能对我们不利，并且如果（例如）候选产品的开发或批准被推迟、候选产品的安全性受到质疑或已批准候选产品的销售不令人满意，我们可能无法维持此类合作。

我们的战略合作伙伴可能会终止任何潜在的未来合作，而且我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，如果获得批准，战略合作伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策，并且不得以与我们相同的方式开展这些活动。我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟我们候选产品的开发和商业化，并在它们进入市场后降低其竞争力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA或类似的外国监管机构可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求，以监控产品的安全性和有效性。FDA或类似的外国监管机构也可能要求REMS或类似的风险管理措施，或作为我们候选产品的批准条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP或类似的外国要求和GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括未预料到的类型、严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，可能会导致除其他事项外：

发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或推迟监管机构对我们候选产品的批准。我们也无法预测未来美国或国外的立法或行政行动可能引发的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会受到执法行动，并且我们可能无法实现或维持盈利能力。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策的变化、FDA和类似的外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA和类似的外国监管机构履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和可比外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构(如EMA)在迁至阿姆斯特丹后发生的中断以及随之而来的人员变动，也可能会减缓新药和生物制品或已批准药品和生物制品的修改需要由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健支付者和医疗界其他人对此类候选产品的市场接受程度。

我们的候选产品可能在商业上不成功。即使我们的任何候选产品获得监管机构批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健支付者或医疗界的市场接受。我们当前或未来的候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对所得产品的广泛采用和使用以满足批准的适应症。我们产品的市场接受程度将取决于多种因素，包括：

如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健支付者或患者的足够接受程度，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，并且可能无法变得或保持盈利。我们向医疗界和第三方支付者宣传我们产品的好处的努力可能需要大量资源，并且可能永远不会成功。

我们候选产品的市场机会可能仅限于不符合资格或既往治疗失败的患者，并且可能较小或与我们的估计不同。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当一线治疗，包括靶向治疗、免疫治疗、化疗、激素治疗、手术或这些疗法的组合被证明不成功时，可以进行二线治疗。二线治疗通常包括更多的化疗、放射、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线治疗可以包括骨髓移植、抗体和小分子靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。在获得批准的疗法的市场上，不能保证我们的候选产品即使获得批准，也会被批准用于二线或一线疗法。这可能会限制我们潜在的市场机会。此外，在获得二线或一线治疗的批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及能够接受晚期治疗并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。此外，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，如果没有获得监管部门对其他适应症的批准，包括用作一线或二线疗法，我们可能永远不会实现盈利。

我们打算寻求批准作为生物制品的任何候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

ACA包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分且受控良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。类似的风险可能存在于外国司法管辖区。

我们相信，根据BLA批准为生物产品的任何未来候选产品都应该有资格获得12年的独家经营期。然而，这种排他性可能会因国会行动或其他原因而缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面（其中一些可能会影响BPCIA排他性条款）也成为最近诉讼的主题。此外，生物仿制药一旦获得批准，在多大程度上可以以类似于非生物产品的传统仿制药替代品的方式替代我们的任何一种参考产品，这将取决于许多仍在发展的市场和监管因素。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现或被指控不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药提出的促销声明，如果获得批准，我们的候选产品也将如此。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理促销并避免对我们的候选产品进行标签外促销，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们候选产品的成功商业化（如果获得批准）将部分取决于政府当局和医疗保险公司建立覆盖范围的程度、足够的报销水平和优惠的定价政策。未能为我们的产品获得或维持覆盖范围和足够的报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他第三方付款人的覆盖范围和报销充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品（如果获得批准）等处方药至关重要。我们实现第三方付款人对我们的产品的覆盖范围和可接受的报销水平的能力将对我们成功商业化这些产品的能力产生影响。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销支付率也可能不够，或者可能需要患者认为高得难以接受的共同付款。我们无法确定美国的保险范围和报销，欧盟或其他地方将适用于我们可能开发的任何产品，并且未来可能提供的任何报销可能会减少或取消。

第三方付款人越来越多地对药品和服务的价格提出挑战，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们成功地证明了我们的产品提高了疗效或改善了给药的便利性，现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。

与第三方付款人承保范围和新批准产品的报销有关的重大不确定性。在美国，第三方支付者，包括私人和政府支付者，例如医疗保险和医疗补助计划，在确定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才能向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将对我们产品的承保范围和报销做出什么决定。

获得和维护报销状态耗时、成本高昂且不确定。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品保险和报销政策的模型。然而，美国的第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，付款人之间的产品承保和报销可能存在很大差异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别向每个付款人提供有关使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和充分的报销将一致适用或获得第一次。此外，有关报销的规则和法规经常发生变化，在某些情况下是在短时间内发生变化的，我们相信这些规则和法规可能会发生变化。

此外，我们或我们的合作者可能会开发配套诊断测试，以供我们的候选产品使用，因为我们的治疗目标是某些特定人群。一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求为这些测试获得保险和报销，与为我们的候选产品寻求的保险和报销分开。虽然我们或我们的合作者尚未为我们的候选产品开发任何配套诊断测试，但如果我们这样做了，我们获得批准、覆盖范围和充分报销的能力存在很大的不确定性，原因适用于我们的候选产品。

在美国以外，国际业务通常受到政府广泛的价格管制和其他市场法规的约束，我们相信欧洲和其他国家日益强调成本控制举措已经并将继续对我们产品的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的约束。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监控和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价监管的其他变化可能会限制我们对产品的收费金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，并且可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方支付者加大力度限制或降低医疗保健成本，可能会导致此类组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品支付费用或提供足够的付款。由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们预计在销售我们的任何产品时都会面临定价压力。总体医疗保健成本的下降压力，特别是处方药和外科手术和其他治疗方法，已变得非常大。结果，新产品的进入壁垒越来越高。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。

生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。特别是，免疫学、炎症和肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些大学和其他研究机构可能在我们的目标指标上表现活跃，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验地点、招募患者进行临床试验以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的任何候选产品在肿瘤适应症中获得批准，它们将与已批准或正在开发的小分子疗法、生物制剂、细胞疗法和疫苗竞争，这些药物旨在治疗我们所针对的相同癌症，包括通过可能被证明更有效、副作用更少、制造成本更低的方法比我们开发的任何候选产品更方便管理或具有其他优势。除了与针对类似适应症的其他疗法竞争外，还有许多其他公司和学术机构专注于与我们的候选产品类似的目标和/或治疗相同适应症的不同科学方法。我们面临着来自此类公司的竞争，以寻求未来任何潜在的合作来与我们的候选产品合作，以及潜在的商业竞争。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。如果我们不能有效地竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会，如果获得批准，可能会受到不利影响。

如果我们产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们致力于通过我们的产品候选解决所有情况的确切发病率和流行率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数、具有我们认为将是批准的适应症的特定指示阶段或治疗历史的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。我们所有候选产品的总潜在市场最终将取决于监管机构批准的适应症和我们每个获准销售的候选产品的最终标签中包含的诊断标准、替代疗法的可用性以及我们候选产品相对于这些替代疗法的安全性、便利性、成本和有效性、医学界和患者的接受度、药品定价和报销。美国、其他主要市场和其他地区的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为我们的一些潜在目标人群非常少，即使我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

我们目前没有营销和销售组织，也没有作为一家公司将产品商业化的经验，我们可能必须投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力或与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。

我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们必须建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每一种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与拥有销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或取代我们自己的销售队伍和分销系统。作为一家公司，我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来完成这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在外国市场开发候选产品和商业化的能力。在获得外国市场适用监管机构的监管批准之前，我们不得营销或推广我们的任何候选产品，并且我们可能永远不会获得任何候选产品的此类监管批准。为了在大多数其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守有关安全性和有效性以及管理临床试验、商业销售、制造、定价和其他方面的众多不同监管要求

我们候选产品的分发。如果我们获得候选产品的监管批准并最终在国外市场商业化我们的产品，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由各种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现大幅波动和不可预测性。因此，将我们的经营业绩进行逐期比较可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为未来业绩的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们依赖管理层的服务，如果我们无法留住这些人员或招聘额外的管理层或其他关键人员，我们的业务将受到影响。

我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是我们的首席执行官，以及我们高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品流水线的成功开发、我们计划中的运营的开始或完成、计划中的临床试验或我们候选产品的商业化。尽管我们已经与我们的高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们目前不为任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。缺乏保险意味着我们可能得不到足够的赔偿，以弥补这些个人的服务损失。

我们需要扩大和有效管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以成功地推进我们的临床开发和商业化工作。由于制药、生物技术和其他业务（尤其是圣地亚哥地区）对合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法成功地保持独特的公司文化并继续吸引或留住合格的管理以及科学和临床人员。近年来，我们的行业管理人员流动率很高。如果我们无法吸引、整合、保留和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这将严重阻碍我们实现发展目标、筹集额外资本的能力以及实施业务战略的能力。

我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。

截至2024年3月1日，我们有27名全职员工和3名兼职员工。随着我们继续研发活动并追求候选产品的潜在商业化，以及作为上市公司的运作，我们将需要扩大我们的财务、研发、监管、制造、营销和销售能力或与第三方签订合同，为公司提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计我们将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化候选产品以及有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力。

我们遵守各种外国、联邦和州医疗保健法律和法规，我们不遵守这些法律和法规可能会损害我们的运营业绩和财务状况。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的风险。这些法律可能会限制我们开展运营所通过的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。此类法律包括：

确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务做法，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的咨询安排，其中一些人获得了股票期权作为所提供服务的补偿，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、利润减少以及我们业务的削减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得市场批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经发生了一系列立法和监管变化，我们预计还会继续发生，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新批准药物的覆盖范围和报销，并影响我们销售任何获得上市批准的候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取许多举措，寻求降低医疗成本并提高医疗保健质量。

例如，2010年3月，美国颁布了经《医疗保健和教育和解法案》（统称为ACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》。ACA的重要条款包括

我们的潜在候选产品ACA：对制造或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体制定年度不可扣除费用;将制造商的医疗补助回扣责任扩大到向注册医疗补助管理护理组织的个人分发的承保药物;扩大医疗补助计划的资格标准;扩大公共卫生计划下有资格享受折扣的实体;提高了制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的法定最低回扣;创建了新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划;建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行比较临床有效性研究，并为此类研究提供资金;并在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是从2021年2月15日到2021年8月15日通过ACA市场获得医疗保险。该行政命令指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》签署成为法律，除其他外，该法案导致向医疗服务提供者支付的医疗保险费用减少，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行立法修正，该法案将持续有效到2032年，但从5月1日起暂时暂停除外，2020年至2022年3月31日，除非国会采取额外行动。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法案》签署成为法律，其中除其他外，减少了对包括医院在内的多家医疗保险提供者的医疗保险付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。

此外，鉴于处方药成本不断上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。2021年3月11日，2021年美国救援计划法案签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限。此前，退税上限为药品制造商平均价格的100%。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险b部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月29日，卫生与公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管药品价格谈判计划目前受到法律挑战。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们预计，未来可能采取的ACA、这些新法律和其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少、更严格的覆盖标准、新的支付方法以及我们收到的任何批准产品的价格的额外下调压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者付款的类似减少。成本控制措施或其他医疗保健改革的实施可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化（如果获得批准）。

在包括欧盟在内的外国司法管辖区，如果获得批准，类似的发展可能会影响我们将候选产品商业化的能力。例如，2021年12月，关于卫生技术评估（HTA）的第2021/2282号法规，

通过了修订第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月12日起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与美国和国外临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的运营、财务业绩和业务产生实质性的不利影响。

随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国，HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等方面实施了某些标准。大多数医疗保健提供者，包括我们从其获取患者健康信息的研究机构，都受到HIPAA颁布的隐私和安全法规的约束。虽然我们不相信我们目前是HIPAA下的涵盖实体或商业伙伴，因此不受HIPAA直接监管，但任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中以及直接从参加我们的患者援助计划的个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的与健康相关的敏感信息或其他个人信息。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

某些州也通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更严格。这些法律和法规将受到不同法院和其他政府当局的解释，从而为我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。例如，加州消费者隐私法案，或CCPA，于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些增加了数据泄露诉讼可能性和相关风险的数据泄露行为的私人诉权。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。此外，加州隐私权法案，或CPRA，一般于2023年1月1日生效，并对CCPA进行了重大修订。它对在加州开展业务的承保公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还成立了一个新的加州数据保护机构，专门负责发布实质性法规并执行CCPA和CPRA，该机构加强了对数据保护和安全领域涵盖业务的监管审查。还可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程更改。其他州已经通过了类似的法律，并将继续在州和联邦层面提出建议，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。此类法律的颁布可能会有潜在的相互冲突的要求，这将使合规面临挑战。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。

在欧盟，欧盟一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月生效，对处理欧洲经济区(EEA)内或我们在EEA内的活动中的个人数据提出了严格的要求。此外，我们处理的一些与临床试验参与者有关的个人数据是GDPR下的特殊类别或敏感个人数据，并受到额外的合规义务和当地法律的克减。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括对数据保护要求的更强有力的监管执行，以及如果不遵守可能被处以高达2000欧元万或不符合公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。除罚款外，违反GDPR还可能导致监管调查、声誉损害、下令停止/更改我们的数据处理活动、执行通知、评估通知(用于强制审计)和/或民事索赔(包括集体诉讼)。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到尚未被发现为此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国，目前欧洲经济区和美国之间的转移机制的有效性和持久性仍不确定。欧盟法院或CJEU的判例法规定，对标准合同条款的依赖—被欧盟委员会批准为适当的个人数据传输机制的标准合同格式—仅有转让不一定在所有情况下都足够，必须根据具体情况对转让进行评估。2022年10月7日，总裁·拜登签署了《关于加强对美国信号情报活动的保障措施》的行政命令，引入了新的补救机制和具有约束力的保障措施，以解决CJEU对欧洲经济区向美国转移数据提出的关切，并构成了2022年12月13日发布的新的欧盟-美国数据隐私框架(DPF)的基础。欧盟委员会于2023年7月10日通过了关于DPF的充分性决定，使DPF有效地成为根据DPF自我认证的美国实体的GDPR转移机制。DPF还为欧盟公民引入了一个新的补救机制，这解决了CJEU之前判决中的一个关键问题，可能意味着根据标准合同条款进行的转移在未来不太可能受到挑战。我们预计，有关国际个人数据转移的现有法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是，我们预计DPF充分性决定将受到挑战，向美国和其他司法管辖区的国际转移将继续受到监管机构的加强审查。如果我们因监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引(包括不能使用标准合约条款的情况)及/或开始采取执法行动而无法在我们营运或打算营运的地区之间转移个人资料，这可能会影响我们的营运方式，并可能对我们的财务业绩造成不利影响。

此外，自2021年1月1日以来，公司必须遵守GDPR和英国GDPR，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，将GDPR保留在英国国内法中，或统称为英国GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000年欧元万(GB 1750万)或全球营业额的4%以上的罚款。2023年10月12日，英国对DPF的延期生效(经英国政府批准)，作为英国GDPR向根据英国延期至DPF进行自我认证的美国实体传输数据的机制。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。如果我们或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问未能遵守适用的联邦、州或地方监管要求，我们可能会受到一系列监管行动的影响，这些监管行动可能会影响我们或我们的承包商开发和商业化我们的候选产品的能力，可能会损害或阻止我们能够商业化的任何受影响产品的销售，或者可能会大幅增加我们产品的开发、商业化和营销的成本和支出。任何威胁或实际的政府执法行动也可能产生负面宣传，并要求我们投入大量资源，否则这些资源可以用于我们业务的其他方面。此外，我们和我们的第三方服务提供商、员工和承包商使用社交媒体可能会导致涉及我们的数据的故意或无意的数据隐私和安全漏洞或导致其他可能导致声誉损害的事件的责任。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能会使用强效化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能耗时或成本高昂。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商将使用生物材料、有效的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品和生物制剂以及可能对人类健康和环境安全构成危险的化合物。我们的历史业务以及我们第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

尽管我们为因使用危险材料或其他与工作相关的伤害而导致员工受伤而可能产生的某些成本和开支保留了工人赔偿保险，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。我们不为与我们储存或处置生物、危险或放射性材料有关的有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

由于候选产品的临床试验，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称造成伤害或被发现在产品测试、制造、营销或销售期间不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保证的指控。临床试验参与者、患者或使用、管理或销售未来可能获得批准的产品的其他人可能会对我们提出索赔。也可以根据州消费者保护法提出索赔。

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们目前总共持有1,000美元的万产品责任保险。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

如果我们的任何已批准的产品导致或促成不良医疗事件，我们和我们的任何潜在未来合作者都将被要求向监管机构报告，如果不这样做，将导致对我们的业务造成重大损害的制裁。

如果我们和我们的任何潜在未来合作者成功将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们的任何潜在未来合作者报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件的日期以及事件的性质触发。我们和我们未来的任何潜在合作者或CROs可能无法在规定的时间内报告不良事件。如果我们或我们的任何潜在未来合作者或CROs未能遵守此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、处以民事罚款、扣押我们的产品或推迟批准或批准未来产品。

我们的信息技术系统，或我们任何CROs、制造商、其他承包商或顾问或潜在未来合作者的信息技术系统可能会出现故障或遭受网络攻击或其他安全漏洞，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响，并导致我们的产品开发计划受到重大干扰。

我们以数字形式收集和维护开展业务所需的信息，并且我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，包括知识产权、专有商业信息以及客户以及我们的员工和承包商的个人信息。我们以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的机密性和完整性至关重要。此外，美国联邦和各州和外国政府已通过或提出有关健康相关信息和其他个人信息的收集、分发、使用、安全和存储的要求，并且正在应用联邦和州消费者保护法来执行与在线收集、使用和传播数据相关的法规。

我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们认为到目前为止，我们没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或者导致未经授权泄露或访问个人或其他机密信息，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到实质性干扰，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。联邦、州和外国政府的一些要求包括公司有义务通知个人、政府当局、监管机构、媒体和其他各方涉及特定个人信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织所经历的漏洞。即使我们与此类供应商、承包商或其他组织有合同保护，但与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，导致我们产生包括法律费用在内的巨额成本，损害客户信心，损害我们向新市场的扩张，导致我们产生补救费用，或导致我们失去现有客户。此外，已完成或未来的临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会受到监管审查，招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因任何违反某些隐私和安全法律的行为而面临巨额罚款、处罚或责任。

尽管实施了安全措施，但我们的信息技术系统以及我们当前和未来的任何CRO和其他承包商、顾问和合作者的信息技术系统很容易受到计算机病毒和恶意软件(例如勒索软件)、恶意代码、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、黑客、网络攻击、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或服务降级攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者或组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的未经授权访问或使用的攻击、中断和损坏。我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近主要地震断层和火区，而位于主要地震断层和火区附近并被巩固在某个地理区域对我们的最终影响尚不清楚。自然灾害造成的任何业务中断都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。此外，对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专门知识广泛的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于新冠肺炎的流行，我们可能还会面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖，以及我们继续远程工作的员工数量，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使确认了身份，我们也可能

由于攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及删除或混淆法医证据的工具和技术，因此无法充分调查或补救事件或违规行为。

我们保留网络责任保险;但是，该保险可能不足以承保因我们的系统中断或破坏而可能导致的财务、法律、业务或声誉损失。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(1)FDA的法律和法规以及其他类似的监管要求，包括那些要求向有关当局报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造标准，包括cGMP和类似的外国要求；(3)美国和国外的联邦、州和外国数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(4)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法以及反洗钱法律和法规的约束。遵守这些法律标准可能会损害我们在国内和国际市场的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法、以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当付款或任何其他有价值的公共或私营部门收受款项。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理商、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，例如公司收购、资产购买以及知识产权、产品或技术的退出许可或进入许可，类似于我们的进入许可和收购当前候选产品的方法。任何未来交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致我们股票证券（包括普通股）的发行可能会稀释，或者债务、或有负债、摊销费用或收购的在制品研发费用的产生，其中任何一项都可能影响我们的财务状况、流动性和经营结果。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种业务安排，包括

分拆、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的收购还可能需要我们获得额外的融资，而这些融资可能无法以优惠的条件或根本无法获得。这些交易可能永远不会成功，并且可能需要管理层投入大量时间和精力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合都可能会扰乱我们现有的业务，并且可能是一项复杂、有风险且成本高昂的工作，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，尽管无法保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们完成的任何额外交易可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。如果我们不能保护我们的知识产权，或者如果我们的知识产权不足以满足我们的技术或我们的候选产品，我们的竞争地位可能会受到损害。我们通常寻求通过在美国和海外授权或提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利申请对我们的业务非常重要。我们或我们的许可人的专利申请不能针对实践该等申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非且直到该等申请颁发专利，且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。我们不能保证我们或我们许可人的专利申请将导致专利被颁发，或者已颁发的专利将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证专利一旦颁发，将不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只有有限的保护，这种保护可能不足以保护我们的权利，或允许我们获得或保持任何竞争优势。这些不确定性和/或限制可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响，使我们能够妥善保护与我们候选产品相关的知识产权。

尽管我们在美国和外国持有并许可已颁发的专利，但我们无法确定我们或我们的许可人在美国的其他未决专利申请、相应的国际专利申请和某些外国的专利申请中的权利要求是否会被美国专利商标局（USPTO）视为可授予专利。美国法院或外国专利局和法院，我们也无法确定我们或我们的许可人颁发的专利中的主张在受到质疑时是否会被发现有效或可执行。

专利申请过程面临许多风险和不确定性，无法保证我们、我们的许可人或我们的任何潜在未来合作者将通过获得和捍卫专利来成功保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括以下内容：

专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们无权控制针对我们从第三方许可的技术的专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利。我们也可能需要许可人的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。我们不能确定我们的许可人的专利起诉和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。如果他们不这样做，这可能会导致我们失去许可中的任何适用知识产权的权利，因此我们开发和商业化产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，尽管我们与有权访问我们研发成果的可专利方面的各方（例如我们的员工、外部科学合作者、CROs、第三方制造商、顾问、被许可人、合作伙伴和其他第三方）签订了保密协议和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

如果我们未能遵守我们从第三方获得知识产权许可的协议中的义务，包括有关ONCT-534、ONCT 808和zilovertamab的协议，或者我们与许可方的业务关系出现中断，我们可能会失去对我们业务重要的许可权。

我们是多项许可协议的一方，根据这些协议，我们被授予重要知识产权的权利，并且我们可能会在未来签订额外的许可协议。例如，我们授予知识产权以开发和商业化DAARI计划中的候选产品，包括田纳西大学研究基金会的ONCT-534。我们还授权开发和商业化基因工程细胞治疗产品的知识产权，包括来自加州大学摄政的ONCT-808和zilovertamab。

我们的许可协议规定了，而且我们预计未来任何我们许可知识产权的许可协议都将对我们施加各种开发、监管和/或商业尽职义务、里程碑和/或特许权使用费的支付和其他义务。如果我们未能遵守这些协议项下的义务，或者我们面临破产相关程序，许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。

我们可能需要从第三方获得许可以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能保证在没有此类许可的情况下不存在可能对我们的候选产品强制执行的第三方专利。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这将对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，并且近年来一直是许多诉讼的对象。因此，我们和我们的许可人的专利权的发放、范围、有效性、可转让性和商业价值具有高度不确定性。我们和我们的许可人正在审理和未来的专利申请可能不会导致授予保护我们的候选产品或有效阻止其他人将竞争性候选产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或将来拥有或许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有或许可的任何专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可执行专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们或我们许可人的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们和我们许可人的专利可能不包括我们的候选产品，或者可能在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们和我们的许可人的专利可能会受到第三方将现有技术的发行前提交给美国专利商标局或外国专利局的约束，或卷入反对、派生、撤销、重新审查、授权后审查或PGR、各方之间的审查或IPR，或在美国专利商标局或外国专利局挑战我们或我们的许可人专利权的其他类似程序。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，我们不能确定没有无效的在先技术，而我们或我们的前辈或我们的许可人和专利审查员在起诉期间没有意识到这一点。不能保证与我们的专利和专利申请或我们的许可人的专利和专利申请相关的所有潜在先前技术都已找到。也不能保证没有我们、我们的前辈或许可人知道的、但我们认为不会影响我们的专利和专利申请或许可人的专利或专利申请中的权利要求的有效性或可执行性的先前技术，但这最终可能被发现影响权利要求的有效性或可执行性。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们或我们许可人的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款。这种专利权的丧失或排他性的丧失，或者我们或我们许可人的专利主张被缩小、无效或无法执行，可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们或我们的许可人的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方。

我们或我们的许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们或我们的许可人可能会错过加强我们专利地位的潜在机会。我们或我们的许可人的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或者将来可能会出现这些缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、库存、权利要求范围或专利期限调整或延长请求方面。如果我们或我们的许可人的专利或专利申请在形成、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，这些专利可能无效和/或不可执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可执行的专利。如果我们或我们的许可人，无论是现在的还是将来的，未能建立、维护或保护我们的专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或取消。如果我们的许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这些专利权可能会受到损害。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

作为第三方的被许可人，我们依靠第三方提交和起诉专利申请并维护专利以及以其他方式保护我们的一些许可协议下的许可知识产权。我们对某些专利或专利申请和其他知识产权的这些活动没有、也没有主要控制权。我们无法确定第三方的此类活动是否已经或将遵守适用法律和法规，或者是否会导致

有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的一些许可人签订的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩，即使我们被允许进行此类强制执行或抗辩，我们也将需要我们许可人的合作。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。如果我们的任何许可人或我们未来的任何许可人或未来的合作者未能适当地起诉和维护针对我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，即使我们有权控制对我们从第三方获得或许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍然可能会因我们的前任或许可人及其律师在我们控制专利起诉之前发生的作为或不作为而受到不利影响或偏见。

我们从各个第三方获取或许可的技术可能会受到保留权利的约束。我们的前任或许可人通常保留与我们达成的协议中的某些权利，包括将基础技术用于非商业性学术和研究用途的权利、发布与该技术相关的研究的一般科学发现的权利，以及对与该技术相关的信息进行习惯的科学和学术披露的权利。很难监控我们的前任或许可方是否将其对技术的使用限制在这些用途，并且如果发生滥用，我们可能会承担大量费用来执行我们对许可技术的权利。

如果我们利用所获得或许可技术的能力受到限制，或者如果我们失去了关键许可技术的权利，我们可能无法成功开发、许可、营销和销售我们的产品，这可能会阻止或推迟新产品的推出。我们的业务战略取决于将许可和收购的技术成功开发为商业产品。因此，对我们利用这些技术的能力的任何限制都可能会损害我们开发、许可或营销和销售候选产品的能力。

我们的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，例如“进军”权、某些报告要求以及对美国公司的优先考虑。遵守此类法规可能会限制我们的独家权利，并限制我们与非美国签订合同的能力厂商

我们已经获得或获得许可或未来可能获得或许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到某些联邦法规的约束。例如，ONCT-534、ONCT-808和某些其他项目的一些研究和开发工作是由政府研究拨款资助的。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求，或(Iii)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国大量制造，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种偏爱。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。如果我们未来的任何知识产权也是通过使用美国政府资金产生的，那么《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。关于国家资助，特别是通过加州再生医学研究所(CIRM)提供的资金，该研究所已为ziloverTamab与ibrutinib和一种新型抗癌干细胞靶向疗法的研究提供资金，受赠者有一定的义务，州或CIRM有某些权利。例如，受赠人有义务分享知识产权，包括由CIRM资助的研究产生的研究成果，用于加州的研究。此外，如果加州政府确定有必要采取行动，因为我们或受赠人未能实现CIRM资助的技术的实际应用，因为我们未能遵守商定的获取和定价要求，或者因为有必要采取行动应对加州州长宣布的公共卫生紧急状态，则加州政府可以行使游行权利。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们依赖被许可人关系，与合作伙伴的任何纠纷或诉讼，或者终止或违反任何相关协议都可能会减少我们可用的财务资源，包括里程碑付款和未来的特许权使用费收入。

我们现有的合作可能不会继续或成功，我们可能无法达成未来的合作安排，以开发我们未合作的资产并将其商业化。如果我们的任何合作伙伴违反或终止了他们与我们的协议，或者以其他方式未能成功地开展他们的合作活动，我们根据这些协议进行的产品开发将被推迟或终止。与我们的合作者(与我们和/或与一个或多个第三方)也可能发生纠纷或诉讼，包括与我们的合作者一起开发的知识产权、专有技术或技术的所有权问题。此类纠纷或诉讼可能对我们的一个或多个候选产品的权利产生不利影响，并可能延迟、中断或终止某些潜在产品的合作研究、开发和商业化，造成知识产权所有权的不确定性，或者可能导致诉讼或仲裁。此外，我们的合作伙伴或合作伙伴的业务或财务状况大幅下滑或恶化可能会导致预期收入和我们预期的投资回报的损失。任何这些问题的发生都可能既耗时又昂贵，并可能对我们的业务产生不利影响。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。但是，我们或我们的被许可人的研究、开发和商业化活动可能会受到指控，即我们或我们的被许可人侵犯或以其他方式侵犯了第三方拥有或控制的专利或其他知识产权。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们或我们的被许可人制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，生物制药行业有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局和/或外国专利局提起的PGR诉讼。大量第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请存在于

我们正在开发候选产品的领域。可能存在第三方专利或专利申请，声称与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。

随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

尽管截至2023年12月31日，没有第三方对我们提出专利侵权索赔，但其他人可能持有专有权利，可能会阻止我们的候选产品上市。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的候选产品或工艺有关的活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或开发我们的候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流我们业务中的管理层和员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，或者这些专利所需的任何许可是否会以商业合理的条款提供(如果有的话)。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或流程，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

即使解决对我们有利，上述程序也可能非常昂贵，特别是对于我们这样规模的公司来说，而且耗时。此类诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类程序。我们的一些竞争对手可能更有能力承担诉讼或行政诉讼的费用。

我们可能不会识别相关的第三方专利，或者可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或有效期，这可能会对我们开发和营销候选药品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国和国外与我们当前和未来的产品和候选产品商业化相关或必要的每一项第三方专利和未决专利申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或未决专利申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选药物不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方未决的专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日的确定可能是不正确的，我们可能会错误地得出第三方专利无效和/或不可强制执行的结论。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的候选药物产品的能力产生负面影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的专利或我们许可者的专利，这可能会昂贵、耗时且不成功。此外，如果在法庭上受到质疑，我们或我们的许可人颁发的专利可能会被认定无效或无法执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权或我们许可方的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们和/或我们的许可人可能被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们持有或许可的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们的任何许可人或未来的潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品的专利，被告可以反诉我们或我们的许可人的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能包括与专利起诉有关的人故意向美国专利商标局隐瞒相关和重要信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果我们的专利和专利申请或我们的许可方提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使以对我们有利的方式解决，与我们或我们的许可人的知识产权有关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们承担巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们或我们的许可人可能没有足够的财务或其他资源来充分进行或参与此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能能够比我们或我们的许可人更有效地承担此类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财务资源。专利诉讼或其他程序的发起和持续造成的不稳定可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

确定发明的优先权可能需要衍生或干扰程序，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图向获胜方授予权利许可。

为了确定发明在我们或我们的许可人的专利或专利申请方面的优先权，可能需要由第三方发起的、由我们或我们的许可人提起的、或由美国专利商标局或外国专利局宣布的派生或干扰程序或类似的程序。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，或者根本不提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们或我们的许可人对此类诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。

2011年，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改，涉及2013年3月16日之后提交的专利申请。这些条款包括影响2013年3月16日之后提交的专利申请被起诉的方式的条款，也影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在该制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与相关现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术可申请专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们或我们的许可人的专利主张无效，而如果第三方首先作为地区法院诉讼中的被告提出质疑，这些权利主张就不会无效。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人发布的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，美国最高法院的裁决，如《安进诉赛诺菲》，载于《美国最高法院判例汇编》第598卷，第594页，第143页。1243(2023)，如果没有提供足够的具有共同权利要求特征的化合物，可能会限制某些属专利权利要求的范围，这些专利权利要求涵盖药品的物质组成。因此，我们不能保证我们将能够获得涵盖我们候选药物产品的专利。这些案件和其他类似案件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化。此外，近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。上述任何一项都可能对我们拥有和授权的专利组合以及我们未来保护和执行我们知识产权的能力产生实质性的不利影响。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功严重依赖于知识产权，尤其是专利。在生物制药行业获得和执行专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利成本高昂、耗时且本质上不确定。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的价值

知识产权，并可能增加专利申请起诉以及已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。我们无法预测我们或我们的许可人的专利或第三方专利中可能允许或执行的主张的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对多起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么削弱了某些情况下专利所有人的权利。除了增加我们和我们的许可人未来获得专利的能力的不确定性之外，这种事件的组合还对专利一旦获得的价值产生了不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、USPTO或外国司法管辖区类似当局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们或我们的许可人获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。

此外，2023年6月，实施了欧洲专利包或欧盟专利包条例，目的是为涉及欧洲专利的诉讼提供一个单一的泛欧洲统一专利和一个新的欧洲统一专利法院。因此，所有欧洲专利，包括那些在欧盟专利包批准之前发布的专利，默认情况下将自动归入UPC的管辖范围。在UPC存在的头七年里，我们可能会选择将我们的欧洲专利退出UPC，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。此外，如果我们不符合UPC下选择退出的所有手续和要求，我们当前或未来的欧洲专利可能仍处于UPC的管辖范围内。目前尚不确定UPC将如何影响生物技术和制药行业授予的欧洲专利，如果我们的欧洲专利申请一旦发布，可能会在UPC受到挑战。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响，从而对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前雇员或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的有效期是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期通常为自其最早的美国非临时申请日起20年。可能有各种扩展，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能会接受竞争产品的竞争。鉴于候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们的候选产品类似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期限延长，我们的业务可能会受到损害。

根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和细节，我们或我们的许可人的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇·瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期恢复。Hatch Waxman修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们或我们的许可人的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能会造成重大损失。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

虽然我们和我们的许可人已经在美国和某些其他国家颁发了专利和未决的专利申请，但在世界所有国家/地区提交、起诉和保护专利的费用都高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。我们可能需要与当前或未来的合作伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的商业秘密和专有技术。包括通过私人当事人或外国行为者的直接入侵，以及与国家行为者有关联或由国家行为者控制的行为。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们或我们的许可人没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的候选产品竞争，我们和我们许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权利的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们或我们的许可人可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们或我们的许可人在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都制定了强制许可法，根据该法，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利针对政府机构或政府承包商的可转让性。在这些国家，专利所有者的补救措施可能有限，这可能会严重降低此类专利的价值。如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营业绩和前景可能会受到不利影响。

此外，美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已发布的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、执行或保护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯在乌克兰的冲突有关的美国和外国政府的行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在未经同意或补偿的情况下使用美国专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守法规和政府专利机构施加的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们和我们的许可人的专利和/或申请的有效期内，定期维护费、续期费、年费和各种其他政府专利和/或应用费用将在不同的时间点支付给美国专利商标局和各个外国专利局。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖第三方在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

此外，我们依靠对我们的商业秘密的保护，包括未经专利的专有技术、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和未获得专利的专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们无法保证所有此类协议均已正式执行，以及任何

这些方可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，并且我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的指控是困难、昂贵且耗时的，而且结果也是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍然可能获得此信息，或者可能独立地发现此或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生其中任何事件，或者如果我们以其他方式失去对商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，并且我们的竞争地位将受到损害。如果我们在此类发布之前没有申请专利保护，或者如果我们无法以其他方式保持我们专有技术和其他机密信息的机密性，我们获得专利保护或保护我们商业秘密信息的能力可能会受到损害。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在生物制药行业，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在生物制药行业是很常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他生物制药公司，或以前可能曾向其他生物制药公司提供或目前可能正在向其他生物制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

我们普通股的交易价格可能高度波动，我们普通股的购买者可能会遭受重大损失。

我们的股价一直且可能继续波动。整个股市，特别是生物制药公司的股票市场经历了极端的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动性，投资者可能无法以或高于购买价出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分讨论的因素和许多其他因素的影响，包括：

此外，过去，股东曾在生物制药公司股票市场价格波动一段时间后对这些公司提起集体诉讼。如果针对我们提起此类诉讼，可能会导致我们承担巨额成本并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格是否有升值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计将保留未来收益用于业务的发展、运营和扩张，并且预计在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，任何未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。无法保证我们的普通股股票会升值，甚至维持股东购买股票的价格。

我们的股东在公开市场出售大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量我们普通股股票或认为可能发生这些出售可能会显着降低我们普通股的市场价格，并损害我们通过出售额外股权证券筹集足够资本的能力。截至2023年12月31日，我们的流通普通股中有2，687，016股可在公开市场上自由交易，不受限制，除非它们是由我们的一家附属公司购买的。

截至2023年12月31日，最多832，060股受尚未行使的认股权、期权约束或根据我们的股权激励计划保留用于未来发行的普通股将有资格在公开市场上销售，但在各种归属时间表的规定以及1933年《证券法》下的规则144和规则701（经修订）或证券法。如果这些额外的普通股在公开市场上被出售，或者如果认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：

我们还受到《特拉华州普通公司法》第203条所载的反收购条款的约束。根据第203条，公司一般不得与任何持有其股本15%或以上的持有人进行企业合并，除非持有人已持有股票三年，或者除其他例外情况外，董事会已批准交易。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院将成为我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司章程规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序、任何违反受托责任的诉讼、根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司注册证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼、或任何针对我们提出受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的独家法院。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。然而，通过同意这一条款，股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其下的规则和条例的遵守。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的章程中选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们使用净营业亏损（NOL）、结转和其他税收属性的能力可能受到限制。

我们在历史上遭受了巨额亏损，预计在不久的将来不会盈利，而且我们可能永远无法实现盈利。如果我们继续产生应税损失，未使用的损失将结转，并在限制的情况下抵消未来的应税收入（如果有），直到该未使用的损失到期（如果有的话）。截至2023年12月31日，我们的联邦和州NOL结转额分别约为11950万美元和7040万美元。约9320万美元，零，

其余的NOL结转将分别于2033年和2029年开始到期，除非之前使用过。截至2023年12月31日，我们的联邦和州研发信贷结转分别约为4.3亿美元和2.9亿美元。除非之前使用，否则联邦研发信贷结转将于2034年开始到期。国家研发信贷不会到期。

在截至2017年12月31日的应纳税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但在2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦NOL每年只能用于抵消我们应税收入的80%。根据守则第382及383条，如果重要股东(或某些股东组别)的所有权权益在三年期间累计变动超过50个百分点，我们的净资产及研发税收抵免结转可能会受到年度限制。我们利用NOL结转和其他税收属性来抵消未来应税收入或税收负债的能力可能会受到所有权变化的影响，包括我们合并后产生的变化，如下文所述。我们尚未确定合并或其他交易导致我们所有权的累计变化金额，或因此而对我们利用NOL结转和其他税务属性的能力造成的任何限制。如果我们赚取应税收入，这些限制可能会导致我们未来的纳税义务增加，我们未来的现金流可能会受到不利影响。由于最终实现这些资产未来收益的不确定性，我们已经记录了与我们的NOL和其他递延税项资产相关的全额估值准备金。

我们在合并前持有或有价值权利（CVR）的股东可能无法收到CVR的任何付款，否则CVR可能会毫无价值地到期。

2019年6月7日，就合并而言，我们签订了CVR协议，该协议随后于2021年11月1日进行了修订。根据CVR协议，截至合并前，我们记录在案的股东为合并前持有的每股普通股获得一份CVR。

经2021年11月1日修订，CVR协议赋予CVR持有人权利获得：（i）合并结束后15年内或CVR期限内，我们从导致授予、出售、或在合并完成后10年内将DAARI技术转让给第三方（或如果基于最初10年期间批准的条款表，则在第11年）;和（ii）CVR期限内我们采用DAARI技术的产品净销售额的5%。截至2023年12月31日，尚未发生与DAARI技术相关的交易或净销售。

CVR不可转让，不会有任何投票权或股息权，并且不会就CVR可能应付的任何金额产生利息。因此，于紧接合并前登记在册的任何股东收取有关CVR的任何未来付款或从中获取任何价值的权利，将完全视乎CVR协议所指定的时间段内是否发生上述事件而定，如该等事件在CVR协议所指定的时间段内因任何原因未能实现，则将不会根据CVR支付任何款项，而CVR将会毫无价值地到期。此外，我们(作为GTx的利益继承者)已同意仅使用商业上合理的努力来开发DAARI产品，但有一定的限制，这允许在确定我们需要使用哪些努力来开发DAARI产品时考虑各种因素，并且我们没有被要求采取所有可能的行动来继续努力开发DAARI产品。因此，在某些情况下，我们可能不需要继续努力开发DAARI产品，或可能将资源分配给其他项目，这将对CVR的价值(如果有的话)产生不利影响。此外，CVR将是本公司的无担保债务，CVR项下的所有付款、CVR协议和CVR项下的所有其他债务以及与此相关的任何权利或索赔将从属于我们所有当前或未来优先债务的全额优先付款。最后，美国联邦政府对CVR的所得税待遇尚不清楚。没有法律权威直接处理美国联邦所得税对CVR收付款的处理，也不能保证美国国税局不会主张或法院不会维持可能导致CVR持有者遭受不利美国联邦所得税后果的立场。

我们未能满足纳斯达克资本市场的持续上市要求可能导致我们的普通股退市。

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市。为了维持上市，我们必须满足最低财务和其他要求，例如至少1.00美元的最低收盘价、股东权益、整批持有人要求和公司治理要求。如果我们未能满足这些要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。

尽管我们目前符合纳斯达克资本市场的持续上市要求，但我们过去曾收到纳斯达克的通知，称我们未遵守某些上市要求，我们不能向您保证，我们未来将能够继续遵守此类要求。我们普通股的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在您希望出售或购买我们的证券时这样做的能力。这样的退市还可能导致该公司的新闻和分析师报道数量有限；我们未来发行额外证券或获得额外融资的能力也会降低。如果发生退市事件，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的证券重新上市、稳定市场价格或提高我们证券的流动性，或者防止未来不符合纳斯达克的上市要求。

COVID-19等大流行病或其他公共卫生流行病会带来我们或我们的员工、承包商（包括我们的CROs）、供应商和其他合作伙伴可能无限期地无法开展业务活动的风险，包括由于疾病在这些群体内传播或由于政府当局可能要求或强制关闭。

虽然目前无法估计新冠肺炎或未来任何医疗保健突发事件可能对我们的业务产生的全部影响，但受影响国家/地区政府采取的措施除了可能扰乱我们的临床试验外，还可能扰乱供应链以及用于我们临床试验或商业分销的候选产品的制造或运输，这可能会推迟我们正在进行的临床试验，增加开发成本，或者削弱我们在获得任何监管批准后将我们的候选产品成功商业化的能力，在任何一种情况下，都会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。政府实施的任何医疗紧急情况和缓解措施已经并可能在未来对全球经济状况产生不利影响，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，包括削弱我们在需要时筹集资金的能力。新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆发对我们结果的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的关于病毒严重程度的新信息以及控制其影响的行动。

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议上。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。我们必须遵守交易法的报告要求，其中包括我们必须向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而采纳的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，美国证券交易委员会在这些领域通过了其他规则和规定，例如适用于我们的强制性“薪酬话语权”投票要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

适用于上市公司的规则和条例大幅增加，并可能继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，这些规则和条例使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量费用来维持相同或类似的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

如果证券或行业分析师不发表对我们业务不利的研究报告或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将部分取决于证券或行业分析师发布的有关我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。如果报道我们的一名或多名分析师下调我们的股票评级，或者如果我们未能满足其中一名或多名分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一名或多名分析师停止报道我们或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会下降，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。此外，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为一家报告公司的要求，我们被要求升级我们的信息技术系统；实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序；以及雇用额外的会计和财务人员。如果我们或我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们未来可能会卷入证券集体诉讼，这可能会转移管理层的注意力，对我们的业务产生不利影响，并使我们承担重大责任。

过去，证券集体诉讼通常是在公司证券市场价格波动后对其提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为生物技术和制药公司近年来经历了大幅的股价波动。

我们未来可能成为一方的任何诉讼都受到固有的不确定性的影响，调查、辩护和解决可能会昂贵且耗时，并会转移我们管理层的注意力以及财务和其他资源。诉讼的结果必然是不确定的，我们可能被迫花费大量资源来为未来的诉讼辩护，而我们可能不会获胜。我们可能成为一方的任何诉讼可能会导致繁重或不利的判决，该判决在上诉或支付巨额金钱损害赔偿或罚款时不得撤销，或者我们可能会决定以类似不利的条款提起诉讼，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩或股价产生不利影响。

不稳定的市场和经济状况以及金融机构方面的不利发展和相关的流动性风险可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场最近经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、利率和通货膨胀率上升、失业率上升以及经济稳定的不确定性。金融市场和全球经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括俄罗斯和乌克兰之间的冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件。美国和其他国家为应对此类冲突而实施的制裁，包括乌克兰的冲突，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家和其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。此外，2023年硅谷银行等金融机构的关闭造成了特定于银行的、更广泛的金融机构流动性风险和担忧。未来在特定金融机构或更广泛的金融服务业方面的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺，削弱公司获得短期营运资金需求的能力，并造成更多的市场和经济不确定性。不能保证未来信贷和金融市场的任何恶化以及对经济的信心

这种情况不会发生。我们的一般业务策略可能会受到任何此类经济低迷、流动资金短缺、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，或者如果金融机构出现不利的发展，可能会造成短期的流动性风险，还会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、财务和运营契约方面更加繁重，并具有更大的稀释作用。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、金融机构、制造商和其他合作伙伴可能会受到上述风险的不利影响，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。我们的网络安全风险管理计划包括网络安全事件应对计划。

我们尚未识别出已知网络安全威胁（包括之前任何网络安全事件造成的）的风险，这些威胁对我们或合理可能对我们产生重大影响，包括我们的运营、业务战略、运营业绩或财务状况。欲了解更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的业务运营和行业相关的风险-我们的信息技术系统，或我们任何CROs、制造商、其他承包商或顾问或潜在未来合作者的信息技术系统，可能会出现故障或遭受网络攻击或其他安全漏洞，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响，并导致我们的产品开发计划受到重大破坏。”

我们的董事会将网络安全风险视为其风险监督职能的一部分，并已将网络安全和其他信息技术风险的监督委托给审计委员会（“委员会”）。该委员会监督管理层对我们网络安全风险管理计划的实施。

委员会定期收到管理层关于我们的网络安全风险的报告。此外，管理层在必要时向委员会通报任何重大网络安全事件以及任何影响较小的事件的最新情况。

委员会向全体董事会报告其活动，包括与网络安全相关的活动。董事会全体成员还听取管理层关于我们网络风险管理计划的简报。作为董事会就影响上市公司的主题进行继续教育的一部分，董事会成员将从我们的IT主管或外部专家那里收到有关网络安全主题的演讲。

我们的管理团队，包括首席执行官、总法律顾问和IT主管，负责评估和管理网络安全威胁的重大风险。该团队主要负责我们的整体网络安全风险管理计划，并监督我们的内部网络安全人员。我们的管理团队的经验包括一位IT主管，拥有30多年的经验，负责领导与我们类似的公司的IT和网络安全职能。

我们的管理团队通过各种方式监督识别、保护、检测、应对和恢复网络安全风险和事件的工作，其中可能包括内部安全人员的简报;威胁情报和其他信息

从政府、公共或私人来源获取，包括我们聘请的外部顾问;以及IT环境中部署的安全工具生成的警报和报告。

我们的主要行政办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥，我们在那里租赁了3，748平方英尺的办公空间，主要用于企业、研究、开发、临床、监管、制造和质量职能。该租约将于2025年9月30日到期。

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“ONCT”。截至2024年3月1日，约有88名持有我们普通股的记录。该数字来自我们的股东记录，不包括以各种交易商、清算机构、银行、经纪人和其他受托人名义持有的普通股的受益所有者。

我们从未宣布或支付过普通股的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益（如果有的话），为我们业务的发展和扩张提供资金，并且我们预计不会在可预见的未来支付任何现金股息。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况和经营业绩。

以下讨论应与本年度报告其他部分的综合财务报表和相关附注及其他财务信息一并阅读。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们对业务和未来财务业绩的计划和战略有关的信息，包括基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，涉及风险、不确定因素和假设。您应阅读本年度报告的“风险因素”部分，讨论可能导致我们的实际结果和选定事件的时间与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的情况大不相同的重要因素。另请参阅本年度报告第一部分题为“有关前瞻性陈述的告诫”一节。

我们是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发针对严重未满足医疗需求的癌症的新型肿瘤疗法。Oncternal致力于药物开发，目标是涉及癌症发生或进展的有前途但尚未开发的生物途径，重点关注前列腺癌和血液恶性肿瘤。我们的管道包括：

· ONCT-534是一种研究性双作用雄激素受体抑制剂（DAARI）候选产品，具有新型作用机制，包括抑制雄激素受体（AR）功能以及通过与AR的配体结合结构域（LBD）和N-末端结构域（NTD）相互作用介导的AR蛋白降解。ONCT-534在前列腺癌模型中表现出临床前活性，既抗未突变的AR，也抗多种形式的AR改变，包括具有AR放大、AR LBD突变和AR LBD缺失的拼接变体。ONCT-534是晚期前列腺癌和其他AR驱动疾病（包括复发性或难治性转移性阉割抵抗性前列腺癌（mCRPC））患者的潜在单药治疗。

2023年，我们开始了研究ONCt-534-101，这是一项I/II期、单组、开放标签、多中心研究，旨在评估ONCt-534在复发或对已批准的ARPI（包括恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺和达罗鲁米特）无效的mCRPC患者中的安全性和耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。该研究的1期部分采用自适应Bayesian最佳区间（BOIN）设计，具有5个ONCT-534给药队列，范围从每天40毫克至600毫克。在本研究的1期部分评估了ONCt-534的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性后，2期将开始进一步评估ONCt-534的安全性和初步抗肿瘤活性，以支持选择最佳剂量。研究ONCT-534-101（NCT 05917470）已给药并继续招募研究1期部分的患者。

· ONCT-808是我们的主导细胞治疗产品候选物，是一种研究性的自体嵌入抗原受体t或CAR t细胞疗法，使用齐洛维他玛的结合结构域靶向受体酪氨蛋白样孤儿受体1（ROR 1），定义如下。ONCT-808已在针对多种血液恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中表现出活性，并已被证明对表达ROR 1的癌细胞具有特异性。与目前批准的CAR t产品相比，Oncternal开发了一种强大且可重复的生产工艺，该工艺有可能减少患者等待其个人CAR t疗法生产的时间。Oncternal已为研究ONCT-808-101（NCT 05588440）中的复发性或难治性侵袭性b细胞淋巴瘤患者提供了治疗，包括既往CD 19 CAR t治疗失败的患者。

· Zilovertamab是一种研究性、人源化、潜在一流的单克隆抗体，旨在：（i）结合ROR 1，ROR 1是一种生长因子受体，广泛表达在许多肿瘤上，激活导致肿瘤增生、侵袭性和耐药性增加的途径，以及（ii）抑制ROR 1功能。Zilovertamab已在1/2期研究Cirm-0001中进行了评估（NCT 03088878）与伊布替尼联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZR）患者，导致表达p53突变/del（17 p）的CLL患者在42个月时的无进展生存期（PBS），目前治疗方案对这一人群的服务不足。一项由研究者发起的100亿期研究也正在评估Zilovertamab与多西他赛联合治疗转移性阉割抵抗性前列腺癌患者（NCT 05156905）。

自2013年成立以来，我们将大部分资源用于组织和人员配备、业务规划、筹集资金、收购候选产品和确保相关知识产权，并推进我们的ONCT-534、ONCT-808、ZiloverTamab和ONCT-216临床和临床前开发计划。截至2023年12月31日，我们的运营资金主要来自：(1)发行普通股获得的13630美元万毛收入，(2)发行随后转换为普通股的可转换优先股获得的4,900美元万毛收入，(3)收到加州大学圣地亚哥分校支付的1,450万美元，以及从美国国立卫生研究院收到的160美元万，以及(4)万与2019年6月与GTx，Inc.或GTx合并完成合并所收到的1,830美元现金收益。截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资3,430美元万，没有债务。

自成立以来，我们每年都出现净亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2023年12月31日的年度，我们的净亏损为3,950美元万。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为19780美元万。我们几乎所有的净亏损都来自与以下方面相关的成本：(I)推进我们的研发计划，(Ii)与我们的运营相关的一般和行政成本，包括与上市公司运营相关的成本，以及(Iii)与GTX合并相关的正在进行的研发成本。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本资金需求将大幅增加，特别是如果我们：

除非我们成功完成临床开发并获得候选产品的监管机构批准，否则我们不会产生产品销售收入。如果我们对任何候选产品获得监管机构批准并且不建立商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。

因此，我们相信我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营并实施我们的业务战略。在我们能够产生可观的产品销售收入之前（如果有的话），我们希望通过股权发行、债务融资、政府融资或其他来源（包括潜在的合作、许可证和其他类似安排）的组合为我们的运营提供资金。当需要时，我们可能无法以有利的条件筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，甚至根本无法达成。如果我们未能在需要时筹集资本或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、减少或消除一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们对许可或收购潜力的追求。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测费用增加的时间或金额，也无法预测何时或是否能够实现或维持盈利能力。即使我们能够产生产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续维持盈利能力，那么我们可能无法继续按计划水平运营，并被迫减少或终止部分或全部运营。

管理层得出的结论是，如果不进行一项或多项合作或筹集额外资金或对运营计划或项目进行更改以减少费用，现金、现金等值物和短期投资的余额可能不足以为我们的计划支出提供资金并履行财务报表发布日期后至少十二个月内的义务。因此，对于我们在截至2023年12月31日的合并财务报表发布日期后十二个月内继续经营的能力存在重大疑问。我们相信，我们的现金、现金等值物和短期投资提供了足够的现金来满足我们到2025年第一季度的预计运营需求。

我们的补助收入来自加州再生医学研究所（Cirm）、加州大学圣地亚哥分校的补助子奖以及NIH的研发补助。

2017年8月，Cirm向加州大学圣地亚哥分校的研究人员提供了1830万美元的资助，以推进我们的1/2期临床试验，评估齐洛弗他麦联用伊布治疗b细胞淋巴恶性肿瘤患者，包括CLL和MCL。Oncternal与加州大学圣地亚哥分校合作进行了这项研究，并在2017年10月1日至2022年3月31日的奖励项目期间根据研究次级奖励协议获得了1.45亿美元的开发里程碑。此外，我们致力于满足某些共同资助要求，并在整个奖项项目期间提供加州大学圣地亚哥分校的进展和财务更新报告。截至2022年12月31日止年度，我们收到了7000万美元的最终分奖励金。截至2023年12月31日，我们相信我们已经履行了Cirm裁决和加州大学圣地亚哥分校分裁决项下的义务，并且我们没有进一步的义务。

NIH向我们授予了三笔高达4亿美元的研发补助金，以支持我们的ONCT-534和ONCT-216项目的临床前活动，其中包括向次级获奖者支付1亿美元。根据赠款条款，我们有权获得拖欠允许支出的报销。获得的NIH资金不可退还，我们必须提供定期进展绩效报告。截至2023年12月31日的一年内，我们从NIH收到了3000万美元的奖励金，记录了8000万美元的赠款收入，截至2023年12月31日，未开票应收账款5000万美元，已计入预付款和其他资产。截至2022年12月31日止的一年内，我们从NIH收到了1.2亿美元的奖励金，记录了1.1亿美元的赠款收入，截至2022年12月31日，有1000万美元的未开票应收账款，已计入预付款和其他资产。

研究和开发费用主要包括我们的候选产品ONCT-534、ONCT-808、zilovertamab和ONCT-216的临床前和临床开发费用，其中包括：

我们在发生期间累计所有研发成本。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商、合作者和第三方服务提供商向我们提供的信息和数据对特定任务完成进度的评估来确认的。未来期间收到的用于研发活动的商品或服务的预付款被推迟，然后在相关商品交付和服务履行时记为费用。任何不劳而获的预付款将在得知后退还。

我们预计在可预见的未来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们：（i）继续投资在临床和临床前开发我们的候选产品，将临床前资产推进到临床中，并开始进行更大规模的全球临床试验，以及（ii）投资额外的运营人员以支持我们计划的产品开发工作。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品的开发成本更高，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加，特别是对于全球研究。

我们的直接研发费用由候选产品跟踪，主要包括外部成本，例如根据第三方许可协议以及向外部顾问、合同研究组织或CROs、合同制造组织和研究实验室支付的与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动有关的费用。我们不会将员工成本和与我们的发现工作、实验室用品和设施相关的成本（包括其他间接成本）分配给特定的候选产品，因为这些成本分布在多个项目中，因此不会单独分类。我们主要使用内部资源来进行研究以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工

跨多个项目工作，因此，我们不会按候选产品跟踪我们的成本，除非我们可以将其列为次级奖励成本。

我们不能确定我们候选产品当前或未来的临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本，因为临床前和临床开发的固有不可预测性，包括部分基于持续的临床成功和新冠肺炎大流行的潜在影响，在原始方案之外的任何潜在的扩大剂量。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时将确保此类安排(如果有的话)，以及此类安排将在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

一般和行政费用主要包括人员相关成本、保险成本、设施成本以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的专业费用。与人员相关的成本包括工资、福利和股票补偿。我们预计我们的一般和行政费用将大幅增加，因为我们：（i）与成为上市公司相关的额外成本，包括与保持遵守交易所上市和SEC要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务、董事和高级官员保险费以及投资者关系成本，（ii）雇用额外的人员，以及（iii）保护我们的知识产权。

利息收入包括我们的现金等值物和短期投资（主要包括货币市场基金和美国国债）赚取的利息和股息。在利率大幅上升的环境下，我们投资余额的利息收入预计将随着利率上升而增加。从历史上看，由于投资余额赚取的利息较低，我们的利息收入并不重要。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

截至2023年12月31日止年度的赠款收入为80万美元，而截至2022年12月31日止年度的赠款收入为150万美元。减少7000万美元主要是由于2022年第一季度完成分奖励，Cirm分奖励收入减少4000万美元，以及由于赠款活动的时间安排，NIH奖励项下的收入减少3000万美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的研发费用分别为2980万美元和3300万美元，减少了320万美元。这一减少是由于以下抵消因素造成的：（i）直接候选产品成本净减少3.7亿美元，以及（ii）未分配研发费用增加50万美元。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度ONCT-534的直接费用增加了3.3亿美元，主要是由于：（i）随着我们的1/2期临床研究的启动，临床活动增加了2.1亿美元，（ii）制造成本增加了1.6亿美元，和（iii）临床前和其他成本减少4000万美元。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度ONCT-808的直接费用减少了70万美元，主要是由于：（i）随着我们的1/2期临床研究的启动，临床试验成本增加了2.4亿美元，（ii）制造成本减少了1.7亿美元，和（iii）协作和许可相关成本减少1.4亿美元。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，zilovertamab的直接费用减少了4.1亿美元，主要是由于以下部分抵消因素：（i）临床试验费用减少2亿美元，主要与2023年4月重新调整该计划的优先顺序有关，和（ii）制造和其他成本减少2.1亿美元。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，ONCT-216的直接费用减少了2.3亿美元，主要是由于与2022年该计划的取消优先顺序相关的临床试验活动和制造成本下降以及向SPH USA出售临床试验用品。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度未分配费用增加了50万美元，主要是由于人员成本增加。

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的一般和行政费用分别为1270万美元和1350万美元，减少了70万美元。减少主要是由于以下部分抵消因素：（i）法律费用减少70万美元，（ii）企业保险费用减少40万美元，（iii）专业服务和其他费用减少20万美元，（iv）人员费用增加60万美元。

自成立以来，我们的运营出现了亏损和负现金流。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为19780美元万，并预计在可预见的未来我们将继续遭受净亏损。截至2023年12月31日，我们有3,430美元的万现金、现金等价物和短期投资，没有债务。我们认为，现金、现金等价物和短期投资的余额可能不足以满足我们预计的运营需求，并在财务报表发布之日后至少12个月内履行我们的义务，而不是在没有达成一项或多项合作或筹集额外资金或对我们的运营计划或计划进行更改以减少开支的情况下履行义务。因此，在截至2023年12月31日的综合财务报表发布日期后，我们作为一家持续经营的企业继续经营12个月的能力受到了极大的怀疑。然而，我们相信我们的现金、现金等价物和短期投资提供了足够的现金来满足我们到2025年第一季度的预计运营需求。我们未来的资本需求和可用资金的充足性将取决于许多因素，包括“风险因素”中描述的那些因素。

截至2023年12月31日止年度，经营活动中使用的净现金为3220万美元，原因是我们净亏损3950万美元，被主要与股票补偿和短期投资折扣增加有关的净非现金费用6亿美元所抵消。3950万美元的净亏损主要是由我们正在进行的临床、临床前和制造开发活动造成的，这些活动被赠款收入部分抵消。此外，经营资产和负债净变化为1.3亿美元，主要由以下抵消活动组成，a：（i）预付和其他资产以及经营租赁负债减少2.6亿美元，（ii）应付账款、应计费用和递延补偿减少1.3亿美元。

截至2022年12月31日止年度，由于我们的净亏损4420万美元以及运营资产和负债变化1000万美元，经营活动使用的净现金为3670万美元，部分被与股票补偿和租赁费用相关的净非现金费用750万美元所抵消。4420万美元的净亏损是由我们正在进行的临床开发活动造成的，部分被赠款收入抵消。经营资产和负债的1000万美元变化主要由以下部分抵消的活动组成，a：（i）预付和其他资产以及经营租赁负债增加230万美元，以及（iii）应付账款和应计费用增加220万美元。

截至2023年12月31日止年度，投资活动提供的净现金为7000万美元，包括可供出售证券的净到期日。截至2022年12月31日止年度，投资活动使用的净现金为2650万美元，包括可供出售证券的净购买。

截至2023年12月31日止年度，融资活动提供了1.1亿美元的净现金，主要包括根据我们的市场（ATM）股票发行计划发行普通股的净收益，并被因与限制性股票单位归属相关的预扣税义务而回购的股份所抵消。

截至2022年12月31日止年度，融资活动提供了9.6亿美元的净现金，主要包括根据ATM计划发行普通股的净收益，并被因与限制性股票单位归属相关的预扣税义务而回购的股份所抵消。

我们预计在可预见的未来我们将继续遭受损失，并且随着我们继续研究和开发候选产品并寻求监管机构批准以及开展额外的研究和开发活动，我们预计损失将会增加。我们的候选产品尚未获得监管机构批准，我们可能无法成功实现候选产品的商业化。

我们认为，如果不进行一项或多项合作或筹集额外资金或对我们的运营计划或计划做出改变以减少费用，我们现有的现金、现金等值物和短期投资可能不足以为我们自本报告之日起至少十二个月的运营提供资金。

我们将需要额外的资金来研究和开发我们的候选产品，并且我们可能被迫比预期更早寻求额外的资金来开展我们的研究和开发活动。我们预计在可预见的未来通过出售公共或私募股权或债务证券、政府、

资金或其他来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。无法保证我们能够以可接受的条款或根本获得任何融资来源。如果我们可以通过发行股票证券筹集额外资金，我们的股东可能会经历显着的稀释。任何债务融资（如果有的话）都可能涉及限制性契约，这可能会影响我们开展业务的能力。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、运营、财务状况和前景。

我们将需要额外的资金来研究和开发我们的候选产品，并且我们可能被迫比预期更早寻求额外的资金来开展我们的研究和开发活动。我们预计在可预见的未来通过出售公共或私募股权或债务证券、政府资金或其他来源（包括潜在的合作、许可证和其他类似安排）的组合来满足我们的资本需求。无法保证我们能够以可接受的条款或根本获得任何融资来源。如果我们可以通过发行股票证券筹集额外资金，我们的股东可能会经历显着的稀释。任何债务融资（如果有的话）都可能涉及限制性契约，这可能会影响我们开展业务的能力。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、运营、财务状况和前景。

我们对现有现金、现金等值物和短期投资足以支持我们的运营的时间段的预测是一项前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。我们的预测基于可能被证明是错误的假设，实际结果可能与我们的预期存在重大差异，这可能会对我们的资本资源和流动性产生不利影响。我们可以比目前预期更快地利用可用的资本资源。未来短期和长期融资需求的金额和时间将取决于许多因素，包括但不限于：

如果我们因缺乏足够的资本而无法继续或扩大我们的研发业务，或以其他方式利用我们的商业机会，我们的业务、运营、财务状况和前景可能会受到重大不利影响。

2021年12月，我们签订了公开市场销售协议SM 与Jefferies LLC签订的（销售协议），根据该协议，我们可以不时发售和出售总发行价高达5000万美元的普通股。我们没有义务根据销售协议出售任何股份，并可以随时暂停销售协议项下的招揽和要约。截至2023年12月31日止年度，我们根据销售协议出售了55，274股股份。

根据当前的SEC法规，如果在任何时候我们的公开持股量低于7500万美元，并且只要我们的公开持股量保持低于7500万美元，我们可以在任何十二个月内使用货架登记声明通过首次公开发行证券筹集的金额仅限于我们公开持股量的三分之一，这被称为婴儿货架规则。截至2023年12月31日，我们计算的公开持股量不到7500万美元。2021年4月，我们的S-3表格注册

声明生效。我们普通股的未来销售（如果有的话）将取决于多种因素，包括但不限于实现关键里程碑的预期时间，包括启动、完成和宣布我们的ROR 1 CAR t和DAARI候选产品的临床试验结果、当前市场条件、我们普通股的交易价格和我们的资本需求。无法保证我们将根据当前市场状况或我们认为适当的数量或价格成功完成未来证券的销售。

我们是多项许可协议的一方，根据这些协议，我们负有付款义务，这些付款义务取决于未来事件，例如我们实现指定的开发、监管和商业里程碑，并被要求支付与销售根据这些协议开发的产品有关的特许权使用费。截至2023年12月31日，我们无法估计实现里程碑或实现未来产品销售的时间或可能性。有关这些协议的描述，请参阅本年度报告其他地方的合并财务报表附注4和5。

我们在正常业务过程中与临床试验中心和临床用品制造商以及临床前研究、研究用品和其他出于运营目的的服务和产品的供应商签订合同。这些合同通常规定在通知期后终止，因此是可取消的合同。

管理层对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析基于我们的合并财务报表，该报表是根据美国公认会计原则（GAAP）编制的。财务报表的编制要求我们做出影响财务报表日期资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内发生的报告费用的估计和判断。

我们的估计基于我们的历史趋势和我们认为在当时情况下合理的其他因素，其结果构成了对从其他来源无法明显看出的资产和负债的公允价值做出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查报价单和合同，确定已为我们提供的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所提供的服务水平和服务产生的相关成本。某些服务提供商向我们收取所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。预计应计研究和开发费用的例子包括支付给：(I)与临床研究和临床前开发活动相关的CRO和其他第三方；(Ii)与临床研究相关的研究地点；以及(Iii)与产品制造、开发和临床用品分销相关的第三方。

我们根据我们与代表我们进行研究和开发的CRO的报价和合同对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与CRO相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。

根据《交易法》第120亿.2条的定义，我们是一家规模较小的报告公司，无需提供此项下所需的信息。

Oncternal Therapeutics，Inc.的合并财务报表和补充数据本项要求的内容在本年度报告第15项中进行了描述，并从第F-1页开始呈现。

我们审计了Oncternal Therapeutics，Inc.随附的合并资产负债表。(the“公司”）截至2023年和2022年12月31日的相关合并经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注（统称为“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表在所有重大方面公平地反映了公司2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至该日各年度的经营结果和现金流量，符合美国普遍接受的会计原则。

随附的合并财务报表是在假设该公司将继续持续经营的情况下编制的。如合并财务报表附注1所述，公司自成立以来一直遭受经常性亏损和运营负现金流。这些因素对该公司继续经营的能力产生了重大怀疑。管理层有关这些事项的计划也在注1中描述。合并财务报表不包括因这种不确定性的结果而可能产生的任何调整。

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

如综合财务报表附注1和2所述，截至2023年12月31日，该公司已为与临床试验相关的应计负债记录了200亿万。公司与科研机构、临床研究机构、临床制造机构等签订了各种研发合同。这些活动的付款以个别协议的条款为基础，这些条款可能不同于所发生的费用模式，在执行前支付的款项作为预付资产和其他资产或应计负债反映在所附的综合资产负债表中。该公司记录了持续研究和开发活动所产生的估计成本的应计项目。在评估应计临床试验负债的充分性时，该公司分析服务的进展，包括事件的阶段或完成、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的预付余额或应计余额时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。

我们将临床试验应计收益的估计确定为关键审计事项。管理层在估计服务进度和用于确定临床试验费用应计负债的相关成本时需要做出重大判断。由于解决问题所需审计师工作的性质和程度，审计这些要素涉及特别具有挑战性和主观的审计师判断。

主要会计政策的业务说明、列报依据和摘要

业务说明

Onctal Treateutics，Inc.(前身为GTx公司)于1997年9月在田纳西州注册成立，2003年在特拉华州重新注册，总部设在加利福尼亚州圣地亚哥。该公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发新的肿瘤学疗法，用于治疗有严重医疗需求的癌症。该公司的临床流水线包括ONCt-534，一种用于治疗去势耐受前列腺癌和其他雄激素受体驱动的癌症的双重作用雄激素受体抑制剂候选产品，ONCt-808，一种针对ROR1的CART(嵌合抗原受体t细胞)候选产品，以及ZiloverTamab，一种与ROR1结合的人源化单抗。Onctal的计划活动以前包括ONCt-216，一种研究用小分子，旨在抑制E26转换特异性(“ETS”)癌蛋白家族。

合并原则

合并财务报表包括本公司及其全资子公司Onctal Oncology，Inc.和Onctal，Inc.的账户。在编制合并财务报表时，所有公司间账户和交易均已注销。

持续经营的企业

编制综合财务报表时假设本公司将继续作为一家持续经营的企业，考虑在正常业务过程中实现资产和偿还负债。自成立以来，该公司将几乎所有的努力都投入到药物发现和开发以及进行临床前研究和临床试验上。该公司的经营历史有限，公司业务和市场的销售和收入潜力尚未得到证实。实现盈利业务的成功过渡取决于实现足以支持公司成本结构的收入水平。

截至2023年12月31日，该公司拥有34.3百万现金、现金等价物和短期投资，没有债务，累计赤字为#美元197.8百万美元。从一开始，公司就出现了经常性的运营亏损和来自运营的负现金流。该公司的结论是，现金、现金等价物和短期投资的余额将不足以为其计划支出提供资金，并在财务报表发布之日之后12个月内履行其债务，而不筹集额外资金或改变其运营计划或计划以减少开支。因此，在这些综合财务报表发布后的12个月内，公司作为一家持续经营的企业继续经营的能力受到了极大的怀疑。综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业，不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

该公司预计在可预见的未来将继续出现净亏损，并认为它将需要筹集大量额外资本，以在未来几年完成其业务计划。该公司计划继续通过公开或私人股本或债券发行或其他来源，包括潜在的合作、战略联盟和其他类似的短期和长期许可安排，为其运营亏损和资本融资需求提供资金。如果公司无法获得足够的额外资金，公司可能会被迫削减开支，包括可能推迟、缩减或取消某些管道开发计划，延长与供应商的付款期限，或在可能的情况下清算资产。这些行动中的任何一项都可能对公司的业务、经营结果和未来前景造成实质性损害。

F-7

截至2023年12月31日，该公司有能力额外发行至多美元38.8根据其在市场上(“ATM”)的股权发行计划，发行了100万股普通股。截至2023年12月31日，该公司已售出457,342普通股股份，净收益为$10.8自动取款机计划下的100万美元。不能保证该公司将能够根据自动柜员机计划出售其普通股的任何额外股份，也不能保证它将能够出售任何此类股票的价格，根据自动柜员机计划出售其普通股的任何股票的价格可能会导致公司现有股东的额外摊薄。

该公司获得额外融资(包括通过合作和许可安排)的能力将取决于许多因素，其中包括它从临床试验和临床前研究中产生积极数据的能力、资本市场状况和其他风险，其中许多风险取决于它无法控制的因素。不能保证将来是否有这种资金和资本可供使用或以何种条件可供使用。

纳斯达克上市与股票反向拆分

2023年4月4日，本公司收到纳斯达克(以下简称纳斯达克)上市资格部发出的书面通知，指出由于本公司普通股的收盘价已收于美元以下。1.00于连续30个营业日内，本公司不再遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条所订的最低投标价格规定(下称“最低投标要求”)。

2024年1月8日，公司实施了一项20投1中已发行和已发行普通股的反向股票拆分(“反向股票拆分”)。由于股票反向分拆，公司重新遵守纳斯达克上市规则。在紧接反向股票拆分生效时间之前，公司股东每持有20股普通股，即可获得一股新的普通股。反向股票拆分平等地影响了公司所有已发行和已发行的普通股。由于反向股票拆分，公司普通股的面值和授权股份没有进行调整。反向拆分还影响了本公司的已发行普通股期权和认股权证，并导致该等工具的相关股份减少，行使价格按比例增加。除另有注明外，该等综合财务报表所包括的所有普通股股份、每股普通股数据、普通股期权及认股权证，包括该等股本工具的行使价(视何者适用而定)均已追溯调整，以反映所有呈列期间的反向股票分拆的影响。

预算的使用

公司的综合财务报表是根据公认会计准则编制的。在编制公司的综合财务报表和附注时，公司需要作出影响资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和假设。重大估计数包括研究和开发费用的应计项目。虽然这些估计是基于公司对当前事件和未来可能采取的行动的了解，但实际结果可能最终与这些估计和假设大不相同。

现金和现金等价物

本公司将购买时到期日在三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括公允价值层次中的第一级金融工具(见附注6-公允价值)，并包括随时可用的支票账户、货币市场账户和商业票据中的现金。

短期投资

短期投资包括美国国库券和票据、存单、商业票据和自资产负债表日起一年内到期的美国政府支持的企业证券，是公允价值等级中被视为1级和2级金融工具的债务证券(见附注6-公允价值)。公司确定有价证券的适当分类时

F-8

购买并在每个资产负债表日期重新评估此类指定。本公司已根据ASC 320 Investments将其于2023年12月31日及2022年12月31日的所有有价证券分类为“可供出售”-债务和股权证券。本公司按相同或类似证券的价格确定的公允价值记录可供出售的证券，未实现收益和亏损作为其他累计全面收益(亏损)的单独组成部分计入。根据政策，本公司不会投资或持有其投资组合中的股权证券。

该公司调整可供出售债务证券的成本，以摊销溢价或增加到期时的折扣。该公司将被归类为可供出售证券的利息和股息计入利息收入。这种摊销和增值计入利息收入。出售证券的成本是根据具体的识别方法确定的。

可供出售证券的已实现损益采用特定的识别方法确定，已实现损益净额计入利息收入。本公司将可供出售的有价证券的未实现损益作为其他全面亏损的组成部分记录在全面损失表中，并作为股东权益的单独组成部分记录在资产负债表中。

本公司选择实际权宜之计，将适用的应计利息从可供出售证券的公允价值和摊余成本基准中剔除，以识别和计量减值。应收可供出售证券的应计利息计入随附的综合资产负债表中的短期投资。本公司的会计政策是不对应收利息计提信用损失准备，并及时将本公司认为处于本公司确定不会收取应计利息的期间的应收应收利息作为利息收入的冲销予以冲销。

该公司在资产负债表日评估非临时性减值的短期投资。在决定亏损是否是暂时性亏损时所考虑的因素包括：价值下降占原始成本的百分比有多大、公允价值低于成本基准的时间长短和程度、发行人的财务状况以及本公司持有投资直至摊销成本基准收回的意图和能力。本公司打算并有能力持有任何未实现亏损头寸的投资，直至收回其摊余成本基础。截至2023年12月31日和2022年12月31日，不是短期投资的减值费用。

该公司从专业定价服务机构获得其可供销售的有价证券的公允价值。可供出售有价证券的公允价值通过将专业定价服务机构报告的公允价值与市场报价或从托管银行获得的公允价值进行比较来确认。服务提供商使用分级证券定价模型对证券进行估值，该模型主要依赖于行业公认的估值服务或数学计算提供的估值。此类估值可基于相同资产或负债的活跃市场的交易价格(第1级投入)，或使用直接或间接可观察到的投入(第2级投入)的估值模型，例如类似资产或负债的报价、收益率曲线、信用利差、标的工具或债务的当前市场和合同价格以及其他相关经济指标。

递延补偿

递延薪酬是指某些高管和某些其他高级管理层成员留任奖金的应计金额。留任奖金是就豁免该等人员截至2023年12月31日止年度的年度现金绩效花红及暂时削减行政总裁于2023年4月至2024年12月期间的薪金而订立。

F-9

信用风险集中

可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。本公司并未在该等账户中蒙受任何损失，并相信其现金结余不会因持有该等存款的存款机构的财务状况而面临重大风险。此外，该公司还制定了关于批准的投资和投资到期日的指导方针，旨在保持安全性和流动性。

专利费用

与提交和进行专利申请有关的费用被记录为一般和行政费用，并作为已发生的费用计入，因为此类费用的回收不确定。

研究与开发费用和应计项目

研究和开发费用包括公司自身以及赞助和合作的研究和开发活动产生的成本。研发成本按已发生成本计算，包括制造工艺开发成本、制造成本、与临床前研究和临床试验相关的成本、监管和医疗事务活动、质量保证活动、薪酬和福利(包括基于股票的薪酬)、支付给第三方顾问的费用、许可费和管理费用。

公司与科研机构、临床研究机构、临床制造机构等签订了各种研发合同。这些活动的付款以个别协议的条款为基础，这些条款可能不同于所发生的费用模式，在执行前支付的款项作为预付资产和其他资产或应计负债反映在所附的综合资产负债表中。该公司记录了持续研究和开发活动所产生的估计成本的应计项目。在评估应计负债(包括临床试验应计负债)的充分性时，该公司分析服务的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的预付余额或应计余额时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。

F-10

公允价值计量

会计指引界定了公允价值，建立了计量公允价值的一致性框架，并扩大了按公允价值按经常性或非经常性基础计量的各主要资产和负债类别的披露范围。公允价值被定义为在计量日在市场参与者之间有序交易中收到的出售资产的退出价格或支付的转移负债的退出价格。会计准则建立了一个三级公允价值等级，要求一个实体在计量公允价值时最大限度地使用可观察到的投入，并最大限度地减少使用不可观察到的投入。这些级别基于输入的来源，如下所示：

第1级：可观察到的投入，例如相同资产或负债在活跃市场的报价。

第2级：活跃市场中可直接或间接观察到的报价以外的投入。

第3级：无法观察到的投入，其中市场数据很少或根本没有，这要求报告实体

发展自己的假设。

公司的金融工具包括现金、现金等价物、短期投资、预付费用和其他资产、应付帐款、应计费用和应计补偿。由于该等工具属短期性质，本公司流动金融资产及负债的账面值被视为代表其各自的公允价值。本公司拥有按公允价值经常性计量的短期投资。在本报告所述期间，各级别之间没有发生转移(见附注6)。

收入确认

本公司的收入来自若干补助金或研究子奖项(“补助金”)(见附注5)，在合同规定的期间内为公司的某些研究和开发活动提供付款作为回报。该等奖助金的收入于提供相关资格服务及产生成本期间确认，前提是该等奖助金的适用条件已获满足。

资助奖是在尽最大努力的基础上进行的，不要求将科学成就作为业绩义务。奖品恕不退还。与奖助金相关的成本在已发生的支出中计入，并在随附的综合经营报表中作为研发费用的组成部分反映。

从赠款奖收到的资金被记录为收入，因为公司是该安排的主要参与者，因为赠款奖下的活动是公司发展计划的一部分。在本公司在提供相关服务之前首先收到对价的情况下，本公司将此类对价归类为递延收入，直至(或)本公司提供相关服务为止。在本公司在收到对价之前首先提供相关服务的情况下，本公司将记录应收赠款。

基于股票的薪酬

基于股票的薪酬支出是指在授予日以布莱克-斯科尔斯期权定价模型确认的股权奖励的公允价值。本公司在奖励的必要服务期(通常为授权期)内按直线原则确认采用分级归属时间表的奖励费用。对于按业绩里程碑进行归属的股权奖励，在可能实现里程碑之后的剩余服务期内记录费用。本公司承认所有奖励的没收，因为此类没收发生了。

所得税

本公司按资产负债法核算所得税，这要求确认已包括在合并财务报表中的事件的预期未来税务后果的递延税项资产和负债。在这种方法下，递延税项资产和负债是根据

F-11

使用现行税率的资产和负债的财务报表和税基之间的差异，预计差异将发生逆转的年度。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。

公司确认递延税项净资产的范围是，公司认为这些资产更有可能变现。在作出这样的决定时，管理层会考虑所有可用的正面和负面证据，包括现有应税暂时性差异的未来逆转、预计未来的应税收入、税务筹划战略和最近经营的结果。如果管理层确定本公司未来能够实现超过其记录净额的递延税项资产，管理层将对递延税项资产估值准备进行调整，这将减少所得税拨备。

细分市场报告

经营分部被确认为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在作出有关资源分配的决策和评估业绩时进行评估。公司在以下方面查看其运营和管理业务一在美国的运营部门。

每股净亏损

每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数量，不考虑潜在的稀释证券，并根据需要回购的已发行普通股的加权平均数量进行调整。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以使用库存股和IF折算法确定的期间已发行普通股和稀释普通股等价物的加权平均股数。就列报的所有期间而言，用于计算已发行基本股份和摊薄股份的股份数目并无差异，因为纳入潜在摊薄证券将会产生反摊薄作用。

不包括在每股摊薄净亏损计算中的潜在摊薄证券如下(在普通股等值股份中)，因为这样做将是反摊薄的：


	十二月三十一日，
	2023		2022
购买普通股的认股权证		170,521		170,521
普通股期权		548,073		425,785
限制性股票单位		18,557		50,454
		737,151		646,760

最近采用的会计公告

2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，金融工具-信用损失：财务报表信用损失的衡量(主题326)，旨在通过要求提前确认某些金融资产的信用损失，如可供出售的债务证券，来改进财务报告。主题326修订了关于报告按摊余成本基础持有的资产和可供出售的债务证券的信贷损失的指导方针。对于以摊余成本为基础持有的资产，主题326取消了现行GAAP中可能的初始确认阈值，而是要求一个实体反映其对所有预期信贷损失的当前估计。信贷损失准备是一个估值账户，从金融资产的摊余成本基础上扣除，以列报预计应收回的净额。对于可供出售的债务证券，信贷损失的计量方式应类似于现行的公认会计准则，但专题326将要求将信贷损失作为一种津贴而不是减记来列报。ASU的这一更新影响持有金融资产和租赁净投资的实体，这些实体没有通过净亏损按公允价值入账。这一更新对本公司有效，于2023年1月1日通过，对其合并财务报表没有实质性影响。

尚未采用的会计准则

F-12

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告-对可报告分部披露的改进(主题280)，旨在主要通过加强对重大分部费用的披露来改善财务报告。主题280包括以下修订：a)引入新的要求，定期披露向首席运营决策者 (CODM)提供的重大部门支出；b)将 某些年度披露延长至过渡期；c)澄清单一可报告部门实体必须全部适用ASC280；d)允许在某些条件下报告多种部门损益衡量标准；e)要求披露CODM的名称和职位。此更新适用于2023年12月15日之后开始的所有公共实体。该公司目前正在评估这一指导对其合并财务报表的影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税-所得税披露的改进，旨在主要通过加强对重大部门费用的披露来改善财务报告。该标准要求提供关于报告实体有效税率对账的分类信息以及关于已支付所得税的信息。该标准旨在通过提供更详细的所得税披露，使投资者受益，这将有助于做出资本分配决定。此更新适用于2024年12月15日之后开始的所有公共实体。该公司目前正在评估这一指导对其合并财务报表的影响。

资产负债表明细

预付费和其他包括以下内容（以千计）：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2023		2022
研发	$	312	$	—
临床试验		294		2,616
保险		478		669
其他预付费用		88		103
关联方应收账款（见注4）		139		—
赠款和其他应收账款		493		178
	$	1,804	$	3,566

应计负债包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日，		十二月三十一日，
	2023		2022
研发	$	146	$	972
临床试验		2,018		868
律师费		134		138
补偿		1,579		2,691
其他		—		9
	$	3,877	$	4,678

短期投资

该公司投资可供出售的有价证券，包括货币市场基金、商业票据、定期存款单、美国国债和美国政府赞助的企业证券。

自2023年12月31日购买之日起原到期日超过三个月的可供出售有价证券已被归类为短期投资，并按经常性的公允价值计量，具体如下（以千计）：

F-13



	到期日(年)	摊销成本		未实现收益总额		未实现亏损总额			公平市价
截至2023年12月31日
短期投资：
美国国债证券	1或更少	$	23,840	$	4	$	—		$	23,844
商业票据	1或更少		2,738		—		(1	)		2,737
美国政府机构	1或更少		977		—		—			977
短期投资总额		$	27,555	$	4	$	(1	)	$	27,558

截至2022年12月31日，原到期日为购买之日起三个月以上的可供出售有价证券已被归类为短期投资，并按经常性的公允价值计量，具体如下（以千计）：



	到期日(年)	摊销成本		未实现收益总额		未实现亏损总额		公平市价
截至2022年12月31日
短期投资：
美国国债证券	1 或更少	$	21,681	$	7	$	—	$	21,688
商业票据	1 或更少		2,936		—		—		2,936
美国政府机构	1 或更少		1,956		2		—		1,958
短期投资总额		$	26,573	$	9	$	—	$	26,582

公司确定，截至2023年12月31日，任何可供出售证券的价值均不存在非暂时性下跌。公司所有可供出售有价证券均在一年内到期。本公司已不是截至2023年和2022年12月31日的信用损失拨备。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，公司确认未实现亏损为美元6,000 以及未实现收益美元9,000分别在随附的综合经营报表和全面亏损表中。应计应收利息可供出售证券的价值为美元15,000 和$116,000 分别于2023年12月31日和2022年12月31日。我们有不是不注销该等综合财务报表所列任何期间的任何应计应收利息。

许可、协作、拨款、研究分奖和CVR协议

田纳西大学研究基金会（“UTRF”）

2015年3月，根据2022年3月和2022年8月的修订和重述，本公司与UTRF签订了许可协议(“DAARI许可协议”)，根据该协议，本公司获得UTRF拥有或控制的所有现有选择性雄激素受体降解剂技术的全球独家权利，包括其所有改进，现在称为双作用雄激素受体抑制物，或DAARI计划。根据DAARI许可协议，该公司有义务采取积极、勤奋的努力，为DAARI计划开展临床前研究和开发活动，以推动一种或多种先导化合物进入临床开发。该公司还有义务支付UTRF年度许可证维持费、产品净销售额的较低个位数特许权使用费和再许可收入的额外特许权使用费，具体取决于候选临床产品在获得再许可时的发展状况。该公司根据本协议记录了研究和开发费用#美元。0.2 亿和$0.3截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为100万美元。

与加州大学校董会(“校董会”)签订协议

于2016年3月，经2018年8月修订及重述及其后至2024年1月经修订，本公司就开发、制造及分销与开发及商业化ROR1相关裸抗体、抗体片段或合成抗体及基因工程细胞疗法有关的权利订立许可协议(经修订及重述，称为“丽晶许可协议”)。丽晶许可协议规定如下：(I)2016年5月，预付许可费#美元0.5支付了一百万美元，5,355已发行普通股，(Ii)$25,000从2017年开始的年度许可维持费，(Iii)某些年度专利费用的报销，(Iv)某些开发和监管里程碑，总计为$20.1 万到$24.5百万美元，以每种产品为基础；(V)基于实现分级收入水平的某些全球销售里程碑，总计为$75.0(6)较低的个位数特许权使用费，包括每个目标的净销售额，包括未来可能的最低年度特许权使用费；(7)至少努力垫付至少#美元的许可资产1.0到2021年，每年的发展支出为100万美元。根据丽晶许可协议，本公司记录：(I)$25,000截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年度的许可证维持费作为研究和开发费用，以及(Ii)约0.1截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年的专利成本作为一般和行政费用，为百万美元。

F-15

丽晶许可协议将在最长寿命专利权的到期日或第15天到期这是特许产品的首次商业销售周年纪念日。在下列情况下，董事会可终止董事会许可协议：(I)本公司的重大违规行为未在合理时间内得到纠正；(Ii)本公司提出索赔，声称董事会许可的专利权无效或不可强制执行；以及(Iii)本公司申请破产。公司可以在任何时候终止协议，至少在60提前几天发出书面通知。

自2022年1月1日起，该公司与丽晶公司签订了一项研究协议(“研究协议”)，以进一步研究ROR1治疗开发计划。在这下面四年制协议将于2025年12月31日到期，董事会将收到总计$1.6百万美元，每季度支付#美元125,0002022年，131,2502023年，以及$137,8132024年和2025年。该公司记录了$0.5在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年中，根据本协议支付的研发费用为100万美元。

加州再生医学研究所(CIRM)奖

2017年8月，经修订并于2020年12月重申，CIRM授予美元18.3向加州大学圣地亚哥分校的研究人员拨款100万美元，以推进该公司的1/2期临床试验，评估ziloverTamab与ibrutinib联合治疗包括MCL和CLL在内的b细胞淋巴系统恶性肿瘤患者的疗效。这项研究被称为CIRM-0001，或Cirmtuzumab和Ibrutinib治疗复发性淋巴瘤或白血病(CIRLL研究)。该公司：(I)与加州大学圣地亚哥分校合作进行这项研究，(Ii)收到$14.5在2017年10月1日至2022年3月31日的奖励项目期间，(Iii)承诺并满足某些共同资助要求，以及(Iv)需要在整个奖励期间向加州大学圣地亚哥分校提供进度和财务最新报告。分奖不承担版税支付承诺，也不以其他方式退还分奖。截至2023年12月31日，该公司认为它已经履行了CIRM奖和加州大学圣地亚哥分校分奖项下的义务。

美国国立卫生研究院(“NIH”)授予

美国国立卫生研究院已经授予该公司三笔研究和开发补助金，最高可达$4.0百万美元，用于支持公司的ONCT-534和ONCT-216计划的临床前活动，包括$1.0向获奖者支付百万美元。根据赠款奖励的条款，该公司有权获得拖欠的允许支出的补偿。NIH赚取的资金是不退还的，公司需要提供定期的进度业绩报告。在截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度内，本公司收到0.4 亿和$1.2美国国家卫生研究院分别支付了100万美元的奖金。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司录得0.8 亿和$1.1分别为美国国立卫生研究院拨款收入100万美元和0.5 亿和$0.1截至2023年12月31日和2022年12月31日的未开账单应收账款分别为100万美元，已计入预付资产和其他资产。

SPH USA，关联方

许可证和开发协议(“LDA”)

于2018年11月，并于2020年8月经修订后，本公司与SPH USA就：(I)Republic of China、香港、澳门及台湾(“大中国”)之领土，以及(Ii)根据乔治敦许可协议及董事许可协议(仅限于大中国)制造、开发、营销、分销及销售本公司所有候选产品之权利订立协议。根据该协议，SPH美国公司将独自负责：(A)为获得中国等候选产品的监管批准所需的所有临床前和临床开发活动；(B)乔治敦大学许可协议和丽晶许可协议项下欠本公司的任何第三方许可里程碑或特许权使用费；以及(C)就该地区的净销售额向公司支付较低的个位数特许权使用费。

LDA将在最后一个许可产品的最后一个版税期限到期时到期。可通过以下方式终止LDA：(I)SPH USA以国家/地区或产品为基础，并给予180天书面通知；(Ii)任何一方在90天内未得到纠正的重大违约行为；以及(Iii)任何一方宣布破产或破产的情况。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的几年里，该协议下没有重大活动。请参阅注释4。

F-16

或有价值权利协议(“CVR协议”)

根据于2019年6月订立的GTx合并协议(“合并”)，本公司(CVR持有人的代表)与ComputerShare，Inc.(作为权利代理)订立CVR协议。根据CVR协议，本公司在紧接合并前登记在册的股东，在紧接合并前持有的公司普通股中，每持有一股CVR即可获得一份CVR。

经于2021年11月1日修订后，CVR协议使CVR持有人有权获得：(I)本公司于15-从一项交易(如果有)合并完成后的一年内(“CVR术语”)，该交易导致将DAARI技术授予、出售或转让给第三方10-合并完成后的一年(如果是根据最初10年期间批准的条款说明书，则在第11年)；以及(Ii)5在采用DAARI技术的CVR期间，母公司或其附属公司产品净销售额的百分比。截至2023年12月31日，未发生任何与DAARI技术相关的交易或净销售额。

公允价值

截至2023年12月31日和2022年12月31日，以下公允价值层级表列出了公司按公允价值经常性计量的金融资产（单位：千）：


	总		相同资产的活跃市场报价(第1级)		重要的其他可观察到的投入(第2级)		无法观察到的重要输入(3级)
截至2023年12月31日
短期投资：
美国国债证券	$	23,844	$	10,912	$	12,932	$	—
商业票据		2,737		—		2,737		—
美国政府机构		977		—		977		—
短期投资总额	$	27,558	$	10,912	$	16,646	$	—


	总		相同资产的活跃市场报价(第1级)		重要的其他可观察到的投入(第2级)		无法观察到的重要输入(3级)
截至2022年12月31日
短期投资：
美国国债证券	$	21,688	$	21,688	$	—	$	—
商业票据		2,936		—		2,936		—
美国政府机构		1,958		—		1,958		—
短期投资总额	$	26,582	$	21,688	$	4,894	$	—

短期投资的估值

本公司将其货币市场基金、国库券及国库券归类为公允价值体系下的1级资产，因为该等资产已按活跃市场中相同资产的报价市场价格进行估值，而无需任何估值调整。该公司将其商业票据和美国政府支持的企业证券归类为公允价值等级中的2级资产，因为这些资产是使用通过第三方定价服务在每个资产负债表日期获得的信息、使用可观察到的市场输入进行估值的，这些市场输入可能包括交易信息、经纪人或交易商报价、出价、要约或这些数据来源的组合。本公司并无持有任何归类为3级的短期投资，该等投资是使用不可观察的投入进行估值的证券。

本公司的政策是在事件发生之日或导致转移的情况发生变化时确认公允价值层级之间的转移。截至2023年12月31日至2022年12月31日止年度内，本公司并无在分类级别之间转让任何投资证券。

股东权益

自动柜员机计划

2021年12月，公司签订公开市场销售协议SM (the与Jefferies LLC签订的“销售协议”），根据该协议，公司能够随时全权酌情要约和出售其总发行价高达美元的普通股股份50.0 万公司没有义务根据销售协议出售任何股份，并可以随时暂停销售协议项下的招揽和要约。截至2023年和2022年12月31日止年度，公司出售 55,274 和 402,068普通股股份，净收益为$1.2 亿和$9.6 分别为百万。

普通股认股权证

以下是认购证活动和未发行认购证变化的摘要：


	数量股票基础凭证			加权平均每股行权价		加权平均剩余合同期限
未偿余额-2021年12月31日		211,746		$	210.00		3.31
过期		(41,225	)		772.80		—
未偿余额-2022年12月31日		170,521			74.00		2.94
签发/行使/没收/过期		—			—		—
未偿余额-2023年12月31日		170,521		$	74.00		1.94

截至2023年12月31日和2022年12月31日，所有权证都符合股东权益分类标准。

股权激励计划

与合并完成同时：(I)Onctal经修订的2015年股权激励计划(“2015计划”)由本公司承担，及(Ii)本公司通过2019年激励计划(“2019计划”)，根据该计划：(A)97,708普通股；及(B)自2020年1月1日起至2029年1月1日止的每个历年第一天的年度增幅，相等於(A)项中较小者5于上一历年最后一日之已发行普通股总数之%及(B)董事会厘定之数目较少之普通股预留供发行。

2015年7月，Onctal通过了2015年计划，规定向其员工、董事会成员和顾问发行普通股，用于激励股票期权、非法定股票期权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励和其他股票奖励。一般而言，根据2015年计划发放的期权到期十年从授予和归属之日起四年制句号。某些赠款基于发展或监管里程碑的成就而授予。2015年计划于2019年6月终止，不再发放新的赠款。

2019年计划规定，为激励股票期权、非法定股票期权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励和其他股票奖励向其员工、董事会成员和顾问发行普通股股票。一般而言，根据2019年计划发行的股票期权到期十年从授予和归属之日起四年制句号。某些股票期权授予基于发展成就或监管里程碑的授予。2019年计划允许在授予时得到董事会授权的情况下提前行使所有股票期权授予。

F-18

2021年2月，公司董事会通过了《2021年就业诱导激励奖励计划》(简称《激励计划》)。该诱因计划是根据纳斯达克上市规则所规定的“诱因例外”而采纳的非股东批准的股票计划。激励计划专门用于向符合纳斯达克规则下获得激励计划的要求的某些新员工发行非法定股票期权，作为个人进入公司就业的激励材料。激励计划的条款与2019年计划的条款基本相似。经2021年5月和2021年12月修订后，本公司已保留140,000根据激励计划发行普通股的股份。

公司2015年计划、2019年计划和激励计划下的股票期权活动摘要如下：


	数量选项			加权的- 平均值锻炼价格		加权的- 平均值剩余合同术语 (单位：年)		集料固有的价值
在2022年12月31日未偿还		425,766		$	83.25
授与		173,794		$	16.49
取消		(51,487	)	$	69.09
截至2023年12月31日的未偿还债务		548,073		$	56.51		7.4	$	155,648
已归属和预计将于2023年12月31日归属的期权		548,073		$	56.51		7.4	$	155,648
于2023年12月31日授予并可行使		279,184		$	74.09		7.1	$	68,418

截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度的加权平均授出日每股购股权公允价值为$13.33 和$25.81分别为每股。内在价值按公司普通股在2023年12月31日行使期权时的公允价值与该股票期权的行使价格之间的差额计算。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，没有行使任何股票期权。

2023年10月，该公司重新定价了员工和顾问持有的某些股票期权。重新定价行动是由公司董事会采取的，以使股票期权与当前市场状况保持一致，并留住关键员工。董事会决定，股票期权的原始行权价格不再反映公司普通股的当前市场价值。

作为重新定价的结果，股票期权的行使价格进行了调整，以反映公司普通股截至2023年10月2日的公允价值。股票期权的归属时间表和其他条款没有变化。重新定价是通过对现有股票期权协议的修订来实施的，该修订得到了董事会的批准。重新定价的股票期权受到这样的条款的约束，即在溢价结束日期之前的任何行使应使用重新定价修订之前的原始行权价格。

重新定价的股票期权的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型确定的。既得股票期权的递增公允价值导致一次性计入基于股票的薪酬支出#美元。0.4百万美元。未归属期权的增量公允价值为#美元0.4百万美元将在股票期权的剩余归属期间确认。

F-19

限制性股票单位奖

限制性股票单位奖励(“RSU”)是在满足特定归属条件后获得公司普通股股份的权利。该公司于2022年第一季度开始发放RSU。RSU通常在18个月至两年的时间内授予。《2019年计划》下的区域协调股活动摘要如下：



	限售股单位数			加权平均剩余合同期限(年)		加权平均授予日期公允价值
截至2022年12月31日未归属		50,438				$	32.80
授与		—
既得		(30,537	)			$	35.56
没收/回购		(1,344	)			$	32.16
截至2023年12月31日未归属		18,557			0.1	$	28.32
预计将于2023年12月31日归属的单位		18,557			0.1	$	28.32

截至2023年及2022年12月31日止年度之加权平均授出日每股RSU授出公允价值为无和$33.01分别为每股。截至2023年12月31日止年度内归属股份的总公平价值为$0.4百万美元。截至2022年12月31日止年度内归属的股份总公平价值为名义价值。

基于股票的薪酬费用

布莱克-斯科尔斯期权定价模型中用于确定股票期权授予的公允价值的加权平均假设如下：


	截止的年数十二月三十一日，
	2023			2022
无风险利率		4.1	%		2.2	%
预期波幅		100.6	%		100.5	%
预期期限(以年为单位)		6.0			6.1
预期股息收益率		—	%		—	%

预期的波动性。预期波动率假设是基于本公司股价的波动性和一组股价公开的同类公司的混合波动性。本公司股价的波动性是使用自2019年6月10日(合并完成之日)至本期的收盘价来衡量的。同业集团是根据生命科学行业的公司发展而成，这些公司具有与本公司类似的特征，包括企业价值、风险概况、在行业中的地位，以及历史股价信息足以满足基于股票的奖励的预期寿命。该公司将继续应用这一过程，直到有足够数量的关于其股票价格波动的历史信息可用。

预期期限。预期期限代表期权预计未偿还的时间段。由于有限的历史行权行为，用简化的方法确定了期权的预期寿命假设，即期权的合同期限和行权期的平均值。非员工期权的预期期限通常是剩余的合同期限。

无风险利率。无风险利率以到期日与相关股票期权奖励的预期期限相似的美国国债的隐含收益率为基础。

预期股息收益率。本公司根据从未派发现金股息及目前无意派发现金股息的事实而作出预期股息率假设，因此采用零预期股息率。

F-20

RSU代表根据特定归属条件的满足而获得普通股股份的权利。这些奖励的基于股票的补偿费用是根据授予日适用于预期完全归属的股票总数的收盘价确定的。

所有股权奖励确认的基于股票的薪酬支出已在经营报表中报告如下(以千计)：


	截止的年数十二月三十一日，
	2023		2022
研发	$	4,064	$	4,055
一般和行政		3,436		3,376
	$	7,500	$	7,431

截至2023年12月31日，与非既得股票期权相关的未确认补偿成本为1美元7.7 百万，预计将在加权平均期内确认 1.9 年

截至2023年12月31日，与非既有限制性股票单位相关的未确认补偿成本为名义，预计将于2024年第一季度确认。

预留供未来发行的普通股

为未来发行预留的普通股如下：


	十二月三十一日，
	2023		2022
普通股认股权证		170,521		170,521
已发行普通股期权		548,073		425,785
未归属和未偿还的限制性股票单位奖励		18,557		50,454
激励计划和2019年计划下可供发行的普通股		94,909		61,500
		832,060		708,260

所得税

公司有效税率与联邦法定税率的对账如下（单位：千）：


	截止的年数十二月三十一日，
	2023			2022
联邦所得税	$	(8,290	)	$	(9,276	)
扣除联邦福利后的州所得税		(58	)		(2,820	)
永久性物品		8			3
基于股票的薪酬		1,172			831
研发信贷结转		(2,910	)		(4,747	)
状态变化率		1,222			—
其他，净额		196			(48	)
更改估值免税额		8,660			16,057
所得税拨备	$	—		$	—

F-21

公司净递延所得税资产的重要组成部分如下（单位：千）：


	十二月三十一日，
	2023			2022
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	29,997		$	27,889
研发信贷结转		10,958			7,804
应计费用		676			860
资本化的研发成本		22,501			19,153
基于股票的薪酬		2,406			2,188
其他，净额		90			29
递延税项资产总额		66,628			57,923
估值免税额		(66,561	)		(57,899	)
递延税项资产，净额		67			24
递延税项负债：
使用权资产		(67	)		(24	)
递延税项负债总额		(67	)		(24	)
递延税项净资产	$	—		$	—

截至2023年12月31日和2022年12月31日，管理层评估了递延税项资产的可变现能力，并评估了在司法管辖区基础上对递延税项资产计值准备的必要性。这项评估采用了ASC 740《所得税》中包含的框架，其中管理层分析了资产负债表日的所有正面和负面证据，以确定公司的全部或部分递延税项资产是否将无法变现。根据这一指导方针，当递延税项资产很有可能无法变现时，必须为该资产设立估值备抵。在评估公司递延税项资产的变现时，管理层考虑所有可获得的证据，包括积极和消极的证据。

在评估的结论中，管理层非常强调ASC 740中的指导方针，该准则指出，“近年来的累积损失是一个难以克服的重大负面证据。”根据现有证据，得出的结论是，截至2023年12月31日，所有递延税项资产都不能变现。因此，计价津贴为#美元。66.6已记录了100万美元，以抵消这一递延税项资产。估值免税额增加#美元。8.7 亿和$16.1 截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度分别为百万。

截至2023年12月31日，该公司的联邦和州净营业亏损(NOL)结转约为$119.5 亿和$70.4分别为100万美元。截至2023年12月31日的联邦和州净运营亏损为93.2 百万元及不是NE分别不会到期，剩余的联邦和州净营业亏损结转将于#年开始到期。 2033 和 2029除非以前使用过，否则将分别使用。截至2023年12月31日，该公司还拥有联邦和州研发信贷结转约$4.3 亿和$2.9分别为100万美元。联邦研发信贷结转将于#年开始到期。2034除非以前使用过。国家研发信用额度不会到期。

由于《国税法》第382条和第383条以及类似的州条款规定的联邦和州所有权变更限制，净营业亏损和信贷的使用可能受到重大年度限制。这种年度限制可能会导致净营业亏损和贷项在使用前到期。本公司并无进行第382条分析，以确定所有权变更是否会影响结转及抵销未来应课税收入的经营亏损净额及贷项结转的使用。就财务报表而言，本公司已将联邦和州的净营业亏损和信贷计入递延税项资产表，并计入全额估值津贴抵销。如果取消，相关资产将从递延税项资产表中删除，并相应减少估值免税额。由于估值免税额的存在，历史所有权变更造成的限制不会影响公司未来的实际税率。

这个公司确认来自不确定税务状况的税务利益时，该状况很可能会在审查后维持，包括基于技术价值的任何相关上诉或诉讼程序的解决方案。所得税头寸必须在生效日期时更有可能得到确认

F-22

至被人认出。在2023年和2022年12月31日，有不是在合并财务报表中记录的未确认税收优惠。该公司预计在未来12个月内，未确认的税收优惠不会有任何重大变化。

本公司在美国联邦和州司法管辖区纳税。由于未使用净营业亏损和研发抵免的结转，公司2014至2023年的联邦所得税和州所得税申报单将受到联邦和州税务机关的审查。该公司目前没有受到任何税务机关的审查。

本公司的政策是在所得税支出中确认与所得税事项相关的利息和罚款。该公司拥有不是T自成立以来，在合并业务报表中确认利息或罚金。

我们维持披露控制和程序（定义见经修订的1934年证券交易法规则13 a-15（e）和15 d-15（e）（“交易法”））旨在确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息得到记录、处理、总结，并在SEC规则和表格指定的时间段内报告，并且此类信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官（视情况而定），以便及时就所需的披露做出决定。

在管理层（包括首席执行官和首席财务官）的监督和参与下，我们对披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估（定义见《交易法》第13 a-15（e）条和第15 d-15（e）条）截至2023年12月31日（本年度报告涵盖的期末）。根据对这些披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，我们的披露控制和程序已于2023年12月31日生效。

我们，作为Oncternal Therapeutics，Inc.的管理层，负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，该术语的定义见《证券交易法》规则13 a-15（f）。财务报告内部控制是一个旨在根据美国公认会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。任何内部控制系统，无论设计得多么好，都有固有的局限性，包括控制可能被规避或推翻的可能性，以及由于错误或欺诈而可能发生错误陈述而未被发现。此外，由于条件的变化，内部控制有效性可能会随着时间的推移而变化。因此，即使是有效的内部控制系统也只能提供实现内部控制系统目标的合理保证。

在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们使用“内部控制-综合框架”中所述的财务报告有效内部控制标准，对截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估。”由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布（2013年框架）。根据该评估，我们得出的结论是，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制有效。

2023年第四季度，我们对财务报告的内部控制没有发生对或合理可能对我们对财务报告的内部控制产生重大影响的变化。

我们的高级管理人员（定义见《交易法》第16 a-1（f）条）和董事可以不时达成规则10 b5 -1或非规则10 b5 -1交易安排（每个此类术语的定义见S-K法规第408项）。截至2023年12月31日的三个月内，我们的高级管理人员或董事均未通过, 改型或已终止任何此类交易安排。

2024年3月4日，公司提交了一份重述的公司注册证书（“重述的章程”），将公司重述的公司注册证书整合到一份文件中，并已修订和补充。重述章程仅重述和整合了公司重述的公司注册证书的条款，而没有进一步修改。董事会根据《特拉华州普通公司法》第245条授权提交重述章程。

本项所需的信息将包含在我们将在附表14 A中就2024年年度股东大会向美国证券交易委员会提交的最终委托声明或委托声明中，该声明预计将在截至2023年12月31日的财年结束后120天内提交，标题为“高管，“董事选举”、“有关董事会和公司治理的信息”和“违反第16（a）条报告”，并通过引用并入本文。

本项所需的有关高管薪酬的信息通过参考我们的委托声明中标题为“高管薪酬”的部分中列出的信息而纳入。

项目12.某些受益所有者的担保所有权业主和管理层及相关股东事宜。

本项要求的有关某些受益所有人和管理层的证券所有权的信息通过参考我们的代理声明中标题为“某些受益所有人和管理层的证券所有权”部分中列出的信息而纳入。

S-k法规第201（d）项要求的信息通过参考我们的委托声明中标题为“高管薪酬”的部分中列出的信息而纳入。

本项要求的有关某些关系和关联交易以及董事独立性的信息分别参考我们的委托声明中题为“与关联方的交易”和“董事选举-董事会的独立性”部分中所载的信息纳入其中。

本项所要求的有关主要会计师费用和服务的信息通过参考我们的委托声明中标题为“主要会计师费用和服务”的部分中列出的信息而纳入。

Oncternal Therapeutics，Inc.的合并财务报表以下列出了截至2023年12月31日止年度的本年度报告第8项：

这些附表被省略，因为所需信息包含在财务报表或其注释中，或者因为它们不适用或不需要。

展品清单载于本年度报告签名页之前的展品索引中，并通过引用并入本文。

根据1934年证券交易法第13或15（d）条的要求，登记人已正式促使以下签署人代表其签署本报告，并经正式授权。

通过这些礼物认识所有的人签名出现在下面的每个人构成并任命James B.Breitmeyer万博士、博士和理查德·G·文森特博士，以及他们中的每一个人，作为他或她的真实和。合法的事实代理人和代理人，每一人都具有完全的替代和再替代的权力，以任何和所有身份，以他或她的名义、地点和替代，签署对本报告的任何和所有修正案(包括生效后的修正案)，并将其连同所有证物和其他相关文件提交证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人以及他们每人全面的权力和权力，以进行和执行与此有关的每一项和每一必要的作为和事情，完全出于他本人可能或可以做的所有意图和目的，特此批准和确认所有上述事实代理人和代理人，或他们中的任何一人，或他们或他们的替代者或替代者，可以合法地作出或导致作出的所有行为。

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份在下列日期签署


每个班级的标题	交易代码	注册的每个交易所的名称
普通股，每股票面价值0.001美元	ONCT	这个纳斯达克中国资本市场


第一部分		2

第1项。	业务	3
第1A项。	风险因素	34
项目1B。	未解决的员工意见	80
项目1C。	网络安全	80
第二项。	属性	82
第三项。	法律诉讼	82
第四项。	煤矿安全信息披露	82

第二部分		83

第五项。	注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券	83
第六项。	[保留]	83
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	84
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	91
第八项。	财务报表和补充数据	91
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	92
第9A项。	控制和程序	92
项目9B。	其他信息	92
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	92

第三部分		93

第10项。	董事、高管与公司治理	93
第11项。	高管薪酬	93
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项	93
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事的独立性	93
第14项。	首席会计费及服务	93

第四部分		94

第15项。	展示、财务报表明细表	94
第16项。	表格10-K摘要	94

签名		99


	截止的年数十二月三十一日，
	2023			2022			变化
赠款收入	$	785		$	1,490		$	(705	)
运营费用：
研发		29,753			32,980			(3,227	)
一般和行政		12,746			13,457			(711	)
总运营支出		42,499			46,437			(3,938	)
运营亏损		(41,714	)		(44,947	)		3,233
利息收入		2,235			777			1,458
净亏损	$	(39,479	)	$	(44,170	)	$	4,691


	截止的年数十二月三十一日，				增加/
	2023		2022		(减少)
ONCT-534	$	5,584	$	2,238	$	3,346
ONCT-808		4,698		5,349		(651	)
Zilovertamab		6,728		10,818		(4,090	)
ONCT-216		86		2,371		(2,285	)
未分配的研究和开发费用		12,657		12,204		453
研发费用总额	$	29,753	$	32,980	$	(3,227	)


	截止的年数十二月三十一日，
	2023			2022
提供的现金净额(用于)：
经营活动	$	(32,164	)	$	(36,704	)
投资活动		651			(26,498	)
融资活动		1,068			9,579
现金和现金等价物减少	$	(30,445	)	$	(53,623	)


☒	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告


☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告


大型加速文件服务器	☐	规模较小的报告公司	☒
加速文件管理器	☐	新兴成长型公司	☐
非加速文件服务器	☒


癌症类型	ROR 1已表达	癌症类型	ROR 1已表达
子宫	96%	肾上腺	83%
MCL	95%	肺	77%
CLL	95%	乳腺	75%
淋巴瘤	90%	睾丸	73%
前列腺	90%	结肠	57%
皮肤	89%	卵巢	54%
胰腺	83%	膀胱	43%


	截至十二月三十一日止的年度，
	2023			2022
助学金收入	$	785		$	1,490
运营费用：
研发		29,753			32,980
一般和行政		12,746			13,457
总运营支出		42,499			46,437
运营亏损		(41,714	)		(44,947	)
利息收入		2,235			777
净亏损	$	(39,479	)	$	(44,170	)
综合收益
可供出售证券的未实现收益(亏损)，净额		(6	)		9
综合损失	$	(39,485	)	$	(44,161	)
每股基本和稀释后净亏损	$	(13.43	)	$	(16.80	)
加权平均流通股、基本股和稀释股		2,940			2,630


	普通股					其他内容已缴费			累计其他			累计			总股东的
	股份			量		资本			综合收益			赤字			股权
2021年12月31日的余额		2,471		$	2	$	202,248		$	—		$	(114,130	)	$	88,120
普通股发行，扣除发行成本美元375		403			1		9,581			—			—			9,582
回购股份以解决最低法定预扣税问题		—			—		(3	)		—			—			(3	)
基于股票的薪酬		—			—		7,431			—			—			7,431
可供出售证券的未实现收益		—			—		—			9			—			9
净亏损		—			—		—			—			(44,170	)		(44,170	)
2022年12月31日的余额		2,874			3		219,257			9			(158,300	)		60,969
普通股发行，扣除发行成本美元38		55			—		1,224			—			—			1,224
在归属限制性股票单位时发行普通股		30			—		—			—			—			—
回购股份以解决最低法定预扣税问题		(11	)		—		(156	)		—			—			(156	)
基于股票的薪酬		—			—		7,500			—			—			7,500
可供出售证券的未实现亏损		—			—		—			(6	)		—			(6	)
净亏损		—			—		—			—			(39,479	)		(39,479	)
2023年12月31日的余额		2,948		$	3	$	227,825		$	3		$	(197,779	)	$	30,052


租赁负债到期日	运营中租契
2024	$	196
2025		150
租赁付款总额		346
扣除计入的利息		(28	)
租赁总负债		318
租赁负债的减去当期部分		(173	)
长期租赁责任	$	145


独立注册会计师事务所的报告（BDO USA，PC;加利福尼亚州圣地亚哥; PCAOb ID#243)		F-1
合并资产负债表		F-3
合并经营报表和全面亏损		F-4
合并现金流量表		F-5
股东权益合并报表		F-6
财务报表合并注释		F-7


展品		以引用方式成立为法团
数	展品说明	表格	文件编号	证物编号：	归档日期
3.1*	注册人重述的公司注册证书，日期为2024年3月4日

3.2	修订及重订注册人附例	8-K	000-50549	3.3	6月10日至19日

4.1	普通股令状形式，由注册人根据注册人与签署该协议的买家之间日期为2020年5月19日的证券购买协议（“2020年5月购买协议”）发布	8-K	000-50549	4.1	20年5月21日

4.2	登记人根据2020年5月购买协议发出的配售代理令表格	8-K	000-50549	4.2	20年5月21日

4.3	普通股令状形式，由注册人根据注册人与签署该协议的买家之间日期为2020年7月17日的证券购买协议（“2020年7月购买协议”）发布	8-K	000-50549	4.1	20年7月21日

4.4	登记人根据2020年7月购买协议发出的配售代理令表格	8-K	000-50549	4.2	20年7月21日

4.5	承销权证表格，由注册人根据注册人与H.C.Wainwright&Co.，LLC(“H.C.Wainwright”)于2020年8月27日签订的经修订及重新签署的包销协议发出。	8-K	000-50549	4.1	8月31日至20日

4.6	承销商授权书表格，由注册人根据注册人与H.C.Wainwright于2020年11月17日签订的经修订及重新签署的承销协议发出	8-K	000-50549	4.1	11月19日至20日

4.7	承销商授权书表格，由注册人根据注册人与H.C.Wainwright于2020年12月9日签订的经修订及重新签署的承销协议发出	8-K	000-50549	4.1	20年12月11日

4.8*	注册人的证券说明

10.1	2019年6月7日注册人Marc S.Hanover作为持有人代表(“持有人代表”)与ComputerShare Investor Services作为权利代理人(“权利代理人”)之间的或有价值权利协议(“CVR协议”)	8-K	000-50549	10.1	6月10日至19日

条例草案10.1a	注册人、持有人代表和权利代理之间于2021年11月1日签署的CVR协议的第一修正案	10-Q	000-50549	10.1	11月4日至21日

10.2†	乔治敦大学与注册人于2014年3月26日签订的独家许可协议(“乔治敦许可协议”)	S-4	333-230758	10.47	4月8日至19日

条例草案10.2A	2016年3月17日乔治敦许可协议修正案	S-4	333-230758	10.48	4月8日至19日


10.3†	Oncternal Therapeutics，Inc.之间的许可协议和Velos Bizerma Holdings，LLC日期：2018年2月6日	S-4	333-230758	10.54	4月8日至19日

10.4†	Oncternal Therapeutics，Inc.之间修订和重述的许可协议与加州大学圣地亚哥分校于2018年8月31日签订（“加州大学圣地亚哥分校许可协议”）	S-4	333-230758	10.55	4月8日至19日

10.4A†	加州大学圣地亚哥分校许可协议修正案#1修订日期：2019年3月25日	S-4	333-230758	10.56	4月8日至19日

10.4B ²	2019年5月15日发布的加州大学圣地亚哥分校许可协议第2修正案	10-K	000-50549	10.13	20年3月16日

10.4C ²	2021年2月5日发布的加州大学圣地亚哥分校许可协议第3修正案	10-K	000-50549	10.14	21年3月11日

10.4D	2024年1月22日加州大学圣地亚哥分校许可协议第4修正案	8-K	000-50549	10.1	24年1月23日

10.5†	田纳西大学研究基金会与注册人之间于2022年3月9日修订和重述的许可协议（“UTRF许可协议”）	10-Q	000-50549	10.1	22年11月3日

10.5A†	UTRF许可协议第一修正案日期：2022年8月22日	10-Q	005-50549	10.1	22年11月3日

10.5B†*	UTRF许可协议第二修正案日期：2024年3月4日

10.6#	注册人与Gunnar F.于2019年9月5日签订的雇佣协议考夫曼，博士	10-Q	000-50549	10.2	19年11月8日

10.6A#	与Gunnar Kaufmann博士的信件协议日期：2023年3月31日	10-Q	000-50549	10.3	5月4日至23日

10.6B#†	注册人和Gunnar F.之间的咨询服务协议于2023年6月14日生效。考夫曼博士.	10-Q	000-50549	10.1	23年8月10日

10.7#	注册人与James b之间于2019年9月12日签订的雇佣协议。布赖特迈耶万. D.	10-Q	000-50549	10.4	19年11月8日

10.7A#	与詹姆斯·b的信件协议。布赖特迈耶万. D.日期：2023年3月31日	10-Q	000-50549	10.1	5月4日至23日

10.8#	注册人与Richard G.于2019年9月5日签订的雇佣协议文森特	10-Q	000-50549	10.5	19年11月8日

10.8A#	与理查德·G的信件协议。文森特日期为2023年3月31日	10-Q	000-50549	10.4	5月4日至23日

10.9#	注册人与Raj Krishnan博士于2021年1月6日修订并重述的雇佣协议	10-Q	000-50549	10.1	21年8月5日

10.9A#	与Raj Krishnan博士的信件协议日期：2023年3月31日	10-Q	000-50549	10.6	5月4日至23日

10.10#	注册人与Chase Leavitt之间日期为2021年4月12日的雇佣协议	10-Q	000-50549	10.2	21年8月5日


	十二月三十一日，
	2023			2022
资产
流动资产：
现金及现金等价物	$	6,697		$	37,142
短期投资		27,558			26,582
预付费和其他		1,804			3,566
流动资产总额		36,059			67,290
使用权资产		258			87
其他资产		412			1,274
总资产	$	36,729		$	68,651
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款	$	1,148		$	2,917
应计负债		3,877			4,678
租赁，当前		173			87
流动负债总额		5,198			7,682
递延补偿		1,334			—
租赁，扣除当前费用		145			—
总负债		6,677			7,682
承付款和或有事项(附注4)
股东权益：
优先股，$0.001 面值、授权股份- 5,000在… 2023年12月31日和2022年12月31日;已发布且未完成 **股票--无		—			—
普通股，$0.001面值；授权股份-120,000 截至2023年12月31日和2022年12月31日;已发布且未偿还 **股票--2,948和2,874 于2023年12月31日和2022年12月31日，分别是两个人		3			3
额外实收资本		227,825			219,257
累计其他综合收益		3			9
累计赤字		(197,779	)		(158,300	)
股东权益总额		30,052			60,969
总负债和股东权益	$	36,729		$	68,651


	截至十二月三十一日止的年度，
	2023			2022
经营活动的现金流
净亏损	$	(39,479	)	$	(44,170	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整：
基于股票的薪酬		7,500			7,431
增加短期投资的折扣		(1,633	)		(75	)
非现金租赁费用		174			179
经营资产和负债变化：
预付资产和其他资产		2,624			(2,095	)
应付帐款		(1,769	)		958
应计负债		(801	)		1,247
递延补偿		1,334			—
租赁负债变更		(114	)		(179	)
用于经营活动的现金净额		(32,164	)		(36,704	)
投资活动产生的现金流
购买可供出售的证券		(64,349	)		(26,498	)
可供出售证券的到期日		65,000			—
投资活动提供的现金净额		651			(26,498	)
融资活动产生的现金流
发行普通股的收益，中国日报网		1,224			9,582
回购普通股以履行预扣税义务		(156	)		(3	)
融资活动提供的现金净额		1,068			9,579
现金和现金等价物净减少		(30,445	)		(53,623	)
期初现金及现金等价物		37,142			90,765
期末现金及现金等价物	$	6,697		$	37,142
补充披露非现金投资和融资活动：
以经营性租赁负债换取的使用权资产	$	345		$	191


101.IN *		内联XBRL实例文档-实例文档不会显示在交互数据文件中，因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中

101.SCH*		嵌入Linkbase文档的内联XBRL分类扩展架构

104*		封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中)



*		随函存档
‡		随信提供
#		管理合同或补偿计划
†		根据法规S-k第601（b）（10）项，本展览的某些机密部分通过用星号标记这些部分而被省略，因为所识别的机密部分（i）不重要并且（ii）如果公开披露，将对竞争有害。



10.10A#	与Chase Leavitt的信函协议日期：2023年3月31日	10-Q	000-50549	10.5	5月4日至23日

10.11#	注册人与Salim Yazji SEARCH. D于2021年5月17日签订的雇佣协议	10-Q	000-50549	10.3	21年8月5日

10.11A#	与Salim Yazji. D的信件协议日期：2023年3月31日	10-Q	000-50549	10.2	5月4日至23日

10.12#	注册人年度激励计划	10-K	000-50549	10.12	22年3月9日

10.13#	弥偿协议的格式	10-K	000-50549	10.31	20年3月16日

10.14#*	注册人非员工董事薪酬计划

10.15#*	2015年私募股权激励计划，经修订（“2015年计划”）

10.15A#	2015年计划下的股票期权协议形式	S-4	333-230758	10.58	4月8日至19日

10.15B#	2015年计划项下提前行使股票期权协议的形式	S-4	333-230758	10.59	4月8日至19日

10.16#*	注册人2019年激励奖励计划（“2019年计划”）

10.16A#	2019年计划下股票期权协议形式	10-K	000-50549	10.18.1	22年3月10日

10.16B#	2019年计划下限制性股票单位形式	10-K	000-50549	10.18.2	22年3月10日

10.17#*	注册人2021年就业诱导激励奖励计划（经修订）（“诱导计划”）

10.17A#	诱导计划下的股票期权形式	10-K	000-50549	10.19.1	22年3月10日

21.1	附属公司	10-K	000-50549	21.1	20年3月16日

23.1*	独立注册会计师事务所的同意

24.1*	委托书（见签名页）

31.1*	根据修订的1934年证券交易法第13 a-14（a）条或第15 d-14（a）条的要求，对注册人首席执行官进行认证

31.2*	根据修订的1934年证券交易法第13 a-14（a）条或第15 d-14（a）条的要求，对注册人首席财务官进行认证

32.1‡	根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条对首席执行官的认证

32.2‡	根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条对首席财务官的认证

97.1*	追回错误赔偿的政策


	Oncternal Therapeutics，Inc.

日期：2024年3月7日	作者：	/s/ James b.布赖特迈尔
		James B. Breitmeyer万. D.，博士总裁与首席执行官


签名	标题	日期

/s/ James b.布赖特迈尔	总裁、首席执行官兼董事会成员	2024年3月7日
James B. Breitmeyer万. D.，博士	(首席行政主任)

/s/理查德·G.文森特	首席财务官	2024年3月7日
Richard G.文森特	(首席财务官)

/s/ David F.黑尔	董事会主席	2024年3月7日
David F.黑尔

/s/ Michael G.卡特	主任	2024年3月7日
Michael G.卡特万. b.，Chb，RFCP

/s/吉尔·德西蒙	主任	2024年3月7日
吉尔·德西蒙

/s/丹尼尔·L.基斯纳	主任	2024年3月7日
Daniel L.基斯纳

/s/ William R. LaRue	主任	2024年3月7日
William R. LaRue

/s/罗斯玛丽·马扎内	主任	2024年3月7日
Rosemary Mazanet万. D.，博士

/s/中西辛	主任	2024年3月7日
中西辛，博士

/s/罗伯特·威尔斯	主任	2024年3月7日
罗伯特·威尔斯，博士

/s/查尔斯·P·图尔	主任	2024年3月7日
查尔斯·P·图尔博士，博士