小分子藥物歷久彌新。
分別以美國男性和女性發病率第一的癌症前列腺癌和乳腺癌爲例，乳腺癌中佔比近70%的HR+/HER2-分型一線治療藥物CDK4/6抑制劑“獨霸江湖”，三款同類藥物創造了百億美元市場，市場規模穩步增長；前列腺癌更是如此，抗雄激素治療的AR拮抗劑、CYP17抑制劑牢牢把握一線治療市場，孕育出恩雜魯胺、阿比特龍等重磅炸彈，市場規模同樣超百億美元。
如今，無論是CDK4/6抑制劑還是AR拮抗劑都仍然活躍在當今舞臺上，其中最暢銷藥物哌柏西利、恩雜魯胺上市分別超過9年、12年。
何嘗不可以說“得前列腺癌、乳腺癌兩大適應症者，得天下？”目前已商業化的藥物中，極少數能夠橫跨這兩大適應症，即便有也是極爲廣譜性的重磅炸彈。而在新晉的小分子新藥中，有那麼一個橫跨前列腺癌、乳腺癌兩大適應症“寶藏分子”，那便是AKT抑制劑。
從全球研發格局審視，AKT抑制劑研發是極具潛力而不擁擠的藍海賽道，目前只有阿斯利康的Capivasertib獲批上市，而來凱醫藥(02105)的LAE002（Afuresertib）進度全球第二，中美兩地已進入臨床三期，兩大領軍企業進度遠遠甩開其他公司，中短期內是“絕代雙驕”的競爭格局。
科睿唯安預測，阿斯利康的AKT抑制劑Capivasertib到2031年將在七國集團市場獲得至少10億美元的銷售額；也有海外分析師預測，Capivasertib將在未來達到38億美元銷售峯值，這無不彰顯了AKT抑制劑廣闊的市場前景。
01 AKT抑制劑十八般武藝與來凱醫藥“Me better”
AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，爲PI3K/AKT/mTOR信號級聯的關鍵節點。AKT可以激活下游的效應分子（主要是mTOR蛋白），進而刺激腫瘤細胞的代謝生長和增殖、免疫逃逸和血管生成。其中AKT的激活過程可以被PTEN抑制，PTEN功能的缺失將導致AKT的過度激活，引起腫瘤的發生。由此，通過抑制AKT的激活，可達到治療癌症的效果。
AKT靶點的廣譜性和“十八般武藝”源於PI3K/AKT/mTOR 通路，該通路是人類癌症中最常改變的信號通路，38%的癌症患者中發現了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改變；同時，該通路的過度活化廣泛存在於各類癌種，包括乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、結直腸癌等。
值得注意的是，AKT在PI3K/AKT/mTOR信號通路中處於核心位置，這個位置讓AKTi對PIK3CA、AKT、 PTEN改變的患者都能獲益，而PI3Ki只對PIK3CA突變患者有效。一方面對AKT抑制可以起到抑制腫瘤細胞增長的作用，另一方面，PI3K/AKT信號通路的活化可能導致多種小分子抑制劑的耐藥和多類癌症的病情惡化，AKT抑制劑有望解決多類小分子抗癌藥物的耐藥問題。
目前，阿斯利康的AKT抑制劑Capivasertib已經獲批了二線HR+/HER2-乳腺癌，同時還有去勢抵抗性前列腺癌、三陰乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內膜癌、腦膜瘤等癌症處於中後期臨床。
在已經獲批的二線HR+/HER2-乳腺癌適應症中，Capivasertib憑藉着三期CAPItello-291研究碾壓性數據優勢獲得成功。在既往接受過CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，並伴有PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改變的人群，“Capivasertib+氟維司群”治療組與“安慰劑+氟維司群”對照組對比爲7.3個月vs 3.1個月（HR=0.50）。基於CDK4/6抑制劑耐藥後巨大的未滿足臨床需求，FDA授予了capivasertib該適應症的優先審評，並於2023年11月批准其在美國上市。
儘管Capivasertib療效優異，但其安全性信號也備受市場關注，CAPItello-291研究中，治療組的不良反應率高達96.6%（對照組82.3%），嚴重不良反應率爲16.1%（對照組僅有8.0%），因不良事件中止治療的比例13.0%（對照組2.3%），這也給後來者留下了絕佳的機會。
緊隨Capivasertib其後的來凱醫藥LAE002是潛在“同類最佳”AKT抑制劑，其優勢體現在幾個大的方面：
1）臨床前數據支持：對比同類競品，LAE002對AKT的抑制效力更強，脫靶效應更低，這意味着該分子的有效性、安全性潛力更強；
2）給藥頻次：Capivasertib給藥方式爲連續給藥四天，停藥三天，可能是由於藥物的耐受性原因無法連續給藥；而來凱醫藥LAE002可維持每天給藥，不存在間隔給藥限制；
3）已有臨床數據：在非頭對頭數據比較下，LAE002在效力、腫瘤抑制暴露和毒性方面具有優勢，安全性更好。
來凱醫藥LAE002作爲潛在有效性&安全性更佳、治療窗口更寬的AKT抑制劑，無疑能夠放大AKT抑制劑癌症治療市場的價值。
來凱醫藥正推動LAE002在兩大癌種前列腺癌、乳腺癌臨床探索上高歌猛進。
02 晚期乳腺癌耐藥大市場
5月30日，來凱醫藥宣佈國內LAE002治療HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌臨床三期AFFIRM-205研究首個患者入組，據悉公司在國內合作了47個臨床中心，首個患者入組意味着公司三期臨床加速啓動。
本次LAE002瞄準的乳腺癌適應症，背後蘊藏的市場潛力巨大。WHO國際癌症研究機構（IARC）數據顯示：2022年全球乳腺癌新發病例數預估達229萬人，約有66.6萬患者因此死亡，而中國新發病例預估35.7萬；在美國所有類型乳腺癌患者中，大約69%屬於HR+/HER2-，中國乳腺癌患者中這一類亞型比例爲62%。
HR+/HER2-晚期乳腺癌，目前一線療法是內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑，15%-20%的患者對治療產生原發性耐藥，30-40%的患者會隨時間對治療產生耐藥性；二線標準療法基礎藥物ER降解劑氟維司群雖然療效有限，但仍然在過去二十年獨佔SERD靶向藥市場，銷售額峯值高達10.28億美元。
HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6耐藥問題一直是二線治療的一大痛點，不過其耐藥的機制多種多樣，主要包括ESR1基因突變（ESR1m）、PI3K/AKT/mTOR信號通路表達上調、BRCA2基因突變（BRCA2m），數據顯示上述分型佔患者比重分別爲30%、50%、12%。
PI3K/AKT/mTOR信號通路表達上調人群佔據了CDK4/6耐藥乳腺癌後線患者的半壁江山，對照氟維司群在2018年達到的10.28億美元銷售峯值，該領域AKT抑制劑及組合療法市場至少在20-30億美金以上。
在前文提到，AKT抑制劑先驅Capivasertib在三期臨床中以亮眼的獲益數據取得成功，在HR+/HER2-晚期乳腺癌取得雙倍PFS獲益，其中有69.1%的患者經過CDK4/6抑制劑治療。
來凱醫藥LAE002，則是在早期的臨床數據中看到了優於Capivasertib的積極訊號。2023 SABCS大會上，來凱醫藥公佈了LAE002聯合氟維司群治療HR+/HER2-乳腺癌二線治療1b期臨床數據：在20位受試者中，全人群治療組ORR爲30%、DCR爲80%、mPFS爲7.3個月；在11 例PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中，ORR爲45.4%、DCR爲82%、mPFS爲7.3 個月。
非頭對頭的數據比較上，LAE002小樣本臨床數據對比Capivasertib三期數據取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中，ORR的獲益更加突出，這也符合LAE002臨床前對AKT的抑制效力更強的數據。值得注意的是，兩個臨床CDK4/6經治耐藥患者比例相差無幾，基本驗證了AKT抑制劑作爲CDK4/6耐藥後線治療標準的潛力。
更驚豔的可能是LAE002表現出的安全性，亮點包括未出現因不良反應停用藥物事件（Capivasertib有13.0%）、觀察到的大多數不良事件爲1級（未出現4級及以上安全事件）、臨床中未進行劑量調整（Capivasertib有約20%患者調整）。
安全性大概率將成爲LAE002後發制人的一把利劍，乳腺癌後線治療患者經歷多重治療後普遍免疫力較弱，LAE002憑藉安全性優勢不僅有望擴大不同適應症的受益人群，同時提升臨床醫生的用藥接受度，爲該藥物在未來商業化競爭層面打下堅實基礎。
03 掘金轉移性去勢抵抗型前列腺癌藍海
也就是上週的5月23日，來凱醫藥宣佈LAE002聯合LAE001治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗方案獲得FDA批准。經此批准，意味着LAE002在mCRPC適應症的差異化佈局上領先阿斯利康的Capivasertib（侷限性前列腺癌三期）。
顯然，LAE002選擇了一條更難的道路，但一旦成功，回報豐厚。
前列腺癌的進展路徑一般是“侷限性前列腺癌→對雄激素剝奪治療（ADT治療）敏感的轉移性前列腺癌→對ADT治療耐藥的非轉移性前列腺癌（nmCRPC）→mCRPC”。
mCRPC是一種惡性程度較高的癌症，患者生存時間較短，5年生存率不到30%。同時，前列腺癌人群基數和新發率較高，形成了潛力巨大的治療藥物市場。2020年數據顯示，每年前列腺癌有141萬新發癌症病例和37.5萬例死亡。
目前，mCRPC一線治療手段爲化療、CYP17A1或AR抑制劑、ADT治療還有PARP與CYP17A1抑制劑組合療法等；再看二線mCRPC治療，可以分爲PSMA表達、HRRm基因突變等患者分別進行諾華覈藥Pluvicto、PARP抑制劑進行個性化治療，普遍來看，該類基線患者患者中位生存期不足兩年，且極其容易耐藥，這代表着二線mCRPC治療存在極大的未滿足臨床需求。
研究人員發現，約50%-70%的mCRPC存在PTEN功能喪失導致PI3K/AKT/mTOR通路過度激活，導致了前列腺癌患者較高的不良預後和耐藥性。所以，AKT抑制劑聯合CYP17A1抑制劑的組合療法被市場視爲有望解決耐藥問題的二線mCRPC治療手段。
來凱醫藥此次海外大三期臨床的獲批，來源於藥物早期療效數據的底氣，不僅基於LAE002，更包括組合療法的另一個分子LAE001。
LAE001是全球首款CYP17A1/CYP11B2雙靶點抑制劑，相比前一代藥物阿比特龍，增加靶向CYP11B2能夠降低鹽皮質激素過量效應，同時該藥物對CYP酶具有高選擇性，進一步提升了藥物的有效性和安全性。
在LAE001已披露的治療mCRPC一期臨床數據顯示，在20名可評估的患者中，80%患者PSA應答下降超過50%、60%患者PSA應答下降超過 90%，其初步數據遠勝於阿比特龍與地塞米松或潑尼松龍的組合療法。
LAE002+LAE001組合療法數據則是更爲驚豔，截至2023年11月21日，其二期臨床數據顯示：在40名中位數爲二線的mCRPC患者（阿比特龍和/或雄激素受體拮抗劑治療）中，rPFS高達8.1個月；參考三線mCRPC治療中rPFS爲2-4個月，可以判斷LAE002+LAE001的組合具備顯著的核心競爭力。
另外驚豔的還有安全性數據，上述試驗大於三級的不良反應主要爲血小板減少症（7.5%）、貧血（5.0%）、高血糖（5.0%）、低鈉血癥（5.0%）和高血壓（5.0%）等，相比其他同類試驗動輒大於50%的三級不良反應事件發生率，可以判斷LAE002+LAE001組合療法前景廣闊。
不少投資者將諾華Pluvicto視爲衆多研發mCRPC治療藥物的強大勁敵，同時其也是全球最快到達10億美元收入的核素偶聯藥物。值得注意的是， mCRPC患者中有發生PSMA突變的比例約爲80-90%，非PSMA突變的患者Pluvicto療效有限；但LAE002+LAE001組合作爲二線mCRPC治療中機制明確、療效優異、安全性極佳的有力競爭者，若在海外三期臨床順利兌現，潛力可想而知。
對於來凱醫藥來說，LAE002+LAE001組合的推進和兌現，將是決定公司價值雙擊的重要構成因子。
結語：阿斯利康Capivasertib的成功，已經爲AKT抑制劑驗證了成藥性和潛在的市場空間，對於手握已經進軍前列腺癌、乳腺癌等大適應症三期的Me better或Best in class分子的來凱醫藥，我們有理由更期待其未來的發展，更別說還有潛在強催化的GLP-1減肥伴侶——自研的LAE102（ActRIIA單克隆抗體）。順道提一句，LAE102已經獲得了中美兩國的IND批准，即將啓動肥胖症受試者招募。
本文轉載自“瞪羚社”微信公衆號；作者：Kris；智通財經編輯：陳筱亦。