■ファンペップ＜4881＞の主要開発パイプラインの動向
3. FPP003（乾癬、強直性脊椎炎）
「FPP003」は、大阪大学大学院医学系研究科及び住友ファーマとの共同研究により同社が創製した開発化合物で、IL-17Aを標的タンパク質とする抗体誘導ペプチドとなる。IL-17Aは免疫反応に関するサイトカインの1つであり、幅広い免疫性疾患に関与しており、主なところでは乾癬や強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などの疾患原因となっている。
乾癬を適応症とした第1/2a相臨床試験の結果を2023年12月に発表しており、安全性及び忍容性に問題がなく、抗体の産生も確認されるなど主要評価項目は達成したが、探索的評価項目（有効性）については一定の改善傾向が確認されたものの、症例数が少なかったこともあって有効性を明確に判断するまでには至らず、そのほかの臨床試験結果も踏まえて引き続き評価する方針を決定した。
(1) 乾癬
乾癬とは慢性の炎症性皮膚疾患のことで、その多くは尋常性乾癬と呼ばれる疾患となる。表皮細胞が異常増殖し、紅斑が現れて表面に鱗屑が付着して剥がれ落ちるなどの症状が出る。患者数は国内で約43万人、米国で約800万人と言われている。治療法としては、軽症から中等症患者に対しては塗り薬などの局所療法が行われ、中等症から重症患者に対しては光線療法（紫外線照射）や内服療法（メトトレキサート、経口低分子医薬品など）が、これらの治療法が効かない患者には、抗体医薬品が使用されている。
「FPP003」は、抗体誘導ペプチドの特性から長期間にわたり治療効果が持続するものと考えられており、内服療法や抗体医薬品の患者層をターゲットとして「有効性」「安全性」「投与回数」により優位性を示すことで上市を目指している。作用メカニズムは抗体医薬品と同様のため、体内で十分な活性を持つ抗体を産生できれば上市する可能性が高まる。特に、第1/2a相臨床試験では抗体価の持続性が確認されており、「投与回数」を減らすという点においてもポジティブに評価される※。価格面では抗体医薬品に対して優位性があるだけに、「有効性」において抗体医薬品と同等レベルであることが確認されれば代替医薬品として市場に浸透する可能性が高いと弊社では考えている。抗IL-17A抗体医薬品としては「コセンティクス（R）」「トルツ（R）」などが販売されているほか、乾癬治療用抗体医薬品としては、抗TNFα抗体医薬品の「ヒュミラ（R）」や「レミケード（R）」なども使用されている。
※ 抗体医薬品は薬剤にもよるがおおむね2〜4週間の間隔で投与する必要がある。
(2) 強直性脊椎炎
強直性脊椎炎とは、青年期に発症する脊椎と仙腸関節を主な病変部位とする全身性の慢性炎症性疾患を指す。病変部位では靭帯と骨との付着部位に炎症・骨化が起こり、疼痛・膨張・運動制限などが見られる。症状が進むにつれて、次第に脊椎や関節の動きが悪くなり、脊椎が強直（骨性に固まり動かなくなる）して日常生活能力が著しく低下するケースもある。原因は不明で根治療薬はなく、国の指定難病となっている。治療法としては、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）が使用されているが、効果が不十分な場合や副作用の問題がある場合には「コセンティクス（R）」や「ヒュミラ（R）」などの抗体医薬品が使用されている。
大阪大学大学院医学系研究科らの研究グループによる医師主導の第1相臨床試験において、安全性に加えて抗体価の上昇や持続性（最終投与後12週目まで持続）が確認されたことから、2023年8月より医師主導の第2a相臨床試験を(公財)日本生命済生会日本生命病院にて実施している。非盲検非対照試験となり被験者対象は、治験前に抗IL-17A抗体薬を継続して使用しており、かつ寛解※1状態にある体軸性脊椎関節炎※2の患者となる。寛解状態の患者を対象としているのは、「FPP003」を投与することで寛解状態を維持できれば、高価な抗体医薬品の使用を避けられ患者や医療財政の負担が軽減されるメリットが生じるためだ。今回の臨床試験では症例数6例を予定し、安全性及び免疫原性を評価するほか、探索的に有効性評価についても行う。非盲検非対照試験で治験薬15mgを治療開始時、4週時、8週時及び治療期終了時（20週時）の合計4回投与する。試験期間については2025年3月頃の終了を目途としている。なお、費用は（国研）日本医療研究開発機構（以下、AMED）の助成金で賄われており、同社の会計上では研究開発費と営業外の補助金収入として計上している。
※1 寛解とは、病気の症状が一時的に軽くなったり、消えたりしている状態を言う。
※2 体軸性脊椎関節炎とは、何らかの原因で免疫の働きに異常が生じて、背骨や骨盤などの体軸関節やその付着部（筋肉と骨が付着する部位）などに炎症が生じる疾患群の総称。強直性脊椎炎とX線基準を充たさない体軸性脊椎関節炎（X線検査で仙腸関節に大きな変化が認められないもの）がある。国内患者数は2018年の調査で強直性脊椎炎が3,800人、X線基準を充たさない体軸性脊椎関節炎で880人と推計される。
(3) 市場規模
乾癬や強直性脊椎炎などの治療薬となる抗IL-17A抗体医薬品の市場規模は、2020年の5,810百万米ドルから2025年には9,942百万米ドルに成長することが見込まれる。主な抗IL-17A抗体医薬品である「コセンティクス（R）」「トルツ（R）」の2023年販売実績は合計で7,739百万米ドル、日本円で1兆円を超えており、「FPP003」の開発に成功すればこれらの膨大な市場を獲得できる可能性があり、今後の動向が注目される。なお、「FPP003」については2016年の開発当初から住友ファーマと共同研究を進めてきた経緯から、マイルストーンの総額は低く設定されているもようだが、販売ロイヤリティの料率は一般的な水準と見られる。
抗体誘導ペプチドの新規パイプライン有力候補は片頭痛、脂質異常症
4. そのほかの研究テーマ
そのほかにも同社では抗体誘導ペプチドに関してアカデミアとの共同研究も幅広く進めている。直近では2023年11月に大阪大学大学院医学系研究科とアルツハイマー病（標的：リン酸化タウ蛋白質）を対象とする共同研究を開始した。また2024年2月には心不全（標的：IGFBP7）を対象とする研究を開始した。これは、AMEDの支援により行われた東京大学大学院医学系研究科先端循環器医科学講座小室一成特任教授による令和5年度ゲノム研究を、研究開発プログラムの研究開発課題「心不全シングルセルゲノミクス創薬」につなげるもので、同社は独自の抗体誘導ペプチド技術を用いた医薬品開発の知見に基づき、心不全ワクチンの研究開発分担者として参加する。研究期間は2026年3月までとしている。
同社はこれら研究テーマのなかから1品目について新規開発化合物を決定し、前臨床試験の開始を目指している。有力候補としては、片頭痛または脂質異常症が挙げられる。脂質異常症については、2022年4月より熊本大学と共同研究を開始したもので、抗ANGPTL3抗体誘導ペプチドの開発において有望な開発化合物の絞り込みが進んでいるようだ。血中LDLコレステロールに加えて中性脂肪も低下させる作用を持つANGPTL3阻害薬※が、2021年に欧米で家族性高コレステロール血症を適応症とした製造販売承認を取得しており、同社は抗体誘導ペプチドで抗体医薬品を超える適応症の取得を目指す。
※ Regeneron Pharmaceuticals,Incの抗体医薬品「Evkeeza（R）」が承認された。2023年の米国での売上高は77百万米ドル。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
■Funpep (4881) 主要開發渠道的趨勢
3.FPP003（牛皮癬、強直性脊柱炎）
「FPP003」 是由大阪大學醫學院研究生院與住友製藥聯合研究開發的化合物，是一種靶向 IL-17A 的抗體誘導肽。IL-17A 是與免疫反應相關的細胞因子之一，涉及多種免疫疾病，主要是牛皮癬、強直性脊柱炎和銀屑病關節炎等疾病的病因。
以銀屑病爲適應症的1/2a期臨床試驗結果已於2023/12年公佈，安全性和耐受性沒有問題，主要評估項目如抗體生產等，但儘管探索性評估項目（療效）有一定的改善趨勢得到證實，但由於病例數量較少，無法明確確定療效，因此根據其他臨床試驗結果繼續評估的政策是決定了。
(1) 牛皮癬
牛皮癬是一種慢性炎症性皮膚病，其中大多數是稱爲尋常型牛皮癬的疾病。表皮細胞異常增生，出現紅斑，出現鱗片粘附在表面和剝落等症狀。據說日本的患者人數約爲43萬人，美國的患者人數約爲800萬。作爲一種治療方法，對輕度至中度患者進行軟膏等局部治療，對中度至重度疾病患者使用光療（紫外線照射）和內服治療（甲氨蝶呤、口服低分子量藥物等），對這些治療無效的患者使用抗體藥物。
由於抗體誘導肽的特性，「FPP003」 被認爲具有持續很長時間的治療效果，其目標是通過靶向內科和抗體藥物的患者群體來上市，在 「療效」、「安全性」 和 「劑量數量」 方面表現出優越性。由於其作用機制類似於抗體藥物，如果體內能夠產生具有足夠活性的抗體，它們上市的可能性就會增加。特別是，抗體滴度的持久性已在1/2a期臨床試驗中得到證實，並且在減少 「劑量數量」 方面也得到了積極的評價※。由於在價格方面比抗體藥物更具優勢，我們認爲，如果證實它們在 「功效」 方面與抗體藥物處於同一水平，則它們很有可能作爲替代藥物進入市場。「Cosentix（R）」、「Toltz（R）」 等作爲抗IL-17A抗體藥物出售，抗腫瘤壞死因子α抗體藥物 「Humira（R）」 和 「Remicade（R）」 也被用作治療牛皮癬的抗體藥物。
*抗體藥物通常需要每隔2至4周給藥，具體取決於藥物。
(2) 強直性脊柱炎
強直性脊柱炎表明一種全身性慢性炎症性疾病，以青春期發育的脊柱和骶韌關節爲主要病變部位。在病變部位，炎症和骨化發生在韌帶附着在骨頭上的部位，可以看到疼痛、腫脹、活動限制等。隨着症狀的發展，脊柱和關節的活動逐漸惡化，在某些情況下，脊柱變得強直（骨頭變硬並變得無法移動），日常生活能力顯著下降。病因不明，沒有根源治療方法，是國家指定的難治性疾病。使用非甾體抗炎藥（NSAID）作爲治療方法，但是當效果不足或出現副作用問題時，會使用 「Cosentix（R）」 和 「Humira（R）」 等抗體藥物。
自從大阪大學醫學院研究生院的研究小組等機構在醫生主導的1期臨床試驗中證實了抗體滴度和可持續性的提高（持續到最終給藥後12周）以來，日本生命濟生會日本生命醫院自2023/8年以來一直在進行一項由醫生主導的2a期臨床試驗。這是一項開放標籤、不受控制的試驗，受試者是軸向性脊柱關節炎患者*2，他們在臨床試驗之前繼續使用抗IL-17A抗體藥物並處於緩解狀態*1。緩解期患者之所以成爲攻擊目標，是因爲如果能夠通過使用 「FPP003」 來維持緩解狀態，則可以避免使用昂貴的抗體藥物，而且還有一個好處，那就是可以減輕患者負擔和醫療財務負擔。在這項臨床試驗中，病例數計劃爲6例，除了評估安全性和免疫原性外，還將探索性地進行療效評估。在一項開放標籤的非對照試驗中，在治療開始時、4周、8周和治療期結束時（20周），總共給藥4次15 mg的研究藥物。測試期預計將在2025/3年左右結束。注意，費用由（國家研究所）日本醫學研究開發機構（以下簡稱AMED）的補助金支付，在公司的會計中，這些費用被記錄爲研發費用和業務以外的補貼收入。
*1 緩解是指疾病症狀暫時減輕或消失的狀態。
*2 軸向性脊柱關節炎是一組疾病的總稱，在這些疾病中，由於某些原因導致免疫功能異常，脊柱或骨盆等軸關節及其附着部位（肌肉和骨骼粘附的區域）發生炎症。有不符合 X 射線標準的強直性脊柱炎和軸突性脊柱關節炎（在 X 光檢查中未觀察到骶關節的重大變化）。根據2018年的調查，日本的強直性脊柱炎患者人數估計爲3,800人，不符合X射線標準的腋窩性脊柱關節炎患者人數爲880人。
(3) 市場規模
作爲牛皮癬、強直性脊柱炎等治療藥物的抗IL-17A抗體藥物的市場規模預計將從2020年的58.1億美元增長到2025年的99.42億美元。主要的抗IL-17A抗體藥物 「Cosentix（R）」 和 「Tolz（R）」 2023年的總銷售業績爲77.39億美元，按日元計算超過1萬億日元，如果成功開發 「FPP003」，則有可能收購這些龐大的市場，未來的趨勢備受關注。請注意，由於自2016年開始開發 「FPP003」 以來，與住友製藥一直在推動聯合研究，因此里程碑的總量似乎設定得很低，但銷售特許權使用費率被視爲總體水平。
偏頭痛和血脂異常是新型抗體誘導肽產品線的有前途的候選藥物
4。其他研究課題
除此之外，該公司還繼續與學術界就抗體誘導肽進行廣泛的聯合研究。最近，大阪大學醫學研究生院於2023/11年度開始了針對阿爾茨海默氏病（目標：磷酸化tau蛋白）的聯合研究。此外，針對心力衰竭（目標：IGFBP7）的研究始於2024/2。這將東京大學醫學院高級心血管醫學系特聘教授Komuro Kazunari在AMED的支持下進行的Reiwa 5基因組學研究與開發計劃的 「心力衰竭單細胞基因組學藥物發現」 的研發項目聯繫起來，該公司將根據使用獨特的抗體誘導肽技術的藥物開發知識，作爲心力衰竭疫苗的研發合作者參與。研究期定爲2026/3。
該公司已經從這些研究主題中確定了一種新開發的化合物，目標是開始臨床前試驗。主要候選人包括偏頭痛或血脂異常。2022/4 年與熊本大學開始了有關血脂異常的聯合研究，在開發抗AngpTL3抗體誘導肽方面縮小前景的開發化合物的範圍似乎正在取得進展。ANGPTL3 抑制劑*除了降低血液中低密度脂蛋白膽固醇外，還具有降低甘油三酯的作用，於 2021 年在歐洲和美國獲得了以家族性高膽固醇血癥爲適應症的生產和銷售許可，該公司的目標是獲得超越抗體藥物的適應症，而抗體誘導肽的適應症。
* Regeneron Pharmicals, Inc的抗體藥物 「Evkeeza (R)」 已獲得批准。2023年美國的銷售額爲7700萬美元。
（作者：FISCO 客座分析師佐藤喬）
