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Orchard Therapeutics Receives FDA Approval of Lenmeldy (Atidarsagene Autotemcel), the Only Therapy for Eligible Children With Early-onset Metachromatic Leukodystrophy in the U.S.

Orchard Therapeutics Receives FDA Approval of Lenmeldy (Atidarsagene Autotemcel), the Only Therapy for Eligible Children With Early-onset Metachromatic Leukodystrophy in the U.S.

Orchard Therapeutics獲得美國食品藥品管理局批准的Lenmeldy（Atidarsagene Autotemcel），這是美國唯一適用於符合條件的早發性異色性白質營養不良患兒的療法
GlobeNewswire ·  03/19 03:41

使用Lenmeldy進行的一次性治療已顯示出恢復酶功能以阻止或減緩疾病進展的潛力，隨訪時間長達12年（中位數爲6.76年）

東京、倫敦和波士頓，2024年3月18日（GLOBE NEWSWIRE）——最近被協和麒麟收購的Orchard Therapeutics今天宣佈，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准Lenmeldy（atidarsagene autotemcel），前身爲 OTL-200，用於治療有症狀前晚期嬰兒（PSLI）的兒童)、症狀前早期幼體 (PSEJ) 或早期症狀早期幼體 (ESEJ) ——統稱爲早期發作——異色的腦白質營養不良 (MLD)。

Orchard Therapeutics聯合創始人兼首席執行官鮑比·加斯帕醫學博士說：“美國食品藥品管理局對Lenmeldy的批准爲美國早髮型MLD的兒童開闢了巨大的新可能性，他們以前除了支持和臨終護理之外別無其他治療選擇。”“MLD 是一種進展迅速、壽命受限、最終致命的罕見疾病，對受影響兒童及其家庭造成毀滅性影響。這一成就是數十年來與我們在聖拉斐爾-Telethon基因療法研究所的學術和臨床合作者合作研發的結晶。我想向參與我們臨床試驗的患者和家屬以及更廣泛的MLD社區表示衷心的感謝——沒有你們的貢獻和支持，我們今天就無法來到這裏。”

加斯帕博士繼續說：“我也爲Orchard的整個團隊爲使這一刻成爲可能所做的不懈努力感到非常自豪，我們期待確保符合條件的有需要的患者能夠廣泛和可持續地獲得這一非凡的創新。”

MLD 是一種罕見的致命遺傳疾病，由負責編碼芳基硫酸酯酶 A (ARSA) 的基因突變引起，由於稱爲硫酸鹽的脂肪在大腦和身體其他部位的積累，這些脂肪如果不被分解，就會隨着時間的推移損害中樞神經系統，導致神經系統損傷和發育衰退。在最嚴重的情況下，嬰兒發育正常，但在嬰兒晚期開始迅速失去行走、說話和與周圍世界互動的能力。這些兒童最終惡化爲植物人狀態，可能需要24小時的重症監護，而且大多數兒童在疾病發作後的五年內死亡，這給家庭帶來了巨大的情感和經濟負擔。

Lenmeldy旨在通過使用慢病毒載體將人類ARSA基因的一個或多個體外（體外）功能拷貝插入患者自身造血幹細胞（HSC）的基因組中來糾正MLD的潛在遺傳原因。經過基因修復的細胞被重新注入患者體內，一旦移植，它們就會分化成多種細胞類型，其中一些細胞通過血腦屏障遷移到中樞神經系統並表達功能酶。這種方法有可能通過單一療法恢復酶促功能，從而阻止或減緩疾病進展。

芝加哥安和羅伯特·盧裏兒童醫院遺傳學、基因組學和新陳代謝主治醫生芭芭拉·伯頓醫學博士說：“這是一個重要時刻，我讚揚美國食品藥品管理局認識到倫梅爾迪對這種殘酷疾病的臨床影響。”“長期以來，我和我的同事一直在最脆弱的時刻安慰家庭——通常是在經歷艱苦的診斷之旅之後，應對不利的預後，被告知沒有治療方法，然後不得不看着年幼的孩子逃跑。獲得此項批准後，我們現在離確保子孫後代的兒童、家庭和醫療保健專業人員不再需要親身體驗這種疾病對未經治療的患者帶來的可怕表現又近了一大步。”

Calliope Joy基金會聯合創始人、Cure MLD創始成員瑪麗亞·凱法拉斯博士說：“作爲一名因MLD失去孩子的母親，很難說出這對患者、家庭和倡導者來說是一個分水嶺。”“我和我們社區中的許多其他人把結束MLD造成的恐怖作爲我們一生的工作，這樣其他家庭就不必面對和我們一樣的可怕命運。今天，我們比以往任何時候都更接近實現這一願景，但仍有更多工作要做。隨着這種兒童疾病的第一種療法現已獲得批准，我們必須採取緊急合作行動，在美國普及新生兒MLD篩查，以便在症狀出現之前診斷出患有這些致病突變的嬰兒並轉診接受適當的治療。”

倫梅爾迪於 2023 年 9 月獲得優先審核。它以前曾被美國食品藥品管理局授予罕見兒科疾病（RPD）和再生醫學高級療法（RMAT）稱號。在批准方面，Orchard Therapeutics獲得了優先審查憑證（PRV），該憑證將根據原始許可協議的條款轉讓給葛蘭素史克。

Orchard Therapeutics將在本週的另一份公告中提供有關Lenmeldy在美國推出的更多細節。

臨床開發計劃和結果概述

美國食品藥品管理局對Lenmeldy的批准基於37名早髮型MLD兒科患者的數據，這些患者參加了兩項單臂、開放標籤的臨床研究，或者在歐洲擴大准入框架下接受了治療，他們接受了一次性基因療法，並與自然史數據進行了比較。所有接受治療的患者均接受了Lenmeldy治療，隨後在意大利米蘭的聖拉斐爾醫院接受了監測。

對最早接受治療的患者（中位數爲6.76歲）進行了超過12年的隨訪，Lenmeldy治療顯著延長了總體存活率，並使大多數晚期的MLD患者的運動功能和認知技能得以保持，這些患者超過了未接受治療的患者表現出嚴重認知和運動障礙的年齡。Lenmeldy還使一些早期的青少年MLD患者的運動功能和認知技能得以保持，與未經治療的患者相比，這是意料之外的。

最常見的非實驗室不良反應（發生率 ≥ 10%）是：發熱性中性粒細胞減少（85%）、口炎（77%）、呼吸道感染（54%）、皮疹（33%）、設備相關感染（31%）、其他病毒感染（28%）、發熱（21%）、胃腸炎（21%）和肝腫大（18%）。最常見的實驗室異常是：D-二聚體升高（67%）、中性粒細胞減少（28%）和肝酶升高（23%）。有關其他詳細信息和重要安全信息，請參閱下文。

關於 MLD
根據現有文獻，MLD 是一種罕見且危及生命的人體代謝系統的遺傳性疾病，估計每100,000例活產中約有一例會發生。MLD 是由芳基硫酸酯酶-A (ARSA) 基因的突變引起的，該突變導致硫化物積聚在大腦和身體其他部位，包括肝臟、膽囊、腎臟和/或脾臟。隨着時間的推移，神經系統受到損害，導致神經系統問題，例如運動、行爲和認知退化、嚴重痙攣和癲癇發作。MLD 患者逐漸失去移動、說話、吞嚥、進食和視力的能力。在嬰兒晚期，青少年患者發病五年的死亡率估計爲50％，10歲時的死亡率爲44％。i

關於 Lenmeldy
Lenmeldy（atidarsagene autotemcel），前身爲 OTL-200，是美國唯一獲批准的用於治療症狀前晚期嬰兒（PSLI）、症狀前幼年期（PSEJ）或早期症狀早期幼年期（ESEJ）異色性白質營養不良（MLD）患兒的療法。

有關Lenmeldy的更多詳細信息，請參閱完整的處方信息。

在歐洲，Lenmeldy被稱爲Libmeldy，它已獲得歐盟委員會（EC）、英國藥品和保健產品監管局（MHRA）和瑞士治療產品管理局（Swissmedic）的批准。有關Libmeldy的更多信息，請參閱EMA網站上提供的產品特性摘要（sMPC）。

該項目由位於意大利米蘭的聖拉斐爾-Telethon基因療法研究所（SR-Tiget）發起併合作開發。它於2018年獲得葛蘭素史克的Orchard Therapeutics許可。

指示

LENMELDYTM（atidarsagene autotemcel）是一種基於自體造血幹細胞的基因療法，適用於治療患有症狀前晚期嬰兒（PSLI）、症狀前幼年期（PSEJ）或早期症狀的早期幼年期（ESEJ）異色性白質營養不良（MLD）的兒童。

重要的安全信息

警告和注意事項

血栓形成和血栓栓塞事件：
使用 LENMELDY 治療可能會增加血栓形成和血栓栓塞事件的風險。一名患有 PSEJ MLD 的兒童在使用 LENMELDY 治療約 1 年後因大血管中的血栓事件而發生左半球腦梗塞後死亡。根據最佳臨床實踐，評估 LENMELDY 輸液前後的血栓形成的危險因素。考慮在 LENMELDY 治療後監測 D 二聚體水平。

腦炎：
使用 LENMELDY 治療可能會增加患腦炎的風險。一名患有ESEJ的兒童在接受LENMELDY治療後出現了嚴重的腦炎事件。該事件的病因尚不清楚，但不能排除歸因於倫梅爾迪。使用 LENMELDY 治療可能會觸發疾病進展的復發緩解模式。在LENMELDY的臨床開發期間，未報告任何與腦炎相關的其他事件。在 LENMELDY 治療後，監測兒童是否有腦炎的體徵或症狀。

嚴重感染：
從開始調理到接受LENMELDY治療後的1年內，39％的兒童出現了嚴重的3級感染（21％的細菌性，5％的病毒性，5％的細菌和病毒或細菌和真菌，8％的未具體說明）。82% 的兒童在輸液 LENMELDY 後的 1 個月內出現了 3 級發熱性中性粒細胞減少症。如果出現發熱性中性粒細胞減少症，應監測感染的體徵和症狀，並按照醫學指示使用廣譜抗生素、液體和其他支持性治療。監測兒童在骨髓消融調理和 LENMELDY 輸液後是否有感染體徵和症狀，並進行適當的治療。根據最佳臨床實踐使用預防性抗微生物藥物。

靜脈閉塞性疾病：
在LENMELDY臨床試驗中接受治療的三名兒童（8％）患上了靜脈閉塞性疾病（VOD），其中一個是4級SAE和兩個3級AE。這三個事件都不符合 Hy's Law 標準。監測兒童 VOD 的體徵和症狀，包括在 LENMELDY 輸液後的第一個月內對所有兒童進行肝功能檢查。根據VOD的危險因素和最佳臨床實踐，考慮使用去纖肽或熊去氧膽酸等抗血栓藥物進行VOD預防。

延遲血小板植入 (DPE)：
已觀察到使用 LENMELDY 治療的 DPE。長期血小板減少症患兒在血小板移植前出血風險增加，植入後出血風險可能會繼續。在LENMELDY的臨床試驗中，有4名（10％）名兒童在第60天（範圍爲67-109天）之後延遲了血小板植入，其中3名兒童需要輸血小板直到植入。在血小板恢復之前，應告知患者出血風險。監測患者的血小板減少和出血，直至血小板植入和恢復。

中性粒細胞移植失敗：
使用LENMELDY治療後，存在中性粒細胞移植失敗的潛在風險。監測中性粒細胞計數，直到實現植入。如果接受LENMELDY治療的兒童發生中性粒細胞移植失敗，則使用未經操作的備用CD34+細胞收集來提供救援治療。

插入性腫瘤發生：
使用LENMELDY治療後，存在LVV介導的插入性腫瘤發生的潛在風險。接受LENMELDY治療的兒童可能會出現血液系統惡性腫瘤，應終身監測。每年進行全血細胞計數（含差異）監測血液系統惡性腫瘤，並保證在使用LENMELDY治療後的至少15年內進行整合部位分析。如果發生惡性腫瘤，請致電1-888-878-0185與Orchard Therapeutics聯繫以進行報告並獲取有關收集樣本進行測試的說明。

超敏反應：
LENMELDY 中的二甲基亞碸 (DMSO) 可能會引起超敏反應，包括可能危及生命且需要立即干預的過敏反應。包括過敏反應在內的超敏反應可能發生在有或沒有接觸過DSMO的兒童身上。監測輸液期間和輸液後的超敏反應。

抗逆轉錄病毒的用途：
兒童在動員之前的至少一個月內，或在取消藥物所需的預期時間內，不應服用預防性艾滋病毒抗逆轉錄病毒藥物。抗逆轉錄病毒藥物可能會干擾 LENMELDY 的製造。如果兒童需要抗逆轉錄病毒藥物來預防 HIV，則應推遲到 HIV 檢測陰性確認後才開始 LENMELDY 治療。

干擾血清學檢測：
由於艾滋病毒檢測可能出現假陽性，因此不應使用基於聚合酶鏈反應的檢測方法對已接受 LENMELDY 的兒童進行艾滋病毒感染篩查。

在特定人群中使用

具有生殖潛力的女性和男性

妊娠試驗
作爲預防措施，必須在開始動員之前確認血清妊娠試驗陰性，在進行調理手術之前以及對有育齡潛力的女性使用LENMELDY之前，必須再次確認血清妊娠試驗陰性。

避孕

有關有效避孕需求的信息，請查閱動員和調理機構的處方信息。能夠生育孩子的男性和育齡女性應從動員開始到給藥 LENMELDY 後的至少六個月內使用有效的避孕方法。

不孕症
沒有關於LENMELDY對生育能力影響的數據。

有關於骨髓消融條件下不孕風險的數據。在LENMELDY的臨床試驗中，有七名兒童（佔女性的50％）出現卵巢衰竭。如果合適，建議兒童在治療前選擇冷凍保存精子或卵子。

有關其他安全信息，請參閱完整的處方信息。

關於果園療法
協和麒麟旗下的Orchard Therapeutics是全球基因療法的領導者，致力於通過發現、開發和商業化利用造血幹細胞（HSC）基因療法治療潛力的新療法，結束遺傳和其他嚴重疾病造成的破壞。在這種方法中，患者自己的血液幹細胞在體外進行基因改造，然後重新插入，目標是通過單一治療糾正疾病的根本原因。

Orchard成立於2015年，其根源可以追溯到一些涉及HSC基因療法的首批研究和臨床開發。我們的團隊在這項技術從一個有前途的科學理念演變爲可能改變生活的現實的過程中發揮了核心作用。如今，Orchard正在推進HSC基因療法的產品線，這些療法旨在解決嚴重的疾病，這些疾病給患者、家庭和社會帶來巨大負擔，目前的治療選擇有限或不存在。

關於協和麒麟
協和麒麟旨在發現具有改變生活價值的新藥。作爲一家總部位於日本的全球特種製藥公司，我們投資藥物發現和生物技術創新已有70多年，目前正在努力設計下一代抗體以及細胞和基因療法，這些療法有可能幫助受嚴重或罕見疾病影響的患者。對我們的價值觀、可持續增長和讓人們微笑的共同承諾使我們在日本、亞太地區、北美和歐洲、中東和非洲/國際這四個地區團結在一起。您可以通過以下網址了解有關協和麒麟業務的更多信息。
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imahMood 等人異色性白質營養不良：一例具有晚期嬰兒變異的三胞胎和文獻的系統綜述。2010 年兒童神經病學雜誌，DOI： 

聯繫人：聯繫我們  本傑明·納文 +1 857-248-9454 Benjamin.Navon@orchard-tx.com

譯文內容由第三人軟體翻譯。


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