當地時間2024年6月12日，輝瑞和Flagship Pioneering（下稱Flagship）宣佈已經確定了其價值數十億美元的多項目合作的*目標：這家紐約製藥巨頭將與Flagship合作開發新型減肥藥物。此次合作的財務細節尚未公佈。
此次目標的確定基於2023年7月雙方達成的一次合作，根據協議條款，輝瑞和Flagship將 各自提供5000萬美元的前期投資。此次合作，輝瑞將利用Flagship豐富的生物技術平台生態系統，和其共同探索多達10個新項目（單一資產），輝瑞將提供資金並有權收購這些項目。如果每個項目都成功上市，Flagship及其相關公司都將有資格獲得高達7億美元的里程碑付款，因此此次交易的*潛在價值爲70億美元 。
Pioneering Medicines是Flagship旗下的戰略計劃部門，致力於構思和開發新型治療方案。根據輝瑞與Flagship的協議，Pioneering Medicines將與輝瑞的研發團隊一起主導研發過程，以鎖定潛在的投資組合。合作項目將專注於填補輝瑞六個核心治療領域中未滿足的關鍵需求，包括疫苗、罕見病、炎症和免疫學、腫瘤和內科領域。
在確定合作項目時，Pioneering Medicines將利用Flagship超過40家公司的深厚資源，每家公司都有自己的平台和技術。Flagship生態系統包括Foghorn Therapeutics，該公司致力於靶向染色質調控系統中的基因突變；以及Axcella Therapeutics，該公司正在研究內源性調節劑以重編體內新陳代謝。
曾孵化萬億市值Moderna，全球*風投挽救昔日神話
Flagship在美國投資界是地位特殊，並非僅因其*風頭的地位，也由於其迥異於傳統風頭的運營模式。Flagship基於內部開發的科學知識產權創建並孵化初創企業，對外風險投資（投資由獨立企業家或第三方創辦的企業）僅僅佔了Flagship業務的一小部分。
用創始人Noubar Afeyan的話來說，Flagship是“一個完全整合的生命科學創新企業”，熱衷於在“無人佔領”的獨特領域進行不斷地創新。它的創新並不是對現有技術的迭代和更新，而是爲未來可能出現的問題和場景提供全新的解決方案。
自1999年成立以來，Flagship已經發起和培育了109家生命科學企業，涉及生物醫藥領域、信息科技領域、農業領域和能源領域等，總價值超過1400億美元。這些企業中包括數十家有名的創新公司，Moderna Therapeutics、Denali Therapeutics、Rubius Therapeutics、Sana Biotechnology、Seres Therapeutics、Syros Pharmaceuticals、Quanterix等知名企業都赫然在列。
Flagship通過四個階段對創業公司進行孵化：探索與假設（Exploration）、科學驗證（ProtoCo）、創新型公司（NewCo）和成長型公司（GrowthCo）。
首先，當探索團隊提出創新觀點後，該觀點將被作爲風險假設，通過專家和相關人士對該風險假設的意見反饋來確定是否可行。初步被認爲可行的風險假設將進入實驗室進行科學驗證，在進一步確定其可行性的同時，創建以項目編號命名的原型公司。隨後，Flagship將原型公司轉化爲創新型公司，並進一步對已獲得實驗驗證的原型產品進行實踐。最後，創新型公司將轉型爲成長型公司，最終從Flagship分離，走向市場。在這之中，最成功的案例莫過於“生物科技IPO*”Moderna，其一度爲Flagship帶來了數千倍的投資回報。
Flagship開創了一條與衆不同的風險投資之道，同時也憑藉着這種與衆不同的打法穩固了自身在投資界頭部投資機構的地位。相對於同一年份close的所有風險投資基金，Flagship的基金是表現*的基金之一，並經常制霸美國生物技術領域的百大創投榜榜首。
然而，Flagship構築的神話在2023年受到撼動。據動脈網不完全統計，2023年倒閉的美股上市biotech數量已經超過30家，其中由Flagship孵化的就有4家，除MASH（代謝相關脂肪性肝炎）明星企業Axcella Health外，還有紅細胞療法公司Rubius Therapeutics、外泌體制藥公司Codiak BioSciences和微生物組療法公司Evelo Biosciences。
據Flagship官網數據顯示，在其投資孵化的87家生物醫藥公司中，有近50家都在2022-2023年走向了瓶頸，而大部分企業走向終點的原因無外乎一點：即臨床試驗接連受阻，同時也缺乏穩定現金流，導致其財務壓力持續增大，最終不堪重負。
與此同時，這些公司的另一個共同點在於，均崇尚創新，並且都試圖在冷門賽道中掘金；這一點也確實與Flagship的宗旨——熱衷於在“無人佔領”的領域創新不謀而合。Flagship一味追求獨特性的理念無法抵抗資金問題。此外， Flagship “保姆式”的孵化體系，在資金潮冷卻之後顯露出劣勢。由於“從搖籃到成人”的孵化體系過於細緻入微，包攬了搭建團隊、運營管理及資金支持等環節，沒有給企業空間自行探索，在一定程度上削弱了企業獨立面向市場化的能力。
不過Flagship並沒有放棄，依然樂觀地支持創新，並提出了一個新的概念，即“平行創業”，也就是從高校等源頭處挖掘一批全球尖端生物科技，之後收歸所有，內化爲一個內部IP，植入進公司合夥人作爲重要高管，同時包攬研發培育、搭建團隊、吸引外部投資等一系列事宜，再經過大量的漏斗型篩選，最終成功的企業會獨立出來尋求IPO上市，但“根”還是屬於Flagship。
此外，Flagship此前孵化的企業也在積極尋求合作。2024年初，諾和諾德就宣佈已分別與Flagship孵化的Omega Therapeutics和Cellarity達成新藥研究合作，開發用於肥胖管理的表觀遺傳藥物和針對MASH的新型療法。諾和諾德將負責所有研發費用。同時，每家公司的創新產品還有資格獲得高達5.32億美元的首付款和里程碑付款，以及分層版稅。
錯過*波浪潮，調整戰略模式的輝瑞如何翻身
另一邊，是輝瑞的焦慮。
2023年6月26日晚，國際製藥巨頭輝瑞發公告稱，將停止開發其尚處於臨床試驗階段的肥胖症和糖尿病藥物Lotiglipron，原因是在中期臨床研究中，服用該藥的患者轉氨酶升高，這是肝細胞受損的信號。Lotiglipron屬於一類名爲胰高血糖素樣肽-1（即GLP-1）激素的藥物。它們模仿腸道中產生的一種GLP-1激素，當人吃飽時，它會向大腦發出信號。這類GLP-1藥物此前用於幫助糖尿病人控制2型糖尿病。
輝瑞錯過了全球減肥藥市場的*波浪潮。禮來和諾和諾德分別憑藉注射藥物Zepbound和Wegovy遙遙*。但輝瑞也發現了一個問題，即注射劑的生產成本很高，這意味着產能有限，因此*批藥物能滿足的患者需求有限。
在Lotiglipron失利後，輝瑞將重點放在另一款進展更快的口服GLP藥Danuglipron。然而2023年底，臨床數據顯示，高達73%的患者出現噁心的症狀，高達47%的患者出現嘔吐，高達25%的患者出現腹瀉。所有劑量的停藥率都很高，從臨床試驗統計數據來看，較高的停藥率基本上意味着藥物有顯著的副作用，導致患者無法繼續服用。輝瑞一度宣佈Danuglipron不會進入3期臨床。
而在2024年2月，輝瑞首席科學家Mikael Dolsten 博士表示，Danuglipron對人體重要器官耐受性良好，是一種安全的藥物。每天兩次服用Danuglipron的患者體重平均減輕了6.9% 至11.7%，而32周時服用安慰劑的患者體重增加了1.4%。輝瑞已經取消了每天兩次的劑量，試圖將劑量調整爲每天一次。
從輝瑞的整體戰略佈局來看，在新冠疫情大流行的背景下，輝瑞憑藉mRNA疫苗Comirnaty和口服新冠藥Paxlovid，重獲藥企*的寶座，同時成爲史上首家營收超千億美元的藥企。然而，繁榮中也蘊含着隱憂：從2025年到2030年，公司面臨170億美元重磅產品專利到期的難題；隨着新冠疫情逐漸緩和，新冠相關業務收入不可避免會受到影響。
由此，輝瑞實驗性減肥藥Danuglipron的數據是其進入減肥藥市場，與諾和諾德和禮來競爭的關鍵，輝瑞看到了減肥藥市場的“藍海”，希望能在新冠藥後找到另一個可以提振業績的營收增長點。
可以說，輝瑞已經將希望寄託在癌症和減肥領域。2023年12月14日，輝瑞正式完成對Seagen總價值約430億美元的收購。Seagen可謂ADC領域的先鋒，此前已在美國成功推出3款抗腫瘤ADC新藥和一款新型靶向小分子療法。業內普遍認爲ADC這項技術將是變革性的，對Seagen的收購讓輝瑞有機會成爲世界級的腫瘤學*。
相比之下，輝瑞在減肥領域的佈局與諾和諾德、禮來等頭部企業相距甚遠，Danuglipron也有待拿出更有說服力的數據。
不過，輝瑞首席執行官卻對此有信心，這種信心部分來自輝瑞在代謝性疾病領域已建立的專業研發團隊；另一部分源於輝瑞在臨床上開發的另外兩種分子，其中一個是口服小分子 GLP-1受體激動劑PF-06954522，另一個由於競爭激烈尚未對外公佈作用機制。此外，輝瑞還在減肥領域開展很多臨床前研究。
此次輝瑞和Flagship的合作有望發現和驗證肥胖症領域的創新型蛋白質，而輝瑞在小分子藥領域積累的經驗也有望助推其在減肥藥領域取得突破。
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