6月13日，一則“明濟生物TL1A單抗17億美元授權給艾伯維”的消息引爆朋友圈。對於與MNC達成授權不再稀缺的中國創新藥行業，這樣的交易金額放在腫瘤領域或許已經顯得稀鬆平常，但放在自免領域仍足夠吸睛。其爆點一方面在於，自免領域的國產創新藥此前對外授權交易總金額的最高紀錄爲10.5億美元（見：超10億美元！恒瑞TSLP單抗授權出海），明濟生物此次的交易大幅抬高了紀錄；另一方面在於，TL1A是一個較爲新穎的自免靶點，重大的基礎研究成果均來自海外，而且在研藥物屈指可數（11款），該賽道此前發生過3起大手交易，皆是自海外Biotech達成向MNC巨頭的授權，國產創新藥能夠在這個靶點上吸引MNC的目光實屬難得。於明濟生物而言，與艾伯維的交易證明了其研發實力；於中國藥企而言，此番交易爲自免領域的創新藥研發和商業想象空間再度注入信心（見：從創新藥臨床研究趨勢看內卷中成長的中國藥企）。於艾伯維而言，引進TL1A單抗的動作又有何意義？首先看一下TL1A靶點的機制和潛力。TL1A即腫瘤壞死因子（TNF）樣配體1A，屬於TNF超家族的一員，TNFSF15是其另一名字。顯而易見，TL1A與更爲人熟知的經典靶點TNF-α（又稱TNFSF1A）是“兄弟”關係。從機制上也可看出來，二者有相似之處，前者通過與死亡受體3（DR3）結合繼而激活TNFR相關死亡結構域蛋白（TRADD）介導的信號通路，而後者通過與I型TNFR（TNFR1）結合繼而激活TRADD介導的信號通路，以此達到促進促炎性細胞因子的分泌或誘導細胞凋亡的一致目的。
左爲TL1A靶點機制[1]，右爲TNF-α靶點機制[2]
TNF-α靶點在炎症性疾病上的商業價值已無需多言，明星產品修美樂（阿達木單抗）上市以來累計銷售額已超2000億美元即是強有力的證明。機制與其類似的TL1A靶點即便達不到這樣的高度也比較值得期待。
佈局TL1A的企業並不多，國內僅有明濟生物和智翔金泰兩家。全球範圍內開發進度靠前的TL1A項目tulisokibart（Prometheus Biosciences公司）和RG6631（Telavant公司）也已相繼被默沙東和羅氏以高價引進。從這兩款產品的臨床數據來看，無論是克羅恩病（CD）還是潰瘍性結腸炎（UC），其療效均與阿達木單抗接近。
在研TL1A項目與阿達木單抗II期數據療效
注：*安慰劑組數據爲歷史對照；TEV-48574未有相關數據披露。在全球TL1A項目並不多的情況下，AbbVie通過與明濟生物交易獲得一款臨床前階段的TL1A單抗，顯然是出於鞏固自免領域領先優勢的考慮，同時也是在TNF-α生物類似藥都已氾濫的情況下，爲專利保護到期的Humira尋覓一款有潛力的補位產品。艾伯維目前憑藉修美樂（阿達木單抗，TNF-α）、Rinvoq（烏帕替尼，JAK）和Skyrizi（利生奇珠單抗，IL-23）的多靶點產品組合雄居自免領軍企業“王座”。但修美樂去年已徹底失去市場獨佔，2023年銷售額同比暴跌32%（144 vs. 212億美元），讓艾伯維切實感受到了市場份額流失的寒氣。爲鞏固地位，艾伯維正竭力探索Rinvoq和Skyrizi的臨床和商業潛力，希望將其打造爲撐起公司營收的百億美元產品，但這兩款產品也都面臨着充分且激烈的市場競爭。自免市場足夠大，但是再誕生修美樂這樣200億美元級別產品難度也較大。對於具有優勢的業務，擴大產品組合，通過以量取勝來佔領和保有市場份額是必然選擇。TL1A單抗算是對修美樂專利到期的補位，這樣的靶點也符合艾伯維在自免領域多樣化佈局的戰略。
從另一個角度而言，TL1A靶點優先開發的炎症性腸病領域也是艾伯維的“優勢區”。修美樂分別於2007年和2012年在美國獲批CD和UC適應症，艾伯維藉此在炎症性腸病領域已積累了十多年的研發經驗和商業化經驗，而這些經驗也已被運用到Rinvoq和Skyrizi身上。
2020-2023年Rinvoq和Skyrizi全球銷售額（單位：億美元）
相較而言，搶先買下TL1A產品的默沙東、羅氏和賽諾菲在炎症性腸病領域還只能算是“新手”，艾伯維雖沒有搶得先機但勝在經驗老道和過往優勢雄厚，尤其是自免疾病的新藥臨床開發、堪比市場滲透都是馬拉松式的長跑比賽。TL1A賽道目前吸引了數家制藥巨頭的聚首，我們可以期待強者的碰撞和比拼，也繼續關注該賽道是否還會有其他交易的發生。
- 上下滑動查看參考資料 -[1] Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review.
[2] Anti-TNF-alpha therapies: the next generation.[3] DOP87 The Anti-TL1A Antibody PRA023 Demonstrated Proof-of-Concept in Crohn’s Disease: Phase 2a APOLLO-CD Study Results.[4] Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trial.[5] OP40 PRA023 Demonstrated Efficacy and Favorable Safety as Induction Therapy for Moderately to Severely Active UC: Phase 2 ARTEMIS-UC Study Results.[6] Roivant Announces Statistically Significant and Clinically Meaningful Results from the Induction Period of TUSCANY-2, a Large Global Phase 2b Study of Subcutaneous RVT-3101 for the Treatment of Ulcerative Colitis in Both the Overall and the Biomarker Positive Patient Populations.[7] Oral AMT-101 MARKET UC Combination Phase 2 Top-line Data.
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