不仅在TIGIT这些布局上吃尽苦头，今年以来，Trodelvy临床接连失利，导致收购Immunomedics的210亿美元巨资大概率难以收回，在CD47领域49亿美元的投资更是血本无归。文 | 氨基觀察
近兩年的吉利德，一直在水逆。
除了長效HIV療法，幾乎沒有什麼好消息，尤其是在吉利德持續加大布局的抗腫瘤領域，甚至可以說是越努力越失望。
不僅在TIGIT這些佈局上吃盡苦頭，今年以來，Trodelvy臨床接連失利，導致收購Immunomedics的210億美元巨資大概率難以收回，在CD47領域49億美元的投資更是血本無歸。
當然，即使交過了巨額學費，吉利德仍然再爲增長而戰，活躍在腫瘤BD領域，押注新的產品、新的技術。而眼下，相比這些更早期的賭注，吉利德顯然更希望靠CAR-T再贏一次。
日前，其合作伙伴Arcellx在ASH會上公佈的BCMA CAR-T療法anito-cel的臨床數據，更讓吉利德堅定超越傳奇生物的信心。
主打安全性亮點的anito-cel，被吉利德寄予厚望，其認爲這將是一款BIC產品；加上Kite已經具備的大規模生產能力及CAR-T商業化網絡，其認爲anito-cel有能力角逐CAR-T這一近千億市場。
這一次，吉利德會如願嗎？CD19 CAR-T的下坡路
2017年斥資119億美元收購Kite，是吉利德轉向腫瘤領域的關鍵舉措，這讓其獲得了全球唯二獲批上市的CAR-T療法Yescarta，更是一躍成爲全球細胞與基因治療的領頭羊。
Yescarta也成了吉利德腫瘤板塊的當家花旦，曾力壓諾華、百時美施貴寶等競爭對手。2022年，Yescarta首次跨過10億美元門檻，銷售額達到11.6億美元，2023年銷售額繼續走高，同比增長24%達15億美元。作爲一款藥物，Yescarta已經非常成功。
另一款CD19 CAR-T療法Tecartus，在2023年也爲吉利德貢獻了3.7億美元的銷售額。可以說，吉利德在CAR-T賽道，風光無兩。
當然，對比吉利德的超百億美元的併購手筆，釋放的潛力還遠遠不夠。只不過，目前，美國獲批上市的CD19 CAR-T療法，已經多達5款，在激烈的市場競爭中，吉利德的CAR-T療法似乎開始賣不動了。
今年三季報顯示，Yescarta和Tecartus共計總銷售額爲14.86億美元，同比增長6%。不過，如果單看三季度，Yescarta和Tecartus的銷售額分別爲3.87億美元和0.98億美元，環比分別下降7%和8%。
對此，吉利德表示，銷售額下降是因爲美國境內外競爭激烈，預計這種競爭將持續到2025年，公司將與政府機構和醫療保健協會合作，繼續專注於擴大Yescarta、Tecartus的總體使用率。
作爲對比，Yescarta的直接對Breyanzi，由於安全性表現更好以及適應症擴展等因素，還在快速增長。三季度，Breyanzi銷售額達2.24億美元，同比增長143%，前三季度銷售總額達4.84億美元，同比增長84.03%。
Tecartus也要在急性淋巴細胞白血病領域，直面新一代CD19 CAR-T療法的追趕。11月中旬，Autolus研發的CD19 CAR-T療法Aucatzyl獲FDA批准上市，用於治療複發性/難治性成人B細胞急性淋巴細胞白血病的成人患者。
儘管52.5萬美元的定價顯著高於Tecartus的46萬美元，但由於安全性優勢，Aucatzyl是獲美國FDA批准的首個無需風險評估緩解策略計劃的CAR-T療法。因此，Autolus對於未來的商業化，頗爲樂觀。
好在，吉利德還有新的CAR-T賭注。41億美元押注BCMA CAR-T
在CD19 CAR-T領域高歌猛進之際，吉利德還將眼光瞄向了另一大靶點，BCMA。儘管這一領域已經有了Carvykti這一強悍的對手。
2022年12月，吉利德看中了名爲Arcellx的創新細胞療法公司，並通過Kite與之簽訂了合作和許可協議，以2.25億美元首付款、最高39億美元里程碑，總交易金額41.25億美元的代價，獲得了與其共同開發BCMA CAR-T產品anito-cel的資格。
吉利德之所以以超40億美元的價格，買下僅處於臨床2期的anito-cel，是因爲其早期100%的ORR數據有點過分亮眼。相比Carvykti，anito-cel的數據毫不遜色，甚至，anito-cel臨床選擇了更難治的患者，而在此基礎上，它又獲得了更好的研究數據。
理想預期中，只要anito-cel能夠維持這樣的數據，成功上市就將是CAR-T領域的新王登基，完全不需要擔心它的商業化。
2023年11月，吉利德又追加2.85億美元，擴大與Arcellx的合作，獲得了後者的在研療法ACLX-001的研發許可。
顯然，吉利德對Arcellx的技術，寄予厚望。
Arcellx通過設計一類新的D-Domain驅動的自體和同種異體CAR-T細胞來克服傳統的細胞治療方案的一些限制，其中就包括經典的單次輸注CAR-T（稱爲ddCARs）。
據Arcellx介紹，D-Domain是一種小型、穩定、全合成的接合劑，具有疏水核。當用於CARs時，其獨特的結構可能實現更高的轉導效率、更高細胞表面表達和更低的強直信號傳導，其設計目的是提高靶標特異性，同時增強結合親和力。
而ddCAR由一個與傳統CAR相似的細胞內T細胞信號域與D-Domain組成，D-Domain作爲胞外抗原結合區。即通過採用新型合成結合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作爲抗原結合域。
這或許能爲其帶來療效和安全性優勢。事實上，在技術和早期數據的支持下，Arcellx原計劃在anito-cel 2期臨床試驗iMMagine-1結束後，直接向FDA遞交BLA申請，爭取加速獲批。但由於一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA叫停了。
據Arcellx披露，患者死亡的原因可能是橋接治療的缺陷。但拋開這一點，或許還與其過高難度的臨床試驗設計相關。吉利德和Arcellx希望通過入組更多更難治的患者，獲得質量更高的臨床數據，以期更快獲批，不過卻適得其反。
好在後續FDA解除了anito-cel臨床擱置，而從最新的數據來看，Arcellx的堅持與冒險似乎沒有白費。Me too還是BIC
2024年的ASH大會上，除了BTK抑制劑大受關注，另一個備受關注的主題就是，anito-cel能否挑戰Carvykti。
早在Arcellx公佈摘要數據時，一些分析師就看好anito-cel有BIC的潛力，或許未來將成爲 Carvytki的有力競爭對手。
然而，從最終其在ASH會上公佈的數據來看，療效似乎不如Carvytki。
參加anito-cel 2期關鍵性 iMMagine-1研究的86名患者的初步結果顯示，中位隨訪9.5個月時，ORR爲97%，CR/sCR爲 62%；中位PFS爲30.2個月，中位隨訪時間爲38.1個月，未達到中位總生存期。
雖然跨臨床對比並不準確，但根據傳奇生物CARTITUDE-1研究，在27.7個月中位隨訪中，97名RRMM患者的ORR爲98%，83%爲嚴格完全緩解（CR），mPFS爲34.9個月。
顯然Carvytki的樣本量更大，mPFS時間更長。
或許是爲了回應市場對於PFS的關注，在ASH的投資者交流中，Ciara L. Freeman教授介紹iMMagine-1研究時候特意提到：通過延長隨訪期，接受治療患者的中位無進展生存期達到34個月。
當然，相比療效，anito-cel更推崇自己的安全性。
衆所周知，CAR-T療法常常會帶來神經毒性和CRS（細胞因子綜合徵）等副作用，而迄今爲止，在1期和 iMMagine-1 研究中給藥的150多名患者中，均未觀察到anito-cel的遲發性神經毒性，包括無帕金森綜合徵、無顱神經麻痹和無吉蘭-巴利綜合徵。
CRS方面也相對更好，84% (49/58)接受治療的患者出現了CRS事件，2% (1/58)的患者出現了3級或更高級別的CRS事件。
不過，anito-cel仍然無法避免CRS相關死亡，市場擔憂，當臨床試驗擴大規模和延長時間後，未來anito-cel是否能保持一如既往的安全。
到底是me too還是BIC，顯然直接關乎anito-cel作爲後來者的商業化前景。
關於這一點，無論Arcellx CEO還是Kite副總裁Cindy Perettie，在接受採訪時均直言，基於現有數據，認爲anito-cel是絕對的同類最佳產品。
並且Cindy強調基於Kite的開發專業知識，及作爲全球細胞治療製造領導者的能力，「我們已經將全球週轉時間縮短到14-19天，這些經驗都將應用到Arcellx的構建中」。
而作爲直接的對比者，無論強生還是傳奇生物的高管在ASH會議期間，均強烈捍衛了Carvykti，認爲將其與anito-cel進行比較，「存在缺陷，因爲在數據公佈之前樣本量、人群和隨訪方面存在明顯差異」。
傳奇生物CEO更是在發言中表示，堅信Carvykti已經被證明是多發性骨髓瘤治療領域的領導者。
不過，相比Arcellx的自信，市場對於其在ASH會議上的表現並不滿意，其股價在週一下跌了2%，可能是擔心市場空間不夠大。
對此，Arcellx首席醫療官克里斯·希利表示，所有人都在問我們，與強生和傳奇生物競爭難道不會非常困難嗎？
他認爲，強生也表示憑藉其生產能力，可能只能佔據約一半的市場份額，這會爲另一個競爭者留出空間。二線及以上CAR-T多發性骨髓瘤市場最終可能價值120億美元，如果CAR-T療法進入一線治療，市場規模可能會更大。
但在那之前，Anito-cel仍要回答一個關於未來風險/收益比能否持久提升的問題。
對於吉利德來說，這又是一場前途未知的冒險。後發性外加強生作爲多發性骨髓瘤市場霸主本身的底蘊，讓一切都變得不確定起來。
