当地时间2024年11月22日，BridgeBio Pharma（BridgeBio）宣布FDA批准了研发的转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）新药——Attruby（acoraamidis）上市。BridgeBio在其发布新闻稿中写道：“acoraamidis是第一个，也是唯一一个在标签中正式注明能几乎/完全稳定转甲状腺素蛋白（TTR）的药物。”
这里有必要对目前获批用于ATTR-CM治疗的新药情况作一个基本介绍。ATTR-CM由TTR的解离和错误折叠导致，针对这种疾病治疗药物的开发主要分为稳定TTR解离和抑制TTR合成两种思路。目前全球范围内获批上市的TTR稳定剂共两种，一是辉瑞的tafamidis组合产品（ Vyndaqel和Vyndamax），另一个就是BridgeBio刚获批上市的acoraamidis。暂未有TTR抑制剂获批此适应症，但Alnylam等小核酸公司管线中有该适应症相关布局。
从上面这段信息可知悉，acoraamidis上市后将与tafamidis直面竞争。结合BridgeBio新闻稿中披露的数据及一众分析师的评论，辉瑞这次的确是遇到了劲敌。
acoraamidis VS tafamidis
根据BridgeBio新闻稿信息，此次批准基于III期ATTRibute-CM研究结果。
据介绍，ATTRibute-CM研究共纳入了632名ATTR-CM患者，试验中患者以2:1的比例随机接受acoraamidis或安慰剂，治疗期长30个月。其中，试验组每日两次服用800mg acoraamidis HCl，安慰剂组每日两次服用安慰剂。研究的主要终点包括，治疗30个月时的全因死亡率、心血管事件累积发生频率、相较于基线时NT-proBNP（一种心力衰竭相关生物标志物）及6MWD（6分钟步行距离测试）的改善情况。
结果显示，试验达到所有主要终点，试验组4个主要终点结果均优于安慰剂组。其中，30个月的治疗期间，相比于安慰剂组，试验组的全因死亡率和心血管相关住院，两者整体风险降低了42%。且相比于安慰剂组，心血管事件累积发生频率降低了50%。
那早前获批上市的辉瑞的tafamidis组合产品的相关数据又如何呢？
tafamidis组合产品于2019年5月获FDA批准上市，是第一款获FDA批准用于 ATTR-CM的药物。根据当时辉瑞发布新闻稿，tafamidis组合产品的III期研究以30个月时的全因死亡率、心血管相关住院频率为主要终点。结果显示，与安慰剂相比，试验组的全因死亡率和心血管相关住院频率分别相对降低了30% 和 32% 。且相较于安慰剂组，试验组关键次要终点6MWD、KCCQ-OS（堪萨斯城心肌病问卷总体概要评分）有明显改善。
至于两款产品的安全性，两家公司披露信息几乎一致，均表示试验组与安慰剂组不良反应发生率一致，停药率也相似。
当然，由于并未进行头对头研究，直接进行数据对比显然并不能得出最客观公正的对比结果。在acoraamidis上市后，BMO Capital Markets对30位专业医生进行了采访。其中，有50%的医生认为acoramidis和tafamidis疗效相当，40%的医生认为acoramidis略胜一筹。但也有一部分医生对acoramidis相当认可，认为其疗效明显优于tafamidis。从采访结果来看，天平还是更多偏向于后来者的。
acoraamidis的含金量几何？
关于acoraamidis将给tafamidis的销售额带来冲击这一点是必然的。
根据辉瑞财报，2024年前9个月tafamidis组合产品销售额已达39.07亿美元，相比于2023年同期9个月数据，增幅达67%。从地区分布来看，美国仍是tafamidis组合产品的主要市场，2024年前9个月营收超过25亿美元，增幅达94%。其余的，欧洲及日本等其他地区共营收约13亿美元，增幅32%。此次acoraamidis上市后，增幅怕是再难达到这个高度。
除已经获得准入的美国市场外，acoraamidis进入欧洲市场也是指日可待的事儿。BridgeBio信息显示，acoraamidis在欧洲的上市申请也已经提交审批，预计EMA将于2025年给出审批决定。不过BridgeBio已将acoramidis在欧洲的商业化权利授权给拜尔。
在此次新闻稿中，BridgeBio着重强调了acoramidis是一款可以几乎/完全（≥90%）稳定TTR的药物，而辉瑞的tafamidis的稳定水平仅约50%（此数据来自BridgeBioCEO，尚存在争议，辉瑞给外媒的邮件指出其TTR稳定水平超90%）。其展示资料也标注，acoramidis是能结合更多靶标，有更强结合能力的下一代稳定剂。而此前上市的TTR稳定剂也不过tafamidis一款而已，指向性不要太明显。
但tafamidis也有其独特优势，比如其给药频率为每日一次口服，且有两种不同剂量供患者选择（VYNDAQEL为4*20mg， VYNDAQEL为1*61mg）。而已知的acoramidis的用药频率为每日两次口服。
目前，BridgeBio的acoraamidis定价为每28天供应量约18760美元，约24.45万美元/年，比辉瑞（每28天供应量约20600美元）的产品定价略低。在疗效不差、价格也稍低的情况下，acoramidis的销售额表现就要看BridgeBio的商业化能力了。不过，tafamidis上市时间较早（距今已有5年多），已占据ATTR-CM领域用药需求比较强烈的那一部分市场。如何被已经在用药的患者选择，如何让更多已发病但未经临床确诊的患者开始使用药物，则是acoraamidis上市后不得不面对的挑战。
小结
Global Market Insight早些时候的一份市场调研报告显示，到2032年整个ATTR治疗市场规模将翻倍达到112亿美元。而正如文章开头所述，市场规模虽扩大，但即将入局分蛋糕的人的数量也将持续增加，竞争注定愈来俞激烈。在今年6月时，Alnylam曾公布VutrisiranIII期HELIOS-B研究积极结果。若Vutrisiran的ATTR-CM适应症能顺利获批，那将是该疾病领域第一个siRNA药物，实在值得期待。
参考资料：
1.各公司官网
2.其他公开资料
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