一波未平，一波又起，我们究竟该如何应对奥密克戎变异株？

　　自今年7月6日奥密克戎（Omicron）BA.5变异株在西安现身以来，近十个不同的奥密克戎变异株在我国不同地区轮番登场，让人目不暇接。

　　与之前的德尔塔（Delta）等变异株仅出现短短一段时间不同，奥密克戎变异株在2021年末席卷全球后，不断变换亚型，时至今日奥密克戎变异株仍是全球范围内最主要的流行变异株，而且是不同的奥密克戎变异株亚型共存[1]。

▲ 近7个月新冠在全球的流行趋势[1]

　　前不久，由复旦大学基础医学院姜世勃和陆路领衔的研究团队，分析了过去6个月印度、英国、美国和南非科学家上传到GISAID上的新冠病毒序列数据[2]，发现即使在同一时期，不同的国家或地区占主导地位的流行优势株也不相同。可以说奥密克戎变异株这种多亚型共存现状，正是我国的输入性疫情异常复杂，多样性爆发的原因。

　　那么这个不断变化出新亚型的奥密克戎变异株与“前辈们”相比究竟有何特点？又该如何防治呢？接下来，我们将从三个方面展开，探讨上面的问题。

　　传播性“登顶”，毒性有所下降

　　奥密克戎变异株之所以能迅速并持久在新冠流行株中占主导地位，传播速度快是重要的原因之一。

　　从已经发布的研究数据来看，2019年最早出现的野生型（WT）新冠病毒株的基本传播数（R0）为3.3[3]；变异为德尔塔变异株之后，基本传播数增加到5.1[4]；到奥密克戎BA.1变异株，基本传播数又增加到9.5[5]；而奥密克戎BA.2变异株的基本传播数高达13.3[6]；等到奥密克戎BA.4/5变异株，基本传播数有可能直接飙升到了18.6[7]。

▲ 部分新冠毒株的基本传播数（R0）

　　最能看出奥密克戎变异株传播性大增的研究，是今年4月份美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的一份血清学报告。

　　这份报告的数据显示：在2021年12月至2022年2月奥密克戎变异株大流行的短短两个多月间，美国人群的总体血清新冠抗体流行率就从33.5%增加到了57.7%[8]。

　　综合以上数据不难发现，与前辈相比，奥密克戎变异株的传播能力确实大增。然而，关于奥密克戎变异株的毒性，不同的亚型似乎不太一致。

　　先来看看奥密克戎变异株的早期亚型。今年年初，香港大学朱轩/袁国勇团队在《自然》杂志发表的研究论文表明，相较于野生型毒株以及此前流行的其他变异株，奥密克戎变异株（原始株B.1.1.529）在人的肺以及肠上皮细胞内的复制能力显著下降；而且在人源ACE2转基因小鼠中建立的感染性动物模型也证实，奥密克戎变异株的繁殖力较弱，而且致病性也较低[9]。此外，也有研究表明，BA.1的毒性远低于野生型毒株和德尔塔变异株[10]；而BA.2亚型的毒性稍强于BA.1亚型[11]。

　　今年6月初《自然·医学》上发表的一项研究成果，与以上基础研究结论相吻合。这个研究对比了2021年12月15日到2022年1月17日期间，奥密克戎变异株（原始株、BA.1/BA.1.1或BA.2）感染者和德尔塔变异株感染者的临床数据，结果发现与德尔塔变异株相比，奥密克戎变异株感染者有症状性住院、接受ICU治疗、需要机械通气和死亡的风险，分别下降了41%、50%、64%和79%；而BA.1和BA.2之间差异不显著[12]。

▲ 奥密克戎变异株与德尔塔变异株毒性的比较[12]

　　不过，今年5月份日本的科学家的一项研究成果又让人担心起BA.4和BA.5来。他们研究了BA.2.12.1，BA.4和BA.5的病毒学特征，发现由于这三个亚型保留了德尔塔变异株的L452Q变异（更容易感染细胞[13]），变得比BA.2能更有效地在人类肺部细胞中复制了；而且BA.4和BA.5在仓鼠中的致病性比BA.2更强[14]。这一研究也让很多研究人员担心，BA.4和BA.5的传播性和毒性均提升。

　　不过，近期南非的一项基于真实世界数据的研究成果发现，与感染德尔塔变异株相比，感染奥密克戎变异株各种亚型的住院风险都降低（BA.1，aOR 0.29；BA.2，aOR 0.26；BA.4/BA.5，aOR 0.36），而且感染BA.4和BA.5的患者与感染BA.2的患者入院风险相似（aOR 1.00）[15]。

　　同样地，与感染德尔塔变异株相比，感染奥密克戎变异株各亚型的患者发展成重症的风险也都降低了（BA.1，aOR 0.42；BA.2，aOR 0.33；BA.4/BA.5，aOR 0.30），感染BA.4/BA.5的患者进展到重症的风险与感染BA.2的患者也相似（aOR 0.78，95% CI 0.37-1.62）[15]。

　　需要注意的是，BA.4和BA.5的细胞毒性之所以没有转化成临床毒性，可能与南非极高的群体免疫力有关[15]。因为前不久一项南非的血清学研究发现，97%的南非人体内有新冠病毒抗体，其中87%是因为之前感染过新冠病毒，10%因为接种疫苗[16]。

▲ 南非的血清流行学研究数据[16]

　　研究人员还提醒我们，在其他群体免疫力不高的环境中，BA.4和BA.5的临床毒性可能没有降低，毕竟BA.4和BA.5的传播和免疫逃逸能力都增加了，这会导致感染人数大幅增加，从而导致住院人数激增，进而对医疗系统产生影响[15]。

　　疫苗仍能预防感染，但新毒株免疫逃逸能力增强了

　　说道预防感染新冠病毒的措施，最先需要提及的还是公共卫生措施。

　　之前已经有很多研究表明，洗手、戴口罩和物理隔离等公共卫生预防措施，能有效预防新冠的传播[17]，而且我国现行的防疫措施也是公共卫生手段能预防新冠感染的最好例证。不过，在疫情长期流行的情况下，公共卫生防疫措施有很多不足之处，疫苗是防疫的有力保障。

　　就在一个多月前，加州大学伯克利分校等研究机构的研究人员，研究了mRNA疫苗对奥密克戎变异株（原始株、BA.1/BA.1.1或BA.2）感染者和德尔塔变异株感染者的临床数据。他们发现，三针mRNA疫苗降低奥密克戎变异株感染重症风险的保护效力为57%，而德尔塔变异株感染这一数据为86%[12]。不难看出，面对奥密克戎变异株，mRNA疫苗的保护效果虽然下降了，但仍有保护效果。

　　7月22日，美国疾病控制与预防中心发布的研究报告显示，mRNA疫苗对BA.2/BA.2.12.2的有效性低于BA.1，不过第三剂mRNA疫苗对预防所有年龄感染者进展到中度和重度新冠肺炎相关疾病提供了额外的保护，而且第四剂mRNA疫苗对50岁及以上的成人提供了额外的保护[18]。实际上，美国FDA也已经批准在老年和免疫缺陷的人群中接种第四剂疫苗[19]。

　　mRNA疫苗对BA.4和BA.5的有效性目前数据较少，近期一项发表在《新英格兰医学期刊》的文章认为，接种mRNA疫苗加强针产生的中和抗体滴度足以应对BA.4、BA.5和BA.2.12.1，尽管相关中和抗体滴度低于针对BA.1和BA.2的[20]。

　　至于灭活新冠疫苗的效果，今年4月份我国疾病控制与预防中心周报发布了吉林BA.2疫情的数据。

　　报告数据显示，在2022年3月3日-4月12日期间，吉林省爆发的BA.2新冠疫情，累计感染人数为27036人[21]。在60岁及以上的人群中，没有接种疫苗或只接种一剂灭活疫苗（0+1剂组）的中度、重度和危重病例的发生率分别为每10万人29.92、9.62和4.27，分别比2剂组高出4.13、43.72和4.85倍，比3剂组高出13.28、22.37和∞倍[21]。从以上数据不难看出，灭活疫苗对BA.2有效，而且接种加强针有更强的保护作用。

　　灭活疫苗对BA.4和BA.5有效性的数据目前也没有。从体外实验数据来看，和mRNA疫苗一样，接种灭活疫苗后针对BA.4和BA.5的中和抗体滴度较BA.2低；不过，将接种国产重组蛋白疫苗的第二针与第三针的接种间隔延长到4-6个月，能使接种者对BA.4和BA.5的中和抗体水平保持在较高的水平[22]。

▲ 接种三剂灭活疫苗或重组蛋白疫苗后，针对不同变异株的中和抗体滴度[22]

　　近一个月以来，还有两项基础研究发现BA.4和BA.5确实更容易出现突破性感染[23，24]。这些研究都表明，BA.4和BA.5不太好对付。

　　尽管如此，我们也无需过于担心。今年7月下旬，国务院联防联控机制指出：疫苗接种对于BA.4和BA.5引起的肺炎、重症和死亡依然有很好的保护作用；但是，BA.4和BA.5对老年人的威胁仍然很大，感染后发生重症、导致死亡的风险依然很高[25]。

　　从美国疾病控制与预防中心更新的实时数据来看，在BA.4和BA.5大流行的今天，60岁及以上的高龄老人仍是住院的高风险人群，而且住院人数正在大幅增加[26]。

▲ 美国疾病控制与预防中心更新的实时住院数据[26]

　　因此，无论是我国还是美国，都强调老年人应加强疫苗接种[19，23]。美国FDA甚至指出，在12岁及以上的人群中，那些接受了实体器官移植，或者免疫功能低下的人，应该接种第二剂加强针（也就是接种4剂mRNA疫苗）[19]。

　　早期抗病毒治疗仍有效，但需注意病情“反弹”

　　既然奥密克戎变异株各亚型正在全球肆虐，而且正在引发一波波新的感染潮，高危人群的住院人数也在增加，那么对于感染了奥密克戎变异株不同亚型的高危患者而言，抗病毒治疗还有效么？

　　实际上，即使在奥密克戎变异株流行的今天，抗病毒小分子药物和单克隆中和抗体均被我国的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[27]和美国国立卫生研究院（NIH）发布的新冠肺炎的治疗指南所推荐[28]。虽然目前抗病毒药物治疗感染奥密克戎变异株不同亚型高危人群的数据较少，但是我们仍可以从一些真实世界研究中发现，无论是小分子抗病毒药物，还是抗病毒中和抗体，对于奥密克戎变异株都保持了一定的有效性。

　　香港大学团队今年5月份在预印平台medrxiv发表了一项真实世界的研究论文，这项研究发现与对照组相比，BA.2.2感染者使用小分子抗病毒药物Paxlovid与较低的死亡（HR=0.25，95%CI=0.13-0.47，p

　　今年4月份，加拿大科学家在著名期刊Clinical Infectious Diseases上发表的一篇重要研究论文，他们研究了新冠高危感染者（接受实体器官移植）接受抗病毒中和抗体治疗的效果。这个研究纳入了300名接受了器官移植的成人奥密克戎变异株感染者，结果发现感染早期接受中和抗体sotrovimab的治疗，与疾病严重程度降低独立相关（RR=0.24），而且这部分感染者住院的时间也更短[30]。

　　同月法国科学家在国际肾脏病学会的官方期刊Kidney International上发表的一项研究也发现，对于感染奥密克戎的肾移植患者而言，与对照组相比，接受中和抗体sotrovimab治疗的感染者死亡率和进ICU的风险更低[31]。

▲ Sotrovimab对感染奥密克戎的肾移植感染者的疗效[31]

　　实际上，高危患者尽早启动抗病毒治疗的好处远不止降低进展到重症或死亡的风险。

　　之前的抗病毒小分子药物和中和抗体研究都发现，早期抗病毒治疗能快速降低感染者的病毒载量，甚至是缩短感染者的核酸转阴时间[32-36]。例如，安巴韦单抗/罗米司韦单抗在中国进行的2期临床研究显示，相比安慰剂，用药组患者在症状缓解中位时间（8天 vs. 10天），29天时核酸转阴率（93% vs. 64%），以及事后分析得出的核酸转阴中位时间（8天 vs. 15天）方面均有获益趋势（因样本量小，不具有确证检验所需的统计学效度）[37]。抗病毒治疗的这一特点带来的好处是显而易见的，这意味着抗病毒药物可以降低疾病传播的风险，减少感染康复者的隔离时间。

　　虽然早期抗病毒治疗有上述诸多益处，但需要注意的是，近期有大量研究报道了一个异常现象：有部分接受小分子抗病毒药物Paxlovid治疗的患者，在病情好转、核酸转阴之后，病情突然出现“反弹”（COVID-19 rebound）[38-42]。

　　关于接受Paxlovid治疗的新冠感染者的病情“反弹”情况，美国疾病控制与预防中心早在今年5月24日就发布了一份报告[45]。这份报告指出，一些免疫反应正常的新冠感染者在完成了5天的Paxlovid治疗并痊愈，核酸检测结果为阴性，但是在随后的2至8天内会出现有症状的疾病复发（最常见的症状为感冒症状，有部分患者出现了疲劳和头痛的症状[40]），且病毒抗原和/或RT-PCR检测为阳性[45]。需要指出的是，这些疾病复发、检测结果呈阳性的患者，病情较轻、无需额外的抗新冠治疗，患者的住院或死亡的发生率没有增加，一般3天左右病情会改善或自愈[45]。

　　还有一些研究表明，新冠“反弹”后的核酸序列与Paxlovid治疗前的基线核酸序列一致[42]，说明不是感染了其他亚型[46]，也没有证据表明是新冠病毒对Paxlovid产生了耐药[46]。总的来看，Paxlovid治疗并痊愈后的“反弹”现象不是很常见，没有超过接受治疗病例的1%[39，43，44]。

　　需要警惕的是，已经有研究报道了两例Paxlovid治疗后的新冠“反弹”，并感染家属的病例[40]。因此美国疾病控制与预防中心建议，出现新冠“反弹”的患者应遵循疾病控制与预防中心关于隔离感染者的建议，在出现新冠“反弹”后应重新开始隔离，并再次隔离至少5天[45]。

　　虽然Paxlovid治疗后有可能会出现病情“反弹”，但是美国疾病控制与预防中心仍推荐将Paxlovid用于高危人群中轻度至中度新冠感染者的早期治疗，因为这可以降低他们进展为重症的风险[45]。

▲ 美国疾病控制与预防中心报告截图

　　目前Paxlovid治疗痊愈后出现病情“反弹”的原因仍没有定论，但如前面介绍，由于在发生“反弹”的患者中提取的病毒与用药前一致，既未发生耐药突变也没有检测到新的病毒株，于是研究人员推测，这一现象有可能是用药时间太短，患者还没有对病毒产生保护性免疫反应等所致[42]。实际上，最近一篇发表在《新英格兰医学期刊》上的研究表明，一些感染奥密克戎变异株的患者排毒时间可能超过5天[47]。也就是说，如果能长久维持足够的药物暴露，或许可以在一定程度上减少病情“反弹”。

　　相对于小分子抗病毒药物而言，抗病毒中和抗体的半衰期较长（普通IgG1抗体半衰期在20天左右[48]，如果是可结晶段经过YTE改造的中和抗体，半衰期甚至能达到80天左右[49，50]），能长时间维持较高的血药水平，避免药物暴露不足的问题。

　　例如，前不久腾盛博药发布了在美国马里兰大学实验室进行的活病毒中和实验数据，结果显示：在单次给药14天后（1000mg安巴韦单抗和1000mg罗米司韦单抗），抗病毒中和抗体组合安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法的总血药浓度，仍保持中和超过90%的活病毒所需浓度（BA.4/5，Neut99：0.94ug/mL）的170倍以上[51]。与小分子抗病毒药相对较短的半衰期相比，中和抗体的抗病毒活性在体内可维持至少2周甚至以上。

　　从上面这组数据不难看出，安巴韦单抗和罗米司韦单抗的抗病毒活性至少能维持两周。这可能就是目前尚无研究报道使用单克隆中和抗体后出现“反弹”的原因。

▲ 电子显微镜下的新冠病毒（图源：NIAID-RML）

　　以上数据表明，无论是抗病毒小分子药物，还是安巴韦单抗/罗米司韦单抗，它们可能都对奥密克戎变异株保持了抑制活性。不过，体外的抗病毒研究数据与临床有效性之间的关系尚不明确，这些药物的实际效果究竟如何，还需要临床研究证实。

　　总的来说，与新冠病毒的其他变异株相比，奥密克戎变异株的传播能力更强，免疫逃逸能力也更强，毒性有所下降。尽管如此，国内外的很多研究均表明，现有疫苗仍有预防重症和死亡的效果，尤其是接种加强针后效果更好。老年人和存在免疫缺陷的人，仍是高危人群，需加强疫苗的接种，尽早开展抗病毒治疗。

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