■Chordia Therapeutics＜190A＞の開発パイプライン
2. MALT1阻害薬
(1) MALT1阻害薬の作用機序と早期導出の背景
MALT1阻害薬は難治性リンパ腫向けの治療効果が期待される開発パイプラインで、前臨床試験実施後の2020年に小野薬品工業に対して早期導出を実現した。
難治性リンパ腫では、T細胞シグナルあるいはB細胞シグナル伝達経路の因子（T細胞受容体CD28、B細胞受容体CD79A/B、PLCγ1、PKCβ、CARD11）にシグナルを活性化する遺伝子変異が起こり、そのシグナルがBTKやMALT1（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転位タンパク質1）を経由してNF-kBの活性化が引き起こされ、リンパ腫が異常に増殖することが知られている。
MALT1阻害薬はこうしたシグナル伝達経路に活性化遺伝子変異を有するリンパ腫に対して、単剤あるいは他剤（BTK阻害剤等）との併用により抗腫瘍効果を示すことが期待されている。特にMALT1阻害薬は免疫チェックポイント阻害薬の不応答性の要因となることが報告されている制御性T細胞を減少させる効果を有していることから、免疫チェックポイント阻害剤との相乗的作用を示す併用薬としても期待され、オプジーボを持つ小野薬品工業が導入する意義が大きかったこと、さらに小野薬品工業ではBTK阻害薬の販売していたこともライセンス契約を行う一因になったと考えられる。同じシグナル伝達経路で複数個所を阻害できれば薬効が一段と強まるためだ。
一方、同社が早期導出を決断した背景としては、2019年にリンパ腫治療薬の業界リーダー的存在であったJanssenがMALT1阻害剤の第1相臨床試験を開始したことが大きい。同社はJanssenに対して2～3年開発が遅れている状況や資金面なども勘案した結果、自社で開発を進めるよりも早期導出したほうが良いとの経営判断となった。
(2) ライセンス契約の経済条件と開発状況
ライセンス契約の経済条件として、契約一時金8億円（2021年8月期）と第1相臨床試験開始に伴うマイルストン25億円（2023年8月期）を既に受領しており、今後の開発マイルストン及び商用マイルストンで最大496億円、並びに売上高に応じたロイヤリティを1ケタ後半から2ケタ前半パーセント得る契約となっている。
小野薬品工業におけるONO-7018（CTX-177）の開発状況については、2022年8月に米国で再発・難治性の非ホジキンリンパ腫もしくは慢性リンパ白血病を対象とした第1相臨床試験を開始（1例目の組み入れは2023年2月、目標症例数108例、試験終了予定日2027年末※）したほか、日本でも2024年8月より再発・難治性非ホジキンリンパ腫を対象とした第1相臨床試験（目標症例数24例、試験終了予定日2029年末※）を開始している。なお、MALT1阻害薬についてはONO-7018を含めて5品目が第1相臨床試験を行っている段階にある。このうち、JanssenのSafimaltibは被験者登録が完了しており、一歩先行している状況にある。
※ 出所は米国がClinicalTrials.gov、日本が臨床研究情報ポータルサイト。
その他のパイプラインについては臨床試験前段階での早期導出を目指す
3. その他のパイプライン
その他のパイプラインとして、固形がんを対象としたCTX-439（CDK12阻害薬）や血液がんを対象としたGCN2阻害薬、並びに新規パイプラインがあるが、同社はCTX-712の上市による早期収益化を最優先課題として掲げ、経営リソースを集中投下していく方針を決定している。このため、これらのパイプラインについてはCTX-177と同様に、臨床試験前の段階で導出すべくビジネスパートナーを探索していくようだ。CTX-439は、CDK12を阻害することによってRNAポリメラーゼIIによるmRNAの転写を抑制する効果がある。このmRNAの転写を抑制することで異常なmRNAが蓄積し、過剰なストレスがかかったがん細胞が死滅する作用機序となる。既に前臨床試験において動物での安全性、有効性を確認、また原薬製造は完了しており、現在は製剤化の検討段階に入っているが、同試験データを持ってライセンス交渉を進めていくことになる。GCN2阻害薬は探索研究段階であり、前臨床試験を実施後の導出を目指す。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
■Chordia Therapeutics＜190A＞的開發管道
2. MALT1抑制藥
(1) MALT1抑制藥的作用機制及早期導出的背景
MALT1抑制藥是針對難治性淋巴瘤的治療效果期待的開發管線，早在2020年就實現了在前臨床試驗後對小野藥品工業的早期導出。
在難治性淋巴瘤中，T細胞信號或B細胞信號傳導途徑的因子（T細胞受體CD28、B細胞受體CD79A/B、PLCγ1、PKCβ、CARD11）中發生了激活信號的基因突變，導致通過BTK或MALT1（黏膜相關淋巴組織淋巴瘤轉位蛋白1）引發NF-kB的活化，使得淋巴瘤異常增殖。
MALT1抑制藥對具有激活基因突變的淋巴瘤，通過單藥或與其他藥物（如BTK抑制劑）的聯合使用，預計將顯示抗腫瘤效果。尤其是，MALT1抑制藥被報告有減少導致免疫檢查點抑制性反應的調節性T細胞的效果，因此作爲與免疫檢查點抑制劑的協同作用的聯合藥物也備受期待，這使得持有優匹單抗的小野藥品工業引入此藥物具有重要意義。此外，小野藥品工業還銷售BTK抑制藥，這也是進行許可合同的原因之一。因在同一路徑中若能抑制多個部位，藥效將大大增強。
另一方面，該公司決定進行早期導出的背景是，2019年淋巴瘤治療藥物行業的領導者Janssen開始了MALT1抑制劑的I期臨床試驗。考慮到該公司在與Janssen相比的研發延遲了2至3年的情況及資金方面的問題，最終做出了早期導出的經營判斷，認爲這樣比自我開發更有利。
(2) 許可合同的經濟條件與開發狀況
作爲許可協議的經濟條件，已收取合同一次性費用8億日元（2021年8月期）和與第1相臨床試驗開始相關的里程碑費用25億日元（2023年8月期），未來的開發里程碑及商業里程碑最多可達496億日元，並根據營業收入獲得1個後半到2個前半百分點的特許權使用費。
關於小野藥品工業的ONO-7018（CTX-177）開發狀況，已於2022年8月在美國開展針對複發性和難治性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病的第1相臨床試驗（第一例入組於2023年2月，目標病例數108例，試驗結束預計在2027年末*），此外，在日本也於2024年8月開始針對複發性和難治性非霍奇金淋巴瘤的第1相臨床試驗（目標病例數24例，試驗結束預計在2029年末*）。此外，包含ONO-7018在內的5個MALT1抑制劑目前正在進行第1相臨床試驗。其中，Janssen的Safimaltib已經完成被試者註冊，處於領先狀態。
* 數據來源於美國ClinicalTrials.gov，日本爲臨床研究信息門戶網站。
關於其他管線，目標是早期推動臨床試驗前階段的導出。
3. 其他管線
作爲其他管線，針對實體腫瘤的CTX-439（CDK12抑制劑）和針對血液腫瘤的GCN2抑制劑，以及新管線存在，但該公司已將CTX-712的上市作爲優先任務，決定集中資源推動。因此，這些管線將像CTX-177一樣，探索在臨床試驗前階段的商務夥伴。CTX-439通過抑制CDK12，能夠抑制RNA聚合酶II對mRNA的轉錄。抑制mRNA的轉錄會導致異常mRNA的積累，從而導致過度壓力下的癌細胞死亡的作用機制。已有前臨床試驗確認動物的安全性和有效性，同時原藥製造已完成，目前進入製劑化的研究階段，接下來將以該試驗數據推進許可談判。GCN2抑制劑目前處於探索研究階段，計劃在實施前臨床試驗後進行導出。
（撰寫：FISCO客座分析師佐藤讓）
