來源：醫曜
作者：青櫟
1980年，美國梅奧診所的醫生Jergen Ludwig觀察到一些病人沒有過度飲酒的歷史，卻出現了明顯的肝臟病變特徵，後來這種新疾病被命名爲NASH（非酒精性脂肪肝炎）。
然而，在NASH被發現後的四十餘年中，卻始終沒有找到特效藥，所有針對NASH的藥物研發幾乎都以失敗告終。直到近日，美國biotech公司Madrigal研發的新藥Resmetirom（R藥）獲得美國FDA優先審評資格，這才讓資本市場看到了NASH藥物的曙光。
自去年年底R藥關於NASH的臨床Ⅲ期試驗達到主要終點和關鍵次要終點後，$Madrigal Pharmaceuticals (MDGL.US)$股價就開啓暴漲模式，儘管今年股價有所回落，但也依然較披露臨床數據前上漲了141%。
強大的財富效應下，NASH重新成爲各大藥企關注的焦點。R藥之外，實則國內外多款不同靶點的NASH新藥臨床數據紛紛驚豔亮相，NASH已從創新藥“墳場”迅速逆襲成爲熱門研發領域。
一場關於NASH新藥的爭奪戰，已經悄然打響。
01 人類尚未攻克的“堡壘”
在確診NASH之前，患者會先經歷非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，普遍意義上的中輕度脂肪肝）階段。NAFLD爲當前世界上最流行的肝臟疾病，是由超過肝臟重量5%的脂肪堆積引起的肝臟變性，全球發病率高達25%左右。
雖然大多數NAFLD患者輕微無症狀，但約有20%會發展成NASH，並逐漸引起肝纖維化，最終發展爲肝硬化、肝衰竭乃至死亡。
根據弗若斯特沙利文報告，全球NASH患病人數從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億，並預計到2030年將達到4.9億人；其中，2020年中國NASH患病人數達到3870萬人，預計到2030年將加速增長至5550萬人。
極高的發病率，龐大的患者基數，促使NASH有望成爲肥胖後的又一重磅適應症。“無藥可用”的局面也誘惑大批藥企前赴後繼投入到NASH新藥的研發中。然而，殘酷的現實是，過去四十餘年，上百款新藥研發紛紛折戟，NASH成了人類始終無法攻克的堡壘。
回溯這段歷史，第一個有望打破NASH治療空白的是吉利德，但其針對NASH的兩項臨床試驗卻在2019年4月宣告失敗。此後，諾華、輝瑞、$默沙東 (MRK.US)$等醫藥巨頭也因臨床數據不理想，紛紛砍掉在研的NASH管線或宣告終止臨床研究。
今年5月，備受期待的NASH候選藥奧貝膽酸（obeticholic acid）上市申請被FDA拒絕，再次給NASH藥物研發再澆了一盆冷水。
技術層面分析，NASH新藥研發舉步維艱的原因是多方面的。
首先，最主要的原因是科學界尚未摸清NASH的致病機理。NASH的發生是多種因素共同作用的結果，與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎症細胞等都有關係，單一的作用機制難以同時改善所有指標，最關鍵的致病途徑仍舊充滿爭議。
其次，現有的NASH動物模型不能完全模擬人類NASH病例特徵，包括遺傳因素、飲食方式、代謝以及肝臟病理特徵等，臨床前的動物數據難以轉化爲臨床結果，讓不少NASH管線到臨床後期階段才發現存在藥效不及預期或副作用明顯的情況。
最後，NASH作爲慢性病，所需臨床時間較長，且評估終點複雜，除了肝臟穿刺尚無有效的非侵入替代性診斷指標。2020年，印度批准的Saroglitazar藥物就因臨床試驗終點的設置存在爭議，並未被主流機構認可。
儘管NASH藥物研發之路充滿荊棘，但與血壓、血脂、血糖等慢性病領域類似，患者群體龐大，市場前景非常廣闊。據弗若斯特沙利文預測，如果未來NASH藥物新產品得以獲批，那麼2025年全球NASH藥物市場將達到107億美元，並於2030年達到322億美元，期間複合年化增長率高達41.8%和24.6%。
NASH藥物強大的市場潛力，足以吸引無數藥企投入大量人力、資金、時間去進行研發。
02 技術路線尚未清晰
由於致病機理尚未摸清，因此NASH新藥的技術路線也存在諸多爭議，現階段可謂百花齊放。目前，全球範圍內針對NASH的新藥研發，大致可歸結爲調節代謝、抗炎和抑制纖維化三個大方向，涵蓋20多個靶點、超百種藥物進入臨床研究。
具體而言，目前研究表明，FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶點在體內的失衡與NASH緊密相關，但是哪個靶點才是真正開啓NASH治療的“鑰匙”仍充滿爭議。
（1）THR-β靶點
在人體生長過程中，甲狀腺激素(THs)起到十分關鍵的作用，直接參與生長髮育、新陳代謝等過程。THs想要發揮作用，往往需要甲狀腺激素受體(THR)介導，共分爲THR-α和THR-β兩種亞型，而THR-β亞型則主要負責介導肝臟。
THR-β在肝臟中，能夠調節脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，還可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生來減少脂肪毒性並改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。
Madrigal的NASH新藥R藥就是一款THR-β激動劑，已於2022年12月19日宣佈在III期臨床中達到主要終點和關鍵次要終點，並於近日獲得FDA優先審評資格，是目前最接近於獲批的NASH藥物，也有望成爲首款獲批藥物。
除R藥外，目前行業內在研的THR-β激動劑多達40款，其中有1款進入III期臨床，6款進入II期臨床，8款進入I期臨床。產業內如此多的佈局也預示着，THR-β激動劑爲最主流的NASH藥物技術路線。
（2）FXR靶點
法尼醇X受體(FXR) 可調控多個涉及脂質代謝、炎症和纖維化的基因表達，是膽酸、炎症反應、纖維化的關鍵調節因子。
在R藥之前最受期待的NASH藥物是Intercept研發的一款FXR特異性激動劑奧貝膽酸，其通過激活肝臟和小腸中的FXR來減少膽固醇向膽汁酸轉化以及降低迴腸對膽汁酸的攝取，從而調節膽汁酸代謝和炎症反應。可是由於潛在的嚴重副作用問題，奧貝膽酸最終被FDA拒絕。
FXR激動劑是市場重視的另一類NASH藥物，目前仍有包括諾華Tropifexor、吉利德Cilofexor等管線在研。
（3）FGF21靶點
成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種主要由肝細胞分泌的蛋白，可以作用於不同的FGFR受體，介導對脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝臟脂肪和炎症，逆轉纖維化。
美國Akero公司的長效Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin是這一路線中進度最快的管線，IIb期臨床試驗結果顯示，接受Efruxifermin治療後，肝臟脂肪顯著減少，纖維化獲得逆轉。FDA已授予Efruxifermin快速通道資格。
（4）GLP-1靶點
GLP-1激動劑已在糖尿病和減肥領域大放異彩，隨着研究深入，發現GLP-1與肝臟細胞受體結合後能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在NASH中能降低肝細胞炎性反應和纖維化。
目前，$諾和諾德 (NVO.US)$的司美格魯肽在NASH適應症上進展已達臨床Ⅲ期階段，$禮來 (LLY.US)$的替爾泊肽、默沙東的Efinopegdutide緊隨其後。
（5）聯合療法
NASH的致病因素很多，再加上遲遲沒有單藥推出，因此業界逐漸將研發的方向調整至多種藥物的聯合療法。聯合療法通過多種藥物互補或協同作用提高療效，並通過降低單個化合物的劑量提高耐受性。
例如司美格魯肽聯合FXR激動劑Cilofexor，與司美格魯肽單藥相比，聯合治療均出現更明顯的肝部脂肪變性改善，但也仍需更多的後續補充試驗。
除以上提到的靶點外，NASH療法仍有很多新靶點，如代謝靶點SREBP、GRP40和CB1，抗炎靶點CD3、CCL24，以及纖維化靶點αvβ3、MMP等。
在這場NASH藥物研發競速賽中，誰能第一個獲批，無疑就會瞬間擁有龐大的藍海市場，因此這也成爲各大藥企密切關注的領域。不過，大量的失敗的管線也意味着，這豐厚的回報是沒有那麼容易獲取的，其背後需要付出長週期的實驗和大量的金錢。
基於NASH靶點機制的不確定性，藥企們仍需大量的試驗與數據去說服FDA，存在極大的不確定性，不排除後續有新技術路線彎道超車的可能。
03 國內企業緊密佈局
巨大的市場誘惑下，國內企業也爭相佈局NASH新藥。目前進入臨床階段的管線超過20款，包括$歌禮製藥-B (01672.HK)$、正大天晴、$眾生藥業 (002317.SZ)$、軒竹生物、雅創醫藥、拓臻生物等。
（1）歌禮制藥
歌禮制藥是國內較早佈局NASH領域的企業之一，目前擁有3款口服小分子在研產品，包括ASC40、ASC41及ASC42。
其中ASC40和ASC41已處於臨床II期，靶點分別爲FASN和THR-β，是潛在的“FIC”及“BIC”產品；ASC42是一款FXR激動劑，用於NASH和慢性乙型肝炎（CHB）治療，其於2020年12月被FDA授予治療NASH快速通道資格。
從多靶點佈局看，歌禮制藥十分看重NASH的前景，是目前這一賽道國內佈局最深的公司之一。
（2）正大天晴
正大天晴於2022年9月以3.07億美元從$Inventiva (IVA.US)$引進PPAR激動劑Lanifibranor，也使得其成爲國內第一個進入臨床Ⅲ期的NASH口服藥物。
與其他PPAR激動劑不同，Lanifibranor是全球唯一針對三種亞型的泛PPAR 激動劑，II期數據明顯優於奧貝膽酸及Resmetirom，具備成爲“BIC”的潛力。
（3）衆生藥業
衆生藥業雖然佈局了5款治療NASH的小分子創新藥，不過大多在臨床前期。其中，ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，爲全新作用機制，其Ib/IIa期臨床研究已到達主要研究終點。
（4）拓臻生物
拓臻生物則佈局了FXR激動劑TERN-101、THR-β激動劑TERN-501、VAP-1抑制劑TERN-201。其中，臨床進展較快的是TERN-101，在拓臻生物招股書中，與其他FXR激動劑藥物的指標對比，TERN-101具有相對最小的不良反應表現。
除此以外，雅創醫藥的HPG-1860、軒竹生物的XZP-5610、東陽光藥的HEC-88473、豪森藥業的HS-10356等都處於臨床早期。
與國外NASH治療即將迎來收穫期相比，國內的NASH藥物研發才剛剛起步不久。最快的項目還只處於臨床II期，且大多數管線都屬於Fast Follow，雖然也有一些原創性較強的靶點和新藥，但都處於臨床早期，有效性和安全性還充滿了不確定性。
不過，對於國內的Biotech而言，由於存在着巨大的未滿足臨床需求，NASH藥物絕對是值得下注的領域，新機制新靶點雖然充滿風險，但也是“彎道超車”的機會，一旦成功躍過龍門，或許就收穫一個數十億美元的大爆品，甚至一夜之間價值重估。
編輯/Somer