掀起TCE双抗的风潮？
又一笔代表性的中国创新药交易产生，默沙东以13亿美元（首付款7亿美元，里程碑付款6亿美元）的高价收购同润生物的CD3xCD19双抗CN201项目，创造国内双抗授权记录。
在生物医药领域，TCE双抗这款魔法导弹成为市场关注焦点。T细胞衔接器(T-cell engager， TCE)双特异性抗体技术凭借其独特的作用机制和显著的临床效果，正在重塑肿瘤治疗和自身免疫疾病治疗的格局。
默沙东对同润生物CD3xCD19双抗的收购，进一步证明了这项技术的巨大潜力和市场价值。
1、TCE双抗的优势：专职肿瘤杀伤力和记忆效应
TCE双特异性抗体是一种创新的生物工程抗体，其独特之处在于它能同时结合两个不同的抗原。
在典型的TCE双抗中，一端特异性地结合T细胞表面的CD3分子，另一端则结合肿瘤细胞或自身免疫疾病相关细胞表面的特定抗原(如CD19)。
这种独特的设计使TCE双抗能够在空间上将T细胞与目标细胞拉近，从而激活T细胞并引导其对目标细胞进行靶向杀伤。
相较于传统单克隆抗体，TCE双抗具有更直接、更强大的细胞杀伤机制。传统单抗主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖的细胞吞噬(ADCP)等机制发挥作用，这些机制主要依赖NK细胞和巨噬细胞，而非专职的抗肿瘤效应细胞。
而TCE双抗则直接激活并引导T细胞对目标细胞进行杀伤，这种机制更接近于备受瞩目的CAR-T细胞疗法，因此在适应症上TCE也与其相似，除了肿瘤，自免成为下个趋势。
TCE双抗的一个显著优势是其强大的专职细胞杀伤能力。通过直接激活T细胞，TCE双抗能够诱导更强烈、更持久的免疫反应。
此外，T细胞的记忆特性使得TCE双抗治疗后的患者可能获得长期的免疫监视，这反映在临床数据中往往表现为总体生存期(OS)显著延长。
例如，安进公司的AMG757在小细胞肺癌治疗中展现出无进展生存期(PFS)为3.7个月，而OS达到13.2个月的优异成绩，OS是PFS的近3倍，充分体现了T细胞记忆效应的重要性。
2、血液瘤市场后，市场更期待自免领域
TCE双抗在血液肿瘤领域展现出良好的临床效果， 血液瘤一共有7款TCE双抗产品获批上市，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等多个血液瘤适应症，其中强生对其两款Talquetamab（GPRC5D/ CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）预期销售额均接近50亿美元。
不过市场对TCE在自免领域的期待更高。
以安进的Blinatumomab为例，上半年销售额2.64亿美元，同比增长28%；但公司特别在电话会中强调了其再自免领域临床的进度领先。
这也是为什么默沙东能够给出7亿美元首付款，来收购同润生物的CN201（CD19/CD3双抗）项目，因为更看重其在自身免疫疾病领域的潜力。国内除了同润，24年8月，嘉和生物的GB261（CD20/CD3双抗）也成功出海。
TCE双抗在自身免疫疾病治疗中的应用是一个令人兴奋的新领域。其作用机制基于以下理论基础:
- B细胞清除：类似于血液瘤治疗中的CD3/CD19或CD3/CD20双抗，TCE双抗可以有效清除异常的B细胞。
- 免疫系统重置：清除异常B细胞后，骨髓可以重新产生健康的B细胞，潜在地"重置"免疫系统。
- 持续性效应：由于T细胞的记忆特性，TCE双抗治疗可能提供长期的免疫监视，防止疾病复发。
随着CAR-T疗法在SLE的长期疗效展现潜力，海外MNC中，罗氏的CD20/CD3双抗、安进BCMA/CD3双抗陆续开展TCE双抗在自免适应症的临床试验。
不过，TCE相对CAR-T在自免领域也有着自己的更多优势:
- 安全性：CAR-T细胞快速增殖可能导致严重的CRS，而TCE双抗通过调节给药剂量可以更好地控制这一风险。
- 可控性：TCE双抗可以进行剂量爬坡，而CAR-T通常需要一次性输注，操作灵活性较低。
- 可及性：CAR-T需要复杂的个体化制备，而TCE双抗作为"现成"药物，更容易推广使用。
2024年6月，安进的Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系统性硬化（SSc）的ITT数据在《European Journal Of Cancer》发表，结果表明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。
随着TCE双抗更多临床好消息传来，将进一步打开其自免疾病广阔空间。
3、 实体瘤的突破性进展
除了血液瘤外，TCE双抗技术在实体瘤治疗领域也取得了令人瞩目的进展。
安进公司开发的针对CD3-DLL3的TCE双抗Tarlatamab在小细胞肺癌治疗中展现出优异的临床效果，已获得FDA批准上市。在II期临床试验中，Tarlatamab在10mg和100mg剂量组分别达到40%和32%的客观缓解率(ORR)，中位无进展生存期(mPFS)分别为4.9个月和3.9个月。
这一突破为TCE双抗在实体瘤领域的应用开辟了新的道路。
实体瘤治疗面临的一大挑战是复杂的肿瘤微环境，这往往会抑制免疫细胞的功能和渗透。TCE双抗在克服这一障碍方面展现出独特优势:
- 低表达靶点的有效识别：与ADC等需要高表达靶点的疗法不同，TCE双抗对靶点表达量的要求较低。例如，DLL3在小细胞肺癌中虽表达量不高但高度特异，TCE双抗仍能有效识别并发挥作用。
- T细胞募集与激活：TCE双抗通过级联激活通路，能有效募集和激活更多T细胞，增强对实体瘤的渗透能力。
- 联合治疗策略：研究者正探索TCE双抗与其他疗法(如化疗、ADC)的联合使用，以进一步改善肿瘤微环境，提高治疗效果。
TCE双抗与ADC的联合应用展现出巨大潜力，药物联用突破免疫抑制的肿瘤微环境。
例如，第一三共和默沙东正在合作开发CD3 BCMA与BCMA ADC的联合疗法。这种组合可能成为下一代免疫疗法的雏形，为患者提供更有效的治疗选择。
4、国内公司进度
国内 TCE 双抗适应症方面以血液肿瘤为主，上市公司布局TCE 双抗的有泽璟制药、智翔金泰、康诺亚、百利天恒、博安生物、君实生物、信达生物等。其中泽璟制药、康诺亚布局实体瘤，百利天恒抗体形式布局四抗较有特色。
- 百济神州:
- 与安进合作Tarlatamab，拥有中国市场权益
- 独立开发BCMA x CD3双抗
- 基于自有nTCE平台开发多个双抗产品
- 产品线覆盖血液肿瘤和实体瘤
- 开发三特异性抗体ZG006 (DLL3 x CD3)，针对小细胞肺癌
- 专利覆盖DLL3、BCMA和PSMA等多个靶点
- 百利天恒：
- 专利覆盖DLL3、BCMA和PSMA等多个靶点。
- 全球首创 GNC 四特异性抗体平台，肿瘤靶向靶点选择CD19、EGFRvIII、ROR1，多个项目正在推进。
结尾
TCE双特异性抗体技术代表了肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病治疗领域的一次重大突破。
它不仅在血液肿瘤治疗中展现出卓越的疗效，还在实体瘤和自身免疫疾病治疗中显示出巨大潜力。随着技术的不断优化和临床应用的扩展，TCE双抗有望成为继单克隆抗体和CAR-T之后，生物医药领域的又一重大机遇。
默沙东收购同润生物的CD3xCD19双抗项目，不仅彰显了这一技术的价值，也再次证明了中国创新药企的研发实力。