01恒瑞醫藥在降脂領域再下一城。
繼PCSK9抑制劑瑞卡西單抗後，近日恒瑞另一款降脂新藥也取得突破性進展：SHR-1918的首個III期研究啓動，評估對純閤家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的降低作用，成爲目前國內首個且唯一一個進入III期臨床的ANGPTL3單抗。
從PCSK9到ANGPTL3，恒瑞的降脂管線覆蓋了極具潛力的新興靶點，拿下降脂領域新高地的野心展露無疑。
01
恒瑞醫藥的野心
恒瑞醫藥之所以野心滿滿，源於我國降脂領域存在較大未被滿足需求。
一方面，降脂領域患者基數大且持續增長，血脂異常多發於60歲以上的老年人群，並呈現患病年輕化趨勢，根據國家心血管病中心統計顯示，我國血脂異常患病率高達40.4%，人數超過4億；
另一方面，我國目前降脂治療率低，傳統的他汀類藥物存在一定的侷限性，雖然新型降脂藥PCSK9抑制劑在降脂效果和安全性上表現出色，但其注射劑型不如口服的他汀類藥物使用方便，且用藥成本較高，這在一定程度上限制了其臨床使用。
在巨大的市場需求驅動之下，我國降脂藥市場規模從2017年的274.4億元上升至2022年的470億元，年複合增長率11.36%，2023年市場規模已經超過500億元。這無疑是必須拿下的高地。
需求的不斷增長，也讓一些降脂創新靶點掀起了研發熱潮，包括Lp(a)、ANGPTL3、APOC3、CETP等。
其中，ANGPTL3是血管生成素樣蛋白家族的成員之一，是肝臟分泌的血清脂質和脂蛋白代謝的關鍵調節因子，通過抑制內皮脂肪酶（EL）來調節高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的分解代謝。
恒瑞醫藥的心血管與代謝管線
SHR-1918是恒瑞醫藥自研的ANGPTL3單抗，通過抑制ANGPTL3的活性，從而降低血清中的甘油三酯（TG）和LDL-C水平。
根據恒瑞在2024 ESC年會上公佈的I期研究數據顯示，SHR-1918能夠有效且持久降低LDL-C水平和TG水平：與安慰劑組相比，300mg及以上劑量水平的LDL-C降低超過30%，持續64天以上，最高達9.1%；TG降低超過50%，持續85天以上，最高達82.8%。
今年9月，SHR-1918用於治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）被CDE納入擬突破性治療品種公示名單，表明治療罕見病的潛力得到了認可。
HoFH是一種罕見且嚴重的遺傳性疾病，患者由於低密度脂蛋白膽固醇受體（LDLR）的缺陷或缺失，導致LDL-C在血液中積累，從而增加心臟病和卒中的風險。
目前同靶點藥物中，全球只有再生元/Ultragenyx的Evinacumab（Evkeeza，依維蘇單抗）於2021年獲FDA批准上市，用於治療HoFH。由於患者數量少且價格高昂，2023年Evkeeza全球銷售額約8100萬美元，但今年第三季度在美國市場實現3200萬美元，同比增長68%。
除了HoFH適應症，恒瑞還針對SHR-1918開展治療高脂血症患者的II期臨床研究。
根據肝膽學頂刊《CUT》最新發布數據，我國高血脂症患者數已超4億，其中35-60歲人群爲重災區，佔比高達86.2%，每年有近400萬人死於高血脂併發症，包括但不限於糖尿病、冠心病、腦卒中等。
值得一提的是，恒瑞不止佈局了一款降脂藥。
02
心血管領域再發力
除了SHR-1918，恒瑞醫藥在心血管疾病領域還有5款創新藥在研，其中有2款針對高脂血症，包括已處於上市審評階段的SHR-1209（瑞卡西單抗）和HRS-7249。
其中，瑞卡西單抗是全球首個超長效PCSK9單抗，其顯著的特點在於能夠延長給藥間隔（最長可達12周），突破了現有PCSK9單抗給藥間隔較短的瓶頸；
非臨床藥效研究顯示，HRS-7249在體內可以發揮高效、持久的降低甘油三脂的作用，具備脫靶風險低，安全性良好的特點，治療高脂血症已處於I期臨床，目前國內外暫無同類產品獲批上市。
恒瑞醫藥心血管疾病管線
不過，PCSK9賽道競爭較爲激烈，恒瑞醫藥面臨的挑戰不小。
據開源證券研報披露，截至今年9月，國內已有6款PCSK9抑制劑獲批上市（其中一款爲siRNA藥物），處於臨床階段的管線還有22條，其中有8條處於臨床II期和III期。
從銷售層面看，2020-2023年，受益於納入醫保目錄、年治療費用得到大幅優化，安進/安斯泰來的依洛尤單抗銷售額從1.3億元增長至13.23億元，CAGR達116.5%，同期再生元/賽諾菲的阿利西尤單抗從0.17億元增至6.29億元，CAGR高達235%。
諾華靶向PCSK9的小干擾核酸（siRNA）療法Leqvio（Inclisiran，英克司蘭鈉），全球放量速度更爲迅猛，得益於「一年僅需注射兩次」的長效給藥優勢，全球銷售額從2021年的0.12億美元飆升至2023年的3.55億美元，CAGR超過400%，今年前三季度更是達到5.31億美元，同比增長130%。
在中國市場方面，根據諾華Q1季報電話會議，國內每天新增患者超過250名，按此規模估算，Leqvio在中國的銷售額接近30億元。
就看佈局了PCSK9抑制劑的國產玩家，包括信達生物、君實生物、信立泰等，能否撼動諾華在降脂藥領域的地位了。
靶向PCSK9的長效siRNA製劑展現出巨大商業價值，吸引了不少國內藥企爭相佈局，包括石藥集團SYH2053、君實生物RP910、瑞博生物/齊魯製藥RBD7022、悅康藥業YKYY015等，但大多仍處於臨床I期階段。
相較之下，恒瑞醫藥SHR-1918所在的ANGPTL3靶向藥物賽道，還是一片亟待開發的藍海市場，國內藥企鮮有佈局。
單抗技術路線方面，全球僅再生元/Ultragenyx的依維蘇單抗獲批；全球尚無同靶點siRNA類藥物獲批上市。
目前，已處於臨床階段的海外管線，包括Arrowhead的siRNA藥物Zodasiran（ARO-ANG3）、禮來的Solbinsiran（LY-3561774）和LY-3475766（靶向ANGPTL3/8複合物）、諾華的LNA043（治療膝骨關節炎）、輝瑞和Ionis聯合開發的反義寡核苷酸（ASO）Vupanorsen等，其中不乏MNC巨頭。
另外，舶望製藥正在開展siRNA藥物BW-01針對重度高甘油三酯血癥的II期試驗，君實生物研發的siRNA藥物JS401正在開展治療高脂血症的I期臨床。
03
結語
近期，恒瑞醫藥宣佈赴港上市的消息引起了業內廣泛關注，其劍指海外市場的野心同樣展露無疑。
從2023年斬獲5筆對外授權合作，到今年以NewCo模式達成60億美元出海，國際化已經佔據了恒瑞醫藥的重要地位。
正如恒瑞醫藥副總經理張連山此前在接受媒體採訪時表示，「海外戰略上我們有所調整，任何一個產品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發。」
參考資料
1.各家公司的業績、公告、官微
2.《醫藥生物行業降脂藥專題：龐大患者群體，關注前沿靶點-241208》，華福證券
3.開源證券研報
*聲明：本文僅是介紹醫藥疾病領域研究進展或簡述研究概況或分享醫藥相關訊息，並非也不會進行治療或診斷方案推薦，也不對相關投資構成任何建議。內容如有疏漏，歡迎溝通指出！
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