GLP-1減肥藥市場已步入更爲緊張刺激的下半場：一邊是禮來與諾和諾德兩大巨頭，在臨床試驗、產能擴張及商業化上展開了全方位的激烈比拼；另一邊，中國藥企也在紛紛加速研發步伐，通過提高藥物療效和差異化設計突圍。
與此同時，新型減肥藥正悄然崛起成爲新的藍海。其中，ActRII靶向藥物憑藉既減重又增肌的獨特療效脫穎而出。
近日更是喜報頻傳：禮來啓動了Bimagrumab聯合替爾泊肽增肌減脂的Ⅱ期臨床試驗；來凱醫藥的LAE102臨床試驗也取得重大進展，且公司股價因此暴漲近40%。
來凱醫藥，這個看似邊緣的Biotech，正以其不俗實力，吸引着市場的高度關注和期待。
01
下一代減肥藥崛起
GLP-1靶點的減肥藥是這兩年最火爆的賽道之一，兩大巨頭禮來、諾和諾德均實現業績、股價雙雙「暴增」。
更重要的是，下一代全球「藥王」有望在GLP-1減肥藥賽道誕生。
2024年上半年，諾和諾德的司美格魯肽銷售額高達129億美元，同比增長43%，緊逼現任全球「藥王」K藥（142億美元，同比增長21%）；同期，禮來的替爾泊肽銷售額達66.56億美元，同比增長329%。
按減重適應症看，司美格魯肽減重版注射製劑Wegovy銷售額爲30.8億美元，同比增長74%；替爾泊肽減重版Zepbound銷售額爲17.6億美元。
不過，GLP-1減肥藥並非完美，在減去脂肪的同時也使得肌肉流失，出現市場熱議的「司美格魯肽臉」（面部凹陷、皮膚鬆弛）。
在此背景下，減脂增肌靶點成爲了新的競技場，包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等。其中，ActRII是在脂肪和肌肉細胞中都表達的激活素受體，通過阻斷ActRII通路可促進肌肉再生和減少脂肪。
由此，具備減重增肌效果的ActRII單抗應運而生，再加上減肥藥市場擁有巨大潛力，市場將ActRII譽爲繼GLP-1後又一個減重靶點「金礦」，吸引着資本市場的目光。
10月16日，來凱醫藥宣佈其自研、全球首創的ActRIIA單抗LAE102，針對超重/肥胖在中國開展的I期臨床試驗取得重大進展：單次劑量遞增研究的皮下注射部分已啓動。
消息一出，踩在風口上的來凱醫藥，在短短3個交易日股價暴漲近40%，足見市場對「下一代減肥藥新星」的高度期待。
股價暴漲背後的另一推動因素，還得益於禮來宣佈啓動Bimagrumab聯合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗。尤其是，目前全球進入臨床階段的ActRII靶向藥物（針對超重/肥胖）僅有少數幾款，顯著推升了來凱醫藥的內在價值。
02
三箭齊發，搶佔先機
在ActRII靶向藥物研發這條道路上，禮來與來凱醫藥走在了前頭。
其中，禮來在2023年7月以近20億美元重金收購Versanis，拿下其主要資產Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）；來凱醫藥則一口氣佈局了3款ActRII靶向藥物，包括LAE102（ActRIIA單抗）、LAE103（ActRIIB單抗）和LAE123（ActRIIA/B單抗），這一前瞻性的策略，爲其在未來的市場競爭中贏得了先機。
從臨床進度看，禮來的Bimagrumab進展更快，目前正在進行臨床IIb期BELIEVE研究，旨在評估其單藥或聯合司美格魯肽治療48周後在超重或肥胖的成年人中的效果。
根據此前披露的II期試驗數據顯示：接受Bimagrumab治療48周後，患者的的全身脂肪量減少了20.5%，肌肉量增加了3.6%，代謝指標也得到改善。
與GLP-1藥物聯用，發揮更大的療效，使得ActRII靶向藥成爲GLP-1最佳「減重伴侶」藥物之一。目前，禮來正在進行聯用策略的臨床驗證，期待後續數據讀出。
ActRII賽道仍處於藍海階段，來凱醫藥正在打造差異化的競爭優勢。
首發管線LAE102，目前均已在中國和美國獲批開展針對肥胖適應症的I期臨床試驗。此前已在臨床前研究顯示出增加肌肉並減少脂肪的效果。
另外，鑑於ActRII具有治療肌肉疾病、肥胖、糖尿病以及癌症的潛力，來凱醫藥計劃探索LAE102用於更多適應症。其中，LAE102用於治療患者數量龐大的非小細胞肺癌（NSCLC），已於2023年5月獲FDA批准開展臨床試驗。
就減重適應症而言，來凱醫藥正在開展的I期臨床系一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次和多次給藥劑量遞增研究，旨在通過靜脈輸注和皮下注射兩種給藥方式，評價LAE102注射液在健康成年受試者及超重/肥胖受試者中的安全性、耐受性及藥代動力學。
截至2024年9月30日，已有過半數的靜脈輸注隊列完成了給藥，並在低劑量組中就觀察到靶點結合的早期跡象和預期的PD生物標誌物變化。近日，來凱醫藥宣佈啓動單次劑量遞增研究的皮下注射部分，2024年底前有望完成該項研究。
來凱醫藥董事長兼CEO呂向陽博士表示，「與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對慢性病患者長期使用更有優勢，也更易與GLP-1受體激動劑聯合用藥。」LAE102與GLP-1受體激動劑聯用，可進一步減少脂肪，並顯著降低GLP-1受體激動劑導致的肌肉流失。
目前，越來越多Biotech達成license out、實現出海，來凱醫藥LAE102從一開始便瞄準國際市場、向美國FDA提交臨床試驗申請，或許也是爲了給後續BD交易鋪路。
03
BD預期打滿
實際上，來凱醫藥不只有ActRII靶向藥物這些管線，也不僅僅佈局纖維化、代謝疾病領域，更值得關注的重頭戲還有針對癌症的豐富管線。
截至目前，來凱醫藥已在癌症領域佈局了10個管線，其中小分子藥物和大分子藥物各5個，涵蓋AKT、CYP17A/CYP11B2、PI3Ka、PARP1等各種前沿靶點，進度最快的是LAE002和LAE001。
來凱醫藥的研發管線
LAE002（Afuresertib）是一種AKT強效抑制劑，抑制所有三種AKT亞型（AKT1、AKT2及AKT3），也是全球僅有的2種處於晚期臨床開發階段的針對乳腺癌及前列腺癌的AKT抑制劑之一。
AKT抑制劑是極具潛力的藍海賽道，目前全球僅有阿斯利康的Capivasertib獲批上市，科睿唯安預測該藥到2031年將在七國集團市場實現銷售額超10億美元，也有海外分析師預測該藥的銷售峯值可達38億美元。
目前，來凱醫藥正在開展LAE002針對乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及PD-1/PD-L1耐藥實體瘤的多項臨床試驗，其中已有3項研究處於臨床後期階段。根據公開數據，與其他AKT抑制劑相比，LAE002具有療效更高、藥效更好、腫瘤抑制暴露更顯著、安全性更佳等多項優勢，具備BIC潛質。
根據弗若斯特沙利文的資料，全球及中國的乳腺癌發病人數預計到2030年將達到266.64萬人及37.24萬人。估計中國60%以上的乳腺癌患者存在HR+/HER2-分子特徵，針對這類疾病的一線及/或二線療法是內分泌/抗雌激素療法聯合CDK4/6抑制劑。
然而，15%至20%的患者對治療產生原發性耐藥，而另外30%至40%的患者會隨時間對治療產生耐藥性。CDK4/6抑制劑及內分泌治療後的HR+/HER2-乳腺癌仍是一個巨大的未滿足醫療需求，具有數十億美元的市場潛力。
今年5月，來凱醫藥在中國啓動了LAE002聯合氟維司群治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌III期臨床試驗AFFIRM-205。
值得關注的管線還有LAE001，作爲全球首款CYP17A1/CYP11B2雙靶點抑制劑，具備比CYP17A1抑制劑阿比特龍更優的有效性和安全性。
今年5月，FDA批准了LAE002聯合LAE001治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗。此前，該組合療法展現出了驚豔的療效。
據II期臨床數據顯示：截至2023年11月21日，40名在接受1-3線標準治療（包括至少接受過1線阿比特龍或第二代AR拮抗劑治療）後病情進展的患者已加入推薦的II期劑量組，中位rPFS爲8.1個月。與過去接受標準治療的mCRPC患者2到4個月的中位rPFS相比，是一個顯著的改善。
可以說，LAE002和LAE001都具備磅礴的BD預期。實際上，來凱醫藥也正在尋求戰略合作伙伴，加速兩者的開發和商業化。
04
結語
儘管作爲小型Biotech，來凱醫藥卻展現出了顯著的內在價值，手握兩款全球前二的潛力管線。這些管線的臨床進展與滿滿的BD預期相互呼應，有望爲來凱醫藥闖出一番天地。
參考資料
1.各家公司的業績、公告、官微
2.《減脂又增肌！禮來正式啓動Bima+替爾泊肽增肌減脂2期臨床》，GLP1減重寶典
3.中郵證券、華創證券研報
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