文 | vb動脈網
近日，國家藥監局官網公示，上海倍而達藥業有限公司申報的1類創新藥三代EGFR抑制劑甲磺酸瑞齊替尼膠囊（研發代碼BPI-7711，商品名：瑞必達）獲批上市，適應症爲既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。
瑞齊替尼是國內第五款獲批上市的三代EGFR抑制劑，隨着倍而達的加入，翰森、艾力斯、貝達和阿斯利康之間的競爭無疑會更加激烈。本就白熱化的三代EGFR-TKI市場爭奪戰，將變得更加焦灼且充滿懸念。
耐藥迫使EGFR-TKI不斷內卷
除了已經上市的三代EGFR-TKI，四代EGFR-TKI也已經在研發中。驅使它們不斷升級迭代的，在於“耐藥”。
EGFR突變是肺腺癌患者中最爲常見的驅動基因，亞洲人群的EGFR基因突變率顯著高於歐美人種，普遍超過40%，如中國的非小細胞癌患者EGFR基因突變率就約爲40%。作爲EGFR基因突變患者的主要治療藥物，亞洲市場是相關藥物重要的爭奪對象。
以吉非替尼和厄洛替尼爲代表的一代EGFR-TKI對EGFR 19del/L858R敏感。只是耐藥問題在臨床應用中逐漸顯現出來，如T790M突變患者產生的耐藥問題佔到整體的60%以上。這也催生出了二代抑制劑阿法替尼、達可替尼，只是因爲缺乏選擇性，臨床上難以達到理想效果，同時毒性與負作用更大，所以算不上是一次成功的產品迭代。
第三代EGFR TKI治療後耐藥機制複雜，國內獲批的首款三代藥物奧希替尼在一線治療後，EGFR依賴性耐藥突變發生率約爲6%~12%，以EGFR C797X突變爲主；奧希替尼二線治療後，EGFR依賴性耐藥突變發生率約爲10%~20%，也是以C797X突變爲主。EGFR依賴性耐藥突變主要爲MET擴增、細胞週期相關基因變異、PIK3CA突變或擴增、 HER2突變或擴增等。
在阿斯利康的奧希替尼之後，翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼與貝達藥業的貝福替尼相繼獲批，再加上此次的瑞齊替尼，市場即將上演一場群雄逐鹿。
除了剛獲批的瑞齊替尼外，其餘四款三代EGFR-TKI藥物均已納入醫保，其中阿斯利康的奧希替尼、瀚森製藥的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼均已獲得一二線治療的適應症並已進入醫保，而貝達藥業的貝福替尼目前只有二線療法進了醫保，其一線治療適應症於2023年末才獲批。
競爭從臨床策略開始
國內上市的5款三代EGFR-TKI的基本結構是一致的，均是在奧希替尼相似的主鏈上進行了側鏈修飾。也就是說整體療效數據上的差距不會太大，要看各家的臨床策略來體現自己的獨特優勢。
作爲首個上市的三代藥物，奧西替尼用於二線治療的mPFS達到了10個月，之後適應症拓展至一線治療和術後輔助治療。
在一項1556例真實世界研究的數據顯示，奧西替尼和一代藥物的客觀緩解率（ORR）分別爲63.4%和48.0%（P<0.001）；在PFS（19.4 VS 10.9個月；進展風險比，0.47；95%CI，0.38至0.59；P
奧西替尼的出現，使得三代藥物開始大勢搶奪EGFR突變的NSCLC一線治療的市場。
作爲FIC，奧西替尼憑藉先發優勢佔據了市場，並且通過大量的臨床驗證了療效和安全性，可奧西替尼並非完美無缺的。在EGFR經典突變的19del/L858R中，和一代藥物相比，奧西替尼在19外顯子突變方面PFS幾乎翻倍，可在L858R中，並沒有同一代藥拉開明顯差距，在中國區的臨床試驗顯示統計學意義不明顯（PFS HR=0.69，95% CI：0.39-1.21）。
這就給了國產跟隨者一個發力的方向。
瀚森製藥的阿美替尼是首個獲批的國產三代EGFR-TKI，阿美替尼的結構設計是在吲哚環使用環丙基替代了甲基，並開展了首個在中國群體中的三代EGFR-TKI一線治療NSCLC註冊研究。
在這項名爲AENEAS的臨床研究中，共入組429例EGFR突變陽性晚期NSCLC患者。結果顯示，阿美替尼與吉非替尼相比，中位無進展生存期（mPFS）分別爲19.3個月和9.9個月（HR=0.46，P<0.0001），中位持續緩解時間（mDoR）分別爲18.1個月和8.3個月（HR=0.38，P
其中，在19del突變亞組中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別爲20.8個月和12.3個月(HR, 0.39;P<0.0001)；在L858R突變亞組中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別爲13.4個月和8.3個月(HR, 0.60;P= .0102)。
總的來看，作爲首個國產三代藥物，阿美替尼走的是me too的路子，相比奧西替尼數據上並未顯示出顯著優勢。
差異化優勢打開市場
其後上市的艾力斯的伏美替尼則在結構上更進一步，以三氟乙氧基吡啶取代奧希替尼中的甲氧基苯，使其具有更高的藥效和更好的跨血腦屏障（更有效地進入腦部，對腦轉移的治療更有效）。
在一項隨機、雙盲、陽性對照的多中心的3期臨床FURLONG研究中，伏美替尼的中位PFS爲20.8個月，顯著優於吉非替尼的11.1個月（HR=0.44 [95% CI 0.34-0.58]，P＜0.0001），且在各個亞組中的獲益總體一致。
在三倍劑量下，伏美替尼治療EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC初治患者中的確認客觀緩解率（cORR）和中位緩解持續時間（mDoR）分別達到78.6 %及15.2 個月。而且該適應症於去年10月獲得FDA突破性療法認定，目前全球關鍵3期臨床試驗正在入組中。
在剛結束的2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，一項關於高劑量伏美替尼治療攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）伴腦膜轉移（LM）患者的真實世界研究引起了業內關注。
軟腦膜轉移（LM）是晚期肺腺癌（LUAD）的一種嚴重併發症，預後通常很差。EGFR 20號外顯子插入突變是第三大常見的EGFR突變，對於這類患者的最佳治療方法目前尚不明確。
該研究通過伏美替尼聯合Ommaya囊腦室內化療，中位隨訪時間爲9.3個月，顱內客觀緩解率（iORR）達到60%，顱內疾病控制率（iDCR）達到90%，中位顱內無進展生存期（iPFS）爲7.3個月（95% CI, 3.3個月-NR），中位總生存期（OS）爲8.8個月（95% CI, 4.9個月-NR）。相對於其他三代藥物，展示出了良好的對腦轉移竈的強大控制能力。
國內獲批三代EGFR-TKI藥物臨床數據，非頭對頭
之後獲批上市的貝福替尼同樣具有不錯的競爭力。
在一項關鍵的3期臨床研究中，貝福替尼作爲一線治療藥物，對攜帶EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者展現出顯著的療效。研究結果顯示，貝福替尼治療組的中位PFS爲22.1個月，而對照組爲13.8個月，同時貝福替尼能顯著降低疾病進展或死亡風險達51%（HR 0.49，P＜0.0001）。特別是在基線具有腦轉移的患者中，貝福替尼治療組的中位PFS爲19.4個月，相較於對照組的13.7個月，同樣顯示出顯著獲益（HR 0.48，P=0.0086）。
用於二線治療時，貝福替尼同樣表現優異。在一項臨床研究中，290名經過一、二代EGFR-TKI治療後進展且EGFR T790M突變陽性的NSCLC患者，在接受貝福替尼治療後，客觀緩解率（ORR）達到67.6%，疾病控制率（DCR）高達94.8%。特別是接受“100mg QD”劑量治療的患者，其ORR高於接受“75mg QD”劑量治療的患者（71.2% vs 57.7%）。高低劑量組的中位PFS分別爲17.9個月和16.6個月。
經歷諸多風波後，國內第五款三代EGFR-TKI瑞齊替尼終於獲批上市。
在之前進行的臨床試驗數據顯示：ORR爲64.6%，DCR爲89.8%。中位緩解持續時間爲12.5個月，中位PFS爲12.2個月。中位總生存期爲23.9個月。在91名（40.3%）中樞神經系統（CNS）轉移患者中，中位CNS PFS爲16.6 個月。
隨着瑞齊替尼的獲批，本就競爭激烈的三代EGFR-TKI市場，再次迎來變局。
2年3倍漲幅預示着市場不會平靜
據國信證劵數據，早在2022年國內EGFR-TKI抑制劑銷售額就已超100億元，其中三代藥物佔比約70%。
一款藥物能否放量盈利通常取決於患者基數、滲透速度和定價。據國家癌症中心發佈的報告數據，我國2022年癌症新發病例約482.5萬，其中肺癌人數約106萬排名榜首，非小細胞肺癌（NSCLC）的佔比超80%，而我國肺癌的EGFR突變率約50%。也就是說，每年有超40萬的新發EGFR突變的非小細胞肺癌患者。
另一方面，之前上市的四款藥物已經順利進入醫保，同時，三款國產藥物的單盒價格已降至2000元價位，使得相關藥品在過去兩年銷售額獲得快速增長。
從2023年的銷售額來看，獲得先發優勢的奧西替尼穩坐全球和國內銷售的頭把交椅，國內銷售額約70億人民幣。阿美替尼雖未公佈銷售額，但其2022年銷售額已有24億元。伏美替尼爲20億人民幣；貝福替尼爲0.6億人民幣。
以伏美替尼爲例，它的高速增長使得艾力斯僅用2年時間，就完成了從底部到最高3倍左右的股價漲幅。
2021年3月，歷經近十年研發的伏美替尼獲批上市用於NSCLC二線治療，當年即被納入醫保。之後在2022年6月，獲批NSCLC一線適應症並在同年將一線適應症納入醫保。2023年，伏美替尼以簡易續約的方式再次納入國家醫保目錄。
當時，前默沙東中國腫瘤事業部董事總經理，負責K藥國內銷售的牟豔萍入職艾力斯，負責伏美替尼的商業化。在這位“腫瘤女王”的帶領下，艾力斯建立了一支覆蓋30個省市的營銷團隊，完備構建了遍及全國的銷售網絡，核心市場區域超過1000家醫院。並與復星醫藥合作，藉助其市場渠道，加速伏美替尼“全渠道”商業佈局及市場覆蓋。
在一系列組合拳推動下，伏美替尼2021年上市即實現銷售收入2.36億元，艾力斯實現扭虧爲盈；2022年，銷售收入達到7.9億元，艾力斯盈利1.3億元，同比增長614.44%；2023年，銷售收入19.8億元，艾力斯盈利6.4億元，同比增長393.54%。
到了2024年Q1，伏美替尼繼續保持強勁增長態勢，艾力斯實現營收7.43億元，同比增長168.65%；歸母淨利潤3.06億元，同比增長777.51%。
這樣的銷售格局也對應了各自產品的定位。由於藥物結構類似，因此基礎數據不會有太大的差異，具體要看各家如何去設計臨床來展示差異化優勢。
比如佔據先發優勢的奧西替尼不僅在全球開展多中心上千患者的臨床，還通過與其他藥物聯用來擴展適應症。如奧西替尼聯合安羅替尼，奧西替尼聯合貝伐珠單抗的CNS緩解率都高於奧西替尼單藥。
阿美替尼作爲首款國產三代藥物，儘管沒有明顯的優勢，但憑藉着醫保的納入和價格優勢依然打開了一片市場。而伏美替尼依靠PFS較長以及控制腦轉移更好的優勢，成爲三代藥顱內進展之後的後線用藥，同時，如果後期用於20外顯子插入突變適應症獲批，那麼伏美替尼還將迎來新的增長點。
而貝福替尼雖然在一線和二線都擁有較長的PFS，並且對於L858R突變也有較好的臨床數據，但由於目前僅有二線療法在2024年納入醫保，尚未完全放量。與此同時，奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼一二線治療NSCLC的適應症均已納入醫保，奧希替尼更是在醫保目錄內可進行術後輔助治療的首款三代EGFR-TKI靶向藥。
對於瑞齊替尼來說，一線治療適應症尚未獲批，能否趕上醫保國談尚不可知。考慮到國談藥品充分入院要花3~4年的時間，瑞齊替尼未來要走的路還很長。
競爭永不停歇，強生高調入局
這些年阿斯利康對於奧希替尼的推廣可謂是不遺餘力，近日，阿斯利康宣佈其奧希替尼的補充新藥申請（sNDA）已獲美國FDA接受並授予優先審評資格，用以治療接受放化療（CRT）後無法切除的3期表皮生長因子受體突變（EGFRm）非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。如成功獲批，奧希替尼將適用於19del/L858R突變的EGFR患者，預計FDA將在2024年Q4完成審評。
然而，這一細分賽道的風頭還是被強生搶了去。強生首次向肺癌衝擊，就瞄上了EGFR突變NSCLC賽道的王者阿斯利康。
在2024ASCO上，強生攜旗下重磅藥物Amivantamab亮相，高調入局EGFR突變NSCLC賽道，之所以如此受關注，在於它一線治療和耐藥性方面都有良好表現。
ASCO年會中Amivantamab報告項目，數據整理自ASCO
在MARIPOSA臨床研究中，Amivantamab+拉澤替尼爲一組，單藥使用奧希替尼爲另一組，開展頭對頭臨床研究。在TP53突變的患者中，聯合治療組的中位無進展生存期（PFS）達18.2個月，而奧希替尼組僅12.9個月。存在ctDNA的患者，兩組的中位無進展生存期（PFS）分別是20.3個月及14.8個月。如果說頭對頭與奧希替尼只能證明一線治療的潛力，那麼在研究耐藥性的MARIPOSA-2臨床中，Amivantamab同樣也展示出了優秀潛力。
在本次ASCO年會中，Amivantamab有9個相關研究入選彙報，也足以見得其潛力之大。截至目前，Amivantamab已獲FDA批准EGFR 20ins適應症，接下來將在EGFR敏感突變一線及二線適應症上和阿斯利康進行競爭。一方是Amivantamab+一款腦轉療效突出三代EGFR-TKI，一方是阿斯利康通過聯用化療、ADC藥物來守住市場。未來一段時間內，或許我們將見證EGFR突變肺癌市場的鉅變。
值得一提的是，強生對於Amivantamab銷售峯值的預測爲50億美元，而Amivantamab的國內上市申請已經於2024年1月獲得NMPA受理。對於國產EGFR-TKI藥物來說，更加激烈的競爭山雨欲來。
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