因競爭優勢不足而及時作出終止開發的戰略決策，不失爲一種明智之選。但是當這種場景屢次發生在同一家藥企身上，似乎便成爲了一種不能承受之重。
4月3日，歌禮制藥發佈一則公告，宣佈有關法尼醇X受體（FXR）激動劑ASC42的戰略決定。核心內容是，歌禮制藥將終止ASC42用於原發性膽汁性膽管炎（PBC）、聯合治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及治療乙肝這3大方向的臨床研究。
ASC42的開發之路似乎走到了盡頭。在歌禮制藥官網最新的產品管線圖中，ASC42的身影已消失不見。值得注意的是，歌禮制藥此前還放棄了治療肝癌的候選藥物ASC06和HIV新藥ASC09，其與羅氏就肝炎藥派羅欣的合作也已畫上終止符。
目前，歌禮制藥的股價已下跌至1.350港元/股，總市值13.67億港元。留給歌禮制藥的彈藥越來越珍貴。
絕地求生下，歌禮制藥將削減管線節流而來的資金加註到NASH賽道。THR-β激動劑ASC41和FASN抑制劑ASC40承載着歌禮制藥未來的希望。
FXR激動劑的折戟
在2023年11月，歌禮制藥發佈了一則發表ASC42 I期數據的公告。在公告中，歌禮制藥將ASC42描述爲一款自主研發、擁有全球知識產權、有望成爲同類最佳（best-in-class）的新型高效選擇性非甾類FXR激動劑。
I期研究表明，在健康受試者中，ASC42在給藥單次劑量高達100毫克以及14天多次日劑量高達15毫克的情況下，總體上是安全的，耐受性良好。
此外，成纖維細胞生長因子19（FGF19）和7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮（C4）呈劑量依賴性的升高和降低，顯示出ASC42有效的FXR靶標作用。這項研究結果爲繼續研究ASC42在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）/NASH/PBC患者中的應用提供了支持。
然而時間過去不到半年，情況便完全不同了。在歌禮制藥近日發佈的公告中，其表示對ASC42治療PBC的II期臨床試驗（NCT05190523）數據進行全面分析後，公司做出了不再繼續開展ASC42治療PBC臨床試驗的戰略決定。
該決定基於12周II期研究的療效和安全性數據，該研究包括三個ASC42活性治療組（5mg、10mg和15mg，每日一次）和一個安慰劑對照組。結果表明，與目前處於開發和註冊階段的新型PBC候選藥物相比，ASC42未顯示出競爭優勢。
PBC是一種自身免疫性肝病，最終可進展爲肝硬化和肝功能衰竭。一項流行病學研究顯示，中國的PBC患者人數約爲65.6萬，其中40歲以上女性患者人數爲44萬[1]。
熊去氧膽酸是目前中國唯一獲批的治療PBC的藥物。作爲首款FXR激動劑，奧貝膽酸是美國唯一獲批用於治療對熊去氧膽酸不耐受或應答不足的PBC患者的藥物，但並未在中國獲批。今年2月，正大天晴開發的奧貝膽酸已申報上市，有望拿下首仿。
此外，歌禮制藥也決定不再繼續開展ASC42聯用治療NASH的臨床研究（ASC43F），以及ASC42治療乙肝的臨床研究。
這也不難理解，同靶點競品奧貝膽酸用於治療NASH引起的肝硬化前期伴有肝纖維化患者的新適應症申請已於2023年6月被FDA拒絕。基於此，奧貝膽酸的開發者Intercept先是決定停止所有NASH相關投資，之後更是徹底宣佈以8億美金賣身給意大利製藥公司Alfasigma。
先驅者的悲慘際遇，對於歌禮制藥也是一種警示。
歌禮制藥的過去與未來
事實上，ASC42並不是歌禮制藥削減的第一項管線。2023年6月，歌禮制藥宣佈終止治療肝癌的候選藥物ASC06和HIV新藥ASC09的開發。
歌禮制藥曾對ASC06寄予厚望，希望將其打造成使用RNA干擾遞送技術治療肝癌的首個系統性遞送治療藥物。
但是，隨着RNA干擾遞送技術研究進展，ASC06採用的RNA干擾遞送技術成爲早期技術且已過時。因此，ASC06可能無法展現如歌禮制藥先前預測的市場競爭優勢。所以，歌禮制藥表示已經在2020年決定不再繼續進行ASC06的研發。
同樣在競爭中逐漸失去優勢的還有ASC09，它是一種HIV蛋白酶抑制劑候選藥物，擬開發用於治療HIV 1型感染。然而，治療相同適應症的替代產品（如HIV融合抑制劑藥物）已在中國獲批上市，已成爲治療HIV 1型感染的主流藥物，並相較於蛋白酶抑制劑類表現出更佳的療效、安全性及耐藥性。
歌禮制藥遭遇的變故還不止於此。2022年，歌禮制藥與羅氏分手，終止向後者提供肝炎藥派羅欣的推廣服務。
派羅欣是一種經由對人體內自然產生的抵抗病毒的蛋白質進行修飾的長效干擾素。該藥物分別在2003年和2005年在中國獲批，用於慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治療。
基於羅氏對派羅欣在中國大陸地區市場策略的調整，歌禮制藥與羅氏已達成一致，自2022年12月31日起雙方不再繼續派羅欣在中國大陸地區市場的推廣合作關係。而歌禮制藥過往的營收很大程度上依賴於派羅欣。
昔日輝煌已不再。歌禮制藥也深知其困境，正在試圖扭轉局勢。換種角度而言，這些戰略決定也是歌禮制藥繼續評估和優化研發管線，爲提高效率和保存現金的努力的一部分。截至2023年12月31日，歌禮制藥的現金及現金等價物以及定期存款約爲23億人民幣。
未來，歌禮制藥重點將寶押注在NASH賽道。從原計劃臨床試驗中節約的資金將用於加速推進ASC41和ASC40的NASH適應症臨床開發，及研發全球首創或同類最佳候選藥物。
ASC41治療經肝穿活檢證實的NASH患者的II期臨床試驗取得了積極結果。12周時，高劑量ASC41組患者的肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達68.2%，而安慰劑組的降幅爲13.1%。歌禮制藥表示，ASC41有望成爲同類最佳的甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動劑。
THR-β激動劑治療NASH的路已經走通。今年3月，Madrigal Pharmaceuticals開發的Resmetirom獲加速批准上市，成爲FDA批准的首個治療NASH的創新藥物。
在NASH賽道，歌禮制藥還佈局了一款重磅管線——潛在同類首創FASN抑制劑ASC40（地尼法司他）。爲期52周治療經肝穿活檢證實的纖維化2期或3期NASH患者的IIb期臨床試驗顯示，ASC40在NASH緩解和纖維化改善方面均取得了統計學顯著性結果。
至於歌禮制藥能否真正穿越NASH這一研發死亡谷，我們拭目以待。[1]中華醫學會風溼病學分會, 原發性膽汁性膽管炎診療規範(2021)[J]. 中華內科雜誌, 2021, 60(8): 709-15. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20210520-00360.
Copyright 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
歡迎轉發分享及合理引用，引用時請在顯要位置標明文章來源；如需轉載，請給微信公衆號後臺留言或發送消息，並註明公衆號名稱及ID。
免責申明：本微信文章中的信息僅供一般參考之用，不可直接作爲決策內容，醫藥魔方不對任何主體因使用本文內容而導致的任何損失承擔責任。