當地時間2024年11月22日，BridgeBio Pharma（BridgeBio）宣佈FDA批准了研發的轉甲狀腺素蛋白心臟澱粉樣變性心肌病（ATTR-CM）新藥——Attruby（acoraamidis）上市。BridgeBio在其發佈新聞稿中寫道：「acoraamidis是第一個，也是唯一一個在標籤中正式註明能幾乎/完全穩定轉甲狀腺素蛋白（TTR）的藥物。」
這裏有必要對目前獲批用於ATTR-CM治療的新藥情況作一個基本介紹。ATTR-CM由TTR的解離和錯誤摺疊導致，針對這種疾病治療藥物的開發主要分爲穩定TTR解離和抑制TTR合成兩種思路。目前全球範圍內獲批上市的TTR穩定劑共兩種，一是輝瑞的tafamidis組合產品（ Vyndaqel和Vyndamax），另一個就是BridgeBio剛獲批上市的acoraamidis。暫未有TTR抑制劑獲批此適應症，但Alnylam等小核酸公司管線中有該適應症相關佈局。
從上面這段信息可知悉，acoraamidis上市後將與tafamidis直面競爭。結合BridgeBio新聞稿中披露的數據及一衆分析師的評論，輝瑞這次的確是遇到了勁敵。
acoraamidis VS tafamidis
根據BridgeBio新聞稿信息，此次批准基於III期ATTRibute-CM研究結果。
據介紹，ATTRibute-CM研究共納入了632名ATTR-CM患者，試驗中患者以2:1的比例隨機接受acoraamidis或安慰劑，治療期長30個月。其中，試驗組每日兩次服用800mg acoraamidis HCl，安慰劑組每日兩次服用安慰劑。研究的主要終點包括，治療30個月時的全因死亡率、心血管事件累積發生頻率、相較於基線時NT-proBNP（一種心力衰竭相關生物標誌物）及6MWD（6分鐘步行距離測試）的改善情況。
結果顯示，試驗達到所有主要終點，試驗組4個主要終點結果均優於安慰劑組。其中，30個月的治療期間，相比於安慰劑組，試驗組的全因死亡率和心血管相關住院，兩者整體風險降低了42%。且相比於安慰劑組，心血管事件累積發生頻率降低了50%。
那早前獲批上市的輝瑞的tafamidis組合產品的相關數據又如何呢？
tafamidis組合產品於2019年5月獲FDA批准上市，是第一款獲FDA批准用於 ATTR-CM的藥物。根據當時輝瑞發佈新聞稿，tafamidis組合產品的III期研究以30個月時的全因死亡率、心血管相關住院頻率爲主要終點。結果顯示，與安慰劑相比，試驗組的全因死亡率和心血管相關住院頻率分別相對降低了30% 和 32% 。且相較於安慰劑組，試驗組關鍵次要終點6MWD、KCCQ-OS（堪薩斯城心肌病問卷總體概要評分）有明顯改善。
至於兩款產品的安全性，兩家公司披露信息幾乎一致，均表示試驗組與安慰劑組不良反應發生率一致，停藥率也相似。
當然，由於並未進行頭對頭研究，直接進行數據對比顯然並不能得出最客觀公正的對比結果。在acoraamidis上市後，BMO Capital Markets對30位專業醫生進行了採訪。其中，有50%的醫生認爲acoramidis和tafamidis療效相當，40%的醫生認爲acoramidis略勝一籌。但也有一部分醫生對acoramidis相當認可，認爲其療效明顯優於tafamidis。從採訪結果來看，天平還是更多偏向於後來者的。
acoraamidis的含金量幾何？
關於acoraamidis將給tafamidis的銷售額帶來衝擊這一點是必然的。
根據輝瑞業績，2024年前9個月tafamidis組合產品銷售額已達39.07億美元，相比於2023年同期9個月數據，增幅達67%。從地區分佈來看，美國仍是tafamidis組合產品的主要市場，2024年前9個月營收超過25億美元，增幅達94%。其餘的，歐洲及日本等其他地區共營收約13億美元，增幅32%。此次acoraamidis上市後，增幅怕是再難達到這個高度。
除已經獲得准入的美國市場外，acoraamidis進入歐洲市場也是指日可待的事兒。BridgeBio信息顯示，acoraamidis在歐洲的上市申請也已經提交審批，預計EMA將於2025年給出審批決定。不過BridgeBio已將acoramidis在歐洲的商業化權利授權給拜爾。
在此次新聞稿中，BridgeBio着重強調了acoramidis是一款可以幾乎/完全（≥90%）穩定TTR的藥物，而輝瑞的tafamidis的穩定水平僅約50%（此數據來自BridgeBioCEO，尚存在爭議，輝瑞給外媒的郵件指出其TTR穩定水平超90%）。其展示資料也標註，acoramidis是能結合更多靶標，有更強結合能力的下一代穩定劑。而此前上市的TTR穩定劑也不過tafamidis一款而已，指向性不要太明顯。
但tafamidis也有其獨特優勢，比如其給藥頻率爲每日一次口服，且有兩種不同劑量供患者選擇（VYNDAQEL爲4*20mg， VYNDAQEL爲1*61mg）。而已知的acoramidis的用藥頻率爲每日兩次口服。
目前，BridgeBio的acoraamidis定價爲每28天供應量約18760美元，約24.45萬美元/年，比輝瑞（每28天供應量約20600美元）的產品定價略低。在療效不差、價格也稍低的情況下，acoramidis的銷售額表現就要看BridgeBio的商業化能力了。不過，tafamidis上市時間較早（距今已有5年多），已佔據ATTR-CM領域用藥需求比較強烈的那一部分市場。如何被已經在用藥的患者選擇，如何讓更多已發病但未經臨床確診的患者開始使用藥物，則是acoraamidis上市後不得不面對的挑戰。
小結
Global Market Insight早些時候的一份市場調研報告顯示，到2032年整個ATTR治療市場規模將翻倍達到112億美元。而正如文章開頭所述，市場規模雖擴大，但即將入局分蛋糕的人的數量也將持續增加，競爭註定愈來俞激烈。在今年6月時，Alnylam曾公佈VutrisiranIII期HELIOS-B研究積極結果。若Vutrisiran的ATTR-CM適應症能順利獲批，那將是該疾病領域第一個siRNA藥物，實在值得期待。
參考資料：
1.各公司官網
2.其他公開資料
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