2024年11月27日
SBIファーマ株式会社
SBIホールディングス株式会社の子会社で5-アミノレブリン酸（5-ALA）（※1）を利用した医薬品等の研究・開発等を行っているSBIファーマ株式会社（所在地：東京都港区、代表取締役執行役員社長：北尾吉孝、以下SBIファーマ）は、国立大学法人 熊本大学発生医学研究所の塩田倫史教授、矢吹悌准教授および松尾和哉助教らの研究グループ（以下、熊本大学研究グループ）によるシヌクレイノパチー（※2）の発症機序を新たに解明した論文「RNAのグアニン四重鎖（G4）構造体は、神経病理学的なαシヌクレインの凝集を促進する足場を形成する」（日本語訳）が２０２４年１０月１８日に米国科学誌「Cell」に掲載されましたことを、以下の通り、お知らせいたします。
なお、本論文は、SBIファーマと熊本大学研究グループの共同研究の内容を一部含むものです。
| 掲載誌 | Cell |
| 表題 | RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation |
| 著者 | 熊本大学発生医学研究所塩田倫史教授、矢吹悌准教授および松尾和哉助教ら |
| doi | 10.1016/j.cell.2024.09.037 |
| URL | |
| 概要 | シヌクレイノパチーは、神経細胞内に「αシヌクレイン」と呼ばれるタンパク質の凝集を起因とする神経変性疾患の総称であり、主な疾患にパーキンソン病などが知られています。しかし、このαシヌクレインの凝集メカニズムは解明されていませんでした。
本研究グループは、細胞等を用いた実験からRNA高次構造のひとつである「グアニン四重鎖（G-quadruplex；G4）（※3）」の集積がαシヌクレイン凝集の足場となることを発見しました。さらに神経変性の引き金となるのは、細胞ストレスによる細胞内カルシウムイオンの濃度上昇に伴う「G4の集積」であり、かつαシヌクレインはG4と直接結合し、凝集性のある形状に構造変換することを発見しました。
実際に、パーキンソン病患者の剖検脳におけるαシヌクレイン凝集体の約90%にG4が集積していました。そこで、G4の集積を抑制する物質の前駆体である「5-アミノレブリン酸（5-ALA）塩酸塩」をシヌクレイノパチーモデルマウスに経口投与したところ、αシヌクレインの凝集が阻害され、進行性の運動機能の低下を予防しました。5-ALAの代謝産物がG4と結合して「G4の集積」を抑制することにより、αシヌクレイン凝集が阻害され、神経機能の低下を防ぐことが推測されました。
本結果は、「G4の集積抑制」によって神経変性疾患を予防できる可能性を示しています。 |
（※1） 5-アミノレブリン酸とは、体内のミトコンドリアで作られるアミノ酸です。ヘムやシトクロムと呼ばれるエネルギー生産に関与するタンパク質の原料となる重要な物質ですが、加齢に伴い生産性が低下することが知られています。
（※2）シヌクレイノパチーは、パーキンソン病、レビー小体型認知症を含む進行性の神経変性疾患の総称です。シヌクレイノパチーでは、「αシヌクレイン」と呼ばれるタンパク質が神経細胞内に凝集して神経障害を引き起こします。しかしながら、「αシヌクレイン」がどのように細胞内で凝縮するかは未解明でした。
（※3） グアニン四重鎖（G4）とは、DNAおよびRNAの高次構造の一種です。4つのグアニンが四量体を作った面（G-カルテット）が2面以上重なった構造体です。本論文では、RNAで形成されるG4の集積がαシヌクレイン凝集の足場となることを示しました。
本プレスリリースは論文の紹介であり、未承認薬の使用を推奨するものではございません。
以上
2024年11月27日
SBI 製藥有限公司
SBI Holdings Co., Ltd.（地點：東京都港區；總裁：北尾義隆；以下簡稱 SBI 製藥）是 SBI 控股株式會社的子公司，使用5-氨基乙酰丙酸 (*1) 進行藥物等的研究和開發，是由鹽田道司教授、矢吹泰副教授和津津助理教授組成的研究小組我想通知國立大學公司熊本大學發育醫學研究所的松尾（以下簡稱 「熊本大學研究小組」）你知道最近闡明瞭（*2）發病機制的論文 「RNA的鳥嘌呤四鏈（G4）結構形成促進神經病理學α-突觸核蛋白聚集的支架」（日語翻譯）於2012年10月18日發表在美國科學期刊《細胞》上，內容如下。
請注意，本文包含SBI Pharma和熊本大學研究小組聯合研究的一部分。
| 出版物 | 細胞 |
| 標題 | RNA g-四聯體形成促進神經肌肉 α-突觸核蛋白聚集的支架 |
| 作者們 | 熊本大學發育醫學研究所鹽田道文教授、矢吹泰副教授和松尾和也助理教授 |
| 土井 | 10.1016/j.cell.2024.09.037 |
| 網址 | |
| 摘要 | 突觸核病是神經細胞內由稱爲 「α-突觸核蛋白」 的蛋白質聚集引起的神經退行性疾病的總稱，帕金森氏病被稱爲主要疾病。但是，這種α-突觸核蛋白的聚集機制尚未闡明。
該研究小組通過使用細胞等的實驗發現，作爲較高RNA結構之一的 「鳥嘌呤四聯體（G-四聯體；G4）」（*3）的積累是α-突觸核蛋白聚集的支架。此外，人們發現，觸發神經變性的是 「G4的積累」，因爲細胞壓力導致細胞內鈣離子濃度的增加，而α-突觸核蛋白直接與G4結合並在結構上轉化爲凝聚的形狀。
實際上，帕金森氏病患者屍檢大腦中約90％的α-突觸核蛋白聚合物中積聚了G4。因此，當向突觸核病模型小鼠口服 「5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）鹽酸鹽」（抑制G4積累的物質的前體）時，α-突觸核蛋白的聚集受到抑制，運動功能的漸進性下降得以預防。據推斷，5-ALA的代謝物與G4結合並抑制 「G4積累」，從而抑制α-突觸核蛋白聚集，防止神經系統功能下降。
這些結果表明，通過 「抑制G4積累」 可以預防神經退行性疾病。 |
(*1) 5-氨基乙酰丙酸是由線粒體在體內產生的氨基酸。它是一種重要的物質，可用作參與能量生產的蛋白質（稱爲血紅素和細胞色素）的原料，但衆所周知，生產力會隨着年齡的增長而下降。
(*2) 突觸核病是進行性神經退行性疾病的總稱，包括帕金森氏病和路易體癡呆。在突觸核病變中，被稱爲 「α-突觸核蛋白」 的蛋白質聚集在神經細胞內並造成神經系統損傷。但是，尚不清楚 「α-突觸核蛋白」 在細胞中是如何凝聚的。
(*3) 鳥嘌呤四聯體 (G4) 是 DNA 和 RNA 中的一種高階結構。它是四種鳥嘌呤的2個或更多表面（G-四重奏）形成四聚體重疊的結構。在本文中，我們已經表明，由RNA形成的G4的積累是α-突觸核蛋白聚集的支架。
本新聞稿是對該報的介紹，不建議使用未經批准的藥物。
結束了
