■シンバイオ製薬＜4582＞のその他のパイプラインの動向
1.「トレアキシン（R）」（一般名：ベンダムスチン塩酸塩）
「トレアキシン（R）」は悪性リンパ腫向けの抗がん剤である。悪性リンパ腫とは白血球の一種であるリンパ球ががん化（腫瘍化）し、リンパ節や臓器にかたまり（腫瘤）ができる病気で、全身に分布するリンパ節やリンパ節以外の臓器（胃、腸、甲状腺、脊髄、肺、肝臓、皮膚、眼など）からも発生する。血液がんの中で最も多い疾患で、国内における年間発生数は3万人を超えており、治療が必要とされる患者数も高齢者人口の増加に伴って、緩やかに増加していくと予想されている。悪性リンパ腫は主にホジキンリンパ腫（HL）と非ホジキンリンパ腫（NHL）に分かれており、日本では約90%がNHLで占められる。また、症状の進行速度によって低悪性度、中悪性度、高悪性度に分類され、様々な病型がある。
(1) 適応症の拡大
同社は「トレアキシン（R）」の販売戦略として、段階的に適応症の拡大に取り組んできた。2010年10月に再発・難治性の低悪性度非ホジキンリンパ腫（NHL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）の販売承認を得たのを皮切りに、2016年8月に慢性リンパ性白血病（CLL）、同年12月に未治療（初回治療）の低悪性度NHL/MCLの販売承認を取得した。また、2018年7月には日本血液学会が発行した造血器腫瘍診療ガイドラインに「トレアキシン（R）」とリツキシマブの併用療法（BR療法）が新たに収載され、既承認のすべての適応症において標準的治療の選択肢として推奨されることになり、名実ともに「トレアキシン（R）」が悪性リンパ腫における標準療法として位置付けられることとなった。
そのほか、低悪性度NHLの代表的な組織型であるCD20陽性の濾胞性リンパ腫（FL）に対して、リツキシマブのみならず新規の抗CD20抗体製剤との併用に係る一部変更承認を2018年7月に取得し、オビヌツズマブ※1との併用療法が治療選択肢として加わったほか、腫瘍特異的T細胞輸注療法※2の前処置に関する一部変更承認を2019年3月に取得し、国内初のCAR-T療法※3「キムリア（R）点滴静注※4」の前処置として「トレアキシン（R）」の使用が可能となった。
※1 オビヌツズマブ（「ガザイバ（R）」：販売元 中外製薬＜4519＞）：NHLの治療薬として国内外の治療ガイドラインで推奨されているリツキシマブと同様、幹細胞や形質細胞以外のB細胞上に発現するタンパク質であるCD20に結合する、糖鎖改変型タイプII抗CD20モノクローナル抗体で、標的となるB細胞を直接、及び体内の免疫系とともに攻撃し、破壊する。
※2 腫瘍特異的T細胞輸注療法：がん患者自身のT細胞（リンパ球の一種）に、体外で人工的にがん特異性を付与し、増幅させた後に患者に投与する療法。
※3 CAR-T療法（キメラ抗原受容体T細胞療法）：腫瘍特異的T細胞輸注療法の中でも、腫瘍細胞上の膜抗原を認識する抗体の抗原結合部位とT細胞受容体の細胞内ドメインを組み合わせたキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor；CAR）をコードする遺伝子をT細胞に導入して増幅・輸注する療法。
※4 キムリア（R）点滴静注（一般名 チサゲンレクルユーセル：販売元 ノバルティスファーマ(株)）：国内で初めて承認されたCAR-T療法で、再発・難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）及び再発・難治性のCD19陽性のDLBCLを適応症として2019年3月に製造販売承認を取得した。
さらに2021年3月に、再発・難治性DLBCLに関する販売承認を取得※1、BR療法に加えて、中外製薬が開発を進めていたポラツズマブ ベドチン※2とBR療法の併用療法（P-BR療法）が承認されたことにより、対象患者数も従来に比べ大きく拡大することとなった。今後は副作用が少なく有効性の高いBR療法やP-BR療法が、標準療法として浸透していくものと考えられる。なお、BR療法とP-BR療法のどちらを選択するかは、患者の症状や遺伝子のタイプ等によって医師が判断していくことになる。
※1 未治療のDLBCLに対する標準治療はリツキシマブと化学療法の併用療法が実施されているが、約40%の患者が再発している。また、再発・難治性のDLBCLに対する治療法の1つとして、自家造血幹細胞移植（ASCT：autologous stem cell transplantation）の実施が推奨されているが、その約半数はASCT実施前の救援化学療法が奏効せず、ASCTが実施できていない。さらに、年齢や合併症等でASCTの適応とならない患者も多く、標準治療はまだ確立されていない。
※2 ポラツズマブ ベドチン：米国Seattle Genetics＜SGEN＞のADC（Antibody-Drug Conjugate：抗体薬物複合体）技術を使用してRocheが開発した、ヒト化抗CD79bモノクローナル抗体とチューブリン重合阻害剤をリンカーで結合させた抗CD79b抗体薬物複合体。CD79bタンパクは多くのB細胞で特異的に発現しており、新たな治療法を開発するうえで有望なターゲットとなっている。ポラツズマブ ベドチンは正常細胞への影響を抑えつつCD79bに結合し、送達された化学療法剤によりB細胞を破壊すると考えられている。
なお、「トレアキシン（R）」の液剤タイプであるRTD製剤が2021年1月から販売開始となり、同年12月にはFD製剤からすべて切り替えを完了した。また、RI投与については2022年2月に販売承認を取得しており、2023年12月末時点で全体の90%がRI投与に切り替わっている。RI投与は静注時間を従来の60分から10分に短縮することで、医療従事者及び患者の負担を大幅に軽減できることになるためだ。
(2) 後発医薬品の影響について
2022年2月、RTD製剤を先発医薬品とする後発医薬品について4社（東和薬品＜4553＞、ファイザー(株)、Meiji Seikaファルマ(株)、コーアイセイ(株)）が販売承認を取得したことを発表した。また、このうち東和薬品とファイザーが同年11月にRI投与での販売承認を取得したことも発表している。2022年6月より東和薬品が販売を開始したのに続き、同年12月よりファイザーが販売を開始している。2022年までは販売面での影響がほとんどなかったものの、2023年1月時点で90%超あった同社のシェアが、同年12月には約60%まで低下し徐々にシェアが侵食される状況となっている。薬価が先発品の約43%と薬価差が大きかったことに加え、ファイザーが発売を開始したことが影響したと見られる。とは言え、その他の抗がん剤のケースと比較すると後発品発売以降のシェア低下スピードは緩やかとなっている。これはKOL及び全国の血液内科医療従事者と広範なネットワークを構築し、定期的にセミナーを開催するなどして最新の情報提供を行ってきたことや、先発品としての安全性の高さが評価されているものと考えられる。また、薬価差は大きいものの、抗がん剤の価格としては低価格帯にあり、医療機関の購入基準として薬価のプライオリティが比較的低いことも一因と同社では見ている。
なお、同社は後発医薬品を発売した2社に対して、ライセンス元であるイーグル社と共同で特許権侵害に基づく後発医薬品の製造販売差止及び損害賠償請求を2022年12月に東京地方裁判所に提訴したが、最終的な判決結果が出るまでにはしばらく時間を要すると見られ、「トレアキシン（R）」については今後も緩やかにシェアが低下していくと同社では想定している。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
■Synbio Pharmaceuticals的其他產品線趨勢＜4582＞
1。“曲拉辛（R）”（通用名：鹽酸苯達莫司汀）
“Treaxine（R）” 是一種治療惡性淋巴瘤的抗癌藥物。惡性淋巴瘤是一種淋巴細胞（一種白細胞）變爲癌（腫瘤）並在淋巴結或器官中形成腫塊（腫瘤）的疾病，也來自分佈在全身和淋巴結（胃、腸、甲狀腺、脊髓、肺、肝臟、皮膚、眼睛等）以外的器官的淋巴結。它是血液癌中最常見的疾病，日本每年的病例數超過30,000例，隨着老年人口的增加，預計需要治療的患者數量將適度增加。惡性淋巴瘤主要分爲霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），NHL約佔日本病例的90％。此外，根據症狀進展的速度，它們被分爲低級、中級和高度惡性腫瘤，並且有多種疾病類型。
(1) 擴大適應症
該公司一直在努力逐步擴大適應症，作爲 “treaxine（R）” 的銷售策略。從2010/10年度獲得復發和難治性低度非霍奇金淋巴瘤（NHL）和套細胞淋巴瘤（MCL）的銷售批准開始，慢性淋巴細胞白血病（CLL）於2016/8年度獲得銷售許可，未經治療（初始治療）的低度NHL/MCL於同年12月獲得銷售許可。此外，在2018/7年，“曲阿辛（R）” 和利妥昔單抗的聯合療法（BR療法）被新納入日本血液學會發布的造血腫瘤治療指南，並被推薦作爲所有批准適應症的標準治療選擇，“曲拉辛（R）” 在名稱和現實中都被定位爲惡性淋巴瘤的標準療法。
此外，對於CD20陽性濾泡淋巴瘤（FL）（一種代表性的低度非霍亂組織學類型），2018/7年，不僅與利妥昔單抗，還與一種新的抗CD20抗體制劑聯合使用獲得了部分變更批准，並增加了使用obinutuzumab*1的聯合療法作爲治療方案，並批准了與腫瘤特異性T的預治療相關的部分變化細胞輸液療法*2 於2019/3年獲得，這是第一種CAR-T療法*3 “kimria（R）輸液” 現在可以使用 “曲氨酸（R）” 作爲“靜脈注射*4” 的預處理。
*1 Obinutuzumab（“Gazaiba（R）”：分銷商中外製藥 ＜4519＞）：與國內外治療指南推薦的利妥昔單抗類似，它是一種糖鏈改性II型抗CD20單克隆抗體，可與CD20（一種在幹細胞和漿細胞以外的B細胞上表達的蛋白質）結合，直接攻擊和破壞靶向體內的 B 細胞和免疫系統。
*2 腫瘤特異性 T 細胞輸注療法：一種將癌症患者自身的 T 細胞（一種淋巴細胞）人爲地賦予體外癌特異性、擴增然後給患者注射的療法。
*3 CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞療法）：在腫瘤特異性T細胞輸注療法中，一種將編碼嵌合抗原受體（CAR）的基因結合位點（可識別腫瘤細胞上的膜抗原）和T細胞受體的細胞內結構域引入T細胞並擴增和注射的療法。
*4 Kymuria（R）靜脈輸液（通用名chisagenlecle eucel：分銷商諾華製藥有限公司）：這是日本批准的首款CAR-T療法，使用複發性和難治性CD19陽性B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）和複發性和難治性CD19陽性DLBCL作爲適應症於2019/3年獲得生產和銷售許可。
此外，2021年3月，複發性和難治性DLBCL*1獲得了銷售許可，除BR療法外，中外製藥正在開發的波拉妥珠單抗vedotin*2和BR療法的聯合療法（P-BR療法）也獲得了批准，因此與過去相比，目標患者數量也顯著增加。據認爲，BR療法和P-BR療法幾乎沒有副作用且非常有效，將來將作爲標準療法推廣。注意，是選擇 BR 療法還是 P-BR 療法將由醫生根據患者的症狀、基因類型等來決定。
*1 未經治療的 DLBCL 的標準治療是利妥昔單抗和化療的組合，但大約 40% 的患者復發。此外，建議實施自體造血幹細胞移植（ASCT：自體幹細胞移植）作爲複發性和難治性DLBCL的一種治療方法，但是ASCT之前的緩解化療對大約一半的患者無效，並且不能進行ASCT。此外，還有許多患者由於年齡或併發症等原因沒有資格接受ASCT，標準治療尚未確定。
*2 Polatuzumab vedotin：羅氏使用美國西雅圖基因公司＜Sgen＞的ADC（抗體-藥物偶聯物：抗體-藥物偶聯物：抗體-藥物偶聯物）技術開發的抗CD79b抗體複合物，其中人源化抗CD79b單克隆抗體與帶有連接劑的微管蛋白聚合抑制劑結合在一起。CD79b蛋白在許多B細胞中特異性表達，使其成爲開發新療法的前景靶標。Polatuzumab vedotin 與 CD79b 結合，同時抑制對正常細胞的影響，並被認爲會通過遞送的化療藥物摧毀 B 細胞。
此外，液體類型的 “麴黴素（R）” 的RTD製劑於2021年1月開始銷售，所有FD配方的切換均於同年12月完成。此外，註冊研究所管理的銷售批准在2022/2年獲得了，截至2023/12年底，總數的90％已轉移到羅得島管理部門。這是因爲通過將靜脈輸液時間從傳統的60分鐘縮短到10分鐘，RI給藥可以極大地減輕醫護人員和患者的負擔。
(2) 仿製藥的作用
2022年2月，宣佈4家公司（東和製藥＜4553＞、輝瑞公司）、明治製藥株式會社和小井成株式會社）已獲得使用RTD製劑作爲起始藥物的仿製藥的銷售許可。此外，還宣佈，其中，東和製藥和輝瑞於同年11月獲得了羅得島管理的銷售許可。繼東和製藥於2022/6年開始銷售之後，輝瑞於同年12月開始銷售。儘管直到2022年才對銷售方面幾乎沒有影響，但該公司的市場份額在2023/1年度已超過90％，在同年12月下降至約60％，市場份額逐漸受到侵蝕。除了藥品價格存在巨大藥品價格差異約爲起始產品的43％之外，輝瑞開始銷售的事實似乎也產生了影響。儘管如此，與其他抗癌藥物相比，自仿製藥發佈以來的市場份額下降速度有所放緩。據認爲，已經與來自全國各地的KOL和血液學衛生保健工作者建立了廣泛的網絡，並且通過定期舉辦研討會等方式提供了最新信息，並對作爲起始產品的高安全水平進行了評估。此外，儘管藥品價格相差很大，但該公司認爲抗癌藥物的價格處於低價區間，作爲醫療機構的購買標準，藥品價格的優先級相對較低。
此外，該公司於2022/12年度向東京地方法院對出售仿製藥的兩家公司提起訴訟，要求取消仿製藥的生產和銷售，並與許可來源Eagle合作，以專利侵權爲由要求損害賠償，但最終判決結果似乎需要一段時間才能公佈，該公司假設 “曲拉辛（R）” 的市場份額未來將繼續溫和下降。
（作者：FISCO 客座分析師佐藤喬）
