加科思藥業(01167)近日公佈，其自主研發的SHP2抑制劑JAB-3312與KRAS G12C戈來雷塞抑制劑聯用在中國獲批開展三期臨床試驗。這一事件標誌着SHP2這個還未成藥的靶點正式進入三期臨床試驗，距離獲批上市邁出關鍵一步。
此次獲批的臨床試驗爲隨機對照，實驗組爲SHP2和KRAS G12C兩個口服藥聯用，而對照組爲當前的一線非小細胞肺癌的“金標準”——PD-1和化療聯用，這意味着兩個口服藥有望取代靜脈注射成爲KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的一線療法。進入三期試驗，也說明藥監部門認可了這一療法此前積累的臨床數據。
更爲重要的是，此次三期臨床試驗的適應症爲KRAS G12C突變的一線非小細胞肺癌。在歐美市場，13%-15%的非小細胞肺癌患者帶有KRAS G12C突變，目前還沒有KRAS G12C抑制劑獲批一線適應症，加科思有望填補這一空白，獲得更大市場空間。
憑藉其紮實的基本面和多個項目的處海預期，加科思近期獲得兩家券商“買入”評級。天風證券近期稱加科思爲“突破不可成藥靶點的小分子創新藥黑馬”，並預計公司2024年市值爲60.92億港元，目標價7.68港元，較當前市值有翻倍空間。
太平洋證券則表示，加科思戈來雷塞單藥在2線非小即有9.6月的中位無進展生存期，”我們認爲戈來雷塞聯用SHP2抑制劑在1線非小有望讀出超過標準療法的無進展生存期數據”。太平洋證券測算出目標市值爲53.71億元人民幣，對應股價爲7.41港元（匯率0.914）（從6.40港元上調）。維持“買入”評級。
SHP2研發：加科思從全球第二成爲第一
加科思的SHP2抑制劑從2018年起在中國和美國開展單藥臨床試驗，彼時走在加科思之前的是老牌藥企諾華。隨後越來越多公司開始佈局SHP2，羅氏、賽諾菲、BMS、輝瑞等MNC相繼通過License in的模式展開臨床試驗，而國內多家公司也陸續佈局了這一靶點。
和其他未成藥的靶點類似，SHP2的研發同樣經歷了一番波折，從大廠爭相高價License in，到遭遇種種困難。加科思曾在2020年以10億美元的BD交易將自研SHP2產品轉讓給艾伯維，並獲得了1.1億美元的首付款和里程碑付款。隨後的幾年，諾華、加科思和輝瑞的研究爲SHP2的後續研究探明方向。輝瑞在2023年ASCO上公佈的一期臨床研究結果顯示：PF-07284892能聯合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驅動基因的多種藥物，有效縮小難治腫瘤。
而在2023年ESMO上，加科思的口頭報告更是以亮眼的數據找到了SHP2極具潛力的上市路徑——與KRAS G12C聯用。在戈來雷塞註冊試驗劑量800毫克（單藥註冊試驗劑量）及2毫克JAB-3312聯用的劑量組中，ORR（客觀緩解率）爲86.7%（13/15），DCR（疾病控制率）100%，和KRAS G12C單藥相比，客觀緩解率大幅提升。
加科思SHP2數據的發佈，改變了現有SHP2研發局面，因爲其劑量更低（每日僅1-8毫克），安全性更強，潛在的脫靶毒性低，這樣的分子更有助於在聯合用藥中發揮其“增敏劑”作用。相比之下，同類藥物的二期臨床試驗給藥劑量都高達20到40毫克之間。
美銀證券曾發佈系列研報盤點全球最具潛力的十大靶點，在SHP2的盤點中，美銀稱加科思爲“全球黑馬”，並且用更宏觀的視角分析稱，SHP2抑制劑的研發目前由美國公司所引領，以加科思爲代表的中國公司正成爲未來重要的力量。
兩大口服藥聯用，確定性極強的三期試驗方案打開一線治療空間
目前雖然有2款已經上市的KRAS G12C抑制劑，但在非小細胞肺癌適應症上單藥客觀緩解率約爲40%，無論是有效性還是安全性都有提升空間，並且所有的KRAS G12C都用於二線治療，還未成爲一線療法。
目前幾乎所有研發KRAS G12C抑制劑的企業都在探索進入一線療法的方案，但方案普遍爲KRAS G12C抑制劑與PD-1單抗聯用。
對於KRAS G12C突變患者而言，目前的一線療法是PD-1和化療聯合用藥，兩藥聯合的客觀緩解率在30%-40%左右，並且需要靜脈注射。加科思的SHP2抑制劑JAB-3312聯合KRAS G12C抑制劑戈來雷塞均爲口服制劑，也是目前全球唯一一家雙口服制劑在一線治療NSCLC的臨床試驗中獲批進行三期註冊臨床試驗的藥物組合療法，國際上其它公司啓動的針對KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療爲口服的KRAS G12C抑制劑聯合靜脈注射的化療或靜脈注射的PD-1抗體。兩款口服藥物的聯用將爲腫瘤患者帶來更便利的給藥方式。患者無需住院，在家口服即可，使得生活質量得以進一步提升。
憑藉超過標準療法一倍以上的客觀緩解率，以及更好的給藥方式，JAB-3312與KRAS G12C聯用在2024年正式進入三期臨床試驗，將與標準療法（化療和PD-1聯用）展開隨機對照。此前15人小樣本的客觀緩解率高達86.7%，這一數據較現有的標準療法相比有顯著優勢。若能在三期試驗中部分保持其優勢，SHP2的獲批將成爲較大概率事件，且不只是面向中國市場，還能爲全球的KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者帶來一項全新的治療選擇，使得加科思在SHP2抑制劑的研發和市場化處在全球領先的位置。
在後續開發中，SHP2憑藉其“增敏劑”特性，有助於在聯合用藥中發揮作用，除目前正在臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑外，還有望與加科思自研的KRASmulti抑制劑JAB-23400進行聯合治療。此外SHP2也有望與針對ALK、ROS1、BRAF V600E等靶點的藥物聯合用藥，從而覆蓋更廣闊的患者群體。