受牛津大學的ChAdOx1 nCoV-19 疫苗在動物實驗失敗影響，近期康希諾生物股票價格直接下跌近30%。在5月22日晚間，中國陳薇團隊研發的重組腺病毒5 型載體新冠疫苗（Ad5-nCoV）的I 期試驗結果在國際學術期刊《柳葉刀》在線發表，疫苗顯示出安全耐受性及免疫反應性，整體結果令人滿意，後期臨牀打下良好基礎。但是，康希諾生物的股票價格依然下跌，這是為什麼呢？是大家對疫苗的數據失去了信仰？
本文會重點分析康希諾腺病毒疫苗和牛津腺病毒疫苗的區別，也同時會對康希諾的I期實驗結果重點解讀。
數據來源：wind，富途證券整理
5 月13 日，牛津大學Sarah C. Gilbert 教授實驗室發表ChAdOx1 nCoV-19 疫苗在動物模型身上實驗結果的預印版，結果顯示小鼠和恆河猴接種疫苗後都產生了體液免疫和細胞免疫反應。恆河猴實驗中，接種疫苗能顯著減少氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中病毒載量，並且無肺部炎症及免疫增強效應發生。
5 月21 日，來自商業雜誌《Business Standard》一篇報道，認為牛津大學候選疫苗在動物實驗中失敗。為什麼同一組數據，得到兩組不一樣的結論呢？到底誰是真的，誰是假的？
一、有效疫苗標準：
為了證明什麼樣得疫苗是有效的？我們先得知道疫苗研發成功的核心標準是什麼？
1）通過激活免疫反應徹底殺滅病毒是評價疫苗的黃金標準；
2）在病毒抗體滴度上，一般一款有效的疫苗產生的中和抗體稀釋超過1000 倍後仍保持活性；
根據以上的兩個標準，那麼牛津大學的Sarah C. Gilbert 教授實驗室發表ChAdOx1 nCoV-19 疫苗複合標準了嗎？
首先，牛津大學的Sarah C. Gilbert 教授實驗室ChAdOx1 nCoV-19疫苗只是顯著減少氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中病毒載量，部分接種疫苗的動物與未接種的動物都能在支氣管檢測到病毒RNA，但接種了疫苗的動物肺部炎症比未接種的弱。簡單點理解就是，注射該疫苗對人體可能是有效的，但不能起到徹底殺死病毒作用，依然可以在肺部檢測到新冠病毒，但比沒有接種該疫苗檢測到的病毒少；
其次，實驗中動物血清僅稀釋4-40 倍便失活，與被稀釋1000倍的標準仍保持活性的差距太大了；
二、牛津腺病毒疫苗在人體的作用機理
COVID-19 易激起Th1 型免疫反應（輔助T細胞反應），導致肺部炎症等症狀。那麼接種牛津腺病毒疫苗（可以簡單理解成，該疫苗是沒有毒性的COVID-19病毒，按道理來説在人體不致病）也同樣是引起Th1 型免疫反應。按理論來説，牛津腺病毒應該減少炎症因子產生，防止肺炎。
圖片來源：中國農業大學
可惜的是，牛津腺病毒疫苗的結果不符合成為我們疫苗的標準：
1）接種該疫苗之後，依然可以在恆河猴動物體內檢測新冠肺炎；
2）實驗中動物血清僅稀釋4-40 倍便失活；
三、牛津腺病毒疫苗與康希諾腺病毒疫苗差異
1）相同點：
牛津腺病毒疫苗和康希諾腺病毒疫苗兩者均是選取全長S 蛋白作為疫苗相同（如下圖）。滅活疫苗是全病毒衣殼蛋白，也產生了較高滴度的S 蛋白和RBD 蛋白的中和抗體。所以説，他們兩款的腺病毒的作用機理是一樣的，帶有目標蛋白基因的腺病毒通過自身的感染機制侵入細胞，激起免疫反應。
2）不同點：
牛津大學腺病毒疫苗載體來自非靈長類的黑猩猩，人體預存免疫較小。而康希諾Ad5 型腺病毒人體預存免疫較大，因此需要公司通過對腺病毒載體進行修飾以降低預存免疫。人們普遍對腺病毒已經產生了抗體，所以腺病毒載體對大多數人不致命，相對安全。
注：腺病毒，通常是毒性弱，普遍引起大家小感冒的的一種病毒。
康希諾腺病毒疫苗最新臨牀結果
5 月22 日晚間，中國陳薇團隊研發的重組腺病毒5 型載體新冠疫苗（Ad5-nCoV）的I 期試驗結果在國際學術期刊《柳葉刀》在線發表，結果顯示疫苗的耐受性，也顯示出免疫反應性，數據為後續的研究和後期臨牀打下良好基礎。
1）實驗設計：
根據年齡、性別共108名健康人士參與低、中、高三個劑量組疫苗注射實驗。目的是觀察18-60歲健康人接種疫苗後的安全性和免疫原性。
2）I期實驗結論：
a）康希諾的Ad5-nCoV 疫苗接種後28 日可耐受並具免疫原性；
b）接種後的第28 日體液免疫達到峯值。接種疫苗後產生的抗體是否如願針對S 蛋白是非常重要的。本次試驗中注射疫苗後14 天即顯示了針對S 蛋白的免疫應答，28 天的時候各個劑量組4 倍抗體滴度的比例都達到90%以上，高劑量組100%出現4 倍抗體滴度。根據絕對指標理論來看，至少要達到1000左右才算高，本實驗中的高劑量組平均滴度達1445.8，遠高於1000的標準。
c）特異性T 細胞應答在接種後第14 天達到峯值。接種後第14 和28 天各個劑量組都從CD4+（被激活的細胞毒性T細胞和巨噬細胞的激活）及CD8+ T 細胞（細胞毒性T細胞）檢測到INFγ（細胞因子）。簡單來説，就是康希諾腺病毒疫苗在人體有效，能夠激起人體的免疫系統來殺死新冠病毒，不出現新冠肺炎。
I期的實驗結果總體達到實驗設計目的，初步結果支持Ad5-nCoV 疫苗的進一步研究。
3）副作用：
安全性結果：不良反應以輕中度為主，接種後28 天內未發現嚴重不良事件，中低劑量組耐受性較好。
（注：我們對藥物中不追求100%的安全，因為這樣子付出的生命成本太大了，況且這個世界基本上沒有絕對安全的藥物，是藥三分毒。打個比如，很多晚期癌症患者他們根本不需要100%的安全的藥物，而是能用上相對安全有效藥物，對於他們來説目前能夠延長現在的生命是最重要的，就好比癌症患者都知道化療有嚴重的脱髮、嘔吐、腹瀉、發燒等副作用，但癌症患者還是選擇服用化藥。因為開發出100%安全有效的藥物可能需要30-50年時間或更長時間，為了減少失去一個生命的代價，當前有可能需要犧牲10個患者，因為患者更多是在與時間賽跑的，等不起。）
3 級不良發生情況：高劑量組發生率高，但整體3級不良反應發生率可控。低劑量組和中劑量組7 天和28 天3 級不良反應發生率均為6%，高劑量組為17%。三級不良反應主要在高劑量組，不良反應包括嚴重發燒、嚴重疲勞、嚴重肌肉疼痛和嚴重呼吸障礙。整體3 級不良反應發生率可控。
（注：現大多數女性注射的進口默沙東的9價HPV疫苗，91%的不良反應是不嚴重的副反應，如頭暈、乏力、接種部位疼痛腫脹、發熱、噁心；9%是嚴重不良事件，如死亡、殘疾、重病。）
4）後續臨牀實驗：
康希諾已於4月12日啟動了二期臨牀試驗，成為當時全球唯一進入二期臨牀試驗的新冠病毒疫苗。臨牀II 期是確定免疫程序和免疫劑量，通過考察人羣中總體獲得最高抗體滴度的實驗組以及綜合對比其他指標來確定最優劑量。之後將這個劑量應用於臨牀III 期，也就是在更大範圍內接種並評估副作用，需要至少上萬名志願者。
由於國內缺乏新增病例，預計陳薇團隊的III 期試驗計劃在國外進行。康希諾生物公告顯示，2020 年5 月15 日獲得加拿大衞生部關於重組疫苗(腺病毒載體)「Ad5-nCoV」臨牀試驗申請批准。但具體的III 期臨牀以何種方式開展還要看II 期臨牀的結果。
其他疫苗：
1）Moderna：
國外目前進度最快的是Moderna 的mRNA-1273的I 期結果數據不完整的，爭議較大，數據質量遠低於康希諾腺病毒疫苗數據。Moderna只公佈最初的 8 位受試者中（25 ug 和 100 ug 劑量組各前四位），產生中和抗體，可有效阻止病毒感染細胞，剩餘37 人結果並未公佈。另外，公司公告説患者產生的抗體水平跟自然感染的康復患者差不多甚至更高，但未公佈抗體水平。
2）牛津腺病毒疫苗：
牛津腺病毒疫苗在恆河猴實驗中，接種疫苗能顯著減少氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中病毒載量，並且無肺部炎症及免疫增強效應發生。好的結果是其中3 只猴子雖然有呼吸急促的問題，但並沒有明顯的肺部損害，所以該疫苗可能會減小病毒的傷害，但並不能防止出現肺炎。
3）全球其他新冠疫苗進程：
根據WHO 數據，截至2020 年5 月22 日，全球範圍內共計124 項新冠疫苗研發項目正在同步推進，其中10 款新冠疫苗進入臨牀研究階段，其餘114 項新冠疫苗項目仍處於臨牀前研究階段。我國康希諾生物研發的腺病毒載體新冠疫苗I期實驗結果整體有效，率先進入2 期臨牀研究，有望6 月揭盲，未來有望在海外進行更大範圍的III期臨牀實驗。
總結：
近期，牛津腺病毒疫苗的動物實驗能顯著減少氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中病毒載量，但在人體無免疫增強效應發生，所以整體來説牛津腺病毒疫苗的研發是失敗的，不符合成為疫苗的標準。正是因為康希諾的腺病毒疫苗與牛津腺病毒的作用機理是一樣的，所以造成大家對康希諾腺病毒的質疑。在5月22日晚間，康希諾生物對外發布其I期疫苗顯示出安全耐受性及免疫反應性，整體結果令人滿意等公告，依然無法緩解大家近期對疫苗質疑的態度。
市場對新藥的估值體系通常有兩種思維。第一種，全球還未存在的新款藥物，且是迫切藥物，那麼最大的贏家有可能是最快能獲批上市的藥物。第二種估值體系，市場上已經有2-3種同款的藥物，那麼最大的贏家是誰呢？可能是同類最優的、也可能是價格最低的，在中國則是能夠進入國家醫保目錄的藥物。顯然，我們現在對於康希諾生物的估值更應該是第一種（假設定價100元/次注射，則中國市場保守收入估計可能為100*1億人口=100億元）。
根據WHO 數據，目前全球範圍內共計124 項新冠疫苗研發項目正在同步推進，我國康希諾生物研發的腺病毒載體新冠疫苗I期實驗結果整體有效，已率先4月12日進入2 期臨牀研究，有望6月揭盲，未來有望在海外進行更大範圍的III期臨牀實驗。
編輯/elisa