精編自中金證券：《CAR-T 細胞治療，血液腫瘤大放異彩》
腫瘤免疫治療是指應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，從而抑制腫瘤的生長。由於其毒副作用小、療效明顯等特點，腫瘤免疫治療有望成為繼手術、化療、放療和靶向治療後，腫瘤治療領域的一場革新。腫瘤免疫療法目前包括細胞因子、腫瘤疫苗、過繼性細胞治療、溶瘤病毒、免疫檢查點阻斷幾種主要的治療方法。
1、CAR-T 細胞治療，血液腫瘤治療大放異彩
細胞免疫療法主要指過繼性細胞治療（ACT），可分為非特異性和特異性，前者包括 NK、 CIK等，後者包括 DC-CIK、 TCR-T、 CAR-T 等。 CAR-T 療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cellimmunotherapy）全稱嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，其原理是將病人體內取得的 T 細胞，用基因工程的方法經激活、轉染、修飾、擴增後，重新注射到病人體內，通過激發人體自身的免疫系統來消滅腫瘤。
CD19 靶向的 CAR-T 細胞在 B 細胞惡性腫瘤的治療中表現驚豔。在已有的 CAR-T 治療中來看，靶向 CD19 的 CAR-T 細胞研究的最多也最成熟。2017 年 ASCO 會議上， CAR-T 用於r/r MM（多發性骨髓瘤）中也取得令人矚目的效果， 94%（33/35）患者在 CAR-T 細胞輸注後 2 個月內獲得了 VGPR（very good partial response，非常好的部分緩解）。
2、CAR-T 細胞治療具體來看主要分為 6 個步驟
1） 從癌症患者外周血中分離出 T 細胞；
2） 抗 CD3 和抗 CD28 的抗體刺激 T 細胞激活；
3） 利用基因工程將能特意異識別腫瘤細胞的 CAR 結構轉入 T 細胞；
4） 體外培養，大量擴增 CAR-T 細胞至治療所需劑量，一般為十億至百億級別；
5） 化療清淋預處理；
6） 回輸 CAR-T 細胞，觀察療效病嚴密監測不良反應。
3、安全性是焦點，實體瘤治療遇多重挑戰
致死性引發擔憂。 2017 年 3 月， CAR-T 治療的領頭羊之一 Juno 因臨牀試驗中出現多例腦水腫病人死亡而正式宣佈放棄 CAR-T 產品 JCAR015 的Ⅱ期臨牀研究。 2017 年 5 月 Kite 製藥CAR-T 療法 KTE-C19 同樣出現一例腦水腫患者死亡，對於已提出 BLA 申請的 KTE-C19 無疑會產生負面影響。 因此除療效外，對 CAR-T 毒副作用的預防和處理也成為決定該技術能否上市的關鍵因素。
目前已知 CAR-T 治療可能帶來的副作用包括細胞因子釋放綜合症（CRS， Cytokine releasesyndrome）、神經毒性（Neurological toxicity）、脱靶效應（On-target/off-tumor recognition）、全身性過敏反應（Anaphylaxis）等。
此外，由於實體瘤中腫瘤微環境的存在，往往 CAR-T 細胞還未達到靶細胞初就已經失活。此外，由於實體瘤中缺乏特異性的 TAA（腫瘤相關抗原）靶點以及腫瘤體積巨大 T 細胞難以趨化等因素，使得 CAR-T 在實體瘤的治療過程中挑戰重重。
4、諾華、 Kite、 Cellectis：新三巨頭領跑國際 CAR-T 治療
自賓夕法尼亞大學 Carl H June 教授發明 CAR-T 細胞治療後，國際上已有多家生物技術公司開展了對 CAR-T 的進一步探索。最早進行 CAR-T 細胞治療開發的三巨頭為諾華、 Kite Pharma以及 Juno Therapeutics，最初對 CAR-T 的研究多集中在靶向 CD19、治療血液相關腫瘤。
2017 年 8 月 30 日，諾華 CAR-T 細胞療法 Kymriah（CTL019）獲美國 FDA 批准上市，成為第一個上市的 CAR-T 產品。2017 年 10 月， Kite Pharma 的 Yescarta（axiaxicabtagene ciloleucel）獲美國 FDA 批准上市，成為繼諾華 Kymriah（CTL019） 後第二個全球獲批的 CAR-T 產品。
5、國內多家企業正在進行 CAR-T 研發
目前國內已有多家企業 CAR-T 研發項目推進至臨牀階段，進度領先的有優卡迪、 金斯瑞、西比曼、科濟生物、博生吉等；除傳統針對血液腫瘤的 CAR-T 細胞外，科濟生物針對肝細胞癌的治療、以及博生吉針對 CAR-NK 技術的開發也頗具特色。此外，復星醫藥與國際巨頭Kite Pharma 成立復興凱特生物科技有限公司、藥明康德與 Juno 合作成立藥明巨諾（上海）有限公司，志在打造成中國領先的細胞治療公司。
6、血液腫瘤國際市場空間達 93 億美元，國內空間 111 億人民幣
中金證券按照淋巴瘤和白血病的分類，對每個亞型的市場空間進行了詳細測算，認為 CAR-T 治療全球範圍內最大市場在 DLBCL，而國內由於人種差異白血病空間更廣闊，特別是 AML 在技術突破後（解決脱靶效應）有望成為最大市場。考慮到目前血液腫瘤一線化療、幹細胞移植等治療方法下患者生存質量較差且複發率高，中金證券認為隨着 CAR-T 技術不斷成熟，未來有望逐步走向血液腫瘤的一線治療。此外隨着實體瘤技術的不斷突破，未來 CAR-T 市場空間更是有望達數百億美元級別。